ES2331619T3 - Procedimiento de administracion de spray nasal. - Google Patents

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ES2331619T3 ES05820776T ES05820776T ES2331619T3 ES 2331619 T3 ES2331619 T3 ES 2331619T3 ES 05820776 T ES05820776 T ES 05820776T ES 05820776 T ES05820776 T ES 05820776T ES 2331619 T3 ES2331619 T3 ES 2331619T3
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Abstract

Pulverizador nasal (10) que presenta un frasco (12) con una formulación (14) que comprende olopatadina, caracterizado porque el pulverizador está configurado para administrar un spray de dicha formulación con una característica de pulverización que comprende por lo menos uno de entre: un patrón de pulverización con el eje más largo de 20 a 45 mm, el eje más corto de 14 a 20 mm y una elipticidad de 1 a 1,8, y/o una distribución de tamaños de gotitas con un D10 de 15-30 µm, un D50 de 30-60 µm, un D90 de 50-150 µm, un SPAN de no más de 3, y un % de volumen < 10 µm de menos de un 4%.

Description

Procedimiento de administración de spray nasal.
La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional US nº 60/630.886 presentada el 24 de noviembre de 2004.
Campo de la invención
La presente invención pertenece en general a la administración de sprays nasales y, más particularmente, a la administración de sprays nasales que contienen olopatadina.
Descripción de la técnica relacionada
Existe una variedad de sprays nasales disponibles para el tratamiento de rinitis alérgica. Ejemplos de productos incluyen el spray nasal FLO-NASE® disponible en GlaxoSmithKline del Reino Unido; el spray nasal NASONEX® disponible en Schering Corporation de Kennilworth, Nueva Jersey; y el spray nasal ASTELIN® disponible en MedPointe Pharmaceuticals de Somerset, Nueva Jersey. Todos estos productos administran formulaciones tópicas a través de pulverizadores de bomba convencionales disponibles en proveedores tales como Pfeiffer de Alemania; Saint-
Gobain Calmar de Francia o Valois de Francia.
Las patentes US nº 4.871.865 y 4.923.892, ambas cedidas a Burroughs Wellcome Co. ("las patentes de Burroughs Wellcome"), describen que ciertos derivados de ácido carboxílico de la doxepina, incluyendo la olopatadina (nombre químico: ácido Z-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2- acético), tienen actividad antihistamínica y antiasmática. Las patentes de Burroughs Wellcome muestran varias formulaciones farmacéuticas que contienen los derivados de ácido carboxílico de la doxepina, incluyendo formulaciones de spray nasal y oftálmicas. Véanse, por ejemplo, la Columna 7, líneas 7-26, y los Ejemplos 8 (H) y 8 (I) de la patente '865.
La patente US nº 5.116.863, cedida a Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., ("la patente de Kyowa"), enseña que los derivados de ácido acético de la doxepina y, en particular, la olopatadina tienen actividad antialérgica y antiinflamatoria. Las formas de medicamentos mostradas por la patente de Kyowa para los derivados de ácido acético de doxepina incluyen una amplia gama de vehículos aceptables; sin embargo, sólo se mencionan formas de administración oral y de inyección.
La patente US nº 5.641.805, cedida a Alcon Laboratories, Inc. y a Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd, muestra formulaciones oftálmicas tópicas que contienen olopatadina para tratar enfermedades oculares alérgicas. De acuerdo con la patente '805, las formulaciones tópicas pueden ser soluciones, suspensiones o geles.
El PATANOL® (solución oftálmica de hidrocloruro de olopatadina) al 0,1% de Alcon Laboratories, Inc. de Fort Worth, Texas, es actualmente el único producto de olopatadina comercialmente disponible para utilización oftálmica. De acuerdo con su información de etiquetado, contiene hidrocloruro de olopatadina equivalente a 0,1% de olopatadina, 0,01% de cloruro de benzalconio, y cantidades sin especificar de cloruro de sodio, fosfato dibásico de sodio, ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio (para ajustar el pH) y agua purificada.
La publicación de solicitud de patente US nº 20030055102 de Alcon Inc. describe formulaciones tópicas de olopatadina que son efectivas para tratar y/o impedir trastornos alérgicos o inflamatorios del ojo o de la nariz. Se describen formulaciones de soluciones acuosas que comprenden aproximadamente 0,2-0,6% de olopatadina.
Las patentes US nº 4.871.865, 4.923.892, 5.116.863 y 5.641.805 y publicación de solicitud de patente US nº 20030055102.
Siguen siendo deseables procedimientos mejorados de administración de formulaciones tópicas de olopatadina que sean efectivas para tratar condiciones alérgicas o inflamatorias de la nariz.
Sumario de la invención
En consecuencia, la invención proporciona un pulverizador nasal según la reivindicación 1. Se proporcionan unas formas de realización ventajosas en las reivindicaciones subordinadas, un pulverizador de esta clase puede usarse en un procedimiento de administrar un spray nasal. Se proporciona un pulverizador con una formulación que comprende olopatadina. Se administra un spray de la formulación a la nariz de un sujeto. El spray tiene una característica de pulverización que comprende un patrón de pulverización con un eje más largo de 20-45 mm, un eje más corto de 14-20 mm y una elipticidad de 1-1,8, y/o una característica de pulverización que comprende una distribución de tamaños de gotitas con un D_{10} de 15-30 \mum, un D_{50} de 30-60 \mum, un D_{90} de 50-150 \mum, un SPAN de no más de 3, y se proporciona también un % de volumen <10 \mum de menos de un 4% de utilización de olopatadina, según se dispone en la reivindicación 10.
Breve descripción de los dibujos
Para una comprensión más completa de la presente invención y para otros objetivos y ventajas de la misma, se hace referencia a la siguiente descripción tomada en conjunción con los dibujos adjuntos, en los que:
La figura 1 es una vista frontal en sección de un pulverizador nasal según una forma de realización preferida de la presente invención.
Descripción detallada de las formas de realización preferidas
Las formas de realización preferidas de la presente invención y sus ventajas se comprenden mejor haciendo referencia a la figura 1 de los dibujos, utilizándose números iguales para partes iguales y correspondientes de los diversos dibujos.
A menos que se indique lo contrario, todas las cantidades de los componentes se presentan sobre una base de % (w/v) y todas las referencias a olopatadina se hacen sobre la base de olopatadina libre.
La figura 1 muestra un pulverizador nasal 10 según una forma de realización preferida de la presente invención. El pulverizador nasal 10 incluye generalmente un frasco 12 que contiene una formulación 14, una bomba 16 acoplada de forma sellada con el frasco 12, un actuador 18 que recibe de forma amovible una parte superior 16a de la bomba 16 y una tapa 20 acoplada de forma retirable con el frasco 12 y destinada a cubrir el actuador 18. El frasco 12 y la tapa 20 están realizados preferentemente de polietileno de alta densidad. Una bomba preferida para la bomba 16 es la bomba Valois VP7/100S CS20. El actuador 18 está hecho preferentemente de polipropileno. La formulación 14 es preferentemente una formulación acuosa que es efectiva para tratar y/o impedir condiciones alérgicas o inflamatorias en la nariz y que contiene olopatadina. La formulación 14 contiene preferentemente 0,38-0,62% de olopatadina. La formulación 14 contiene muy preferentemente 0,6% de olopatadina. Después de retirar la tapa 20 e insertar la boquilla 18a del actuador 18 en su nariz, un usuario puede administrar un único spray de la formulación 14 del frasco 12 a través del tubo 16b de la bomba 16 y el actuador 18 moviendo la superficie 18b del actuador 18 en la dirección de la flecha 22. El pulverizador nasal 10 puede fabricarse utilizando técnicas convencionales.
Se ha descubierto que, para una formulación 14 que contiene 0,6% de olopatadina y una viscosidad de 1-2 cps (preferentemente 1,7 cps), una cierta característica de pulverización emitida desde la boquilla 18a da como resultado unas prestaciones clínicas inesperadamente beneficiosas. Más específicamente, se prefiere una característica de pulverización que tenga uno o más de los siguientes parámetros: un peso por disparo de 90-110 mg y, muy preferentemente, 100 mg; un patrón de pulverización con un eje más largo de 20-45 mm y, muy preferentemente, 23,5 mm; un patrón de pulverización con un eje más corto de 14-20 mm y, muy preferentemente, 17,5 mm; un patrón de pulverización con una elipticidad de 1-1,8, más preferentemente, 1-1,4 y, muy preferentemente, 1,24; y la siguiente distribución de tamaños de gotitas:
D_{10} = 15-30 \mum, más preferentemente 18-25 \mum y, muy preferentemente, 22 \mum;
D_{50} = 30-60 \mum, más preferentemente 39-53 \mum y, muy preferentemente, 47 \mum;
D_{90} = 50-150 \mum, más preferentemente 83-128 \mum y, muy preferentemente, 106 \mum;
SPAN = no más de 3, más preferentemente 1,6-2,1 y, muy preferentemente 1,8;
% de volumen < 10 \mum = menos del 4%, más preferentemente 0,8-2,4% y, muy preferentemente 1,6%,
siendo D_{10} es la distribución de tamaños de gotitas del 10% de las gotitas, D_{50} es la distribución de tamaños de gotitas del 50% de las gotitas, D_{90} es la distribución de tamaños de gotitas del 90% de las gotitas; SPAN es la relación de (D_{90}-D_{10})/D_{50;} y el % de volumen < 10 \mum es el porcentaje de gotitas con menos de 10 \mum de diámetro. D_{10}, D_{50} y D_{90} son mediciones del diámetro de las gotitas. Cuando, en ensayos clínicos que implicaron más de 4000 sujetos humanos, se administraron dos veces al día dos sprays/ventana nasal de una formulación 14 que contenía 0,6% de olopatadina con todos los parámetros preferidos o más preferidos de la característica de pulverización anteriormente mencionada, el ensayo farmacocinético reveló que este procedimiento de administración producía una biodisponibilidad particularmente ventajosa de olopatadina. Más específicamente, se observó una concentración de plasma pico de olopatadina (C_{max}), medida dentro de 0,5-2 horas después de la dosis utilizando cromatografía de líquido de altas prestaciones, de 14,4-35,3 ng/mL (media 23,3 +/-6,1 ng/mL). Este nivel de concentración es comparable con una concentración que se esperaría obtener a través de una forma de dosis sistémica (por ejemplo, oral).
A continuación, se describe un procedimiento preferido para caracterizar patrones de pulverización. Se obtienen una placa TLC (por ejemplo, gel de sílice 60, F_{254} (indicador de fluorescencia), capa de 250 \mum de espesor sobre vidrio) y un portaplaca TLC disponible en EM Science de Gibbstown, N.J.; una fuente de luz ultravioleta filtrada de 254 nm; y una cámara adecuada para captar imágenes en luz ultravioleta (por ejemplo, una cámara digital). El pulverizador 10 es cargado con la formulación 14 y cebado accionando la bomba 16 a través del actuador 18 hasta que aparece una fina niebla fuera de la boquilla 18a. El pulverizador 10 y el portaplaca TLC se disponen de tal modo que la boquilla 18a esté a alrededor de 3 cm de la placa TLC. La bomba 16 es accionada a través de un actuador mecánico convencional utilizando una fuerza constante (preferentemente, 5 kg). Se permite que el spray resultante de la formulación 14 se embeba en la placa TLC. La placa TLC se mueve a una sección seca y se repite el procedimiento. Para mejores resultados, se obtienen dos patrones de pulverización a partir de cinco unidades independientes del pulverizador 10. Los patrones se ven en luz ultravioleta filtrada de 254 nm y se toma una fotografía de cada patrón.
Utilizando una fotografía impresa, cada patrón es encerrado dentro de un círculo con un lápiz. Se traza una sola línea para rodear todo el patrón de pulverización, incluyendo cualquier área de densidad que parezca estar separada del resto del patrón. El "anillo exterior", que a veces es visible y es el resultado del esparcimiento del líquido sobre la placa después del contacto, no deberá encerrarse dentro de un círculo. El patrón interior más oscuro es el patrón de pulverización original a medir. Utilizando un lápiz, se traza el eje más largo que puede encontrarse dentro de cada patrón encerrado dentro de un círculo. Se traza el eje más corto que pasa a través del centro de cada eje más largo. Cada eje se mide hasta los 0,5 mm más próximos. La elipticidad (forma) de cada patrón se calcula según lo siguiente: elipticidad = eje más largo/eje más corto. La elipticidad se reporta hasta el 1/10 más próximo. El eje más largo, el eje más corto y la elipticidad de cada patrón para cada pulverizador 10 se promedian para proporcionar un conjunto de parámetros de cada pulverizador 10. Los parámetros para las cinco unidades del pulverizador 10 se promedian entonces para encontrar un solo grupo de parámetros del patrón de pulverización para una formulación dada 14.
A continuación, se describe un procedimiento preferido para caracterizar la distribución de tamaños de gotitas. El pulverizador 10 es cargado con la formulación 14 y cebado accionando la bomba 16 a través del actuador 18 hasta que aparece una fina niebla fuera de la boquilla 18a. El pulverización 10 y un instrumento de difracción de láser comercialmente disponible están dispuestos de modo que la boquilla 18a esté alrededor de 5 cm por debajo del rayo láser del instrumento de difracción de láser. La bomba 16 es accionada a través de un actuador mecánico convencional utilizando una fuerza constante (preferentemente 5 kg). El spray resultante de la formulación 14 cruza el rayo láser. Se recogen datos para D_{10}, D_{50}, D_{90}, SPAN y % de volumen < 10 \mum. Se calculan los valores medios de cada uno de estos parámetros para dos sprays.
A partir de lo expuesto anteriormente puede apreciarse que la presente invención proporciona procedimientos mejorados de administrar formulaciones tópicas de olopatadina que son efectivas para tratar condiciones alérgicas o inflamatorias de la nariz. Se cree que el funcionamiento y la construcción de la presente invención resultarán evidentes a partir de la descripción anterior.

Claims (12)

1. Pulverizador nasal (10) que presenta un frasco (12) con una formulación (14) que comprende olopatadina, caracterizado porque el pulverizador está configurado para administrar un spray de dicha formulación con una característica de pulverización que comprende por lo menos uno de entre:
un patrón de pulverización con el eje más largo de 20 a 45 mm, el eje más corto de 14 a 20 mm y una elipticidad de 1 a 1,8, y/o
una distribución de tamaños de gotitas con un D_{10} de 15-30 \mum, un D_{50} de 30-60 \mum, un D_{90} de 50-150 \mum, un SPAN de no más de 3, y un % de volumen < 10 \mum de menos de un 4%.
2. Pulverizador según la reivindicación 1, que presenta una característica de pulverización en la que dicho eje más largo es de 23,5 mm.
3. Pulverizador según la reivindicación 1, que presenta una característica de pulverización en la que dicho eje más corto es de 17,5 mm.
4. Pulverizador según la reivindicación 1, que presenta una característica de pulverización en la que dicha elipticidad es de 1-1,4.
5. Pulverizador según la reivindicación 1, en el que dicha formulación comprende entre 0,38 y 0,62% de olopatadina.
6. Pulverizador según la reivindicación 5, en el que dicha formulación comprende 0,6% de olopatadina.
7. Pulverizador según la reivindicación 1, en el que dicha característica de pulverización comprende además un peso por disparo de 90 a 110 mg.
8. Pulverizador según la reivindicación 1, que presenta una distribución de tamaños de gotitas en la que D_{10} es de 18-25 \mum, D_{50} es de 39-53 \mum, D_{90} es de 83-128 \mum, SPAN es de 1,6-2,1 y % de volumen < 10 \mum es de 0,8-2,4%.
9. Pulverizador según la reivindicación 1, que presenta una distribución de tamaños de gotitas en la que dicha distribución del tamaño de gotitas tiene un D_{10} de 18-25 \mum, un D_{50} de 39-53 \mum, un D_{90} de 83-128 \mum, un SPAN de 1,6-2,1 y un % de volumen < 10 \mum de 0,8-2,4%; dicha formulación comprende 0,6% de olopatadina; y dicha característica de pulverización comprende además un peso por disparo de 90 a 110 mg.
10. Utilización de olopatadina en la fabricación de un pulverizador nasal (10) para el tratamiento de condiciones alérgicas o inflamatorias de la nariz, que comprende acoplar un frasco (12) que contiene una formulación (14) de olopatadina a un pulverizador nasal (10) y caracterizado porque configura el pulverizador nasal para administrar un spray de dicha formulación con una característica de pulverización que comprende por lo menos uno de entre:
un patrón de pulverización con el eje más largo de 20 a 45 mm, el eje más corto de 14 a 20 mm y una elipticidad de 1 a 1,8, y/o
una distribución de tamaños de gotitas con un D_{10} de 15-30 \mum, un D_{50} de 30-60 \mum, un D_{90} de 50-150 \mum, un SPAN de no más de 3 y un % de volumen < 10 \mum inferior a un 4%.
11. Utilización según la reivindicación 10, en la que la olopatadina se proporciona como una formulación que comprende entre 0,38 y 0,62% de olopatadina.
12. Utilización según la reivindicación 11, en la que dicha formulación comprende 0,6% de olopatadina.
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