KR20120084286A - 나라트립탄의 합성방법 - Google Patents

나라트립탄의 합성방법 Download PDF

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KR20120084286A KR1020127007034A KR20127007034A KR20120084286A KR 20120084286 A KR20120084286 A KR 20120084286A KR 1020127007034 A KR1020127007034 A KR 1020127007034A KR 20127007034 A KR20127007034 A KR 20127007034A KR 20120084286 A KR20120084286 A KR 20120084286A
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다르마라즈 라마찬드라 라오
라젠드라 나라얀라오 칸칸
산디프 바산트 치카리카르
마루티 가가레
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시플라 리미티드
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Abstract

본 발명은 나라트립탄 또는 그의 염의 제조방법에 관한 것으로, 상기 제조방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 화학식 (3)의 화합물을 화학식 HCCR의 화합물과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 얻는 단계
Figure pct00056

식 중, Z는 보호기이고, Y는 이탈기이고, R은 트리알킬 실릴기, 트리알킬스탄닐기, 또는 아연 (II) 할라이드이다; (b) 상기 화학식 (4)의 화합물을 화학식 (5)의 화합물로 전환하는 단계
Figure pct00057

식 중 Z'은 수소 또는 벤질기이다; (c) 상기 화학식 (5)의 화합물을 나라트립탄으로 전환하는 단계; 및 (d) 선택적으로, 나라트립탄을 그의 염으로 전환하는 단계. 본 발명은 또한 신규의 화합물 (3) 및 (4)와 이들의 제조방법을 제공한다.

Description

나라트립탄의 합성방법{A PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF NARATRIPTAN}
본 발명은 나라트립탄 또는 그의 염의 합성방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 나라트립탄의 합성에 사용되는, 신규의 중간체들 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
나라트립탄은 선택적인 (1B/1D) 세로토닌 5-히드록시트립타민(5-HT) 효능제로 사용되는 트립타민계 약물(트립탄류) 군에 속한다. 나라트립탄은 편두통 및 군발성 두통의 치료에 사용된다. 그 작용은 두개골 혈관내 세로토닌 5-HT1B 및 5-BT1D 수용체에 결합하고 (두개골 혈관의 수축을 야기하여), 이어서 전구-염증성 신경펩타이드 방출의 저해에 기인한다. 나라트립탄은 혈관뿐만 아니라 신경 말단의 세로토닌 수용체에 작용한다. 이는, CGRP 및 물질 P(substance P)를 포함한, 몇 가지 펩타이드의 방출 감소로 이어진다.
Figure pct00001
US 4,997,841은 나라트립탄, 그의 염 및 몇가지의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 제조방법 중 하나는 실온에서 메탄올 중의 KOH에 의해 5-브로모인돌을 1-메틸피페리딘-4-온과 반응시켜 5-브로모-3-(4-(히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌을 얻고, 이를 뜨거운 DMF 중에서 팔라듐 아세테이트 및 트리-p-톨릴 포스핀에 의해 N-메틸비닐술폰아미드와 축합시켜 (E)-N-메틸-2-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]비닐술폰아미드를 얻는 것을 포함한다. 최종적으로 이 화합물을 Pd/C 상의 H2를 사용하여 수소화시켜 나라트립탄을 얻는다.
US'841에 기술된 다른 제조방법에서, 메탄올 중의 KOH에 의한 5-브로모인돌과 1-메틸피페리딘-4-온과의 반응이 환류 온도에서 수행될 경우, 얻어지는 생성물은 5-브로모-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌이며, 이를 추가로 상기에서 기술된 바와 같이 N-메틸비닐술폰아미드와 축합시켜 나라트립탄을 얻는다.
US'841에 개시된 또다른 제조방법은 물 중의 HCl에 의하여 2-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트알데히드를 사용한 2-(4-히드라지노페닐)-N-메틸에탄술폰아미드의 폐환을 포함한다.
US 5,786,473은 5-브로모인돌을 N-메틸-4-피페리돈과 반응시켜 5-브로모-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌을 얻고, 이를 N-메틸비닐술폰아미드와 축합시켜 N-메틸-2-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리딘일)-1H-인돌-5-일]에탄술폰아미드를 얻은 다음, 이를 이질의(heterogeneous) 수소화 조건하에서 환원시켜 나라트립탄을 얻는 것을 기술하고 있다.
WO2006010079는 인돌 모이어티의 형성에 있어서의 핵심 단계로서 잽-클린지만 반응(Japp-Klingemann reaction)에 기초한 나라트립탄의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 제조방법은 잽-클린지만 커플링 하에서 메틸-2-아세틸-3-피리딜 프로파노에이트를 사용하여 N-메틸-2-(4-아미노페닐)-에탄 술폰아미드를 디아조화하여 대응하는 히드라존 화합물을 얻고, 이를 산 존재하에서 폐환시켜 메틸 -5-메틸 술파포일에틸-3-(4-피리딜)-1H-2-인돌 카르복실레이트를 얻는 것을 포함한다. 이는 요오드화메틸을 사용하여 4기화(quaternize)시켜 1-메틸-4-(2-메톡시카르보닐-5-메틸 술파포일에틸-1H-3-인돌일) 피리디늄 요오다이드를 얻고, 환원, 비누화(saponification) 및 탈카르복실화의 추가의 단계를 거쳐 나라트립탄을 얻는다.
WO2008072257은 나라트립탄의 제조방법을 교시하고 있으며, 상기 제조방법은 2-{[4-(2-메틸술파포일-에틸)-페닐]-히드라조노}-프로피온산 에틸 에스테르를 폐환시켜 5-(2-메틸 술파포일-에틸)-1-H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 가수분해하여 5-(2-메틸 술파포일-에틸)-1-H-인돌-2-카르복실산을 형성시키고, 이어서 탈카르복실화하여 5-(2-메틸 술파포일-에틸)-1-H-인돌을 얻는 것을 포함한다. 또한, 이 화합물을 N-메틸-4-피페리돈과 축합시켜 2-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-1H-인돌-5일]에탄술폰산 메틸 아미드를 얻고, 이를 환원시켜 나라트립탄을 얻는다.
나라트립탄은 매우 강력한 항-편두통제이며, 더 간단하고 또한 더욱 산업적으로-적용가능한 제조방법에 대한 지속적인 필요성이 존재한다. 본 발명의 발명자들은 그러한 제조방법을 개발하는 것을 목적으로 하였다.
발명의 목적
나라트립탄의 합성방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
나라트립탄의 합성에 유용한 신규의 핵심 중간체를 제공하는 것이 본 발명의 다른 목적이다.
발명의 요약
본 발명의 일 태양에 따라, 나라트립탄 또는 그의 염의 제조방법이 제공되며, 상기 제조방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 (3)의 화합물을 화학식 HCCR의 화합물과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 얻는 단계
Figure pct00002
식 중, Z는 보호기이고, Y는 이탈기이고, R은 트리알킬 실릴기, 트리알킬스탄닐기, 또는 아연 (II) 할라이드이다;
(b) 상기 화학식 (4)의 화합물을 화학식 (5)의 화합물로 전환하는 단계
Figure pct00003
식 중 Z'은 수소 또는 벤질기이다;
(c) 상기 화학식 (5)의 화합물을 나라트립탄으로 전환하는 단계; 및 (d) 선택적으로, 나라트립탄을 그의 염으로 전환하는 단계.
Figure pct00004
나라트립탄의 염은 당업자에게 공지되어 있으며, 나라트립탄으로부터 염을 제조하는 방법도 당업자에게 공지되어 있다. 일 구현예에서, 상기 염은 HCl 염이다. 상기 HCl 염은 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 나라트립탄을 염산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 상기 염산은 수성 염산(aqueous hydrochloric acid)의 형태일 수 있다.
일 구현예에서, 단계 (a)에서의 커플링 반응은 소노가시라 반응(Sonogashira reaction)에 의해 수행된다. 상기 소노가시라 커플링은 팔라듐 촉매, 구리 (I) 공촉매(cocatalyst), 및 아민 염기의 존재하에서 화학식 HCCR의 말단 알킨을 화합물 (3)과 커플링시키는 것을 포함한다. 상기 아민 염기는 트리에틸 아민, N,N-디이소프로필에틸 아민, 디에틸아민, 또는 트리메틸아민일 수 있다. 바람직하게는, 상기 아민 염기는 트리에틸 아민이다.
R은 트리알킬 실릴기일 수 있다. 상기 알킬은 C1-C6 알킬기일 수 있으며, 3개의 알킬기는 모두 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필(i-프로필 또는 n-프로필), 부틸(t-부틸 또는 n-부틸), 펜틸, 또는 헥실일 수 있다. 예를 들어, R은 에틸 디메틸 실릴, 트리메틸 실릴, 트리에틸 실릴, 또는 디에틸 메틸 실릴일 수 있다.
R은 Sn(알킬)3일 수 있다. 상기 알킬은 C1-C6 알킬기일 수 있으며, 3개의 알킬기는 모두 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필(i-프로필 또는 n-프로필), 부틸(t-부틸 또는 n-부틸), 펜틸, 또는 헥실일 수 있다. 예를 들어, R은 에틸 디메틸 스탄닐, 디에틸 메틸 스탄닐, 또는 트리메틸 스탄닐일 수 있다.
R은 아연 (II) 할라이드일 수 있으며, 할라이드는 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 일 구현예에서, R은 -ZnBr이다.
화합물 HCCR은 하기 화학식을 갖는 말단 알킨이다.
Figure pct00005
R 기는 화합물 (4)의 R 기에 대응된다. 화합물 HCCR은 에틸 (에티닐)디메틸 실란, 트리메틸 아세틸렌 실란, 트리에틸 (에티닐) 실란, 디에틸(에티닐) 메틸 실란, 에틸 (에티닐)디메틸 스탄난, 디에틸 (에티닐) 메틸 스탄난, (에티닐) 트리메틸 스탄난, 및 에티닐 아연 (II) 할라이드로 이루어진 군으로부터 바람직하게 선택된다. 대응하는 R 기는 각각 에틸 디메틸 실릴, 트리메틸 실릴, 트리에틸 실릴, 디에틸 메틸 실릴, 에틸 디메틸 스탄닐, 디에틸 메틸 스탄닐, 트리메틸 스탄닐, 및 아연 (II) 할라이드이다.
일 구현예에서, Z는 아세틸, 트리플루오로아세틸, BOC (tert-부틸옥시카르보닐), 벤조일, 벤질옥시 카르보닐 (CBZ), 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, Y는 클로로, 브로모, 요오도, OTf (트리플레이트), 및 OTs (토실레이트)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 요오도이다.
일 구현예에서, 단계 (a)는 염기의 존재하에서 수행되며, 상기 염기는 전형적으로 유기 또는 무기 염기일 수 있다. 무기 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨, 포타슘 에톡사이드, 및 소듐 에톡사이드로부터 선택될 수 있다. 유기 염기는 피리딘, 트리에틸 아민, N,N-디이소프로필에틸 아민, 피페리딘, 디에틸아민, 및 트리메틸아민으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기는 유기 염기이고, 가장 바람직하게는 트리에틸 아민이다.
일 구현예에서, 단계 (a)는 팔라듐-포스핀 복합체의 존재하에서 및 선택적으로 구리 (I) 할라이드와 리튬 할라이드의 존재하에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 Pd-포스핀 복합체는 테트라키스트리페닐포스핀 Pd(0)이다.
일 구현예에서, 단계 (a)는 팔라듐-포스핀 복합체 및 구리 (I) 할라이드와 리튬 할라이드의 존재하에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 구리의 할라이드 염은 구리 (I) 요오드염(copper (I) iodide)이고, 리튬의 할라이드 염은 염소염(chloride)이다.
단계 (a)에 사용되는 용매는 전형적으로, 물, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 술폴란(sulfolane), C1 -6 알코올, 테트라히드로퓨란, 및 디이소프로필 에테르 또는 에틸 메틸 에테르와 같은 에테르로부터 선택된 극성 용매이다. 바람직하게는, 상기 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
일 구현예에서, 상기 제조방법은 0℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 수행되며; 바람직하게는 상기 반응은 25℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 수행된다.
일 구현예에서, 화합물 (4)는 예를 들어 헵탄, 헥산, 디이소프로필 에테르, 물, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 또는 크실렌과 같은 용매를 사용하여, 가장 바람직하게는 헵탄을 사용하여 단리된다.
화합물 (4)의 화합물 (5)로의 전환은 어떠한 중간 화합물의 단리 없이 직접적인 전환을 통하여 진행될 수 있다. 예를 들어, R이 트리알킬실릴일 때, 상기 전환은 R 기의 탈실릴화, Z 기의 탈보호, 및 화합물 (5)로의 폐환을 하나의 단계에서 모두 포함할 수 있다. 선택적으로, 상기 전환은 탈실릴화된 중간 화합물을 단리하거나 단리하지 않고 R 기의 탈실릴화 후, 동시적인 Z 기의 탈보호 및 폐환을 포함할 수 있다. Z 및 Z'이 모두 벤질기일 때, Z 기의 탈보호에 대한 필요성은 없으며, 따라서 상기 전환은 하나의 단계 혹은 분리된 단계로 R 기의 탈실릴화 및 폐환을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, Z는 벤질 이외의 보호기이고, Z'이 수소이고, 화합물 (4)의 화합물 (5)로의 전환은 Z기의 탈보호 및 폐환을 포함한다. 적합하게는, 상기 탈보호는 테트라부틸암모늄 할라이드를 사용하거나 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 묽은 황산, 묽은 염산 및 묽은 질산으로부터 선택된 산을 사용하여 수행된다. 상기 폐환은 전형적으로 염기 및 용매의 존재하에서 수행하여 화합물 (5)를 얻는다. 상기 폐환은 하기 중간체 화합물 (4b)를 통하여 수행될 수 있으며, 이는 선택적으로 단리될 수 있다,
Figure pct00006
식 중, Z''는 아세틸, 트리플루오로아세틸, BOC (tert-부틸옥시카르보닐), 벤조일 및 벤질옥시 카르보닐 벤질이다.
상기 폐환을 위해 사용되는 염기는 전형적으로 유기 또는 무기 염기이다. 무기 염기는 수산화칼륨, 포타슘 tert-부톡사이드, 수산화나트륨, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산칼슘으로부터 선택될 수 있다. 유기 염기는 피리딘, 트리에틸 아민, N,N-디이소프로필에틸 아민, 피페리딘, 디에틸아민, 트리메틸아민, 구아니딘, 및 리튬 디이소프로필 아미드로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기는 수산화칼륨이다.
상기 폐환을 위해 사용되는 용매는 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 에틸 아세테이트, 술폴란, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디글림, 헵탄, 헥산, C1 -6 알코올, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 N-메틸피롤리돈일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 제조방법은 0℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다. 적합하게는, 상기 온도는 20℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 50℃ 내지 90℃, 더욱 바람직하게는 70℃ 내지 90℃의 범위이다. 가장 바람직하게는, 상기 온도는 80℃ 내지 90℃의 범위이다.
일 구현예에서, Z는 벤질이고, Z'은 벤질이며, 화합물 (4)의 화합물 (5)로의 전환은 염기 및 용매의 존재하에서 화합물 (4)를 폐환시키는 것을 포함한다.
상기 폐환을 위하여 사용되는 염기는 수산화칼륨, 포타슘 tert-부톡사이드, 수산화나트륨, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산칼슘으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기는 포타슘 tert-부톡사이드이다.
화합물 (5)는 에테르, 디이소프로필 에테르, 디에틸에테르, t-부틸 메틸 에테르, C1 -6 알코올, 물, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, 헵탄, 또는 헥산과 같은 용매로 처리함으로써 단리될 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 (5)의 나라트립탄으로의 전환은 화합물 (5)를 N-메틸-4-피페리돈과 반응시켜 화학식 (6)의 화합물을 형성시키고, 화합물 (6)를 나라트립탄으로 전환하는 것을 포함한다.
Figure pct00007
일 구현예에서, 상기 전환은 KOH, 포타슘 ter-부톡사이드 또는 소듐 하이드라이드와 같은 염기의 존재하에서 수행되거나 혹은 트리플루오로아세트산 또는 트리클로로아세트산과 같은 트리할로아세트산의 존재하에서 수행된다.
전형적으로, 상기 전환은 알돌 축합(Aldol condensation)을 통하여 수행되어 화학식 (6)의 대응하는 축합 생성물을 얻는다. 선택적으로, 상기 화학식 (6)의 화합물은 단리된다.
상기 전환을 위해 사용되는 용매는 전형적으로 메틸화 주정, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸술폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 또는 이들의 혼합물이며, 바람직하게는 메탄올이다.
상기 축합은 전형적으로, 사용된 용매의 환류 온도에서 수행된다.
일 구현예에서, 화합물 (6)를 촉매적 수소화 혹은 유기적 환원에 의해 환원시켜 나라트립탄을 얻으며, 이는 그의 염으로 선택적으로 전환될 수 있다.
일 구현예에서, Z'은 수소이고, 화합물 (6)의 나라트립탄으로의 전환은 팔라듐, 팔라듐 히드록사이드, 활성탄 상의 팔라듐, 알루미나 상의 팔라듐, 백금, 활성탄 상의 백금, 루테늄, 로듐, 및 라니 니켈로 이루어진 군으로부터 선택된 촉매 존재하에서의 촉매적 수소화를 포함한다.
상기 수소화를 위하여 사용되는 용매는 전형적으로, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드 또는 이들의 혼합물로부터 선택되며, 바람직하게는 메탄올이다.
수소의 원료(source)는 수소 가스이다. 상기 환원 반응은 전형적으로 약 25 psi 내지 약 80 psi (약 170 kPa 내지 약 550 kPa), 바람직하게는 약 55 psi 내지 약 60 psi (약 380 kPa 내지 약 410 kPa) 범위의 수소 가스 압력에서 수행된다.
선택적으로, Z'이 수소일 때, 화합물 (6)의 환원은 유기적 환원에 의해 수행될 수 있다. 상기 유기적 환원은 화합물 (6)를 트리알킬 실란, 바람직하게는 트리에틸 실란으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
일 구현예에서, Z'은 벤질이고, 화합물 (6)의 나라트립탄으로의 전환은 유기적 환원을 포함한다. 상기 유기적 환원은 화합물 (6)를 트리알킬 실란, 바람직하게는 트리에틸 실란으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
상기 유기적 환원을 위해 사용되는 용매는 전형적으로, 크실렌, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 이들의 혼합물과 같은 비-극성 용매이며, 가장 바람직하게는 톨루엔이다.
일 구현예에서, 상기 유기적 환원은 -20℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다.
일 구현예에서, 화합물 (6)를 먼저 유기적 환원에 의해 제자리로(in situ) 환원시켜 화합물 (7)을 얻은 다음, 추가로 촉매적 수소화를 수행하여 나라트립탄을 얻다.
Figure pct00008
본 발명의 다른 태양에 따라, 화학식 (3)의 화합물이 제공된다
Figure pct00009
식 중, Z는 아세틸, 트리플루오로아세틸, BOC, 벤조일, 벤질옥시 카르보닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y는 클로로, 브로모, 요오도, OTf (트리플레이트), 및 OTs (토실레이트)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, Z는 벤질이다. 일 구현예에서, Y는 요오도이다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 나라트립탄 또는 그의 염의 제조방법에 있어서의 화합물 (3)의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 보호기 Z에 대응하는 N-보호화제와 화학식 (2)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (3)의 화합물의 제조방법이 제공된다.
Figure pct00010
일 구현예에서, 상기 N-보호화제는 지방족 혹은 방향족 화합물이다. 상기 N-보호화제는 아세틱 안히드리드, 트리플루오로아세틱 안히드리드, 트리플루오로아세틸 클로라이드, BOC-안히드리드, 벤질옥시 카르보닐 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 및 예를 들어 메톡시, 토실레이트 혹은 클로로와 같은 할라이드로부터 선택된 기로 선택적으로-치환된 벤질 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 지방족 N-보호화제는 아세틱 안히드리드이다. 바람직하게는, 방향족 N-보호화제는 벤질 클로라이드이다.
적합하게는, 상기 제조방법은 디클로로메탄, C1 -6 알코올, 에틸렌 디클로라이드, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 에틸 아세테이트, 술폴란, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디글림 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매의 존재하에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 용매는 디클로로메탄이다.
상기 제조방법은 전형적으로 0℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도 범위의 온도, 바람직하게는 25℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 수행된다.
일 구현예에서, 화학식 (3)의 화합물은 예를 들어 헥산, 헵탄, 또는 C1 -6 알코올과 같은 용매를 사용하여 단리된다.
일 구현예에서, 화학식 (2)의 화합물은 화학식 (1)의 화합물을 이탈기 Y를 생성하는 시약과 반응시켜 제조된다.
Figure pct00011
상기 시약은 N-클로로숙신이미드, 염소, 브롬, 브롬화칼륨, N-브로모숙신이미드, 요오드, 요오드화칼륨, 일염화요오드(iodine monochloride), 트리플릭산(triflic acid) 및 p-톨루엔 술폰산으로부터 선택될 수 있다.
상기 반응은 염기의 존재하에서; 전형적으로 유기 또는 무기 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 무기 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 및 중탄산나트륨으로부터 선택될 수 있다. 유기 염기는 피리딘, 트리에틸 아민, N,N-디이소프로필에틸 아민, 피페리딘, 디에틸아민, 및 트리메틸아민으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기는 중탄산나트륨이다.
전형적으로, 상기 반응에 사용되는 용매는 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로퓨란, 2-메틸테트라히드로퓨란, 술폴란, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, N-메틸피롤리돈, 디글림, 또는 이들의 혼합물이며, 가장 바람직하게는 디클로로메탄이다.
전형적으로, 상기 제조방법은 0℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도 범위의 온도; 바람직하게는 25℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 수행된다.
일 구현예에서, 화합물 (2)는 예를 들어 헥산, 헵탄, 펜탄, 물, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 크실렌, 시클로헥산 또는 이들의 혼합물과 같은 용매로 처리함으로써 단리되며, 바람직하게는 헵탄이 사용된다.
상기에서 기술된 바와 같이, 나라트립탄 또는 그의 염의 제조방법은 상기에서 기술된 바와 같이 화합물 (3)을 제조하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 화학식 (4)의 화합물이 제공된다.
Figure pct00012
식 중, Z는 아세틸, 트리플루오로아세틸, BOC, 벤조일, 벤질옥시 카르보닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 트리메틸실릴, -Sn(Bu)3 또는 -ZnBr로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, Z는 벤질이다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 화학식 (4)의 화합물의 제조방법이 제공되며, 상기 제조방법은 화학식 (3)의 화합물을 화학식 HCCR의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
Figure pct00013
식 중, Z는 아세틸, 트리플루오로아세틸, BOC, 벤조일, 벤질옥시 카르보닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y는 이탈기이고, R은 트리메틸실릴, -Sn(Bu)3 또는 -ZnBr이다.
일 구현예에서, Y는 클로로, 브로모, 요오도, OTf (트리플레이트) 및 OTs (토실레이트)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 요오도이다.
일 구현예에서, 상기 반응은 소노가시라 반응에 의해 수행된다. 상기 소노가시라 커플링은 팔라듐 촉매, 구리 (I) 공촉매, 및 아민 염기의 존재하에서 화학식 HCCR의 말단 알킨을 화합물 (3)과 커플링시키는 것을 포함한다. 상기 아민 염기는 트리에틸 아민, N,N-디이소프로필에틸 아민, 디에틸아민, 또는 트리메틸아민일 수 있다. 바람직하게는, 상기 아민 염기는 트리에틸 아민이다.
일 구현예에서, 상기 반응은 염기의 존재하에서 수행되며, 상기 염기는 전형적으로 유기 또는 무기 염기일 수 있다. 무기 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨, 포타슘 에톡사이드, 및 소듐 에톡사이드로부터 선택될 수 있다. 유기 염기는 피리딘, 트리에틸 아민, N,N-디이소프로필에틸 아민, 피페리딘, 디에틸아민, 및 트리메틸아민으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기는 유기 염기이며, 가장 바람직하게는 트리에틸 아민이다.
일 구현예에서, 상기 반응은 팔라듐-포스핀 복합체 및 선택적으로 구리 (I) 할라이드와 리튬 할라이드의 존재하에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 Pd-포스핀 복합체는 테트라키스트리페닐포스핀 Pd(0)이다.
일 구현예에서, 상기 반응은 팔라듐-포스핀 복합체 및 구리 (I) 할라이드와 리튬 할라이드의 존재하에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 구리의 할라이드 염은 구리 (I) 요오드염이고, 리튬의 할라이드 염은 염소염이다.
사용되는 용매는 전형적으로 물, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 술폴란, C1 -6 알코올, 테트라히드로퓨란 및 디이소프로필 에테르 또는 에틸 메틸 에테르와 같은 에테르로부터 선택된 극성 용매이다. 바람직하게는 상기 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
일 구현예에서, 상기 제조방법은 0℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 수행되며; 바람직하게는 상기 반응은 25℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 수행된다.
일 구현예에서, 화합물 (4)는 예를 들어 헵탄, 헥산, 디이소프로필 에테르, 물, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 또는 크실렌과 같은 용매를 사용하여 단리되며, 가장 바람직하게는 헵탄을 사용하여 단리된다.
상기에서 기술된 바와 같이, 화합물 (4)의 제조방법은 상기에서 기술된 바와 같이 화합물 (3)을 제조하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 나라트립탄 또는 그의 염의 제조방법에 있어서의 화합물 (4)의 용도가 제공된다.
화합물 (2), (5), (6) 및 (7)의 특정 구현예들은, 예를 들어 이들이 상기에서 기술된 바와 같은 나라트립탄의 제조방법에 있어서의 사용을 위한 바람직한 화합물이기 때문에, 매우 유리하다. 이들 바람직한 화합물들은 하기에서 논의된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 화학식 (2)의 화합물이 제공되며, 여기서 Y는 요오도이다. 이 화합물은 화합물 (2a)로 지칭된다. 본 발명의 다른 태양에 따라, 나라트립탄 또는 그의 염의 제조방법에 있어서의 화합물 (2a)의 용도가 제공된다. 제조방법은 상기에서 기술된 공정을 포함할 수 있다.
Figure pct00014
본 발명의 다른 태양에 따라, 화학식 (5)의 화합물이 제공되며, 여기에서 Z'은 벤질이다. 이 화합물은 화합물 (5b)로 지칭된다. 본 발명의 다른 태양에 따라, 나라트립탄 또는 그의 염의 제조방법에 있어서의 화합물 (5b)의 용도가 제공된다. 제조방법은 상기에서 기술된 공정을 포함할 수 있다.
Figure pct00015
본 발명의 다른 태양에 따라, 화학식 (6)의 화합물이 제공되며, 여기에서 Z'은 벤질이다. 이 화합물은 화합물 (6a)로 지칭된다. 본 발명의 다른 태양에 따라, 나라트립탄 또는 그의 염의 제조방법에 있어서의 화합물 (6a)의 용도가 제공된다. 제조방법은 상기에서 기술된 공정을 포함할 수 있다.
Figure pct00016
본 발명의 다른 태양에 따라, 화학식 (7)의 화합물이 제공되며, 여기에서 Z'은 벤질이다. 이 화합물은 화합물 (7a)로 지칭된다. 본 발명의 다른 태양에 따라, 나라트립탄 또는 그의 염의 제조방법에 있어서의 화합물 (7a)의 용도가 제공된다. 제조방법은 상기에서 기술된 공정을 포함할 수 있다.
Figure pct00017
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기에서 기술된 제조방법에 의해 제조된 나라트립탄이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 약제에 있어서의 사용을 위한 상기에서 기술된 제조방법에 의해 제조된 나라트립탄이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 편두통 또는 군발성 두통의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 상기에서 기술된 제조방법에 의해 제조된 나라트립탄의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 편두통 또는 군발성 두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기에서 기술된 제조방법에 의해 제조된 나라트립탄을 투여하는 것을 포함하는, 편두통 또는 군발성 두통의 치료를 필요로 하는 환자에서 편두통 또는 군발성 두통을 치료하는 방법이 제공된다.
발명의 상세한 설명
나라트립탄은 그의 구조식에서 인돌 모이어티를 포함한다. 본 발명은 나라트립탄의 중요한 중간체로서 인돌 유도체를 제공한다. 이는 다음과 같이 화학식 (5)의 화합물로서 나타내어진다.
Figure pct00018
일 구현예에서, 반응식 I로 기술된 바와 같이 화학식 (5)의 화합물의 제조방법이 제공된다.
Figure pct00019
일 구현예에서, 화학식 (1)의 화합물을 적절한 이탈기 Y를 생성하는 적절한 시약으로 처리하는 것을 포함하는 화합물 (2)의 제조방법이 제공된다.
Figure pct00020
상기 적절한 시약은 N-클로로숙신이미드, 염소, 브롬, 브롬화칼륨, N-브로모숙신이미드, 요오드, 요오드화칼륨, 일염화요오드, 트리플릭산 및 p-톨루엔 술폰산으로부터 선택될 수 있다.
상기 적절한 시약은 Cl, Br, I, OTf (트리플레이트), OTs (토실레이트)와 같은 원하는 이탈기 Y를 생성한다. 바람직한 이탈기는 요오도(I)이다.
사용되는 염기는 유기 또는 무기 염기일 수 있다. 무기 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 중탄산나트륨으로부터 선택된다. 유기 염기는 피리딘, 트리에틸 아민, N,N-디이소프로필에틸 아민, 피페리딘, 디에틸아민, 또는 트리메틸아민으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 염기는 중탄산나트륨이다.
사용되는 적절한 용매는 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로퓨란, 2-메틸테트라히드로퓨란, 술폴란, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, N-메틸피롤리돈, 디글림, 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 가장 바람직하게는 디클로로메탄일 수 있다.
전형적으로, 상기 제조방법은 0℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도 범위의 적절한 온도에서 수행되며; 바람직하게는 상기 반응은 25-30℃에서 수행된다.
화학식 (2)의 화합물은 예를 들어 헥산, 헵탄, 펜탄, 물, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 크실렌, 시클로헥산, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매로 처리함으로써 선택적으로 단리될 수 있으며, 바람직하게는 헵탄이 사용된다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 (2)의 화합물은 적절한 N-보호화제로 처리되어 신규의 화학식 (3)의 화합물을 얻는다.
Figure pct00021
적절한 N-보호화제는 아세틱 안히드리드, 트리플루오로아세틱 안히드리드, 트리플루오로아세틸 클로라이드, BOC-안히드리드, 벤질옥시 카르보닐 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 클로로, 메톡시, 토실레이트와 같은 기로 선택적으로 치환된 벤질 클로라이드와 같은 지방족 또는 방향족 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 지방족 N-보호화제는 아세틱 안히드리드이며, 바람직한 방향족 N-보호화제는 벤질 클로라이드이다.
Z는 대응하는 보호화제로부터 유래된 아세틸, 트리플루오로아세틸, BOC, 벤조일, 벤질옥시 카르보닐, 벤질 기와 같은 보호기이다.
적합하게는, 상기 제조방법은 디클로로메탄, C1 -6 알코올, 에틸렌 디클로라이드, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 에틸 아세테이트, 술폴란, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디글림, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매의 존재하에서, 바람직하게는 디클로로메탄의 존재하에서 수행된다.
상기 제조방법은 0℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도 범위의 적절한 온도에서 수행되며, 바람직하게는 25-30℃ 범위의 온도에서 수행된다.
상기 화학식 (3)의 화합물은 헥산, 헵탄, 및 C1 -6 알코올과 같은 용매를 사용하여 단리될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 (2)의 화합물은 상기에서 기술된 제조방법에 의해 제조된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 신규의 화학식 (4)의 화합물의 제조방법이 제공된다.
Figure pct00022
상기 제조방법은 화합물 (3)을 하기 구조로 표시되는 말단 알킨 기를 갖는 화합물로 처리하여 화학식 (4)의 화합물을 얻는 것을 포함한다.
Figure pct00023
식 중, R은 트리메틸실릴, -Sn(Bu)3, -ZnBr 이다.
전형적으로, 상기 커플링 반응은 소노가시라 반응에 의해 수행된다.
적합한 커플링화제는 에틸 (에티닐)디메틸 실란, 트리메틸실릴 아세틸렌, 트리에틸 (에티닐) 실란, 디에틸(에티닐) 메틸 실란, 에틸 (에티닐)디메틸 스탄난, 디에틸 (에티닐) 메틸 스탄난, (에티닐) 트리메틸 스탄난, 에티닐 아연 (II) 할라이드와 같은 말단 알킨류로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 트리메틸실릴 아세틸렌일 수 있다.
사용되는 염기는 유기 또는 무기 염기일 수 있다. 무기 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨, 포타슘 에톡사이드, 소듐 에톡사이드로부터 선택된다. 유기 염기는 피리딘, 트리에틸 아민, N,N-디이소프로필에틸 아민, 피페리딘, 디에틸아민, 트리메틸아민으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 염기는 유기 염기이며, 가장 바람직하게는 트리에틸 아민이다.
전형적으로, 상기 커플링 반응은 팔라듐(Pd)-포스핀 복합체의 존재하에서 및 선택적으로 구리 (I) 할라이드와 리튬 할라이드의 존재하에서 수행된다.
바람직한 Pd-포스핀 복합체는 테트라키스트리페닐포스핀 Pd(0)이다.
바람직한 구리의 할라이드 염은 구리 (I) 요오드염이고, 바람직한 리튬의 염은 염소염이다.
상기 커플링에 사용되는 용매는 물, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 술폴란, C1 -6 알코올, 테트라히드로퓨란, 디이소프로필 에테르, 에틸 메틸 에테르와 같은 에테르로부터 선택된 극성 용매이며, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
상기 제조방법은 0℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도 범위의 적절한 온도에서 수행되며; 바람직하게는 상기 반응은 25-30℃에서 수행된다.
화합물 (4)는 예를 들어 헵탄, 헥산, 디이소프로필 에테르, 물, 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 용매를 사용하여, 가장 바람직하게는 헵탄을 사용하여 단리될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 (4)의 화합물은 하기 반응식 II에 나타낸 바와 같은 제조방법에 의해 추가로 폐환된다. 화합물 (4)는 테트라부틸암모늄 할라이드를 사용하여 탈보호하거나 혹은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 묽은 황산, 묽은 염산, 묽은 질산과 같은 산을 사용하여 탈보호하여 화합물 (4a)를 얻고, 이를 염기 및 용매 존재하에서 폐환시켜 화합물 (5)를 얻는다.
Figure pct00024
사용되는 염기는 유기 또는 무기 염기일 수 있다. 무기 염기는 수산화칼륨, 포타슘 tert-부톡사이드, 수산화나트륨, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘으로부터 선택된다. 유기 염기는 피리딘, 트리에틸 아민, N,N-디이소프로필에틸 아민, 피페리딘, 디에틸아민, 트리메틸아민, 구아니딘, 리튬 디이소프로필 아미드로부터 선택될 수 있다. 바람직한 염기는 수산화칼륨이다.
사용되는 적절한 용매는 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 에틸 아세테이트, 술폴란, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디글림, 헵탄, 헥산, C1 -6 알코올, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 N-메틸피롤리돈일 수 있다.
상기 제조방법은 0℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도 범위의 적절한 온도에서 수행된다. 바람직하게는 상기 온도는 80-90℃의 범위이다.
선택적으로, 화합물 (4)는 염기 및 용매의 존재하에서 폐환시켜, 화학식 (4a)의 화합물을 단리하지 않고 직접 화학식 (5)의 화합물을 얻는다.
상기 직접 폐환을 위해 사용되는 염기는 상기에서 기술된 무기 염기로부터 선택된다. 바람직한 염기는 포타슘 tert-부톡사이드이다.
반응식 II에 기술된 폐환은 화합물 (4a)의 단리가 불순물의 생성을 최소화함으로써 고수율 및 고순도로 화학식 (5)의 화합물을 생성하므로 유리하다.
Figure pct00025
화합물 (5)는 에테르, 디이소프로필 에테르, 디에틸에테르, t-부틸 메틸 에테르, C1 -6 알코올, 물, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, 헵탄, 헥산과 같은 용매로 처리함으로써 단리될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 의해 얻어진 화합물 (5)은 또한 하기 반응식 III에 나타낸 바와 같이 나라트립탄의 합성에 사용된다.
Figure pct00026
화합물 (5)는 KOH, 포타슘 ter-부톡사이드 또는 소듐 하이드라이드와 같은 강염기의 존재하에서 혹은 트리플루오로아세트산 또는 트리클로로아세트산과 같은 트리할로아세트산의 존재하에서 N-메틸-4-피페리돈과 알돌 축합을 통하여 추가로 처리되어 화학식 (6)의 대응하는 축합 생성물을 얻는다. 화학식 (6)의 화합물은 선택적으로 단리될 수 있다.
사용되는 용매는 메틸화 주정, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸술폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 메탄올일 수 있다.
상기 축합은 사용된 용매의 환류 온도에서 수행된다.
또한, 화합물 (6)은 촉매적 수소화 또는 유기적 환원에 의해 환원시켜 나라트립탄을 얻고, 이는 선택적으로 그의 염으로 전환될 수 있다.
상기 촉매적 수소화는 팔라듐, 팔라듐 히드록사이드, 활성탄 상의 팔라듐, 알루미나 상의 팔라듐, 백금, 활성탄 상의 백금, 루테늄, 로듐 및 라니 니켈로 이루어진 군으로부터 선택된 촉매의 존재하에서 수행된다.
상기 수소화를 위해 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드 또는 이들의 혼합물로부터 선택되며, 바람직하게는 메탄올이다.
상기 수소의 원료(source)는 수소 가스이다. 상기 환원 반응은 약 25 psi 내지 약 80 psi, 바람직하게는 약 55 psi 내지 약 60 psi 범위의 수소 가스 압력에서 수행된다.
선택적으로, 상기 환원은 유기적 환원에 의해 수행될 수 있다. 상기 유기적 환원은 화합물 (6)를 트리알킬 실란, 바람직하게는 트리에틸 실란으로 처리하여 수행될 수 있다.
적합하게는, 환원을 위해 사용되는 용매는 크실렌, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 이들의 혼합물과 같은 비-극성 용매이며, 가장 바람직하게는 톨루엔이다.
상기 유기적 환원은 -20℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다.
일 구현예에서, Z'이 벤질기일 때, 화학식 (6)의 화합물을 먼저 유기적 환원에 의해 제자리로(in situ) 환원시켜 화합물 (7)을 얻고, 이를 다시 촉매적 수소화시켜 나라트립탄을 얻는다.
당업자는 고수율 및 고순도로 졸미트립탄, 수마트립탄, 엘레트립탄, 아비트립탄, 및 리자트립탄과 같은 다른 트립탄류의 합성을 위하여 본 발명의 교시를 효율적으로 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 하기 실시예와 관련지어 설명되나, 이들은 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1:
2-(4-아미노-3- 요오도 - 페닐 )- 에탄술폰산 메틸아미드의 제조
Figure pct00027
디클로로메탄(1000 ml) 중의 2-(4-아미노페닐)에탄 술폰산 메틸아미드(100 g)의 용액을 제조하고, 중탄산나트륨의 10 % 용액(1000 ml)을 25℃에서 가하여 2상의(biphasic) 반응 혼합물을 얻었다. 온도를 30℃ 이하로 유지하면서, 요오드 결정을 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 약 60 분 동안 교반하고, 10-15℃로 냉각하였다. 혼합물 중의 과량의 요오드 내용물(content)을 포화 소듐 메타비술파이트(sodium metabisulphite) 용액으로 중화시키고, 진공 증류하였다. 이렇게 얻어진 잔사를 헵탄과 함께 교반하여 표제 화합물을 얻었다. (수율: 150 g, HPLC 순도: 99.9%).
실시예 2:
N-[2- 요오도 -4-(2- 메틸술파포일 -에틸)- 페닐 ]- 아세트아미드의 제조
Figure pct00028
디클로로메탄(1500 ml) 중의 2-(4-아미노-3-요오도-페닐)-에탄술폰산 메틸아미드(150 g)의 용액을 제조하였다. 디클로로메탄(600 ml) 중의 아세틱 안히드리드 50% 용액을 25℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 약 90 분 동안 교반하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고, 진공 증류하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 헵탄(1500 ml)으로 처리하고, 여과하고, 50-55℃에서 진공하에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 : 162 g, HPLC 순도 : 99%)
실시예 3:
N-[2- 요오도 -4-(2- 메틸술파포일 -에틸)- 페닐 ]- 아세트아미드의 제조
Figure pct00029

디클로로메탄(500 ml) 중의 2-(4-아미노페닐)에탄 술폰산 메틸아미드(50 g)의 용액에, 중탄산나트륨 10 % 용액(500 ml)을 25℃에서 가하여 2상의 반응 혼합물을 얻었다. 온도를 30℃ 이하로 유지하면서, 요오드 결정을 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 약 1 시간 동안 교반하고, 10-15℃로 냉각하였다. 혼합물 중의 과량의 요오드 내용물(content)을 포화 소듐 메타비술파이트 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄(750 ml) 중의 2-(4-아미노-3-요오도-페닐)-에탄술폰산 메틸아미드(75 g)의 용액을 가하고, 이어서 25℃의 온도를 유지하면서 디클로로메탄(300 ml) 중의 아세틱 안히드리드 50% 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 약 90 분 동안 교반하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고, 진공하에서 증류하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 헵탄(500 ml) 중에서 교반하고, 여과하고, 50-55℃에서 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다. (수율: 85 g, HPLC 순도 : 99%)
실시예 4:
2-(4- 벤질아미노 -3- 요오도 - 페닐 )- 에탄술폰산 메틸아미드의 제조
Figure pct00030
무수 메탄올(500 ml) 중의 2-(4-아미노-3-요오도-페닐)-에탄술폰산 메틸아미드(100 g)의 용액에, 메탄올(100 ml) 중의 벤즈알데히드(46 g)의 용액을 온도를 30℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 2-3 시간 동안 25℃에서 교반하고, 소듐 보로하이드라이드(12 g)를 온도를 30℃ 이하로 유지하면서 2 시간에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 메탄올을 상기 혼합물로부터 증발시키고, 물(1000 ml)를 가하였다. 상기 용액을 디클로로메탄(2000 ml)으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 진공하에서 증류하여 고체를 얻었다. 상기 고체를 이소프로필 알코올(500 ml)로 처리하고, 여과하고, 50-55℃에서 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다. (수율: 116 g, HPLC 순도: 99%)
실시예 5:
N-[4-(2- 메틸술파포일 -에틸)-2- 트리메틸실라닐에티닐 - 페닐 ]- 아세트아미드의 제조
Figure pct00031
N,N-디메틸 포름아미드(500 ml) 중의 N-[2-요오도-4-(2-메틸술파포일-에틸)-페닐]-아세트아미드(100g)의 용액을 제조하였다. 상기 용액에, 염화리튬(49.8 g) 및 요오드화구리(48.7 g)를 25℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 소노가시라 커플링 촉매[테트라키스 트리페닐 포스포늄 리간드](1.2 g)를 가하였다. 트리에틸 아민 중의 트리메틸 실릴 아세틸렌의 용액(90 ml 중 49 ml)을 상기 반응 혼합물에 25℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 10℃로 냉각하였다. 물(250 ml)을 가하고, 50% 아세트산 용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 4-5로 조절하여 고체를 얻었다. 이렇게 얻어진 고체를 에틸 아세테이트로 추출하고, 하이플로 베드(hyflo bed)를 통과시켜 여과하고, 진공하에서 증류하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 헵탄(500 ml)으로 4-5 시간 동안 처리하고, 여과하고, 50-55℃에서 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 : 90 g, HPLC 순도 : 95%)
실시예 6:
2-(4- 벤질아미노 -3- 트리메틸실라닐에티닐 - 페닐 )- 에탄술폰산 메틸아미드의 제조
Figure pct00032
N,N-디메틸 포름아미드(500 ml) 중의 2-(4-벤질아미노-3-요오도-페닐)-에탄술폰산 메틸아미드(100g)의 용액을 제조하였다. 이 용액에 염화리튬(56.70 gm) 및 요오드화구리(54.87 g)를 25℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 소노가시라 커플링 촉매[테트라키스 트리페닐 포스포늄 리간드](1.5 g)를 가하였다. 트리에틸 아민 중의 트리메틸 실릴 아세틸렌의 용액(105 ml 중 56 ml)을 상기 반응 혼합물에 25℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 10℃로 냉각하였다. 물(500 ml)을 가하고, 50% 아세트산 용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 4-5로 조절하여 고체를 얻었다. 이렇게 얻어진 고체를 에틸 아세테이트로 추출하고, 하이플로 베드를 통과시켜 여과하고, 진공하에서 증류하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 헵탄(1000 ml)으로 4-5 시간 동안 처리하고, 여과하고, 50-55℃에서 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다. (수율: 82 g, HPLC 순도 : 97%)
실시예 7:
N-[2- 에티닐 -4-(2- 메틸술파포일 -에틸)- 페닐 ]- 아세트아미드의 제조
Figure pct00033
N-[4-(2-메틸술파포일-에틸)-2-트리메틸실라닐에티닐-페닐]-아세트아미드(100 g)을 에탄올(1000 ml)에 25℃에서 용해시키고, 15-20℃로 냉각하였다. 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 수산화칼륨(20 gm)을 서서히 가하고, 2-3 시간 동안 교반하고, 10-15℃로 냉각하였다. 10% 묽은 HCl을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 5로 조절하고, 40℃ 이하에서 진공 농축하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 물(250 ml)에 용해시키고, 디클로로메탄(2000 ml)으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 진공 농축하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 헵탄(200 ml)으로 처리하여 고체를 얻고, 이를 여과하고, 50-55℃에서 12 시간 동안 진공 건조하였다. (수율: 70 g, HPLC 순도: 99%)
실시예 8:
2-(4- 벤질아미노 -3- 에티닐 - 페닐 )- 에탄술폰산 메틸아미드의 제조
Figure pct00034
2-(4-벤질아미노-3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-에탄술폰산 메틸아미드(100 g)를 에탄올(1000 ml)에 25℃에서 용해시키고, 15-20℃로 냉각하였다. 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 수산화칼륨(20 g)을 서서히 가하고, 2-3 시간 동안 교반하고, 10-15℃로 냉각하였다. 10% 묽은 HCl을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 5로 조절하고, 40℃ 이하에서 진공 농축하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 물(300 ml)에 용해시키고, 디클로로메탄(2500 ml)으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 진공 농축하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 헵탄(400 ml)으로 처리하여 고체를 얻고, 이를 여과하고, 50-55℃에서 12 시간 동안 진공 건조하였다. (수율: 75 g, HPLC 순도: 98%)
실시예 9 :
2-(1H-인돌-5-일)- 에탄술폰산 메틸아미드의 제조
Figure pct00035
N-[2-에티닐-4-(2-메틸술파포일-에틸)-페닐]-아세트아미드(100 g)를 N-메틸피롤리돈(900 ml)에 25℃에서 용해시켰다. 포타슘 tert-부톡사이드(60 g)를 가하고, 반응 혼합물을 80-85℃로 120-150 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 서서히 냉각하고, 물(3000 ml)을 가하고 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(2000 ml)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 증류하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 헵탄(300 ml)으로 처리하여 고체를 얻고, 이를 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 50-55℃에서 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 : 84 g, HPLC 순도 : 98%)
실시예 10:
2-(1-벤질-1H-인돌-5-일)- 에탄술폰산 메틸아미드의 제조
Figure pct00036
2-(4-벤질아미노-3-에티닐-페닐)-에탄술폰산 메틸아미드(100 g)를 N-메틸피롤리돈(1500 ml)에 25℃에서 용해시켰다. 포타슘 tert-부톡사이드(67 g)를 가하고, 반응 혼합물을 80-85℃로 120-150 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 서서히 냉각하고, 물(3500 ml)을 가하고 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(4000 ml)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 증류하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 헵탄(500 ml)으로 처리하여 고체를 얻고, 이를 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 50-55℃에서 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 : 76 g, HPLC 순도 : 98%)
실시예 11 :
2-(1H-인돌-5-일)- 에탄술폰산 메틸아미드의 제조
Figure pct00037
N-[4-(2-메틸술파포일-에틸)-2-트리메틸실라닐에티닐-페닐]-아세트아미드(100 gm)를 N-메틸피롤리돈(900 ml)에 불활성 분위기하에서 25℃에서 용해시켰다. 포타슘 tert-부톡사이드(49 g)를 가하고, 80-85℃로 120-150 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 서서히 냉각하고, 물(3000 ml)을 가하고 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(2000 ml)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 증류하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 헵탄(300 ml)으로 처리하여 고체를 얻었다. 상기 고체를 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 50-55℃에서 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 : 74 g, HPLC 순도 : 98%)
실시예 12 :
2-[3-(1- 메틸 -1,2,3,6- 테트라히드로 -피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]- 에탄술폰산 메틸아미드의 제조
Figure pct00038
2-(1H-인돌-5-일)-에탄술폰산 메틸아미드(100 g)를 메탄올(1000 ml)에 용해시키고, N-메틸-4-피페리돈(200 ml)을 25℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 수산화칼륨(300 g)을 25℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 60-65℃로 8시간 동안 가열하고, 25℃로 서서히 냉각하였다. 물(1500 ml)을 서서히 가하고, 고체가 얻어질 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 상기 고체를 여과하고, 50-55℃에서 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 : 80 g, HPLC 순도 : 99%)
실시예 13 :
2-[3-(1- 메틸 -1,2,3,6- 테트라히드로 -피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]- 에탄술폰산 메틸아미드의 제조
Figure pct00039
2-(1H-인돌-5-일)-에탄술폰산 메틸아미드(100 g)를 에탄올(1000 ml)에 용해시키고, N-메틸-4-피페리돈(200 ml)을 25℃에서 가하고, 에탄올 중의 트리플루오로아세트산의 용액(100 ml 중 10 ml)을 1 시간에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 18 -24 시간 동안 환류시키고, 40℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 잔사를 얻고, 물(1500 ml)을 가하였다. 상기 혼합물을 10-15℃로 냉각하고, 5% 중탄산나트륨 용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 8로 조절하고, 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 50-55℃에서 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 : 93 g, HPLC 순도 : 99%)
실시예 14:
2-[1-벤질-3-(1- 메틸 -1,2,3,6- 테트라히드로 -피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]- 에탄술폰산 메틸아미드의 제조
Figure pct00040
2-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-에탄술폰산 메틸아미드(100 g)를 메탄올(1000 ml)에 용해시키고, N-메틸-4-피페리돈(100 ml)을 25℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 수산화칼륨(200 g)을 25℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 60-65℃로 8시간 동안 가열하고, 25℃로 서서히 냉각하였다. 물(2500 ml)을 서서히 가하고, 고체가 얻어질 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 상기 고체를 여과하고, 50-55℃에서 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다. (수율: 98 g, HPLC 순도 : 99%).
실시예 15:
2-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]- 에탄술폰산 메틸아미드( 나라트 립탄)의 제조
Figure pct00041
아세트산(1500 ml) 중의 2-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]-에탄술폰산 메틸아미드(100 gm)의 용액을 제조하고, 수소화 용기 중에서 50% 젖은(wet) 챠콜(5 g) 상의 10% 팔라듐을 25℃에서 교반하면서 가하였다. 상기 수소화 용기를 진공으로 탈기하고, 수소 흡수(hydrogen intake)가 0으로 멈춰질 때까지 25℃에서 28-42 psi의 수소 압력을 가하였다. 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에서 여과하고, 여액을 진공 증류하여 잔사를 얻고, 이를 물(1000 ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(900 ml)로 세척하고, 층들을 분리하였다. 수층을 10℃로 냉각하고, 액체 암모니아를 사용하여 pH 7.5-8.5까지 염기성화하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2000 ml)로 추출하고, 여과하고, 최초의 총부피의 절반까지 진공 증류하고, 25℃로 서서히 냉각하여 고체를 얻었다. 상기 고체를 여과하고, 40-50℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 : 82 g, HPLC 순도 : 99%)
실시예 16 :
2-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]- 에탄술폰산 메틸아미드( 나라트립탄 )의 제조
Figure pct00042
디클로로메탄(1000 ml) 중의 2-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]-에탄술폰산 메틸아미드(100 g)의 용액을 제조하였다. 트리플루오로아세트산(10 ml)을 25℃에서 교반하면서 가하고, 10분 동안 교반하였다. 별도로 제조한 디클로로메탄 중의 트리에틸 실란의 용액(250 ml 중 200 mil)을 30℃ 이하에서 3 - 4 시간에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 10-15℃로 냉각하였다. 5% 중탄산 수용액을 적가하였다. 유기층을 물로 세척하고, 증발시켜 잔사를 얻었다. 이렇게 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트(700 ml) 중에서 분쇄(triturated)하여 고체를 얻고, 이를 여과하고 40-50℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (수율 : 79 g, HPLC 순도 : 99%).
실시예 17 :
2-[1-벤질-3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]- 에탄술폰산 메틸아미드의 제조
Figure pct00043
디클로로메탄(1000 ml) 중의 2-[1-벤질-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]-에탄술폰산 메틸아미드(100 g)의 용액을 제조하고, 트리플루오로아세트산(10 ml)을 25℃에서 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 별도로 제조한 디클로로메탄 중의 트리에틸 실란의 용액(250 ml 중 200 ml)을 30℃ 이하에서 3 - 4 시간에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 10-15℃로 냉각하였다. 5% 중탄산 수용액을 적가하였다. 유기층을 물로 세척하고, 증발시켜 잔사를 얻었다. 이렇게 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트(1000 ml) 중에서 분쇄하여 고체를 얻고, 이를 여과하고 40-50℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (수율 : 85 g, HPLC 순도 : 99%)
실시예 18
2-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]- 에탄술폰산 메틸아미드( 나라트 립탄)의 제조
Figure pct00044
아세트산(3000 ml) 중의 2-[1-벤질-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]-에탄술폰산 메틸아미드(100 gm)의 용액을 제조하고, 수소화 용기 중에서 50% 젖은(wet) 챠콜(5 g) 상의 10% 팔라듐을 25℃에서 교반하면서 가하였다. 상기 수소화 용기를 진공으로 탈기하고, 수소 흡수가 0으로 멈춰질 때까지 25℃에서 14 psi의 수소 압력을 가하였다. 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에서 여과하고, 여액을 진공 증류하여 잔사를 얻고, 이를 물(3000 ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(1500 ml)로 세척하고, 층들을 분리하였다. 수층을 10℃로 냉각하고, 액체 암모니아를 사용하여 pH 7.5-8.5까지 염기성화하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3500 ml)로 추출하고, 10℃로 냉각하고 액체 암모니아를 사용하여 pH 7.5-8.5까지 염기성화하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3500 ml)로 추출하고, 여과하고, 최초의 총부피의 절반까지 진공 증류하였다. 25℃로 서서히 냉각하여 고체를 얻고, 이를 여과하고, 40-50℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 : 70 g, HPLC 순도 : 98%)
실시예 19 :
2-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]- 에탄술폰산 메틸아미드( 나라트 립탄)의 제조
Figure pct00045
에탄올(3000 ml) 중의 2-[1-벤질-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]-에탄술폰산 메틸아미드(100 gm)의 용액을 제조하고, 50% 젖은(wet) 챠콜(5 g) 상의 10% 팔라듐을 25℃에서 교반하면서 가하고, 30℃ 이하에서 3 - 4 시간에 걸쳐 트리에틸 실란(450 ml)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 불활성 분위기 하에서 여과하였다. 여액을 진공 증류하여 잔사를 얻고, 이를 물(2000 ml)로 처리하고, 10-15℃로 냉각하였다. 5% 묽은 염산을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 1로 조절하여 맑은 용액을 얻었다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(500 ml)로 세척하였다. 수층을 10℃로 냉각하고, 액체 암모니아를 사용하여 pH 7.5-8.5까지 염기성화하였다. 수층을 에틸 아세테이트(1500 ml)로 추출하고, 여과하고, 최초의 총부피의 절반까지 진공 증류하고, 25℃로 서서히 냉각하여 고체를 얻었다. 상기 고체를 여과하고, 40-50℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 : 60 g, HPLC 순도 : 99%)
실시예 20 :
2-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]- 에탄술폰산 메틸아미드 염산염(나 라트립탄 염산염)의 제조
Figure pct00046
2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]-에탄술폰산 메틸아미드(나라트립탄 염기)(100 g)을 메탄올(1500 ml)에 30분 동안 교반하면서 용해시켜 맑은 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 5-10℃로 냉각하고, 반응 혼합물의 pH가 1.0으로 조절될 때까지 20% 염산 수용액을 가하였다. 반응 혼합물의 온도를 25℃로 올리고, 여과하였다. 고체를 진공 챔버에서 50-55℃에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 : 90 g, HPLC 순도 : 99.69%)
실시예 21:
2-[3-(1- 메틸 - 피페리딘 -4-일)-1H-인돌-5-일]- 에탄술폰산 메틸아미드 염산염(나 라트립탄 염산염)의 제조
Figure pct00047
2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]-에탄술폰산 메틸아미드(즉, 나라트립탄 염기)(100 gm)을 아세톤(1000 ml)에 30분 동안 교반하면서 용해시켜 맑은 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 5-10℃로 냉각하고, 20% IPA-HCl 용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 1.0으로 조절하였다. 반응 혼합물의 온도를 25℃로 올리고, 여과하였다. 고체를 진공 챔버에서 50-55℃에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다. (수율: 95 g, HPLC 순도 : 99.56%)
본 발명이 첨부된 특허청구범위 내에서 변형될 수 있다는 것이 이해될 것이다.

Claims (28)

  1. 하기 단계를 포함하는 나라트립탄의 제조방법:
    (a) 화학식 (3)의 화합물을 화학식 HCCR의 화합물과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 얻는 단계
    Figure pct00048

    식 중, Z는 보호기이고, Y는 이탈기이고, R은 트리알킬 실릴기, 트리알킬스탄닐기, 또는 아연 (II) 할라이드이다;
    (b) 상기 화학식 (4)의 화합물을 화학식 (5)의 화합물로 전환하는 단계
    Figure pct00049

    식 중 Z'은 수소 또는 벤질기이다;
    (c) 상기 화학식 (5)의 화합물을 나라트립탄으로 전환하는 단계; 및 (d) 선택적으로, 나라트립탄을 그의 염으로 전환하는 단계.
    Figure pct00050
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물 HCCR이 에틸 (에티닐)디메틸 실란, 트리메틸실릴 아세틸렌, 트리에틸 (에티닐) 실란, 디에틸(에티닐) 메틸 실란, 에틸 (에티닐)디메틸 스탄난, 디에틸 (에티닐) 메틸 스탄난, (에티닐) 트리메틸 스탄난, 및 에티닐 아연 (II) 할라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 아세틸, 트리플루오로아세틸, BOC, 벤조일, 벤질옥시 카르보닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 클로로, 브로모, 요오도, OTf (트리플레이트), 및 OTs (토실레이트)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)가 팔라듐-포스핀 복합체의 존재하에서 및 선택적으로 구리 (I) 할라이드와 리튬 할라이드의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 Pd-포스핀 복합체가 테트라키스트리페닐포스핀 Pd(0)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 벤질 이외의 보호기이고, Z'이 수소이고, 화합물 (4)의 화합물 (5)로의 전환이 Z기의 탈보호 및 폐환을 포함하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 탈보호가 테트라부틸암모늄 할라이드를 사용하거나 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 묽은 황산, 묽은 염산 및 묽은 질산으로부터 선택된 산을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (4)의 화합물 (5)로의 전환이 염기 및 용매의 존재하에서 화합물 (4)를 폐환시키는 것을 포함하는 제조방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (5)의 나라트립탄으로의 전환이 화합물 (5)를 N-메틸-4-피페리돈과 반응시켜 화학식 (6)의 화합물을 형성시키고, 화합물 (6)를 나라트립탄으로 전환하는 것을 포함하는 제조방법.
    Figure pct00051
  11. 제10항에 있어서, Z'이 수소이고, 화합물 (6)의 나라트립탄으로의 전환이 팔라듐, 팔라듐 히드록사이드, 활성탄 상의 팔라듐, 알루미나 상의 팔라듐, 백금, 활성탄 상의 백금, 루테늄, 로듐, 및 라니 니켈로 이루어진 군으로부터 선택된 촉매 존재하에서의 촉매적 수소화를 포함하는 제조방법.
  12. 제10항에 있어서, Z'이 수소이고, 화합물 (6)의 나라트립탄으로의 전환이 유기적 환원을 포함하는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 유기적 환원이 트리알킬 실란, 바람직하게는 트리에틸 실란을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제10항에 있어서, Z'이 벤질이고, 화합물 (6)의 나라트립탄으로의 전환이 유기적 환원을 포함하는 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 화합물 (6)를 먼저 유기적 환원에 의해 제자리로(in situ) 환원시켜 화합물 (7)을 얻은 다음, 추가로 촉매적 수소화를 수행하여 나라트립탄을 얻는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure pct00052
  16. 화학식 (3)의 화합물
    Figure pct00053

    식 중, Z는 아세틸, 트리플루오로아세틸, BOC, 벤조일, 벤질옥시 카르보닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y는 클로로, 브로모, 요오도, OTf (트리플레이트), 및 OTs (토실레이트)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  17. 제16항에 있어서, Y가 요오도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 화학식 (4)의 화합물
    Figure pct00054

    식 중, Z는 아세틸, 트리플루오로아세틸, BOC, 벤조일, 벤질옥시 카르보닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 트리메틸실릴, -Sn(Bu)3 또는 -ZnBr로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 보호기 Z에 대응하는 N-보호화제와 화학식 (2)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (3)의 화합물의 제조방법.
    Figure pct00055
  21. 제20항에 있어서, 상기 N-보호화제가 아세틱 안히드리드, 트리플루오로아세틱 안히드리드, 트리플루오로아세틸 클로라이드, BOC-안히드리드, 벤질옥시 카르보닐 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 및 선택적으로-치환된 벤질 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 제조된 나라트립탄 또는 그의 염.
  23. 약제에 있어서의 사용을 위한 제22항에 따른 나라트립탄 또는 그의 염.
  24. 편두통 또는 군발성 두통의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 제22항에 따른 나라트립탄 또는 그의 염의 용도.
  25. 편두통 또는 군발성 두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 제22항에 따른 나라트립탄 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 편두통 또는 군발성 두통의 치료를 필요로 하는 환자에서 편두통 또는 군발성 두통을 치료하는 방법.
  26. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 나라트립탄 또는 그의 염.
  27. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 화합물 (3).
  28. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 화합물 (4).
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