JP5068172B2 - 鼻に噴霧を噴射する方法 - Google Patents

Description

本発明は、概ね、鼻用噴霧器の噴射、更に詳細には、オロパタジン(olopatadine)含有鼻用噴霧器の噴射に関する。

種々の鼻用噴霧器がアレルギー鼻炎治療に利用できる。製品例としてＦＬＯＮＡＳＥ（登録商標）鼻用噴霧器が英国のGlaxo Smith Klineから入手可能であり、ＮＡＳＯＮＥＸ（登録商標）鼻用噴霧器がニージャジー州、KennilworthのShering Corporationから入手可能であり、かつＡＳＴＥＬＩＮ（登録商標）鼻用噴霧器がニージャジー州、SomersetのMedPointe Pharmaceuticalsから入手可能である。これらの製品はすべて、ドイツのPfeiffer、フランスのSaint-Gobain Calmar、またはフランスのValois等のサプライヤから入手可能である従来ポンプ式噴霧器を介して局所（topical)配合物を噴射する。

Burroughs Wellcome Co.に譲渡されたＵＳ特許第４，８７１，８６５号および同４，９２３，８９２号（”Burroughs Wellcome特許”)は、オロパタジン(化学名、Z-11(3-ジメチルアミノプロピリジエン）-6,11-ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン-2-酢酸）を含むドキセピン（doxepin)の所定カルボン酸誘導体が抗ヒスタミンおよび喘息鎮静作用を有することを開示している。Burroughs Wellcome特許は、鼻噴霧配合物および眼科配合物を含む、ドキセピンのカルボン酸誘導体含有医薬配合物もしくは製剤(formulations)を種々教示している。例えば、’８６５号特許の７欄、７−２６頁、および例８（Ｈ）および８（Ｉ）を参照。

Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.へ譲渡されたＵＳ特許第５，１１６，８６３号（”Kyowa特許"）は、ドキセピンの酢酸誘導体、そして特に、オロパタジンが抗アレルギーおよび抗炎症作用を有することを教示している。ドキセピンの酢酸誘導体に関するKyowa特許による薬物形態は広範囲の許容できるキャリアを含む。しかし、経口投与および注射投与形態のみが言及されている。

Alcon Laboratories, Inc.およびKyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.へ譲渡されたＵＳ特許第５，６４１，８０５号は、アレルギー性眼病を治療するオロパタジン含有局所眼科製剤を教示する。’８０５号特許によれば、局所製剤は溶液、懸濁液、またはゲルである。

テキサス州、Forth WorthのAlcon Laboratories, Inc.によるＰＡＴＡＮＯＬ（登録商標）（オロパタジン塩酸塩眼科溶液）０．１％は、現在、眼科用として市販されているオロパタジン製品である。ラベル情報によれば、この製品は、０．１％オロパタジンに相当するオロパタジン塩酸塩、０．０１％ベンツアルコニウムクロリド、および不特定量の塩化ナトリウム、二塩基ナトリウムリン酸塩、塩酸、および／またはナトリウム水酸化物（ｐＨ調製用）および蒸留水を含有する。

Alcon Laboratories, Inc.のＵＳ特許出願公開第２００３００５５１０２号は目または鼻のアレルギーまたは炎症障害を治療かつ／または予防に効果的な局所オロパタジン配合物を開示している。略０．２−０．６％オロパタジンを含む水溶性配合物が開示されている。

ＵＳ特許第４，８７１，８６５号、同４，９２３，８９２号、同５，１１６，８６３号および同５，６４１，８０５号、ならびにＵＳ特許出願公開第２００３００５５１０２号はここに参考として全体が組み込まれる。

鼻のアレルギーまたは炎症状態の治療に効果的である局所オロパタジン配合物を噴射する改良された方法が依然として所望されている。

［発明の概要］
本発明の一つの特徴は、鼻用噴霧器を噴射する方法にある。オロパタジン（olopatadine)を含む配合物（formulation)を有する噴霧器が提供される。配合物の噴霧は主体の鼻に対して噴射される。この噴霧は、２０−４５ｍｍの長軸、１４−２０ｍｍの短軸、および１−１８の長円率を有する噴霧パターンを含む噴霧特性を有する。

他の特徴として、本発明は、鼻に噴霧を噴射もしくは配送（delivering）する方法を提供する。オロパタジンを含む配合物を有する噴霧器が提供される。配合物の噴霧が主体の鼻に対して噴射される。この噴霧は、１５−３０μｍのＤ１０、３０−６０μｍのＤ５０、５０−１５０μｍのＤ９０、３よりも大きくないスパン（ＳＰＡＮ）、および４％未満の容量％＜−１０μｍを有する小滴(droplet)寸法分布を含む噴霧特性を有する。

本発明、そしてその課題および利点の理解をより一層完全にするために、添付図面を参照して更に説明する。

本発明の好適実施形態、およびその利点は、同様および対応する部については同一参照番号が使用されている図１を参照することにより最良に理解される。

他に説明がない限り、全構成要素の量は％（ｗ／ｖ）ベースで提示されかつオロパタジンに関する説明はオロパタジンフリーベースについてされている。

図１は本発明の好適形態による鼻用噴霧器１０を示す。鼻用噴霧器１０は、概ね、配合物１４を保持するボトル１２、ボトル１２と封止可能に係合するポンプ１６、ポンプ１６の上部１６ａを取り外し自在に受けるアクチュエータ１８、およびボトル１２と取り外し自在に係合しかつアクチュエータ１８を被覆するキャップ２０を含む。ボトル１２およびキャップ２０は、好適には、高密度ポリエチレンから形成される。ポンプ１６に好適なポンプは、Valois VP7/100S CS20(商品名)ポンプである。アクチュエータ１８は、好適には、ポリプロピレンから形成される。配合物１４は、好適には、鼻のアレルギーまたは炎症状態を治療かつ／または予防するために効果的な、オロパタジンを含む水性配合物である。配合物１４は、好適には、０．３８−０．６２％オロパタジンを含有する。配合物１４は、好適には、０．６％オロパタジンを含有する。キャップ２０を除去しかつアクチュエータ１８のノズル１８ａを挿入後に、使用者は、ポンプ１６の管１６ｂおよびアクチュエータ１８を介してアクチュエータ１８の表面１８ｂを矢印２２方向へ移動することによりボトル１２から配合物１４の一回の噴霧を噴射できる。鼻用噴霧器１０は、従来方法により製造されてよい。

０．６％オロパタジン含有、粘度１−２ｃｐｓ（好適には１．７ｃｐｓ）の、ノズル１８ａから発射される一定の噴霧特性を有する配合物１４について、予期しない有利臨床結果を得た。更に具体的には、一つまたはそれ以上の次のパラメタを有する噴霧特性が好適である。射出重量が９０−１１０ｍｇ、更に好適には１００ｍｇ、噴霧パターンの最長軸が２０−４５ｍｍ、そして最も好適には２３．５ｍｍ、噴霧パターンの最短軸が１４−２０ｍｍ、そして最適には１７．５ｍｍ、噴霧パターンの長円率が１−１８、更に好適には１−１４、そして最も好適には１．２４であり、かつ次の小滴寸法分布を有する。

Ｄ１０＝１５−３０μｍ、更に好適には１８−２５μｍ、最適には２２μｍ、
Ｄ５０＝３０−６０μｍ、更に好適には３９−５３μｍ、最適には４７μｍ、
Ｄ９０＝５０−１５０μｍ、更に好適には８３−１２８μｍ、最適には１０６μｍ、
スパン＝３より多くない、更に好適には１．６−２．１、最適には１．８、
容量％＜１０μｍ＝４％より小さい、更に好適には０．８−２．４％、最適には１．６％

ここで、Ｄ１０は小滴の１０％の小滴寸法分布であり、Ｄ５０は小滴の５０％の小滴寸法分布であり、Ｄ９０は小滴の９０％の小滴寸法分布であり、スパンは（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０の比であり、容量％＜１０μｍは直径における１０μｍより小さい滴のパーセンテージである。Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０は、小滴の直径の測定値である。上述の噴霧特性の好適または最適パラメタを具えた０．６％オロパタジン含有配合物１４の二回分の噴霧が、４０００人の主体に対して臨床実験として一日に二回、鼻孔に対して噴射されたときに、薬理共働運動試験は、この噴射もしくは配送方法がオロパタジンの生物学的利用可能性に特に有利であることを示した。更に具体的には、１４．４−３５．３ｎｇ／ｍＬ（平均２３．３＋／−６．１ｎｇ／ｍＬ）の高性能液体クロマトグラフィを使用した、投与後０．５−２時間以内の測定でオロパタジンのピークプラズマ濃度（Ｃｍａｘ）が観察され。この濃度レベルは、システマテックな（例えば経口）投与形態を介して得られることが予測される濃度に匹敵する。

次に噴霧パターンを特徴付ける好適手順を説明する。ＴＬＣプレート（例えば、ガラス上で２５０μm厚層のシリカゲル６０、Ｆ２５４(開花表示器)、およびニュージャージー州、GibbstownのEM Scienceから利用可能のＴＬＣプレートホルダ、２５４ｎｍフィルタ付き紫外線光源、および紫外線光で写真を撮るのに適したカメラ（例えばデジタルカメラ）を入手する。噴霧器１０に配合物１０を装填しかつアクチュエータ１８を介してポンプ１６を起動することにより準備して、微細ミストをノズル１８ａから発射する。噴霧器１０およびＴＬＣプレートホルダを、ノズル１８ａがＴＬＣプレートから約３ｃｍになるように配置する。従来機械式アクチュエータを介してポンプ１６を定常力（好適には５ｋｇ）により作動させる。配合物１４の噴霧結果は、ＴＬＣプレートへ浸透してよい。ＴＬＣプレートは、乾燥部へ移され、かつその手順が反復される。最良結果は、二つの噴霧パターンが噴霧器１０の五個の分離ユニットから得られることである。二つの噴霧パターンは、２５４ｎｍの濾過した紫外線光で観察され、写真が各パターンについて撮られる。

印刷した写真を使用して、各パターンを鉛筆で囲う。単一線により噴霧パターンから離れたところに現れるいずれの密度領域を含む噴霧パターンの全てを囲む。接触後にプレート上に拡散する液体の結果でありかつしばしば視認可能である「外リング」は、囲まない。内側の暗色パターンが測定されるべきオリジナルの噴霧パターンである。鉛筆を使用して囲んだ各パターン内に認識され得る最長軸を描く。各最長軸の中心を通る最短軸を描く。各軸を最近（nearest)０．５ｍｍまで測定する。各パターンの長円率（形状）を次のごとく計算する。

長円率＝最長軸／最短軸

長円率は最近１／１０まで報告する。各噴霧器１０の各パターンの最長軸、最短軸、および長円率は平均化し、各噴霧器１０について一組のパラメタを提供する。次に、五ユニットの噴霧器１０全部についてのパラメタを平均化して単一組の噴霧パターンパラメタを所定配合物１４について見出す。

次に小滴寸法分布を特徴付ける好適手順を説明する。噴霧器１０に配合物１４を装填し、アクチュエータ１８を介してポンプ１６を起動することにより準備して微細ミストをノズル１８ａから発射する。噴霧器１０および市販レーザー回折器具を、ノズル１８ａがレーザー回折器具のレーザービーム下方約５ｃｍになるように配置する。ポンプ１６を定常力（好適には５ｋｇ）により従来機械式アクチュエータを介して作動させる。結果としての配合物１４の噴霧はレーザービームを横断する。データをＤ１０、Ｄ５０、Ｄ９０、スパン、および容量％＜１０μｍについて収集する。二回の噴霧に関し各パラメタについて平均値を計算する。

上述の説明から理解されるように、本発明は鼻のアレルギーまたは炎症状態の治療に効果的な、局所オロパタジン配合物を配送する改良方法を提供する。本発明の作用および構成は、上述の説明から理解されると信じている。上述の方法は好適例として示されていて、種々の変更および改良が特許請求の範囲に記載の本発明の精神および範囲から逸脱することなく可能であろう。

本発明の好適実施形態による鼻用噴霧器の前断面図である。

Claims (10)

1. オロパタジン(olopatadine)含有配合物を収容するボトルを有する鼻用噴霧器であって、
   前記ボトルと封止可能に係合するポンプ、および
   前記ポンプの一部を受けるアクチュエータを含み、
   前記噴霧器は、前記ポンプに対する前記アクチュエータの移動によって前記配合物の噴霧を発射し、かつ前記噴霧は、
   ２０−４５ｍｍの最長軸、１４−２０ｍｍの最短軸、および１−１８の長円率を有する噴霧パターン、ならびに
   １５−３０μｍのＤ１０、３０−６０μｍのＤ５０、５０−１５０μｍのＤ９０、３よりも大きくないスパン（ＳＰＡＮ）を有し、かつ容量％＜１０μｍが４％未満である小滴寸法分布を含む噴霧特性を有し、
   前記配合物は０．３８−０．６２％オロパタジンを含有し、粘度が１−２ｃｐｓであり、射出重量９０−１１０ｍｇの噴霧特性を有する、前記配合物の噴霧を噴射する鼻用噴霧器。
2. 前記最長軸が２３．５ｍｍである噴霧特性を有する、請求項１の鼻用噴霧器。
3. 前記最短軸は１７．５ｍｍである噴霧特性を有する、請求項１の鼻用噴霧器。
4. 前記長円率は１−１４である噴霧特性を有する、請求項１の鼻用噴霧器。
5. 前記配合物は０．６％オロパタジンを含む、請求項１の鼻用噴霧器。
6. Ｄ１０が１８−２５μｍ、前記Ｄ５０が３９−５３μｍ、前記Ｄ９０が８３−１２８μｍ、前記スパンが１．６−２．１、および前記容量％＜１０μｍが０．８−２．４％である小滴寸法分布を含む、請求項１の鼻用噴霧器。
7. 鼻のアレルギーまたは鼻炎症状の治療に利用される鼻用噴霧器の製造においてオロパタジンを使用する方法であって、
   オロパタジン配合物を収容するボトルを鼻用噴霧器に連結し、
   前記鼻用噴霧器は、前記ボトルと封止可能に係合するポンプ、および前記ポンプの一部を受けるアクチュエータを含み、
   前記噴霧器は、前記アクチュエータを前記ポンプに対して移動させることによって前記配合物の噴霧を発射し、かつ前記噴霧は、
   ２０−４５ｍｍの最長軸、１４−２０ｍｍの最短軸、および１−１８の長円率を有する噴霧パターン、ならびに
   １５−３０μｍのＤ１０、３０−６０μｍのＤ５０、５０−１５０μｍのＤ９０、３よりも大きくないスパン（ＳＰＡＮ）を有し、かつ容量％＜１０μｍが４％未満である小滴寸法分布を含む噴霧特性を有する前記配合物の噴霧を噴射するように前記鼻用噴霧器を構成することを含む、使用法。
8. ０．３８−０．６２％オロパタジンを含む配合物としてオロパタジンを提供する、請求項７の使用法。
9. 前記配合物が０．６％オロパタジンを含む、請求項８の使用法。
10. Ｄ１０が１８−２５μｍ、前記Ｄ５０が３９−５３μｍ、前記Ｄ９０が８３−１２８μｍ、前記スパンが１．６−２．１、および前記容量％＜１０μｍが０．８−２．４％である小滴寸法分布を含む、請求項７の使用法。

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