CZ404291A3

CZ404291A3 - Indole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof

Info

Publication number: CZ404291A3
Application number: CS914042A
Authority: CZ
Inventors: Alexander William Oxford; Martin Richard Owen; Darko Butina
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1987-08-13
Filing date: 1991-12-23
Publication date: 1993-04-14
Also published as: GB2208646B; SK404291A3; IE882477L; CA1310968C; GB8819200D0; SG65393G; PT88255A; DE19775082I2; FI883744A0; DE3882614T2; ES2058292T3; NL970035I1; AU611469B2; KR0131327B1; PT88255B; AU2069288A; PH24976A; DK455488A; FI883744A; NO174052B

Description

Oblast vynálezu

Vynález se týká indolových derivátů, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich lékařského použití, zejména sloučenin a přípravků, .které mají použití v léčení migrény.

Dosavadní stav techniky

Má se za to, že migranická bolest může být spojena s přílišnou dilatací lebeční vaskulatury a známé léčebné postupy migrény zahrnují aplikaci sloučenin s vasokonstrikčními vlastnostmi takové jako ergotámin. Avšak ergotamin je neselektivní vasokonstriktor, který stahuje krevní cévy v celém těle a má nežádoucí a potenciálně nebezpečné vedlejší účinky. Migréna se může rovněž léčit aplikací analgetik, obvykle v kombinaci s antiemetiky, ale takové postupy mají omezenou hodnotu.

V poslední době byly v oboru popsány indolové deriváty, které jsou selektivní 5HT-^-receptorovými agonisty a které mají selektivní vasokoňBtrikční aktivitu, jako látky užitečné v léčení migrény (viz například A. Doenicke, J. Brand,

V. L. Perrin, Lancet, 1988, 1309 - 1311).

Nyní byla nalezena nová skupina indolových derivátů, které nejenže mají 5HT| receptorovou agonistickou aktivitu a selektivní vasokonstrikci, ale také neočekávaně mají zvýšený celkový index bioavailability po aplikaci, zejména po aplikaci jinou než parenterální cestou.

Z

Podstata vynálezu

Vynález se týká indolových derivátů vzorce I

kde

R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R₂ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R^ znamená atom vodíku,

R₄ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty).

Všechny optické isomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi včetně jejich racemických směsí jsou zahrnuty vynálezem.

Jak je zde použita, alkylová skupina může být s přímým řetězcem (takový jako methyl nebo ethyl) nebo alkylová skupina s větveným řetězcem.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soii indolů obecného vzorce I zahrnují adiční sole s kyselinami vytvořené s organickými nabo anorganickými kyselinami například chlorovodíky, bromovodíky, sírany, fumaráty a maleáty. Ostatní soli mohou být užitečné ve výrobě sloučenin vzorce I, například kreatinsulfátové adiční produkty.

Výhodnou třídu sloučenin representovaných obecným vzorcem I jsou takové, kde R^ znamená atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, taková jako methylová skupina.

Další výhodnou třídou jsou takové, ve kterých R₂ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, taková jako methylová skupina.

Vhodně R^ a R^ mají společně od 1 do 3 atomů uhlíku.

SubstitueetlR^ je vhodně alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku taková jako methylová skupina.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují:

N-methyl-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid,

Ν,N-dimethy1-3-(1-methy1-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid,

N-ethyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid,

N-methy1-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid,

3-(1-methyl-4-piperidiny1)-lH-indol-5-ethansulfonamid, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Selektivní 5HT^ receptorová agonistická aktivita a selektivní vasokonstrikční aktivita sloučenin podle vynálezu byla demonstrována in vitro. Nadto sloučeniny podle vynálezu selektivně^kontrolují karotidové arterielní řečiště anaeste- 4 tizovaných psů, zatímco mají zanedbatelný účinek na krevní tlak.

Po mimoparenterální aplikaci, včetně intraduodenální, sloučeniny podle vynálezu vykazují zvýšený index bioavailability u zvířat.

Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné v léčení okolností spojených s bolestí hlavy. Zejména jsou sloučeniny užitečné v léčení migrény, clusterové bolesti hlavy, chronické paroxysmální hemicranie a bolesti hlavy spojené s vaskulárními poruchami a ve zmíněné s nimi spojených symptomů.

V souhlasu s tím vynález se rovněž vztahuje na farmaceutické prostředky, které obsahují nejméně jednu sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát (například hydrát) a zpracovanou pro aplikaci jakoukoli běžnou cestou. Takové prostředky jsou výhodně ve formě uzpůsobené pro použití v lékařství, zejména lidském lékařství, a mohou být běžněivytvořeny konvenčním způsobem s použitím jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo vehikulí.

Z dalšího hlediska vynález se týká užití sloučeniny vzorce I nebo její soli nebo solvátů, pro použití v therapii, zejména v lidské medicíně. Bude zdůrazněno, že použití v therapii zahrnuje, ale nezbytně není omezeno na použití sloučeniny vzorce I nebo její soli nebo solvátů jako aktivní terapeutické látky.

Také je dalším hlediskem vynálezu použití sloučeniny vzorce I v případě léků pro použití k léčení podmínek spojených s bolestí hlavy zejména migrény, klusterové bolesti hlavy, chronické paroxysmální hemieranie a bolesti hlavy spojené s vaskulárními poruchami.

3ude zdůrazněno, že odkaz na léčení, je zamýšlen zahrnout jak profylexi tak zmírnění zjištěných symptomů. Sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat jako surové chemikálie, ale aktivní složka je výhodně připravována jako farmaceutický přípravek.

Aktivní složka může být běžně podávána v jednotkové . dávkové formě. Vhodný jednotkový dávkový přípravek obsahuje aktivní složku v množství od 0,1 mg do 100 mg.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou například upravit pro orální, sublinguální, bubální, parenterální, rektální nebo intronasální aplikaci nebo ve formě vhodné pro aplikaci inhalací nebo insulfací (buď ústy nebo nosem).

Pro orální aplikaci farmaceutické přípravky mohou mít formu například tablet nebo kapslí připravených běžnými prostředky s farmakologicky přijatelnými vehikuly takovými jako vazebná činidla (například pregelatinisovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosu), plnidly (například laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo fosforečnan vápenatý), lubrikancii (například stearan hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý), disintegračními činidly (například bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu), nebo zvlhčující činidla (například laurylsulfát sodný). TabletY mohou být potahované s užitím metod v oboru dobře známých. Kapalné preparáty pro orální použití mohou ¹mít formu například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být připraveny jako suchý produkt k rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné preparáty se mohou vyrobit běžnými prostředky s farmaceuticky přijatelnými přidatnými látkami takovými jako suspendující činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulcsa nebo hydrogenované jedlé tuky), emulsifikační činidla (například lecithin nebo akacie), nevodnými vehikuly (například mandlový olej,.olejové estery nebo ethylalkohol) a ochranné látky (například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).

Pro bukální aplikaci mohou mít přípravky formu tablet

Λ nebo pastilek vytvořených běžnými způsoby.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou zpracovat pro paren-í terální aplikaci injekcí, vhodně intravenosní, intramuskulární nebo subkutánní-injekcí, například injekcí bolu nebo kontinuální intravenosní infusí. Přípravky pro injekce mohou být upraveny v jednotkové dávkové formě například v ampulích nebo mnohodávkových kontejnerech s přidanou ochrannou látkou.

Přípravky mohou mít také takové formy jako suspense, roztoky, emulze v olejových nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat přípravková činidla takové jako suspendující a/nebo dispersní činidla. Alternativně aktivní složka může být v práškové formě pro rekonstituci s vhodným vehikulem, například sterilní, bezpyrogenní wodou, před použitím.

Sloučeniny podle'vyňálezu se také mohou připravit v rektálních přípravcích, takových jako čípky nebo retenční klysmata, například obsahující běžné čípkové základy jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Tablety pro sublinguální aplikaci se mohou připravit podobným způsobem.

Pro intranasální aplikaci sloučeniny podle vynálezu se mohou užít například jako kapalné spreje, jako prášek nebo jako kapky.

Pro inhalační aplikaci sloučeniny podle vynálezu jsou běžně dodávány formou aerosolových sprejových přípravků z natlakovaných balení nebo rozprašovačů, s použitím vhodných

Ί hnacích látek například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorsthanu, oxidu uhličitého naho jiných vhodných plynů. V případě natlakovaného aerosolu dávkovači jednotka může být stanovena použitím ventilu k poskytnutí odměřeného množství. Kapsle nebo nábojnice, například z želatiny pro použití v inhalátoru nebo insulfátoru se mohou připravit s obsahem směsi prášku sloučeniny podle vynálezu a vhodné práškové baze jako laktosa nebo škrob.

Zdůrazňuje se, že přesná aplikovaná dávka bude záviset na věku a stavu pacienta, určité použité sloučenině a frekven ci a aplikační cestě. Sloušenina se může aplikovat v jediné nebo rozdělených dávkách a může se podávat jednou nebo vícekrát, například jednou až čtyřikrát denně.

Předpokládaná dávka sloučenin podle vynálezu pro orální, sublinguální, bukální, parenterální, rektální nebo intranasál ní aplikaci pro člověka (přibližně 70 kg tělesné hmotnosti) k léčení migrény je 0,1 až 100 mg aktivní složky na dávkovou jednotku, která se může aplikovat například jednou až čtyřikrát denně.

Pro orální aplikaci jednotková dávka výhodně obsahuje od 2 do 50 mg aktivní složky. Dávková jednotka pro parente-erální aplikaci bude výhodně obsahovat 0,2 až 5 mg aktivní složky.

Aerosolové přípravky jsou výhodně upraveny tak, že každá odměřená dávka z natlakovaného aerosolu obsahuje 0,2 mg až 2 mg sloučeniny podle vynálezu, a kapsle a nábojnice podávané z insulfátoru nebo inhalátorů obsahují 0,2 mg až 20 mg sloučeniny podle vynálezu. Celková denná dávka inhalací aerosolu bude v rozsahu 1 mg až 100 mg. Aplikace^-se může uskutečnit několikrát denně, například dva- až osmkrát, při podávání po každá, například 1, 2 nebo 3 dávky.

Dávkování sloučeniny podle vynálezu pro rektální, sublin guální nebo intranasální aplikaci je podobné jako pro orální aplikaci.

Sloučeniny podle vynálezu mohou se, je-li to žádáno, aplikovat v kombinaci s jedním nebo více terapeutickými činidly, jako analgetika, protizánětlivá činidla a antinanseosními látkami, a být upraveny pro aplikaci jakoukoli běžnou cestou konvenčním způsobem. Vhodné dávky budou pohotově stanoveny osobami znalými oboru.

Sloučeniny vzorce;I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty se mohou vyrobit metodami známými v oboru pro přípravu analogických sloučenin. Zejména sloučeniny vzorce I se mohou/vyrobit metodami níže vyloženými, které jsou dalším předmětem vynálezu. V následujících způsobech R^, R₂, R^ a R^ mají význam definovaný pro vzorec I, pokud to není jinak uvedeno.

Podle obecného způsobu A sloučeniny vzorce I se vyrobí redukcí odpovídající sloučeniny vzorce II

Sloučeniny vzorce II jsou nové sloučeniny a jsou další částí vynálezu. Bylo stanoveno, že sloučeniny vzorce II jsou silné a selektivní 1vasokonstrikční látky.

Redukční způsob se běžně může uskutečnit v přítomnosti vodíku a katalyzátoru z ušlechtilých kovů, takových jako paladium, Raneyův nikl, platina, oxid platiničitý nebo rhodium, které mohou být neseny například na aktivním uhlí. Alternativně se mohou použít homogenní katalyzátory takové jako tris(trifenylfosfin)rhodiumchlorid.

Redukce se uskuteční v rozpouštědle takovém jako alkohol, například methanol nebo ethanol, ether, například dioxan, ester, například ethylacetát nebo amid, například dimethylformamid a běžně při teplotě od -10 do +50 °C.

*

Sloučeniny vzorce II se mohou vyrobit kondenzací sloučeniny vzorce III

nebo jako chráněného nebo aktivovaného derivátu s piperidonem vzorce IV

(IV) nebo s jeho solí nebo chráněným derivátem.

Kondenzační reakce se může uskutečnit ve vhodném reakčním mediu v přítomnosti kyseliny nebo zásady, vhodné při teplotě 25 až 120 °C.

Kyseliny, které se mohou použít ve svrchu uvedeném procesu zahrnují organické a anorganické kyseliny takové jako kyseliny sulfonové, například kyselina p-toluensulfonová, karboxylové kyseliny, například .kyselina octová, a vzhodně silné anorganické kyseliny takové jako kyselina polyfosforečná, kyselina sírová a chlorovodíková. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují inertní rozpouštědla, taková jako ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy, například ethanol, a chlorované uhlovodíky, například chloroform nebo tetrachlormethan. V některých případech kyselina může rovněž působit jako reakční rozpouštědlo.

Zásady, které se mohou použít ve svrchu uvedeném procesu, zahrnují hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid draselný, alkoxidy alkalických kovů, například methoxid sodný nebo draselný, ethoxid nebo terč.butoxid, hydridy alkalických kovů, například hydroxid sodný a amidy alkalických kovů, například natriumamid. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují alkoholy, například methanol nebo ethanol, ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan a dimethylsulfoxid.

Meziprodukty vzorce III se mohou připravit běžnými metodami, například uvedením· do reakce aminu vzorce R^RgNH s 3-nesubstituovanými analogy sloučenin vzorce V, jak je dále popsán, s použitím metod v dále uvedeném způsobu 3.

Podle dalšího způsobu B, sloučenina vzorce I se může vyrobit kondenzací aminu vzorce Rj^NH s kyselinou vzorce V (V)

nebo acylačním činidlem jemu odpovídajícím, nebo solí, například organickou nebo anorganickou adiční solí s kyselinami takové jako chlorovodík, bromovodík, maleát, síran nebo kreatinsilylátový adiční produkt nebo jeho chráněný ! derivát.

Acylační činidla odpovídající kyselině obecného vzorce V, které se mohou běžně použít ve svrchu popsaném způsobu, zahrují halogenidy kyselin například sulfonylchloridy.

Kondenzační způsob zahrnující acylační činidla se může uskutečnit ve vhodném reakčním mediu a běžně při teplotě od -70 °C do +150 °C. Tak kondenzační reakce s užitím halogenidu kyselin se může uskutečnit ve vhodném reakčním mediu, takovém jako amid, například Ν,N'-dimethylformamid, ether, například tetrahydrofuran? nitril, například acetonitril, halogenovaný alken, například dichlormethan nebo jejich směsi, popřípadě v přítomnosti zásady takové jako pyridin nebo triethylamin nebo anorganická zásada jako je uhličitan vápenatý nebo hydrogenuhličitan sodný.

Kde je žádoucí připravit sloučeninu vzorce I, ve které a F?2 jsou oba atomy vodíku, amoniak se může použít formou vodného amoniaku nebo v rozpouštědle takovém jako methanol.

Sloučeniny vzorce V a acylační činidla jsou odpovídající, jsou nové látky a tak tvoří další předmět vynálezu. Sloučeniny vzorce V nebo acylační činidla jim odpovídající se mohou vyrobit metodami analogickými tem popsaným v U.K. patentové přihlášce č. 2 150 932 a Chemistry of Heterocyclic Compounds-Indoles Part II, chapter VI, vydáno W.S. Houlihan, 1972, Wiley Intrascience, New York nebo způsoby jako je zde popsaný způsob A.

Podle dalšího obecného způsobu C, se může vyrobit sloučenina vzorce I cyklisací sloučeniny vzorce VI

Je žádoucí, aby se způsob uskutečnil v přítomnosti polyfosfátového esteru v reakčním mediu, které může obsahovat jedno nebo více organických rozpouštědel, výhodně halogenovaných uhlovodíků takových jako chloroform, dichlormethan, dichlorethan, dichlordifluormethan nebo jejich směsi. Polyfosfátový ester je směs esterů, které se mohou připravit z oxidu fosforečného, diethyletheru a chloroformu podle metody popsané v Reagents for Organic Synthesis (Fieser and Fieser, John Wiley a Sons, 1967).

Alternativně se cyklizace může uskutečnit ve vodném nebo nevodném mediu v přítomnosti kyselého katalyzátoru.

Když je užito vodní medium, může být uvedeným organickým rozpouštědlem takovým jako vodný alkohol, například methanol, ethanol nebo isopropanol, nebo vodný ether, například dioxan nooo tetrahydrofuran, stejně jako směsi takových rozpouštědel a kyselý katalyzátor může například být anorganická kyselina taková jako koncentrovaná kyselina chlorovodíková, sírová nebo polyfosforečná. (V některých případech katalyzátor může rovněž působit jako reakční rozpouštědlo.)

V bezvodém reakčním mediu, které může obsahovat jeden nebo více alkoholů nebo etherů, například jak popsáno svrchu, nebo esterů, například ethylacetát, kyselý katalyzátor bude obecně Lewisova kyselina taková jako fluorid boritý, chlorid zinečnatý nebo hořečnatý. Cyklizační reakce se běžně> uskutečňuje při teplotě od 20 do 200 °C,výhodně od 50 do 125 °C.

Podle zvláštního uskutečnění tohoto způsobu, sloučeniny vzorce I se mohou připravit přímo reakcí sloučeniny vzorce VII

(VII) nebo jeho soli, se sloučeninou vzorce VIII

(VIII) nebo jeho soli nebo chráněného derivátu, takového jako acetal vytvořený hapřiíklad s vhodným alkylorthoformátem, s použitím vhodných podmínek jak byly popsány svrchu. Je třeba zdoraznit, že se v tomto uskutečnění, se bude tvořit jako meziprodukt sloučenina vzorce VI a ta se může reagovat in šitu k vytvoření požadované sloučeniny vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou, je-li to žádáno, izolovat jako meziprodukty v průběhu způsobu výroby sloučenin vzorce I, ve kterých sloučenina vzorce VII nebo její sůl nebo chráněný derivát, je uvedena do reakce se sloučeninou vzorce VIII nebo její solí nebo chráněným derivátem, ve vodě nebo ve vhodném rozpouštědle, takovém jako vodný alkohol, například methanol, při teplotě například 20 až 100 °C. Je-li použit acetal nebo ketal sloučeniny vzorce VIII, může být nezbytné provést reakci v přítomnosti kyseliny, například octové nebo chlorovodíkové.

Sloučeniny obecného vzorce Vllrde mohou připravit řadou běžných postupů, ze sloučenin vzorce IX r₁r₂nso₂(ch₂)₂

(IX)

Například sloučenina vzorce IX se může redukovat katalytickou hydrogenací s užitím katalyzátoru takového jako paladium na aktivním uhlí, čímž vznikne amin, který se může diazotizo vat s použitím například kyseliny dusité a produkt této reakce se pak může redukovat použitím například oxidu cínatého, čímž vznikne sloučenina vzorce X r₁r₂nso₂-ch=ch

Redukce se může uskutečnit s použitím reakčních podmí nek podobných těm popsaným ve svrchu uvedeném obecném způsobu A.

Sloučeniny vzorce X jsou nová sloučeniny a jsou dalším předmětem vynálezu.

Sloučeniny vzorce X se mohou vyrobit kondenzací sloučeniny vzorce XI

ve kterém X je odštěpitelný atom nebo skupina, taková jako atom halogenu například atom bromu, s alkenem

Reakce se bude obecně uskutečňovat v přítomnosti paladiového katalyzátoru a zásady. Katalyzátor může být například paladium na aktivním uhlí nebo sůl paladia. Paladiové soli, které se mohou užít jako katalyzátory, zahrnují soli organických kyselin, takových jako acetáty nebo soli anorganických solí, takových jako chloridy nebo bromidy. Zásadou může být například terciární dusíková zásada, takové jako triethylamin nebo tri-n-butylamin nebo uhličitan alkalického kovu, takový jako uhličitan sodný. Reakce se může popřípadě provést v přítomnosti fosfinu, například triarylfosfin, takový jako trifenylfosfin nebo tri-o-tolylfosfin. Fosfin by měl být přítomen, když postup je uskutečněn se sloučeninou vzorce XI, ve které X znamená atom bromu.

Obecný způsob 0 se může uskutečnit v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla. Může se užít bezvodé nebo vodné reakční medium obsahující jedno nebo více rozpouštědel.

Vhodná rozpouštědla zahrnují nitrily, například acetonitril, alkoholy, například methanol, amidy, například dimethylformamid, N-methylpyrrolidin nebo hexamethylfosforamid, a voda. Reakce se obvykle uskutečňuje při teplotě od 25 ao 200 °C, výhodně od 75 do 150 °C.

Sloučeniny vzorce XI se mohou vyrobit ze známých sloučenin analogickými metodami jako jsou zde popsané.

Podle jiného obecného způsobu E sloučenina vzorce I podle vynálezu se může přeměnit na jinou sloučeninu podle vynálezu s použitím běžných postupů.

Podle jedné realizace obecného způsobu E, sloučenina obecného vzorce I, ve které jeden nebo více z Rp R₂ a R^ znamenají atomy vodíku se může alkylovat s užitím běžných technik. Reakce se může uskutečnit s užitím vhodného alkylač-» r ního činidla, takového jako alkyl halogenidu, alkyltosylátu nebo dialkylsulfátu. Alkylační reakce se může běžně uskutečnit v inertním organickém rozpouštědle, takovém jako amid, například dimethylformamid, nebo ether, například tetrahydrofuran, výhodně v přítomnosti zásady. Vhodné zásady například zahrnují hydridy alkalických kovů, takové jako hydrid sodný, uhličitany alkalických kovů, takový jako uhličitan sodný nebo alkoxidy alkalických kovů, takové jako methoxid, ethoxid nebo t-butoxid draselný. Alkylační reakce se může běžně uskuteč nit při teplotě od 25 do 100 °C.

Podle jiného obecného způsobu F, sloučenina vzorce I ve které R₂ znamená alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, se může vyrobit redukcí odpovídající sloučeniny vzorce

I, ve které R₂ znamená alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku. Redukční proces se může uskutečnit za svrchu popsaných podmínek pro reukci skupiny CH=CH₂ ve sloučenině vzorcr'

II. Sloučeniny analogické sloučeninám vzorce I, ale ve kte= rých R₂ znamená alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku se mohou vyrobit mstodami analogickými se zde popsanými pro výrobu sloučenin vzorce I.

Podle jiného způsobu 3, sloučenina vzorce I podle vynálezu nebo její sůl se může vyrobit podrobením chráněného derivátu vzorce I nebo jeho soli, reakcí k odstranění ochranné skupiny nebo skupin.

Tak v časnějším stupni při výrobě sloučenin vzorce I nebo její soli, může být nezbytné a/nebo žádoucí chránit jednu nebo více citlivých skupin v molekule k předejití nežádoucích vedlejších reakcí.

Ochranné skupiny užité při výrobě sloučenin vzorce I se mohou použít běžným způsobem. Viz například Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. 0. F. W, McOmie (Plenům Press 1973) nebo Protective Groups in Organic Synthesis od Theodora W. Greena (John Wiley and Sons, 1981).

Ve sloučeninách vzorce I, ve kterých znamená vodík skupina NR^ může být chráněna napříkladcprotonací nebo s konvenční skupinou chránící aminoskupinu·.' Takové skupiny mohou zahrnovat například aralkylové skupiny, takové jako benzy lové, difenylmethylové nebo trifenylmethylové skupiny a acylové skupiny, takové jako N-benzyloxykarbonylové nebo terc.-butoxykarbonylové. Indolový dusík může být rovněž chráněný, například aralkylovou skupinou, takovou jako benzylovou skupinou. Tak sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jedna nebo více skupin R^ a R^ znamenají vodík, mohou se vyrobit zbavením ochranných skupin odpovídající chráněné sloučeniny.

Odstranění jakékoli skupiny chránící přítomnou aminoskupinu se může docílit běžnými postupy. Tak aralkylová skupina taková jako benzylové, se může odštěpit hydrogenolysou v přítomnosti katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí, acylová skupina, taková jako N-benzyloxykarbonyl se může odstranit hydrogenolysou s například bromovodíkem v kyselině octové nebo redukcí, například katalytickou hydrogenaci.

Jak je zřejmé v některých z obecných způsobů A až F popsaných svrchu, může být nezbytné nebo žádoucí chránit jakoukoli citlivou skupinu v molekule, jak bylo právě popsáno Tak reakční stupeň zahrnující odstranění ochranných skupin chráněných derivátů obecného vzorce I nebo jejich solí se může uskutečnit po každém se svrchu popsaných způsobů A až F.

Tak podle dalšího hlediska vynálezu následující reakce se mohou je-li to nezbytné nebo žádoací provést v jakékoli vhodné sekvenci následně po jakémkoliv ze způsobů A až F.

i) odstranění jakékoli ochranné skupiny, a ii) přeměnění sloučeniny vzorce I nebo její soli na její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, například hydrát.

Kde je žádoucí izolovat sloučeninu podle vynálezu jako sůl, napříkld jako adiční sůl s kyselinou, může se toho dosáhnout působením na volnou bázi vzorce I s vhodnou kyselinou, výhodně s ekvivalentním množstvím, nebo s kreatinsulfátem ve vhodném rozpouštědle, například vodném ethanolu.Stejně tak jako jsou užity jeho poslední hlavní stupeň ve výrobní sekvenci, obecné metody svrchu indikované pro výrobu sloučenin podle vynálezu se rovněž mohou užít pro zavedení žádaných skupin v inermediárním stupni ve výrobě žádaných sloučenin. Je proto třeba zdůraznit, že v takových mnohostupňových způsobech, sekvence reakcí by měla být vybrána v pořadí, aby reakční podmínky neovlivnily skupiny přítomné v molekule, které jsou žádoucí v konečném produktu.

Příklady provedení vynálezu

Vynález ja dále ilustrován následujíčími příklady, které by neměly být vyloženy jako limitující. Všechny teploty jsou v °C.

Meziprodukt 1

N-methyl-3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-lH-indol -5-ethansulfonamidoxalát

Roztok 1,0 g N-methyl-lH-indol-5-ethansulfonamidu v 50 ml methanolu obsahujícího 5,6 g Hydroxidu draselného a 1,0 ml N-methyl-4-piperidonu se zahřívá 24 hodin pod zpětným chladičem, chladí se a 1,0 g vzniklé pevné látky se odfiltruje. 0,2 g vzorek pevné látky se rozpustí v horkém methanolovém roztoku 0,06 g kyseliny štavelové} roztok se zchladí a sůl se precipituje přidáním 20 ml ethylacetátu a 50 ml bezvodého etheru. Sůl se odfiltruje a suší se ve vakuu, čímž vznikne 0,12 g výsledné sloučeniny jako pevné látky, teploty tání 87 až 90 °C, sráží se.

Analýza pro C|yH2jN^02S.C2H20^.0,6 H2O vypočteno C 52,2, H 5,6, 9,5 % nalezeno C 52,5, H 6,0, N 9,7 %.

Meziprodukt 2

5-brom-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol

Směs 39,2 g 5-bromindolu, 25,0 g H-methyl-4-piperidonu a 12,0 g pelet hydroxidu draselného v 9250 ml methanolu se míchá a zahřívá 17 hodin pod zpětným chladičem, potom se chladí za míchání na 5 °C. Směs se filtruje. Zbytek se promyje postupně s methanolem, vodou, opět methanolem a etherem a suší ss ve vakuu, čímž vznikne 43,3 g meziproduktu tetrahydropyridinu jako prášek, s teplotou tání 256 až 261 °C, který se užije bez dalšího stanovení v dalším stupni. Roztok ethanolického chlorovodíku se připraví přidáním 20 ml acetylchloridu k ledem chlazenému 1,3 1 míchaného ethanolu. 43,2 g meziproduktu tetrahydropyridinu se rozpustí v 0,95 1 dílu tohoto roztoku. Vyprecipituje se hydrochloridová sůl meziproduktu. Aby se tato sůl znovu rozpustila, suspenze se zahřívá na parní lázni a přidají se podíly 10 ml 2N chlorovodíkové kyseliny, 15 ml vody a 10 ml koncentrované 11N chlorovodíkové kyseliny. Výsledný roztok se přidá k předem hydrogenované suspenzi 5% oxidu platičitého na 7,0 g aktivního uhlí v 0,35 1 ethanolického HC1 (svrchu uvedený roztok) a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférického tlaku dokud se vychytávání vodíku nezastaví. Směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v 600 ml ethylacetátu. Přidá se 350 ml 2N uhličitanu sodného za míchání a směs se filtruje. Zbytek se promyje vodou a ethylacetátem a suší se ve vakuu, čímž vznikne 33,4 g výsledné sloučeniny jako prášku, teploty tání 160 až 165 °C.

Meziprodukt 3

5-brom-3-/l,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmethyl)-4-pyridinyl/-lH-indol

11,7 g čerstvě destilovaného l-benzyl-4-piperidonu se přidá k míchanému roztoku 11,0 g 5-bromindolu v 2M hydroxidu draselném v 31 ml methanolu. Směs se 8 hodin míchá při zahřívání pod zpětným chladičem a pak se ponechá zchladnout v průběhu 8 hodin na 25 °C. Pevná látka se shromáždí filtrací, promyje se směsí 2 x 15 ml methanolu a vody v poměru 2:1a suší se ve vakuu při 50 °C, čímž vznikne 18,6 g výsledné sloučeniny jako krystalická pevná látka, teploty tání 173 až 175 °C (za rozkladu).

Meziprodukt 4

5-brom-3-/1-(fenyLnetMyl)-4-piperidinyl/-lH-indol

Roztok 4,0 g meziproduktu 3 v 330 ml ethanolického chlorovodíku, připraveného přidáním 1,65 g acetylchloridu, k 250 ml ethanolu za míchání, se hydrogenuje nad 3,0 g 5 % platiny na aktivním uhlí za teploty místnosti a atmosférického tlaku dokud hydrogenace není úplná. Katalyzátor se odstraní filtrací. Pevná látka se promyje 15 ml ethanolu a sloučené filtáty se odpaří na olejovitý zbytek. Zbytek se rozdělí mezi 75 ml vodného 2M roztoku uhličitanu sodného a 175 ml ethylacetátu, fáze se oddělí a vodná vrstva znovu extrahuje 100 ml ethylacetátu. Sloučené organické vrstvy se pak promyjí 50 ml vody, extrahuje se 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se (MgSOp a rozpouštědlo se odpaří, čímž vznikne 3,3 g výsledné sloučeniny jako olej.

T.l.c. SÍ0₂ CH₂C1₂: EtOH; 0,88 NH^ (100 ; 8 ; 1), R_f = 0,44.

Příklad 1

N-methy1-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid

0,36 g, 0,001 mol meziproduktu 1 (jako volné baze) v 70 ml absolutního alkoholu a 5 ml bezvodého dimethylformamidu se hydrogenuje v přítomnosti 0,36 g 5% paladia na aktivním uhlí při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku. Po 20 hodinách absorpce vodíku (25 cm\ teoreticky = 24 cm^) se zastaví. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž vznikne neprůhledná guma, která tuhne jakoměkká pevná látka (0,3 g). Přečištění rychlou chromatografií (Sorbsil obchodní známka/ 060 silikagel, CH₂Cl₂/Et0H/0,88 amoniak, : 30 ; 1) poskytne 0,21 g bezbarvého oleje, který se trituruje etherem, čímž vznikne 0,17 g výsledné sloučeniny, teploty tání 156 až 153 °C.

T.l.c. Si3₂ (CH₉Cl₂/EtQH/0,33 amoniak, 50 : 3 : 1),

Rj = 0,4, detekce, u.v. OPA

Vodná analýza : .· nalezeno: 0,12 % hmotnost/hmotnost = 0,02 mmol

Analýza pro	^C17^H25^N3^a2	>S. 0,	02	h₂o
vypočteno	C 60,3, H	7,5,	N	12,5 %
nalezeno	C 60,5, K	7,3,	N	12,1 %

Příklad 2

N-methyl-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid

i) (E)-N-methyl-2-/3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamid

Směs 1,00 g meziproduktu 2, 520 mg N-methylethersulfonamidu, 300 mg tri-o-tolylfosfinu, 50 mg paladiumacetátu a 730 mg triethylaminu v bezvodém acetonitrilu (přidaoémuádo celkového objemu 10 ml) se míchá a zahřívá v uzavřené nádobě při 120 °C 1,25 hodiny a potom při 80 °C 16 hodin. Reakce byla desetkrát opakována ve stejném rozsahu. V každém případě uzavřená nádoba byla 3,5 hodiny zahřívána při 100 - 110°C Uzavřené nádoby se chladí, obsahy se smísí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromatografuje na 450 g^oxidu křemičitého, s použitím směsi dichlormethanu, ethanolu a amoniaku (z počátku80 : 8 : 1, postupně při zvyšování polarity na 65 : 8 : 1). Frakce obsahující produkt se smísí a odpaří se na polopevnou látku. Materiál se krátce trituruje ve směsi 100 ml cyklohexanu a ethylacetátu, 1 : 1, vznikne pevná látka, která se·' filtruje a suší se, čímž vznikne 6,85 g výsledné sloučeniny jako prášek, teploty tání 190 až 192 °C.

ii) N-methy1-3-(l-methyl-4-piperidiny1)-1H-indol-5-ethansulfonamid

Roztok 5,73 g produktu zs stupně i) vs směsi ethanolického chlorovodíku (připravený přidáním 1,71 g, 21,3 mmol acetylchloridu k 400 ml IMS ethanolu za míchání) a 300 ml dimethylformamidu (přidaný ke svrchu uvedenému k rozpuštění výchozího materiálu) se hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférického tlaku s použitím 5,00 g 10¾ paladia na aktivním uhlí (50 ¾ hmotnost/hmotnost s vodou) jako katalyzátorem dokud vychytávání vodíku se nezastaví. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a vznikne pevná látka. Pevná látka se rozdělí mezi 60 ml 2N uhličitanu sodného a 200 ml ethylacetátu a směs se zahřívá dokud se pevná látka nerozpustí. Fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje 200 ml ethylacetátu a sloučené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se (Na₂S0₄) a odpaří se, čímž vznikne guma. Guma se krystalizuje z 60 ml ethylacetátu, čímž vznikne 4,30 g výsledné látky jako krystalky, s teplotou tání 170 až 171 °C.

Analýza pro ^i7^H25^M3°2^S vypočteno C 60,9, H 7,5, N 12,5 % nalezeno C 60,9, H 7,6, N 12,4 %.

Příklad 3

N-methy1-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid

Roztok 0,5 g 4-hydrazino-N-methyl-benzenethansulfonamidu a 0,35 g l-methyl-4-piperidinacetaldehydu ve směsi 10 ml vody a 1 ml 2N, 2,00 mmol kyseliny chlorovodíkové se míchá dva dny při teplotě místnosti. Přidá se další množství 0,35 g aldehydu a míchání pokračuje dalších 30 minut. Roztok se pak zalkalizuje 8¾ hydrogenuhličitanem sodným na pH 8 a extrahuje se χ 50 ml chloroformu. Smíšená organické extrakty se suší (lla^SO^) a odpaří se ve vakuu, čímž vznikne 1,0 g surového hydrazonu jako oleje. Roztok 1,0 g hydrazonu ve 20 ml chloroformu obsahujícího 10 g polyfosfátesteru se zahřívá pod zpětným chladičem 8 minut. Roztok se vlije na 200 g ledu, míohá se 2 hodiny, působí se na něj 20 ml 2M uhličitanu sodného a extrahuje se 3 x 50 ml chloroformu.

Sloučené organické extrakty se suší (Na₂S0₄), odpaří se ve vakuu a zbytek se přečistí rychlou chromatografií (oxid křemičitý 9385, 100 g) elucí s CH₂Cl₂/Et0H/MH₃ v poměru 75 : 8 : 1, čímž vznikne nečistý materiál jako žlutý olej. Další rychlá chromatografie (oxid křemičitý 9385, 100 g) elucí s CH₂Cl₂/EtOH/NH₃, 100 : 8 : 1, poskytne 0,05 g produktu jako olej. Ten se krystalizuje z ethylacetátu, čímž vznikne pevná látka výsledné sloučeniny, teploty tání 156 až 157 °C. Tl.c. Si0₂, CH₂Cl₂/EtOH/NH₃, 50 : 8 : 1, R_f = 0,6.:

Příklad 4

N,N-dimethy1-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethan sulfonamid

124 mg hydridu sodného (60 % hmotnost/hmotnost s parafinem) se opatrně přidá k míchanému roztoku produktu z příkladu 1 ve 200 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě pod dusíkem 0,25 hodiny a pak se v proudu přidá roztok 440 mg methyljodidu v 1 ml bezvodého dimethyl formamidu. Směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny. Směs*! se prudce zchladí 3 ml vody, odpaří se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na 150 g oxidu křemičitého elucí s dichlormethanem, ethanolem a amoniakem, 80 : 10 : 1, čímž vznikne? guma. Guma se krátce trituruje *. diethyletherem a výsledná sloučenina se vykrystalizuje jako 233 mg prášku, i teploty tání 170 až 172 °C.

T.l.c. Si0₂ (CH₂C1₂í EtOH : MH_p 50 : 8 : 1, R_f = 0,57.

Příklad 5

i) (E)-U,H-dimethy1-2-/3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-yl/ethansulfonamid

Směs 2,0 g 5-brom-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indolu, 1,134 g N,N-dimethylethensulfonamidu, 0,6 g tri-o-tollylfosfinu, 0,1 g paladium acetátu, 1,0 ml tricnloraminu a 12 ml bezvodého acetonitrilu se zahřívá ve dvou 10 ml uzavřených nádobách, za míchání při 107 °C (temperovaná olejová lázeň),

2,25 hodin, Reakční směsi se smísí, rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařováním a výsledná pěna se přečistí rychlou chromatografií eluci s dichlormethanem/ethanolem/O,88 amoniakem v poměru 100 : 8 : 1. Rotační odpaření vhodných frakcí poskytne produkt jako 1,92 g pěny*

T.l.c. Si0₂ isopropanol/ethanol/voda/0,88 amoniak v poměru 20 : 20 : 8 : 1, R_f = 0,5 (větší část) + 0,55 (menší část) +

0,4 (stopy).

ii) N,N-dimethy1-3-(1-methy1-4-piperidiny1)-1H-indol-5-ethansulfonamid

1,5 g produktu ze stupně i) ve 200 ml ethanolu se přidá k 1,5 g suspenze 5% paladia na aktivním uhlí ve 100 ml ethanolu. Výsledná směs se hydrogenuje při 0,455 MPa při teplotě místnosti 17 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a zanechá 1,0 g pevné látky, která se promyje 3 x 20 mlt^:isopropanolu, čímž vznikne 0,3 g pevné látky, teplota tání 215 až 225 °C. Krystalizace z 60 ml horkého ethanolu poskytne 0,29 g výsledné sloučeniny jako mikronudliček, teploty tání 228 až 232 °C.

T.l.c. Si0₂ isopropanol/ether/voda/0,88 amoniak 920 : 20 : 3: 1) R_f = 0,5.

Příklad 6

3-(l-methyl-4-pipsridinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid

i) (E)-2-/3-(1-methy1-4-piperidiny1)-lH-indol-5-yl/-ethensulfonamid

Směs 2,0 g meziproduktu 2, 0,38 g vinylsulfonamidu,

100 mg paladiumacetátu, 0,6 g tri(-e-tolyl)fosfinu, 1,0 ml triethylaminu a 14 ml acetonitrilu se rozdělí na dva stejné díly a umístí se do dvou uzavřených 10 ml nádobek a zahřívá se při 100 °C 4 hodiny. Do každé nádobky se přidá další množství 0,22 g vinylsulfonamidu a směs se zahřívá při 100 °C po dalších 16 hodin. Výsledná směs se odpaří ve vakuu do sucha a zbytek se přečistí rychlou chromatografií (oxid křemičitý

9385, 400 g) eluci s CH₂Cl₂/EtOH/NH₃, 100 : 8 : 1 až 75 čímž vznikne 0,8 g výšlednécsloučeniny jako pevná látka, loty tání 208 až 209 °C.

tep1, ii) 3-(1-methy1-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid

Směs 0,8 g produktu ze stupně i) v 80 ml ethanolického chlorovodíku se hydrogenuje přes předem redukovaného 0,8 g 10% paladia na aktivním uhlí (50% pasta s vodou) dokud vychytání neustane. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se 50 ml horkého ethanolu a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž vznikne 0,15 g surového materiálu. Zbytky katalyzátoru se pak vaří při 70 °C se 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, filtrují se a filtrát se ve. vakuu odpaří do sucha (azeotzopováú» s toluenem). Zbytek se smísí se svrchu získaným surovým produktem a přečistí se rychlou chromatografií (oxid křemičitý 9385, 100 g) eluci s CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ v poměru 50 : 8 : 1, čímž vznikne 0,2 ig výsledné sloučeniny jako pevná látka, teplota tání >⁹⁵ °C (pění).

T.l.c. Si0₂, CH₂C1₂/ETOH/HH₃ (25 : 8 : 1), R_f = 0,5?

Příklad Ί

Hydrochlorid Π-methy1-3-(4-piperidinyl)-lH-indo1-5-sthaπsulfonamidu ·

i) (E)-N-meithy 1-2-/3-/1-( f enylmethyl )-4-piperidinyl/-lH-indol-5-yl/ethensulfonamid

V každé ze tří uzavřených nádobek se míchá a zahřívá na 100 °C 4 hodiny směs 1,10 g meziproduktu 4, 422 mg N-methyl-ethensulfonamidu, 343 ^ul triethylaminu, 242 mg tri-o-tolylfosfinu a 39 mg paladiumacetátu v bezvodém acetonitrilu (objem upraven do 10 ml). Po ochlazení na 25 °C se obsahy nádobek smísí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu při 40 °C, čímž vznikl olejový zbytek. Zbytek byl přečištěn chro matografíí na sloupci silikagelu (Merck 7229, 300 g) elucí se směsí dichlormethanu, ethanolu a 0,33 amoniaku (300:8:1 do 200:8:1 do 100:8:1). Vhodná frakce se smísí a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří, Čímž vznikne 2,14 g výsledné sloučeniny jako pěny.

T.l.c. Si0₂CH₂Cl₂:Et0H:0,88 NH_? (200:8:1), R_f = 0,41.

ii) N-methy1-3-(4-piperidiny1)-lH-indol-5-ethansulfonamid

Roztok 2,14 g produktu ze stupně i) v 350 ml ethanoliokého chlorovodíku připraveného přidáním 860 mg acetylchloridu k 350 ml ethanolu za míchání) se hydrogenuje přes předem redukovaných 6,4 g 10% paladia na aktivním uhlí při 25 °C a 0,1 MPa tlaku 13 hodin. Reakční směs se probublá dusíkem a přidá se roztok 8,2 g mravenčanu amonného ve 100 ml methanolu. Směs se míchá a zahřívá se pod zpětným chladičem pod dusíkem 10 minut, chladí se na 25 °C a katalyzátor se odstraní filtrací. Odpaření filtrátu ve vakuu poskytne pevný zbytek (3,5 g), který se znovu rozoustí ve vodša nasytí se pevným chloridem sodným. Výsledný precipitát se shromáždí filtrací, promyje se 1,5 ml ledově chladné vody a 10 ml etheru a susí se při 45°C ve vakuu 13 hodin, čímž vznikne 640 mg výsledná sloučeniny jako krystalické pevné látky, teploty tání 253 až 255 °C.

T.l.c. SÍ0₂ CH₂C1₂:EtOH:0,83 NH_? (25 : 3 : 1), R_f = 0,14.

Příklad' 3

N-ethy1-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid

i) (E)-M-ethyl-2-/3-/l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl/-lH-indol-5-yl/ethensulfonamid

Oo každé ze dvou 10 ml nádobek se vloží 50 mg paladiumacetátu, 300 mg tri-o-tolylfosfinu, 650 mg triethylaminu,

275 mg N-ethylethensulfonamidu a 710 mg meziproduktu 4. Každá z obou směsí se doplní na 10 ml bezvodým acetonitrilem. Nádobky se zahřívají 16 hodin na 100 °C a pak se ponechají při teplotě místnosti 4 dny. Obsahy uzavřených nádobek se smísí a rozpouštědlo a triethylamín se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém (205 mg, Merck 9385) eluováním se směsí dichlrmethanu, ethanolu a amoniaku v poměru 100 : 8 : 1, čímž vznikne 759 mg pěny. Pěna se krystalizuje z horké směsi ethylacetátu a cyklohexanu, čímž vznikne 582 mg výsledné sloučeniny jako mikrokrystalky, teploty tání 178 až 130 °C.

ii) N-ethyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid

Roztok 370'mg produktu ze stupně i) v ethanolickém chlorovodíku /připraveném přidáním acetylchloridu (105 mg, 1,34 mmol) k 50 ml IMS ethanolu za míchání/ se hydrogenuje přes předem redukovaných 1,13 g 10% paladiumoxidu na aktivním uhlí (50 % hmotnost/hmotnost s H₂0) při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku dokud se vychytávání vodíku nezastaví. Směs se filtruje, filtrát se odpaří a poskytne 230 mg pěny, která sa rozpustí va 4 ml matnanolu. Přidá se 2 ml 211 uhličitanu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi 10 ml vody a 50 mi ethylacetátu. Vodná fáze se extrahuje 50 ml ethylacetátu a smíšené organické extrakty se suší (Na₂S0₄) a odpaří se, čímž vznikne 235 mg gumy., která se krystalizuje ze směsi ethylacetátu a etheru (10 ml, hlavně; ethylacetát), čímž vznikne 104 mg výsledné sloučeniny jakor prášek, teploty tání 95 až 100 °C.

T.l.c. SÍ0₂ CH₂Cl₂:EtOH:NH₃ , 25 : 3 : 1, R_f = 0,3.

Příklad 9

Hydrochlorid N-methy1-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamidu

Roztok 50 mg produktu z příkladu 1 v 0,5 ml horkého ethanolu se přidá jako proud k 1 ml ethanolického chlorovodíku (připravený přidáním 33 mg, 0,420 mmol, acetylchloridu k 1 ml ethanolu přinteplotě místnosti) za míchání při teplotě místnosti. Z počátečního čirého roztoku vykrystalizuje pevná látka. Suspenze se míchá a chladí se-*na 5 °C v ·? průběhu přes 15 minut, pak se filtruje za odsávání. Zbytek se promyje malým množstvím ethanolu a pak se suší při 60 °C ve vakuu 1 hodinu, čímž vznikne 44 mg výsledné sloučeniny jako mikrokrystalky, teploty tání 237 až 239 °C.

T.l.c. Si0₂ (CH₂Cl₂:EtOH:NH₃ 50 : 8 : 1), R_p = 0,45.

Následující příklady ilustrují farmaceutické přípravky podle vynálezu obsahující N-methyl-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid jako aktivní složku. Ostatní sloučeniny podle vynálezu se mohou použít podobným způsobem.

Tablety pro orální aplikaci

1. Přímá stlačení
1.		mg/tableta
Aktivní	složka	49
stearan	horečnatý BP	0,65
bezvodá	laktosa	81

Aktivní složka se prošije a smísí s bezvodou laktosou a stearanem horečnatým. Výsledná směs je stlačena na tablety s použitím Manesty (obchodní známka) F3 tabletovacího stroje opatřeného 8 mm konkávními razníky.

2. mg/tableta

Aktivní složka 49 stearan hořečnatý BP 0,7 mikrokrystalická celulosa NF 91

Aktivní složka se prošije a smísí s mikrokrystalickou celulosou a stearanem hořečnatým. Výsledná směs se stlačí na tablety s užitím Manesty F3 tabletovacího stroje opatřeného 8 mm konkávními raznicemi.B. Vlhká granulace mg/tableta

Aktivní složka 7,0 laktosa BP 146,0 škrob BP 30,0 pregelitisovaný kukuřičný škrob BP 15,0 stearan hořečnatý 8P 1,5 kompresní hmotnost 200,0

Aktivní složka sa prošije pros vhodná síto a smísí sa s laktosou, škrobem a pregelitinisovaným'kukuřičným škrobem. Přidají se vhodná objemy purifikované vody a prášek se granuluje. Po sušení ss granule prošijí a smísí se se stearanem hořečnatým. Granule se pak stlačí na tablety s užitím raznic vhodného průměru. Tablety jiné síly se mohou připravit alternací poměru aktivní složky k laktose nebo kompresní hmotnosti a použitím vhodných raznic.

Tablety se mohou povléct filmem vhodného film vytvářejícího materiálu, takového jako hydroxypropylmethylcelulosu, s užitím standardních technik. Alternativně tablety mohou být povlečeny cukrem nebo enterosolventními povlaky.

Kapsle mg/kapsli

aktivní složka	49,0
škrob 1500^x	150,0
stearan hořečnatý 8P	1,0
plnící hmotnost’	200,0
^x Forma přímo stlačitelného	škrobu.
Aktivní složka se prošije a smíís s vehikuly. Směs se
plní do č. 2 tvrdých želatinových kapslí s užitím vhodného
přístroje. Ostatní dávky se	mohou připravit změnou plnící
hmotnosti a je-li třeba změnou velikosti kapslí.
Sirup
bezsacharosový příoravek	mg/5 ml dávku
aktivní složka	49,0
hydroxypropylmethylcelulosa
USP (typ viskosity 4000)	22,5

pufr aromatizující látky barvivo ochranné látky sladidlo přečištěná voda BP

jak jo třeba do

5,0 ml

Hydroxypropylraethylcelulosa se disperguje v horké vodě, zchladí se a pak se smísí s vodným‘roztokem obsahujícím aktivní složku a ostatní složky přípravku. Výsledný roztok se upraví na žádaný ob jem^;.a^:.mí chá se. Sirup se vyčeří fil*. trací.

Suspenze mg/5 ml dávku aktivní složka monostearan hlinitý sladící činidlo aromatizující činidlo barvivo frakcionovaný kokosový olej

49,0

75,0 jak je třeba do 5,0 ml.

Monostearan hlinitý se disperguje v asi 90% frakcianovaného kokosového oleje. Výsledná suspenze se zahřívá na 115 °C při míchání a pak se chladí. Sladící činidlo, aromatizující činidlo a barvivo se přidá a aktivní složka se vhodně disperguje. Suspenze se doplní na požadovaný objem se zbývajícím frakcionovaným kokosovým olejem a míchá se.

Sublinguální tablety mg/tableta aktivní složka kompresibilní cukr ÍJF stearan hořečnatý 3P

49,0

50,5

0,5 kompresní hmotnost

100,0

Aktivní složka se prošije přes vhodné síto, smísí se s vehikuly a stlačí se s použitím vhodných raznic. Tablety jiné síly se mohou připravit buď změněním poměru aktivní složky k vehikulím nebo kompresní hmotnosti a použitím vhodných raznic.

Čípky pro rektální aplikaci aktivní složka 49,0 mg

Witepsol (obchodní známka) H15* do 1,0 g i ¹ ' ¹ i ^x Vlastní stupeň Adeps Solidus Ph. Eur.

Suspenze aktivní složky v roztaVBilíirt Witepsolu se připraví a plní s užitím vhodného storje,do čípků hmot-s nosti 1 g.

Injekce pro intravenosní aplikaci ml/rnl aktivní složka

0,396 chlorid sodný pro intravenosní infusi, BP, 0,9¾ (hmotnost/objem/ do 1,0 ml velikost várky 2500 ml.

K inhalaci

Inhalační kapals mg/kapsll aktivní složka (mikronisovaná) 0,56 laktosa BP 25,0

Aktivní složka se mikronizuje v kapalinovém energetickém mlýnu na jemný rozsah velikosti části před smísením s laktosou normálního tabletovacího stupně ve vysokoenergstickém mixeru. Prášková směs se plní do S. 3 tvrdých želatinových kapslí na vhodném přístroji k plnění kapslí. Obsahy kapslí se aplikují s užitím aplikačního inhalátoru jako Glaxo Rotabaler (obchodní známka).

Odměřeně dávkovaný natlakovaný aerosol

Suspenze aerosolu	mg/odměřenou	na nádobku
aktivní složka (nitroniso-
váná)	0,280	73,92 mg
kyselina olejová	0,020	55,28 mg
trichlorfluormethan BP	23,64	5,67 g
dichlordifluormethan BP	61,25	14,70 g

Aktivní složka se nitronisuje na bepolném energetickém mlýnu na jemný rozsah velikosti částic. Kyselina olejová se smísí s trichlorfluormethanem při teplotě 10 až 15 °C a mikronizovaná aktivní složka se zamíchá do roztoku pomocí vysokovstřikového mixéru. Suspenze se odměří do hliníkových aerosolových nádobek a vhodný odměrný ventil, dávající 85 mg suspenze, se upevní na nádobky a dichlordifluormethanu se tlakově naplní do nádobek přes ventily.

llasální přej % (hmotnost/objem) aktivní složka ochranná látka chlorid sodný BP purifikovaná voda BP jak je potřeba do 100,0

Hmotnost náboje

100 mg (ekvivalentní 7 mg aktivní složky).

Aktivní složka, ochranná látka a chlorid sodný se rozpustí v podílu vody, roztok je doplněn vodou na žádaný objem a pečlivě promíchán. Může se upravit pH, s použitím kyseliny nebo zásady na optimální stabilitu a/nebo usnadňující rozpuš tění aktivní složky. Alternativně se mohou užít vhodné soli k přípravě pufru.

Zastupuje:

JUDr. Zdeňka KOŘE advokátka ./, /

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ho pg - 9 _ · f · i i '· 'ne

1. Indolová deriváty obecného vzorce I kde znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R₂ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 ato my uhlíku,

R^ znamená atom vodíku,

R₄ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
2. Derivát podle nároku 1, ve kterém R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
3. Derivát podle nároku 1 enbo 2, ve kterém R₂ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
4. Oerivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve kterém R₂ znamená alkylovou¹skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
5. Deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve kterých znamená alkylovou skupinu S 1 až 3 atomy uhlíku.
6. N-methyl-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid a jeho farmaceutické přijatelné soli a solváty.
7. N,N-dimethyl-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

3. N-ethyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
9. N-methy1-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid a jeho farmaceuticky úrijatelné soli a solváty.
10. 3.(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až lODpro použití v terapii.
12. Užití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 v přípravě léků pro užití k léčení podmínek spojených s bolestí hlavy.
13. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 v přípravě léku pro použití k léčení migrény, klustero vé bolesti hlavy, chronické paroxysmální hemikranie nebo * bolesti hlavy spojené s vaskulárními poruchami :a zmírnění symptomů s nimi spojenými.
14. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje nejméně jednu sloučeninu vzorce I jak je definována v nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, spolu s jedním nebo více farmakologicky přijatelnými nosiči nebo vehikuly.
15. Farmaceutický přípravek podle nároku 14, vy- f značující se tím, že je upraven pro orální, .j parenterální nebo intranasální aplikaci.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že je připraven jako jednotková dávkovači forma obsahující 0,1 mg až 100 mg aktivní složky.
17. Způsob výroby sloučeniny vzorce I, jak je definován na v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů, vyznačující se tím , že sestává z Α)^ζredukce sloučeniny vzorce II ve kterém R^, R₂, R-j a R^ mají význam definovaný v nároku 1, nebo dr

B) kondenzace aminu vzorce R^ R₂NH (ve kterém R-^ a R₂ mají význam definovaný v nároku 1) se sloučeninou vzorce V · ve kterém R-j a R^ mají význam definovaný v nároku 1, nebo jemu odpovídajícím alkylačním činidlem nebo jeho solí nebo chráněným derivátem,

C) cyklizace sloučeniny vzorce VI ve kterém R^, R^, R-j a R^ mají význam definovaný v nároku 1, nebo

0) redukce sloučeniny vzorce X

R₁R₂NS0₂CH=CH

R (X) ve kterém R

1, R₂, Rj a R^ mají význam definovaný v nároku 1,

E) podrobení jiné sloučeniny vzorce I interkonversní reakci, nebo

F) aby se vyrobila' sloučenina vzorce I, ve které R₂ znamená alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, redukcí odpovídající sloučeniny, ve které R₂ znamená alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,

G) podrobení chráněného derivátu sloučeniny vzorce I nebo její soli reakci k odstranění ochranné skupiny nebo skupin,a je-li třeba nebo žádoucí podrobením sloučeniny vzniklé z kterýchkoliv stupňů A až F jedné;nebo dvěma dalším rf reakcím tvořených: »

i) odstraněním jakýchkoliv ochranných skupin, ii) přeměněním sloučeniny vzorce I nebo její soli na její farmaceuticky při jateibnou sůl nebo solvát.

Zastupuje:

JUDr. Zdeňka KOREJZÓVÁ advokátka