HU211576A9 - Indole derivatives - Google Patents

Indole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211576A9
HU211576A9 HU95P/P00631P HU9500631P HU211576A9 HU 211576 A9 HU211576 A9 HU 211576A9 HU 9500631 P HU9500631 P HU 9500631P HU 211576 A9 HU211576 A9 HU 211576A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
HU95P/P00631P
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander William Oxford
Darko Butina
Martin Richard Owen
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878719167A external-priority patent/GB8719167D0/en
Priority claimed from GB888814002A external-priority patent/GB8814002D0/en
Priority claimed from GB888814481A external-priority patent/GB8814481D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of HU211576A9 publication Critical patent/HU211576A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány új indol-származékokra, előállítási eljárásukra ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek alkalmazására, különösen migrén kezelésére alkalmas vegyületekre és készítményekre vonatkozik.
Ismeretes, hogy a migrén-szerű fejfájások a fejen lévő erek fokozott tágulásával járnak, és ezért a migrén kezelésénél érszűkítő hatású gyógyszereket alkalmaznak, így például az ergotamint. Az ergotamin azonban nem szelektív hatású érszűkítő gyógyszer amely szűkítő hatású a test egészében lévő véredényekre, és nemkívánatos és esetenként veszélyes mellékhatásai is vannak. A migrén kezelésére alkalmaznak különböző analgetikumokat is hányás-ellenes szerekkel kombináltan, az ilyen kezelések azonban korlátolt értékűek.
Az utóbbi időben indol-származékokat írtak le, amelyek szelektív 5HTj-szerű receptor agonisták, és szelektív érszűkítő hatással rendelkeznek, amely vegyületeket migrén kezelésére alkalmaznak [A. Doenicke, J. Brand, V. L. Perrin, Láncét, 1988, 1309-1311).
Felismertük, hogy bizonyos új indol-származékoknak nemcsak 5HT,-szerű receptor agonista hatásuk és szelektív érszűkítő hatásuk van, hanem meglepő módon megnövekedett biohozzáférhetőséggel rendelkeznek adagolás után. különösen nem-parenterális adagolás esetében.
A fentiek szerint találmányunk (I) általános képletnek megfelelő vegyületekre vonatkozik - amely képletben
R) jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Rj jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
A fenti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai - például hidrátjai szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Hasonlóképpen a találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjei, valamint ezek keverékei, beleértve a racém keveréket is.
A fenti (I) általános képletben az alkilcsoport lehet egyenes láncú (pl. metil- vagy etil-) vagy elágazó láncú csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak a szerves vagy szervetlen savakkal képzett sók. így például a hidrokloridok, hidrogén-bromidok szulfátok, fumarátok vagy maleátok. Az egyéb sók előnyösen alkalmazhatók a (I) általános képletű vegyületek előállításánál. így például felhasználhatók a kreatinin-szulfát-adduktumok.
Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyek képletében
R, jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport így például metilcsoport.
Egy másik előnyös csoportot képeznek azok a vegyületek amelyek képletében
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metilcsoport Az R, és R2 csoportok együttesen előnyösen 1-3 szénatomot tartalmaznak.
Az R4 szubsztituens jelentése előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metilcsoport. Néhány előnyös, (I) általános képletnek megfelelő konkrét vegyület például a következő;
N-metil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid
N,N-dimetil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5etánszulfonamid;
N-etil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid, N-metil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid, 3-( 1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol-5-etánszulfonamid, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek szelektív 5H1j-szerű receptor agonista hatását, valamint a szelektív érszűkítő hatást in vitro kísérletekkel igazoltuk. Az(I) általános képletű vegyületek ezeken túlmenően még szelektív módon szűkítik a nyaki verőeret altatott kutyák esetében anélkül, hogy észrevehető hatással lennének a vérnyomásra.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek nemparenterális adagolása után - beleértve az intra-duodenális adagolást is - a vegyületek megnövekedett biohozzáférhetőségi indexet mutatnak állatok esetében.
A találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók fejfájásos tünetek kezelésére. Különösen előnyösen alkalmasak migrén, görcsös fejfájás, krónikus rohamszerű hemicrania és az érrendszeri megbetegedésekkel kapcsolatos fejfájások, valamint ezek tüneteinek kezelésére, illetve enyhítésére.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények legalább egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját, például hidrátját tartalmazzák adagolásra alkalmas keverék formájában. Ezek a gyógyszerkészítmények, amelyek különösen a humán gyógyászatterületén alkalmazhatók, ismert módon állíthatók elő egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy adalékanyaggal elkeverve.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai (pl. hidrátjai) alkalmazása a gyógyászatban, különösen a humán gyógyászatban. Nyilvánvaló, hogy a terápia magában foglalja az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját vagy szolvátját, de nem korlátozódik csak erre mint hatóanyagra.
A találmány vonatkozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazására gyógyszerkészítmények előállításánál, amely készítmények felhasználhatók a következő betegségek esetén: fejfájás, különösen migrén, görcsös fejfájás, krónikus hemicrania és érrendszeri megbetegedéssel kapcsolatos fejfájás.
Nyilvánvaló, hogy a kezelés magában foglalja a megelőzést és a tünetek enyhítését is. A találmány
HU 211 576 A9 szerinti vegyületek adagolhatók önmagukban vagy gyógyszerkészítmények formájában.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen egységdózisok, amelyek 0,1 mg-100 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek orális, nyelv alatti, parenterális, rektális vagy intranazális készítmények, lehetnek továbbá inhalálásra vagy befújásra alkalmas készítmények (akár a szájon, akár az orron keresztül).
Az orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények lehetnek például tabletták vagy kapszulák, amelyeket ismert módon állítunk elő úgy, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokkal, így például kötőanyagokkal (például előgélesített kukoricakeményítő, poli(vinil-pirrolidon) vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz), töltőanyagokkal (például laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kálcium-foszfát), kenőanyagokkal (például magnézium-sztearát, talkum vagy szilíciumdioxid), dezintegrátorokkal (például burgonyakeményítő vagy nátrium-keményítő-glikolát), vagy nedvesítőszerekkel (például nátrium-lauril-szulfát) elkeverve. A tablettákat ismert eljárások szerint bevonattal is elláthatjuk. Orális adagolásra alkalmas folyékony készítmények lehetnek például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók, vagy előállíthatók száraz termék formájában is, amelyet vízzel vagy más alkalmas hordozóanyaggal elkeverve teszünk alkalmassá felhasználásra. Az ilyen folyékony készítményeket ismert eljárással állítunk elő úgy. hogy a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokkal, így például szuszpendálószerekkel (például szorbit szirup, metil-cellulóz vagy hidrogénezett ehető zsírok), emulgeálószerekkel (például lecitin vagy akácmézga), nem-vizes hordozóanyagokkal (például mandula olaj, olajos észterek vagy etil-alkohol), vagy konzerválószerekkel (például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátok vagy szorbinsav) elkeverve.
A bukkális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek tabletták vagy nyelv alatti tabletták, amelyeket szintén ismert eljárások szerint állítunk elő.
A parenterális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek injekciók, előnyösen intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciók, így például bolus injekciók vagy folyamatos intravénás adagolású infúziós készítmények. Az injekció készítményeket általában egységdózisok, így például ampullák vagy több dózist tartalmazó tartályok formájában állítjuk elő, amelyek még konzerváló anyagot is tartalmaznak.
A készítmények lehetnek továbbá még szuszpenziók, oldatok vagy emulziók, olajos vagy vizes hordozóanyaggal, amelyek még további segédanyagokat, így például szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló anyagokat is tartalmazhatnak. Az aktív hatóanyagot kiszerelhetjük továbbá még por formájában is, amelyet megfelelő hordozóanyaggal, így például steril nemlázkeltő vízzel elkeverve teszünk alkalmassá felhasználásra.
A találmány szerinti készítmények lehetnek továbbá rektális adagolásra alkalmas készítmények, így például kúpok vagy beöntésre alkalmas anyagok, amelyek az ismert kúp-alapanyagokat tartalmazzák, így például kakaóvajat vagy más gliceridet.
A nyelv alatti adagolásra alkalmas tablettákat ismert módon állítjuk elő.
Az intranazális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményeket folyékony spray, por vagy csepp készítmény formájában állítjuk elő.
Az inhalációs készítmények általában aeroszolos spray-készítmények, amelyeket nyomás alatti tartályban vagy aeroszolkészítmény formájában állítunk elő. Vivőanyagként például diklór-difluor-metánt, triklórfluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt szén-dioxidot vagy más alkalmas gázt alkalmazunk. Nyomás alatti aeroszol-készítményeknél olyan szelepet alkalmazhatunk, amelyek mérni tudják az adagolt mennyiséget. Az inhaláláshoz vagy beszippantáshoz alkalmas kapszulákat, például zselatin kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti hatóanyagot megfelelő poranyaggal, például laktózzal vagy keményítővel elkeverjük.
A találmány szerinti hatóanyagok dózisa természetesen függ a beteg állapotától, a felhasznált konkrét vegyülettől, az adagolás gyakoriságától és módjától. A szükséges hatóanyag mennyiséget adagolhatjuk egy vagy több részletre osztott adagban is, naponta egy vagy több alkalommal, így például 1-4 alkalommal.
Orális, nyelv alatti parenterális, bukkális, rektális vagy intranazális adagolás esetében átlag emberek esetében (kb. 70 kg testtömeg) migrén kezelésére 0,1-100 mg hatóanyagot alkalmazunk dózisegységenként naponta 1-4-szeri adagolással.
Orális adagolás esetén az egységdózis előnyösen 250 mg hatóanyagot tartalmaz, parenterális adagolásnál az egységdózisban a hatóanyag mennyisége 0,2-5 mg.
Az aeroszolos készítményeket előnyösen úgy alakítjuk ki, hogy egy fúvásra körülbelül 0,2-2 mg hatóanyag jusson a szervezetbe, a beszippantáshoz vagy inhaláláshoz felhasználható kapszulák és egyéb töltetek 0,2 mg-20 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az aeroszol-készítményekkel végzett inhalálás esetében a napi dózis általában 1 mg-100 mg közötti mennyiség. Az adagolást naponta többször végezzük, így például 2-8 alkalommal, minden alkalommal 1, 2 vagy 3 dózist adagolva.
A rektális, nyelv alatti vagy intranazális adagolású készítmények dózisa általában azonos az orális adagolású készítményekével.
A találmány szerinti hatóanyagokat kívánt esetben egy vagy több más gyógyhatású anyaggal kombináltan is alkalmazhatjuk így például analgetikumokkal, gyulladásgátló szerekkel vagy hányinger ellenes szerekkel kombináltan. Az ilyen kombinált hatóanyagú készítményeket szintén ismert módon állítjuk elő, és a szükséges dózist a szakember ismeretei alapján megállapíthatja.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóit és szolvátjait (például hidrátjait) ismert eljárásokkal állítjuk elő. Előnyösen alkalmazhatjuk a következőkben ismertetésre kerülő eljárást. A következő eljárásoknál Rt R2, R3 és R4 jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal.
HU 211 576 A9
A találmány szerinti A eljárással az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, R3 és R4 jelentése a fenti - redukálunk.
A fenti (II) általános képletnek megfelelő vegyületek új vegyületek, és szintén szelektív érszűkítő hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti redukciós eljárást általában hidrogén és nemesfém katalizátor jelenlétében végezzük. Nemesfém katalizátorként például palládium, Raney nikkel, platina, platinaoxid vagy ródium katalizátort alkalmazunk, kívánt esetben szénhordozós kivitelben. Más megoldás szerint homogén katalizátorokat, így például trisz(trifenil-foszfin)-ródium-kloridot is alkalmazhatunk. A redukciót általában oldószerben, így például alkoholban, például metanolban vagy etanolban, vagy éterben, például dioxánban, észterben, például etil-acetátban vagy amidban, például dimetil-formamidban végezzük, általában -10 és +50 ’C közötti hőmérsékleten.
A (II) általános képletnek megfelelő kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben R,, R2 és R3 jelentése a fenti - vagy ennek védett vagy aktivált formáját egy (IV) általános képletnek megfelelő piperidon vegyülettel - a képletben R4 jelentése a fenti vagy annak sójával vagy védett származékával kondenzáljuk.
A kondenzációs reakciót megfelelő reakcióközegben. sav vagy bázis jelenlétében, általában 25-120 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
A fenti reakciónál savként szerves vagy szervetlen savakat alkalmazhatunk, így például szulfonsavakat (például p-toluolszulfonsav), karbonsavakat (például ecetsavat), valamint előnyösen erős szervetlen savakat, így például polifoszforsavat, kénsavat vagy sósavat. A reakciónál oldószerként inért oldószereket alkalmazhatunk. így például étert (például tetrahidrofurán vagy dioxán), alkoholokat (például etanol) vagy klórozott szénhidrogéneket (például kloroform vagy szén-tetraklorid).
Egyes esetekben az alkalmazott sav szerepel oldószerként is. A fenti eljárásnál bázisként alkálifém-hidroxidokat (például kálium-hidroxid), alkálifém-alkoxidokat (például nátrium- vagy kálium-metoxid, -etoxid vagy-terc-butoxid), alkálifém-hidrideket (például nátrium-hidrid), valamint alkálifém-amidokat (például nátrium-amid) alkalmazunk. Oldószerként például alkoholokat, például metanolt vagy etanolt, étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazunk.
A (III) általános képletnek megfelelő köztitermékeket például úgy állítjuk elő, hogy egy R, R2NH általános képletnek megfelelő, amint egy következőkben ismertetésre kerülő (V) általános képletű vegyület 3-helyettesítetlen analógjával reagáltatunk. A reakciót a következőkben ismertetésre kerülő eljárás szerint végezzük.
A találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint (B) az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy R,R2NH általános képletű vegyületet egy (V) általános képletnek megfelelő savval - a képletben
R3 és R4 jelentése a fenti vagy ennek megfelő acilezőszerrel, vagy annak sójával, például szerves vagy szervetlen savaddíciós sójával, például hidrokloridjával, hidrobromidjával, maleátjával, szulfátjával vagy kreatininszulfát adduktummal vagy ezek védett származékával reagáltatjuk.
Az (V) általános képletű savnak megfelelő acilezőszer lehet például savhalogenid, így például szulfonilklorid.
Az acilezőszerrel kivitelezett kondenzációs reakciót megfelelő reakcióközegben, átalában -70 és + 150 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. Az ilyen kondenzációs reakciókhoz alkalmas közegként például amidokat (például Ν,Ν’-dimetil-formamid), étert, (például tetrahidrofurán), nitrilt (például az etonitrilt), halogén-alkánt (például diklór-metán) vagy ezek keverékét alkalmazhatjuk, adott esetben bázis, így például piridin vagy trietil-amin, vagy szervetlen bázis, például kalcium-karbonát vagy nátriumhidrogén-karbonát jelenlétében.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál amelyekben R, és R2 egyaránt hidrogénatomot jelen, ammóniát alkalmazunk vizes ammónia vagy pedig metanolos oldata formájában.
Az (V) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint acilezőszerek új vegyületek. Ezen vegyületeket, például a következő irodalmi helyeken leírtak szerint állíthatjuk elő: GB 2 150 932 számú szabadalmi leírás és „A Chemistry of Heterocyclic compounds Indoles Part II”. VI. fejezet, W. J. Houlihan szerk., (1972) Wiley Interscience, New York. A vegyületek előállíthatók még továbbá az előzőekben ismertetett A) eljárás szerint is.
A találmány szerinti eljárás egy következő változata szerint (C) az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (VI) általános képletnek megfelelő vegyület - a képletben Rb R2, és lejelentése a fenti ciklizálásával.
A fenti eljárásnál reakcióközegként előnyösen polifoszfát-észtert alkalmazunk, amely tartalmazhat még egy vagy több szerves oldószert, előnyösen halogénezett szénhidrogént, így például kloroformot, díklórmetant, diklór-etánt, diklór-difluormetánt vagy ezek keverékét. A polifoszfát-észter különböző észterek keveréke, amelyet foszfor-pentoxidból dietil-éterből és kloroformból állítunk elő, a következő irodalmi helyen leírtak szerint: ’Reagents fór Organic Synthesis’, Fieser and Fieser. John Wiley and Sons 1967.
A ciklizálási reakciót kivitelezhetjük még vizes vagy nemvizes közegben is, savkatalizátor jelenlétében. Amennyiben vizes közeget alkalmazunk, az lehet vizes szerves oldószer, így például vizes alkohol (például metanol, etanol vagy izopropanol) vagy vizes éter (például dioxán vagy tetrahidrofurán), valamint ezen oldószerek keveréke. A savas katalizátor lehet például szervetlen sav, így például koncentrált sósav, kénsav vagy polifoszforsav. Egyes esetekben a savkatalizátor reakcióközegként is szolgálhat. Vízmentes reakcióközegként egy vagy több alkoholt vagy étert (például valamely fenti vegyületet) vagy észtereket (például etil-acetát) alkalmazunk, a savkatalizátor általában Le4
HU 211 576 A9 wis-sav, így például bór-trifluorid, cink-klorid vagy magnézium-klorid. A ciklizálási reakciót általában 20200 ‘C előnyösen 50-125 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az eljárás egy előnyös megvalósítási formája szerint az (I) általános képletű vegyületeket közvetlenül előállíthatjuk egy (Vll) általános képletű vegyület vagy annak sójának és egy (VIII) általános képletű vegyület vagy annak sójának vagy védett származékának - így például acetáljának, amelyet a megfelelő alkil-orto-hangyasav-észterből állítottunk elő - reagáltatásával. A reakciókörülmények azonosak a fentiekben leírtakkal. Ennél az eljárásnál a (VI) általános képletű intermediert in situ reagáltathatjuk tovább az (I) általános képletű vegyület előállítására.
A (VI) általános képletű vegyületet kívánt esetben el is választhatjuk. A (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek reagáltatását vizes közegben vagy megfelelő oldószerben, így például vizes alkoholban, például metanolban végezzük 20-100 ’C közötti hőmérsékleten. Amennyiben a (VIII) általános képletű vegyület acetái vagy ketál formáját alkalmazzuk, szükséges lehet a reakciót sav jelenlétében, például sósav vagy ecetsav jelenlétében végezni.
A (VII) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő. Például úgy járunk el, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezéssel, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében redukálunk, amikoris egy amin-vegyületet nyerünk, amelyet például salétromsavval diazotálunk, majd a terméket redukáljuk, például ón-klorid segítéségével, amikoris (VII) általános képletű vegyületet nyerünk.
A találmány szerinti eljárás egy következő változatánál (D), az (I) általános képletű vegyületeket egy (X) általános képletű vegyület - a képletben
Rb R2, R3 és R4 jelentése a fenti redukálásával állítjuk elő. A redukciós eljárás körülményei azonosak a fentiekben az (A) eljárásnál leírtakkal.
A (X) általános képletű vegyületek új vegyületek és szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Előállításuk történhet például egy (XI) általános képletű vegyület - a képletben X jelentése lehasadó csoport, így például halogénatom, előnyösen brómatom és egy R,R2NSO2CH=CHZ általános képletű alkén regál tatásával.
Ezt a reakciót általában palládiumkatalizátor és bázis jelenlétében végezzük. Katalizátorként például szénhordozós palládiumot vagy palládiumsót alkalmazunk. A palládiumsó lehet például szerves savakkal képzett só, így például acetátok vagy szervetlen savakkal képzett sók, így például kloridok vagy bromidok. A felhasználásra kerülő bázis lehet például terciernitrogén bázis, így például trietil-amin, vagy tri-N-butil-amin, vagy alkálifém-karbonát, így például nátriumkarbonát. A reakciót adott esetben foszfinvegyület, például triaril-foszfin, például trifenil-foszfin vagy tri-otolil-foszfin jelenlétében végezzük. Afoszfin vegyületnek jelen kell lenni amennyiben olyan (XI) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében
X jelentése brómatom.
A fenti eljárást végezhetjük oldószer jelenlétében, vagy oldószer nélkül is. A vízmentes vagy vizes reakcióközeg egy vagy több oldószert is tartalmazhat. Oldószerként például a következőket alkalmazhatjuk: nitrilek, például acetonitril, alkoholok, például metanol, amidok, például dimetil-formamid, N-metilpirrolidin vagy hexametil-foszfor-amid, továbbá víz. A reakcióhőmérséklet általában 25-200 ’C, előnyösen 75-150 ’C közötti érték.
A (XI) általános képletű vegyületeket ismert vegyületekből analóg eljárásokkal állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint (E) az (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő oly módon is, hogy egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
Ezen eljárás során például olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí, R2 és R4 közül egynek vagy többnek a jelentése hidrogénatom olyan (I) általános képletűe vegyületté alakíthatjuk, amelyben ezen szubsztituensek jelentése alkilcsoport. Az alkilezési reakciót megfelelő alkilezőszerrel, így például alkil-halogeniddel, alkil-toziláttal vagy dialkilszulfáttal végezhetjük. Az alkilezési reakciónál inért szerves oldószert, például amidot, például dimetil-formamidot vagy étert, például tetrahidrofuránt alkalmazunk bázis jelenlétében. Bázisként például alkálifémhidridet, így például nátrium-hidridet, alkálifém-karbonátot, így például nátrium-karbonátot vagy alkálifémalkoxidokat, például nátrium- vagy kálium-metoxidot, -etoxidot vagy -terc-butoxidot alkalmazunk. A reakció hőmérséklete általában 25 és 100 ’C közötti érték.
A találmány szerinti eljárás egy következő változatánál (F) olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében
R2 jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport olyan (I) általános képletű vegyület redukálásával, amelynek képletében
R2 jelentése 3-6 szénatomos alkenilcsoport.
A reakciókörülmények ennél az eljárásnál azonosak a fentiekben, a (Π) általános képletű vegyület CH=CH2 csoportjának redukálásánál leírt körülményekkel. Olyan analóg (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
R2 jelentése 3-6 szénatomos alkenilcsoport, hasonlóan állítunk elő, mint az előzőekben az (I) általános képletű vegyület előállításánál leírtuk.
A találmány szerinti eljárás egy másik változatánál (G) az (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját úgy állítjuk elő, hogy egy védett (I) általános képletű vegyületről vagy annak sójáról a védőcsoportokat eltávolítjuk.
A találmány szerinti eljárások egy korábbi lépésénél szükség lehet, hogy a vegyületeket egy vagy több védőcsoporttal védjük annak érdekében, hogy bizonyos nemkívánatos mellékreakciókat elkerülhessünk.
Védőcsoportként bármely ismert védőcsoportot alkalmazhatunk, így például a következő helyeken leírt
HU 211 576 A9 csoportokat: 'Protective Groups in Organic Chemistry’ Ed. J. F. W. Mc Omie (Plenum Press 1973) vagy 'Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene (John Wiley and Sons 1981).
Olyan (I) általános képletű vegyületek esetében, amelyeknél R4 jelentése hidrogénatom, az NR4 csoportot például protonálással, vagy valamely ismert aminovédőcsoporttal védhetjük. Ilyen védőcsoportok például a következők: aralkilcsoport, például benzil-, difenilmetil- vagy trifenil-metil-csoport; acilcsoport, például N-benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport. Az indolcsoport nitrogénatomját szintén védhetjük, így például aralkilcsoport, például benzilcsoport alkalmazásával. Az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében az R3 és R4 jelentései közül egy vagy több jelent hidrogénatomot, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő védőcsoportot eltávolítjuk.
Bármely amino-védőcsoport eltávolítását ismert eljárások szerint végezzük. így például az aralkilcsoportot. például a benzilcsoportot hidrogenolízissel végezzük katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, az acilcsoport, például N-benziloxi-karbonil-csoport eltávolítását hidrolízissel végezzük, például hidrogén-bromiddal, ecetsavas közegben vagy redukálással, például katalitikus hidrogénezéssel.
Nyilvánvaló, hogy a fentiekben ismertetett (A)-(F) eljárások bármelyikénél szükséges lehet a védőcsoportok alkalmazása, és ily módon azok adott esetben való eltávolítása, és így ezen eljárási lépés bármely fentiekben leírt eljárásváltozat után elvégezhető.
Ezért az alábbi lépések bármely eljárásváltozat után elvégezhetők, és így ezen lépések is a találmány szerinti eljáráshoz tartoznak:
i) bármely védőcsoport eltávolítása, és ii) valamely (1) általános képletű vegyületnek vagy annak sójának egy sóvá vagy szolváttá, például hidráttá alakítása. Amennyiben a (I) általános képletű vegyület sójára van szükségünk, azt úgy állítjuk elő, hogy a (1) általános képletnek megfelelő' szabad bázist a megfelelő savval kezeljük, előnyösen ekvivalens mennyiségben, vagy kreatinin-szulfáttal kezeljük, alkalmas oldószerben, például vizes etanolban.
A fentiek szerinti eljárások során a kívánt csoportok bevitelét azonban bármelyik közbülső lépés során elvégezhetjük, és ily módon a lépcsős eljárások során az egyes reakciók sorrendje változtatható, és oly módon kell megválasztani, hogy az alkalmazott reakciókörülmények a végső terméken jelenlévő csoportokat ne befolyásolják.
A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal illusztráljuk. A példákban megadott hőmérséklet értékek minden esetben ’C értéket jelentenek.
1. példa (intermedier)
N-Metil-3-( i ,2,3,6-tetrahidro-l-metil-4-piridinil)1 H-indol-5-etánszulfonamid-oxalát előállítása g N-metil- lH-indol-5-etánszulfonamidot feloldunk 50 ml 5,6 g kálium-hidroxidot tartalmazó metanolban. hozzáadunk 1 ml N-metil-4-piperidont, és 24 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd lehűtjük, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük (1 g), és ennek 0,2 g-ját meleg metanolos oxálsav oldatban (0,06 g) feloldjuk, a kapott oldatot lehűtjük, a kiváló csapadékot 20 ml etilacetát és 50 ml vízmentes-éter adagolásával kicsapjuk, a sót szűrjük, vákuumban szárítjuk, amikoris 0,12 g cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd anyag formájában.
Op.: 87-90 °C. (zsugorodik)
Elemanalízis a C|7H23N3O25C2H4O4O,6 H2O képletű vegyületekre:
mért: C%-52,2, H% - 5,6, N% - 9,5;
számított: C%-52,5, H%-6,0, N%-9,7.
2. példa (intermedier)
5-Bróm-3-( 1 -metil-4-piperidinil)-lH-indol előállítása
39,2 g 5-bróm-indol, 25 g N-metil-4-piperidon és 12 g kálium-hidroxid, valamint 250 ml metanol keverékét visszafolyatás mellett 17 órán át keverjük, majd 5 °C hőmérsékletre lehűtjük keverés közben, és a kapott keveréket szűrjük. A visszamaradó anyagot egymást követően metanollal, vízzel, majd ismét metanollal, végül éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, amikoris 43,3 g tetrahidropiridint nyerünk, op.: 256-261 °C. Ezt a terméket külön vizsgálat nélkül alkalmazzuk a következő lépéshez. Etanolos sósav oldatot állítunk elő oly módon, hogy 20 ml acetil-kloridot adagolunk 1,3 liter jéghideg etanolhoz keverés közben, majd a kapott oldat 0,95 literében feloldunk 43,2 tetrahidropiridin-vegyületet, amikoris ennek hidroklorid-sója válik ki. Annak érdekében, hogy a kapott sót ismételten feloldjuk, a szuszpenziót gőzfürdőn melegítjük, és hozzáadunk 10 ml 2 n sósavat, 15 ml vizet és 10 ml 11 n sósavat. Ezután 7 g 5Sí platina-oxid-tartalmú szénhordozós katalizátort elkeverünk 0,35 ml fenti etanolos sósavoldattal, előhidrogénezzük, majd hozzáadjuk a fentiek szerint kapott oldatot, és a keveréket szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson addig hidrogénezzük, amíg a hidrogén felvétel megszűnik. A keveréket ezután leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 600 ml etilacetátban szuszpendáljuk, hozzáadunk 350 ml 2 n nátriumkarbonátot keverés közben, majd a kapott keveréket szűrjük. A visszamaradó anyagot vízzel és etil-acetáttal átmossuk vákuumban szárítjuk, amikoris 33,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk poranyag formájában.
Op.: 160-165 ’C.
3. példa (intermedier)
5-Bróm-3-{ 1,2,3,6-tetrahidro-J-(fenil-metil)-4-piridinil]-]H-indol előállítása
11,7 g frissen desztillált l-benzil-4-piperidont 81 ml 2 mólnyi mennyiségű kálium-hidroxidot is tartalmazó metanolban oldott 11 g 5-bróm-indolhoz adagoljuk, a keveréket visszafolyatás mellett 8 órán át keverjük, majd hagyjuk lehűlni 25 ’C hőmérsékletre 8 óra alatt. A kapott szilárd anyagot szűrjük, metanol/víz 2 :1 arányú elegy ével 2 x 15 ml mennyiségben mossuk, majd szárítjuk 50 °C hőmérsékleten vákuumban 18
HU 211 576 A9 órán át, amikoris 18,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk kristályos szilárd anyag formájában. Op.: 173— 175 ’C (bomlik).
4. példa (intermdier)
5-Bróm-3-[]-(fenil-metil)-4-piperidinil]-lH-indol előállítása
4,0 g 3. példa szerinti anyagot feloldunk 333 ml etanolos sósav-oldatban (1,65 g acetil-kloridból és 250 ml etanolból előállítva), a kapott oldatot 3 g, 5% platinatartalmú szénhordozós katalizátoron szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson addig hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel teljes lesz. A katalizátort ezután szűréssel elválasztjuk, a visszamaradó szilárd anyagot 15 ml etanollal mossuk, a szűrleteket egyesítjük, betöményítjük, amikoris olajos maradékot kapunk. Ezt az anyagot 2 mólos vizes nátrium-karbonát (75 ml) és etil-acetát (175 ml) között megosztjuk, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes réteget ismételten 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk, 50 ml telített sóoldattal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk. Ily módon 3,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk olajos anyag formájában.
T. 1. c. SiO2 C H2 Cl2:Et OH:0,88 NH, (100:8:1) Rf-0.44.
1. példa
N-Metil-3-( l-metil-4-piperidinil)-l H-indol-5-etánszulfon amid
0,36 g (0,001 mól) 1. intermedier példa szerinti kiindulási anyagot szabad bázis formájában 70 ml abszolút alkoholban és 5 ml vízmentes dimetil-formamidban hidrogénezünk 0,36 g aktív szénhordozós 5% palládiumot tartalmazó katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson. 20 óra elteltével a hidrogénfelvétel megszűnik (25 cm3, elméiéi mennyiség = 24 cm3). A katalizátort ezután leszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, amikoris opak gumiszerű anyagot kapunk, amely lágy, fehér színű, szilárd anyaggá alakul (0,3 g). Ezt az anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (Sorbsil C60 szilikagél, CH2 Cl2/Et OH/0,88 ammónia, 50:80:1), amikoris 0,21 g színtelen olajos anyagot nyerünk, amelyet dietil éterrel elkeverve 0,17 g cím szerinti vegyületet nyerünk; o.p.; 156-158 °C.
Víztartalom: 0,12 t% = 0,02 mól ekv.
T. 1. c. SiO2 (CH2Cl2/EtOH/0,88 ammónia; 50:8:1)
Rf = 0,4, detektálás UV, IPA.
Elemanalízis a C17H25N3O25 0,02 H2O képletű vegyületekre:
számított: C% = 60,8, H% = 7,5, N% = 12,5;
mért: C% = 60,5, H% = 7,3, N% = 12,1.
2. példa
N-Metil-3-( 1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol-5-etánszul fonamid
i) (E)-N-Metil-2-[3-( 1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol-5-il)eténszulfonamid
1,00 g 2. intermdier példa szerinti vegyületet elkeverünk 530 mg N-metil-eténszulfonamiddal, 300 mg tri-o-tolil-foszfinnal, 50 mg palládium-acetáttal és 730 mg trietil-aminnal 10 ml vízmentes acetonitrilben, és a kapott keveréket lezárt edényben 120 C hőmérsékleten keverjük 1,25 órán át, majd 80 ’C hőmérsékleten 16 órán át. A reakciót ezután a fenti arányok mellett megismételjük tízszer. Minden esetben a lezárt edényt 100-110 ’C hőmérsékleten 3,5 órán át melegítjük. A lezárt edényeket ezután lehűtjük, a tartalmukat egyesítjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 450 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt, etanolt és ammóniát alkalmazva kezdetben 80:8:1 arányban, majd ezt fokozatosan növeljük 65:8:1 arányig. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikoris fél-szilárd anyagot nyerünk, amelyet 1:1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel (100 ml) elkeverünk, és a kapott szilárd anyagot szűrjük, majd szárítjuk. Ily módon 6,85 g cím szerinti vegyületet nyerünk poranyag formájában. Op.: 190-192 ’C.
ii) N-Metil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5etánszulfonamid
5,78 g előző i) lépés szerinti terméket feloldunk 400 ml etanolból és 1,71 g, 21,8 mmól acetil-kloridból keverés közben előállított etanolos sósav és 300 ml dimetil-formamid keverékében, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson 5 g (50 tömeg% vizet tartalmazó) 10% palládium-tartalmú szénhordozós katalizátor jelenlétében a hidrogén felvétel megszűntéig hidrogénezzük, majd a keveréket szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a kapott szilárd anyagot 60 ml 2 n nátrium-karbonát és 200 ml etil-acetát között megosztjuk, és a keveréket addig melegítjük, amíg a szilárd anyag feloldódik. Ezután a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml telített oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó gumiszerű anyagot 60 ml etil-acetátból kikristályosítva 4,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk kristályos anyag formájában, o.p.: 170171’C.
Elemanalízis a C17H25N3O2S képletű vegyületre: számított: C% - 60,9, H% - 7,5, N% - 12,5;
mért: C% —60,9, H% — 7,6, N%-12,4.
3. példa
N-Metil-3-()-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfon-amid előállítása
0,5 g 4-hidrazino-N-metil-benzol-etánszulfonamidot és 0,35 g l-metil-4-piperidin-acetaldehidet feloldunk 10 ml víz és 1 ml (2 mmól) 2 n sósav keverékében, és 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,35 g aldehidet adagolunk még hozzá, és 30 percen át keverjük.
Az oldatot ezután 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal pH = 8 értékig meglúgosítjuk, majd 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szántjuk, vákuumban betöményítjük, amikoris 1 g hidrazint nyerünk olajos anyag formájá7
HU 211 576 A9 bán. Ezt a vegyületet 10 g polifoszfát-észtert tartalmazó 20 ml kloroformban feloldjuk, visszafolyatás mellett 8 percig melegítjük, majd a kapott oldatot 200 g jégre öntjük, 2 órán át keverjük, 20 ml 2 mólos nátrium-karbonáttal kezeljük, majd 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél 9385,100 g, CH2Cl2/EtOH/NH3 - 75:8:1), amikoris sárga színű olajos anyagot nyerünk. Ezt ismételten flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél 9385/100 g, CH2Cl2/EtOH/NH3 - 100:8:1), amikoris 0,05 g olajos anyagot nyerünk, amelyet etil-acetátból kikristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Op.: 156-157 ’C.
T. 1. c. SiO2, CH2Cl2/EtOH/NH3 (50:8:1) Rf 0,6.
4. példa
N,N-Ditnetil-3-( 1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol-5etánszul fonam id
124 mg, 60 tömeg%-os paraffinos nátrium-hidridet adagolunk óvatosan 20 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 1. példa szerinti vegyülethez, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 0,25 órán át keverjük, majd a kapott oldathoz 1 ml dimetil-formamidban oldott 440 mg metil-jodidot adagolunk, a keveréket szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd 3 ml vízbe öntjük, vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó anyagot 150 mg szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/etanol/ammónia 80:10:1), a kapott gumiszerű anyagot dietil-éterrel elkeverjük, és a cím szerinti terméket kiknstályosítjuk, mennyisége 238 g, o.p.: 170-172 ’C.
T. 1. c. SiO2 (CH2Cl2:EtOH:NH3 50:8:1). Rf = 0,7.
5. példa
i) (E)-N.N-Dimetil-2-/3-( 1 -metil-4-piperidinil)-1Hindol-5-il/-eténszulfonamid előállítása
2,0 g 5-bróm-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indolt elkeverünk 1,184 g N.N-dimetil-eténszulfonamiddal, 0,6 g tri-o-tolil-foszfinnal, 0,1 g palládium-acetáttal, 1 ml trietil-aminnal és 12 ml vízmentes acetonitrillel, és két 10 ml-es lezárt edényben melegítjük keverés közben 107 ’C hőmérsékleten (olajfúrdő hőmérséklete) 2,25 órán át. A reakciókeverékeket ezután egyesítjük, az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és a visszamaradó habszerű anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (diklór-metán/etanol/0,88 ammónia = 100:8:1). A rotációs bepárlóban visszamaradó anyag a cím szerinti vegyület, habszerű anyag formájában, mennyisége 1,92 g.
T. 1. c. SiO2 izopropanol/etanol/víz/0,88 ammónia (20:20:8:1) Rf = 0,5 (fő) + 0,55 (kevés) +0,4 (nyomok) ii) N,N-Dimeiil-3-(I-metil-4-piperidiml)-1H-indol5-etánszulfonantid
1.5 g előző i) pont szerinti terméket 200 ml etanolban oldunk, és 100 ml etanolban szuszpendált 1,5 g 5% palládium-tartalmú szénhordozós katalizátorhoz adagoljuk. A kapott keveréket 4,5T05 Pa nyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten 17 órán át, majd a keveréket szűrjük, a szűrletet betöményítjük, amikoris 1 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet 3 x 20 ml izopropanollal átmosunk, amikoris 0,8 g szilárd anyagot nyerünk (o.p.: 215-225 ’C), amelyet 60 ml forró etanolból átkristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet tűkristályok formájában, mennyisége 0,29 g, o.p.: 228-232 ’C.
T. 1. c. SiO2 izopropanol/éter/víz/0,88 ammónia (20:20:8: l)Rf= 0,5.
6. példa
3-( J-Metil-4-piperidinil)-l H-indol-5-etánszulfonamid
i) (E)-2-[3-(]-metil-4-piperidinil)-IH-indol-5-il)eténszulfonamid g 2. intermedier példa szerinti vegyületet elkeverünk 0,88 g vinil-szulfonamiddal,100 mg palládium-acetáttal, 0,6 g tri(otolil)-foszfmnal, 1 ml trietil-aminnal és 14 ml acetonitrillel, majd két egyenlő részre osztjuk, és 10 ml-es lezárt edényben 100 °C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. Ezután 0,22 g vinil-szulfonamidot adagolunk még mindkét edényhez, és a keverést még 100 °C hőmérsékleten további 16 órán át folytatjuk. A kapott keveréket ezután vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél 9385, 400 g), C H2 Cl2/EtOH/NH3,100:8:1 - 75:8:1), amikoris 0.8 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 208209 ’C.
ii) 3-( 1 -meid-4-piperidinil)-]H-indol-5-etánszulfonamid
0,8 g előző i) lépés szerinti terméket feloldunk 80 ml etanolos sósavban, és előre redukált 10% palládiumtartalmú szénhordozós katalizátoron (50%-os vizes paszta, 0,8 g) a hirogénfelvétel megszűntéig hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük, 50 ml forró etanollal mossuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük amikoris 0,15 g nyersterméket nyerünk. A katalizátor maradékot ezután 70 ’C hőmérsékleten 2 n sósavval (200 ml) elkeverjük, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk vákuumban (azeotrópos keverék toluollal), majd a maradékot a fenti nyerstermékkel egyesítjük, és a kapott anyagot flash-kromatográfával tisztítjuk (szilikagél 9385,100 g), CH2 Cf/EtOH/NH, (50:8:1), amikoris 0,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd anyag formájában.
Op. >95 'C (hab).
T. 1. c. SiO2, C H2Cl2/EtOH/NH3 (25:8:1)
Rf-0,5.
7. példa
N-Metil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid-hidroklorid
i) (E)-N-Metil-2f3-[ I-(fenil-metil)-4-piperidinil)1 H-indol-5-il )-eténszulfonamid
Három lezárt edénybe bemérünk 1,1 g 4. intermedier példa szerinti vegyületből, 422 mg N-metil-eténszulfona1
HU 211 576 A9 midből, 843 μΐ trietil-aminból, 242 mg tri-o-tolil-foszfinból és 39 mg palládiumacetátból és 10 ml vízmentes acetonitrilből álló keveréket, és 100 ’C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük 25 ’C hőmérsékletre, az edények tartalmát egyesítjük, az oldószert vákuumban 40 ’C hőmérsékleten elpárologtatjuk, a visszamaradó olajos anyagot oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (Merck 7229,300 g) diklór-metán/etanol/0,88 ammónia, 300:8:1-200:8:1-100:8:1) a megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, amikris 2,14 g cím szerinti vegyületet nyerünk habszerű anyag formájában.
T. I. c. SiO2 CH2Cl2:Et OH:0,88 NH, (200:8:1) Rf-0,41.
ii) N-Metil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5etánszulfonamidhidmklorid
2,14 g előző i) pont szerinti terméket feloldunk 350 ml etanolból és 860 mg acetil-kloridból előállított etanolos sósavban elő-redukált 10% palládiumtartalmú szénhordozós katalizátoron (6,4 g) 25 ’C hőmérsékleten és 9,8 104 Pa nyomáson 18 órán át hidrogénezzük. Ezután a reakciókeveréket nitrogénnel átöblítjük, 8,2 g ammónium-formiátot adagolunk hozzá 100 ml metanolban oldva, majd a keveréket nitrogénatmoszférában 10 percig visszafolyatás mellett melegítjük, 25 ‘C-ra lehűtjük, és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, A szűrletet ezután vákuumban betöményítjük, 8,5 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet 75 ml vízben feloldjuk, és nátrium-kloriddal telítjük. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, 1,5 ml jéghideg vízzel és 10 ml éterrel mossuk, vákuumban 45 ’C hőmérsékleten 18 órán át szárítjuk, amikoris 640 mg cím szerinti kristályos anyagot nyerünk.
Op.: 253-255 ’C
T. 1. c. SiO2 CH2Cl2:Et OH:0,88 NH, (25:8:1) Rf-0,14.
8. Példa
N-Etil-3-(4-piperidinil)-l H-indol-5-etánszulfonamid
i) (E)-N-Etil-2-l3-[]-(fenil-metil)-4-piperidinil]1 H-indol-5-il)-eténszulfonamid
Két 10 ml-es lezárt edénybe 50 mg palládium-acetátot, 300 mg tri-o-tolil-foszfint, 650 mg trietil-amint, 275 mg N-etil-eténszulfonamidot és 710 mg 4. intermedier példa szerinti vegyületet mérünk be, majd mindegyik edényt 10 ml-re egészítjük ki acetonitrillel. Az edényeket ezután 100 ’C hőmérsékleten 16 órán át tartjuk, majd szobahőmérsékleten hagyjuk állni 4 napon át. Az edények tartalmát ezután egyesítjük, az oldószert és a trietil-amint vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (205 mg szilikagél, Merck 9385, diklór-metán/etanol/ammónia 100:8:1), amikoris 759 mg habszerű anyagot nyerünk, amelyet forrón etil-acetát és ciklohexán elegyéből kikristályosítunk, amikoris 582 mg cím szerinti vegyületet nyerünk mikrokristályos anyag formájában.
Op.: 178-180 ’C.
ii) N-Etil-3-(4-piperidinil)-JH-indol-5-etánszulfonamid
370 mg, előző i) pont szerinti terméket feloldunk 50 ml etanolból és 105 mg (1,34 mmól) acetil-kloridból előállított etanolos sósavban, a kapott oldatot 1,13 g előredukált 10% palládium-oxid tartalmú szénhordozós katalizátoron (50 tömeg%os vizes paszta) szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel megszűntéig hidrogénezünk. A keveréket ezután szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a kapott 280 mg habszerű anyagot 4 ml metanolban feloldjuk. Ezután 2 ml 2 n nátriumkarbonátot adagolunk hozzá, az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 10 ml víz és 50 ml etil-acetát között megosztjuk, a vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott 235 mg gumiszerű anyagot 10 ml, túlnyomórészt etil-acetátot tartalmazó éteres elegyből kikristályosítjuk, amikoris 104 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 95-100’C.
T. 1. c. SiO2 CH2Cl2:EtOH:NH, (25:8:1).
Rf-0,3.
9. példa
N-Metil-3-( 1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol-5-etánszulfonamid-hidroklorid mg 1. példa szerinti terméket feloldunk 0,5 ml forró etanolban, hozzáadunk 1 ml etanolból és 33 mg (0,42 mmól) acetil-kloridból előállított etanolos sósavat szobahőmérsékleten keverés közben. A kezdetben tiszta oldatból szilárd anyag kristályosodik ki, az így nyert szuszpenziót 15 perc alatt 5 ’C hőmérsékletre lehűtjük, majd leszivatjuk, a visszamaradó anyagot kevés etanollal átmossuk, majd 60 ’C hőmérsékleten vákuumban 1 órán át szárítjuk, amikoris 44 mg cím szerinti vegyületet nyerünk mikrokristályos anyag formájában.
Op.: 237-239 ’C.
T. 1. c. SiO2 (CH2Cl2:EtOH:NH,50:8:l)
Rf-0.45.
A következő példákban bemutatjuk a találmány szerinti készítményeket, amelyek hatóanyagként N-metil-3(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamidot tartalmaznak. A többi, találmány szerinti vegyületeket hasonlóképpen alakíthatjuk gyógyszerkészítményekké.
Orális adagolásra alkalmas tabletták
A. közvetlen sajtolás
1.
mg/tabletta
Hatóanyag 49
Magnézium-sztearát BP 0,65
Vízmentes laktóz 81
A hatóanyagot átszitáljuk és elkeverjük a vízmentes laktózzal és a magnézium-sztearáttal, a kapott keveréket tablettákká sajtoljuk Manesty F3 (Trade Mark) tablletázógép segítségével, amely 8 mm átmérőjű konkáv formával van felszerelve.
HU 211 576 A9
2.
mg/tabletta
Hatóanyag 49
Magnézium-sztearát BP 0,7
Mikrokristályos cellulóz NF 91
A hatóanyagot átszitáljuk és elkeverjük a mikrokirstályos cellulózzal és a magnézium-sztearáttal, a kapott keveréket tablettákká sajtoljuk Manesty F3 tablettázógép segítségével, amely 8 mm-es konkáv szerszámmal van felszerelve.
B. nedves granulátum mg/tabletta
Hatóanyag 7,0
Laktóz BP 146,5
Keményítő BP 30,0
Előgélesített kukoricakeményítő BP 15,0
Magnézium-sztearát BP 1,5
Kompressziós tömeg 200,0
A hatóanyagot alkalmas méretű szitán átszitáljuk és
elkeverjük a laktózzal, keményítővel és az előgélesített kukoricakeményítővel. Megfelelő térfogatú tisztított vizet adagolunk a keverékhez és a poranyagot granuláljuk, majd szárítjuk, a granulátumokat szitáljuk és elkeverjük a magnézium-sztearáttal. Az így kapott granulátumot ezután megfelelő méretű tablettákká alakítjuk.
Más szilárdságú tablettát állíthatunk elő, ha megváltoztatjuk a hatóanyag laktózhoz viszonyított arányát vagy a kompressziós tömeget és más alkalmas formát alkalmazunk.
A tablettákat bevonattal is elláthatjuk alkalmas filmképzőanyag felhasználásával, erre a célra például hidroxi-propil-metil-cellulózt és ismert eljárást alkalmazhatunk. A tablettákat bevonhatjuk még cukorral is, vagy enterális bevonattal.
Kapszulák mg/tabletta
Hatóanyag 49
Keményítő 1500* 150
Magnézium-sztearát BP 1
Töltési tömeg 200 * Közvetlenül sajtolható keményítő formájában.
A hatóanyagot átszitáljuk és elkeverjük az egyéb alkotókkal, majd a kapott keveréket NO2 méretű keményzselatin kapszulába töltjük alkalmas berendezés felhasználásával. Más dózisokat állíthatunk elő. ha változtatjuk a töltési tömeget és a kapszula méretét.
Szirup
Szaccharózmentes forma mg/5 ml dózis
Hatóanyag 49
Hidroxi-propil-metil-cellulóz USP (viszkozitás típus 4000) 22,5
Pufer)
Izanyag )
Színezőanyag ) kívánság szerint
Konzerválóanyag )
Édesítőszer)
Tisztított víz BP 5 ml-ig
A hidroxi-propil-metil-cellulózt forró vízben diszpergáljuk, majd lehűtjük és elkeverjük a hatóanyagot és a többi komponenst tartalmazó vizes oldattal. Az így kapott oldatot a kívánt térfogatra beállítjuk és jól elkeverjük. A szirupot szűréssel tisztítjuk.
Szuszpenzió mg/5 ml dózis
Hatóanyag 49
Alumínium-monosztearát 75
Édesítőszer) ízanyag ) kívánság szerint
Színezőanyag)
Frakcionált kókuszdióolaj 5 ml-ig
Az alumínium-monosztearátot a frakcionált kókuszdióolaj kb. 90%-ában diszpergáljuk, a kapott szuszpenziót 115°-ra melegítjük keverés közben, majd lehűtjük. Ezután hozzáadjuk az édesítőszert, az ízanyagot és a színezőanyagot és a hatóanyagot diszpergáljuk benne. A szuszpenziót ezután kiegészítjük a kívánt térfogatra a fennmaradó frakcionált kókuszdióolajjal és jól elkeverjük.
Nyelv alatti tabletta mg/tabletta
Hatóanyag 49
Sajtolható cukor NL 50,5
Magnézium-sztearát BP 0,5
Kompressziós tömeg 100
A hatóanyagot átszitáljuk, az alkotókkal elkeverjük és megfelelő forma alkalmazásával sajtoljuk. Más szilárdságú tablettát állíthatunk elő vagy a hatóanyag és az adalékok arányának változtatásával, vagy a kompressziós tömeg megváltoztatásával és alkalmas forma felhasználásával.
Kúpkészítmény rektális adagolásra
Hatóanyag 49,0 mg
Witepsol (Trade Mark) H15* 1 g-ig * A megfelelő minőségű Adeps Solidus Ph. Eur.
A hatóanyagot az olvasztott Witepsolban szuszpendáljuk, majd alkalmas berendezés segítségével 1 g méretű kúpformákba töltjük.
Intravénás adagolásra alkalmas injekciókészítmény mg/1
Hatóanyag 0,896
Nátrium-klorid intravénás infúzió céljára, BP, 0,9 t/tf 1 ml-ig
Elkészített mennyiség 2500 ml
A hatóanyagot az intravénás infúzió céljára alkalmas nátrium-klorid egy részében feloldjuk, majd az oldatot a kívánt térfogatra egészítjük ki a fennmaradó anyaggal és jól elkeverjük. Az oldatot tisztára szűrjük Type 110 ml-es méretű üvegampullákba és nitrogénáramban lezárjuk az üveg megolvasztásával. Az ampullákat ezután autoklávban 121 ’C hőmérsékleten sterilizáljuk nem kevesebb mint 15 percig.
HU 211 576 A9
Inbalációs készítmény
Inbalációs töltet mg/töltet
Hatóanyag (mikronizált) 0,56
Laktóz BP 25 5
A hatóanyagot fluidáramú malomban mikronizáljuk, a normál tablettázáshoz alkalmas minőségű laktózzal történő, nagy energiájú keverőben való keverés előtt. A porkeveréket ezután No.3 méretű keményzselatin kapszulákba töltjük alkalmas berendezés segítse- 10 gével. A töltetek tartalmát por inhaláló berendezés segítségével adagoljuk, ilyen például a Glaxo Rotahaler (Trade Mark).
Megbatározott dózisú nyomás alatti aeroszolkészít- 15 mény
Szuszpenziós aeroszol mg/dózis per tartály
Hatóanyag (mikronizált) 0,280 73,92 mg
Olajsav BP 0,020 5,28 mg
Triklór-fluor-metán BP 23,64 5,67 g
Diklór-difluor-metán BP 61,25 14,70 g
A hatóanyagot fluidáramos malomban finom részecskeméretre mikronizáljuk. Az olajsavat elkeverjük a triklór-metánnal 10-15 °C hőmérsékleten, majd a 25 mikronizált hatóanyagot az oldatba keverjük nagy nyíróhatású keverővei. A szuszpenziót egy alumínium aeroszolos tartályba mérjük alkalmas mérőszelepet, amely 85 mg szuszpenziót adagol, erősítünk a tartályhoz, majd nyomás alatt a szelepen keresztül diklór-di- 30 fluor-metánt viszünk a tartályba.
Nazális spray
Hatóanyag Konzerválószer Nátrium-klorid BP Tisztított víz BP Adagolt tömeg %t/tf szükség szerint
100-ig
100 mg (megfelel 7 mg hatóanyagnak)
A hatóanyagot, a konzerválószereket és a nátriumkloridot a víz egy részében feloldjuk, a többivel a kívánt térfogatra kiegészítjük és a kapott oldatot jól elkeverjük.
A pH-t beállíthatjuk sav vagy lúg alkalmazásával úgy, hogy a hatóanyag oldatnak optimális stabilitást biztosítsunk és/vagy a hatóanyag oldását megkönnyítsük. Alkalmas puffersót is alkalmazhatunk.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (17)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletnek megfelelő vegyület, valamint gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai - a képletben 55
    R, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Rn jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport
    R3 jelentése hidrogénatom, 60
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
  3. 3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R4 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
  6. 6. N-Metil-3-( 1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol-5etánszulfonamid vegy és gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.
  7. 7. N,N-Dimetil-3-( 1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol5-etánszulfonamid és gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.
  8. 8. N-Etil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid és gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.
  9. 9. N-Metil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid és gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.
  10. 10. 3-( 1 -Metil-4-piperidinil)-1 H-indol-5-etánszulfonamid és gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.
  11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászati alkalmazásra.
  12. 12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása fejfájással kapcsolatos tünetek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
  13. 13. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása valamely következő betegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására: migrén, görcsös fejfájás krónikus rohomszerű hemicrania vagy érbetegségekkel kapcsolatos fejfájás.
  14. 14. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal vagy kötőanyaggal.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely orális, parenterális vagy intranazális adagolású.
  16. 16. A 14—15. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely egységdózis formájú és 0,1 mg-100 mg hatóanyagot tartalmaz.
  17. 17. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy szolvátjaik előállítására azzal jellemezve, hogy
    A) egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, R3 és lejelentése az 1. igénypont szerinti redukálunk, vagy
    B) egy RjR2NH általános képletű amint - a képletben R, és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy egy ennek megfelelő acilezőszerrel vagy sójával vagy védett származékával reagáltatjuk,
    C) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képlet11
    HU 211 576 A9 ben R,, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti ciklizálunk, vagy
    D) egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti redukálunk, vagy
    E) valamely (I) általános képletű vegyületet belső átalakításnak vetünk alá, vagy
    F) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására amelyek képletében R2 jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő olyan vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése 3-6 szénatomos alkenilcsoport, redukálunk, vagy
    G) bármely kapott (I) általános képletű vegyület védett formájáról vagy annak sójáról a védőcsoportot
    5 vagy védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a fenti A-F) eljárással kapott bármely vegyületet egy vagy több következő reakciónak vetjük alá:
    i) eltávolítjuk a védőcsoportokat, ii) az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját
    10 gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy szolváttá alakítjuk.
HU95P/P00631P 1987-08-13 1995-06-30 Indole derivatives HU211576A9 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878719167A GB8719167D0 (en) 1987-08-13 1987-08-13 Chemical compounds
GB888814002A GB8814002D0 (en) 1988-06-14 1988-06-14 Chemical compounds
GB888814481A GB8814481D0 (en) 1988-06-17 1988-06-17 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211576A9 true HU211576A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=27263551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00631P HU211576A9 (en) 1987-08-13 1995-06-30 Indole derivatives

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4997841A (hu)
EP (1) EP0303507B1 (hu)
JP (1) JPH0633252B2 (hu)
KR (1) KR0131327B1 (hu)
AT (1) ATE92057T1 (hu)
AU (1) AU611469B2 (hu)
CA (1) CA1310968C (hu)
CY (1) CY1728A (hu)
CZ (1) CZ404291A3 (hu)
DE (2) DE3882614T2 (hu)
DK (1) DK172696B1 (hu)
ES (1) ES2058292T3 (hu)
FI (1) FI92397C (hu)
GB (1) GB2208646B (hu)
HK (1) HK86793A (hu)
HU (1) HU211576A9 (hu)
IE (1) IE61488B1 (hu)
IL (1) IL87437A0 (hu)
LU (1) LU90160I2 (hu)
LV (1) LV5736B4 (hu)
NL (1) NL970035I2 (hu)
NO (2) NO174052C (hu)
NZ (1) NZ225820A (hu)
PH (1) PH24976A (hu)
PT (1) PT88255B (hu)
SG (1) SG65393G (hu)
SK (1) SK281495B6 (hu)
UY (1) UY23657A1 (hu)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8903036D0 (en) * 1989-02-10 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
RU2160736C2 (ru) * 1990-06-07 2000-12-20 Зенека Лимитед Производные индола и их физиологически приемлемые соли и сольваты, способы их получения, лекарственное средство для лечения или профилактики клинических состояний, для которых показан прием агониста "5-нт1-подобного" рецептора, и способ его получения
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
TW222631B (hu) * 1991-07-15 1994-04-21 Duphar Int Res
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
CA2141810A1 (en) * 1992-08-05 1994-02-17 Ian A. Cliffe Amide derivatives
GB9320115D0 (en) * 1993-09-29 1993-11-17 Glaxo Group Ltd Process
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
FR2731222A1 (fr) * 1995-03-02 1996-09-06 Pf Medicament Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
FR2731224B1 (fr) * 1995-03-02 1997-05-30 Pf Medicament Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
CZ288897A3 (cs) * 1995-03-20 1998-02-18 Eli Lilly And Company V poloze 5-substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
AU2104097A (en) * 1996-03-13 1997-10-01 Glaxo Group Limited Medicaments comprising 5ht1-like receptor agonists with an increased absorption
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
ES2219554T3 (es) * 2000-07-21 2004-12-01 H. Lundbeck A/S Derivados de indol utiles en el tratamiento de desordenes del sistema nervioso central.
AU2002230411A1 (en) * 2000-11-29 2002-06-11 Eli Lilly And Company 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatment of incontinence
US8329734B2 (en) 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
CA2529528A1 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Ronald Aung-Din Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions
CN103860540A (zh) * 2004-11-24 2014-06-18 爱尔康公司 奥洛他定在治疗鼻子过敏或发炎状态的制剂制备中的用途
EP2081893B1 (en) * 2006-10-19 2011-03-23 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles
WO2008056378A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of naratriptan hydrochloride
WO2008072257A2 (en) * 2006-12-12 2008-06-19 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of indole derivatives
WO2009016466A2 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited A process for the preparation of naratriptan hydrochloride
WO2009118753A2 (en) * 2008-03-07 2009-10-01 Usv Limited Process for preparation of naratriptan hydrochloride
JP2011526889A (ja) 2008-06-30 2011-10-20 アフギン ファーマ，エルエルシー 局所局部的神経作用療法
WO2010004580A2 (en) * 2008-07-11 2010-01-14 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing indole derivatives
WO2010084507A2 (en) * 2008-07-15 2010-07-29 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of n-methyl-2-[3-(1-methyl-4-piperidyl)-1h-indol-5-yl]-ethanesulfonamide and its acid addition salts
US8735589B2 (en) 2009-08-20 2014-05-27 Cipla Limited Process for the synthesis of naratriptan
CN102276581B (zh) * 2011-08-05 2013-06-12 上海师范大学 N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物及其制备方法及应用
CA2978605A1 (en) 2015-03-02 2016-09-09 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene
EP3766483A1 (en) 2019-07-19 2021-01-20 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising a triptan

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2362628A1 (fr) * 1976-08-26 1978-03-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
FR2421899A1 (fr) * 1978-01-16 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits
GR79215B (hu) * 1982-06-07 1984-10-22 Glaxo Group Ltd
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
GB8332437D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
HU196752B (en) * 1983-12-06 1989-01-30 Glaxo Group Ltd Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds
DE3419935A1 (de) * 1984-05-28 1985-11-28 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Verwendung von hydroxyindolderivaten bei der senkung des blutdrucks
GB2162522B (en) * 1984-08-01 1988-02-24 Glaxo Group Ltd An indole derivative
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
FR2574077A1 (fr) * 1984-12-04 1986-06-06 Glaxo Group Ltd Derives d'indoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8903036D0 (en) * 1989-02-10 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK172696B1 (da) 1999-05-31
DK455488A (da) 1989-02-14
DK455488D0 (da) 1988-08-12
FI883744A0 (fi) 1988-08-12
NO174052B (no) 1993-11-29
KR890003731A (ko) 1989-04-17
JPH01207288A (ja) 1989-08-21
AU2069288A (en) 1989-02-16
EP0303507A2 (en) 1989-02-15
ES2058292T3 (es) 1994-11-01
IL87437A0 (en) 1989-01-31
UY23657A1 (es) 1994-02-25
FI92397B (fi) 1994-07-29
AU611469B2 (en) 1991-06-13
US4997841A (en) 1991-03-05
SG65393G (en) 1993-08-06
NO174052C (no) 1994-03-09
EP0303507B1 (en) 1993-07-28
PT88255A (pt) 1989-06-30
EP0303507A3 (en) 1990-09-19
DE3882614D1 (de) 1993-09-02
ATE92057T1 (de) 1993-08-15
FI92397C (fi) 1994-11-10
GB8819200D0 (en) 1988-09-14
DE19775082I2 (de) 2006-04-27
SK281495B6 (sk) 2001-04-09
HK86793A (en) 1993-08-27
PH24976A (en) 1990-12-26
JPH0633252B2 (ja) 1994-05-02
IE61488B1 (en) 1994-11-02
CY1728A (en) 1994-05-06
SK404291A3 (en) 2000-09-12
FI883744A (fi) 1989-02-14
DE3882614T2 (de) 1993-11-18
LV5736B4 (lv) 1997-06-20
NO883587L (no) 1989-02-14
LU90160I2 (fr) 1998-01-14
CA1310968C (en) 1992-12-01
PT88255B (pt) 1995-03-01
NO1998008I1 (no) 1998-02-05
CZ404291A3 (en) 1993-04-14
GB2208646A (en) 1989-04-12
IE882477L (en) 1989-02-13
GB2208646B (en) 1991-06-26
NL970035I1 (nl) 1997-11-03
NL970035I2 (nl) 1998-01-05
LV5736A4 (lv) 1996-06-20
NO883587D0 (no) 1988-08-12
KR0131327B1 (en) 1998-04-17
NZ225820A (en) 1990-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211576A9 (en) Indole derivatives
JP2941309B2 (ja) 化合物
EP0695301B1 (en) Indole derivatives as 5-ht1-like agonists for use in migraine
EP0303506A2 (en) Indole derivatives
HU201738B (en) Process for producing n-methyl-3-[2-(dimethyl-amino)-ethil]-1h-indol-5-metansulfonamid derivatives and pharmaceutical preparations containing the compounds
HU218907B (hu) Eljárás hatóanyagként tetrahidrokarbazol-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, és eljárás a hatóanyagok egy csoportjának előállítására
JPS63146874A (ja) インドール誘導体
HU219489B (hu) Indolszármazékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerészeti készítmények és eljárás előállításukra
PT94070A (pt) Processo para a preparacao de derivados de piperazina
US5183820A (en) Lactam derivatives
US5360800A (en) Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one derivatives
US5001135A (en) Indole derivatives
SI9300542A (en) Benzofuran derivatives for medical use
US5770611A (en) Indole derivatives as 5HT1 -like agonists
HU210217A9 (en) 6-oxo-azepinoindol compounds as well as a process and intermediate products for the production thereof, and drugs that contain these compounds
HU202225B (en) Process for producing indole derivatives