HU211576A9 - Indole derivatives - Google Patents
Indole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU211576A9 HU211576A9 HU95P/P00631P HU9500631P HU211576A9 HU 211576 A9 HU211576 A9 HU 211576A9 HU 9500631 P HU9500631 P HU 9500631P HU 211576 A9 HU211576 A9 HU 211576A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title description 4
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 17
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims abstract description 11
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- GIOZJDZVQIXLKZ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-(3-piperidin-4-yl-1h-indol-5-yl)ethanesulfonamide Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NCC)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 GIOZJDZVQIXLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- AZWSUNYFIOQIAH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]ethanesulfonamide Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AZWSUNYFIOQIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CBOLOLDRCUTBGY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(3-piperidin-4-yl-1h-indol-5-yl)ethanesulfonamide Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 CBOLOLDRCUTBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- CJTDQTJKWVZIAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]ethanesulfonamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(CCS(N)(=O)=O)C=C12 CJTDQTJKWVZIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 abstract 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 abstract 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 hydrates Chemical class 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEVXSUZBFYZPHZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-4h-imidazol-5-one;sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O.CN1CC(=O)N=C1N MEVXSUZBFYZPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWTKCABHRSIAJY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(Br)C=C12 OWTKCABHRSIAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=C JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013080 microcrystalline material Substances 0.000 description 2
- SZXQDMYFSIGZHY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(3-piperidin-4-yl-1h-indol-5-yl)ethanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 SZXQDMYFSIGZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RLBGFQHGJXQUKY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetaldehyde Chemical compound CN1CCC(CC=O)CC1 RLBGFQHGJXQUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPXMUBLAPJLGNE-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-5-yl)-n-methylethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CCC1=CC=C2NC=CC2=C1 PPXMUBLAPJLGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZBHURGHJQGCB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydrazinylphenyl)-n-methylethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CCC1=CC=C(NN)C=C1 CCZBHURGHJQGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEXCMMDHBIFUIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[carbamimidoyl(methyl)amino]acetic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.NC(=N)N(C)CC(O)=O PEXCMMDHBIFUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWEZYKMQFAUBTD-UHFFFAOYSA-N Naratriptan hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AWEZYKMQFAUBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YHYBMYFOAAUSRR-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt]=O Chemical compound [C].[Pt]=O YHYBMYFOAAUSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- MORLSCQKZAPYFM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)N(C)C MORLSCQKZAPYFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXUWIYZZMASGGC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]ethanesulfonamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1=CCN(C)CC1 PXUWIYZZMASGGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJDLMUVBTJHSPK-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]ethenesulfonamide Chemical compound C12=CC(C=CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 HJDLMUVBTJHSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSPPRYLTQFCUCH-UHFFFAOYSA-N n-methylethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NC QSPPRYLTQFCUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány új indol-származékokra, előállítási eljárásukra ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek alkalmazására, különösen migrén kezelésére alkalmas vegyületekre és készítményekre vonatkozik.
Ismeretes, hogy a migrén-szerű fejfájások a fejen lévő erek fokozott tágulásával járnak, és ezért a migrén kezelésénél érszűkítő hatású gyógyszereket alkalmaznak, így például az ergotamint. Az ergotamin azonban nem szelektív hatású érszűkítő gyógyszer amely szűkítő hatású a test egészében lévő véredényekre, és nemkívánatos és esetenként veszélyes mellékhatásai is vannak. A migrén kezelésére alkalmaznak különböző analgetikumokat is hányás-ellenes szerekkel kombináltan, az ilyen kezelések azonban korlátolt értékűek.
Az utóbbi időben indol-származékokat írtak le, amelyek szelektív 5HTj-szerű receptor agonisták, és szelektív érszűkítő hatással rendelkeznek, amely vegyületeket migrén kezelésére alkalmaznak [A. Doenicke, J. Brand, V. L. Perrin, Láncét, 1988, 1309-1311).
Felismertük, hogy bizonyos új indol-származékoknak nemcsak 5HT,-szerű receptor agonista hatásuk és szelektív érszűkítő hatásuk van, hanem meglepő módon megnövekedett biohozzáférhetőséggel rendelkeznek adagolás után. különösen nem-parenterális adagolás esetében.
A fentiek szerint találmányunk (I) általános képletnek megfelelő vegyületekre vonatkozik - amely képletben
R) jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Rj jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
A fenti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai - például hidrátjai szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Hasonlóképpen a találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjei, valamint ezek keverékei, beleértve a racém keveréket is.
A fenti (I) általános képletben az alkilcsoport lehet egyenes láncú (pl. metil- vagy etil-) vagy elágazó láncú csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak a szerves vagy szervetlen savakkal képzett sók. így például a hidrokloridok, hidrogén-bromidok szulfátok, fumarátok vagy maleátok. Az egyéb sók előnyösen alkalmazhatók a (I) általános képletű vegyületek előállításánál. így például felhasználhatók a kreatinin-szulfát-adduktumok.
Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyek képletében
R, jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport így például metilcsoport.
Egy másik előnyös csoportot képeznek azok a vegyületek amelyek képletében
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metilcsoport Az R, és R2 csoportok együttesen előnyösen 1-3 szénatomot tartalmaznak.
Az R4 szubsztituens jelentése előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metilcsoport. Néhány előnyös, (I) általános képletnek megfelelő konkrét vegyület például a következő;
N-metil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid
N,N-dimetil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5etánszulfonamid;
N-etil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid, N-metil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid, 3-( 1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol-5-etánszulfonamid, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek szelektív 5H1j-szerű receptor agonista hatását, valamint a szelektív érszűkítő hatást in vitro kísérletekkel igazoltuk. Az(I) általános képletű vegyületek ezeken túlmenően még szelektív módon szűkítik a nyaki verőeret altatott kutyák esetében anélkül, hogy észrevehető hatással lennének a vérnyomásra.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek nemparenterális adagolása után - beleértve az intra-duodenális adagolást is - a vegyületek megnövekedett biohozzáférhetőségi indexet mutatnak állatok esetében.
A találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók fejfájásos tünetek kezelésére. Különösen előnyösen alkalmasak migrén, görcsös fejfájás, krónikus rohamszerű hemicrania és az érrendszeri megbetegedésekkel kapcsolatos fejfájások, valamint ezek tüneteinek kezelésére, illetve enyhítésére.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények legalább egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját, például hidrátját tartalmazzák adagolásra alkalmas keverék formájában. Ezek a gyógyszerkészítmények, amelyek különösen a humán gyógyászatterületén alkalmazhatók, ismert módon állíthatók elő egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy adalékanyaggal elkeverve.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai (pl. hidrátjai) alkalmazása a gyógyászatban, különösen a humán gyógyászatban. Nyilvánvaló, hogy a terápia magában foglalja az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját vagy szolvátját, de nem korlátozódik csak erre mint hatóanyagra.
A találmány vonatkozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazására gyógyszerkészítmények előállításánál, amely készítmények felhasználhatók a következő betegségek esetén: fejfájás, különösen migrén, görcsös fejfájás, krónikus hemicrania és érrendszeri megbetegedéssel kapcsolatos fejfájás.
Nyilvánvaló, hogy a kezelés magában foglalja a megelőzést és a tünetek enyhítését is. A találmány
HU 211 576 A9 szerinti vegyületek adagolhatók önmagukban vagy gyógyszerkészítmények formájában.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen egységdózisok, amelyek 0,1 mg-100 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek orális, nyelv alatti, parenterális, rektális vagy intranazális készítmények, lehetnek továbbá inhalálásra vagy befújásra alkalmas készítmények (akár a szájon, akár az orron keresztül).
Az orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények lehetnek például tabletták vagy kapszulák, amelyeket ismert módon állítunk elő úgy, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokkal, így például kötőanyagokkal (például előgélesített kukoricakeményítő, poli(vinil-pirrolidon) vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz), töltőanyagokkal (például laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kálcium-foszfát), kenőanyagokkal (például magnézium-sztearát, talkum vagy szilíciumdioxid), dezintegrátorokkal (például burgonyakeményítő vagy nátrium-keményítő-glikolát), vagy nedvesítőszerekkel (például nátrium-lauril-szulfát) elkeverve. A tablettákat ismert eljárások szerint bevonattal is elláthatjuk. Orális adagolásra alkalmas folyékony készítmények lehetnek például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók, vagy előállíthatók száraz termék formájában is, amelyet vízzel vagy más alkalmas hordozóanyaggal elkeverve teszünk alkalmassá felhasználásra. Az ilyen folyékony készítményeket ismert eljárással állítunk elő úgy. hogy a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokkal, így például szuszpendálószerekkel (például szorbit szirup, metil-cellulóz vagy hidrogénezett ehető zsírok), emulgeálószerekkel (például lecitin vagy akácmézga), nem-vizes hordozóanyagokkal (például mandula olaj, olajos észterek vagy etil-alkohol), vagy konzerválószerekkel (például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátok vagy szorbinsav) elkeverve.
A bukkális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek tabletták vagy nyelv alatti tabletták, amelyeket szintén ismert eljárások szerint állítunk elő.
A parenterális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek injekciók, előnyösen intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciók, így például bolus injekciók vagy folyamatos intravénás adagolású infúziós készítmények. Az injekció készítményeket általában egységdózisok, így például ampullák vagy több dózist tartalmazó tartályok formájában állítjuk elő, amelyek még konzerváló anyagot is tartalmaznak.
A készítmények lehetnek továbbá még szuszpenziók, oldatok vagy emulziók, olajos vagy vizes hordozóanyaggal, amelyek még további segédanyagokat, így például szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló anyagokat is tartalmazhatnak. Az aktív hatóanyagot kiszerelhetjük továbbá még por formájában is, amelyet megfelelő hordozóanyaggal, így például steril nemlázkeltő vízzel elkeverve teszünk alkalmassá felhasználásra.
A találmány szerinti készítmények lehetnek továbbá rektális adagolásra alkalmas készítmények, így például kúpok vagy beöntésre alkalmas anyagok, amelyek az ismert kúp-alapanyagokat tartalmazzák, így például kakaóvajat vagy más gliceridet.
A nyelv alatti adagolásra alkalmas tablettákat ismert módon állítjuk elő.
Az intranazális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményeket folyékony spray, por vagy csepp készítmény formájában állítjuk elő.
Az inhalációs készítmények általában aeroszolos spray-készítmények, amelyeket nyomás alatti tartályban vagy aeroszolkészítmény formájában állítunk elő. Vivőanyagként például diklór-difluor-metánt, triklórfluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt szén-dioxidot vagy más alkalmas gázt alkalmazunk. Nyomás alatti aeroszol-készítményeknél olyan szelepet alkalmazhatunk, amelyek mérni tudják az adagolt mennyiséget. Az inhaláláshoz vagy beszippantáshoz alkalmas kapszulákat, például zselatin kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti hatóanyagot megfelelő poranyaggal, például laktózzal vagy keményítővel elkeverjük.
A találmány szerinti hatóanyagok dózisa természetesen függ a beteg állapotától, a felhasznált konkrét vegyülettől, az adagolás gyakoriságától és módjától. A szükséges hatóanyag mennyiséget adagolhatjuk egy vagy több részletre osztott adagban is, naponta egy vagy több alkalommal, így például 1-4 alkalommal.
Orális, nyelv alatti parenterális, bukkális, rektális vagy intranazális adagolás esetében átlag emberek esetében (kb. 70 kg testtömeg) migrén kezelésére 0,1-100 mg hatóanyagot alkalmazunk dózisegységenként naponta 1-4-szeri adagolással.
Orális adagolás esetén az egységdózis előnyösen 250 mg hatóanyagot tartalmaz, parenterális adagolásnál az egységdózisban a hatóanyag mennyisége 0,2-5 mg.
Az aeroszolos készítményeket előnyösen úgy alakítjuk ki, hogy egy fúvásra körülbelül 0,2-2 mg hatóanyag jusson a szervezetbe, a beszippantáshoz vagy inhaláláshoz felhasználható kapszulák és egyéb töltetek 0,2 mg-20 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az aeroszol-készítményekkel végzett inhalálás esetében a napi dózis általában 1 mg-100 mg közötti mennyiség. Az adagolást naponta többször végezzük, így például 2-8 alkalommal, minden alkalommal 1, 2 vagy 3 dózist adagolva.
A rektális, nyelv alatti vagy intranazális adagolású készítmények dózisa általában azonos az orális adagolású készítményekével.
A találmány szerinti hatóanyagokat kívánt esetben egy vagy több más gyógyhatású anyaggal kombináltan is alkalmazhatjuk így például analgetikumokkal, gyulladásgátló szerekkel vagy hányinger ellenes szerekkel kombináltan. Az ilyen kombinált hatóanyagú készítményeket szintén ismert módon állítjuk elő, és a szükséges dózist a szakember ismeretei alapján megállapíthatja.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóit és szolvátjait (például hidrátjait) ismert eljárásokkal állítjuk elő. Előnyösen alkalmazhatjuk a következőkben ismertetésre kerülő eljárást. A következő eljárásoknál Rt R2, R3 és R4 jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal.
HU 211 576 A9
A találmány szerinti A eljárással az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, R3 és R4 jelentése a fenti - redukálunk.
A fenti (II) általános képletnek megfelelő vegyületek új vegyületek, és szintén szelektív érszűkítő hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti redukciós eljárást általában hidrogén és nemesfém katalizátor jelenlétében végezzük. Nemesfém katalizátorként például palládium, Raney nikkel, platina, platinaoxid vagy ródium katalizátort alkalmazunk, kívánt esetben szénhordozós kivitelben. Más megoldás szerint homogén katalizátorokat, így például trisz(trifenil-foszfin)-ródium-kloridot is alkalmazhatunk. A redukciót általában oldószerben, így például alkoholban, például metanolban vagy etanolban, vagy éterben, például dioxánban, észterben, például etil-acetátban vagy amidban, például dimetil-formamidban végezzük, általában -10 és +50 ’C közötti hőmérsékleten.
A (II) általános képletnek megfelelő kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben R,, R2 és R3 jelentése a fenti - vagy ennek védett vagy aktivált formáját egy (IV) általános képletnek megfelelő piperidon vegyülettel - a képletben R4 jelentése a fenti vagy annak sójával vagy védett származékával kondenzáljuk.
A kondenzációs reakciót megfelelő reakcióközegben. sav vagy bázis jelenlétében, általában 25-120 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
A fenti reakciónál savként szerves vagy szervetlen savakat alkalmazhatunk, így például szulfonsavakat (például p-toluolszulfonsav), karbonsavakat (például ecetsavat), valamint előnyösen erős szervetlen savakat, így például polifoszforsavat, kénsavat vagy sósavat. A reakciónál oldószerként inért oldószereket alkalmazhatunk. így például étert (például tetrahidrofurán vagy dioxán), alkoholokat (például etanol) vagy klórozott szénhidrogéneket (például kloroform vagy szén-tetraklorid).
Egyes esetekben az alkalmazott sav szerepel oldószerként is. A fenti eljárásnál bázisként alkálifém-hidroxidokat (például kálium-hidroxid), alkálifém-alkoxidokat (például nátrium- vagy kálium-metoxid, -etoxid vagy-terc-butoxid), alkálifém-hidrideket (például nátrium-hidrid), valamint alkálifém-amidokat (például nátrium-amid) alkalmazunk. Oldószerként például alkoholokat, például metanolt vagy etanolt, étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazunk.
A (III) általános képletnek megfelelő köztitermékeket például úgy állítjuk elő, hogy egy R, R2NH általános képletnek megfelelő, amint egy következőkben ismertetésre kerülő (V) általános képletű vegyület 3-helyettesítetlen analógjával reagáltatunk. A reakciót a következőkben ismertetésre kerülő eljárás szerint végezzük.
A találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint (B) az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy R,R2NH általános képletű vegyületet egy (V) általános képletnek megfelelő savval - a képletben
R3 és R4 jelentése a fenti vagy ennek megfelő acilezőszerrel, vagy annak sójával, például szerves vagy szervetlen savaddíciós sójával, például hidrokloridjával, hidrobromidjával, maleátjával, szulfátjával vagy kreatininszulfát adduktummal vagy ezek védett származékával reagáltatjuk.
Az (V) általános képletű savnak megfelelő acilezőszer lehet például savhalogenid, így például szulfonilklorid.
Az acilezőszerrel kivitelezett kondenzációs reakciót megfelelő reakcióközegben, átalában -70 és + 150 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. Az ilyen kondenzációs reakciókhoz alkalmas közegként például amidokat (például Ν,Ν’-dimetil-formamid), étert, (például tetrahidrofurán), nitrilt (például az etonitrilt), halogén-alkánt (például diklór-metán) vagy ezek keverékét alkalmazhatjuk, adott esetben bázis, így például piridin vagy trietil-amin, vagy szervetlen bázis, például kalcium-karbonát vagy nátriumhidrogén-karbonát jelenlétében.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál amelyekben R, és R2 egyaránt hidrogénatomot jelen, ammóniát alkalmazunk vizes ammónia vagy pedig metanolos oldata formájában.
Az (V) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint acilezőszerek új vegyületek. Ezen vegyületeket, például a következő irodalmi helyeken leírtak szerint állíthatjuk elő: GB 2 150 932 számú szabadalmi leírás és „A Chemistry of Heterocyclic compounds Indoles Part II”. VI. fejezet, W. J. Houlihan szerk., (1972) Wiley Interscience, New York. A vegyületek előállíthatók még továbbá az előzőekben ismertetett A) eljárás szerint is.
A találmány szerinti eljárás egy következő változata szerint (C) az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (VI) általános képletnek megfelelő vegyület - a képletben Rb R2, és lejelentése a fenti ciklizálásával.
A fenti eljárásnál reakcióközegként előnyösen polifoszfát-észtert alkalmazunk, amely tartalmazhat még egy vagy több szerves oldószert, előnyösen halogénezett szénhidrogént, így például kloroformot, díklórmetant, diklór-etánt, diklór-difluormetánt vagy ezek keverékét. A polifoszfát-észter különböző észterek keveréke, amelyet foszfor-pentoxidból dietil-éterből és kloroformból állítunk elő, a következő irodalmi helyen leírtak szerint: ’Reagents fór Organic Synthesis’, Fieser and Fieser. John Wiley and Sons 1967.
A ciklizálási reakciót kivitelezhetjük még vizes vagy nemvizes közegben is, savkatalizátor jelenlétében. Amennyiben vizes közeget alkalmazunk, az lehet vizes szerves oldószer, így például vizes alkohol (például metanol, etanol vagy izopropanol) vagy vizes éter (például dioxán vagy tetrahidrofurán), valamint ezen oldószerek keveréke. A savas katalizátor lehet például szervetlen sav, így például koncentrált sósav, kénsav vagy polifoszforsav. Egyes esetekben a savkatalizátor reakcióközegként is szolgálhat. Vízmentes reakcióközegként egy vagy több alkoholt vagy étert (például valamely fenti vegyületet) vagy észtereket (például etil-acetát) alkalmazunk, a savkatalizátor általában Le4
HU 211 576 A9 wis-sav, így például bór-trifluorid, cink-klorid vagy magnézium-klorid. A ciklizálási reakciót általában 20200 ‘C előnyösen 50-125 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az eljárás egy előnyös megvalósítási formája szerint az (I) általános képletű vegyületeket közvetlenül előállíthatjuk egy (Vll) általános képletű vegyület vagy annak sójának és egy (VIII) általános képletű vegyület vagy annak sójának vagy védett származékának - így például acetáljának, amelyet a megfelelő alkil-orto-hangyasav-észterből állítottunk elő - reagáltatásával. A reakciókörülmények azonosak a fentiekben leírtakkal. Ennél az eljárásnál a (VI) általános képletű intermediert in situ reagáltathatjuk tovább az (I) általános képletű vegyület előállítására.
A (VI) általános képletű vegyületet kívánt esetben el is választhatjuk. A (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek reagáltatását vizes közegben vagy megfelelő oldószerben, így például vizes alkoholban, például metanolban végezzük 20-100 ’C közötti hőmérsékleten. Amennyiben a (VIII) általános képletű vegyület acetái vagy ketál formáját alkalmazzuk, szükséges lehet a reakciót sav jelenlétében, például sósav vagy ecetsav jelenlétében végezni.
A (VII) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő. Például úgy járunk el, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezéssel, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében redukálunk, amikoris egy amin-vegyületet nyerünk, amelyet például salétromsavval diazotálunk, majd a terméket redukáljuk, például ón-klorid segítéségével, amikoris (VII) általános képletű vegyületet nyerünk.
A találmány szerinti eljárás egy következő változatánál (D), az (I) általános képletű vegyületeket egy (X) általános képletű vegyület - a képletben
Rb R2, R3 és R4 jelentése a fenti redukálásával állítjuk elő. A redukciós eljárás körülményei azonosak a fentiekben az (A) eljárásnál leírtakkal.
A (X) általános képletű vegyületek új vegyületek és szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Előállításuk történhet például egy (XI) általános képletű vegyület - a képletben X jelentése lehasadó csoport, így például halogénatom, előnyösen brómatom és egy R,R2NSO2CH=CHZ általános képletű alkén regál tatásával.
Ezt a reakciót általában palládiumkatalizátor és bázis jelenlétében végezzük. Katalizátorként például szénhordozós palládiumot vagy palládiumsót alkalmazunk. A palládiumsó lehet például szerves savakkal képzett só, így például acetátok vagy szervetlen savakkal képzett sók, így például kloridok vagy bromidok. A felhasználásra kerülő bázis lehet például terciernitrogén bázis, így például trietil-amin, vagy tri-N-butil-amin, vagy alkálifém-karbonát, így például nátriumkarbonát. A reakciót adott esetben foszfinvegyület, például triaril-foszfin, például trifenil-foszfin vagy tri-otolil-foszfin jelenlétében végezzük. Afoszfin vegyületnek jelen kell lenni amennyiben olyan (XI) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében
X jelentése brómatom.
A fenti eljárást végezhetjük oldószer jelenlétében, vagy oldószer nélkül is. A vízmentes vagy vizes reakcióközeg egy vagy több oldószert is tartalmazhat. Oldószerként például a következőket alkalmazhatjuk: nitrilek, például acetonitril, alkoholok, például metanol, amidok, például dimetil-formamid, N-metilpirrolidin vagy hexametil-foszfor-amid, továbbá víz. A reakcióhőmérséklet általában 25-200 ’C, előnyösen 75-150 ’C közötti érték.
A (XI) általános képletű vegyületeket ismert vegyületekből analóg eljárásokkal állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint (E) az (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő oly módon is, hogy egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
Ezen eljárás során például olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí, R2 és R4 közül egynek vagy többnek a jelentése hidrogénatom olyan (I) általános képletűe vegyületté alakíthatjuk, amelyben ezen szubsztituensek jelentése alkilcsoport. Az alkilezési reakciót megfelelő alkilezőszerrel, így például alkil-halogeniddel, alkil-toziláttal vagy dialkilszulfáttal végezhetjük. Az alkilezési reakciónál inért szerves oldószert, például amidot, például dimetil-formamidot vagy étert, például tetrahidrofuránt alkalmazunk bázis jelenlétében. Bázisként például alkálifémhidridet, így például nátrium-hidridet, alkálifém-karbonátot, így például nátrium-karbonátot vagy alkálifémalkoxidokat, például nátrium- vagy kálium-metoxidot, -etoxidot vagy -terc-butoxidot alkalmazunk. A reakció hőmérséklete általában 25 és 100 ’C közötti érték.
A találmány szerinti eljárás egy következő változatánál (F) olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében
R2 jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport olyan (I) általános képletű vegyület redukálásával, amelynek képletében
R2 jelentése 3-6 szénatomos alkenilcsoport.
A reakciókörülmények ennél az eljárásnál azonosak a fentiekben, a (Π) általános képletű vegyület CH=CH2 csoportjának redukálásánál leírt körülményekkel. Olyan analóg (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
R2 jelentése 3-6 szénatomos alkenilcsoport, hasonlóan állítunk elő, mint az előzőekben az (I) általános képletű vegyület előállításánál leírtuk.
A találmány szerinti eljárás egy másik változatánál (G) az (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját úgy állítjuk elő, hogy egy védett (I) általános képletű vegyületről vagy annak sójáról a védőcsoportokat eltávolítjuk.
A találmány szerinti eljárások egy korábbi lépésénél szükség lehet, hogy a vegyületeket egy vagy több védőcsoporttal védjük annak érdekében, hogy bizonyos nemkívánatos mellékreakciókat elkerülhessünk.
Védőcsoportként bármely ismert védőcsoportot alkalmazhatunk, így például a következő helyeken leírt
HU 211 576 A9 csoportokat: 'Protective Groups in Organic Chemistry’ Ed. J. F. W. Mc Omie (Plenum Press 1973) vagy 'Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene (John Wiley and Sons 1981).
Olyan (I) általános képletű vegyületek esetében, amelyeknél R4 jelentése hidrogénatom, az NR4 csoportot például protonálással, vagy valamely ismert aminovédőcsoporttal védhetjük. Ilyen védőcsoportok például a következők: aralkilcsoport, például benzil-, difenilmetil- vagy trifenil-metil-csoport; acilcsoport, például N-benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport. Az indolcsoport nitrogénatomját szintén védhetjük, így például aralkilcsoport, például benzilcsoport alkalmazásával. Az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében az R3 és R4 jelentései közül egy vagy több jelent hidrogénatomot, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő védőcsoportot eltávolítjuk.
Bármely amino-védőcsoport eltávolítását ismert eljárások szerint végezzük. így például az aralkilcsoportot. például a benzilcsoportot hidrogenolízissel végezzük katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, az acilcsoport, például N-benziloxi-karbonil-csoport eltávolítását hidrolízissel végezzük, például hidrogén-bromiddal, ecetsavas közegben vagy redukálással, például katalitikus hidrogénezéssel.
Nyilvánvaló, hogy a fentiekben ismertetett (A)-(F) eljárások bármelyikénél szükséges lehet a védőcsoportok alkalmazása, és ily módon azok adott esetben való eltávolítása, és így ezen eljárási lépés bármely fentiekben leírt eljárásváltozat után elvégezhető.
Ezért az alábbi lépések bármely eljárásváltozat után elvégezhetők, és így ezen lépések is a találmány szerinti eljáráshoz tartoznak:
i) bármely védőcsoport eltávolítása, és ii) valamely (1) általános képletű vegyületnek vagy annak sójának egy sóvá vagy szolváttá, például hidráttá alakítása. Amennyiben a (I) általános képletű vegyület sójára van szükségünk, azt úgy állítjuk elő, hogy a (1) általános képletnek megfelelő' szabad bázist a megfelelő savval kezeljük, előnyösen ekvivalens mennyiségben, vagy kreatinin-szulfáttal kezeljük, alkalmas oldószerben, például vizes etanolban.
A fentiek szerinti eljárások során a kívánt csoportok bevitelét azonban bármelyik közbülső lépés során elvégezhetjük, és ily módon a lépcsős eljárások során az egyes reakciók sorrendje változtatható, és oly módon kell megválasztani, hogy az alkalmazott reakciókörülmények a végső terméken jelenlévő csoportokat ne befolyásolják.
A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal illusztráljuk. A példákban megadott hőmérséklet értékek minden esetben ’C értéket jelentenek.
1. példa (intermedier)
N-Metil-3-( i ,2,3,6-tetrahidro-l-metil-4-piridinil)1 H-indol-5-etánszulfonamid-oxalát előállítása g N-metil- lH-indol-5-etánszulfonamidot feloldunk 50 ml 5,6 g kálium-hidroxidot tartalmazó metanolban. hozzáadunk 1 ml N-metil-4-piperidont, és 24 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd lehűtjük, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük (1 g), és ennek 0,2 g-ját meleg metanolos oxálsav oldatban (0,06 g) feloldjuk, a kapott oldatot lehűtjük, a kiváló csapadékot 20 ml etilacetát és 50 ml vízmentes-éter adagolásával kicsapjuk, a sót szűrjük, vákuumban szárítjuk, amikoris 0,12 g cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd anyag formájában.
Op.: 87-90 °C. (zsugorodik)
Elemanalízis a C|7H23N3O25C2H4O4O,6 H2O képletű vegyületekre:
mért: C%-52,2, H% - 5,6, N% - 9,5;
számított: C%-52,5, H%-6,0, N%-9,7.
2. példa (intermedier)
5-Bróm-3-( 1 -metil-4-piperidinil)-lH-indol előállítása
39,2 g 5-bróm-indol, 25 g N-metil-4-piperidon és 12 g kálium-hidroxid, valamint 250 ml metanol keverékét visszafolyatás mellett 17 órán át keverjük, majd 5 °C hőmérsékletre lehűtjük keverés közben, és a kapott keveréket szűrjük. A visszamaradó anyagot egymást követően metanollal, vízzel, majd ismét metanollal, végül éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, amikoris 43,3 g tetrahidropiridint nyerünk, op.: 256-261 °C. Ezt a terméket külön vizsgálat nélkül alkalmazzuk a következő lépéshez. Etanolos sósav oldatot állítunk elő oly módon, hogy 20 ml acetil-kloridot adagolunk 1,3 liter jéghideg etanolhoz keverés közben, majd a kapott oldat 0,95 literében feloldunk 43,2 tetrahidropiridin-vegyületet, amikoris ennek hidroklorid-sója válik ki. Annak érdekében, hogy a kapott sót ismételten feloldjuk, a szuszpenziót gőzfürdőn melegítjük, és hozzáadunk 10 ml 2 n sósavat, 15 ml vizet és 10 ml 11 n sósavat. Ezután 7 g 5Sí platina-oxid-tartalmú szénhordozós katalizátort elkeverünk 0,35 ml fenti etanolos sósavoldattal, előhidrogénezzük, majd hozzáadjuk a fentiek szerint kapott oldatot, és a keveréket szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson addig hidrogénezzük, amíg a hidrogén felvétel megszűnik. A keveréket ezután leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 600 ml etilacetátban szuszpendáljuk, hozzáadunk 350 ml 2 n nátriumkarbonátot keverés közben, majd a kapott keveréket szűrjük. A visszamaradó anyagot vízzel és etil-acetáttal átmossuk vákuumban szárítjuk, amikoris 33,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk poranyag formájában.
Op.: 160-165 ’C.
3. példa (intermedier)
5-Bróm-3-{ 1,2,3,6-tetrahidro-J-(fenil-metil)-4-piridinil]-]H-indol előállítása
11,7 g frissen desztillált l-benzil-4-piperidont 81 ml 2 mólnyi mennyiségű kálium-hidroxidot is tartalmazó metanolban oldott 11 g 5-bróm-indolhoz adagoljuk, a keveréket visszafolyatás mellett 8 órán át keverjük, majd hagyjuk lehűlni 25 ’C hőmérsékletre 8 óra alatt. A kapott szilárd anyagot szűrjük, metanol/víz 2 :1 arányú elegy ével 2 x 15 ml mennyiségben mossuk, majd szárítjuk 50 °C hőmérsékleten vákuumban 18
HU 211 576 A9 órán át, amikoris 18,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk kristályos szilárd anyag formájában. Op.: 173— 175 ’C (bomlik).
4. példa (intermdier)
5-Bróm-3-[]-(fenil-metil)-4-piperidinil]-lH-indol előállítása
4,0 g 3. példa szerinti anyagot feloldunk 333 ml etanolos sósav-oldatban (1,65 g acetil-kloridból és 250 ml etanolból előállítva), a kapott oldatot 3 g, 5% platinatartalmú szénhordozós katalizátoron szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson addig hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel teljes lesz. A katalizátort ezután szűréssel elválasztjuk, a visszamaradó szilárd anyagot 15 ml etanollal mossuk, a szűrleteket egyesítjük, betöményítjük, amikoris olajos maradékot kapunk. Ezt az anyagot 2 mólos vizes nátrium-karbonát (75 ml) és etil-acetát (175 ml) között megosztjuk, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes réteget ismételten 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk, 50 ml telített sóoldattal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk. Ily módon 3,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk olajos anyag formájában.
T. 1. c. SiO2 C H2 Cl2:Et OH:0,88 NH, (100:8:1) Rf-0.44.
1. példa
N-Metil-3-( l-metil-4-piperidinil)-l H-indol-5-etánszulfon amid
0,36 g (0,001 mól) 1. intermedier példa szerinti kiindulási anyagot szabad bázis formájában 70 ml abszolút alkoholban és 5 ml vízmentes dimetil-formamidban hidrogénezünk 0,36 g aktív szénhordozós 5% palládiumot tartalmazó katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson. 20 óra elteltével a hidrogénfelvétel megszűnik (25 cm3, elméiéi mennyiség = 24 cm3). A katalizátort ezután leszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, amikoris opak gumiszerű anyagot kapunk, amely lágy, fehér színű, szilárd anyaggá alakul (0,3 g). Ezt az anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (Sorbsil C60 szilikagél, CH2 Cl2/Et OH/0,88 ammónia, 50:80:1), amikoris 0,21 g színtelen olajos anyagot nyerünk, amelyet dietil éterrel elkeverve 0,17 g cím szerinti vegyületet nyerünk; o.p.; 156-158 °C.
Víztartalom: 0,12 t% = 0,02 mól ekv.
T. 1. c. SiO2 (CH2Cl2/EtOH/0,88 ammónia; 50:8:1)
Rf = 0,4, detektálás UV, IPA.
Elemanalízis a C17H25N3O25 0,02 H2O képletű vegyületekre:
számított: C% = 60,8, H% = 7,5, N% = 12,5;
mért: C% = 60,5, H% = 7,3, N% = 12,1.
2. példa
N-Metil-3-( 1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol-5-etánszul fonamid
i) (E)-N-Metil-2-[3-( 1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol-5-il)eténszulfonamid
1,00 g 2. intermdier példa szerinti vegyületet elkeverünk 530 mg N-metil-eténszulfonamiddal, 300 mg tri-o-tolil-foszfinnal, 50 mg palládium-acetáttal és 730 mg trietil-aminnal 10 ml vízmentes acetonitrilben, és a kapott keveréket lezárt edényben 120 C hőmérsékleten keverjük 1,25 órán át, majd 80 ’C hőmérsékleten 16 órán át. A reakciót ezután a fenti arányok mellett megismételjük tízszer. Minden esetben a lezárt edényt 100-110 ’C hőmérsékleten 3,5 órán át melegítjük. A lezárt edényeket ezután lehűtjük, a tartalmukat egyesítjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 450 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt, etanolt és ammóniát alkalmazva kezdetben 80:8:1 arányban, majd ezt fokozatosan növeljük 65:8:1 arányig. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikoris fél-szilárd anyagot nyerünk, amelyet 1:1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel (100 ml) elkeverünk, és a kapott szilárd anyagot szűrjük, majd szárítjuk. Ily módon 6,85 g cím szerinti vegyületet nyerünk poranyag formájában. Op.: 190-192 ’C.
ii) N-Metil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5etánszulfonamid
5,78 g előző i) lépés szerinti terméket feloldunk 400 ml etanolból és 1,71 g, 21,8 mmól acetil-kloridból keverés közben előállított etanolos sósav és 300 ml dimetil-formamid keverékében, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson 5 g (50 tömeg% vizet tartalmazó) 10% palládium-tartalmú szénhordozós katalizátor jelenlétében a hidrogén felvétel megszűntéig hidrogénezzük, majd a keveréket szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a kapott szilárd anyagot 60 ml 2 n nátrium-karbonát és 200 ml etil-acetát között megosztjuk, és a keveréket addig melegítjük, amíg a szilárd anyag feloldódik. Ezután a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml telített oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó gumiszerű anyagot 60 ml etil-acetátból kikristályosítva 4,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk kristályos anyag formájában, o.p.: 170171’C.
Elemanalízis a C17H25N3O2S képletű vegyületre: számított: C% - 60,9, H% - 7,5, N% - 12,5;
mért: C% —60,9, H% — 7,6, N%-12,4.
3. példa
N-Metil-3-()-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfon-amid előállítása
0,5 g 4-hidrazino-N-metil-benzol-etánszulfonamidot és 0,35 g l-metil-4-piperidin-acetaldehidet feloldunk 10 ml víz és 1 ml (2 mmól) 2 n sósav keverékében, és 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,35 g aldehidet adagolunk még hozzá, és 30 percen át keverjük.
Az oldatot ezután 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal pH = 8 értékig meglúgosítjuk, majd 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szántjuk, vákuumban betöményítjük, amikoris 1 g hidrazint nyerünk olajos anyag formájá7
HU 211 576 A9 bán. Ezt a vegyületet 10 g polifoszfát-észtert tartalmazó 20 ml kloroformban feloldjuk, visszafolyatás mellett 8 percig melegítjük, majd a kapott oldatot 200 g jégre öntjük, 2 órán át keverjük, 20 ml 2 mólos nátrium-karbonáttal kezeljük, majd 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél 9385,100 g, CH2Cl2/EtOH/NH3 - 75:8:1), amikoris sárga színű olajos anyagot nyerünk. Ezt ismételten flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél 9385/100 g, CH2Cl2/EtOH/NH3 - 100:8:1), amikoris 0,05 g olajos anyagot nyerünk, amelyet etil-acetátból kikristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Op.: 156-157 ’C.
T. 1. c. SiO2, CH2Cl2/EtOH/NH3 (50:8:1) Rf 0,6.
4. példa
N,N-Ditnetil-3-( 1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol-5etánszul fonam id
124 mg, 60 tömeg%-os paraffinos nátrium-hidridet adagolunk óvatosan 20 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 1. példa szerinti vegyülethez, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 0,25 órán át keverjük, majd a kapott oldathoz 1 ml dimetil-formamidban oldott 440 mg metil-jodidot adagolunk, a keveréket szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd 3 ml vízbe öntjük, vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó anyagot 150 mg szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/etanol/ammónia 80:10:1), a kapott gumiszerű anyagot dietil-éterrel elkeverjük, és a cím szerinti terméket kiknstályosítjuk, mennyisége 238 g, o.p.: 170-172 ’C.
T. 1. c. SiO2 (CH2Cl2:EtOH:NH3 50:8:1). Rf = 0,7.
5. példa
i) (E)-N.N-Dimetil-2-/3-( 1 -metil-4-piperidinil)-1Hindol-5-il/-eténszulfonamid előállítása
2,0 g 5-bróm-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indolt elkeverünk 1,184 g N.N-dimetil-eténszulfonamiddal, 0,6 g tri-o-tolil-foszfinnal, 0,1 g palládium-acetáttal, 1 ml trietil-aminnal és 12 ml vízmentes acetonitrillel, és két 10 ml-es lezárt edényben melegítjük keverés közben 107 ’C hőmérsékleten (olajfúrdő hőmérséklete) 2,25 órán át. A reakciókeverékeket ezután egyesítjük, az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és a visszamaradó habszerű anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (diklór-metán/etanol/0,88 ammónia = 100:8:1). A rotációs bepárlóban visszamaradó anyag a cím szerinti vegyület, habszerű anyag formájában, mennyisége 1,92 g.
T. 1. c. SiO2 izopropanol/etanol/víz/0,88 ammónia (20:20:8:1) Rf = 0,5 (fő) + 0,55 (kevés) +0,4 (nyomok) ii) N,N-Dimeiil-3-(I-metil-4-piperidiml)-1H-indol5-etánszulfonantid
1.5 g előző i) pont szerinti terméket 200 ml etanolban oldunk, és 100 ml etanolban szuszpendált 1,5 g 5% palládium-tartalmú szénhordozós katalizátorhoz adagoljuk. A kapott keveréket 4,5T05 Pa nyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten 17 órán át, majd a keveréket szűrjük, a szűrletet betöményítjük, amikoris 1 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet 3 x 20 ml izopropanollal átmosunk, amikoris 0,8 g szilárd anyagot nyerünk (o.p.: 215-225 ’C), amelyet 60 ml forró etanolból átkristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet tűkristályok formájában, mennyisége 0,29 g, o.p.: 228-232 ’C.
T. 1. c. SiO2 izopropanol/éter/víz/0,88 ammónia (20:20:8: l)Rf= 0,5.
6. példa
3-( J-Metil-4-piperidinil)-l H-indol-5-etánszulfonamid
i) (E)-2-[3-(]-metil-4-piperidinil)-IH-indol-5-il)eténszulfonamid g 2. intermedier példa szerinti vegyületet elkeverünk 0,88 g vinil-szulfonamiddal,100 mg palládium-acetáttal, 0,6 g tri(otolil)-foszfmnal, 1 ml trietil-aminnal és 14 ml acetonitrillel, majd két egyenlő részre osztjuk, és 10 ml-es lezárt edényben 100 °C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. Ezután 0,22 g vinil-szulfonamidot adagolunk még mindkét edényhez, és a keverést még 100 °C hőmérsékleten további 16 órán át folytatjuk. A kapott keveréket ezután vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél 9385, 400 g), C H2 Cl2/EtOH/NH3,100:8:1 - 75:8:1), amikoris 0.8 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 208209 ’C.
ii) 3-( 1 -meid-4-piperidinil)-]H-indol-5-etánszulfonamid
0,8 g előző i) lépés szerinti terméket feloldunk 80 ml etanolos sósavban, és előre redukált 10% palládiumtartalmú szénhordozós katalizátoron (50%-os vizes paszta, 0,8 g) a hirogénfelvétel megszűntéig hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük, 50 ml forró etanollal mossuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük amikoris 0,15 g nyersterméket nyerünk. A katalizátor maradékot ezután 70 ’C hőmérsékleten 2 n sósavval (200 ml) elkeverjük, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk vákuumban (azeotrópos keverék toluollal), majd a maradékot a fenti nyerstermékkel egyesítjük, és a kapott anyagot flash-kromatográfával tisztítjuk (szilikagél 9385,100 g), CH2 Cf/EtOH/NH, (50:8:1), amikoris 0,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd anyag formájában.
Op. >95 'C (hab).
T. 1. c. SiO2, C H2Cl2/EtOH/NH3 (25:8:1)
Rf-0,5.
7. példa
N-Metil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid-hidroklorid
i) (E)-N-Metil-2f3-[ I-(fenil-metil)-4-piperidinil)1 H-indol-5-il )-eténszulfonamid
Három lezárt edénybe bemérünk 1,1 g 4. intermedier példa szerinti vegyületből, 422 mg N-metil-eténszulfona1
HU 211 576 A9 midből, 843 μΐ trietil-aminból, 242 mg tri-o-tolil-foszfinból és 39 mg palládiumacetátból és 10 ml vízmentes acetonitrilből álló keveréket, és 100 ’C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük 25 ’C hőmérsékletre, az edények tartalmát egyesítjük, az oldószert vákuumban 40 ’C hőmérsékleten elpárologtatjuk, a visszamaradó olajos anyagot oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (Merck 7229,300 g) diklór-metán/etanol/0,88 ammónia, 300:8:1-200:8:1-100:8:1) a megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, amikris 2,14 g cím szerinti vegyületet nyerünk habszerű anyag formájában.
T. I. c. SiO2 CH2Cl2:Et OH:0,88 NH, (200:8:1) Rf-0,41.
ii) N-Metil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5etánszulfonamidhidmklorid
2,14 g előző i) pont szerinti terméket feloldunk 350 ml etanolból és 860 mg acetil-kloridból előállított etanolos sósavban elő-redukált 10% palládiumtartalmú szénhordozós katalizátoron (6,4 g) 25 ’C hőmérsékleten és 9,8 104 Pa nyomáson 18 órán át hidrogénezzük. Ezután a reakciókeveréket nitrogénnel átöblítjük, 8,2 g ammónium-formiátot adagolunk hozzá 100 ml metanolban oldva, majd a keveréket nitrogénatmoszférában 10 percig visszafolyatás mellett melegítjük, 25 ‘C-ra lehűtjük, és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, A szűrletet ezután vákuumban betöményítjük, 8,5 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet 75 ml vízben feloldjuk, és nátrium-kloriddal telítjük. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, 1,5 ml jéghideg vízzel és 10 ml éterrel mossuk, vákuumban 45 ’C hőmérsékleten 18 órán át szárítjuk, amikoris 640 mg cím szerinti kristályos anyagot nyerünk.
Op.: 253-255 ’C
T. 1. c. SiO2 CH2Cl2:Et OH:0,88 NH, (25:8:1) Rf-0,14.
8. Példa
N-Etil-3-(4-piperidinil)-l H-indol-5-etánszulfonamid
i) (E)-N-Etil-2-l3-[]-(fenil-metil)-4-piperidinil]1 H-indol-5-il)-eténszulfonamid
Két 10 ml-es lezárt edénybe 50 mg palládium-acetátot, 300 mg tri-o-tolil-foszfint, 650 mg trietil-amint, 275 mg N-etil-eténszulfonamidot és 710 mg 4. intermedier példa szerinti vegyületet mérünk be, majd mindegyik edényt 10 ml-re egészítjük ki acetonitrillel. Az edényeket ezután 100 ’C hőmérsékleten 16 órán át tartjuk, majd szobahőmérsékleten hagyjuk állni 4 napon át. Az edények tartalmát ezután egyesítjük, az oldószert és a trietil-amint vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (205 mg szilikagél, Merck 9385, diklór-metán/etanol/ammónia 100:8:1), amikoris 759 mg habszerű anyagot nyerünk, amelyet forrón etil-acetát és ciklohexán elegyéből kikristályosítunk, amikoris 582 mg cím szerinti vegyületet nyerünk mikrokristályos anyag formájában.
Op.: 178-180 ’C.
ii) N-Etil-3-(4-piperidinil)-JH-indol-5-etánszulfonamid
370 mg, előző i) pont szerinti terméket feloldunk 50 ml etanolból és 105 mg (1,34 mmól) acetil-kloridból előállított etanolos sósavban, a kapott oldatot 1,13 g előredukált 10% palládium-oxid tartalmú szénhordozós katalizátoron (50 tömeg%os vizes paszta) szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel megszűntéig hidrogénezünk. A keveréket ezután szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a kapott 280 mg habszerű anyagot 4 ml metanolban feloldjuk. Ezután 2 ml 2 n nátriumkarbonátot adagolunk hozzá, az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 10 ml víz és 50 ml etil-acetát között megosztjuk, a vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott 235 mg gumiszerű anyagot 10 ml, túlnyomórészt etil-acetátot tartalmazó éteres elegyből kikristályosítjuk, amikoris 104 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 95-100’C.
T. 1. c. SiO2 CH2Cl2:EtOH:NH, (25:8:1).
Rf-0,3.
9. példa
N-Metil-3-( 1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol-5-etánszulfonamid-hidroklorid mg 1. példa szerinti terméket feloldunk 0,5 ml forró etanolban, hozzáadunk 1 ml etanolból és 33 mg (0,42 mmól) acetil-kloridból előállított etanolos sósavat szobahőmérsékleten keverés közben. A kezdetben tiszta oldatból szilárd anyag kristályosodik ki, az így nyert szuszpenziót 15 perc alatt 5 ’C hőmérsékletre lehűtjük, majd leszivatjuk, a visszamaradó anyagot kevés etanollal átmossuk, majd 60 ’C hőmérsékleten vákuumban 1 órán át szárítjuk, amikoris 44 mg cím szerinti vegyületet nyerünk mikrokristályos anyag formájában.
Op.: 237-239 ’C.
T. 1. c. SiO2 (CH2Cl2:EtOH:NH,50:8:l)
Rf-0.45.
A következő példákban bemutatjuk a találmány szerinti készítményeket, amelyek hatóanyagként N-metil-3(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamidot tartalmaznak. A többi, találmány szerinti vegyületeket hasonlóképpen alakíthatjuk gyógyszerkészítményekké.
Orális adagolásra alkalmas tabletták
A. közvetlen sajtolás
1.
mg/tabletta
Hatóanyag 49
Magnézium-sztearát BP 0,65
Vízmentes laktóz 81
A hatóanyagot átszitáljuk és elkeverjük a vízmentes laktózzal és a magnézium-sztearáttal, a kapott keveréket tablettákká sajtoljuk Manesty F3 (Trade Mark) tablletázógép segítségével, amely 8 mm átmérőjű konkáv formával van felszerelve.
HU 211 576 A9
2.
mg/tabletta
Hatóanyag 49
Magnézium-sztearát BP 0,7
Mikrokristályos cellulóz NF 91
A hatóanyagot átszitáljuk és elkeverjük a mikrokirstályos cellulózzal és a magnézium-sztearáttal, a kapott keveréket tablettákká sajtoljuk Manesty F3 tablettázógép segítségével, amely 8 mm-es konkáv szerszámmal van felszerelve.
B. nedves granulátum | mg/tabletta |
Hatóanyag | 7,0 |
Laktóz BP | 146,5 |
Keményítő BP | 30,0 |
Előgélesített kukoricakeményítő BP | 15,0 |
Magnézium-sztearát BP | 1,5 |
Kompressziós tömeg | 200,0 |
A hatóanyagot alkalmas méretű szitán átszitáljuk és |
elkeverjük a laktózzal, keményítővel és az előgélesített kukoricakeményítővel. Megfelelő térfogatú tisztított vizet adagolunk a keverékhez és a poranyagot granuláljuk, majd szárítjuk, a granulátumokat szitáljuk és elkeverjük a magnézium-sztearáttal. Az így kapott granulátumot ezután megfelelő méretű tablettákká alakítjuk.
Más szilárdságú tablettát állíthatunk elő, ha megváltoztatjuk a hatóanyag laktózhoz viszonyított arányát vagy a kompressziós tömeget és más alkalmas formát alkalmazunk.
A tablettákat bevonattal is elláthatjuk alkalmas filmképzőanyag felhasználásával, erre a célra például hidroxi-propil-metil-cellulózt és ismert eljárást alkalmazhatunk. A tablettákat bevonhatjuk még cukorral is, vagy enterális bevonattal.
Kapszulák mg/tabletta
Hatóanyag 49
Keményítő 1500* 150
Magnézium-sztearát BP 1
Töltési tömeg 200 * Közvetlenül sajtolható keményítő formájában.
A hatóanyagot átszitáljuk és elkeverjük az egyéb alkotókkal, majd a kapott keveréket NO2 méretű keményzselatin kapszulába töltjük alkalmas berendezés felhasználásával. Más dózisokat állíthatunk elő. ha változtatjuk a töltési tömeget és a kapszula méretét.
Szirup
Szaccharózmentes forma mg/5 ml dózis
Hatóanyag 49
Hidroxi-propil-metil-cellulóz USP (viszkozitás típus 4000) 22,5
Pufer)
Izanyag )
Színezőanyag ) kívánság szerint
Konzerválóanyag )
Édesítőszer)
Tisztított víz BP 5 ml-ig
A hidroxi-propil-metil-cellulózt forró vízben diszpergáljuk, majd lehűtjük és elkeverjük a hatóanyagot és a többi komponenst tartalmazó vizes oldattal. Az így kapott oldatot a kívánt térfogatra beállítjuk és jól elkeverjük. A szirupot szűréssel tisztítjuk.
Szuszpenzió mg/5 ml dózis
Hatóanyag 49
Alumínium-monosztearát 75
Édesítőszer) ízanyag ) kívánság szerint
Színezőanyag)
Frakcionált kókuszdióolaj 5 ml-ig
Az alumínium-monosztearátot a frakcionált kókuszdióolaj kb. 90%-ában diszpergáljuk, a kapott szuszpenziót 115°-ra melegítjük keverés közben, majd lehűtjük. Ezután hozzáadjuk az édesítőszert, az ízanyagot és a színezőanyagot és a hatóanyagot diszpergáljuk benne. A szuszpenziót ezután kiegészítjük a kívánt térfogatra a fennmaradó frakcionált kókuszdióolajjal és jól elkeverjük.
Nyelv alatti tabletta mg/tabletta
Hatóanyag 49
Sajtolható cukor NL 50,5
Magnézium-sztearát BP 0,5
Kompressziós tömeg 100
A hatóanyagot átszitáljuk, az alkotókkal elkeverjük és megfelelő forma alkalmazásával sajtoljuk. Más szilárdságú tablettát állíthatunk elő vagy a hatóanyag és az adalékok arányának változtatásával, vagy a kompressziós tömeg megváltoztatásával és alkalmas forma felhasználásával.
Kúpkészítmény rektális adagolásra
Hatóanyag 49,0 mg
Witepsol (Trade Mark) H15* 1 g-ig * A megfelelő minőségű Adeps Solidus Ph. Eur.
A hatóanyagot az olvasztott Witepsolban szuszpendáljuk, majd alkalmas berendezés segítségével 1 g méretű kúpformákba töltjük.
Intravénás adagolásra alkalmas injekciókészítmény mg/1
Hatóanyag 0,896
Nátrium-klorid intravénás infúzió céljára, BP, 0,9 t/tf 1 ml-ig
Elkészített mennyiség 2500 ml
A hatóanyagot az intravénás infúzió céljára alkalmas nátrium-klorid egy részében feloldjuk, majd az oldatot a kívánt térfogatra egészítjük ki a fennmaradó anyaggal és jól elkeverjük. Az oldatot tisztára szűrjük Type 110 ml-es méretű üvegampullákba és nitrogénáramban lezárjuk az üveg megolvasztásával. Az ampullákat ezután autoklávban 121 ’C hőmérsékleten sterilizáljuk nem kevesebb mint 15 percig.
HU 211 576 A9
Inbalációs készítmény
Inbalációs töltet mg/töltet
Hatóanyag (mikronizált) 0,56
Laktóz BP 25 5
A hatóanyagot fluidáramú malomban mikronizáljuk, a normál tablettázáshoz alkalmas minőségű laktózzal történő, nagy energiájú keverőben való keverés előtt. A porkeveréket ezután No.3 méretű keményzselatin kapszulákba töltjük alkalmas berendezés segítse- 10 gével. A töltetek tartalmát por inhaláló berendezés segítségével adagoljuk, ilyen például a Glaxo Rotahaler (Trade Mark).
Megbatározott dózisú nyomás alatti aeroszolkészít- 15 mény
Szuszpenziós aeroszol | mg/dózis | per tartály |
Hatóanyag (mikronizált) | 0,280 | 73,92 mg |
Olajsav BP | 0,020 | 5,28 mg |
Triklór-fluor-metán BP | 23,64 | 5,67 g |
Diklór-difluor-metán BP | 61,25 | 14,70 g |
A hatóanyagot fluidáramos malomban finom részecskeméretre mikronizáljuk. Az olajsavat elkeverjük a triklór-metánnal 10-15 °C hőmérsékleten, majd a 25 mikronizált hatóanyagot az oldatba keverjük nagy nyíróhatású keverővei. A szuszpenziót egy alumínium aeroszolos tartályba mérjük alkalmas mérőszelepet, amely 85 mg szuszpenziót adagol, erősítünk a tartályhoz, majd nyomás alatt a szelepen keresztül diklór-di- 30 fluor-metánt viszünk a tartályba.
Nazális spray
Hatóanyag Konzerválószer Nátrium-klorid BP Tisztított víz BP Adagolt tömeg %t/tf szükség szerint
100-ig
100 mg (megfelel 7 mg hatóanyagnak)
A hatóanyagot, a konzerválószereket és a nátriumkloridot a víz egy részében feloldjuk, a többivel a kívánt térfogatra kiegészítjük és a kapott oldatot jól elkeverjük.
A pH-t beállíthatjuk sav vagy lúg alkalmazásával úgy, hogy a hatóanyag oldatnak optimális stabilitást biztosítsunk és/vagy a hatóanyag oldását megkönnyítsük. Alkalmas puffersót is alkalmazhatunk.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (17)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletnek megfelelő vegyület, valamint gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai - a képletben 55R, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,Rn jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportR3 jelentése hidrogénatom, 60R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletébenRj jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
- 3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R4 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
- 6. N-Metil-3-( 1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol-5etánszulfonamid vegy és gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.
- 7. N,N-Dimetil-3-( 1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol5-etánszulfonamid és gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.
- 8. N-Etil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid és gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.
- 9. N-Metil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid és gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.
- 10. 3-( 1 -Metil-4-piperidinil)-1 H-indol-5-etánszulfonamid és gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászati alkalmazásra.
- 12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása fejfájással kapcsolatos tünetek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
- 13. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása valamely következő betegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására: migrén, görcsös fejfájás krónikus rohomszerű hemicrania vagy érbetegségekkel kapcsolatos fejfájás.
- 14. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal vagy kötőanyaggal.
- 15. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely orális, parenterális vagy intranazális adagolású.
- 16. A 14—15. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely egységdózis formájú és 0,1 mg-100 mg hatóanyagot tartalmaz.
- 17. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy szolvátjaik előállítására azzal jellemezve, hogyA) egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, R3 és lejelentése az 1. igénypont szerinti redukálunk, vagyB) egy RjR2NH általános képletű amint - a képletben R, és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy egy ennek megfelelő acilezőszerrel vagy sójával vagy védett származékával reagáltatjuk,C) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képlet11HU 211 576 A9 ben R,, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti ciklizálunk, vagyD) egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti redukálunk, vagyE) valamely (I) általános képletű vegyületet belső átalakításnak vetünk alá, vagyF) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására amelyek képletében R2 jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő olyan vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése 3-6 szénatomos alkenilcsoport, redukálunk, vagyG) bármely kapott (I) általános képletű vegyület védett formájáról vagy annak sójáról a védőcsoportot5 vagy védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a fenti A-F) eljárással kapott bármely vegyületet egy vagy több következő reakciónak vetjük alá:i) eltávolítjuk a védőcsoportokat, ii) az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját10 gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy szolváttá alakítjuk.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878719167A GB8719167D0 (en) | 1987-08-13 | 1987-08-13 | Chemical compounds |
GB888814002A GB8814002D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-06-14 | Chemical compounds |
GB888814481A GB8814481D0 (en) | 1988-06-17 | 1988-06-17 | Chemical compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211576A9 true HU211576A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=27263551
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU95P/P00631P HU211576A9 (en) | 1987-08-13 | 1995-06-30 | Indole derivatives |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4997841A (hu) |
EP (1) | EP0303507B1 (hu) |
JP (1) | JPH0633252B2 (hu) |
KR (1) | KR0131327B1 (hu) |
AT (1) | ATE92057T1 (hu) |
AU (1) | AU611469B2 (hu) |
CA (1) | CA1310968C (hu) |
CY (1) | CY1728A (hu) |
CZ (1) | CZ404291A3 (hu) |
DE (2) | DE3882614T2 (hu) |
DK (1) | DK172696B1 (hu) |
ES (1) | ES2058292T3 (hu) |
FI (1) | FI92397C (hu) |
GB (1) | GB2208646B (hu) |
HK (1) | HK86793A (hu) |
HU (1) | HU211576A9 (hu) |
IE (1) | IE61488B1 (hu) |
IL (1) | IL87437A0 (hu) |
LU (1) | LU90160I2 (hu) |
LV (1) | LV5736B4 (hu) |
NL (1) | NL970035I2 (hu) |
NO (2) | NO174052C (hu) |
NZ (1) | NZ225820A (hu) |
PH (1) | PH24976A (hu) |
PT (1) | PT88255B (hu) |
SG (1) | SG65393G (hu) |
SK (1) | SK281495B6 (hu) |
UY (1) | UY23657A1 (hu) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8903036D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
CA2282890C (en) * | 1990-06-07 | 2001-07-31 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic heterocyclic compounds |
DK152090D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Lundbaek A S H | Piperidylsubstituerede indolderivater |
US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
TW222631B (hu) * | 1991-07-15 | 1994-04-21 | Duphar Int Res | |
GB9209882D0 (en) * | 1992-05-07 | 1992-06-24 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
WO1994003444A1 (en) * | 1992-08-05 | 1994-02-17 | John Wyeth & Brother Limited | Amide derivatives |
GB9320115D0 (en) * | 1993-09-29 | 1993-11-17 | Glaxo Group Ltd | Process |
US5521196A (en) * | 1994-10-05 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine |
US5521197A (en) * | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
FR2731222A1 (fr) * | 1995-03-02 | 1996-09-06 | Pf Medicament | Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
FR2731224B1 (fr) * | 1995-03-02 | 1997-05-30 | Pf Medicament | Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
CZ288897A3 (cs) * | 1995-03-20 | 1998-02-18 | Eli Lilly And Company | V poloze 5-substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
WO1997033579A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Glaxo Group Limited | Medicaments comprising 5ht1-like receptor agonists with an increased absorption |
AR013669A1 (es) * | 1997-10-07 | 2001-01-10 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos y metodos |
US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
UA73995C2 (en) * | 2000-07-21 | 2005-10-17 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives being useful for the treatment of cns disorders,, a pharmaceutical composition and a method for treatment |
WO2003079972A2 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Parmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
ES2292636T3 (es) * | 2000-11-29 | 2008-03-16 | Eli Lilly And Company | 1-(2-m-metanosulfanomidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piper. |
US8329734B2 (en) | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
WO2004112723A2 (en) | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Ronald Aung-Din | Tropical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions |
ES2331619T3 (es) * | 2004-11-24 | 2010-01-11 | Alcon, Inc. | Procedimiento de administracion de spray nasal. |
BRPI0715579A2 (pt) * | 2006-10-19 | 2015-05-26 | Auspex Pharmaceuticals Inc | "composto, composição farmacêutica e uso de um composto" |
WO2008056378A2 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Natco Pharma Limited | Novel process for the preparation of naratriptan hydrochloride |
WO2008072257A2 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of indole derivatives |
WO2009016466A2 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of naratriptan hydrochloride |
WO2009118753A2 (en) * | 2008-03-07 | 2009-10-01 | Usv Limited | Process for preparation of naratriptan hydrochloride |
WO2010005507A1 (en) | 2008-06-30 | 2010-01-14 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy |
WO2010004580A2 (en) * | 2008-07-11 | 2010-01-14 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for preparing indole derivatives |
WO2010084507A2 (en) * | 2008-07-15 | 2010-07-29 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of n-methyl-2-[3-(1-methyl-4-piperidyl)-1h-indol-5-yl]-ethanesulfonamide and its acid addition salts |
NZ597620A (en) | 2009-08-20 | 2013-08-30 | Cipla Ltd | A process for the synthesis of naratriptan |
CN102276581B (zh) * | 2011-08-05 | 2013-06-12 | 上海师范大学 | N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物及其制备方法及应用 |
JP2018507262A (ja) | 2015-03-02 | 2018-03-15 | アフギン ファーマ, エルエルシーAfgin Pharma, Llc | カンナビノイドを用いた、局所局部的神経作用療法 |
US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2362628A1 (fr) * | 1976-08-26 | 1978-03-24 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
FR2421899A1 (fr) * | 1978-01-16 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits |
IT1170387B (it) * | 1982-06-07 | 1987-06-03 | Glaxo Group Ltd | Composti eterociclici, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
FR2533924A1 (fr) * | 1982-10-05 | 1984-04-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
GB8332437D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8332435D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE3419935A1 (de) * | 1984-05-28 | 1985-11-28 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Verwendung von hydroxyindolderivaten bei der senkung des blutdrucks |
GB2162522B (en) * | 1984-08-01 | 1988-02-24 | Glaxo Group Ltd | An indole derivative |
US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
NL8503337A (nl) * | 1984-12-04 | 1986-07-01 | Glaxo Group Ltd | Indoolderivaten. |
IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8903036D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1988
- 1988-08-12 DK DK198804554A patent/DK172696B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 CA CA000574643A patent/CA1310968C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 NZ NZ225820A patent/NZ225820A/xx unknown
- 1988-08-12 IE IE247788A patent/IE61488B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 PH PH37409A patent/PH24976A/en unknown
- 1988-08-12 KR KR88010367A patent/KR0131327B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 GB GB8819200A patent/GB2208646B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 AT AT88307499T patent/ATE92057T1/de active
- 1988-08-12 EP EP88307499A patent/EP0303507B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 AU AU20692/88A patent/AU611469B2/en not_active Expired
- 1988-08-12 NO NO883587A patent/NO174052C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 PT PT88255A patent/PT88255B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 ES ES88307499T patent/ES2058292T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 IL IL87437A patent/IL87437A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 US US07/231,274 patent/US4997841A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 FI FI883744A patent/FI92397C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 JP JP63201839A patent/JPH0633252B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 DE DE88307499T patent/DE3882614T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-13 SK SK4042-91A patent/SK281495B6/sk unknown
-
1991
- 1991-12-23 CZ CS914042A patent/CZ404291A3/cs unknown
-
1993
- 1993-05-19 SG SG653/93A patent/SG65393G/en unknown
- 1993-08-19 HK HK867/93A patent/HK86793A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 UY UY23657A patent/UY23657A1/es not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-06 CY CY172894A patent/CY1728A/xx unknown
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00631P patent/HU211576A9/hu unknown
- 1995-12-14 LV LV950371A patent/LV5736B4/xx unknown
-
1997
- 1997-09-10 NL NL970035C patent/NL970035I2/nl unknown
- 1997-10-31 LU LU90160C patent/LU90160I2/fr unknown
-
1998
- 1998-02-05 NO NO1998008C patent/NO1998008I1/no unknown
- 1998-08-12 DE DE19983883614 patent/DE19775082I2/de active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU211576A9 (en) | Indole derivatives | |
JP2941309B2 (ja) | 化合物 | |
EP0695301B1 (en) | Indole derivatives as 5-ht1-like agonists for use in migraine | |
EP0303506A2 (en) | Indole derivatives | |
HU201738B (en) | Process for producing n-methyl-3-[2-(dimethyl-amino)-ethil]-1h-indol-5-metansulfonamid derivatives and pharmaceutical preparations containing the compounds | |
HU218907B (hu) | Eljárás hatóanyagként tetrahidrokarbazol-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, és eljárás a hatóanyagok egy csoportjának előállítására | |
JPS63146874A (ja) | インドール誘導体 | |
HU219489B (hu) | Indolszármazékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerészeti készítmények és eljárás előállításukra | |
PT94070A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piperazina | |
US5183820A (en) | Lactam derivatives | |
US5360800A (en) | Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one derivatives | |
US5001135A (en) | Indole derivatives | |
SI9300542A (en) | Benzofuran derivatives for medical use | |
US5770611A (en) | Indole derivatives as 5HT1 -like agonists | |
HU210217A9 (en) | 6-oxo-azepinoindol compounds as well as a process and intermediate products for the production thereof, and drugs that contain these compounds | |
HU202225B (en) | Process for producing indole derivatives |