JPH11509181A - 水溶性アデノシンキナーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、アデノシンキナーゼ阻害剤およびヌクレオシド類似体に関し、特に、アデノシンキナーゼ阻害剤としての活性を有する、経口的に活性な、置換された５−アリールピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンおよび３−アリールピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンヌクレオシド類似体に関する。本発明はまた、これらおよび他のアデノシンキナーゼ阻害剤の製造、ならびに、心臓血管および脳血管疾患、炎症、およびアデノシンの局所濃度の増加によって調節することができる他の疾患の治療におけるこれら阻害剤の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 水溶性アデノシンキナーゼ阻害剤 本発明は、アデノシンキナーゼ阻害剤およびヌクレオシド類似体、特に、アデ ノシンキナーゼ阻害剤としての活性を有する水溶性のアリール置換４−アミノピ ロロ[２,３−ｄ]ピリミジンおよびピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンヌクレオシド 類似体に関する。本発明はまた、これらのアデノシンキナーゼ阻害剤の製造、な らびに、心臓血管疾患、脳血管疾患、炎症、およびアデノシンの局所濃度を増加 させることによって調節することができる他の疾患の治療におけるその使用に関 する。 本出願は、１９９１年１２月２３日出願の出願番号第０７/８１２９１６号の 部分継続出願であり、該出願は１９９１年１月２３日出願の出願番号第０７/６ ４７１１７号の部分継続出願であり、該出願は、１９９０年１月１８日出願の出 願番号第４６６９７９号の部分継続出願であり、該出願は、１９８９年９月１５ 日出願の出願番号第４０８７０７号の部分継続出願であり、これらの出願に開示 の内容は本発明の開示の一部を構成するものとする。 発明の背景 アデノシンは、種々の重要な細胞工程(cellular processes)において主要な役 割を果たす内生的に産生される分子である。アデノシンは、血管拡張薬であり、 免疫機能を阻害することができ、マスト細胞の活性を高め(アレルギー反応に付 随)、好中球酸素フリーラジカル生成を阻害し、抗不整脈性であり、阻害的神経 伝達物質である。アデノシンは、将来のエネルギー使用代謝反応または機械的動 作(例えば、筋肉収縮)に使用するエネルギーを蓄えるために、全細胞によって使 用されるアデノシン三燐酸(ＡＴＰ)に燐酸化される。細胞内ＡＴＰプールの崩壊 によって産性されることが多い細胞外アデノシンは、ほぼ全ての細胞の表面に位 置する細胞外アデノシン受容体の活性化によって、種々の薬理的応答を引き起こ す。例えば、アデノシンは、血管拡張、血小板凝集阻害、ならびに、心臓に対す る負の変力性、変時性、および変伝導性効果を含む心臓血管関連効果を生じる。 アデノシンはまた、シナプス前部ニューロンからの神経伝達物質放出の阻害、な らびに、脳および脊髄の中および炎症部位におけるシナプス後部ニューロン炎症 の阻害、例えば、内皮細胞への好中球の付着の阻害、および好中球酸素フリーラ ジカル生成の阻害を包含する中枢神経系(ＣＮＳ)内における効果をも有する。 細胞外アデノシンを増加させる化合物は、特にある種の状態下にある生命有機 体にとって有益である。例えば、アデノシンレベルを増加させる化合物は、脳卒 中のような虚血性疾患、ならびに、増加したアデノシンレベルによって恩恵を受 ける他の疾患、例えば、炎症、関節炎、心臓発作、癲癇、および他の神経学的状 態の処置に関与している。この化合物は、筋肉弛緩薬として痛みの治療、および 睡眠誘導にも有用である。 アデノシンキナーゼは、アデノシンのＡＭＰへの燐酸化を触媒する、サイトゾ ル酵素である。アデノシンキナーゼの阻害は、アデノシンを利用する細胞の能力 を潜在的に減少させて、アデノシンが薬理的に活性である細胞の外側でのアデノ シンの増加に導くことができる。しかし、アデノシン濃度の調節は複雑であり、 それぞれ異なる動力学的特性および調節機構を有する他のアデノシン代謝酵素と 関係する。アデノシンは、アデノシンデアミナーゼ(ＡＤＡ)によって脱アミノ化 してイノシンにすることができ、また、ＳＡＨヒドロラーゼによってＬ−ホモシ ステインと縮合してＳ−アデノシルホモシステイン(ＳＡＨ)にすることができる 。アデノシン濃度を調節するこれらの各酵素の役割は、優勢な生理学的条件(pre vailing physiological conditions)に依存し、組織特異性であり、充分に理解 されていない。 ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンおよびピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン類似体を 包含する多くのヌクレオシドが、アデノシンキナーゼの阻害に関して評価されて いるが、８００ｎＭを越えるＫiを有することが報告されている。Caldwellおよ びHenderson，Cancer Chemother.Rep.，2:237-46 (1971)；Millerら、J.Biol.Ch em.，254:2346-52 (1979)。数個の化合物が、１００ｎＭ未満のＫiを有するアデ ノシンキナーゼの強力な阻害剤として報告されている。これらは、プリンヌクレ オシド、５'−アミノ−５'−デオキシアデノシン(Millerら)および１,１２−ビ ス(アデノシン−Ｎ ⁶−イル)ドデカン(Prescottら、Nucleosides & Nucleotides ，8:297 (1989))；およびピロロピリミジンヌクレオシド、５−ヨードツベルシ ジン(Hendersonら、Cancer Chemotherapy Rep．Part2，3:71-85 (1972)；Bontem psら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA，80:2829-33 (1983)；Daviesら、Biochem.Pharm acol.，35:3021-29 (1986))、および５'−デオキシ−５−ヨードツベルシジン(D aviesら、Biochem.Pharmacol.，33:347-55 (1984)および35:3021-29 (1986))で ある。 これらの化合物のいくつかは、アデノシンキナーゼ阻害が、細胞外アデノシン 濃度の増加を導くかどうかを評価するために使用されている。ラットの心筋細胞 においては、２'−デオキシコホルマイシンによるアデノシンデアミナーゼの阻 害が、細胞からのアデノシンの放出に影響を及ぼさないことが報告された。これ と対照的に、５'−アミノ−５'−デオキシアデノシンによる、アデノシンキナー ゼとＡＤＡの阻害は、アデノシン放出の６倍増加を与えた。Zoref-Shaniら、J.M ol.Cell.Cardiol.，20:23-33 (1988)。アデノシンキナーゼ阻害剤のみの効果は 報告されなかった。同様の結果が、分離したモルモットの心臓において報告され た；これらの研究において、脱アミノ化を阻害するＥＨＮＡ存在下の、灌流培地 (perfusion medium)への５'−アミノ−５’−デオキシアデノシンの添加は、ア デノシン放出の１５倍増加を与えた。Schrader，Regulatory Function of Adeno sine；(Berneら編) pp.133-156 (1983)。これらの効果は、ＡＤＡ阻害の不存在 下では明らかでなく；５−ヨードツベルシジンのみで灌流した分離したラット心 臓を用いた他の研究は、正常酸素条件下(Newbyら、Biochem.J.，214:317-323 (1 983))において、あるいは低酸素、無酸素、または虚血条件下(Achtenbergら、Bi ochem.J.，235:13-17 (1986))において、灌流アデノシン濃度の増加はないと報 告している。他の研究においては、培養中の神経芽細胞腫細胞においてアデノシ ン放出が測定され、アデノシンキナーゼを欠失した変異体(ＡＫ^-)のそれと比較 された。この研究に使用されたＡＫ細胞は、アデノシンを加速された速度で放出 したと報告された；増殖培地におけるアデノシンの濃度は、正常細胞と比較して 、 増加したと報告された。Green，J.Supramol.Structure，13:175-182 (1980)。ラ ットおよびモルモットの脳スライスにおいて、アデノシンの取り込みがアデノシ ンキナーゼ阻害剤、５−ヨードツベルシジンおよび５'−デオキシ−５−ヨード ツベルシジンによって阻害されることが報告された。Davisら、Biochem.Pharmac ol.，33:347-55 (1984)。しかし、アデノシンが他の代謝経路に入り得るので、 または燐酸化されるアデンシンの割合が除去される全アデノシンと比較して大き くないので、燐酸化による、取り込みおよび細胞内捕捉の阻害は、必ずしも細胞 外アデノシンを増加させない。 アデノシン、および、５−ヨードツベリシジンを包含するある種のアデノシン 異化作用の阻害剤の効果を、イヌの心臓を虚血および再灌流にさらす実験モデル において評価した；５−ヨードツベリシジンが一貫しない効果を有することが報 告された。Wuら、Cytobios，50:7-12 (1987)。 アデノシンキナーゼ阻害剤、５'−アミノ−５'−デオキシアデノシンおよび５ −ヨードツベルシジンは実験モデルに広く使用されているが、５'−アミノ−５' −デオキシアデノシンの脱アミノ化に対する感受性、従ってその潜在的に短い半 減期、および５−ヨードツベルシジンの細胞毒性が、それらの臨床的有用性を限 定し、これらの化合物に基づく解釈を制限する。既知のピロロ[２,３−ｄ]ピリ ミジン、５−ヨードツベルシジン、および５'−デオキシ−５−ヨードツベルシ ジンは、マウスにおいて、骨格筋弛緩と解釈される、顕著な全身弛緩(general f laccidity)および非常に減少した自発的運動活性を生じること；マウスにおいて 、低体温を生じること；および、麻酔ラットにおいて、血圧および心拍数の低下 を生じること；が報告されている。Davesら、Biochem Pharmacol.，33:347-55 ( 1984)および35:3021-29 (1986)；ならびに米国特許第４４５５４２０号。これら の化合物の骨格筋効果についてはあまり記載がなく、一方、他の効果としては有 意に毒性であると考えられている。 アデノシンキナーゼ阻害剤の機構および効果に関するより最近の文献は、Keil ら、Life Sciences 51:171-76 (1992)；Zhangら、J.Pharmacol.Exper.Ther．264 (3):1415 (1993)；Phillisら、Life Sciences，53:497-502 (1993)；Sciottiら 、 J.Cerebral Blood Flow Metab.，13:201-207 (1993)；Pakら、Soc.for Neurosci ence Abs.，20:149.2 (1994)；White，Soc.Neurosci.Abs.，20:308.9 (1994)； およびFiresteinら、J.Immunology 154:326-34 (1995)の文献である。これらの 出版物は一般に、一群のアデノシンキナーゼ阻害剤が脳機能における役割を有す ることを示しており、発作のような神経学的症状の治療に関連して有望であるこ とを示している。Phillisらの文献は、既知のアデノシンキナーゼ阻害剤５−ヨ ードツベルシジンが、虚血性脳傷害に対して、明らかに保護しないことを示して いる。Keilらは、アデノシンキナーゼが、刺激、特に痛みに対する神経系応答( 抗侵害受容)の媒介において重要な役割を果たすことを記載しているが、そのよ うな手段による内因性アデノシン濃度の制御は、さらなる研究を要する複雑な工 程であることに注意すべきである。 従って、選択的、強力、および生物学的利用性の、有用な半減期を有するアデ ノシンキナーゼ阻害剤、即ち、内因性アデノシンキナーゼ活性、および従って細 胞外アデノシンレベルに、有益に影響しまたは制御するために活用することがで きる化合物が、求められている。本発明の化合物は、これらの特性を有する好適 なアデノシンキナーゼ阻害剤である。 発明の要旨 本発明は、アリール置換された４−アミノ ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンま たはピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンヌクレオシドに結合したリボフラノシルま たはリキソフラノシル成分を含んで成る新規なヌクレオシド類似体に関する。好 ましい化合物は、少なくとも１つのアリールが水溶性を高める基でさらに置換さ れている４−アリールアミノ−５−アリールピロロピリミジン、および３−アリ ール−４−アリールアミノピラゾロピリミジンである。好適な水溶性基は、アミ ノ含有アルキル基、グアニジノおよびアミジノ含有基、または塩基性窒素を含有 する他の基を包含する。 これらの化合物が好都合にも水溶性であり、他の既知のアデノシンキナーゼ阻 害剤よりも有意に高い効能を有する高選択性アデノシンキナーゼ阻害剤であるこ とが見い出だされた。これらの化合物はまた、特に肝機能に関して、非毒性でも ある。 本発明は、これら化合物自体、これら化合物の製造、および、これら化合物の 生体外および生体内アデノシンキナーゼ阻害活性に関する。本発明の他の要旨は 、生体系においてアデノシン濃度を増加させるための、これらの化合物の臨床的 使用に関する。例えば、アデノシンキナーゼの生体内阻害は、アデノシンの燐酸 化を防止し、その結果、内因性アデノシンのより高い局所濃度を生じる。 本発明の化合物は、高い薬理学的選択性、効能、生物学的利用性、製造容易性 、化合物安定性、および静脈内投与のための製剤の容易性のような、医薬的使用 に関する利点を有する。 本発明の化合物は、増加した局所アデノシン濃度が有益である医学的状態を処 置するために、臨床的に使用することができる。従って、本発明は、脳卒中のよ うな虚血性疾患の治療、ならびに高いアデノシンレベルによって恩恵を受ける他 の疾患、例えば、炎症、関節炎、心臓発作、癲癇、および他の神経学的状態の治 療に関する。該化合物はまた、筋肉弛緩薬として痛みの治療に、および睡眠誘導 にも、有用である。 本発明はまた、前記化合物のプロドラッグおよび医薬的に許容される塩、なら びに、薬剤投与の種々の経路に適し、医薬的に許容される担体と混合した、医薬 的有効量の前記化合物を含んで成る医薬組成物にも関する。 定義 下記の語は、一般に下記の意味を有する。 「アリール」という語は、共役ｐｉ電子系を有する少なくとも１つの環を有す る芳香族基を意味し、例えば、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビア リール基を包含し、これらは全て随意に置換されていてもよい。炭素環式アリー ル基は、フェニルのような、芳香族環の環原子が全て炭素原子である基である。 随意に置換されたフェニル基も包含され、好ましくはフェニル、または、１〜３ 個の置換基、好ましくは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル カノイルオキシ、ハロゲン、シアノ、ペルハロ低級アルキル、低級アシルアミノ 、低級アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシアミド、お よ びスルファミドで置換されているフェニルである。 複素環式アリール基は、芳香族環に環原子として１個〜３個のヘテロ原子を有 し、残りの環原子が炭素原子である基である。好適なヘテロ原子は、酸素、硫黄 、および窒素を包含する。フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジ ル、ピラジニル、イミダゾリル等が包含され、これらは全て随意に置換されてい てもよい。 随意に置換されていてもよいフラニルは、２−または３−フラニル、あるいは 、好ましくは低級アルキルまたはハロゲンで置換されている２−または３−フラ ニルを表す。随意に置換されていてもよいピリジルは、２−、３−または４−ピ リジル、あるいは、好ましくは低級アルキルまたはハロゲンによって置換されて いる２−、３−または４−ピリジルを表す。随意に置換されていてもよいチエニ ルは、２−または３−チエニル、あるいは、好ましくは低級アルキルまたはハロ ゲンによって置換されている２−または３−チエニルを表す。 「ビアリール」という語は、フェニル環の結合点に対してオルト、メタ、また はパラ、好都合にはパラ位に、本明細書に定義されるような炭素環式アリールま たは複素環式アリールが置換されているフェニルを表す；ビアリールは、−Ｃ₆ Ｈ₄−Ａｒ[Ａｒはアリール]としても表すことができる。 「アラルキル」という語は、アリール基で置換されているアルキル基を意味す る。好適なアラルキル基は、ベンジル、ピコリル等を包含し、随意に置換されて いてもよい。 有機基または化合物に関して本明細書で言及される「低級」という語はそれぞ れ、７個を含んで最大７個まで、好ましくは４個を含んで最大４個まで、好都合 には１個または２個の炭素原子を有することを意味する。そのような基は直鎖で あっても分岐鎖であってもよい。 (ａ)「アルキルアミノ」、(ｂ)「アリールアミノ」、および(ｃ)「アラルキル アミノ」という語はそれぞれ、−ＮＲＲ'基[式中、それぞれ、(ａ)Ｒはアルキル であり、Ｒ'は水素、アリール、またはアルキルであり；(ｂ)Ｒはアリールであ り、Ｒ'は水素またはアリールであり、(ｃ)Ｒはアラルキルであり、Ｒ'は水素ま たはアラルキルである]を意味する。 「アシルアミノ」という語は、ＲＣ(Ｏ)ＮＲ'を意味する。 「カルボニル」という語は、−Ｃ(Ｏ)−を意味する。 「カルボキシアミド(carboxamide)」または「カルボキシアミド(carboxamido) 」という語は、−ＣＯＮＲ₂[式中、各Ｒは独立して、水素、低級アルキル、また は低級アリールである]を意味する。 「アルキル」という語は、直鎖、分岐鎖、および環式基を包含する飽和脂肪族 基を意味し、随意に１個またはそれ以上のヘテロ原子を有していてもよい。 「アルケニル」という語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不 飽和アルキル基を意味し、直鎖、分岐鎖、および環式基を包含し、１個またはそ れ以上のヘテロ原子を随意に有していてもよい。 「アルキニル」という語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不 飽和アルキル基を意味し、直鎖、分岐鎖、および環式基を包含し、１個またはそ れ以上のヘテロ原子を随意に有していてもよい。 「アミジノ」という語は、−Ｃ(ＮＲ₁)ＮＲ₂Ｒ₃[式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は 独立して、水素、アルキルまたはアリール基である]を意味する。 「アミドキシモ(amidoximo)」という語は、−Ｃ(ＮＯＨ)ＮＨ₂を意味する。 「メルカプト」という語は、ＳＨまたはその互変異形を意味する。 「アルキレン」という語は、二価の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族基を意味す る。 「スルホンアミド」という語は、−ＳＯ₂ＮＨＲ[式中、Ｒは水素または低級ア ルキルである]を意味する。 「Ｎ−スルホニルアミン」という語は、−ＮＨＳＯ₂Ｒ[式中、Ｒはフルオロ、 低級ペルフルオロアルキル、または低級アルキルである]を意味する。 「Ｎ−アシル化スルホンアミド」という語は、−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ基[式中、Ｒ は低級アルキルまたは低級ペルフルオロアルキルである]を意味する。 「グアニジノ」という語は、−ＮＲ₁Ｃ(ＮＲ₂)ＮＲ₃Ｒ₄基[式中、Ｒ₁、Ｒ₂、 Ｒ₃およびＲ₄は独立して、水素、アルキルまたはアリール基である]を意味する 。 「アミノグアニジノ」という語は、−ＮＲ₁ＮＲ₂Ｃ(ＮＲ₃)ＮＲ₄Ｒ₅基[式中、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は独立して、水素、アルキルまたはアリール基で ある]を意味する。 「ウレイド」という語は、−ＮＲ₁Ｃ(Ｏ)ＮＲ₂Ｒ₃基[式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃ は独立して、水素、アルキルまたはアリール基である]を意味する。 「カルボン酸」という語は、−ＣＯＯＨ基を意味する。 「アシルグアニジノ」という語は、−ＣＯＮＲ₁Ｃ(ＮＲ₂)ＮＲ₃Ｒ₄基[式中、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は独立して、水素、アルキルまたはアリール基である] を意味する。 「塩基性窒素」という語は一般に、アルキルアミンの窒素原子を意味し、水溶 液中の共役酸が９〜１１のｐＫａを有する化合物を意味する。 「プロドラッグ」という語は、「ドラッグ」よりも低い固有活性を有するが、 生体系に投与したときに、自然化学反応の結果として、または酵素触媒反応また は代謝反応によって、「ドラッグ」物質を生じさせる化合物を意味する。本明細 書に例として包含されるアシルエステル、カーボネートおよびウレタンのような 、種々プロドラッグを参照。例示した群は、例示のためのものであって、網羅的 なものではなく、当業者は、他の既知の種々のプロドラッグを製造することがで きる。本発明の化合物のそのようなプロドラッグは、本発明の範囲に含まれる。 「医薬的に許容される塩」という語は、本発明の化合物と有機または無機酸と の組み合わせから誘導される本発明の化合物の塩を包含する。本発明の化合物は 、遊離塩基および塩の形態のどちらにおいても有用である。実際上、塩形態の使 用は塩基形態の使用に等しく、どちらの形態も本発明の範囲に含まれる。 「治療／処置」という語は、病気または病気に関連する症状の回復または改善 のための、本発明の化合物の予防的または治療的投与を包含し、また、本発明の 化合物の投与によって得られるか、または誘導される恩恵を包含する。 水溶性化基とは、静脈内投与に適したｐＨ値(ｐＨ３.５〜１０)において、少 なくとも１０、好ましくは１００の係数で、阻害剤の溶解性を増加させる基であ る。 図面の簡単な説明 図１は、被験動物に化合物番号３を投与したときの、テールフリック試験への 動物の応答に対する効果を示す。 図２は、被験動物に化合物番号３を投与したときの、ホットプレート試験への 動物の応答に対する効果を示す。 発明の詳細な説明 本発明は、以下の一般式１で示されるアデノシンキナーゼ阻害剤およびその医 薬的に許容される塩に関する： {式中： Ａ₁およびＡ₂はそれぞれ、水素またはアシル、あるいは一緒になって環式カー ボネートを形成し； Ｂは、ＣＨ₃、アルケニル、または(ＣＨ₂)_n−Ｂ'[式中、ｎは１〜４であり、 Ｂ'は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アジド、ハロゲンま たはアルケニルである]であり； Ｄは、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シアノ 、カルボキシアミド、または(ＣＨ₂)_qＸ[式中、ｑは０〜３であり、各Ｘは独立 して、アリール基、より好ましくは、随意に窒素、硫黄、または酸素原子を含み 、任意の位置で、随意にハロゲン、アルキル、アルコキシ、置換ペルハロ低級ア ルキル、スルホンアミド、シアノ、ＣＯＮＲＲ'(式中、ＲおよびＲ'は独立して 、 水素または低級アルキルである)で置換されている芳香環である]であるか、ある いは、 水溶性化基(ＣＨ₂)_rＴ[式中、ｒは０〜３であり、Ｔは、カルボン酸を含み、 随意に１つまたはそれ以上の窒素原子および随意に１つまたはそれ以上の酸素原 子を含む０個〜１６個の炭素原子のアルキルまたはアルケニル鎖、５または６員 の窒素含有複素環式アリール基、Ｎ−スルホニル化アミノ、アミドキシモ、Ｎ− アミノグアニジノ、アミジノ、グアニジノ、アシルグアニジノ、アミジンおよび グアニジンの環式誘導体、アシル化スルホンアミド、塩基性窒素を含み、随意に １つまたはそれ以上の酸素原子を含む５または６員の脂環式環、あるいは、ＣＯ ＮＲ₂Ｒ₃(式中、Ｒ₂およびＲ₃の少なくとも１つは、１個またはそれ以上の塩基 性窒素原子および随意に酸素を含むアルキル鎖を含むか、あるいは、それらが一 緒になって、少なくとも１個の塩基性窒素を含む５または６員の環を形成する)] であり； Ｙは炭素または窒素であり； Ｅは、Ｙが窒素のとき存在せず、Ｙが炭素のとき水素またはハロゲンであり； Ｇは水素またはハロゲンであり； ｐは０〜３、好ましくは０であり； 但し、少なくとも１つのＸが前記定義のような水溶性化基または窒素含有複素環 を含むものとする}。 便宜上、式１における番号付与は、ピロロピリミジン化合物(Ｙ＝Ｃ)に対して なされている。本発明のピラゾロピリミジン(Ｙ＝Ｎ)の態様に対しては、命名法 および番号付与が異なると理解すべきである。 本発明の化合物は、強力な水溶性のアデノシンキナーゼ阻害剤であり、好まし くは非毒性である。 好ましくは、Ｘは置換された６員環(フェニル)、または窒素含有複素環式アリ ールである。最も好ましい置換は４位における置換であり、好ましい水溶性化置 換基(Ｔ)は、１個またはそれ以上の窒素原子を有し、随意に１個またはそれ以上 の酸素原子を有する１個〜１６個の炭素原子のアルキルまたはアルケニル鎖、ま たは窒素含有の５員または６員脂環式環、またはＣＯＮＲ₂Ｒ₃[式中、Ｒ₂および Ｒ₃は前記と同意義である]、またはグアニジノ含有基、またはアミジノ含有基、 またはアミノグアニジノ含有基、または５員または６員の窒素含有複素環式アリ ール基である。理論上、例えばフェニルアミノ基のパラ位における、前記のよう な環構造の置換(即ち、４−Ｎ−(４−置換フェニル)アミノ)は、水溶性を高め、 その結果、その化合物を動物への投与にとって好都合なものにする。 また、Ｇ、Ａ₁およびＡ₂が水素であり、ＢがＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＮＨ₂、最も好 ましくはＣＨ₃である態様が好ましい。Ｄは好ましくはアリール(ｑ＝０)であり 、最も好ましくはフェニルまたは(ＣＨ₂)_rＴ[式中、ｒは０〜３であり、Ｔは前 記と同意義である]で置換されたフェニルである。Ｅは、好ましくは、Ｙ＝Ｃの とき水素である。 本発明の他の態様は、スルホン酸、カルボン酸、スクアリックアシッド(squar ic acid)誘導体、５−テトラゾリル、ならびに、Cariniら、J.Med.Chem.34,2525 (1991)およびその引用文献に記載されている(これらに限定されない)ような他の カルボン酸基の生体等配電子代替物(bioisosteric replacements)のような、水 溶性化基Ｔを有する化合物を包含する。 他の態様においては、好ましい化合物はジアリールであり、これは、Ｄが(Ｃ Ｎ₂)_qＸであり、両方のＸ基が独立して、好ましくは環に５個または６個の原子 を有する随意に置換された炭素環式または複素環式アリールである式１の化合物 を意味する。 これらの化合物のプロドラッグは、本発明の範囲に含まれる。プロドラッグは 、リボフラノースまたはリキソフラノース環のヒドロキシル基のエステル化によ って製造することができる。特に好ましいのは、得られるプロドラッグの水溶性 をさらに高めるエステル誘導体である。本発明の化合物は、不斉炭素原子を含有 することもでき、立体異性体、即ち、鏡像異性体および偏左右異性体(ジアステ レオマー)として存在することもできる。個々の立体異性体およびそれらの混合 物も、本発明の範囲に含まれる。従って、５'−修飾した１−β−Ｄ−リボフラ ノシル異性体が好ましいが、これらの化合物(式１)のリキソフラノシル形態も本 発 明の範囲に含まれる。 アデノシンキナーゼ阻害剤の合成 本発明の化合物は、いくつかの方法によって製造することができ、便宜上、ピ ロロまたはピラゾロピリミジンとして分類することができる。例示的合成経路を 下記に示す。 ピロロピリミジンの合成 本発明のピロロピリミジンは、アリール官能化ヌクレオシドの調製によって合 成したが、実施例に示すように、これを異なる段階で処理して水溶性化基を導入 した。当業者に明らかなように、必要とされる官能基処理に多くの順序が利用で き、下記の例は、そのような変換を行うことができる方法を単に例示するもので ある。 実施例１ ピロロピリミジンの好ましい合成 本発明の水溶性ジアリールピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンヌクレオシドは、反 応式１および２に略図で示されている経路に従って製造することができる。複素 環、５−アリール−４−アリールアミノピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(反応式１ )を、置換フェナシルクロリドまたはブロミドから出発して、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ ルムアミドまたはアセトニトリルのような溶媒中、周囲温度におけるフタルイミ ドカリウムとの反応によって、製造する。得られるフェナシルフタルイミド(３) を、ナトリウムメトキシドの存在下にマロノニトリルと縮合させて、２−アミノ −３−シアノ−４−アリールピロール中間体(４)を得る。トリエチルオルトホル メートと共に(４)を還流して、中間体(５)を得る。 この時点で、実施例２Ｂに示すように、所望の水溶性化基を有するアニリンと (５)との反応によって、水溶性化基を導入することができる。また、実施例２Ｃ に示すように、修飾しやすい基を用いてアニリンを置換してもよい。このように して得られる中間体を、後の段階で、既知の方法によって処理することができる (例えば、実施例４)。所望の５−置換−５−デオキシリボース類似体を、適切に 保護されたリボースのトシル化、水素化物またはアジドのような適切な求核分子 によるトシレートの置換、およびそれに続く脱ブロック(反応式４)によって製造 する。Snyder,J：Serianni,A；Carbohydrate Research 163:169 (1987)。 反応式１ 必要とされる１−α−クロロ−５−デオキシ−５−修飾−２,３−イソプロピ リデン−Ｄ−リボフラノース(７)を、(８)のような糖とＣＣｌ₄およびＨＭＰＴ とをトルエン中、０℃での反応させることによって生成させる。Wilcox,C：Otas ki,R；Tetrahedron Lett，27:1011 (1986)(反応式２)。ＫＯＨ、およびＴＤＡ− １のような相転移触媒の存在下、周囲温度での(７)と複素環(６)との反応の結果 、 保護されたヌクレオシド(９)が生成する。Rosemeyer,H；Seela,F；Helvetica Ch imica Acta，71,1573 (1988)。酸性条件下の脱保護によって目標化合物(１０)を 得る。 反応式２ この経路によって、下記の化合物を製造した。 １) ４−Ｎ−(４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル)アミノ−５−フ ェニル−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリ ミ ジン。 ２) ４−Ｎ−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ−５−フェニル −７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン 。 他のジアルキルアミノ置換アデノシンキナーゼ阻害剤は、４−(４−(２−ヒド ロキシエチル)フェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ −イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジ ンと、メチルトリフェノキシホスホニウムヨージドとを反応させて、４−Ｎ−( ２−ヨードエチルフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−β−Ｄ −リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンを得ることによって合成した。 適切なアミンを用いたヨージドの置換、それに続くアセトニド基の除去によって 、下記の最終生成物を得た： ３) ４−Ｎ−[４−(２−(４−モルホリノ)エチル)フェニル]アミノ−５−フ ェニル−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリ ミジン。 ４) ４−Ｎ−[４−(２−(１−ピペラジノ)エチル)フェニル]アミノ−５−フ ェニル−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリ ミジン。 ５) ４−Ｎ−[４−(２−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチレンアミノ)エチル )フェニル]アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシ ル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ６) ４−Ｎ−[４−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル)フェニル]アミノ−５ −フェニル−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ] ピリミジン。 ７) ４−Ｎ−[４−(２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)フェニル]アミノ−５ −フェニル−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ] ピリミジン。 中間体４−Ｎ−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ−５−フェニル −７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル ) ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンを、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルジ アゾジカルボキシレートおよびフタルイミドを用いてMitsunobuアミノ化反応に かけることによって、４−Ｎ−(４−(２−アミノエチル)フェニル)アミノ−５− フェニル−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピ リミジンの合成を行った。得られるフタルイミド誘導体をヒドラジン水和物で処 理し、続いて７０％トリフルオロ酢酸で脱ブロックして、最終生成物を得た。 実施例２ ジアリールピロロピリミジンヌクレオシド Ａ．２−アミノ−３−シアノ−４−フェニルピロール(４) 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６００ｍＬ)中のフェナシルクロリド(１)( ５００ｇ、３.２３mol)の溶液に、フタルイミドカリウム(２)(６００ｇ、３.２ ３mol)を少量ずつ加えた(反応式１)。得られる混合物を周囲温度で一夜、攪拌し た。これに、マロノニトリル(２５６ｇ、３.８８Ｍ)を一度で加え、続いてメタ ノール中のナトリウムメトキシドの２５重量％溶液(７４４ｍＬ、３.２mol)を加 えた。得られる混合物を室温で一夜、攪拌した。氷水(１０.０Ｌ)を反応混合物 に加え、攪拌を室温で一夜、継続した。生成した沈殿物を濾過によって集め、冷 水(４.０Ｌ)で洗浄した。灰色がかった白色の固形物をトルエン(３.０Ｌ)中で攪 拌し、濾過した。固形物をトルエン(３００ｍＬ)で洗浄し、真空下に６０℃で一 夜、乾燥した。収量２９８.５６ｇ。融点１７２℃〜１７４℃。 Ｂ．４−Ｎ−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル)アミノ−５−フェ ニルピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(６) (４)(３.６６ｇ、２０mmol)とトリエチルオルトホルメート(２５ｍＬ)との混 合物を１時間還流した。ポット温度が８８℃に達するまで、トリエチルオルトホ ルメートを減圧下に留去した。冷却した反応混合物に、ヘキサン(１００ｍＬ)を 勢いよく攪拌しつつ加えた。容器の内容物を０℃に冷却し、生成した灰色がかっ た白色の固形物を、濾過によって集め、ヘキサン(２ｘ５０ｍＬ)で洗浄し、減圧 乾燥した。最終乾燥を高真空炉で行った。２−エトキシメチレン−３−シアノ− ４−フェニルピロール(５)の収量は３.６８ｇであった。融点２０８℃〜２０９ ℃。 前記物質(３.６７ｇ)を、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、４−Ｎ ,Ｎ−ジメチルアミノメチルアニリン(５.２ｇ、３５mmol)を加え、反応混合物を １時間加熱還流した。水(２０ｍＬ)を加え、還流を一夜、継続した。０℃に冷却 したときに、標記化合物が褐色固形物として沈殿し、これを濾過によって集め、 真空乾燥した。生成物を煮沸酢酸エチルから結晶化して、標記化合物(６)を得た 。収量５.０ｇ。融点２０８℃〜２０９℃。 Ｃ．４−Ｎ−(４−ヒドロキシエチルフェニルアミノ)−５−フェニルピロロ[ ２,３−ｄ]ピリミジン ４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルアニリンを４−ヒドロキシエチルアニリン で置き換える以外は(６)と同様の手順によって、この化合物を製造した。融点１ ７８℃〜１７９℃。 Ｄ．４−Ｎ−(４−カルベトキシメチルフェニル)アミノ−５−フェニルピロロ [２,３−ｄ]ピリミジン ４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルアニリンをエチル４−アミノフェニルアセ テートで置き換える以外は、４−Ｎ−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニ ル)アミノ−５−フェニルピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(６)について記載した手 順と同様の手順によって、この化合物を製造した。融点１８０℃〜１８３℃。 Ｅ．４−Ｎ−(４−(２−(１−ピペラジノ−４−ｔ−ブトキシカルボニル)エチ ル)フェニル)アミノ−５−フェニルピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン ４−Ｎ−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ−５−フェニルピロロ [２,３−ｄ]ピリミジンから、２段階で、この化合物を製造した：メチルトリフ ェノキシホスホニウムヨージドを用いてのヨウ素化、それに続く、還流ジオキサ ン中での、得られたヨード誘導体と１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンとの 反応によって、標記化合物を得た。 Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆)：８.３２(１Ｈ,ｓ)、７.２−７.６ (８Ｈ,ｍ)、７.１３(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ)、３.２９(４Ｈ,ｍ)、２.３６(４ Ｈ,ｍ)、１.３８(９Ｈ,ｓ) 実施例３ ピロロピリミジン複素環のグリコシル化 ４−Ｎ−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル)アミノ−５−フェニル ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(６)のグリコシル化に関してここに記載する手順 は、多くのピロロピリミジン複素環のグリコシル化の一般法の典型である。 温度計、添加漏斗および機械攪拌器を取り付けた２５０ｍＬの３首フラスコに 、トルエン(１５.０ｍＬ)、５−デオキシ−２,３−イソプロピリデン−Ｄ−リボ フラノース(１.７ｇ、１０mmol)、および四塩化炭素(１.２ｍＬ)の混合物を入れ た。ドライアイス−アセトン混合物にフラスコを浸けることによって、反応混合 物を−１２℃に冷却した。これに、ヘキサメチル燐三アミド(２.２ｍＬ)を添加 漏斗から１０分間で滴下した。添加終了後、混合物をβ−Ｄ−リボフラノシル) ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、これをクロマトグラフィーおよび/または適切な 溶媒からの再結晶によって精製する。 例えば、以下の化合物の合成である： ８) ４−Ｎ−(４−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルアミノフェニル)アミ ノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ( ２,３−ｄ)ピリミジン(１６)。 反応式３は、前記手順のいくつかの態様を例示している。４−Ｎ置換アミンの 形成が、４−Ｎ−(４−Ｎ−アセチルアミノフェニル)アミノ−５−ヨード−７− (５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル) ピロロ(２,３−ｄ)ピリミジン(実施例５Ｈ)の製造によって例示される。アリー ル基の導入が、実施例５１において、４−Ｎ−(４−Ｎ−アセチルアミノフェニ ル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン −１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３−ｄ)ピリミジンの製造によって例 示される。この化合物は、目標分子の水溶性を高めるために、次の３段階で修飾 することができる官能基(Ｎ−アセチル)を有する：(ｉ)強塩基条件下での脱アセ チル化、(ii)ジクロロメタン中、−７８℃での、得られるアニリンとトリフルオ ロメタンスルホン酸無水物との反応による水溶性化基の導入、および(iii)酸性 条件下でのイソプロピリデン保護基の除去。 溶解性の強化を導く官能基修飾の他の例は、４−Ｎ−(４−アミノフェニル)ア ミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１ −β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３−ｄ)ピリミジン(反応式３、１４)とア ミノイミノメタンスルホン酸との反応、それに続く酸性条件下でのジオールの脱 保護による、４−Ｎ−(４−グアニジノフェニル)アミノ−５−フェニル−７−( ５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３−ｄ)ピリミジンの製 造である。 反応式３ 他の例においては、文献(Gabrielsonら、J.Med.Chem．35，3231 (1992)；Alig ら、J.Med.Chem 35，4393 (1992)、またはStanekら、J.Med.Chem．36，2168 (19 93)；J.Med.Chem．36，46 (1993))において充分に確立されている手順によって 、即ち、４−Ｎ−(４−シアノフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオ キシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシルピロロ(２, ３−ｄ)ピリミジンの、４−Ｎ−(４−アミジノフェニル)アミノ−５−フェニル −７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３−ｄ)ピリミ ジン、または４−Ｎ−(４−アミドキシムフェニル)アミノ−５−フェニル−７− (５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３−ｄ)ピリミジン、 または４−Ｎ−(４−アミドキシムフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５− デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３−ｄ)ピリミジンへの変換 によって示されるように、ニトリル基を、アミジンまたはアミドキシム基に変換 することができる(実施例５、Ｏ)。 文献に記載されている方法、例えば、MillerおよびBischoff(Synthesis 778 ( 1986))，DoddおよびKozikowski(tetrahedron Lett．35，977 (1994)，Beattyお よびMagrath(J.Chem.Soc．12 (1965))，Larsonら(Int.J.Pept.Protein Res．9， 182 (1977))，BrandおよびBrand(Org.Synth．22，59 (1942))，Ichikawa(Tetrah edron Lett 29，4957 (1988))，Katritzkyら(Synth.Commun．25，1173 (1995)) ，ArigaおよびAnslyn(J.Org.Chem．57，417 (1992))，またはPalatら(Collect.C zech.Chem.Commun．57，1127 (1992))に記載されているが、それらに限定されな い方法を用いて、グアニジノ誘導体を、対応するアミノまたはヒドロキシ化合物 から製造することができる。 Bockら(J.Med.Chem．29，1540 (1986))およびその引用文献に記載されている が、それらに限定されない方法によって、アシルグアニジンを製造することがで きる。 同様に、４−Ｎ−(４−(２−(１−ピペラジノ)エチル)フェニル)アミノ−５− フェニル−７−(１−α−Ｌ−リキソフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン( １２)の合成に関して例示されるように、適切に保護されたＬ−リキソフラノー ス でリボフラノース中間体が置き換えられる前記手順によって、Ｌ−リキソフラノ シル類似体を合成することができる。以下のＬ−リキソフラノシル類似体を、こ の手順の容易な修飾によって合成することができる。 ９) ４−Ｎ−(４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル)アミノ−５−フ ェニル−７−α−Ｌ−リキソフラノシルピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 １０) ４−Ｎ−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ−５−フェニ ル−７−α−Ｌ−リキソフラノシルピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 １１) ４−Ｎ−[４−(４−モルホリノエチル)フェニル]アミノ−５−フェニ ル−７−α−Ｌ−リキソフラノシルピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 １２) ４−Ｎ−[４−(１−ピペラジノエチル)フェニル]アミノ−５−フェニ ル−７−α−Ｌ−リキソフラノシルピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 １３) ４−Ｎ−[４−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチレンアミノエチル)フ ェニル]アミノ−５−フェニル−７−α−Ｌ−リキソフラノシルピロロ[２,３− ｄ]ピリミジン。 １４) ４−Ｎ−[４−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル)フェニル]アミノ− ５−フェニル−７−α−Ｌ−リキソフラノシルピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 １５) ４−Ｎ−[４−(２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)フェニル]アミノ− ５−フェニル−７−α−Ｌ−リキソフラノシルピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 １６) ４−Ｎ−(４−(２−アミノエチル)フェニル]アミノ−５−フェニル− ７−α−Ｌ−リキソフラノシルピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 １７) ４−Ｎ−[４−(Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルアミノ)フェニル] アミノ−５−フェニル−７−α−Ｌ−リキソフラノシルピロロ[２,３−ｄ]ピリ ミジン。 実施例５ 代表的化合物の製造 下記の代表的化合物の製造を記載する。 １８) ４−Ｎ−[４−(２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル)フェニル ]アミノ−５−フェニル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 １９) ４−Ｎ−[４−(２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル)フェニル ]アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン− β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２０) ４−Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ−５−フェニ ル−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジ ン。 ２１) ４−Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ−５−フェニ ル−７−(５−デオキシ−２,３−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル) ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２２) ４−Ｎ−[４−(２−アミノエチル)フェニル]アミノ−５−フェニル− ７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２３) ４−Ｎ−[４−(２−ヨードエチル)フェニル]アミノ−５−フェニル− ７−(５−デオキシ−２,３−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロ ロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２４) ４−Ｎ−[４−(２−(４−モルホリノ)エチル)フェニル]アミノ−５− フェニル−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピ リミジン。 ２５) ４−Ｎ−[４−(２−(１−ピペラジノ)エチル)フェニル]アミノ−５− フェニル−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピ リミジン。融点１６８℃〜１７０℃。 ２６) ４−Ｎ−[４−(２−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エチル)フェニル]ア ミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２, ３−ｄ]ピリミジン。融点９７℃〜９９℃。 ２７) ４−Ｎ−[４−(２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチレンアミノ)エチル) フェニル]アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル )ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンヒドロクロリド。融点１１０℃〜１２℃。 ２８) ４−Ｎ−[４−(２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エチル)フェニル]アミノ −５−フェニル−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３− ｄ]ピリミジン。融点１４５℃〜１４６℃。 ２９) ４−Ｎ−[４−(Ｎ−アセチルアミノ)フェニル]アミノ−５−ヨード− ７−(１−β−Ｄ−５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデンリボース)ピロ ロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ３０) ４−Ｎ−[４−(Ｎ−アセチルアミノ)フェニル]アミノ−５−フェニル −７−(１−β−Ｄ−５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデンリボース)ピ ロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ３１) ４−Ｎ−(３−ヒドロキシメチルフェニル)アミノ−５−フェニル−７ −(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３−ｄ)ピリミジン 。 ３２) ４−Ｎ−(４−アミノフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオ キシ−１−β−Ｄ−２,３−Ｏ−イソプロピリデンリボース)ピロロ[２,３−ｄ] ピリミジン。 ３３) ４−Ｎ−[４−(Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルアミノ)フェニル] アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボース)ピロロ[２, ３−ｄ]ピリミジン。 ３４) ４−Ｎ−(４−シアノフェニル)アミノ−５−ヨード−７−(２,３−Ｏ −イソプロピリデン−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２, ３−ｄ]ピリミジン。 ３５) ４−Ｎ−(４−シアノフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(２,３− Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２ ,３−ｄ]ピリミジン。 ３６) ４−Ｎ−(４−アミドキシムフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(２ ,３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロ ロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ３７) ４−Ｎ−(４−アミドキシムフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５ −デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンヒドロ クロリド。 ３８) ４−Ｎ−(４−アミジノフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(２,３ −Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[ ２,３−ｄ]ピリミジン。 ３９) ４−Ｎ−(４−アミジノフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デ オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ４０) ４−Ｎ−[４−(Ｎ−アセチルアミノスルホニル)フェニル]アミノ−５ −フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３− ｄ]ピリミジン。 ４１) ４−Ｎ−(２−ピリジルメチルアミノ)−５−ヨード−７−(５−デオキ シ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 Ａ．４−Ｎ−[４−(２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル)フェニル]ア ミノ−５−フェニル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(１８)の製造。 ジクロロメタン(２００ｍＬ)中の４−Ｎ−(２−ヒドロキシエチルフェニル)ア ミノ−５−フェニル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(３.１ｇ、９.４mmol)およ びイミダゾール(１.２７ｇ、２mmol)の懸濁液に、ｔ−ブチルジメチルシリルク ロリド(１.５５ｇ、１０.３mmol)の溶液を少量ずつ１０分間で加えた。t.l.c.( ＳｉＯ₂、４：１ 酢酸エチル：ヘキサン)で、出発物質が見られなくなるまで、 反応混合物を攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレン(２ｘ１０ ｍＬ)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、４：１ 酢酸エチル：ヘ キサンを用いてＳｉＯ₂クロマトグラフィーにかけた。収量３.３ｇ。融点１６２ ℃〜１６５℃。前記溶媒中でＲｆ＝０.５。 Ｂ．４−Ｎ−[４−(２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル)フェニル]ア ミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−β− Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(１９)の製造。 実施例１のように、(１)の合成に関して記載した手順によって、５−デオキシ −２,３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボース(７)を用いて、前記複素環をグ リコシル化した。生成物をガラス状固形物として得た。 Ｈ-ＮＭＲ、ＤＭＳＯ−ｄ₆：６.３(ｄ,１Ｈ,Ｃ₁,−Ｈアノマー)、７.１−７. ８(Ｍ,１０Ｈ,芳香族)、８.４１(Ｓ，１Ｈ,Ｃ−２Ｈ)２.７および３.７５(２ｔ, ４Ｈ,ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−側鎖)、および他の糖プロトン。Ｒｆ＝０.７５、シリ カ、４：１ 酢酸エチル：ヘキサン。 Ｃ．４−Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエチルフェニル)]アミノ−５−フェニル− ７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(２ ０)の製造。 この化合物は、前記化合物を室温で、水中７０％トリフルオロ酢酸を用いて処 理し、(１)の合成に関して記載した手順によって後処理することによって製造し た。融点２２１℃〜２２３℃。Ｒｆ＝０.４５、ＳｉＯ₂、９：１ＣＨ₂Ｃｌ₂−メ タノール。 Ｄ．４−Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ−５−フェニル− ７−(５−デオキシ−２,３−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロ ロ[２,３−ｄ]ピリミジン(２１)の製造。 乾燥ＴＨＦ(７５ｍＬ)中の４−Ｎ−[４−(２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シエチル)フェニル]アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボ フラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(２.１ｇ)の溶液に、フッ化テトラブ チルアンモニウムの１Ｍ溶液(５.０ｍＬ)を０℃で加えた。反応混合物を室温で 一夜、攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、４：１ 酢酸エチル：ヘキサンを 用いるＳｉＯ₂クロマトグラフィーによって精製した。生成物をガラス上固形物 として得た。前記溶媒系においてＲｆ＝０.７。 Ｅ．４−Ｎ−[４−(２−アミノエチル)フェニル]アミノ−５−フェニル−７− (５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(２２) の製造。 乾燥テトラヒドロフラン(７.０ｍＬ)中の４−Ｎ−(２−ヒドロキシエチルフェ ニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−２,３−イソプロピリデン− β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例５Ｃ)(２４２ｍ ｇ)、フタルイミド(１１０ｍｇ)、およびトリフェニルホスフィン(１９６ｍｇ) の攪拌溶液に、ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート(０.１６ｍＬ)を加え 、１６時間攪拌した。反応の終了を、t.l.c.上の出発物質の不存在によって確認 した。揮発物を蒸発させ、残留物をＳｉＯ₂ゲルカラムクロマトグラフィーによ って精製した。こうして得た生成物をヒドラジン(９７％、０.２ｍＬ)を含有す るエタノール(１０ｍＬ)に溶解し、３時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過 し、濾液を蒸発させて、半固形物を得、これを還流条件下で２０分間、メタノー ル(５ｍＬ)および１Ｎ ＨＣｌ水溶液(５ｍＬ)を用いて脱ブロックした。反応混 合物を冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液で処理してｐＨを８に調節した。反応混合物 を酢酸エチル(４ｘ２５ｍＬ)で繰り返し抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネ シウム上で乾燥し、蒸発させて、灰色がかった白色の固形物を得、これを煮沸エ タノールから結晶化した。収量１１５ｍｇ。融点１９２℃〜１９３℃。 Ｆ．４−Ｎ−[４−(２−ヨードエチル)フェニル]アミノ−５−フェニル−７− (５−デオキシ−２,３−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２ ,３−ｄ]ピリミジン(２３)の製造。 塩化メチレン(３７ｍＬ)中の４−(２−ヒドロキシエチルフェニル)アミノ−５ −フェニル−７−(５−デオキシ−２,３−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラ ノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(１.０ｇ、２.１mmol)の溶液に、メチルト リフェノキシホスホニウムヨージド(２.０５ｇ、４.７mmol)を加え、室温で攪拌 した。２時間後、反応の終了を、t.l.c.(ＳｉＯ₂、２：１ ヘキサン：酢酸エチ ル)によって確認した。反応をメタノール(２００μＬ)で停止させ、チオ硫酸ナ トリウムの０.５Ｍ溶液(２０ｍＬ)および水(２０ｍＬ)で抽出した。有機層を硫 酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、油状残留物を得、これを、溶離剤として ４：１ ヘキサン：酢酸エチルを用いるＳｉＯ₂クロマトグラフィーにかけて精製 して、標記化合物をガラス状固形物として得た。収量１.４ｇ。T.I.C.ＳｉＯ₂、 ２：１ ヘキサン：酢酸エチル、Ｒｆ＝０.２５。 Ｇ．４−Ｎ−[４−(２−(４−モルホリノ)エチル)フェニル]アミノ−５−フェ ニル−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミ ジン(２４)の製造。 前記実施例５Ｆのヨード化合物(７６ｍｇ、０.１８mmol)、モルホリン(０.１ ｍＬ)、およびジオキサン(５ｍＬ)の混合物を一夜、還流した。揮発物を高真空 下に除去し、残留物を、１９：１ ヘキサン：酢酸エチルを用いて、シリカゲル クロマトグラフィーにかけた。このようにして得た中間体を、メタノール(２.０ ｍＬ)および０.５Ｎ ＨＣｌ溶液(５.０ｍＬ)を用いて３０分間ゆっくり還流する ことによって脱ブロックした。反応混合物を冷却し、１Ｍ ＫＨＣＯ₃溶液を加え ることによってｐＨを約８に調節した。沈殿物を濾過によって集め、水洗し、風 乾した。生成物を煮沸酢酸エチルから結晶化した。収量３０ｍｇ。融点９５℃〜 １００℃。 下記化合物も前記のように合成した。 ２５) ４−Ｎ−[４−(２−(１−ピペラジノ)エチル)フェニル]アミノ−５− フェニル−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピ リミジン。融点１６８℃〜１７０℃。 ２６) ４−Ｎ−[４−(２−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エチル)フェニル]ア ミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２, ３−ｄ]ピリミジン。融点９７℃〜９９℃。 ２７) ４−Ｎ−[４−(２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチレンアミノ)エチル) フェニル]アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル )ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。融点１１０℃〜１１２℃。 ２８) ４−Ｎ−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エチルフェニル]アミノ−５− フェニル−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピ リミジン。融点１４５℃〜１４６℃。 １８４) ４−Ｎ−(４−カルベトキシメチルフェニル)アミノ−５−フェニル −７−(５−デオキシ−２,３−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル )ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ４−Ｎ−(４−カルベトキシメチルフェニル)アミノ−５−フェニルピロロ(２, ３−ｄ)ピリミジン(実施例２Ｄ)を、(９)に関して記載した手順と同様の手順に よって、５−デオキシ−２,３−イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノースを用い てグリコシル化した。生成物をクロマトグラフィーによって精製して、明確な融 点を有さないガラス状物質を得た。Ｒｆ＝０.５５(ＳｉＯ₂、２：１ ヘキサン： 酢酸エチル)。 １８５) ４−Ｎ−(４−カルベトキシメチルフェニル)アミノ−５−フェニル −７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミ ジン。 ０.１Ｎ ＨＣｌを含有するメタノール中の、４−Ｎ−(４−カルベトキシメチ ルフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−２.３−イソプロピリ デン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン)の溶液を４ ５分間還流した。メタノールを蒸発させ、反応混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ₃飽 和溶液を用いて７.５に調節した。沈殿物を濾過によって集め、水洗し、風乾し た。メタノール水溶液(１：１)からの固形物の結晶化によって、標記化合物を得 た。融点１３５℃〜１３６℃。Ｒｆ＝０.６(ＳｉＯ₂、９：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂：メタ ノール)。 １８６) ４−Ｎ−(４−カルボキシメチルフェニル)アミノ−５−フェニル− ７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジ ン。 前記化合物[４−Ｎ−(４−カルベトキシメチルフェニル)アミノ−５−フェニ ル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリ ミジン]をＫＯＨ水溶液で３時間穏やかに還流した。反応混合物を冷却し、濃Ｈ Ｃｌで中和した。固形物を濾過によって集め、水洗し、乾燥して、灰色がかった 白色の生成物を得た。融点２０５℃〜２０７℃。Ｒｆ＝０.２(ＳｉＯ₂、６：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂：メタノール) １８７) ４−Ｎ−(４−カルベトキシフェニル)アミノ−５−フェニル−７−( ５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 この化合物は下記のように２段階で合成した。 段階１ ４−Ｎ−(４−カルベトキシフェニル)アミノ−５−ヨード−７−(５ −デオキシ−２,３−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[ ２,３−ｄ]ピリミジン(１８８)の製造 乾燥ＤＭＦ(１０ｍＬ)中の４−クロロ−５−ヨード−７−(５−デオキシ−２, ３−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミ ジン(４３５ｍｇ)、エチル−４−アミノベンゾエート(１.６５)の溶液に、ｔ− ブタノール中のカリウムｔ−ブトキシド(１Ｍ溶液４ｍＬ)を加え、周囲温度で１ 時間攪拌した。反応の終了をｔｌｃ(ＳｉＯ₂、２：１ ヘキサン：酢酸エチル)に よって確認した。揮発物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(３ｘ３０ｍＬ)で抽出 した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。残留物をクロ マトグラフィーによって精製して、標記化合物を灰色がかった白色の固形物とし て得た。収量３５０ｍｇ。融点１５８℃〜１６２℃。Ｒｆ＝０.５(ＳｉＯ₂、２ ：１ ヘキサン：酢酸エチル)。 段階２ フェニルボロン酸(phenyl boronic acid)およびパラジウムテトラキ ストリフェニルホスフィンを触媒として用いて、下記実施例Ｉと同様の手順によ って、前記化合物(１８８)をフェニル化した。次に、他の実施例に記載のように 、得られる中間体を酸性条件下に脱ブロックした。融点１６３℃〜１６４℃。Ｒ ｆ＝０.５(ＳｉＯ₂、９：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ) １８９) ４−Ｎ−[４−(１−ピペラジノカルボニルメチルフェニル)アミノ− ５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３ −ｄ]ピリミジン。 アセトニトリル(５ｍＬ)中の、４−Ｎ−(４−カルボキシメチルフェニル)アミ ノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ( ２,３−ｄ)ピリミジン(２００ｍｇ)、１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジ ン(６１.４ｍｇ)、エチル−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミドヒド ロクロリド(９６ｍｇ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(５４ｍｇ)の溶液に 、ジイソプロピルエチルアミン(２９０ｍＬ)を加え、室温で１６時間攪拌した。 揮 発物を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル(２０ｍＬ)に溶解し、０.５Ｎ Ｈ Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下に蒸発させ た。溶離液として４：１ ヘキサン：酢酸エチルを用いて、残留物をシリカゲル クロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を溜め、蒸発させて、灰色 ががった白色のガラス状残留物を得、これをさらに、前記のようにメタノール性 ＨＣｌを用いて脱ブロック条件にさらした。最終生成物をクロマトグラフィーに よって精製して、標記化合物を灰色がかった白色の固形物として得た。収量１２ ０ｍｇ。融点１３５℃〜１３５℃。Ｒｆ＝０.２５(ＳｉＯ₂、６：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂ ：メタノール)。 ２６５) ４−Ｎ−[４−(２−スルホニルオキシエチル)フェニルアミノ]−５ −フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３− ｄ]ピリミジン。 １５０ｍＬの１：１ エタノール：水の中の、４−Ｎ−[４−(２−ヨードエチ ル)フェニルアミノ]−５−フェニル−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロ ピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(１.０５ ５ｇ)およびＮａ₂ＳＯ₃(６６９ｍｇ)の混合物を、８４時間加熱還流した。溶媒 を減圧下に除去し、過剰水をエタノールを用いて共沸させた。揮発物を蒸発させ 、残留物をメタノール：ジクロロメタン(１：１)でトリチュレートし、濾過した 。濾液を蒸発させて灰色がかった白色の固形物を得た。エーテルを用いてトリチ ュレートして、白色固形物を得た。この生成物１５０ｍｇの溶液を１５ｍＬの１ Ｎ ＨＣｌ中で２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、生成物をメタノール/エー テルから結晶化し、分取ＨＰＬＣ(YMC RP-18カラム、２５ｘ２５０ｍｍ、Ｉ＝２ ８３ｎｍ、５０：５０〜１００：０のメタノール：(９５：５：１、水：メタノ ール：酢酸)で６ｍＬ/分で１５分間、続いて１００％メタノールで６ｍＬ/分で １０分間；Ｒｔ＝２０.０分)によって精製して、白色固形物を得た。融点２０９ ℃〜２１２℃。 Ｈ．４−Ｎ−(４−Ｎ−アセチルアミノフェニル)アミノ−５−ヨード−７−( １−β−Ｄ−５−デオキシ−２,３−０−イソプロピリデンリボース)ピロロ[２, ３ −ｄ]ピリミジン(２９)の製造。 エタノール５０ｍＬ中の４−クロロ−５−ヨード−７−(５−デオキシ−２,３ −０−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリ ミジン８４８ｍｇ(１.８７mmol)および４−アミノアセトアニリド５８０ｍｇ(３ .８６mmol)の混合物を、１５時間加熱還流した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留 物を酢酸エチルに溶解し、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。硫酸 マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させた。ジクロロメタン中４％メタノー ルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物６１０ｍｇ( ５７％)を得た。 ＨＮＭＲ(２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ₆)：９.９３(ｓ,１Ｈ)、８.３３(ｓ,１ Ｈ)、８.１７(ｓ,１Ｈ)、７.８１(ｓ,１Ｈ)、７.６０(ＡＢカルテット,４Ｈ)、 ６.１７(ｄ,Ｊ＝３.１Ｈｚ,１Ｈ)、２.０３(ｓ,３Ｈ)、１.５１(ｓ,３Ｈ)、１. ３０(ｓ,３Ｈ)、１.２６(ｄ,Ｊ＝６.５Ｈｚ,３Ｈ)。 下記化合物を前記手順を用いて製造した。 １９０) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−ヨード−７−(５−デ オキシ−２,３−０−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[ ２,３−ｄ]ピリミジン。融点１６０℃〜１６２℃。 Ｉ．４−Ｎ−(４−Ｎ−アセチルアミノフェニル)アミノ−５−フェニル−７− (１−β−Ｄ−５−デオキシ−２,３−０−イソプロピリデンリボース)ピロロ[２ ,３−ｄ]ピリミジン(３０)の製造。 ジグリム９ｍＬ中の、４−Ｎ−(４−Ｎ−アセチルアミノフェニル)アミノ−５ −ヨード−７−(１−β−Ｄ−５−デオキシ−２,３−０−イソプロピリデンリボ ース)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン５６０ｍｇ(０.９９mmol)、フェニル硼酸(ph enylboric acid)６２６ｍｇ(５.１３mmol)、およびパラジウムテトラキストリフ ェニルホスフィン２４０ｍｇ(０.２１mmol)の溶液を、炭酸ナトリウム飽和水溶 液６ｍＬで処理し、１００℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライ トパッドで濾過し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水および塩化ナ トリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下、５０℃で蒸 発 させた。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中３％メタノー ルで溶離して、標記化合物５０７ｍｇを得た。 Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ₆)：９.８７(ｓ,１Ｈ)、８.３８(ｓ, １Ｈ)、６.２８(ｄ,Ｊ＝３.０Ｈｚ)、２.００(ｓ,３Ｈ)、１.５４(ｓ,３Ｈ)、１ .３１(ｓ,３Ｈ)、１.２９(ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ)。 第１段階において、４−アミノアセトアニリドの代わりに３−ヒドロキシメチ ルアニリンを用いて、前記２段階手順によって、下記化合物を製造した。 ３１) ４−Ｎ−(３−ヒドロキシメチルフェニル)アミノ−５−フェニル−７ −(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３−ｄ)ピリミジン 。融点１９２℃〜１９３℃。 ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−ヨード−７−(５−デオキシ− ２,３−０−イソプロピリデン-１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ] ピリミジン(１９０)と、適切に置換されたフェニルボロン酸とを、前記手順によ って反応させることによって下記化合物を製造した。 １９１) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(４−カルボキシフェ ニル)−７−(５−デオキシ−２,３−０−イソプロピリデン-１−β−Ｄ−リボフ ラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、Ｒｆ＝０.５(シリカ、ジクロロメタン /メタノール ９０/１０)。 １９２) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(４−ヒドロキシメチ ルフェニル)−７−(５−デオキシ−２,３−０−イソプロピリデン-１−β−Ｄ− リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、Ｒｆ＝０.２(シリカ、ヘキサン /酢酸エチル ７０/３０)。この化合物の合成に使用した４−ヒドロキシメチル ベンゼンボロン酸は、同様のボロン酸に関して、B.I.Aloら、J.Org.Chem.，56， 3763 (1991)に記載されている文献手順によって製造した。 １９３) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(３−アミノフェニル )−７−(５−デオキシ−２,３−０−イソプロピリデン-１−β−Ｄ−リボフラノ シル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、Ｒｆ＝０.２(シリカ、ヘキサン/酢酸エチ ル ７０/３０)。 １９４) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(４−ホルミルフェニ ル)−７−(５−デオキシ−２,３−０−イソプロピリデン-１−β−Ｄ−リボフラ ノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、Ｒｆ＝０.５(シリカ、ヘキサン/酢酸エ チル ７０/３０)。 Ｊ． ４−Ｎ−(４−アミノフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオ キシ−２,３−０−イソプロピリデン-１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２, ３−ｄ]ピリミジン(３２)の製造。 エタノール５０ｍＬ中の、４−(４−アセチルアミノフェニル)アミノ−５−フ ェニル−７−(５−デオキシ−２,３−０−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボ フラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン４４０ｍｇ(０.８５mmol)およびＫＯ Ｈ ９１２ｍｇの溶液を、１４０時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水 と塩化メチレンとの間に分配した。有機層を、水および塩化ナトリウム飽和溶液 で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下に蒸発させた。白色の泡３０１ｍｇ(７ ２％粗収量)を得、これをさらに精製することなく次の段階に用いた。 Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ₆)：８.２８(ｓ,１Ｈ)、７.１３(ｄ, Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ)、６.５０(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,２Ｈ)、６.２５(ｄ,Ｊ＝３. ９Ｈｚ,１Ｈ)、１.５３(ｓ,３Ｈ)、１.３１(ｓ,３Ｈ)、１.２９(ｄ,Ｊ＝７.５Ｈ ｚ,３Ｈ)。 Ｋ． ４−Ｎ−[４−(Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルアミノ)フェニル]ア ミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ [２,３−ｄ]ピリミジン(３３)の製造。 −７８℃に冷却したジクロロメタン２０ｍＬ中の、４−Ｎ−(４−アミノフェ ニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデ ン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン１９０ｍｇ(０. ３９mmol)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１４０μＬ、０.８ ０mmol)、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(８０μＬ、０.４８mmol) を加えた。得られる反応混合物を３.５時間攪拌し、そのときに外部浴の温度が ０℃に達していた。水を加え、有機層を分離し、洗浄し(水および塩化ナトリウ ム飽和溶液)、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、減圧下に蒸発させた。塩化メチレン中５％メ タノールを用いて、シリカクロマトグラフィーにかけて油を得、これを７：３( ｖ：ｖ)トリフルオロ酢酸：水を用いて、室温で２.５時間で処理した。揮発物を 減圧下に蒸発させ、残留物をトルエンを用いて２回、共蒸発させた。得られる油 を水およびメタノールで処理した。得られる沈殿物を濾過によって取り、ヘキサ ンに懸濁させて、もう１回濾過した。高真空下、４５℃で１２時間の乾燥後、得 られる灰色がかった白色の固形物は、融点１５３℃〜１５５℃を有していた。 Ｌ． ４−Ｎ−(４−シアノフェニル)アミノ−５−ヨード−７−(５−デオキ シ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３ −ｄ]ピリミジン(３４)の製造。 ＤＭＦ(１０ｍＬ)中の、４−クロロ−５−ヨード−７−(１−β−Ｄ−Ｏ−イ ソプロピリデン−５−デオキシリボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン４ ００ｍｇ(０.９２mmol)および４−アミノベンゾニトリル(１.０８５ｇ、９.１８ mmol)の溶液を、室温で、窒素雰囲気下に、ｔ−ブタノール中のカリウムｔ−ブ トキシドの１Ｍ溶液５.０ｍＬ(５.０mmol)で処理した。得られる暗色の混合物を 同じ温度で１時間攪拌した。揮発物を減圧下に除去し、得られる残留物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ７にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し(水 、ＮａＣｌ飽和溶液)、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、減圧下に蒸発させた。ヘキサン中２ ５％酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物 ４０８ｍｇを得た。 Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ₆)：８.７６(ｓ,１Ｈ)、８.４８(ｓ, １Ｈ)、７.８７(ＡＢカルテット,４Ｈ)、６.２０(ｄ,Ｊ＝２.６ｚ,１Ｈ)、１.５ ２(ｓ,３Ｈ)、１.３０(ｓ,３Ｈ)、１.２６(ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ,３Ｈ)。 Ｍ． ４−Ｎ−(４−シアノフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオ キシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２, ３−ｄ]ピリミジン(３５)の製造。 ジグリム２５ｍＬ中の、４−Ｎ−(４−シアノフェニル)アミノ−５−ヨード− ７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシ ル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(４０８ｍｇ、０.７９mmol)、フェニル硼酸(４ ３３ｍｇ、３.５５mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(１１ ０ｍｇ、０.０９mmol)および炭酸ナトリウム飽和溶液５ｍＬの混合物を、９０℃ で２時間加熱した。室温に冷却し、セライトパッドで濾過した後に、溶媒を蒸発 させ、残留物を溶離剤としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるシリカクロマ トグラフィーにかけた。Ｒｆ＝０.３０(ヘキサン中２０％酢酸エチル、シリカ) の標記化合物３３４ｍｇを得た。 Ｎ． ４−Ｎ−(４−アミドキシムフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５ −デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロ ロ[２,３−ｄ]ピリミジン(３６)の製造。 ＴＨＦ(１５ｍＬ)中の、４−Ｎ−(４−シアノフェニル)アミノ−５−フェニル −７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシリボフラノ シル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(１６２ｍｇ、０.３５mmol)の溶液を、水５ ｍＬ中のヒドロキシルアミンヒドロクロリド２５０ｍｇ(０.３５mmol)および水 酸化ナトリウム１４ｍｇ(０.３５mmol)の溶液で処理した。混合物を９６時間加 熱還流した。ＴＨＦを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配し た。有機層を洗浄し(水、塩化ナトリウム飽和溶液)、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、蒸発 させた。ジクロロメタン中５％メタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフ ィーにかけて、生成物１４１ｍｇを得た。 Ｏ． ４−Ｎ−(４−アミドキシムフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(１ −β−Ｄ−５−デオキシリボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンヒドロク ロリド(３７)の製造。 塩化水素で飽和したメタノール１０ｍＬ中の、４−Ｎ−(４−アミドキシムフ ェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリ デン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(１４１ｍｇ) の溶液を、室温で１時間攪拌した。揮発物を除去して、泡を得、これをメタノー ル−エーテルから結晶化した。得られる灰色がかった白色の固形物は、融点１７ ３℃〜１７８℃を有していた。 Ｐ． ４−Ｎ−(４−アミジノフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デ オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(３９)の製 造。 この化合物は、下記のように、文献(Aligら、J.Med.Chem 35,4393(1992)；Sta nekら、J.Med.Chem.36,2168(1993)；Stanekら、J.Med.Chem.36,46(1993))に記載 されている手順によって合成した。ピリジン(１０ｍＬ)およびトリエチルアミン (１.１ｍＬ)中の、４−Ｎ−(４−シアノフェニル)アミノ−５−フェニル−７−( ５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(１ ５０ｍｇ)の溶液を、硫化水素で飽和させ、室温で２４時間攪拌し、そのときにt lcが反応の終了に近いことを示した。溶媒を高真空下に蒸発させた。残留物をア セトン(１０ｍＬ)に溶解し、ヨードメタン(０.０５ｍＬ)で処理した。混合物を 一夜、攪拌し、追加量のヨードメタンを加えて、薄層クロマトグラフィーによっ て出発物質の消失で示される反応の終了に至らせた。溶媒を蒸発させ、残留物を メタノール(１０ｍＬ)に取り、酢酸アンモニウム(２７ｍｇ)で処理し、１６時間 還流した。蒸発の後に得られる生成物を分取ＨＰＬＣ(YMC RP-18、２５ｘ２５０ ｍｍ、５μ；λ＝２８０ｎｍ、５０/５０〜９０/１０のＣＨ₃ＯＨ/(９５：５： ０.５、Ｈ₂Ｏ：ＣＨ₃ＯＨ：酢酸)、６.０ｍＬ/分で３０分間；Ｒｔ＝９.６分)に よって精製し、希ＨＣｌ水溶液に溶解し、凍結乾燥して、標記化合物を、融点１ ８３℃〜１８５℃を有する固形物として得た。 Ｒ１． ４−Ｎ−[４−(Ｎ−アセチルアミノスルホニル)フェニル]アミノ−５ −フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３− ｄ]ピリミジン(４０)の製造。 テトラヒドロフラン１５ｍＬ中の、４−Ｎ−(４−スルホンアミドフェニル)ア ミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−１− β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(２９３ｍｇ、実施例５ Ｈ−５Ｉに示される方法によって製造する)の溶液に、ｔ−ブタノール中のカリ ウムｔ−ブトキシドの１.０Ｍ溶液０.６１ｍＬを加えた。同じ温度で１.５時間 攪拌した後、無水酢酸(０.１０ｍＬ)を加え、溶液をさらに１０分間攪拌した。 反応を水中７０％トリフルオロ酢酸１０ｍＬで処理し、室温で１時間攪拌した。 揮発物の蒸発、およびシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中５％メ タノールで溶離)によって、標記化合物８５ｍｇを得た。融点。２２９℃〜２３ １℃。 Ｒ２． ４−Ｎ−[４−(４−ピペラジノカルボニルメチルオキシ)フェニル]ア ミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ (２,３−ｄ)ピリミジン(１９６)の製造。 標記化合物を、下記のように、２段階で合成した。 段階１ ４−Ｎ−[４−(４−ピペラジノカルボニルメチルオキシ)フェニル]ア ミノ−５−ヨード−７−(５−デオキシ−２,３−イソプロピリデン−１−β−Ｄ −リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(１９５)の製造 エタノール中の、４−クロロ−５−ヨード−７−(５−デオキシ−２,３−イソ プロピリジン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３−ｄ)ピリミジン(４ ３５ｍｇ)、４−(１−ｔ−ブチルオキシ−カルボニル−４−ピペリジノカルボニ ルメチレンオキシ)アニリン(１.３ｇ)、酢酸ナトリウム(８２０ｍｇ)の混合物を 、１６時間還流した。反応の終了をtlc(ＳｉＯ₂、１９：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ ＯＨ、Ｒｆ＝０.６５)によって確認した。揮発物を蒸発させ、残留物を酢酸エチ ル(３ｘ３０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸 発させた。残留物をクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。収量１ .２２ｇ。Ｒｆ＝０.６５(ＳｉＯ₂、１９：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ)。 段階２ ４−Ｎ−[４−(４−ピペラジノカルボニルメチルオキシ)フェニル]ア ミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ [２,３−ｄ]ピリミジン(１９６)の製造。 フェニルボロン酸およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンを触媒 として用いて、４−Ｎ−(４−Ｎ−アセチルアミノフェニル)アミノ−５−フェニ ル−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラ ノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンに関して記載した手順と同様の手順によっ て、段階１の生成物をフェニル化にかけた。得られる中間体を、前記のように、 酸性条件下に脱ブロックした。最終生成物をクロマトグラフィーおよび結晶化に よって精製した。融点１４８℃〜１５０℃、分解。Ｒｆ＝０.２(ＳｉＯ₂、９： １ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ) Ｒ３． ４−Ｎ−[４−(２−ウレイドエチル)フェニル]アミノ−５−フェニル −７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミ ジンの製造。 エタノール：水(１：１)２００ｍＬ中の、４−Ｎ−[４−(２−アミノエチル) フェニル]アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピ リデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン９２３ｍｇ 、Ｋ₂ＣＯ₃(Ｈ₂Ｏ)_1.5１.７４７６ｇ、およびアミノイミノメタンスルホン酸３ ２４ｍｇの混合物を、９０時間加熱還流し、減圧下に蒸発させた。過剰の１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、溶媒を蒸発させ、トルエンを用いて共蒸発させた。メタノ ール(７５ｍＬ)および１Ｍ ＨＣｌ水溶液(５ｍＬ)に溶解し、１.５時間加熱還流 した。揮発物を蒸発させ、トルエンを用いて共蒸発させた。残留物をエタノール 中で加熱し、白色固形物を濾過した。エタノールを減圧下に蒸発させて黄色の泡 を得た。エタノール−エーテルからの沈降によって淡黄色泡を得た。Ｒｆ＝０. ２５(９６：４：１ メタノール：酢酸：水、逆相シリカゲル上)。 Ｒ４． ４−Ｎ−[４−(２−(１−ピペラジノ)エチル)フェニル]アミノ−５− フェニル−７−(１−α−Ｌ−リキソフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン( １２)の製造。 トルエン１０ｍＬ中の、２,３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−(ｔ−ブチル ジメチル)シリルリキソース４７０ｍｇおよびＣＣｌ₄０.２ｍＬの溶液を、−２ ５℃に冷却し、トルエン中ＨＭＰＴ ０.３４ｍＬの溶液を用いて、内部温度が− ２０℃を越えない速度で処理した。添加終了後、反応混合物を−２５℃〜−５℃ で、さらに３０分間攪拌した。冷水の添加によって反応を停止させ、有機相を分 離し、これをＭｇＳＯ₄上で乾燥した。４−Ｎ−(４−(２−(１−ピペラジノ−４ −ｔ−ブトキシカルボニル)エチル)フェニル)アミノ−５−フェニル−ピロロ[２ ,３−ｄ]ピリミジン５００ｍｇ、粉末ＫＯＨ １０４ｍｇ、およびＴＤＡ−１０. １１ｍＬの攪拌混合物に、このトルエン溶液を加えた。１６時間攪拌した後、反 応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を水および塩化ナトリウム 飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグ ラフィーにより塩化メチレン中３.５％メタノールで溶離して、５４０ｍｇの油 を得た。この物質をメタノール(１５ｍＬ)に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で処理 し、追加の塩酸を頻繁に添加しつつ加熱還流して、薄層クロマトグラフィーによ って示される反応の終了に至らせた。反応が終了が明確になったときに、メタノ ールを蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８、５０ｘ２５０ｍｍ、(水/メタノール/酢 酸；９５/５/０.５)：メタノール ５０：５０〜１０：９０、３０分間、流速： ６ｍＬ/分、λ＝２８０ｎｍ)によって精製した。このようにして得た生成物をメ タノール、エタノールおよびエーテルの混合物から結晶化して、標記化合物を白 色固形物として得た。融点１６２−１６５℃。 Ｓ． ４−Ｎ−(２−ピリジルメチルアミノ)−５−ヨード−７−(５−デオキ シ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(４１)の製造。 エタノール２５ｍＬ中の、２.２mmolの４−クロロ−５−ヨード−７−(５−デ オオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)、およ び４.０当量の２−アミノメチルピリジンの混合物を２４時間加熱還流した。溶 媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を、水 、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下 に蒸発させて、ワックス状黄色固形物５１５ｍｇ(８３％)を得、そのＨＮＭＲは ６.１４ｐｐｍ(Ｊ＝２.９Ｈｚ)において診断的ダブレット(diagnostic doublet) を有した。この生成物をトリフルオロ酢酸と水との７：３混合物２０ｍＬを用い て、室温で９０分間処理した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、メタノールに溶 解し、過剰の炭酸カリウムの存在下に１５分間攪拌した。炭酸カリウムを濾過し 、溶媒を除去し、残留物を、塩化メチレン中５％メタノールを用いるシリカクロ マトグラフィーにかけて、Ｒｆ＝０.２８(ＣＨ₂Ｃｌ₂中５％ＣＨ₃ＯＨ；シリカ) を有する白色固形物を得た。メタノール−エーテルから結晶化して、融点１９９ ℃〜２０２℃を有する標記化合物４４５ｍｇ(４３％)を得た。 Ｔ． ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノピロロピリミジンの製造 １９７) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−[４−(Ｎ−ピペラジ ノメチル)フェニル]−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２, ３−ｄ]ピリミジンの製造。 ジクロロメタン(４ｍＬ)中の４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−( ４−ヒドロキシメチルフェニル)−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピ リデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(１９２)( １００ｍｇ)およびメチルトリフェノキシホスホニウムヨージド(２９９ｍｇ)の 混合物を、室温で一夜攪拌した。反応混合物をメタノール(１ｍＬ)で反応停止さ せ、ジクロロメタン(５ｍＬ)中のピペラジン(９００ｍｇ)の溶液に加えた。室温 で２４時間攪拌した後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの０.５Ｍ溶液に注ぎ 、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、続いて塩化ナトリウム飽 和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をク ロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/メタノール)によって精製した。生 成物を７０％トリフルオロ酢酸水溶液に溶解し、室温で２時間攪拌した。揮発物 を蒸発させ、残留物を、水(２ｘ２０ｍＬ)、エタノール(２ｘ２０ｍＬ)を用いて 共蒸発させ、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間に分配した。有 機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナ トリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸 発させて、白色粉末を得、これを、ＨＰＬＣ(Ｃ１８、５０ｘ２５０ｍｍ、メタ ノール/水/トリフルオロ酢酸 ５０/５０/０.１、１５ｍＬ/分、λmax＝２６０ ｎｍ、Ｒｔ＝１７.３分)で精製し、凍結乾燥して、純生成物を得た。Ｒｆ＝０. ２(シリカ、ジクロロメタン/メタノール ８０/２０)。融点１８０℃〜１８５℃ 。 １９８) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−[４−(ジメチルアミ ノメチル)フェニル]−７−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２, ３−ｄ]ピリミジンの製造。 この化合物は、ピペラジンをジメチルアミンで置き換える以外は、前記と同様 の手順によって製造した。化合物を、結晶化によって精製した。融点１６７℃〜 １６８℃。 １９９) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−[４−(Ｎ−ピペラジ ノカルボニル)フェニル]−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピ ロロ[２,３−ｄ]ピリミジンヒドロクロリド塩の製造。 トリエチルアミン(０.３３ｍＬ)およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(６６２ｍｇ)を、ジメ チルホルムアミド中の４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(４−カル ボキシフェニル)−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−１−β −リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(１９１)(３００ｍｇ)の溶液に 、室温で加えた。１時間攪拌した後、ｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレー ト(２４０ｍｇ)を加え、２０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、塩化 ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下 に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/酢酸エチル ５０ /５０〜３０/７０)で精製した。収量３２９ｍｇ、８１％、Ｒｆ＝０.３(シリカ 、ヘキサン/酢酸エチル ５０/５０)。生成物を７０％トリフルオロ酢酸水溶液 に溶解し、室温で１時間攪拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を、水(２ｘ２０ ｍＬ)およびエタノール(２ｘ２０ｍＬ)を用いて共蒸発させた。油状残留物を炭 酸水素ナトリウム飽和水溶液と共に攪拌した。生成した白色沈殿物を濾過によっ て集め、水で濯ぎ、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/メタノール/ ２８％水酸化アンモニウム水溶液 ９０/１０/０〜５０/５０/１)、それに続く 逆相クロマトグラフィー(Ｃ１８ Ｂakerbond(登録商標)、水/メタノール/酢酸 ９０/１０/１〜５０/５０/１)での精製によって、２回精製した。得られる純生 成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液に溶解し、数回凍結乾燥して、ヒドロクロリド塩とし て 純生成物を得た。収量１４９ｍｇ、４０％。Ｒｆ＝０.４(Ｃ１８、水/メタノー ル/酢酸 ５０/５０/１)。融点１９０℃。 ２００) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−[４−(２−Ｎ,Ｎ−ジ エチルアミノエチレンアミノカルボニル)フェニル]−７−(５−デオキシ−１− β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンヒドロクロリドの製造。 この化合物は、ｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレートをＮ,Ｎ−ジエチ ルアミノエチレンアミンで置き換え、下記のように精製する以外は、前記と同様 の手順によって製造した。ヌクレオシドの脱保護、および水およびエタノールで の共蒸発の後、油状残留物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理した。エタ ノールを得られるゲルに加え、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をクロ マトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/メタノール ９０/１０〜７０/３０) にかけた。汚染ヌクレオシドをジメチルホルムアミドに溶解し、無水酢酸(１ｍ Ｌ)、ピリジン(１ｍＬ)および４−ジメチルアミノピリジン(触媒量)で処理する ことによって、未反応Ｎ,Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを除去した。一夜、室 温で攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水 溶液、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上 で乾燥し、減圧下に蒸発させた。残留物を、メタノール(３.４ｍＬ)中の０５Ｍ ナトリウムメトキシドに溶解した。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を酢酸 で冷却し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、続いて塩化ナ トリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に 蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/メタノー ル ９０/１０〜７０/３０)、それに続く逆相クロマトグラフィー(Ｃ１８ Ｂake rbond(登録商標)、水/メタノール/酢酸 ９０/１０/１〜５０/５０/１)による別 の精製によって、２回精製した。得られる生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液に溶解し 、数回凍結乾燥して、標記化合物をヒドロクロリド塩として得た。収量２１５ｍ ｇ、３８％。Ｒｆ＝０.４(Ｃ１８、水/メタノール/酢酸 ５０/５０/１)。融点 １４０℃。 ２０１) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−[４−(２−エチルオ キシカルボニル−Ｅ−エテニル)フェニル]−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イ ソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンの 製造。 トリエチルホスホノアセテート(０.４５ｍＬ)を、エーテル(５ｍＬ)中の水素 化ナトリウム(油中６０％、２３０ｍｇ)の懸濁液に加えた。０℃で１時間攪拌し た後、エーテル(５ｍＬ)中の４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(４ −ホルミルフェニル)−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−１ −β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(１９４)(５２３ｍｇ) の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和溶 液で反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、塩化アンモニウム飽和水 溶液、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した 。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル ８５/１５〜７５/２５)で精製して、標記化合物を得た。Ｒｆ＝０.５５(シリ カ、ヘキサン/酢酸エチル ７０/３０)。収量５４３ｍｇ、９０％。 ２０２) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−[４−(２−カルボキ シ−Ｅ−エテニル)フェニル]−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシ ル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンの製造。 テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(５ｍＬ)中 の、４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−[４−(２−エチルオキシカル ボニル−Ｅ−エテニル)フェニル]−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピ リデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(２０１)( ５００ｍｇ)の溶液を３時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸で ｐＨ１に調節した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られる生成物を７０％トリフ ルオロ酢酸水溶液に溶解し、室温で２時間攪拌した。揮発物を蒸発させ、残留物 を、水(２ｘ２０ｍＬ)、エタノール(２ｘ２０ｍＬ)を用いて共蒸発し、クロマト グラフィー(シリカ、ジクロロメタン/メタノール/酢酸 ９５/５〜８０/２０/１ )によって精製した。水/メタノールから再結晶して、純生成物(３７０ｍｇ、７ ７％) を得た。Ｒｆ＝０.４(シリカ、ジクロロメタン/メタノール ９０/１０)。融点 ２０８℃〜２１０℃。 ２０３) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−[４−(２−メトキシ カルボニルエチル)フェニル]−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデ ン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンの製造。 メタノール(２０ｍＬ)およびテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の、４−Ｎ−( ４−フルオロフェニル)アミノ−５−[４−(２−エチルオキシカルボニル−Ｅ− エテニル)フェニル]−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−β− Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン)(２０１)(４８６ｍｇ)の溶 液に、マグネシウム(２２５ｍｇ)を加えた。室温で２４時間攪拌した後、反応混 合物を、１Ｎ塩酸、氷および酢酸エチルの混合物に注いだ。層を分離し、水層を ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥 し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/酢酸エ チル ７５/２５〜６５/３５)で精製した。収量３３０ｍｇ、６９％。Ｒｆ＝０. ６(シリカ、ヘキサン/酢酸エチル ７０/３０)。 ２０４) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−[４−(２−カルボキ シエチル)フェニル]−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ [２,３−ｄ]ピリミジンの製造。 ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−[４−(２−カルボキシ−Ｅ−− エテニル)フェニル]−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ [２,３−ｄ]ピリミジンに関して記載した手順と同様の手順によって、標記化合 物を製造した。Ｒｆ＝０.４(シリカ、ジクロロメタン/メタノール ９０/１０) 。融点１６８℃〜１７０℃。 ２０５) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(３−アミノフェニル )−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミ ジンの製造。 ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(３−アミノフェニル)−７−( ５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピ ロ ロ[２,３−ｄ]ピリミジン(１９３)を、７０％トリフルオロ酢酸水溶液に溶解し 、室温で２時間攪拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を、水(２ｘ２０ｍＬ)、エ タノール(２ｘ２０ｍＬ)を用いて共蒸発し、クロマトグラフィー(シリカ、ジク ロロメタン/エタノール ９７.５/２.５〜９０/１０)によって精製した。エタノ ールから再結晶して、純生成物を得た。Ｒｆ＝０.５(シリカ、ジクロロメタン/ メタノール ８０/２０)。融点１１４℃〜１１６℃。 ２０６) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(３−グアニジノフェ ニル)−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピ リミジンの製造。 テトラヒドロフラン(３ｍＬ)中の、４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ− ５−(３−アミノフェニル)−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル) ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(２０５)(３００ｍｇ)、および１−[Ｎ,Ｎ'−ビス −(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−カルボキシアミジン]−１Ｈ−ピラゾール(３ ２０ｍｇ)(M.S.Bernatowiczら、Tetrahedron Lett.，34(21)，3389 (1993))の混 合物を、６０℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。残留 物をクロマトグラフィー(シリカ、トルエン/酢酸エチル ８０/２０〜６０/４０ )で精製した；収量２４０ｍｇ、５１％；Ｒｆ＝０.７(シリカ、ヘキサン/酢酸エ チル ３０/７０)。生成物を５０/５０ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(１０ ｍＬ)に溶解した。室温で４時間攪拌した後に、反応混合物を減圧下に濃縮し、 エタノールを用いて４回共蒸発した。残留物をＨＰＬＣ(Ｃ１８、５０ｘ２５０ ｍｍ、メタノール/(水/メタノール/酢酸 ９５/５/０.５)４５/５５、１５ｍＬ/ 分、λmax＝２６０ｎｍ、Ｒｔ＝１３.６分)で精製した。得られる生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液に溶解し、数回凍結乾燥して、純生成物をヒドロクロリド塩として 得た。収量８２ｍｇ、４２％。Ｒｆ＝０.３５(Ｃ１８、水/メタノール/酢酸 ３ ０/７０/１)。融点１８５℃。 Ｕ． ４−Ｎ−[４−(２−グアニジノエチル)フェニル]アミノ−５−フェニル −７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミ ジンヒドロクロリド(２６７)の製造。 エタノール(３ｍＬ)および水(６０ｍＬ)中の、４−Ｎ−[４−(２−アミノエチ ル)フェニル]アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフ ラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン５２９ｍｇおよびのＫ₂ＣＯ₃(Ｈ₂Ｏ)_1.5 １.０９gの溶液に、アミノイミノメタンスルホン酸(MillerおよびBischoff，Syn thesis，777 (1986))１８６ｍｇを加え、室温で４８時間攪拌した。揮発物を減 圧下に蒸発させ、ジクロロメタンと水との間に分配した。ジクロロメタンを分離 し、水性懸濁液を蒸発させて、白色固形物を得た。この固形物をエタノール中で 加熱して、濾過した。濾液を蒸発させ、得られる吸湿性の固形物を１Ｍ塩酸に溶 解した。この溶液を繰り返し凍結乾燥して、白色固形物を得た。融点１５３℃〜 １５７℃。 Ｖ． ４−Ｎ−[２−(ニコチニルアミノエチル)フェニル]アミノ−５−フェニ ル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３−ｄ)ピリ ミジン(２６８)の製造。 ４−Ｎ−[２−(アミノエチル)フェニル]アミノ−５−フェニル−７−（５−デ オキシ−２,３−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３ −ｄ)ピリミジン(１.１９ｇ)(実施例２２に記載の手順によって、イソプロピリ デン基の除去の前に得られる)、ＥＤＣｌ(０.４３２ｇ)、１−ヒドロキシベンゾ トリアゾール(０.２４３ｇ)、アセトニトリル(１０ｍＬ)、ジイソプロピルエチ ルアミン(１.３ｍＬ)、およびニコチン酸(０.２２１ｇ)の溶液を、室温で一夜攪 拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン−ＭｅＯＨ(１９：１)を 溶離剤として用いるＳｉＯ₂クロマトグロフィーにかけた。純生成物を含有する 画分を溜め、蒸発させて、ガラス状物質を得た。これを１Ｎ ＨＣｌ(４ｍＬ)を 含有するメタノール(５７ｍＬ)に溶解し、１時間還流した。メタノールを蒸発さ せ、残留物をＮａＨＣＯ₃水溶液で処理した。分離した固形物を濾過によって集 め、水洗し、メタノール水溶液から結晶化して、標記化合物３８０ｍｇを得た。 融点２１８℃〜２２０℃。Ｒｆ＝０.３７(ＳｉＯ₂６：１、ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯ Ｈ)。 Ｗ． ４−Ｎ−(４−グアニジノフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５− デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(２６９) の製造。 ＴＨＦ(１９ｍＬ)中の、４−Ｎ−(４−アミノフェニル)アミノ−５−フェニル −７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノ シル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(２３５ｍｇ)、ジイソプロピルエチルアミン (０.９３ｍＬ)および１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンモノヒドロ クロリド(３９１ｍｇ)の混合物を、４４時間加熱還流した。揮発物を減圧下に蒸 発させた。残留物を、９：１のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ、続いて１：１のＣＨ₂Ｃ ｌ₂：ＣＨ₃ＯＨを溶離剤系として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに かけた。後半の画分を分取ＨＰＬＣ(YMC RP-18、２５ｘ２５０ｍｍ、５μ；λ＝ ２８３ｎｍ；６０/４０ ＣＨ₃ＯＨ：１％酢酸、１５ｍＬ/分で３０分間；Ｒｔ＝ 約１７分)によって精製して、白色の泡を得た。 Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆)：８.４１(１Ｈ,ｓ)、７.７１(１Ｈ ,ｓ)、７.３５−７.６４(ｍ)、７.０８(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ)、６.２８(１Ｈ,ｄ ,Ｊ＝３.８Ｈｚ)、５.３５(１Ｈ,ｍ)、４.７５(１Ｈ,ｍ)、４.１８(１Ｈ,ｍ)、 １.５３(３Ｈ,ｓ)、１.２９(３Ｈ,ｓ)、１.２８(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.Ｈｚ)。 この物質をメタノール(２５ｍＬ)に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(１.５ｍＬ) で処理した。溶液を１時間加熱還流した。メタノールを減圧下に除去し、残留水 溶液を希ＮａＨＣＯ₃溶液で中和した。このようにして生成した白色沈殿物を濾 過によって集め、真空下に６０℃で乾燥した。次に、固形物をエタノール中で加 熱し、濾過し、濾液を濃縮した。水を残留物に加えて、固形物を得、これを濾過 によって集め、真空下に７５℃で乾燥して、標記生成物を得た。融点２０１℃〜 ２０４℃。 他の化合物を同様の手順で製造した。 ４２) ４−Ｎ−(４−ピリジルメチルアミノ)−５−ヨード−７−(５−デオキ シ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。灰色がかった 白色固形物。融点１１０℃〜１１１℃。Ｒｆ＝０.６０(ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％Ｃ Ｈ₃ＯＨ)。 ４３) ４−Ｎ−(２−(２−ピリジルメチル)アミノ)−５−ヨード−７−(５− デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。融点１ ７９℃〜１８１℃。 ４４) ４−Ｎ−(３−ピリジルメチルアミノ)−５−ヨード−７−(５−デオキ シ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。白色固形物。 融点１３５℃〜１３８℃。Ｒｆ＝０.２８(ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＣＨ₃ＯＨ)。 ４５) ４−Ｎ−(２−ベンゾイミダゾリルメチル)アミノ−５−ヨード−７−( ５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[(２,３−ｄ)]ピリミジン。 白色固形物。融点２０３℃〜２０５℃。Ｒｆ＝０.４９(ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％Ｃ Ｈ₃ＯＨ)。 ４６) ４−Ｎ−(２−ピリジルメチル)アミノ−５−ヨード−７−(α−Ｌ−リ キソフラノシル)ピロロ(２,３−ｄ)ピリミジン。融点２１４℃〜２１６℃。 ２６６) ４−Ｎ−[４−(１−ピペリジノエチル)フェニル]アミノ−５−フェ ニル−７−(５−デオキシ−１−ｂ−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピ リミジン。融点１５０℃〜１５２℃。 中間体、５−ヨード−４−(Ｎ−フェニル)アミノ−７−(５−デオキシ−２,３ −イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、 および５−ヨード−４−(３−ピリジル)アミノ−７−(５−デオキシ−２,３−イ ソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンも同様 の方法で製造することができる。 実施例６ 本発明の別のピロロピリミジン 下記の本発明の別の化合物の製造を、この実施例において記載する。 ４７) ４−Ｎ−フェニルアミノ−５−(３−ピリジノ)−７−(５−デオキシ− １−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ４８) ４−Ｎ−(２−ピリジルメチル)アミノ−５−(３−ピリジノ)−７−(５ −デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。固形 物。融点１８９℃〜１９２℃。 ４９) ４−Ｎ−(４−ピリジルメチル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオ キシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。融点１０３ ℃〜１０８℃。 ５０) ４−Ｎ−(３−ピリジルメチル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオ キシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。融点２１１ ℃〜２１２℃。 ５１) ４−Ｎ−((メチルホスホリルオキシ)フェニル)アミノ−５−フェニル −７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミ ジンの製造。 Ａ．４−Ｎ−フェニルアミノ−５−(３−ピリジノ)−７−(５−デオキシ−１ −β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(４７)の製造。 ジグリム１０ｍＬおよびエタノール４ｍＬ中の、０.３５mmolの５−ヨード− ４−Ｎ−フェニルアミノ−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン１ −β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、４.４当量の３−ピ リジルボロン酸(Terashimaら、Chem.Pharm.Bull.31,4573(1983))、および０.１ ６当量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの混合物を、炭酸ナトリ ウム飽和溶液２ｍＬで処理し、１００℃で約５時間加熱した。混合物を室温に冷 却し、過剰の酢酸エチルを加え、有機層を希炭酸水素ナトリウム溶液、水および 飽和塩化ナトリウムで洗浄した。得られる溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減 圧下に蒸発させた。残留物を、塩化メチレン中３％メタノール溶液を用いるシリ カクロマトグラフィーかけて、Ｒｆ＝０.３８(ＣＨ₂Ｃｌ₂中の３％ＣＨ₃ＯＨ)を 有する褐色油１３１ｍｇを得た。この油を、７０％トリフルオロ酢酸：水の混合 物中、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をメタノール 性Ｋ₂ＣＯ₃中で５分間攪拌し、セライトパッドで濾過し、トルエンを用いて共蒸 発した。溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＣＨ₃ＯＨを用いるシリカパッドで の濾過によって、蒸発後に、クリーム色の固形物を得、これをメタノールエーテ ルから再結晶した。得られる標記化合物は、融点１８９℃〜１９２℃、Ｒｆ＝０ .２７(ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＣＨ₃ＯＨ)を有する灰色がかった白色の固形物であっ た。 下記化合物もこのようにして製造した。 ４８) ４−Ｎ−(２−ピリジルメチル)アミノ−５−(３−ピリジノ)−７−(５ −デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。固形 物。融点１８９℃〜１９２℃。 ４９) ４−Ｎ−(４−ピリジルメチル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオ キシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。融点１０３ ℃〜１０８℃。 ５０) ４−Ｎ−(３−ピリジルメチル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオ キシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。融点２１１ ℃〜２１２℃。 Ｂ． ４−Ｎ−((メチルホスホリルオキシ)フェニル)アミノ−５−フェニル− ７−(１−β−Ｄ−５−デオキシリボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン( ５１)の製造。 ４−アミノアセトアリニドの代わりに４−アミノフェノールを置き換えて、実 施例５Ｇと類似する手順によって、化合物４−Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)ア ミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソピロリデン−１−β −Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンを製造した。次に、ジメチ ルホスホリルクロリデート(１.５ｍＬ)を、亜燐酸トリエチル(２５ｍＬ)中のこ の化合物(４００ｍｇ)の氷冷溶液に、１５分間で加えた。５時間攪拌した後、反 応混合物を氷(２５ｇ)の上に注ぎ、攪拌した。炭酸水素ナトリウムの添加によっ て、溶液のｐＨを７.５に調節し、続いて、酢酸エチル(４ｘ２５ｍＬ)で抽出し た。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。残留物を、９： １のジクロロメタン−メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけ た。このようにした分離した生成物を、７０％トリフルオロ酢酸で２０分間で処 理した。揮発物を高真空下に除去し、残留物を水(２０ｍＬ)に再溶解し、Amberl ite(４００)、ＯＨ^-形のカラムに通した。カラムを水(３ｘ２５ｍＬ)で溶離し、 流出液を捨てた。最終溶離を、０.５％ｔ−ブチルアミン水溶液を用いて行った 。生成物を含有する画分を集め、高真空下に蒸発させ、残留物を蒸留水(２５ｍ Ｌ) に再溶解し、一定重量になるまで凍結乾燥した。標記化合物を白色固形物として 得た。融点１３０℃。 アミノアルキルカルバモイルおよびカルボン酸官能基を含有するアデノシンキ ナーゼ阻害剤 アミノアルキルカルバモイルおよびカルボン酸官能基を含有するアデノシンキ ナーゼ阻害剤(下記実施例)を、反応式４および反応式５に従って、文献(M.Mori ら、J.Org.Chem.,43,1684,(1978))において既知のハロゲン化アリールのパラジ ウム触媒カルボニル化によって合成した。 反応式４ 反応式５ ＰｄＣｌ₂(ＰＰｈ₃)₂またはＰｄ(ＡｃＯ)₂(ＰＰｈ₃)₂のようなパラジウム触媒 、モノ保護ピペラジンのようなアミン求核分子、およびジイソプロピルエチルア ミンの存在下での、４−Ｎ−(４−ヨードフェニル)アミノ−５−フェニル−７− (５−デオキシ−２,３−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２ ,３−ｄ)ピリミジンと一酸化炭素との反応によって、対応するカルバモイル中間 体を得、これを酸性条件下で脱保護して最終生成物を得る。一方、前記パラジウ ム触媒を用い、Ａｇ₂ＣＯ₃の存在下、メタノール−ＤＭＳＯ溶媒系中での、出発 ヨード化合物と一酸化炭素との反応は、カルボン酸メチルエステル中間体を与え る。酸性条件下でのイソプロピリデン基の脱保護が、対応するカルボン酸を与え る。 ２０９) ４−Ｎ−(４−カルボキシフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５ −デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンの製造 。 標記化合物は、メタノールの存在下、一酸化炭素による４−Ｎ−(４−ヨード フェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−２,３−イソプロピリデ ン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンのパラジウム触 媒カルボニル化、およびその後の糖成分の脱保護によって、下記のように三段階 で製造した。 段階１ ４−Ｎ−(４−ヨードフェニル)アミノ−５−フェニルピロロ[２,３− ｄ]ピリミジン(２０７)の製造 この化合物は、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルアニリンを４−ヨードアニ リンで置き換えたことを除いては、(６)に関して記載した手順と同様の手順によ って製造した。融点２３９℃〜２４０℃。 段階２ ４−Ｎ−(４−ヨードフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デ オキシ−２,３−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３ −ｄ]ピリミジン(２０８)の製造 ４−Ｎ−(４−ヨードフェニル)アミノ−５−フェニルピロロ[２,３−ｄ]ピリ ミジンを、(９)に関して記載した手順と同様の手順によって、５−デオキシ−２ ,３−イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノースを用いてグリコシル化した。この 生成物を、クロマトグラフィー精製の後に、灰色がかった白色のガラス状物質と して得た。Ｒｆ＝０.５５(ＳｉＯ₂、２：１ ヘキサン：酢酸エチル)。 段階３ ４−Ｎ−(４−カルボキシフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５ −デオキシ−１−ｂ−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３−ｄ)ピリミジン(２０ ９)の製造 ＤＭＳＯ(６ｍＬ)およびメタノール(３ｍＬ)中の、４−Ｎ−(４−ヨードフェ ニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−２,３−イソプロピリデン− １−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(２８４ｍｇ)、酢酸 パラジウム(４０ｍｇ)、トリフェニルホスフィン(６０ｍｇ)、炭酸銀(２００ｍ ｇ)の溶液に、トリエチルアミン(０.５ｍＬ)を加え、一酸化炭素で充分にパージ した。反応混合物を、一酸化炭素雰囲気下で、６０℃〜７０℃で加熱した。８. ０時間後、反応混合物を冷却し、セライトフィルターパッドで濾過した。濾液を 水で希釈し、塩化メチレン(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｍ ｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。このようにして得た残留物を、４：１ ヘキサ ン：酢酸エチルを溶離剤として用いるＳｉＯ₂クロマトグラフィーにかけた。所 望の生成物を含有する画分を溜め、蒸発させて、灰色がかった白色のガラス状生 成物、４−Ｎ−(４−メトキシカルボニルフェニル)アミノ−５−フェニル−７− (５−デオキシ−２,３−イソプロピリジン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロ ロ[２,３−ｄ]ピリミジンを得た。収量１００ｍｇ。Ｒｆ＝０.７(ＳｉＯ₂、２： １ ヘキサン：酢酸エチル)。この生成物を、０.５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを含有する メタノール(１０ｍＬ)中に溶解し、１時間穏やかに還流した。揮発物を蒸発させ 、残留物をＮａＨＣＯ₃飽和溶液で処理し、酢酸エチル(２ｘ２０ｍＬ)で抽出し た。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させた。残留物を１ Ｎ ＮａＯＨ水溶液およびメタノール(５ｍＬ)に懸濁させ、ｔｌｃが出発物質の 極性生成物への完全な変換を示すまで、穏やかに還流した。反応混合物を冷却し 、１Ｎ ＨＣｌ溶液で中和した。沈殿物を濾過によって集め、水洗し、風乾した 。熱酢酸エチルからの結晶化によって、標記化合物を灰色がかった白色の固形物 として得た。収量３５ｍｇ。融点２０３℃〜２０４℃(分解)。Ｒｆ＝０.２(Ｓｉ Ｏ₂、９：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂：メタノール)。 ２１０) ４−Ｎ−[４−(４−ピペラジノカルボニルフェニル)]アミノ−５− フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ ]ピリミジンの製造。 乾燥アセトニトリル中の、４−Ｎ−(４−ヨードフェニル)アミノ−５−フェニ ル−７−(５−デオキシ−２,３−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシ ル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(２８４ｍｇ)、１−ｔ−ブチルオキシカルボニ ルピペラジン(１４０ｍｇ)、およびジイソプロピルエチルアミン(０.５ｍＬ)の 溶液を、初めに、Ｎ₂、続いて、一酸化炭素でパージした。反応混合物に、Ｐｄ Ｃｌ₂(ＰＰｈ₃)₂(１４０ｍｇ)を加え、一酸化炭素雰囲気下に５時間８０℃に加 熱した。Ｔｌｃ(ＳｉＯ₂、３：１ 酢酸エチル：ヘキサン)が、出発物質の完全な 変換を示した。反応混合物を冷却し、セライトパッドで濾過し、続いてアセトニ トリル(２ｘ５ｍＬ)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発乾固し、残留物 を、１：１ ヘキサン：酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグ ラフィーにかけた。所望の生成物を含有する画分を溜め、蒸発させて、４−Ｎ− [４−(４−ピペラジノカルボニルフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デ オキシ−２,３−イソプロピリデン−５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデ ン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンを灰色がかった 白色の泡として得た。収量２２０ｍｇ。Ｒｆ＝０.３(ＳｉＯ₂、３：１ 酢酸エチ ル：ヘキサン)。この物質をさらに、１５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを含有するメタノー ル(２５ｍＬ)に溶解し、９０分間穏やかに還流した。メタノールを蒸発させ、溶 液のｐＨを、ＮａＨＣＯ₃水溶液を用いて約７.６に調節した。このようにして生 成した固形物を濾過によって集め、水洗し、４：１ ジクロロメタン−メタノー ルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を溜 め、蒸発させて、灰色がかった白色の固形物を得、これをさらに煮沸エタノール から結晶化した。収量２３０ｍｇ。融点１７２℃。Ｒｆ＝０.４(ＳｉＯ₂、４： １ ＣＨ₂Ｃｌ₂−メタノール)。 ２１１) ４−Ｎ−[４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチレンアミノカルボニルフ ェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシ ル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンの製造。 １−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジンを、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチ ルアミンで置き換えた以外は、４−Ｎ−[４−(４−ピペラジノカルボニルフェニ ル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル) ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンに関して記載した手順と同様の手順によって、こ の化合物を製造した。融点１２８℃。Ｒｆ＝０.３(ＳｉＯ₂、９：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂ ：メタノール)。 ２１２) ４−Ｎ−[４−(ピペリジン−Ｎ−アミノカルボニルフェニル)アミノ −５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２, ３−ｄ)ピリミジンの製造。 １−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジンを、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチ ルアミンで置き換えた以外は、４−Ｎ−[４−(４−ピペラジノカルボニルフェニ ル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル) ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンに関して記載した手順と同様の手順によって、こ の化合物を製造した。融点１２８℃。Ｒｆ＝０.４(ＳｉＯ₂、９：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂ ：メタノール)。 ２１３) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(４−ピペラジノ−カ ルボニル)−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３− ｄ]ピリミジンの製造。 乾燥アセトニトリル(５ｍＬ)中の、４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ− ５−ヨード−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−１−β−Ｄ− リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(３８２ｍｇ)、１−ｔ−ブチルオ キシカルボニルピペラジン(２１０ｍｇ)、およびジイソプロピルエチルアミン( ０.７５ｍＬ)の溶液を、初めにＮ₂、続いて一酸化炭素でパージした。反応混合 物に、ＰｄＣｌ₂(ＰＰｈ₃)₂(１４０ｍｇ)を加え、一酸化炭素雰囲気下に、２０ 時間８０℃に加熱した。Ｔｌｃ(ＳｉＯ₂、３：１ 酢酸エチル：ヘキサン)が、出 発物質の完全な変換を示した。反応混合物を冷却し、セライトパッドで濾過し、 続いて、アセトニトリル(２ｘ５ｍＬ)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸 発乾固し、残留物を、１：１ ヘキサン：酢酸エチルを溶離剤として用いるシリ カゲルクロマトグラフィーにかけた。所望生成物を含有する画分を溜め、蒸発さ せて、４−Ｎ−[４−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−[４−(１−ｔ−ブチ ルオキシカルボニル)ピペラジノカルボニル)−７−(５−デオキシ−２,３−Ｏ− イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン を灰色がかった白色の泡として得た。収量３１０ｍｇ。Ｒｆ＝０.３(ＳｉＯ₂、 ３：１ 酢酸エチル：ヘキサン)。この物質をさらに、７０％トリフルオロ酢酸溶 液に溶解し、９０分間穏やかに還流した。揮発物を蒸発させ、残留物をＮａＨＣ Ｏ₃水溶液で処理した。得られる混合物を酢酸エチル(２ｘ２０ｍＬ)で抽出し、 有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、灰色がかった白 色の固形物を得た。これをさらに煮沸エタノールから結晶化した。収量１５０ｍ ｇ。融点１５８℃〜１５９℃。Ｒｆ＝０.６(ＳｉＯ₂、６：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂：メタ ノール)。 ５−置換ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンの合成 アルキル、アルケニルまたはアルキニル基で５位が置換されたピロロ[２,３− ｄ]ピリミジン類似体は、本発明の範囲に含まれると見なされる。これらのアル キル、アルケニルまたはアルキニル基は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含 むことができ、開いた鎖形態であっても環式形態であってもよい。４−Ｎ−アリ ールアミノ−５−置換ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンの合成は、パラジウム触媒 の存在下に、適切に官能化された４−Ｎ−アリールアミノ−５−ヨード−ピロロ [２,３−ｄ]ピリミジンおよび不飽和トリアルキルスタナンから、Friesenおよび Sturino(J.Org.Chem．55，2572 (1990))によって例示されている方法を用いて行 うことができる。このようにして得た５−アルケニル誘導体を水素化して、対応 するアルキル類似体を製造することができる。また、Heckアリール化条件(Heck ら、J.Org.Chem．43，2454 (1978)，J.Org.Chem．43，2954 (1990))下での、官 能化４−Ｎ−アリールアミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンとオ レフィンとの反応によっても、５−アルケニル誘導体が得られ、これを次に水素 化して、対応する５−アルキル類似体を得ることができる。 ５−アルキニル誘導体の製造は、文献(R.C．Larock，"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations"，VCH Publish ers,Inc.，1989，p.302)において既知であるように、パラジウム触媒の存在下で の、適切に官能化された４−Ｎ−アリールアミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３− ｄ]ピリミジンとアルキンとの反応によって行うことができる。ピロロ[２,３− ｄ]ピリミジンの５−ジオキソラン誘導体の製造は、文献(R.C．Larock，"Compre hensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparation s"，VCH Publishers,Inc.，1989，p.678)に記載されているように、パラジウム 触媒条件下で、適切に官能化された４−Ｎ−アリールアミノ−５−ヨード−ピロ ロ[２,３−ｄ]ピリミジンと一酸化炭素とを反応させて、５−ホルミルピロロ[２ ,３−ｄ]ピリミジンを得、これを後に、例えば、Astlesら(J.Med.Chem．39，142 3(1996))によって記載されているように、酸性条件下でジオールと反応させて、 目的のジオキソランを生成させることによって行うことができる。 ピラゾロピリミジンの合成 本発明のさらに他の態様は、５'−置換ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンリボシ ドの製造である。即ち、三フッ化硼素のようなルイス酸の存在下に、置換ピラゾ ロ[３,４−ｄ]ピリミジンを、５−ヒドロキシ、５−アジド、または５−デオキ シリボフラノシドを用いてリボシル化する。Browneら、出願番号第０８/８１２ ９１６号；Cottamら、J.Med.Chem.，27:1120 (1984)。 実施例７ ピラゾロピリミジンの製造 ５−置換リボフラノシドは、脱ブロックされた糖のエステル化によって製造す る。適切なエステルは、アセテート、ベンゾエート、トルエート、アニソエート 等を包含する。置換ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン塩基は、当業者に明白な、 種々の既知の方法によって製造することができる。 １つの経路は、前記のように製造されたエステル化リーボースと、３−置換ピ ラゾロ[３,４−ｄ]ピリミドン−４−オンとを結合させることからなる。リボシ ル化の後に、ピリミジンリボシドを、チオニルクロリド/ジメチルホルムアミド または類似の試薬を用いる塩素化によって活性化し、次に、アンモニアまたはア ミンと反応させて、種々の５'−修飾されたＮ４−置換アミノ−ピラゾロ[３,４ −ｄ]ピリミジンヌクレオシドを得ることができる。置換ピラゾロ[３,４−ｄ]ピ リミジンヌクレオシドを製造する他の経路は、エステル化リボースと、種々の置 換４−アミノまたは４−置換アミノピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンとを結合さ せることからなる。得られる生成物を次に、修飾または脱プロックして、所望の 化合物を得ることができる。例えば、３−フェニル−４−フェニルアミノピラゾ ロ[３,４−ｄ]ピリミジン５'−修飾リボシドは、３−フェニル−４−フェニルア ミノピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンおよび種々の５−修飾糖から製造される。 本発明の他の態様においては、ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンに関して記載し たように、３−ハロゲン化ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンリボシドを、アリー ルボロン酸およびパラジウム触媒を用いて、アリール化することができる。即ち 、３−ヨードピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミドンヌクレオシドは、亜硝酸イソアミ ルのような亜硝酸エステルおよびヨウ化メチレンを用いる３−アミノ化合物の非 水 性ジアゾ化−ヨウ素化によって製造される。または、４−クロロまたは４−アミ ノピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジンを、ＤＭＦのような溶媒中で、Ｎ−ヨードス クシニド(Ｎ−iodosuccinide)を用いてヨウ素化し、得られる５−ヨード複素環 を糖と結合させて、所望の４−ヨウ素化ピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジンヌクレ オシドを得る。 他の修飾は、５'−アジド成分を還元して、前記のような、５'−アミノ化合物 または５'−アミドおよびウレタンを得ることを包含する。種々の５'−アミノヌ クレオシドのエステルプロドラッグ(Ｃ₁およびＣ₂)は、前記試薬を用いて５'− アジドエステルを還元することによって製造される。 実施例８ ピラゾロ化合物の好ましい製造 種々の３−アリール−４−アリールアミノピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジンヌ クレオシドの合成の一般経路が、反応式６に示されている。種々の３−アリール 置換された５−アミノピラゾール−４−カルボニトリル(１７)は、Kobayashi、C hem.Pharm.Bull.(Japan) 21，941 (1973)に記載されている手順と類似した手順 によって合成する。これらの中間体を、３段階手順によってさらに変換して、最 終生成物の合成に使用される複素環(１８)を得る。Cheng,C.C.，Robins,R.K.，J .Org.Chem.，21，1240 (1966)。 本発明に使用される炭水化物成分、例えば、Ｂ＝ＣＨ₂Ｎ₃である５−アジド− ５−デオキシ−１,２,３−トリ−Ｏ−アセチル−リボフラノース(２２)は、反応 式６に示されるように合成する。高温での乾燥ＤＭＦ中でのアジ化ナトリウムに よる(２０)の処理(Snyderら、Carbohydrate Research，163:169 (1987))によっ て、対応する５−アジドリボフラノシド(２１)が得られ、これを酸性条件下での 保護基の除去にかけ、得られる５−アジド−５−デオキシ−リボースを無水酢酸 およびピリジンでアセチル化して(２２)を得る。 本発明に使用する５−デオキシ−１,２,３−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフ ラノースは、(２３)をＬＡＨ還元にかけて、メチル５−デオキシ−２,３−イソ プロピリデン−Ｄ−リボフラノース(２０)を得ることによって合成する(反応式 ６)。これを前記と同様の保護基処理にかけて(２３)(Ｂ＝ＣＨ₂Ｈ)を得る。例え ば、式１、およびSnyderら、Carbohydrate Research，163:169 (1987)を参照。 本発明のリキソース誘導体を合成するために使用される中間体１−Ｏ−アセチ ル−２,３,５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−リキソフラノシドは、Ｌ−リキソー ス(商業的に入手可能)をメタノールＨＣｌを用いて室温で処理して、１−Ｏ−メ チル−Ｌ−リキソフラノシドを得ることによって製造することができる。次に、 この中間体を無水安息香酸を用いて、ピリジン中で処理して、メチル２,３,５− Ｏ−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−リキソフラノシドを得、これを無水酢酸を用い て、酢酸/硫酸混合物中、０℃で処理して、所望の糖を得ることができる。 反応式６ 複素環と、前記リボフラノース(またはリキソフラノース)成分との結合を、沸 騰ニトロメタン中、ＢＦ₃−エーテラートを触媒として用いて行って、ブロック されたヌクレオシドを得、これをメタノール中でナトリウムメトキシドを用いて 脱ブロックして、一般式(１９)で示される所望の５'−修飾された３−アリール −４−アリールアミノピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジンヌクレオシドを得ること ができる。 下記の例を、同様の手順によって合成することができる。 ５２) ３−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フ ルオロフェニル)アミノ−１−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピラゾ ロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 ５３) ３−(４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フ ルオロフェニル)アミノ−１−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピラゾ ロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 ５４) ３−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フ ルオロフェニル)アミノ−１−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピラゾ ロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 ５５) ３−(４−モルホリノメチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオロフェニ ル)アミノ−１−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピラゾロ(３,４−ｄ) ピリミジン。 ５６) ３−(４−モルホリノエチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオロフェニ ル)アミノ−１−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピラゾロ(３,４−ｄ) ピリミジン。 ５７) ３−(１−ピペリジノメチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオロフェニ ル)アミノ−１−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピラゾロ(３,４−ｄ) ピリミジン。 ５８) ３−(１−ピペリジノエチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオロフェニ ル)アミノ−１−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピラゾロ(３,４−ｄ) ピリミジン。 ５９) ４−Ｎ−(１−ピペリジノメチルフェニル)アミノ−３−フェニル−１ −(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 ６０) ３−(１−ピペリジノエチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオロフェニ ル)アミノ−１−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピラゾロ(３,４−ｄ) ピリミジン。 ６１) ３−(４−トリフルオロアセトアミドフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオ ロフェニル)アミノ−１−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピラゾロ(３ ,４−ｄ)ピリミジン。 ６２) ３−(４−トリフルオロアセチルアミノスルホニルフェニル)−４−Ｎ −(４−フルオロフェニル)アミノ−１−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシ ル)ピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 ６３) ３−(４−Ｎ−グアニジノフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオロフェニル )アミノ−１−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピラゾロ(３,４−ｄ)ピ リミジン。 ６４) ３−(４−Ｃ−アミジノフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオロフェニル) アミノ−１−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピラゾロ(３,４−ｄ)ピ リミジン。 ６５) ３−(４−カルボキシフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)ア ミノ−１−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)ピラゾロ(３,４−ｄ)ピリ ミジン。 また、例えば下記のリキソース類似体も製造することができる。 ６６) ３−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フ ルオロフェニル)アミノ−１−(１−α−Ｌ−リキソフラノシル)ピラゾロ(３,４ −ｄ)ピリミジン。 ６７) ３−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フ ルオロフェニル)アミノ−１−(１−α−Ｌ−リキソフラノシル)ピラゾロ(３,４ −ｄ)ピリミジン。 ６８) ３−(４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フ ルオロフェニル)アミノ−１−(１−α−Ｌ−リキソフラノシル)ピラゾロ(３,４ −ｄ)ピリミジン。 ６９) ３−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フ ルオロフェニル)アミノ−１−(１−α−Ｌ−リキソフラノシル)ピラゾロ(３,４ −ｄ)ピリミジン。 ７０) ３−(４−モルホリノメチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオロフェニ ル)アミノ−１−(１−α−Ｌ−リキソフラノシル)ピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジ ン。 ７１) ３−(４−モルホリノエチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオロフェニ ル)アミノ−１−(１−α−Ｌ−リキソフラノシル)ピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジ ン。 ７２) ３−(１−ピペリジノメチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオロフェニ ル)アミノ−１−(１−α−Ｌ−リキソフラノシル)ピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジ ン。 ７３) ３−(１−ピペリジノエチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオロフェニ ル)アミノ−１−(１−α−Ｌ−リキソフラノシル)ピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジ ン。 ７４) ４−Ｎ−(１−ピペリジノメチルフェニル)アミノ−３−フェニル−１ −(１−α−Ｌ−リキソフラノシル)ピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 ７５) ３−(１−ピペリジノエチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオロフェニ ル)アミノ−１−(１−α−Ｌ−リキソフラノシル)ピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジ ン。 ７６) ３−(４−トリフルオロアセタミドフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオロ フェニル)アミノ−１−(１−α−Ｌ−リキソフラノシル)ピラゾロ(３,４−ｄ)ピ リミジン。 ７７) ３−(４−トリフルオロアセチルアミノスルホニルフェニル)−４−Ｎ −(４−フルオロフェニル)アミノ−１−(１−α−Ｌ−リキソフラノシル)ピラゾ ロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 ７８) ３−(４−Ｎ−グアニジノフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオロフェニル )アミノ−１−(１−α−Ｌ−リキソフラノシル)ピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン 。 ７９) ３−(４−Ｃ−アミジノフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオロフェニル) アミノ−１−(１−α−Ｌ−リキソフラノシル)ピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン 。 ８０) ３−(４−カルボキシフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)ア ミノ−１−(１−α−Ｌ−リキソフラノシル)ピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 実施例９ 複素環の合成 この実施例によって製造した複素環を、前記実施例(反応式４)に使用した。こ の実施例において出発物質として使用される下記複素環は、Kobayashi，Chem.Ph arm.Bull.(Japan)，(1973)，21，941(1973)およびChengら、J.Org.Chem.，21，1 240 (1966)に記載されている手順と類似した手順によって製造した。 前記手順によって合成されるピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン複素環 １． ４−Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル)アミノ−３−フェニ ルピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 ２． ４−Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル)アミノ−３−フェニ ルピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 ３． ４−Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチルフェニル)アミノ−３−フェニ ルピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 ４． ４−Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルフェニル)アミノ−３−フェニ ルピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 ５． ４−Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチレンアミノフェニル)アミノ−３ −フェニルピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 ６． ４−Ｎ−(２−(１−ピペラジノ)エチルフェニル)アミノ−３−フェニル ピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 ７． ４−Ｎ−(２−(１−ピペリジノ)エチルフェニル)アミノ−３−フェニル ピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 ８． ４−Ｎ−(２−(４−モルホリノ)エチルフェニル)アミノ−３−フェニル ピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 ９． ４−Ｎ−(４−シアノフェニル)アミノ−３−フェニルピラゾロ(３,４− ｄ)ピリミジン。 １０． ３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオ ロフェニル)アミノピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 １１． ３−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオ ロフェニル)アミノピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 １２． ３−Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フ ルオロフェニル)アミノピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 １３． ３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオ ロフェニル)アミノピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 １４． ３−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチレンアミノフェニル)−４−Ｎ−(４ −フルオロフェニル)アミノピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 １５． ３−(２−(１−ピペラジノ)エチルフェニル)−４−Ｎ−(４−フルオ ロフェニル)アミノピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジン。 Ａ． ５−アジド−５−デオキシ−１−Ｏ−−メチル−２,３−Ｏ−(１−メチ ルエチリデン)−Ｄ−リボフラノシド(２１)の製造。 １−Ｏ−メチル−２,３−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−５−Ｏ−(４−メチル ベンゼンスルホニル)−Ｄ−リボフラノシド(２０)(８.０ｇ)、乾燥ＤＭＦ(４０ ｍＬ)、およびＮａＮ₃(４.０ｇ)の混合物を、８０℃で１２時間加熱した。溶媒 を蒸発させ、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるシリカゲルクロマトフラフィーにかけ た。より速く移動する生成物を含有する画分を溜め、蒸発させて、シロップ状の 生成物４.８ｇ(９４％収率)を得た。 Ｂ． ５−アジド−５−デオキシ−１,２,３−トリアセチル−Ｄ−リボフラノ シド(２２)の製造。 ０.１％Ｈ₂ＳＯ₄(３００ｍＬ)中の、５−アジド−５−デオキシ−１−Ｏ−メ チル−２,３−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−Ｄ−リボフラノシド(２１)(４.６ ｇ、２０mmol)の溶液を、３時間還流した。この酸を、Amberlite 400(ＯＨ^-形) で中和し(ｐＨ約５)、樹脂を濾過し、エタノール(２ｘ２０ｍＬ)で洗浄した。濾 液を高真空下に蒸発乾固し、標記化合物をシロップ状残留物として得た；¹Ｈお よび¹³Ｃ ＮＭＲによって、生成物がαおよびβアノマーの混合物であることを 確認した。この生成物(３.１ｇ、０.０１７mol)をピリジン１０ｍＬに溶解し、 無水酢酸(１８ｍＬ)で処理した。混合物を２４時間攪拌し、真空下に濃縮した。 残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、溶液を５％ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。次に、有機 層を０.５Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄で洗浄し、乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発させた。残留物をシ リカゲル(ＣＨ₂Ｃｌ₂)のプラグで濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物４.５ｇ( ９８％収率)を、αおよびβ異性体の半固形混合物として得た。 Ｃ． ５−デオキシ−１,２,３−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノシド( ２３)の製造。 この化合物は、Snyder,J．；Serianni,A,；Carbohydrate Research，163:169 (1987)に記載のように製造した。 Ｄ． ３−アリール−４−アリールアミノピラゾロ(３,４−ｄ)ピリミジンヌ クレオシド(１９)の合成。 ニトロメタン中の、複素環(１８)(５.０mmol)のスラリーに、アルゴン下に、 アシル保護したリボフラノース(５〜７mmol)を加えた。混合物を約８０℃に加熱 し、ＢＦ₃−エーテラート(７.０mmol)で処理した。反応混合物を９０分間穏やか に還流し、次に冷却し、真空下に蒸発させた。残留物をトリエチルアミンおよび 水で処理し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸 発させた。残留物を、溶離系として酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いるシ リカゲルクロマトグラフィーにかけた。このようにして得られる生成物を、メタ ノールに溶解し、新たに調製したナトリウムメトキシド溶液で処理して、ｐＨ約 １０に調節した。反応液を２時間攪拌した後に、強酸性樹脂Ｄowex-120Ｈ⁺型を 加えることによって、溶液のｐＨを４に調節した。樹脂を濾過し、メタノールで 洗浄し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を適切な溶媒から結晶化した。前記 式１および請求の範囲に含まれる化合物を包含する多くの化合物が、これら種々 の例示的方法によって製造し得ることが明白である。 実施例１０ 代表的な好ましいピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン 本発明の代表的な好ましいピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン化合物を下記に示す が、それらに限定されるわけではない。一般に、最も好ましい化合物は、２個の アリール基(例えば、フェニルまたは置換フェニル)を、下記式(Ｗは、式１の(Ｃ Ｈ₂)_pＸに対応する)のＤおよびＷの位置に有する。特に好ましい化合物は、Ｄが フェニルである化合物である。式１のＡ₁、Ａ₂、ＧおよびＥは全て水素であり、 式１のＢはメチルである。ＢはＣＨ₂ＯＨであってもよく、その場合、特に好ま しい化合物は、 ８１) ４−Ｎ−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル)アミノ−５−フ ェニル−７−(１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン である。 即ち、本発明の特に好ましいピロロピリミジンは、下記の式によって表すこと ができる： [式中、Ｄは最も好ましくは(ａ)フェニルであり、好ましくは(ｂ)３−ピリジル 、(ｃ)４−(１−モルホリノメチル)フェニル、(ｄ)４−(１−ピペリジノエチル) フェニル、(ｅ)４−(１−ピペリジノエチル)フェニル、(ｆ)４−(２−アミノエ チル)フェニル、(ｇ)４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル、(ｈ)４−( Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル)フェニル、または(Ｉ)４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミ ノエチル)フェニルである]。 Ｄがフェニルであるとき、好ましい化合物は、Ｗが下記の基である化合物であ る： ８２) ４−((メチルホスホリル)オキシ)フェニル ８３) フェニル ８４) (４−(２−アミノエチル)フェニル ８５) ４−(１−モルホリノ−２−エチルフェニル) ８６) ４−(Ｎ−アセチルアミノスルホニル)フェニル ８７) ４−(１−ピペラジノエチル)フェニル ８８) ４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル ８９) ４−(ジエチルアミノエチレンアミノエチル)フェニル ９０) ４−(２−ジエチルアミノエチル)フェニル) ９１) ４−(２−ジメチルアミノエチル)フェニル ９２) ４−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルアミノフェニル ９３) (４−アミドキシム)フェニル ９４) ４−ホスフェートフェニル ９５) ４−Ｎ−アミノアミジノフェニル ９６) ４−Ｎ−アミノグアニジノフェニル ９７) ４−カルボキシメチルオキシフェニル ９８) ４−(２−アミノエチル)カルボキシアミドフェニル ９９) ４−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル)カルボキシアミドフェニル １００) ４−(モルホリノエチル)カルボキシアミドフェニル １０１) ４−(１−ピペラジノエチル)カルボキシアミドフェニル １０２) ４−(ピペリジノエチル)カルボキシアミドフェニル １０３) ４−(Ｎ−エチルアミノメチル)フェニル １０４) ４−(Ｎ−メチルアミノメチル)フェニル １０５) ３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル １０６) ４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル １０７) ３−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル)フェニル １０８) ４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル)フェニル １０９) ３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)フェニル １１０) ３−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル)フェニル １１１) ４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル)フェニル １１２) ３−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノプロピル)フェニル １１３) ４−ヒドロキシプロピルフェニル １１４) ４−(３−アミノプロピル)フェニル １１５) ４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノプロピル)フェニル １１６) ３−(１−ピペリジノメチル)フェニル １１７) ４−(Ｎ−トリフルオロメタンスルホンアミド)フェニル １１８) ４−Ｎ−フルオロスルホニルアミノフェニル。 Ｄが３−ピリジルであるとき、好ましい化合物は、Ｗが下記の基である化合物 である： １１９) フェニル １２０) ４−フルオロフェニル １２１) ２−ピリジノメチル；または １２２) ４−ジメチルアミノメチルフェニル。 Ｄが前記の(ｃ)〜(Ｉ)の基のいずれかであるとき、Ｗは好ましくはフルオロフ ェニルである(それぞれ、実施例１２４〜１３０)。 本発明の他の好ましいピロロピリミジン化合物は、Ｄがヨードである化合物で あり、この種の特に好ましい化合物は、Ｗが下記の基である化合物である： ４１) ２−ピリジルメチル(４６番も参照) ４２) ４−ピリジルメチル ４３) ２−ピリジルエチル ４４) ３−ピリジルメチル ４５) ２−ベンズイミダゾリルメチル １３１) ２−チオフェニルメチル 所望であれば、本発明の化合物を、塩として、例えば、４−(２−ピリジルメ チルアミノ)−５−ヨード−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル) ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンヒドロクロリド(実施例４１および４６)のような 、ヒドロクロリド塩として提供することもできる。リボースの代わりに、リキソ ース糖成分を有する化合物も提供することができる。１つの例として、実施例４ １および４２に対応する下記化合物が、本発明の範囲に含まれる： １３２) ４−Ｎ−(２−ピリジルメチルアミノ)−５−ヨード−７−(１−α− Ｌ−リキソフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、および １３３) ４−Ｎ−(４−ピリジルメチルアミノ)−５−ヨード−７−(１−α− Ｌ−リキソフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 下記化合物は本発明の範囲に含まれ、開示されている方法によって合成するこ とができる。 ２１５) ４−Ｎ−(４−(２−Ｎ−(１,２−ジオキソ−３−ヒドロキシ−３− シクロブテン−４−イル)アミノエチル)フェニル)アミノ−５−フェニル−７−( ５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２１６) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(２−Ｎ−(１,２−ジ オキソ−３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−４−イル)アミノエチル)フェニル −７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２，３−ｄ]ピリミ ジン。 ２１７) ４−Ｎ−(４−(２−Ｎ−(１,２−ジオキソ−３−ヒドロキシ−３− シクロブテン−４−イル)アミノ)フェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デ オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２１８) ４−Ｎ−(４−(２−Ｎ−(１,３−ジアザ−１−シクロヘキセン−２ −イル)アミノエチル)フェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−１ −β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２１９) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(４−(２−Ｎ−(１, ３−ジアザ−１−シクロヘキセン−２−イル)アミノエチル)フェニル−７−(５ −デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２２０) ４−Ｎ−(４−(２−Ｎ−(１,３−ジアザ−１−シクロペンテン−２ −イル)アミノエチル)フェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−１ −β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２２１) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(４−(２−Ｎ−(１, ３−−ジアザ−１−シクロペンテン−２−イル)アミノエチル))フェニル−７−( ５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２２２) ４−Ｎ−(４−(２−Ｎ−(１,３−ジアザ−１−シクロヘキセン−２ −イル)アミノ)フェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β− Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２２３) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(４−(２−Ｎ−(１, ３−ジアザ−１−シクロヘキセン−２−イル)アミノ))フェニル−７−(５−デオ キシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２２４) ４−Ｎ−(４−(２−Ｎ−(１,３−ジアザ−１−シクロペンテン−２ −イル)アミノ)フェニル)アミノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β −Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２２５) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(４−(２−Ｎ−(１, ３−ジアザ−１−シクロペンテン−２−イル)アミノ))フェニル−７−(５−デオ キシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２２６) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(３−(２−Ｎ−(１, ３−ジアザ−１−シクロペンテン−２−イル)アミノ))フェニル−７−(５−デオ キシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２２７) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(４−(２−(１−ピペ リジノエチル)))フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル) ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２２８) ４−Ｎ−(４−(１,３−ジアザ−１−シクロペンテン−２−イル)メ チル)フェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボ フラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２２９) ４−Ｎ−(４−(１,３−ジアザ−１−シクロヘキセン−２−イル)メ チルフェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフ ラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２３０) ４−Ｎ−(４−(１,３−ジアザ−１−シクロペンテン−２−イル)フ ェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシ ル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２３１) ４−Ｎ−(４−(１,３−ジアザ−１−シクロヘキセン−２−イル)フ ェニル)アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシ ル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２３２) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(４−(１,３−ジアザ −１−シクロペンテン−２−イル)メチル)フェニル−７−(５−デオキシ−１− β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２３３) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(４−(１,３−ジアザ −１−シクロヘキセン−２−イル)メチル)フェニル−７−(５−デオキシ−１− β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２３４) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(４−(１,３−ジアザ −１−シクロペンテン−２−イル))フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ −リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２３５) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(４−(１,３−ジアザ −１−シクロヘキセン−２−イル)フェニル)フェニル−７−(５−デオキシ−１ −β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２３６) ４−Ｎ−(４−(２−(１−イミダゾリル)エチル)フェニル)アミノ− ５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３ −ｄ]ピリミジン。 ２３７) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(４−(２−(１−イミ ダゾリル)エチル)フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル) ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２３８) ４−Ｎ−(４−(２−(１−テトラゾリル)エチル)フェニル)アミノ− ５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３ −ｄ]ピリミジン。 ２３９) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(４−(２−(１−テト ラゾリル)エチル))フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル )ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２４０) ４−Ｎ−(４−(２−(２−テトラゾリル)エチル)フェニル)アミノ− ５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３ −ｄ]ピリミジン。 ２４１) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(４−(２−(２−テト ラゾリル)エチル))フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル )ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２４２) ４−Ｎ−(４−(２−(５−テトラゾリル)エチル)フェニル)アミノ− ５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３ −ｄ]ピリミジン。 ２４３) ４−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミノ−５−(４−(２−(５−テト ラゾリル)エチル)フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル) ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 ２４４) ４−Ｎ−(３,４−メチレンジオキシフェニル)アミノ−５−フェニル −７−(５−アミノ−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３ −ｄ)ピリミジン。 ２４５) ４−Ｎ−(３,４−エチレンジオキシフェニル)アミノ−５−フェニル −７−(５−アミノ−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３ −ｄ)ピリミジン。 ２４６) ４−Ｎ−フェニルアミノ−５−(３,４−メチレンジオキシフェニル) −７−(５−アミノ−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３ −ｄ)ピリミジン。 ２４７) ４−Ｎ−(３,４−ジメトキシフェニル)アミノ−５−フェニル−７− (５−アミノ−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３−ｄ) ピリミジン。 ２４８) ４−Ｎ−(３,４−ジエトキシフェニル)アミノ−５−フェニル−７− (５−アミノ−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３−ｄ) ピリミジン。 ２４９) ４−Ｎ−[２−(４−モルホリノエチル)フェニル]アミノ−５−(３, ４−メチレンジオキシフェニル)−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノ シル)ピロロ(２,３−ｄ)ピリミジン。 ２５０) ４−Ｎ−[２−(１−ピペラジノエチル)フェニル]アミノ−５−(３, ４−メチレンジオキシフェニル)−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノ シル)ピロロ(２,３−ｄ)ピリミジン。 ２５１) ４−Ｎ−[２−(４−モルホリノエチル)フェニル]アミノ−５−(４− メトキシフェニル)−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ( ２,３−ｄ)ピリミジン。 ２５２) ４−Ｎ−[２−(ピペリジノエチル)フェニル]アミノ−５−(４−メト キシフェニル)−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２, ３−ｄ)ピリミジン。 ２５３) ４−Ｎ−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル)フェニル]アミノ−５ −(４−メトキシフェニル)−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル) ピロロ(２,３−ｄ)ピリミジン。 ２５４) ４−Ｎ−[４−(１−ピロリジノ)フェニル]アミノ−５−(４−メトキ シフェニル)−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３ −ｄ)ピリミジン。 ２５５) ４−Ｎ−[４−(１−ピペリジノ)フェニル]アミノ−５−(４−メトキ シフェニル)−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３ −ｄ)ピリミジン。 ２５６) ４−Ｎ−[４−(１−ピペラジノ)フェニル]アミノ−５−(４−メトキ シフェニル)−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３ −ｄ)ピリミジン。 ２５７) ４−Ｎ−[４−(４−モルホリノ)フェニル]アミノ−５−(４−メトキ シフェニル)−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３ −ｄ)ピリミジン。 ２５８) ４−Ｎ−[４−(３−オキソ−１−ピペラジノ)フェニル]アミノ−５ −フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３− ｄ)ピリミジン。 ２５９) ４−Ｎ−[４−(３,５−ジオキソ−１−ピペラジノ)フェニル]アミノ −５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２, ３−ｄ)ピリミジン。 ２６０) ４−Ｎ−(４−グアニジノカルボニルフェニル)アミノ−５−フェニ ル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３−ｄ)ピリ ミジン。 ２６１) ４−Ｎ−[４−(Ｎ−ヒドロキシグアニジノカルボニル)フェニル]ア ミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ (２,３−ｄ)ピリミジン。 ２６２) ４−Ｎ−[４−(２−アミノ−１,２,４−オキサジアゾール−５−イ ル)フェニル]アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフ ラノシル)ピロロ(２,３−ｄ)ピリミジン。 ２６３) ４−Ｎ−(４−グアニジノアミノカルボニルフェニル)アミノ−５− フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ(２,３−ｄ )ピリミジン。 ２６４) ４−Ｎ−[４−Ｎ−(２−イミダゾリル)アミノカルボニルフェニル] アミノ−５−フェニル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロ ロ(２,３−ｄ)ピリミジン。 実施例１１ 好ましいピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン 本発明の代表的な好ましいピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン化合物を下記に示 すが、それらに限定されるわけではない。一般に、最も好ましい化合物は、下記 式(Ｗは式１の(ＣＨ₂)_pＸに対応する)のＤおよびＷの位置に、２個のアリール基 (例えば、フェニルまたは置換フェニル)を有する。Ｄがフェニルである化合物が 特に好ましい。式１のＡ₁、Ａ₂、およびＧは全て水素であり、Ｂはメチルである 。ＢはＣＨ₂ＯＨであってもよく、その場合、好ましい化合物は、 １３４) １−(１−β−Ｄ−リボフラノシル)−３−フェニル−４−Ｎ−(４− Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニルアミノピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン である。 即ち、好ましいピラゾロピリミジンは、下記の式によって表すことができる： [式中、Ｄは最も好ましくは(ａ)フェニルであり、好ましくは、(ｂ)３−ピリジ ル、(ｃ)４−(１−モルホリノメチル)フェニル、(ｄ)４−(１−ピペリジノエチ ル)フェニル、(ｅ)４−(１−ピペラジノエチル)フェニル、(ｆ)４−(２−アミノ エチル)フェニル、(ｇ)４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル、(ｈ)４− (Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル)フェニル、または(Ｉ)４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルア ミノエチル)フェニルである]。 Ｄがフェニルであるとき、好ましい化合物は、Ｗが下記の基である化合物であ る： １３５) ４−((メチルホスホリル)オキシ)フェニル １３６) [４−(２−アミノエチル)フェニル １３７) ４−(１−モルホリノ−２−エチルフェニル) １３８) (４−(Ｎ−アセチルアミノスルホニル)フェニル １３９) ４−(１−ピペラジノエチル)フェニル １４０) ４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル １４１) ４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチレンアミノエチル)フェニル １４２) ４−(２−ジエチルアミノエチル)フェニル １４３) ４−(２−ジメチルアミノエチル)フェニル １４４) ４−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルアミノフェニル １４５) (４−アミドキシム)フェニル １４６) ４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル １４７) ４−ホスフェートフェニル １４８) ４−Ｎ−アミノアミジノフェニル １４９) ４−Ｎ−アミノグアニジノフェニル １５０) ４−カルボキシメチルオキシフェニル １５１) ４−(２−アミノエチル)カルボキシアミドフェニル １５２) ４−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル)カルボキシアミドフェニル １５３) ４−(モルホリノエチル)カルボキシアミドフェニル １５４) ４−(１−ピペラジノエチル)カルボキシアミドフェニル １５５) ４−(ピペリジノエチル)カルボキシアミドフェニル １５６) ４−Ｎ−エチルアミノメチル)フェニル １５７) ４−(Ｎ−メチル−Ｎ−アミノメチル)フェニル １５９) ４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル １６０) ３−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル)フェニル １６１) ４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル)フェニル １６２) ４−(３−アミノプロピル)フェニル １６３) ４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノプロピル)フェニル １６４) ３−(１−ピペリジノメチル)フェニル １６５) ４−(Ｎ−トリフルオロメタンスルホンアミド)フェニル １６６) ４−Ｎ−フルオロスルホニルアミノフェニル Ｄが３−ピリジルであるとき、好ましい化合物は、Ｗが下記の基である化合物 である： １６７) フェニル １６８) ４−フルオロフェニル １６９) ２−ピリジノメチル；または １７０) ４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル。 Ｄが前記(ｃ)〜(Ｉ)のいずれかの基であるとき、Ｗはフルオロフェニルである のが好ましい(それぞれ、実施例１７７〜１８３)。 所望であれば、これらの化合物は、実施例１０に示されるように、塩として、 例えば、ヒドロクロリド塩として、または、リキソース形態で、提供することが できる。 有用性 本発明のアデノシンキナーゼ阻害剤は、アデノシンの局所レベルの増加が有益 である種々の臨床状態の処置に使用することができる。本発明の化合物は生体外 において、アデノシンキナーゼの強力な阻害剤として作用し、容易に静脈内投与 することができる。 アデノシンは天然の抗痙攣薬として作用すると言われている。アデノシンレベ ルを高くする本発明の化合物は、下記に詳述する発作の動物モデルにおいて示さ れるように、発作障害に有益である。アデノシンキナーゼ阻害剤は、発作または 癲癇を持つ患者、あるいは、慢性的な低いかまたは不十分なアデノシンレベルを 持つか、または増加したアデノシンから恩恵を受ける患者、例えば、自閉症、脳 性麻痺、不眠症または他の神経精神学的症状に苦しむ患者、を治療するのに使用 することができる。 本発明のアデノシンキナーゼ阻害剤はさらに、術中、術後および末期癌の痛み を包含するがそれらに限定されない急性的な痛みの処置にも有用性である。本発 明の化合物はまた、関節炎、癌、三叉神経、多発性硬化症、神経障害(例えば、 糖尿病およびＡＩＤＳに起因する)によって引き起こされる痛み、さらに、背中 下部痛および幻想肢痛を包含するが、それらに制限されない慢性的な痛みを制御 するのにも有用である。急性および慢性の痛みの処置は、下記に詳述する動物モ デルによって示されるように、全身的または経口的方法によって、本発明の化合 物を投与することによって行うことができる。 アデンシンは、刺激された好中球機能、ならびに、マクロファージ、リンパ球 および血小板機能に対するその効果によって、炎症の内因性モジュレーターであ ることが報告されている。従って、本発明の化合物は、関節炎、再灌流損傷、お よび他の炎症障害のような、炎症過程が優勢な状態の処置に使用することができ る。 本発明の化合物は、慢性的神経退行性疾患、例えば、アルツハイマー病、パー キンソン病、ＡＬＳ、ハンチントン病、およびＡＩＤＳジメンティア(dimentia) を治療するのにも有用である。 脳卒中および中枢神経系(ＣＮＳ)外傷は、組織損傷がＣＮＳへの血液供給の減 少に起因している状態であり、従って、損傷組織にアデノシンレベルの増加を与 える介入を行いやすい。脳卒中またはＣＮＳ外傷に起因する神経退行の重要な部 分は、興奮性アミノ酸の放出および感応性の増加によって生じ、結果としてニュ ーロンが刺激されて死滅するという報告がなされている。血管拡張特性に加えて 、アデノシンは、興奮性アミノ酸の放出(BurkeおよびNodler J.Neurochem.，51: 1541 (1988))および刺激に対するニューロンの感応性を阻害することが報告され ている。アデノシンレベルを増加させる本発明の化合物は、興奮性アミノ酸の放 出またはそれに対する感応性が関係する疾患の治療にも使用することができる。 本発明ならびに特に本発明の特性および有用性の理解を助けるために、一連の 実験結果を示す。これらの実験は、本発明の多くの化合物が、精製された心臓ア デノシンキナーゼの強力な阻害剤であることを立証した。ある種のアデノシンキ ナーゼ阻害剤は、充分に確立された動物モデルにおいて発作を抑制することが見 い出され、また、例示的化合物は、２つの他の動物モデルにおいて痛みを抑制し た。これらの結果を表１〜３に示す。 ＡＫ阻害 いくつかの小さい変更を加えるが、本質的にはYamadaら、Biochim.Biophys.Ac ta 660,36-43(1988)に記載のように、アデノシンキナーゼ活性を測定した。検定 混合物は、５０ｍＭ ＴＲＩＳ-マレエート緩衝液(ｐＨ７.０)、０.１％ ＢＳＡ 、１ｍＭ ＡＴＰ、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０.５μＭ［Ｕ−¹⁴Ｃ］アデノシン(４０ ０〜６００ｍＣｉ/mmol)、および種々の二重濃度の阻害剤を含有した。約０.１ μＵの部分精製ブタ心臓アデノシンキナーゼ、または組み換えヒトアデノシンキ ナーゼ(Spychalaら、Proc.Nat.Acad.Sci.USA 93，1232 (1996)を添加することに よって反応を開始した(１単位は、１分間につき１μmolのアデノシンを燐酸化す るのに必要な酵素の量として規定する)。反応液を３７℃で２０分間インキュベ ート した。２ｃｍ²片のＷhatman ＤＥ８１アニオン交換紙の上に、３０μＬずつスポ ットすることによってこの検定を停止させた。この正方形紙を６Ｌの蒸留/脱イ オン水中で３分間洗浄して未反応のアデノシンを除去した。洗浄した正方形紙を ９５％エタノール中で濯ぎ、オーブン中、１００℃で１０分間乾燥した。¹⁴Ｃ− ＡＭＰの量を、シンチレーション計数によって定量した。アデノシンキナーゼ活 性の５０％を阻害するのに必要な阻害剤の濃度(ＩＣ₅₀)を、図示的に求めた。本 発明の代表的化合物に関する結果を、表１に示す。 抗痙攣活性 Swinyardら、Antiepileptic Drugs，3d Ed.，85-102（Levyら,eds.）NY; Rwve n Press(1989)に記載されているように、最大電気ショック(ＭＥＳ)モデルを用 いて、雄ＳＡラット(１００〜１５０ｇ、Simonsen)において、被験化合物の抗痙 攣活性を評価した。温度制御した設備中で、餌および水を自由に与えて、１２/ １２ 明/暗サイクルにラットを維持した。経口投与のために、実験前に一夜、 動物を絶食させた。発作試験の１時間〜２時間前に、ＤＭＳＯまたはＰＥＧ４０ ０に溶解した試験化合物の種々の用量の１つを、動物に腹腔内(ｉｐ)または経口 (口から、ｐｏ)によって注入した。 Wahlquist Model H刺激器を用いて、隔膜電極によって、１５０ｍＡ、６０Ｈ ｚの電流を０.２秒間適用することによって、最大電気ショック発作(ＭＥＳ)を 誘導した。終点測定は、後脚緊張性伸長(ＨＴＥ)の抑制であり、後脚の伸長が胴 体平面に対して９０度を越えないときに発生したと判断した。この種のＨＴＥ抑 制は、理論上、発作閾値を上昇させること(即ち、発作可能性を防止すること)に よらない場合でも、発作の伝播および拡散を阻害することによって、試験化合物 が発作を阻害する能力を有することを示す。この終点を、応答が阻害された動物 の割合(％)で表した。一般に、５ｍｇ/ｋｇのｉｐ投与の１時間後に、化合物を 最初にスクリーニングした。ある場合には、５０％のラットが保護された有効用 量(ＥＤ₅₀)を、用量応答曲線から算出した。本発明の例示的化合物の結果が表１ に示され、ＥＤ₅₀値として表されている。ＥＤ₅₀が算出されなかった化合物につ いては、最初のスクリーニングにおいて、ＨＴＥが５０％未満の動物において阻 害された場合には＞５として、最初のスクリーンにおいてＨＴＥが５０％を越え る動物において阻害された場合には＜５として、結果を表に示した。 ＞＞、または＜の印は、所定用量において、非活性または最大活性がそれぞれ観 察されたことを示すために用いる。 * この化合物は生体外において弱いＡＫ阻害剤であるが、血漿のＨＰＬＣ分析に よれば、マウスにおいて経口投与(１０ｍｇ/ｋｇ)後に代謝を受けて、強力なＡ Ｋ阻害剤を生成することが示された。 鎮痛活性 Sosnowskiら、J.Pharmacol.Exper.Ther.，250:3，915-922 (1989)に記載され ているのと同様の、ホットプレートおよびテイルフリックの痛みモデルを用いて 、雄ＳＡラット(１００ｇ〜１５０ｇ、Simonsen)において、本発明の代表的化合 物の鎮痛活性を評価した。Life Sciences 51:171-76(1992)も参照。これらのモ デルは、調節された刺激に対応する痛み回避および寛容を測定し、試験化合物投 与の前後における動物の応答を比較する。 テールフリック応答は、ラットの尾を集中光線上に置くことによって行う。投 射熱源から尾を払いのけるまでの潜伏期または応答期間を、適切な測定装置、例 えば、Ugo Basileによって製造される装置によって電気的に記録した。より長い 期間は、熱によって誘導された傷み刺激に対するより大きい寛容を示す。ラット が所定時間内に刺激に対して応答しない場合に、組織損傷を回避するように最大 暴露時間を制限した(８秒)。この実験において、疑似の動きが、誤った応答を与 えるのを防止するために、ラットを手を拘束した試験に順応させた。それぞれの 尾の背面の、先からほぼ３cm〜５cmのところに印をつけて、確実に尾の同じ位置 において試験がなされるようにした。 ホットプレートモデルにおいては、ラットを加熱金属プレート(通常は５０℃) の上に置く。この評価の終点は、ラットが後足をなめるのに要する時間である。 応答がない場合に、動物を損傷から保護すために所定遮断時間(６０秒)を使用す る。３回のホットプレートおよびテールフリック試験を投与の１５分前に行った ；これらの試験は、各動物の基線となる。ラットに種々用量の１つを腹腔内(ｉ ｐ)投与し、テールフリックおよびホットプレート応答を種々の時間において監 視した(例えば、投与から３０、６０、１２０、２４０、および３００分)。さら に、実施例３は、頸静脈に前もって埋め込んだ長期カテーテルによって静脈内( ｉｖ)投与された単一投与の後に試験した。結果(％ＭＰＥ)を、図１(テールフリ ック)および図２(ホットプレート)に示す。 最大可能効果％(％ＭＰＥ)または正規化したピーク応答に対して用量をプロッ トすることによって、テールフリックおよびホットプレート試験における各化合 物の用量応答曲線を作成した。％ＭＰＥは下記のように計算する： 線状回帰分析を用いて、５０％のラットが保護された有効用量(ＥＤ₅₀)を、用量 応答曲線から算出した。本発明の代表的化合物の結果を表２に示す。 ホルマリン足分析 この検定において、ラットの後足への、刺激薬であるホルマリンの注射は、一 般に、二相の傷み関連挙動の応答を引き起こす。注射後約０分〜５分間持続する 短い第１相の応答の後に、注射後約１０分〜８０分間持続するより長い第２相が 続く。第１相の挙動は、注射部位における侵害受容器上の刺激薬の直接効果であ ると考えられ、一方、第２相の挙動は、脊髄中のニューロン要素の感作によって 媒介される痛覚過敏成分を含むと考えられる。他の実験室の研究は、第２相の第 １部分(第２ａ相と呼ばれることもある)が、薬理学的操作に対して最も応答性が 高いことを見い出した。 体重１００ｇ〜２００ｇのラット(雄、Simonsen)をこの実感に使用する。スク リーニングのために、ホルマリン試験の開始の９０分前に、薬剤を経口投与する 。指定した間隔で、４匹の群の動物をそれぞれ小さい動物拘束器(restrainer)に 入れ、右後足が拘束器の底の穴から出るようにする。各後足の右足底表面に、５ ０μｌの５％ホルマリン生理食塩溶液を、３０Ｇ針を用いて注射することによっ て、ホルマリン足検定を開始した。その直後にラットを別々のプレキシガラスボ ックスに入れ、動物の挙動の評価を、ホルマリン注射の１.７分後に開始した。 ４匹の群の各動物の瞬間挙動を観察し、２０秒に１回の間隔で評点を付けた。こ の手順を３０分間繰り返した。評価プロトコールは、下記のように０〜３の評点 を付けるDubuissonおよびDennis(Pain 4:161-174，1977)によって公表されてい る方法を採用する。 ０ 注射された足へのいたわりが見られず、重さが均等に配分される。 １ 注射された足がいたわりを受け、床に軽く置かれる。 ２ 注射された足が持ち上げられる。 ３ 注射された足が激しくなめられ、噛まれ、振られる。 評点を連続的にExcelスプレッドシートに直接、記録する。薬剤効果の比較実 験のためには、データを２つの異なる方法で報告する：１)第１相(ホルマリン注 射後１.７分〜５分)および第２相(ホルマリン注射後１０.３分〜３０分)の評点 を合計し、６匹の異なる動物から、合計の平均値を求め、結果をビヒクル対照と 比較した阻害％として表す；２)特に、なめる/噛むの挙動の発生の合計数を、第 ２相について合計し、６匹の異なる動物から平均値を求め、結果をビヒクル対照 と比較した阻害％として表す。化合物３の第２相複合評点の結果は、３１％阻害 であった。化合物２６６の第２相複合評点の結果は、４７％であった。 抗炎症活性 カラゲナン(タイプλ)を、滅菌ＰＢＳ中に１％(ｗ/ｖ)で懸濁させ、３０分間 オートクレーブ処理し、室温で保存した。経口ガベージによって、または腹腔内 投与によって、ビヒクルまたはＡＫ阻害剤(１０ｍｇ/ｋｇ)でラットを前処理し 、左後足の体積を水置換プレチスモメーター(Stoelting Co.,Wood Dale,IL)を用 いて測定した。経口処理の１時間後、または腹腔内処理の３０分後に、ラットに 短時間麻酔し、カラゲナン溶液０.１ｍＬを、左後足の平面に皮下注射した。３ 時間後、結果として起こる足の膨張を、プレチスモメーターで測定した。ミリリ ットルで示す足の体積を、注射前の足の体積から引いた。ビヒクル処理した対照 動物と比較したときの、ＡＫ阻害剤で処理した動物の足膨張の阻害％として、デ ータを表２に示す。Rosengrenら、J.Immunology 154:5444-51 (1995)。 水溶性 試験化合物の試料を取り(通常１ｍｇ〜２ｍｇ)、脱イオン水または緩衝水溶液 １.０ｍＬを加えることによって、水溶性を評価した。サンプルを最大２０分間 まで、音波処理した。溶液が得られなければ、さらに溶媒を加え、清澄な溶液が 得られるまで、この工程を繰り返し、結果を記録した。使用した溶液は、５０ｍ Ｍフタル酸水素カリウム(ｐＨ４)；１００ｍＭグリシン(ｐＨ９)；２５ｍＭ炭酸 ナトリウムおよび２５ｍＭ炭酸水素ナトリウム(ｐＨ１０)；または脱イオン水( ＤＩ)であった。本発明の代表的化合物の溶解性を表３に示す。 比較のために、本発明の水溶性化基を有さない代表的化合物、５−フェニル−４ −Ｎ−フェニルアミノ−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロ ロ[２,３−ｄ]ピリミジンは、静脈内投与に適しているｐＨ(例えば、ｐＨ４〜１ ０)において、２０μｇ/ｍｌ未満の水溶性を有する。 肝臓毒性検定 雌ＳＡラット(１５０ｇ〜２００ｇ)をハロタンで麻酔し、内部頸静脈からカニ ューレ挿入する。動物を３日間回復させる。このときに、ＡＫ阻害剤３７.５μm ol/ｋｇを５０％ＰＥＧ４００に溶解し、頸静脈カテーテルによって２０分間で 注入する。１２時間後、追加の３７.５μmol/ｋｇを２０分間で注入する(合計用 量＝７５μmol/ｋｇ)。第２投与から１２時間後、動物をハロタンで麻酔し、下 大静脈から瀉血する。肝臓酵素(血清グルタミン酸−オキザロ酢酸トランスアミ ナーゼ(ＳＧＯＴ)、血清グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ(ＳＧＰ Ｔ)、アルカリ性ホスファターゼ)および血清サンプル中の合計ビリルビンを、商 業試験室によって求めた。 参考Ａ：４−アミノ−５−ヨード−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボ フラノシルピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン。 参考Ｂ：４−アミノ−１−(５−アミノ−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボ フラノシル)−３−ブロモピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンＨＣＬ。 プロドラッグ 記載された化合物のプロドラッグは、本発明の範囲に含まれ、リボフラノース 環上のヒドロキシル基のエステル化によって製造することができる。得られるプ ロドラッグの水溶性を向上させて、それらの静脈内経路での投与を容易にするエ ステル誘導体が特に好ましい。本発明の範囲に含まれるプロドラッグの例を下記 に示す。 {式中、Ｒは下記の群から選択される： アセテート、プロピオネート、または他の任意のアルキルカルボキシレートの ような、アルカン酸のエステル； バリン、グリシンのようなアミノ酸のエステル； 環式２',３'−カーボネートまたはジカーボネートのようなカーボネート； 環式２',３'−ホスフェートを含むが、それに限定されないホスフェートエス テル； アルキル鎖上の置換基が、式： [式中、ｎは３〜５であり、ＸはＯ、ＮＨ、ＮＨＣＨ₃、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃である] で示される置換アミンである官能化アルカン酸のエステル； アルキル鎖上の置換基が、式： [式中、ｎは２〜４であり；ＲはＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃であり；ＸはＳＯ₃Ｎａ、Ｐ Ｏ(ＯＮａ)₂、ＮＲ¹Ｒ²であり、Ｒ¹およびＲ²はアルキルまたはアミノアルキル 基である] で示される置換アミドである官能化アルカン酸のエステル； 以下の式： [式中、ＸはＮＲ¹Ｒ²であり、Ｒ¹およびＲ²はメチル、エチルまたはプロピルで あり、Ｘは４−モルホリノ、１−ピペラジノ、４−メチル−１−ピペラジノ、１ −ピペリジノである] で示されるように、芳香環の３−または４−位において溶解化基で置換されてい るベンゾエートエステル； ２−ピリジノカルボン酸、３−ピリジノカルボン酸、４−ピリジノカルボン酸 、Ｎ−置換された２−または３−ピロロカルボン酸のような複素芳香族カルボン 酸のエステル；または、 Ｎ−メチルピリジニウム−３−カルボン酸のようなイオン化カルボン酸のエス テル}。 製剤 本発明の化合物は患部組織に、０.１〜２００nmol/分/ｋｇ、好ましくは、１ 〜５０ｎmol/分/ｋｇの速度で投与される。そのような速度は、下記のように、 可溶性化合物を静脈内投与する場合に、容易に維持することができる。他の方法 (例えば、経口投与)を使用する場合には、活性成分の放出速度を制御する時間放 出製剤の使用が好ましい。これらの化合物は、約０.０１ｍｇ/ｋｇ/日〜約１０ ０ｍｇ/ｋｇ/日、好ましくは約０.１ｍｇ/ｋｇ/日〜約１０ｍｇ/ｋｇ/日の用量 で投与される。 本発明の目的のために、本発明の化合物を、通常の非毒性の医薬的に許容され る担体、助剤およびビヒクルを含有する製剤において、経口、非経口、吸入スプ レー、局所、または直腸を包含する種々の手段によって投与することもできる。 本明細書で使用する非経口という語は、種々の注入技術を用いる、皮下、静脈内 、筋肉内、および動脈内注射を包含する。本明細書において使用する動脈内およ び静脈内注射は、カテーテルによる投与も包含する。ある種の適応症に関しては 、心筋梗塞の治療のための静脈内注射のように、処置される組織または器官への 急速な接近を可能にする投与方法が好ましい。体外の器官を処置する場合には、 灌流が好ましい。 活性成分を含有する医薬組成物は、意図する投与方法に適しているどのような 形態であってもよい。例えば、経口使用の場合には、錠剤、トローチ剤、ロゼン ジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性粉末剤または顆粒剤、乳剤、硬質または軟 質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を製造することができる。経口使 用を意図する組成物は、医薬組成物製造の分野において既知の方法によって製造 することができ、そのような組成物は、口当たりの良い製剤を提供するために、 甘味料、香味料、着色料 および保存料から成る群から選択される１つまたはそ れ以上の物質を含有することができる。錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許 容される賦形剤と混合して活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形 剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラク トース、燐酸カルシウム、または燐酸ナトリウム；粒状化剤または崩壊剤、例え ば、トウモロコシ澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば、澱粉、ゼラチン、ま たはアラビアゴム；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸 、またはタルクであってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、 または、崩壊および胃腸管における吸着を遅らせるためのマイクロカプセル封入 を包含する既知の方法によってコーティングされていてもよく、これによって、 より長時間の持続作用を与える。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジ ステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を、単独で、またはワックスと共 に、使用してもよい。 経口使用のための製剤は、不活性固体希釈剤、例えば、燐酸カルシウムまたは カオリンと活性成分とが混合される硬質ゼラチンカプセルとしても製造すること ができ、または、水または油媒質、例えば、ピーナツ油、流動パラフィン、また はオリーブ油と活性成分とが混合される軟質ゼラチンカプセルとして製造するこ ともできる。 本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適している賦形剤と混合して活性 成分を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセル ロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビ アゴム；および、分散または湿潤剤、例えば、天然ホスファチド(例えば、レシ チン)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリ オキシエチレン)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例 えば、ヘプタデアエチレンオキシセタノール(heptadeaethyleneoxycetanol))、 エチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヒキシトールから誘導される部分エステ ルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)を包 含する。水性懸濁剤は、１種またはそれ以上の保存料、例えば、エチルｎ−プロ ピルｐ−ヒドロキシベンゾエート；１種またはそれ以上の着色料；１種またはそ れ以上の香味料；および１種またはそれ以上の甘味料、例えば、スクロースまた はサッカリン；を含有してもよい。 油性懸濁剤は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油のような 植物油、あるいは液体パラフィンのような鉱油に、活性成分を懸濁させることに よって製造することができる。経口懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィン、またはセ チルアルコールのような増粘剤を含有してもよい。前記のような甘味料、および 香味料を添加して、口当たりの良い経口製剤を製造することができる。これらの 組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存することがで きる。 水の添加によって水性懸濁剤を製造するのに適している本発明の分散性粉末剤 または顆粒剤は、分散または湿潤剤、懸濁剤、および１種またはそれ以上の保存 料と混合して活性成分を供する。好適な、分散または湿潤剤、および懸濁剤が、 前記に例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、香味料、および着色料 を添加してもよい。 本発明の医薬組成物は、水中油の乳剤の形態であってもよい。油相は、オリー ブ油または落花生油のような植物油、液体パラフィンのような鉱油、またはこれ らの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム およびトラガカントゴム；天然ホスファチド、例えば、大豆レシチン；脂肪酸お よび無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソ ルビタンモノオレエート；および、これらの部分エステルとエチレンオキシドと の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート；を包含 する。乳剤は、甘味料および香味料を含有することもできる。 シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトール、またはスク ロースのような甘味料と共に製剤にすることができる。そのような製剤は、粘滑 剤、保存料、香味料、または着色料を含有することもできる。 本発明の医薬組成物は、滅菌注射用の水性または油性懸濁剤のような、滅菌注 射用製剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、前記の好適な分散または湿潤剤 、および懸濁剤を用いて、既知の方法によって処方することができる。滅菌注射 用製剤は、１,３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容 される希釈剤または溶媒中の、滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよいし、 または凍結乾燥粉末として製造することもできる。使用することができる許容性 の ビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム 溶液が包含される。さらに、通常、滅菌固定油を、溶媒または懸濁媒質として使 用することができる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む どのような種類の固定油でも使用することができる。さらに、オレイン酸のよう な脂肪酸も同様に、注射用製剤に使用することができる。 単一投与形を製造するために担体物質と混合してよい活性成分の量は、治療さ れる対象、および特定の投与形式に依存して変動する。例えば、ヒトへの経口投 与を意図した時間放出製剤は、組成物全体の約５〜約９５％に変動することがで きる適切かつ好都合な量の担体物質とともに配合される活性成分を、２０〜１０ ００μmol含有することができる。容易に測定できる投与量を与える医薬組成物 を製造するのが好ましい。例えば、静脈注入を意図した水溶液は、約３０ｍＬ/ 時の速度での適切な容量の注入を行い得るように、溶液１ミリットル当たり約０ .１μmol〜約１５μmolの活性成分を含有しているべきである。 前記にように、経口投与に適した本発明の製剤は、独立した単位として、例え ば、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、または錠剤と して；散剤または顆粒剤として；水性または非水性液中の溶剤または懸濁剤とし て；あるいは水中油の液体乳剤または油中水の液体乳剤として；製造することが できる。活性成分を、巨丸剤、舐剤、またはペーストとして投与することもでき る。 錠剤は、随意に１種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形によっ て製造することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で、粉末または顆粒のような 易流動形の活性成分を圧縮することによって製造され、随意に、結合剤(例えば 、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活 性稀釈剤、保存料、崩壊剤(例えば、ナトリウムスターチグリコレート、架橋ポ ビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、界面活性または分散剤 、と混合してもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤を用いて加湿した粉末化合 物の混合物を、適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤 は、随意にコーティングされるかまたは切れ目を付けてもよく(scored)、所望の 放出 プロフィールを与えるために、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを種 々の割合で用いて、活性成分の遅延または制御放出を与えるような製剤にするこ ともできる。胃以外の消化管の部位で放出させるために、随意に、錠剤に腸溶性 被膜を与えてもよい。このことは特に、酸加水分解に感受性である式(Ｉ)の化合 物に有益である。 口内局所投与に適する製剤は、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはト ラガカントゴムである香味基剤中に活性成分を含んで成るロゼンジ；ゼラチンお よびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に 活性成分を含んで成るパステル；および、適切な液体担体中に活性成分を含んで 成る口内洗浄剤；を包含する。直腸投与のための製剤は、適切な基剤、例えば、 ココアバターまたはサリチレートと共に、座薬として製造することができる。 膣内投与に適している製剤は、ｄｄＰＮ成分に加えて、当分野において適切で あることが既知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペ ースト、泡、またはスプレー製剤として、製造することができる。 非経口投与に適している製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図さ れる受容者の血液と製剤とを等張にする溶質を含有してもよい水性および非水性 の等張滅菌注射溶液；ならびに、懸濁剤および増粘剤を含有してもよい水性およ び非水性の滅菌懸濁液を包含する。この製剤は、単位用量または複数用量を密封 する容器、例えばアンプルおよびバイアルに入れて供給することができ、また、 使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態 とすることもできる。即時注射溶剤および懸濁剤は、前記の、滅菌散剤、顆粒剤 、および錠剤から製造することができる。 好ましい単位投与製剤は、アデノシンキナーゼ阻害化合物の１日の用量または 単位、１日の副用量、あるいは適切なその小部分を含有する製剤である。しかし 、特定の患者に対する特定の用量レベルは、当分野の専門家に容易に理解される ように、使用される特定の化合物の活性；治療を受ける個体の年齢、体重、全身 の健康状態、性別、および食事；投与の時間および経路；排泄の速度；以前から 投与されている他の薬剤；治療を受ける特定の疾病の重さ；を包含する種々の要 素 に依存すると理解すべきである。 本発明の方法による経口投与に適したアデノシンキナーゼ阻害剤を含んで成る カプセルは、下記のように製造する：(１)１００００カプセルを製造するために 、アデノシンキナーゼ阻害剤１５００ｇを他の成分(前記)と混合し、成人に対す る約４カプセル/日(１カプセル/６時間)〜８カプセル/日(２カプセル/６時間)の 用量に依存して、投与に適したカプセルに入れる。 本発明の化合物およびその製造ならびに使用は、本発明の範囲を限定すること なく本発明の種々の態様を例示している前記の代表的実施例によってさらに理解 されるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＥＤ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式で示される化合物およびその医薬的に許容される塩： {式中： Ａ₁およびＡ₂はそれぞれ、水素またはアシル、あるいは一緒になって環式カー ボネートを形成し； Ｂは、アルケニル、または(ＣＨ₂)_n−Ｂ'[式中、ｎは１〜４であり、Ｂ'は水 素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アジド、ハロゲン、またはア ルケニルである]であり； Ｄは、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シアノ 、カルボキシアミド、または(ＣＨ₂)_qＸ[式中、ｑは０〜３である]であり； 各Ｘは独立して、任意の位置で、随意にハロゲン、アルキル、アルコキシ、置 換ペルハロ低級アルキル、スルホンアミド、シアノ、またはＣＯＮＲＲ'[式中、 ＲおよびＲ’は独立して水素または低級アルキルである]で置換されている炭素 環式または複素環式アリールであるか、または、 水溶性化基(ＣＨ₂)_rＴ[式中、ｒは０〜３であり、Ｔは、 カルボン酸を含み、随意に１つまたはそれ以上の窒素または酸素原子を含む 、１個〜１６個の炭素のアルキルまたはアルケニル鎖、 ５または６員の窒素含有複素環式アリール基、 Ｎ−スルホニル化アミノ、アミドキシモ、Ｎ−アミノグアニジノ、アミジノ 、グアニジノ、環式アミジン、環式グアニジン、アシル化スルホンアミド、アシ ル化グアニジノ、 窒素を含み、随意に酸素を含む、５または６員の脂環式環、および、 ＣＯＮＲ¹Ｒ²基(式中、Ｒ¹およびＲ²は独立して、１個またはそれ以上の塩 基性窒素原子を含み、随意に酸素を含有するアルキル鎖であるか、またはＲ¹お よびＲ²が一緒になって、少なくとも１個の塩基性窒素を含む５または６員の環 を形成する) のうちの１つである]であり； Ｙは炭素または窒素であり； Ｅは、Ｙが窒素のとき存在せず、Ｙが炭素のとき水素またはハロゲンであり； Ｇは、水素またはハロゲンであり； ｐは０〜３であり； 但し、少なくとも１つのＸが前記に規定した水溶性化基を有するものとする}。 ２．Ｙが炭素である請求項１に記載の化合物。 ３．Ｙが窒素である請求項１に記載の化合物。 ４．Ｄが(ＣＨ₂)_qＸである請求項１に記載の化合物。 ５．Ｇおよび各Ａが水素である請求項１に記載の化合物。 ６．Ｅ、Ｇおよび各Ａが水素である請求項２に記載の化合物。 ７．Ｇおよび各Ａが水素である請求項３に記載の化合物。 ８．Ｇおよび各Ａが水素である請求項４に記載の化合物。 ９．Ｄが(ＣＨ₂)_qＸであり、Ｅ、Ｇおよび各Ａが水素である請求項２に記載の 化合物。 １０．Ｙが炭素である請求項４に記載の化合物。 １１．Ｙが窒素である請求項４に記載の化合物。 １２．Ｄが水溶性化基を含む請求項４、１０および１１のいずれか１つに記載 の化合物。 １３．Ｄが水溶性化基を含まない請求項４、１０および１１のいずれか１つに 記載の化合物。 １４．Ｄが水溶性化基を含み、Ａ、ＧおよびＥが水素である請求項１０に記載 の化合物。 １５．Ｄが水溶性化基を含まず、Ａ、ＧおよびＥが水素である請求項１０に記 載の化合物。 １６．Ｄが水溶性化基を含み、ＡおよびＧが水素である請求項１１に記載の化 合物。 １７．Ｄが水溶性化基を含まず、ＡおよびＧが水素である請求項１１に記載の 化合物。 １８．各Ｘが独立して、５員または６員の環である請求項１４〜１７のいずれ か１つに記載の化合物。 １９．各Ｘが独立して、任意の位置において、随意にハロゲン、アルキル、ア ルコキシ、置換ペルハロアルキル、スルホンアミド、シアノ、ＣＯＮＲＲ'[式中 、ＲおよびＲ'は独立して水素または低級アルキルである]で置換されている５員 または６員の環である請求項１４〜１７のいずれか１つに記載の化合物。 ２０．少なくとも１つのＴが、Ｎ−スルホニル化アミノ、アミドキシモ、およ びアシル化スルホンアミドから選択される請求項１８に記載の化合物。 ２１．少なくとも１つのＴが、Ｎ−スルホニル化アミノ、アミドキシモ、およ びアシル化スルホンアミドから選択される請求項１９に記載の化合物。 ２２．Ｘがフェニル基である請求項１４〜１７のいずれか１つに記載の化合物 。 ２３．Ｘが、任意の位置において、随意にハロゲン、アルキル、アルコキシ、 置換ペルハロアルキル、スルホンアミド、シアノ、ＣＯＮＲＲ'[式中、Ｒおよび Ｒ'は独立して水素または低級アルキルである]で置換されているフェニルである 請求項１４〜１７のいずれか１つに記載の化合物。 ２４．少なくとも１つのＴが、Ｎ−スルホニル化アミノ、アミドキシモ、およ びアシル化スルホンアミドから選択される請求項２２に記載の化合物。 ２５．少なくとも１つのＴが、Ｎ−スルホニル化アミノ、アミドキシモ、およ びアシル化スルホンアミドから選択される請求項２３に記載の化合物。 ２６．Ｂが、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨ、およびＣＨ₂ＮＨ₂のうちの１つである請求項 １０に記載の化合物。 ２７．ＢがＣＨ₃である請求項２６に記載の化合物。 ２８．ＢがＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨ、およびＣＨ₂ＮＨ₂のうちの１つである請求項１ １に記載の化合物。 ２９．ＢがＣＨ₃である請求項２８に記載の化合物。 ３０．ｐが０または１である請求項４、１０または１１のいずれか１つに記載 の化合物。 ３１．ｐが０である請求項４、１０または１１のいずれか１つに記載の化合物 。 ３２．ｒが０〜３であり、Ｔが、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ、環式アミジノ、少 なくとも１つの塩基性窒素を含む脂環式環、および少なくとも１つの塩基性窒素 を含むカルボキシアミドのうちの１つである請求項１に記載の化合物。 ３３．ｒが０〜３であり、Ｔが、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ、環式アミジノ、少 なくとも１つの塩基性窒素を含む脂環式環、および少なくとも１つの塩基性窒素 を含むカルボキシアミドのうちの１つである請求項４に記載の化合物。 ３４．ｒが０〜３であり、Ｔが、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ、環式アミジノ、少 なくとも１つの塩基性窒素を含む脂環式環、および少なくとも１つの塩基性窒素 を含むカルボキシアミドのうちの１つである請求項１０に記載の化合物。 ３５．ｒが０〜３であり、Ｔが、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ、環式アミジノ、少 なくとも１つの塩基性窒素を含む脂環式環、および少なくとも１つの塩基性窒素 を含むカルボキシアミドのうちの１つである請求項１１に記載の化合物。 ３６．Ｔがアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノであり 、ｒが１〜２である請求項４に記載の化合物。 ３７．Ｔがアミジノ、グアニジノ、アミドキシモ、環式グアニジノ、または環 式アミジノであり、ｒが０〜２である請求項４に記載の化合物。 ３８．ｒが０〜２であり、ＴがＣＯＮＲ¹Ｒ²[式中、Ｒ¹またはＲ²は独立して 、２個〜１６個の炭素の鎖であり、そのどちらかの鎖または両方の鎖が、少なく とも１つの塩基性窒素を有する]である請求項４に記載の化合物。 ３９．Ｒ¹およびＲ²が、塩基性窒素を含む脂環式環を形成する請求項３８に記 載の化合物。 ４０．ｒが１〜２であり、Ｔが、１つまたはそれ以上の塩基性窒素を含み、随 意に酸素原子を含む脂環式環である請求項４に記載の化合物。 ４１．ｒが０〜２であり、Ｔがアシル化スルホンアミドまたはＮ−スルホニル 化アミンである請求項４に記載の化合物。 ４２．以下の式で示される化合物： {式中： Ｄは、フェニル、３−ピリジル、４−(４−モルホリノメチル)フェニル、４− (１−ピペリジノエチル)フェニル、４−(２−(１−ピペラジノ)エチル)フェニル 、４−(２−アミノエチル)フェニル、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェ ニル、４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル)フェニル、３−グアニジノフェニル 、および４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル)フェニルから成る群から選択され ； Ｗは、水溶性化基(ＣＨ₂)_rＴ[式中、ｒは０〜３であり、Ｔは、アミノ、アミ ノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキル アミノアルキルアミノ、Ｎ−スルホニル化アミノ、アミドキシモ、Ｎ−アミノグ アニジノ、アミジノ、グアニジノ、アシル化スルホンアミド、アシル化グアニジ ノ、カルボン酸、５または６員の窒素含有複素環式アリール基、１つまたはそれ 以上の窒素を含み、随意に酸素を含む５または６員の脂環式環、ならびにＣＯＮ ＲＲ'(式中、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ'は１つまたはそれ以上の 塩基性窒素を含む炭素鎖であるか、またはＲおよびＲ'が一緒になって塩基性窒 素を含む脂環式環を形成する)から成る群から選択される]を有するフェニル環で ある}。 ４３．以下の式で示される化合物： {式中： Ｄは、フェニル、３−ピリジル、４−(４−(１−モルホリノ)メチル)フェニル 、４−(１−ピペリジノエチル)フェニル、４−(１−ピペリジノエチル)フェニル 、４−(２−アミノエチル)フェニル、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェ ニル、４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル)フェニル、または４−(２−(Ｎ,Ｎ− ジエチルアミノ)エチル)フェニルであり； Ｗは、水溶性化基(ＣＨ₂)_rＴ[ｒは０〜３であり、Ｔは、アミノ、アミノアル キル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ アルキルアミノ、Ｎ−スルホニル化アミノ、アミドキシモ、Ｎ−アミノグアニジ ノ、アミジノ、グアニジノ、アシル化スルホンアミド、アシル化グアニジノ、１ つまたはそれ以上の窒素を含み、随意に酸素を含む５または６員の脂環式環、お よびＣＯＮＲＲ'(式中、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ'は１つまたは それ以上の塩基性窒素を含む炭素鎖であるか、またはＲおよびＲ'が一緒になっ て塩基性窒素を含む脂環式環を形成する)から成る群から選択される]を有するフ ェニル環である}。 ４４．Ｄがフェニルである請求項４２に記載の化合物。 ４５．ｒが２であり、Ｔが、１つまたはそれ以上の塩基性窒素を含み、随意に 酸素またはグアニジノ基を含む５または６員の脂環式環である請求項４４に記載 の化合物。 ４６．ｒが２であり、Ｔが４−モルホリノ環である請求項４４に記載の化合物 。 ４７．ｒが２であり、Ｔがグアニジノ基である請求項４４に記載の化合物。 ４８．ｒが２であり、Ｔが１−ピペラジノ基である請求項４４に記載の化合物 。 ４９．ｒが０であり、Ｔがグアニジノ基である請求項４４に記載の化合物。