JPH03504728A - Ａｉｃａリボシドの放出および血液グルコースの低減のための化合物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 合物および方法 関連出願 本出願は、出願番号３０１．４５３［１９８９年１月２４日出願］および出願番 号４０８、１０７［１９８９年９月１５日出願；この出願は出願番号３０１．２ ２２（１９８９年１月２４日出願）のＣＩＰ出願であるコのＣＩＰ出願である。

発明の分野 本発明は、一般的に言うと、プリンヌクレオシド類、さらに詳しくはｌ−β−Ｄ −リボフラノシルー５−アミノイミダゾール−４−カルボ牛サミド（５−アミノ −４−イミダゾールカルボキサミド　リボシドまたはＡＩＣＡリボシド）プロド ラッグに関する。また、本発明は、身体に導入されたときに活性型に代謝される これら化合物の製造、使用および投与に関する。さらに、本発明は、虚血症候群 の治療、抗ａ彎治療薬物、発作および関連の疾患の治療方法、ならびに血液グル コースの低減および血液グルコースが関係している疾患（糖尿病を含む）の治療 に関する。

発明の背景 本発明は、ＡＩＣＡリボシドのプロドラッグとして作用する化合物およびそのあ る種の類似体に関する。Ａｌ０Ａリボシドモノホスフエートはプリン生合成に゛ おける天然の中間体である。ＡＩＣＡリボ／ドも天然物であり、正味のＡＴＰ異 化の間に細胞からアデノシンを放出させることが現在知られている。そのアデノ シン放出能力の故に、ＡＩＣＡリボシドは多くの治療用途を有している。しかし 、我々は、Ａ　Ｉ　ＣＡ　＋、１ボンドが血液−脳関門を十分に通過せず、胃腸 管から効率的に吸収されないことを見い出した。この両性質は、それを治療薬物 として用いる際のその完全な能力を減少させている。

また、我々は、ＡＩＣＡリホシド、ならびにＡＩＣＡリボシドプロドラッグおよ び類似体を用いて、ラット、ウサギ、イヌおよびヒトを含む動物において血液グ ルコースのレベルを低下させることができることを見い出した。これらの化合物 は血液の糖を低減させるのに驚くほど効果的であり、部分的には肝の糖新生を減 少させることによってこれらの作用を引き起こすものと考えられる。これらの化 合物は、高血糖症、インスリン耐性、インスリン欠損、糖尿病、Ｘ症候群を含む 症状の動物の治療に、完全な非経口栄養補給に付随する高血糖症および／または 高脂血症、またはこれら作用の組合わせを抑制するのに有用であろう。ＡＩＣＡ リボシドは、消化管関門を通過するのに有用であると本明細書中に記載されてい るそのプロドラッグについて記載されているような増強された生物利用性を有し てはいないが、それでも、我々が発見したように、ＡＩＣＡリボシドそれ自体は 肝臓に到達するに十分な量で存在しているので、上記の症状に対して有用であろ う。ＡＩＣＡリボシドモノホスフェートは我々の研究により原因物質であると示 唆され、従ってこの物質およびモノホスフェート形のプロドラッグおよび本明細 書中に記載の類似化合物は本発明の範囲内にある。

アデノシン、９−β−Ｄ−リホフラノンルアデニン（プリンアデニンのヌクレオ シド）はプリンヌクレオンドと呼ばれる生化学物質の群に属し、ＦｏｘおよびＫ ｅｌｌｙ［Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　ｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

Ｖｏｌ、　４７．　り、６３５．１９７８３が記載しているように重要な生化学 的細胞調節分子である。

アデノシンは多種多様の細胞種と相互作用し、無数の生物学的作用の原因となる 。アデノシンは、脳において阻害物質／神経調節物１０３−１２４．　（１９８ ５）　；　Ｍａｒａｎｇｏｓ、　ｅｔ　ａｌ、　、　ＮｅｕｒｏＳｃｉａｎｄ　 Ｂｉｏｂｅｈａｖ、　Ｒｅｖ、@９ ：　４２１−４３０（１９８５）　；　Ｄｕｎｗｉｄｄｉｅ、　Ｉｎｔ、　Ｒｅ ｖ、　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ、　２７　：　６３−１３０（１P８ ５）を参照〕。この作用は細胞外受容体によって仲介されている［Ｌｏｎｄｏｓ 　ｅｔ　ａｌ、、　Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ｏｒ　Ａｄｅ ｎｏｓｉｎｅ、　ｐｐ、　１７−３２（Ｂｅｒｎｅ　ｅｔ　ａｌ、　、　ｅｄ、 　０１９８３）Ｆ。神経組織に及ぼすアデノシンの報告されている作用には、神 経炎症の抑制［Ｐｈｉ　１ｌｉｓ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ、　Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ、。

３０　：　１２５−１２９（１９７５）］およびカルシウム依存性の神経伝達物 質放出の抑制［Ｄｕｎｗｉｄｄｉｅ、　１９８５］が含まれる。アデノシンおよ びその代謝的に安定な類似体はその作用として、特異的なアデノシン受容体アン タゴニストによって逆作用される強い抗痙中および鎮痛作用を有している［Ｄｕ ｎｗｉｄｄｉｅ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、ａｎｄ　Ｅｘ ｐｔ　１．　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ、　、　２２０@ニ ア０−７６（１９８２）　；　Ｒａｄｕｌｏｖａｃｋｉ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ 、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐｔｌ、　Ｔｈｅｒａ、　A　２２ｇ ・２６ｇ−２７４（１９８１）］。事実、アデノシンは天然の抗痙中薬物として 作用することが示唆されており、その細胞外レベルを変化させる物質は発作活性 の調節剤である［Ｄｒａｇｕｎｏｗ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ　 ２６　：　４８０−４８７（１９８５）　；　Ｌｅｅ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｂｒ ａｉｎＲｅｓ、　、　２１　：　１６５０−１６４（１９８４）コ。さらに、ア デノシンは、強力な血管拡張薬、免疫細胞機能の阻害薬、顆粒球酸素遊離ラジカ ル生成の阻害薬、抗不整脈薬、および抑制性の神経調節薬である。その広スペク トルの生物学的活性の故に、アデノシンおよびその類似体の実際的な治療用途を 調べるのに相当な努力が為された。

アデノシンは細胞原形質膜にアンカーされている受容体に結合することによって この原形質膜のレベルで作用すると考えられているでアデノシンの細胞外レベル を増大させようとする試みが含まれていた。しかし、有効な細胞外治療レベルを 維持するために患者に投与しなければならない、ｌＫではアデノシンは毒性であ るので、アデノシン単独の投与は治療用には制限がある。さらに、アデノシン受 容体は、アデノシンへの暴露に続いて、受容体の下方調節を含むネガティブな自 動制御抑制を受ける。

アデノシンの高い局所細胞外レベルの作用を達成する他の方法が存在し、研究も されていた。これらには次のものが含まれる：ａ）Ｐａｔｅｒｓｏｎ等がＡｎｎ ａｌｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　５ｃｉｅｎ ｃｅｓ、　Ｖｏｌ、　２５５、　ｐ、　４０２（１９７５）に記載しているよう な、アデノシン輸送を特異的にブロックする試薬によるアデノシン取込みの阻害 ；　ｂ）　ＣａｒｓｏｎおよびＳ　ｅｅｇｍｉｌｌｅｒがＴｈｅ　Ｊｏｕｒｎａ ｌ　ｏｆ　Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ、５７゜ｐ 、　２７４（１９７６）に記載しているような、アデノシンの分解の防止；およ びＣ）アゾ／シンの細胞原形質膜受容体に結合するように作成したアゾ／シン類 似体の使用。

アゾ／シンの細胞取込みを阻害することができる広範囲の化学物質が存在する。

その一部は特異的に阻害し、実質的にアデノシン取込みの競争阻害物質であり、 その他は非特異的にｐ−ニトロベンジルチオイノシンを阻害し、ジピリダモール は競争阻害物質のようである。コルキシン、フェネチアルコールおよびパパベリ ンを含ムソの他の多種の化学物質が非特異的に取込みを阻害する。

アデノシンの細胞外レベルは、アデノシンの酵素分解を抑制する化学物質を使用 することによって増大させることができる。以前の研究は、アデノシンのイノシ ンへの変換に関与しているアデノシンデアミナーゼの阻害物質を同定することに 焦点が当てられていた。

アデノシンデアミナーゼ活性は、コツオルマイシン、２”−デオキシコツオルマ イシン、およびエリスロー９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン塩酸塩 によって阻害される。

多数のアデノシン受容体アゴニストおよびアンタゴニストが、プリン環の構造的 修飾、プリン環に結合している置換基の変性、および炭水化物部分における修飾 または変性によって調製されていた。

ハロゲン化されたアデノシン誘導体は、アゴニストまたはアンタボシンによって 引き起こされるものに類似する実験系における生物学的作用を発揮する。Ｎ−６ または５°−置換を有する誘導体も期待できることが示されている。

上記の３種の方法の全てはアデノシンの単独使用を越える利点を有しているかも しれないが、これらはいくつかの不都合を有していることがわかった。これら方 法の主な不都合はこれらが望ましくない副作用を有する化学物質を基にしている ことであり、これは主として、これら化学物質を毒性量で投与しなければならな いこと、およびこれらがほとんどの細胞種に非選択的に影響を及ぼすことによっ ている。Ｐｕｒｉｎｅ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｉｎ　Ｍａｎ（Ｄｅ　Ｂａｒｙ ｎ、Ｓｉｍｍｏｎｄｓ　ａｎｄ　Ｍｕｌｌｅｒ　ｅｄｓ、　、　Ｐｌｅｎｕｍ　 Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８４）に記載されているように、身体 中のほとんどの細胞はアゾ／シンに対する受容体を有している。

従って、身体全体のアデノシン量を増加させる方法の使用は、正常な細胞生理に 望ましくない劇的な変化を引き起こし得る。さらに、アデノシンデアミナーゼ阻 害物質は、強力な免疫毒素であるデオキンアデノンンの分解を妨げるＪＧｒｕｂ ｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ａｎｎ、　Ｎｃｖ　Ｙｏｒｋ　Ａｃａｄ、　Ｓ複雑な 副作用を伴わないで病的現象中の特定の時期にアゾ／シンまたはアデノシン類似 体の細胞外レベルを増加させ、そして増加量のアデノシンをそれから最大の利益 を受ける細胞に選択的に指向させる化合物が、重要な治療用途を有していること は理解されよう。

例えば、そのような化合物は、心臓発作もしくは卒中などの虚血現象の防止また はそれらの間の応答に、あるいは、アテローム性動脈硬化症もしくは皮膚弁手術 などの望ましくない制限または減少した血流が関与しているその他の現象に特に 有用であろう（アデノシンが血管拡張物質であり、顆粒球による超過酸化物ラジ カルの生成を妨げるため）。また、そのような化合物は、（１）発作もしくはて んかん、（２）不整脈、（３）例えば、関節炎、自己免疫病、成人呼吸窮迫症候 群（ＡＲＤＳ）、および透析中もしくは心肺機器を用いて起こるような人工膜と 血液の接触に由来する補体による顆粒球の活性化などによる炎症、などの細胞興 奮の増大が関与している病的状態の予防または肯定的治療にも有用であろう。さ らに、自閉症、大脳麻痺、不眠症およびその他の神経精神病学的症状（精神分裂 症を含む）に罹患している患者など、慢性的に低アデノンンの患者の治療にも有 用であろう。本発明における有用な化合物を用いてこれらの目的を達成すること ができる。

現在用いられている抗発作薬の大部分は毒性であり（例えば、シランチン）、多 数の患者において有効性を持たないので、一層効果的な抗痙章治療化合物が必要 とされているのは明白である。正味のＡＴＰ異化の間のアデノシン量を増大させ るアデノシン放出物質は発作性疾患の治療に有用であろう。

また、細胞外アデノシンを選択的に増加させる化合物は、記憶に関与している海 馬の細胞の予防保護にも用いられる。この海馬は、脳の他のあらゆる領域よりも 多くのアデノシンおよびグルタメート受容体を有している。従って下記のように 、脳への低血流のあらゆる状態または発作に対して最も感受性か高い。ある最近 の研究は、アルツハイマー病が慢性的な準臨床的大脳虚血の結果であることもあ るという理論を指示する。本発明の化合物は、明白な発作およびアルツハイマー 病の両方の治療および／または予防に有用である。

現在、比較的短い期間（２〜８分程度）の脳虚血が、脳中の選択したニューロン 集団の最終的な死を導く一連の現象を起動させることが確かめられている。この 過程は、遅延型の興奮毒性と呼ばれ、興奮性ノアミノ酸（Ｅ　Ａ　Ａ）神経伝達 物質グルタメートおよびアスパルテートの虚血誘導の放出によって引き起こされ る。発作後の数日以内に、脳中のニューロンはＦＡＡにより代謝的に消耗および 死に至るまで過剰刺激される。グルタメートは発作後の細胞損傷に関与している 主要な因子のようであるので、脳中のグルタメート受容体の封鎖は発作の治療に 有益であろう。動物において、グルタメート受容体プロ／カーは、神経損傷に付 随する発作を緩和または軽減するのに有効であることが示された。しかし、これ らの受容体ブロッカ−は、特異性を欠き、多くの望ましくない副作用を生じるこ とが示された［Ｃｈｕｒｃｈ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ　Ａｍ １ｎｏ　Ａｃ１ｄ　Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ、　ｐｐ、　１２５−１１８（Ａ ｌａｎ　ＲＬ５ｓｓ、　Ｉｎｃ、　１９８７）Ｊ。

アデノシンは、脳におけるグルタメート放出の強力な阻害物質であることが示さ れた。脳のＣＡ−１領域は発作後の破壊に選択的に感受性である。発作後の１． ３および６日後に観察を行った研究によって、ＣＡ−１領域は時間とともに進行 的に破壊されることがわかった。しかし、グローバルなアデノシンアゴニストで あるシクロへキシルアデノシン（ＣＨＡ）が発作後の短時間に投与されると、Ｃ Ａ−１領域は顕著に保護された［Ｄａｖａｌ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ ｓ、　４９１　：　２１２−２２６（１９８９）］。また、この有益な効果は動 物の生存率においても観察された。しかし、そのグローバルな作用の故に、ＣＨ Ａは非特異的な副作用を有している。例えば、この物質は望ましくなく血圧を低 下させ、虚血領域から血液を除き、それによって血流の一層の減少を引き起こす 。

本明細書および請求の範囲に記載の本発明化合物は、有用なアデノシン放出（グ ルタメートを阻害する性質）を示すだけではなく、部位および現象特異的であり 、既知のアデノシンアゴニストの望ましくないグローバルな作用を回避する。ま た、これらの化合物は、興奮性アミノ酸の過大な作用に関連した神経退化性の疾 患、例えばパーキンソン病の治療にも用いられる。

医学的に重要な別の領域は、高レベルのホモシスティンに起因する神経学的疾患 または症状の治療である（例えば、ビタミンＢ１２欠損）。本発明の新規ＡＩＣ Ａリボシドプロドラ、グはそのような目的にも同様に用いることができる。

医学的に重要なさらに別の領域は、肥満細胞の活性化を防止することによって、 または肥満細胞により分泌されるアレルギ一応答の媒介物質を阻害することによ って達成しうる、アレルギー性疾患の治療である。肥満細胞の活性化は、免疫療 法（アレルギー・ショット）によって、またはクロマリンナトリウム、コルチコ ステロイド類およびアミノフィリンなどの肥満細胞安定化物質によって下方調節 することができる。また、抗ヒスタミン類およびアドレナリン作動性薬物などの 肥満細胞の産物を阻害する治療薬物も存在する。肥満細胞安定化の作用機序はよ くわかっていない。アミノフィリンの場合、それはアデノシン受容体アンタゴニ ストとして作用することができる。しかし、クロマリンナトリウムおよびコルチ コステロイド類などの薬物も同様によくわかっていない。

従って、上記化合物の副作用、例えば抗ヒスタミン類の場合は眠気、アドレナリ ン作動性薬物の場合は興奮、そしてフルテコステロイド類の場合はクッシング病 症候群など、のどれをも示さない化合物による有効なアレルギー治療が極めて重 要であり、重要な用途を有していることは理解されよう。本発明において有用な 化合物、ＡＩＣＡリボシドプロドラッグとは対照的に、３種の既知の肥満細胞安 定化物質のどれも、プリンヌクレオシド三リン酸またはプリンヌクレオシド−リ ン酸に細胞中で代謝されるとは考えられておらず、知られてもいなかった。

ＡＩＣＡリボシドおよびＡＩＣＡリボシドのプロドラッグを抗ウィルス薬として 、およびＡＺＴの抗ウィルス活性を増大させるために使用することは、−緒に譲 渡された米国特許出願Ｎ　ｏ、　３０１．４５４、ｒＡＺＴの抗ウィルス活性を 増大させる方法および抗ウィルス薬Ｊ（１９８９年１月２４日出願）に記載され ている（この出願の開示は本明細書の一部を構成する）。

ＡＩＣＡリボンドのある種の誘導体が調製され、３”−デオキシ−チオーＡＩＣ Ａリボシドなどのアデノシンもしくはヌクレオシド類似体などのヌクレオシドの 合成における中間体として用いられていた［例えば、５ｕｚｕｋｉ　ｅｔ　ａｌ 、、米国特許Ｎｏ、　３．４５０．６９３　；　Ｍｉｙｏｓｈｉ　ｅｔ嵩高血糖 症発作の予後不良に関係していると報告されていた［Ｈｅｌｇａｓｏｎ、旦圧崩 １９（８）　：　ｔｏ４９−ｔｏｓａ（ｔ９ｇｇ）］。さらに、インスリン治療 によって誘導される穏やかな高血糖症は、実験的に導いた梗塞からの生存および 死亡率を改善することが示されていた［ＬｅＭａｙ　ｅｔ　ａｌ、＋５ｔｒｏｋ ｅ　１９（１１）　：　１４１１−１４１９（１９８ｇ）コ。我々は、ＡＩＣＡ リボシドおよび本発明のプロドラッグは、血液グルコースを低下させるそれらの 能力によって、少なくとも部分的に中枢神経系（ＣＮ　Ｓ　）に対する虚血損傷 への保護を助けるのに有用であると考えている。

通常、高血糖症および関連の糖尿症状は、「Ｉ型」あるいは重篤型（通常はイン スリンを必要とする）および「■型」あるいは穏やかな型（通常は経口の低血糖 薬物および／または節食および運動によってコントロールされる）に分けられる 。■型の糖尿病患者は、通常は高血糖症およびケトアシド−シスを含む合併症を 伴う重篤なインスリン欠損を有している。■型の糖尿病患者は、通常、促進され た肝の糖新生に主として由来する高血糖症を伴う、インスリン感受性の減少また は比較的穏やかなインスリン欠損を有している。両形態の糖尿病症状はアテロー ム性動脈硬化症および虚血性器官損傷に関係している。

現在、臨床で用いられている経口の低血糖薬物には、スルホニル尿素類（例えば 、トルブタミド、トラザミド、アセトへキサミド、クロルプロパミド、グリブリ ド、グリビジド）およびビグアニド類（フェンホルミンおよびメトホルミン）が 含まれる。スルホニル尿素型の薬物は、インスリン放出を引き起こすことによっ てヒトおよび実験動物において急速に血糖を低下させるが、長期の研究では、そ れらの活性は膵臓外作用を含むようである。これらの薬物はカリウムカチオン経 路において活性であるが、この活性がそれらの低血糖作用に関係しているのか否 かはわかっていない。スルホニル尿素型の薬物は種々の理由により理想的な低血 糖薬物ではない；さらに、これらは心臓血管疾患の危険の増大を伴っており、多 くの■型糖尿病患者に対して効果が不十分であることもある。

（以下、余白） ビグアニド種の薬剤は、グルコース末梢の利用を増加し肝臓のグルコース製造を 増加することにより血糖値を低下させる。いずれの効果も多分、酸化的燐酸化の 阻害により生ずる。更に、酸化的燐酸化の阻害により、ビグアニドは致命的乳酸 アシド−シスが伴っていたが、その理由により、現在では米国において臨床的に 入手できる。

血糖値を下げる他の化合物が文献に記載されているが、それらのいずれも、毒性 のために臨床的に入手することができない。（Ｓｈｅｒｒａｔｔ、Ｈ，Ｓ、　Ａ 、　、　ｒ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ　 ｂｙ　Ｎｏｎ−Ｈｏｒｍｏｎａｌ　Ｈ■ ｐｏｇｌｙｃａｅｍｉｃ　ＣｏｍｐｏｕｎｄｓＪ　ｉｎ　Ｓｈｏｒｔ−Ｔｅｒｍ 　Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　Ｌｉｖｅｒ　Ｍｅｔａｂ。

堕、ｐｐ、　１９９−２７７（）Ｉｕｅ、Ｌ、　ａｎｄ　Ｖａｎ　ｄｅ　Ｎｅｒ ｖｅ、　Ｇ、　ｓ、　Ｅｌｓｏｖｉｅｒ／Ｎｏｒｔｈ　Ｈｏ１１ａｒ＋ｄ　Ｂｉ ｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ、１９８１）リボースは、実験用の動物および人 に経口投与または静脈投与すると血糖値を下げることが報告されており、Ｆ　ｏ ｌｅｙ（Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　３７：７１９−７３５（１９５８ ））は、リボース−５゛−ホスフエート（リボース治療の後、細胞内に形成）に よるホスホグルコミニターゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｇｌｕｃｏｍｕｔａｓｅ）の阻害 を示している。他の者は、リボースが、インシュリン放出の増加によりグルコー スをｒ゛　　　　低下させることを示しており（Ｉｓｈｉｗｉｔａ等、Ｅｎｄｏ ｎｃｉｎｏｌ、Ｊａｐａｎ　２５：１）　　　　　　６３−６３−１６９（１９ ７、インシュリン放出の増加によりグルコース製造が１　　　　増加するという 証拠が有力である。

フルクト−スジホスファターゼは、グルコース新酸における二つのコントロール ステップの一つなので、新規低血糖化剤の理想的夕）　　　　−ゲットであるこ とが示されている。（上記５ｈｅｒｒａｔｔ（１９８１））　Ｌがしながら、そ の活性を低下させる治療剤は現在、臨床的には入手することはできない。フルク ト−スジホスファターゼはＡＭＰにより？　　　　阻害され細胞エネルギーチャ ージに影響を与えるＡＴＰにより活性１　　　　化される。グルコース新酸の他 の主要な制御ステップであるピルビン酸カルボキシラーゼは、グルコース製造の 最初のステップであり、アセチルＣｏＡの有用性により制御されるが、その阻害 によりミトコンドリア機能が妨害される。

本発明は、系統的アデノシンの否定的効果を伴なうことなくＡＩＣＡリボシドお よび他のアデノシン放出化合物の積極的生物学的利用能を示し、ある場合には改 良するプリンプロドラッグおよび類縁体に関する。ここに定義される化合物はプ ロドラッグとして使用される。新規化合物は典型的に、Ａ　Ｉ　ＣＡ　！Ｊポシ ドに対する以下の−またはそれ以上の改良を示す：１）より大きな潜在的アデノ シン放出効果；２）増加した半減期：３）同上した脳貫通性；４）増加した経口 生物学的利用能；５）増加した心筋ターゲツティング；Ａ工ＣＡリボシドそのも のより効率が優れた場合があること。

発明の要約 本発明はＡＩＣＡリボシドのプロドラッグに関する。我々は驚くべきことにＡＩ ＣＡリボシドが非常に制限された経口生物学的利用能を有することを発見した。

従って、ＡＩＣＡリボシドを経口投与した場合、作用部位を有する組織に殆どま たは全く到達しない。他の要因の中で、本発明は、ＡＩＣＡリボシドのプロドラ ッグを経口投与すると、ＡＩＣＡリボシドそのものを経口投与した場合と比べて 、血液および他の組織中のＡＩＣＡリボシド水準が向上するという我々の発見に 基づく。ＡＩＣＡリボシドのプロドラフグの使用により、治療効果量のＡＩＣＡ ！Ｊボンドを処置すべき組織に分配することができる。

ＡｒＣＡリボシドは充分に胃腸管貫通せず、血液脳関門貫漣が比較的低い。ＡＩ ＣＡリボシドを含むアデノシン放出剤の誘導体を用いると、第１通過代謝を回避 する脳及び／又は腸浸透性状として投与することにより脳および腸でのＡＩＣＡ リボシドの貫通が増加し、一方、再生して粗化合物になるターゲットに達する（ プロドラッグ法）。

本発明は、ＡＩＣＡリボシドのプロドラッグとして作用する化合物および上記治 療におけるプロドラッグとしての用途に関する。これらのプロドラッグ化合物は 、ＡＩＣＡリボシル分子およびＡＩＣＡリボシル分子１当量当たり少なくとも一 つのヒドロ力ルビロシキ力ルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル分子を有す る変性ＡＩＣＡリボシドを含む。

ＡＩＣＡリボシドは化学的に変性して、リボシル分子の−またはそれ以上のくす なわち２゛−１３”−または５゛−）ヒドロキシル酸素がヒドロカルビロキシカ ルボニルまたはヒドロ力ルビル力ルポニル分子により置換されているＡＩＣＡリ ボシドプロドラ、グとなることが発見された。

これらの化合物はＡＩＣＡリボシドのプロドラッグとして機能し、ＡＩＣＡリボ シドそのものよりも、より多くが胃腸系から吸収され、より多くが血−脳障壁を 越えることができる。加えたエステル末端基は、胃腸系からの吸収を同上させ、 第ト通過代謝を低下させ、剤を血液脳関門通過にいっそう利用できるようにする ことができると考えられている。プロドラッグ分子が活性部位に近づくと、完全 な変性基が内側から分解してＡＴＣＡリボシドを生ずる。

本発明のプロドラッグ化合物は、アゾシンの細胞外水準の増加が有利である種々 の臨床状態の処置に使用することができる。従って、本発明は、発作、アルツハ イマー病、ホモシスチン症、支弁および再建手術、虚血後層候群および他の発作 に関する状態、を椎虚血、特に心臓／肺バイパス手術中における体内手術虚血、 心臓麻痺、糖尿病、全非経口栄養に関するものを含む高グリンン血症、およびア ルギナおよび梗塞を含む心筋虚血のような状況の、これらのプロドラッグを用い た予防および処置に関する。これらのプロドラッグは、ＡＩＣＡリボシドが活性 を示し、経口投与が好ましいまたは有利であるような他の兆候の処置に有用であ る。すなわち、それらは経口生別用状でＡｒＣＡリボシドを投与するのに有用で ある。本発明は、本発明の化合物を臨床的に使用可能なキャリヤ中に有効量で含 む薬剤組成物にも関する。

好ましいプロドラッグ化合物は、リボシル分子の少なくとも一つのヒドロキシル 酸素がヒドロカルボニロキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル分子で 置換されたものを含む。一つの好ましい化合物は、少なくとも一つのヒドロキシ ル酸素がヒドロカルビロキシカルボニル分子で置換されているものである。一つ の好ましいプロドラッグ化合物は、リボシル分子の３°−または５°−ヒドロキ シ酸素または両方がヒドロカルビロキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボ ニル分子で置換された化合物を含む。

５°−エステル置換基を有する化合物は、部分的理由としてプラズマで観察され る加水分解速度が遅く、そのため血流中での半減期が長く、投与回数が少なくて よいので好ましい種類の化合物である。

経口生利用性が向上しているので、好ましいプロドラッグ化合物は１〜３の短鎖 アシルエステル基で置換されている化合物を含む。

特に、５“−ピバロイルまたはインブチリル置換または２°−１３゛−１５“〜 トリアセチル置換を有する化合物は、経口投与すると同上した生別用性を示す。

５°−ブチリルまたは３゛−１５゛−ジアセチル置換を有する化合物も向上した 経口生利用性を示す。

他の好ましい種類の化合物は、３°−ヒドロカルビロシキ力ルポビル置換を有す る化合物、特にイソブトキシカルボニルまたはネオペントキシカルボニル置換を 有する化合物である。

一つの要旨において、本発明は新規プロドラッグ化合物に関する。

通常、これらの化合物は、ＡＴＣＡリボシル基を含み、ＡＴＣＡリボシル基１当 量当たり少なくとも一つのヒドロカルビロキシカルボニルまたはヒドロカルビル カルボニル基またはそれらの組み合わせを有する変性ＡＩＣＡリボシドを含む（ ただし、プロドラッグがＡＩＣＡリボンル基１モル当たり３つのアセチル、プロ ピオニルまたはベンゾイル基を有することはなくツボシル基の５°−位がジベン ゾイル置換またはモノアセチル置換されていないことを条件とする。

）。

特に好ましい種類の化合物は、短鎖アシルエステル基でモノまたはジ置換された 化合物である。そのような化合物は、５°−アシルエステル置換または３′、５ °−ジアシル置換された化合物を含む。

好ましいジアシル置換化合物は、３°５°−ジアセチル置換化合物および５°− ｎ−ブチリル置換化合物を含む。特に好ましい化合物は、５°−ビバリルまたは ５“−イソブチリル置換のいずれかを含む化合物である。

本発明の他の要旨において、カルボサイクリックＡＩＣＡリボシドのプロドラ・ ２グが得られる。

寥−卑 ここで用いられている用語は別の記載がない限り以下の意味を有する。

「アルキル」という用語は、飽和脂肪族基を示し、直鎖状、分岐状およびカルボ サイクリック基を含む。

「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの二重結合［例えばＣＨ，ＣＨ＝ ＣＨ（ＣＨ，）ｔ−］を有する不飽和アルキル基を示し、直鎖状および分岐状ア ルケニル基の両方を含む。

「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの三重結合［例えばＣＨ３ＣＴＣ （ＣＨ，）、−］を有する不飽和基を示し、直鎖状および分岐状基の両方を含む 。

「アリール」という用語は、少なくとも一つの芳香族環を有する芳香族ヒドロカ ルビルおよびヘテロ芳香族基を示す。

（以下、余白） 「アルキレン」なる語は二基である直鎖および分岐鎖アルキレン基をいい、例え ば、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン（例えば　　　　ＣＨ。

−ＣＨ，ＣＨＣＨ，−）、 ３−メチルペンチレン（例えば、　　　　　　　ＣＨ。

□ −ＣＨ，ＣＨ，ＣＨＣＨ，ＣＨ，）等 を含む。

「ヒドロカルボニル」なる語は（アルキル、アルケニル、およびアルキニル基お よび飽和または不飽和結合の混合を有する基を含めた）脂肪族、アリサイクリッ ク（炭素環状物）、アリール（芳香族）またはその組合せであってよい炭素およ び水素よりなる有機基を表し：直鎖、分岐鎖、または環状構造またはその組合せ の基、ならびにハロゲン原子または窒素、酸素、および硫黄のごとき異項原子お よび（アミン、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、エステル、アミド 、カルバマートまたはラクトン基等のごとき）それらの官能基をいい、それらは 有機化合物および基で通常見い出されるものである。

「ヒドロカルビルオキシルカルボニル」なる語１ｉ、Ｒ’　力（ヒドロカルビル 基である基　　　　　Ｏ である基　　　　０ 「エステル」なる語は　Ｏ Ｃ−０− 結合を有する基をいい、アシルエステルテル基を共に含む。

「ハロ」または「）＼ロゲン」なる語はフ・ノ素、塩素、臭素およびヨウ素をい う。

「カルボネートエステル」なる語は、Ｒｏがヒドロカルビルである基　　　　０ 一ＯＣＯＲ’ または少なくともかかる基を１個有する化合物をいう。

「アシルエステル」なる語はＲｏがヒドロカルビルである基一ＣＲ’ またはかかる基を少なくとも１個有する化合物をいう。

「混合エステル」なる語は、少なくとも１個のカルボネートエステル基および少 なくとも１個のアシルエステル基を有する化合物または異なるアシルエステルま たはカルボネートエステル基を有する化合物をいう。

本発明のＡＩＣＡリボシドおよびＡＩＣＡリボシドプロドラッグ類に言及するに おいて、環につき以下の通常のナンバリング系を用いる。

「炭素環状ＡＩＣＡリボシド」なる語は、リボシル環の酸素原子が炭素原子で置 き換えられたＡＸｃＡリボシドのアナログをＬＮう。

従って、炭素環状ＡＩＣＡリボシドは、示すごとく、以下の構造を有し、以下の 環ナンバリング系を用いる。

「プロドラッグ」なる語は、所望の作用位置に粗化合物が到達するのを助けるよ うに誘導体化した（ＡＩＣＡリボシドのごとき）粗化合物の誘導体類である化合 物をいう。プロドラッグの誘導体化部分は切断（代謝）されるかまたは活性化さ れて、通路または所望の位置いずれかで粗化合物が生じる。典型的には、プロド ラッグは、切断されて粗化合物となる地点である腸管上皮または血液脳関門のご とき生物学的関門を粗化合物が通過または良好に通過するのを可能とできる。

「経口生物学的利用性Ｊなる語は、経口投与の後血流に達する薬剤量をいう。従 って、「経口的に生物学的利用可能な」薬剤は経口投与されると腸管から良好に 吸収され、血流に達する薬剤をいう。

図面の簡単な記載 第１図はマウスにおいてホモシスティンチオラクトン誘導発作を防止するＡＩＣ ＡリボシドおよびプロドラッグＡの活性を示す。

第２図は虚血性ラット心臓組織でアデノシン産生を誘導するにおけるＡＩＣＡリ ボシドおよびプロドラッグＡの活性を示す。

第３図はＡＩＣＡリボンドおよびプロドラッグＡの経口投与がラット心臓組織で のＺＭＰ濃度に与える影響を示す。

第４図はプロドラッグＡおよびＡＩＣＡリボシドが細胞培養におけるアデノシン 放出に与える影響を示す。

第５Ａ図および第５Ｂ図はＡＩＣＡリボシドおよびプロドラッグＡの経口投与が うｙ）肝臓でのＺＭＰ濃度に与える影響を示す。

第６図は絶食マウスで血中グルコースを低下させるにおける等モル用量のリポー スおよびＡＩＣＡリボシドの活性を示す。

第７図はＡＩＣＡリボシドが絶食および非絶食ラットの血漿グルコースに与える 影響を示す。

第８図はＡＩＣＡリボシドがヒトにおける血清グルコースに与える影響を示す。

第９図はＡＩＣＡリボシドが肝臓グリコーゲンに与える影響を示す。

第１０Ａ図ないし第１０Ｄ図はＡＩＣＡリボシドがラットにおける血清ラクテー トおよびピルベートに与える影響を示す。

第１１Ａ図および第１１Ｂ図はＡＩＣＡリボシドが肝臓ＺＭＰレベルと連動した 血中グルコースレベルに与える影響を示す。

第１２図はウサギ肝臓においてフラクトース１，６−ジポスフアターゼを阻害す るＡＩＣＡリボシド、ＺＭＰおよびＡＭＰの活性ヲ示す。

第１３Ａ図および第１３図はＡＩｃＡ！／ポジ）’５０ｍｇ／ｋｇ用量を投与し た後のヒト血漿中インシュリンレベルを示す。

第１４図は本発明のいくつかのプロドラッグの等モル経ａ用量の血糖低下効果を 示す。

第１５図はアゾ／シン牛ナーゼの阻害がＰＴＺ誘導発作に与える影響を示す。

第１６図はＺＭＰおよび炭素環状ＺＭＰがフラクトースＩ、　　６−ジホスフア ターゼの阻害剤に与える影響を示す。

第１７図はＡｒＣＡリボシド連用投与が糖尿病ラットのトリグリセリドレベルに 与える影響を示す。

第１８図は経口投与後のイヌにおけるＡｒＣＡリボシドの血漿濃度を示す。

第１９Ａ図および第１９Ｂ図は虚血ラット心臓におけるＡＩＣＡリボシドおよび ＡＩＣＡリボシドのある種の３゛−カルボネートエステル類のアデノシンおよび ＡＭＰレベルを示す。

第２０図はＡＩＣＡリボシドのプロドラッグ（３，５−ジアセチルＡＩＣＡリボ シド）の経口投与に続いてのイヌにおけるＡＩＣＡリボシドの血漿濃度を示す。

第２１図はストレプトシトシン誘導糖尿病マウスにおいてＡＸＣＡ　ＩＪボシド が血清グルコースレベルに与える影響を示す。

第２２図はストレプトシトシン誘導糖尿病ラットにおけるＡＩＣＡリボシド連用 処理の影響を示す。

第２３図はＡＩＣＡリボシド連用処理がストレプトシトシン誘導糖尿病ラットに よる水消費に与える影響を示す。

第２４図はストレプトシトシン誘導糖尿病ラットにおけるＡＩＣＡリボシド連用 処理が肝臓フラクトース１．６−ジホスフアターゼ活性に与える影響を示す。

第２５図はＡＩＣＡリポンドがマウスにおける肝臓フラクトース１．６−ジホス フアターゼレベルに与える影響を示す。

第２６図は絶食および非絶食マウスにおける血糖降下剤グラブ１ノドおよびＡＩ ＣＡリボシドの影響の比較を示す。

第２７図はストレプドハシン誘導糖尿病う・ノド（こお０てＡ■ＣＡリボシドが 血清グリコ−スレベルに与える影響を示す。

（以下、余白） 発明の詳細な説明 好ましいプロドラッグ化合物 本発明の好ましいプロドラッグ化合物は、ＡＩＣＡリボシル残基、およびＡＩＣ Ａリボシル残基１当量に対して少なくとも１つのノ〜イドロカルビロキシカルボ ニルまたは／％イドロカルビルカルボニル残基を有する変性ＡＩＣＡリボシドを 含んで成る。

式： ［式中、ｘ、ＳＸ、およびＸ、は、独立的に（ａ）水素であり、または（ｂ）　 　ＯＯ −ＣＲ，または　−ＣＯＲ。

（ここでＲ１は独立的に７１イドロカルビルまたはモノ−もしくはジハイドロ力 ルビルアミノであり、Ｒ１は、独立的に）＼イドロカルビルである。）であり、 または （ｃ）Ｘ、、Ｘ、およびＸ、の少なくとも１つが水素でないという条件下、Ｘ、 、Ｘ、およびＸ、の２つは一体となって環状カーボネート環を形成する。］ で示されるＡＩＣＡリボシドプロドラッグが好ましい。

多くの指標から、これらプロドラッグを経口的に投与することが好都合であり好 ましく、高い経口的生物学的利用性を示すこれらプロドラッグは治療的利点を呈 する。従って、Ｘ３、Ｘ、およびＸ、の１つまたはそれ以上が短鎖ハイドロカル ビルカルボニル基を有してなるプロドラッグが好ましい。液状または固形状（例 えば、カプセル）のいずれかの形態で経口投与された場合の高い生物学的利用性 の観点から、ＸＩがイソブチリルまたはピバロイルであり、Ｘ、およびＸ、の両 方が水素である場合（第１表の化合物１０および１１）、ならびにＸ、、Ｘ、お よびＸ３がアセチルである場合（第１表の化合物ＣＩ）のプロドラッグが特に好 ましい。Ｘｌがｎ−ブチリルでありＸ。

およびＸ、の両方が水素であるプロドラッグ、およびＸＩおよびＸ３の両方がア セチルでありＸ、が水素であるプロドラッグも好ましい。

好都合な結晶状態で単離されたプロドラッグ化合物、特に、２°、３°、５°− トリアセチルＡＩＣＡリボシド（第１表の化合物Ｃ１）、３°１５°−ジアセチ ルＡＩＣＡリボシド（第１表の化合物２２）、および３°−ネオペントキシカル ボニル（第１表の化合物１７）が特に好ましい。さらに、アセチル置換プロドラ ッグ化合物において、脱離基は、好都合にかなり薬学的に活性を持たないアセテ ートを含んで成る。

好ましい新規なプロドラッグ化合物 本発明の好まＩ−い新規なプロドラッグ化合物は、式：［式中、Ｘ３、Ｘ、およ びＸ、は、独立的に（ａ）水素であり、または（ここでＲ，は独立的にハイドロ カルビル、好ましくは炭素数１〜約２４のハイドロカルビルまたはモノ−もしく はジ−ハイドロカルビルアミノであり、Ｒ１は、独立的にハイドロカルビル、好 ましくは炭素数１〜約２４のハイドロカルビルである。）であり、または（ｃ） Ｘｌ、ＸｔおよびＸ３の全てが水素、アセチル、プロピオニルまたはベンゾイル でないという条件の下、Ｘ、、ＸｌおよびＸｓの２つは、一体となって環状カー ボネート基を形成し、またはＸ、、Ｘ、およびＸ、の１つが水素である場合に他 の２つが両方ともベンゾイルでなく、またはＸ、およびＸ、が水素である場合に ＸＩがアセチルでない。］ で示される化合物を包含する。好ましいＲ，およびＲ１基は低級アルキル基を包 含する。１つの好ましい種類の低級アルキル基’Ｉｔ少なくとも１つの第２級ま たは第３級炭素原子を有するものである。他の好ましい種類の低級アルキル基は 約６までの炭素数を有しており、第２級または第３級炭素原子を持つことがある 低級アルキル基である。２４以上の炭素数を有するノ・イドロカルビル基を使用 してよく、これは本発明の範囲内である。

好ましい化合物は、１つまたは２つのエステル基を有するものである。リボシル 環の３′もしくは５゛位または両方の位置にエステル基を有する化合物が特に好 ましい。

１種の好ましい化合物はカーボネートエステルを含んで成る。特に好ましいカー ボネートエステルは、ＸＩまたはＸ３が○ −ＣＯＲ，である化合物を包含する。Ｘ、が水素であるそのような化合物が特に 好ましい。そのような好ましい化合物は、３′−カーボネートエステル基を有す るものである。特に好ましいカーボネートエステル化合物は、Ｘ、およびＸ、の 両方が水素であり、Ｘ、がイソブトキシカルボニル（第１表の化合物１）または ネオペントキシカルボニル（第１表の化合物１７）である化合物を包含する。他 の好ましい３′−置換カーボネートエステルは第１表の化合物４．３および７を 包含する。

１つの特に好ましい種類のプロドラッグ化合物は、高い水溶性を有する化合物を 包含する。そのような化合物は、胃腸管からの改良された吸収のために、経口で 投与された場合に、高い生物学的有用性を示す。この理由のため、１つまたは２ つのアシルエステル基を有するプロドラッグ化合物は特に好都合である。約６以 下の炭素数を有する短鎖エステル基が特に好ましい。特に、リボシル環の５°位 、または３°および５゛位の両方にアシルエステルを有する化合物が好ましいこ とがわかった。特に、第１表の化合物１０（Ｘ、がイソブチリルであり、Ｘ、お よびＸ、の両方が水素であるもの）、および化合物１１（Ｘ、がビバリルであり 、Ｘ２およびＸ、の両方が水素であるもの）が特に好ましいことがわかった。他 の好ましい化合物は、第１表の化合物３１（Ｘ、がｎ−ブチリルでありＸ、およ びＸ、の両方が水素であるもの）および化合物２２（Ｘ、が水素でありＸｌおよ びＸ、の両方がアセチルであるもの）を包含する。特に好ましいものは、好都合 な結晶状態で単離される３゛−ネオペントキシカルボニルーＡＩＣＡリボシド（ 第１表の化合物１７）および３゛、５°−ジアセチル−ＡＩＣＡリボシド（化合 物２２）である。３゛、５°−ジアセチル−ＡＩＣＡリボシドに関して、その３ °−および５゛−脱離基は、（かなり薬学的に不活性である）アセテートを有し てなる。

好ましい化合物の調製 本発明の好ましいカーボネートエステルおよびアシルエステル化合物は、以下の 反応式に従って好都合に調製することができる。

［式中、Ｘｌ、Ｘ８、Ｘ５、Ｒ１およびＲ，は式（１）で規定した通りである。

］ 反応（１）は、［、ＡＩＣＡリボシドおよび■、適切な酸クロライド、酸無水物 またはクロロホルメートを溶媒中で組み合わせることによって行うことができる 。酸クロライドは、対応酸のチオニルクロライドとの反応のような従来の手順に よって好都合に調製することができる。いくつかの酸クロライドおよび酸無水物 が市販されている。多（のクロロホルメートが市販されている。クロロホルメー トは、ホスゲンと適切なアルコールの反応によって当業者に知られた従来の手順 によって好都合に調製できる。反応（１）は、約−１０℃〜約５°Ｃ１好ましく は約−５°Ｃ〜約０°Ｃの温度で行うことができ、一般に約２〜４時間以内で完 了する。取り扱いの容易さから、反応を溶媒中で行うことが好ましい。適切な溶 媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピッジン、メチレンクロライドなどを 包含する。反応は常圧で行うことが好都合である。反応生成物は、カラムクロマ トグラフィー、結晶化などの従来の方法によって単離できる。適切なように、反 応によって、リボシル残基の２’−，３°−および／または５°−位におけるモ ノ、ジおよびトリエステルの生成物の混合物が生じうる。生成エステルは、薄層 クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、カ ラムクロマトグラフィー、結晶化および当業者に良く知られた池の方法などの従 来の方法によって分離することができる。

５′−モノエステルは、２′および３′位にブロックされた中間体を与える以下 の反応式に従って好都合に製造することができる：Ｖ工ｘｘ ＤｂＡｇは脱ブロツク剤である。コ 反応（２）は■、■、■および■を組み合わせることによって行う。

反応体はいずれの順で組み合わせてよいが、■、■および■の混合物に■を添加 することが好ましい。反応は、約り０℃〜約２５℃、好ましくは約り５℃〜約２ ５°Ｃの温度で行うことが好ましく、一般に約４Ｓ分間以内で完了する。中間体 ■は従来の方法によって単離することができる。

反応（３）は中間体■と適切な酸クロライド、酸無水物またはクロロホルメート との反応であり、反応（１）で記載したように行える。

反応（４）は、要すれば、環状ブロッキング基を２′−および３°−位から除去 するための、場合により存在する段階である。■、適切な脱ブロッキング剤と反 応させることによって行える。適切な脱ブロッキング剤は、水／アセトン、テト ラエチル−アンモニウムフルオライド／ＴＨＦ、酢酸／水、ぎ酸／水におけるＨ １樹脂を包含する。そのような脱ブロッキング剤は従来のものであり、当業者に よく知られている。

ＡＩＣＡリボシドと適切な酸クロライドまたは酸無水物とを反応（１）に従って 反応させてアシルエステル基を加え、アシルエステル置換化合物を適切なりロロ ホルメートと反応（１）に従って反応させて混合エステルを得ることによって混 合エステル化合物を好都合に調製できる。あるいは、混合エステル化合物は、反 応（１）または反応（２）に従ってＡＩＣＡリボシドをモノアシルエステルに転 化し、反応（１）に従って精製モノアシル化生成物を適切なりロロホルメートと 反応することによって調製できる。加えて、幾つかの混合エステルは、反応（１ ）または（２）に従って初めにＡＩＣＡリボシドをモノアルコキシカーボネート に転化し、次いで反応（１）に従って精製カーボネートエステルを適切な酸クロ ライドまたは酸無水物と反応させることよって調製できる。

（以下、余白） 炭素環式Ａ　Ｉ　ＣＡ　ＩＪボンド化合物本発明者らは、炭素環式ＡＩＣＡリボ シドがアデノシン放出剤特性を有することを見いだした。したがって、またもう １つの態様において、本発明は新規な一連の炭素環式Ａ４ＣＡリボシドのプロド ラッグおよびアデノシン放出剤としての炭素環式ＡＩＣＡリボシドおよびそのプ ロドラッグの使用を提供する。これらのプロドラッグはまた、抗ウィルス剤とし ても有用である。

これらのプロドラッグ化合物は、ＡＩＣＡ基とシクロペンチル基とからなる炭素 環式ＡＩＣＡリボシル基（ここに、リボシル環における炭素は酸素で置換されて いる）と、炭素環式ＡＩＣＡリボシル基の等量当たり、少なくとも１個のヒドロ カルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル基を有する修飾され た炭素環式ＡＩＣＡリボシドからなる。

炭素環式ＡＩＣＡリボンドおよびそのプロドラ・ソゲ化合物は、アデノシンの細 胞外濃度の増加および放出が効果的である種々の臨床症状の治療において有用で ある。本発明はまた、医薬上許容される担体中、有効量の炭素環式ＡｒＣＡリボ シドまたはそのプロドラッグ化合物からなる医薬組成物に関する。

これらの炭素環式ＡｒＣＡプロドラッグは、適宜、出発物質としてのＡＩＣＡリ ボシドの代わりに炭素環式ＡＩＣＡリボシドを用い、ここに記載されているＡＩ ＣＡリボシドプロドラッグの製造に用いられる方法と同様の方法により製造して もよい。

有用性 前記のごとく、本発明のプロドラッグ化合物は、アゾ／シンの細胞外濃度の増加 （および／または放出）が効果的である種々の臨床症状の治療において有用であ る。

特に、これらの化合物は、予防治療によるかまたは脳血管現象直後の治療による かのいずれかの発作療法にて有用である。これらの化合物は、脳およびを髄を包 含する中枢神経系における他の虚血後席候群の作用を緩和するのに有用である。

今日、比較的短期間の脳虚血が、虚血誘発のＦＡＡ神経伝達物質の生産過剰のよ り引き起こされる、脳における選択された神経集団の死をもたらす一連の現象を 引き起こすことは明らかである。したがって、発作の血栓崩壊療法は、閉塞が除 かれた後に起こる神経的障害に対して保護するには十分ではない。

ＥＡＡが発作後の細胞障害に関与する主要因子であることは明らかであるため、 発作の治療においてアデノシンでのＥＡＡ放出の遮断が効果的である。しかしな がら、公知のグルタメート受容体遮断剤は特異性を欠き、多くの好ましくない副 作用を生じることが示されており、アデノシン投与の好ましくない作用が記され ている。しかしながら、低用量のアデノシンまたはＡ、に対して高Ａ、親和性比 のアデノシン作動剤または中枢に作用する作動剤と中枢神経系に入ることのでき ない拮抗剤との共同投与で、心臓血管副作用を回避し、海馬領域のＡ、受容体と 結合するかもしれないが、それによってＥＡＡ放出の減少が妨げられる。

ＡＩＣＡ−ＩＪボシドが、２種の異なる動物体系にて、実験的に誘発させた脳虚 血後にもたらされる細胞変性に拮抗して保護することが示されている。ＡＩＣＡ リボシドを送達することによって、特許請求のプロドラッグも同様の効力を付与 する。ガーピル（ｇｅｒｂｉｌ）モデルにて、５分間の全体的虚血、つづいて再 潅流（ｒｅｐｅｒｆ　ｕｓ　１ｏｎ）を行った場合、ＡＩＣＡ−リボシドは海馬 ＣＡ−１細胞の変性を防止し、対照動物（非ＡＩＣＡ−リボシド処理）における 細胞は、実質的には完全に破壊された。ガービルモデルにおいて、ＡＩＣＡリボ シドの脳室内（ＩＣＶ）および腹腔内（ｒ　ｐ）投与は共に効果的であった。該 ガービルに加えて、また病巣虚血の２匹の異なるラットモデルを用いてＡＩＣＡ −リボシドを評価した。１匹のモデルは部分的再潅流を行い、別のモデルは全身 性再潅流を行った。８００■／ｋｇ用量のＡＴＣＡ−リボシドを腹腔的投与した 場合、両方のプロトコルでは梗塞の大きさが非常に有意に減少した。

これらの化合物はまた、他の虚血症状、特に心臓発作および狭心症のような心筋 虚血を包含する症状の治療にて有用である。

心臓発作の間、アデノシンは正常に放出され、血管拡張および顆粒球フリーラジ カル生成および付随する微小血管血栓の抑制を介して虚血性血管の開通性を保持 するのに助力する。本発明のプロドラッグ化合物はアデノシン放出を増加させ、 したがって虚血性現象の間のアデノシンの標準的保護効果を強化する。アデノシ ン生成の変化は、ネッ）ＡＴＰ使用の部分、および時期に生じるだけで、アデノ シンは迅速に分解するため、患者の体中にてアデノシン濃度は有意に変化しない 。すなわち、全身性または総合的アデノシン強化の代わりに、細胞外アデノシン の濃度が局所的に増加する。

虚血の間に多くの傷害現象が速やかに生じるため、本発明のプロドラッグをでき るだけ最も早い機会に付与すべきである。したがって、これらのプロドラッグの 予防的使用は、いずれの永続傷害も予防するに十分、傷害工程を遅らせまたは阻 害するかもしれない。例えば、血管拡張による微小血管血流の増加および白色細 胞の粘着性減少は、微小血管の開通性を維持し、ならびにある意味でクロット、 クロットプロモート物質または他の有害な薬剤を近位のアテローム性動脈硬化性 領域から洗い流すことができる。

加えて、予防的に投与した場合、本発明のプロドラ・ソゲは虚血性現象の間のア デノシン放出を増加させるので、心臓発作の治療を受けている患者は、病院に入 る前に突然の不整脈で死亡しない可能性が大きくなった。かかる予防的治療法は 微少血管系を保護し、長期構成を可能とし、それにおいて血栓崩壊療法が制度化 される。

さらに、本発明のプロドラッグはまた、血栓崩壊剤と組織プラスミノゲン活性化 剤、ストレプトキナーゼ等と、またフリーラジカルスカベンジャーまたはフリー ラジカルの生成を防止する薬剤である他の薬剤と組み合わせても有用である。

本発明のプロドラッグは、心筋不整脈により引き起こされる血流の減少の治療に おいて有用である。ＡＩＣＡリボシドを用いる予防治療が、動物における早熟の 心室脱分極の数および心室頻脈エピソードの減少、さらに近年には、致命的な心 室筋肉性振動の減少をもたらすことが示されている。

加えて、本発明のプロドラッグは、ＡＩＣＡリボシドの投与が有益である他の症 状の治療において有用である。これらは、自己免疫および炎症疾患、および慢性 的に低いアデノシンに潜在的に付随する神経変性疾患症状（自閉症、不眠症、脳 性小児麻痺、精神分裂症および他の神経精神症を包含する）、高血糖症に付随す る症状（真性および／または全非経口栄養摂取によりもたらされる糖尿病を包含 する）、アレルギー症（特に、肥満細胞による薬理学上活性な物質の放出を抑制 することによる）、およびウィルス性症状、特にヒト免疫不全疾患に付随する症 状の治療のような状態を包含する。

しかしながら、前記のように、ＡＩＣＡリボシドは消化管から能率よく吸収され ず、血液脳関門を横切って脳中の冒された病巣まで浸透するに乏しい。

本発明のプロドラッグ化合物のＧｌ管からのより効果的な吸収および血液脳関門 の通過における有利な特徴は、効能を増加させ、ＡＩＣＡ−リボシドその物と比 較して改良された治療効果を付与することである。

加えて、本発明のプロドラッグ化合物は、鎮痙剤として、およびホモシスティン 尿症（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｕｒｉａ）の患者を包含する、癲燗患者の発作 の予防において有用である。

ＡＩＣＡリボシドおよびいくつかのこれらのプロドラッグ化合物は共に、実験動 物におけるホモシスティン誘発発作の予防に活性を有することがわかった。

加えて、ＡＩＣＡリボシドおよび本発明のプロドラッグは、ＣＮＳに対する虚血 性障害の減少にて効果的である。局所的に強化したアデノンンは局所血管拡張、 減少した顆粒球活性化およびトラッピングおよび減少グルタレート放出および刺 激性神経毒性を引き起こす。これら化合物の投与により得られる穏やかな低血糖 症もまた保護的である。

本発明者らは、ＡＩＣＡリボシドが、ラット、ラビット、イヌおよびヒトにおい て低血糖症を引き起こしうろことを測定した。この低血糖性作用は抗虚血特性の 一因となるかもしれない。リボースは、未知の機構により、おそらくホスホグル コムターゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｇｌｕｃｏｍｕｔａｓｅ）の抑制により、（約１０ ００ｍｇ／ｋｇのような）比較的高用量にて、ヒトを包含する数種の動物におけ る血中グルコースを低下させることが知られている。したがって、理論的には、 ＡＩＣＡリボシドは、リボースホスフェートを細胞中に送達するその能力により 、極めて高用量（約３ｇ／ｋｇ）にて低血糖症を発現しうる。リボースそのもの または他のヌクレオシドおよび代謝してリボース−１−ホスフェート（リボ−ス ル５−ホスフェートに変換する）またはリボース−５〜ホスフエートを得ること ができるプロトラングおよびその類似体での治療のような、細胞内リボースを増 加させる他の手段でもまた血糖を低下させることができる。意外にも、本発明者 らはＡＩＣＡリボシドが、約２００ｍｇ／ｋｇ（表■参照）と同じくらい、リボ ースで効果的である用量よりも低い用量にて、ラビットの血中グルツースを低下 させることを見いだした。高用量のＡｒＣＡリボシドは、ラビットおよびマウス にて低血糖性発作および死を誘発した。本発明者らはまたラットがＡＩＣＡリボ シドの低血糖効果に対して敏感であることを見いだした。最初の研究は、非絶食 ラット（スブラギュー・ダウレイ　（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）　）およ びマウス（スイス・ウェブスター）　　（Ｓｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒ）　）を 用いて実施した。ラットの７５０ｍｇ／ｋｇの用量で、投与の１時間後、３０〜 ４０％の範囲の血漿中グルコース濃度の減少が見られた。非絶食マウスでは、こ の用量でのグルコース濃度の減少は、３０〜５０％のようにより大きかった。い ずれの場合においても、低血糖症は、ｐく０．０ルベルで統計学上有意であった 。絶食させた諺歯動物は、飼料を与えた諺歯動物よりもＡＩＣＡ’Ｊボシドの低 血糖性効果に対してより敏感であることがわかった（第７図参照）。薬剤投与前 、２〜１６時間動物を絶食させることは、ＡＩＣＡリボシドの低血糖効果を有意 に増加させた。絶食マウスにおいて、ＡＩＣＡリボシドは血中グルコースを低下 させるに強力である。（例えば、第６図参照）。絶食マウスにおいて、ＡＩＣＡ リボシドは５００ｍｇ／ｋｇ以上の用量にて発作を引き起こすかもしれない。絶 食マウス（２時間）にて、５００■／ｋｇの用量のＡＩＣＡリボシドが２〜３時 間血漿中グルコース濃度を減少させた。絶食マウス（１６時間）にて、２５０ｍ ｇ／ｋｇの用量は５０％まで（ｐ＜０．０１）および５００および７５０■／ｋ ｇの用量にて６０％（ｐ＜０．０１）のグルコース濃度を減少させた。したがっ て、絶食がＡＩＣＡワボシドの低血糖効果の効力を増加させることは明らかであ る。今日まで、試験した種のうちヒトが、ＡＩＣＡリボシドの低血糖効果に対し て最も敏感な種であることが判明した：３０分間にわたって筋肉内投与した２５ ■／ｋｇ用量が血清中グルコースの有意な減少を引き起こした。（第８図参照） ｏ　５０ｍｇ／ｋｇのストレブトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）でｒ、ｖ 、処理することにより高血糖症にしたラットにて、ＡｒＣＡリボシドの低血糖効 果が、正常な動物におけるよりも著しいことが判明した。１００ｍｇ／ｋｇ　１ ．　Ｐ、のようなＡＩＣＡリボシドの用量が、オイグリセミノク濃度に近づく、 血漿中グルコースの著しい減少をもたらした。従って、低血糖剤としてのＡＩＣ Ａリボシドの効能が糖尿病症状にて強化されるかもしれない。本発明者らはまた 、ＡＴＣＡリボシドの慢性投与に対する耐性は発達しないことがわかった。

該薬剤の６日間の繰返し投与を続け、有意な低血糖応答を得た。

（以下、余白） これは、ＡＩＣＡリボシド誘因低血糖の研究に至る。アデノシンは、ＡＩＣＡリ ボシド誘因低血糖のメカニズムには関係しないと考えられる。それは、アデノシ ンならびにシクロへキシルアデノ７ン（ＣＨＡ）およびＮ−エチルカルボキサミ ドアデノシン（Ｎ　Ｅ　ＣＡ）のようなアデノシン受容体作動剤は、低血糖をも たらさないからであるが、実際には、ラットまたはマウスに腹腔内投与した場合 に十分な高血糖（血漿グルコースが２００−３００％増加、ｐ＜０．Ｏｌ）をも たらすという事実がある。このアデノシン誘因高血糖は、アデノシン受容体拮抗 質（テオフィリンおよびスルホフェニルテオフィリン）により逆になる。更に、 ＡＩＣＡリボシド誘因低血糖はテオフィリンにより阻害されない。従って、ＡＩ ＣＡリボシドの血漿グルコースへの効果はアデノシンにより介在されないという 結論になる。ラットの場合、ＡＩＣＡリボシドの多用量は、投与後の早い時点に おいても、血液のインシュリンレベルを抑制する。しかし、ヒトでは、血液グル コースレベルの低下に先立ってＡＩＣＡリボシドの投与により血清のインシュリ ンレベルが相当増加する（第１３図参照）。

マウスにおける７５０ｍｇ／Ｋｇの用量により肝臓グリコーゲンが５５％増えた （ｐ＜０．０１）が、これは、薬剤が肝臓糖尿病を抑制するか、あるいはグリコ ーゲン合成を活性化し、それにより、低い血漿グルコースレベルに寄与すること を示している。ラットでは、肝臓グリコーゲンならびに血清のラクテート（Ｉａ ｃｔａｔｅ）およびピルベー）　（ｐｙｒｕｖａｔｅ）の上昇を示すが、ラクテ ートのピルベートに対する割合は変化しない。ラクテートの上昇は、糖新酸にお ける阻害を意味し、一方、ラクテートのピルベートに対する割合が変化しないこ とは、ミトコンドリアの機能に影響がないことを意味する。

（第９図および第１０Ａ−１０Ｄ図参照。）ＡＩＣＡリボシドのグルコース低下 効果は、一時的にはラットの肝臓ＺＭＰレベルの発生および維持に関係する。（ 第１１Ａ図および第１１Ｂ図参照。）ラビットの肝臓を使用した研究において、 ＡＩＣＡリボシドではなくてＺＭＰが約４０μＭのＫｉを有するフルクト−スジ フォスファターゼ（ｒＦＤＰａｓｅＪ）を阻害することが判っている。

ピルベートカルボキシラーゼ、ＰＥＰカルボキシキナーゼまたは酸化的リン酸化 の阻害は、ミトコンドリアの機能を阻害し得る。しかしながら、ＡＩＣＡリボシ ドは、ミトコンドリアの機能を阻害しない。ＡＩＣＡリボシドの投薬後に生じる マイルドラクテートの増加は、レノドックスポテンシャルの変化またはＡＴＰプ ールの減少と関係ない。マイルドラクテートの増加は、コリ（Ｃｏｒｉ）サイク ルの僅かな阻害を意味し、それ自体、有害な効果を有するものではない。ラクテ ートレベルの上昇をもたらす置より実質的に多いＡＩＣＡリボシドの用量は、毒 物学的研究において安全であることが判っている。

インビボでは、ＡＩＣＡリボシドはアデノシンキナーゼによりリン酸化されてＡ ＩＣＡリボシド−５°−モノホスフェート（ｒＺＭＰＪ）となり得る。フルクト −スジフォスファターゼの阻害は、おそら＜　ＺＭＰが酵素のＡＭＰ抑制部位に 結合することにより生じると考えられる。従って、酵素は、「間違ったＡＭＰＪ 　、即ち、ＺＭＰの増加によるエネルギー供給の減少を誤って判断する。また、 ２ＭＰは、ＡＭＰデアミナーゼの抑制によりＡＭＰレベル（ＡＭＰはＦＤＰａｓ ｅの阻害剤でもある）の上昇をもたらすことがある。我々は、フルクト−スジフ ォスファターゼが炭素環式ＡＩＣＡリボシドモノホスフェートを含む他のＺＭＰ 類似物を使用して阻害され得ることを見出した。（第１６図参照）また、ＺＭＰ の増加をもたらす薬剤も有用である（ＡＩＣＡリボチド）。これらの薬剤には、 初めからのプリン合成経路またはヌクレオシドの前駆体、そのような前駆体の基 材もしくはプロドラッグが含まれる。（レーニガー（Ｌｅｈｎｉｇｅｒ）　、バ イオケミストリー（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、５６９頁（１９７０年） 参照。）内因性ＺＭＰレベルは、直接的または間接的にＡＩＣＡリボチドトラン スホルミラーゼ、ＺＭＰを５”−ホルムアミド−イミダゾール−４−カルボキサ ミトリボヌクレオチド（イノシン酸の前駆体）に転化する酵素を阻害し、（それ によりフオレート（ｆｏｌａｔｅ）代謝を阻害する）薬剤により増加し得る。従 って、血液グルコースレベルは、ＺＭＰをその合成を増やすことにより、あるい はＡ■ｃＡリボチドトランスホルミラーゼによるその転化を減らすことにより増 やす薬剤を投与することにより減少し得る。増加したＺＭＰレベルにより減少し たＦ　Ｄ　Ｐ　ａｇｅ活性がもたらされ、従って、血液グルコースレベルが低下 する。従って、ＡＩＣＡリボシドのこれらのプロドラッグの１つとＡＩＣＡリボ チドトランスホルミラーゼの阻害剤の共存により、促進された低血糖効果が生じ 得る。

初めからのプリン合成中間体（プリン合成の第１ステツプの後）もしくはそのヌ クレオシドまたは基剤もしくはこれらのプロドラッグの投与により、ＺＭＰによ り介在されるのと同様に血液のグルコースレベルが低下する。更に、５−アミノ −１−β−Ｄ−リボフラノシルー１．２．３−）リアゾール−４−カルボキサミ ド、ＡＩＣＡリボシドのプリンヌクレオシド類似物がマウスの血液グルコースを 減らすことを示した。ＡＭＰデアミナーゼ阻害剤は、ＡＭＰ濃度を増やし、Ｆ　 Ｄ　Ｐ　ａｇｅを阻害するためにも使用でき、それにより真性糖尿病のような高 血糖状態を治療できる。

要約すれば、ＡＩＣＡリボシドは、少なくとも３つのメカニズムにより血液グル コースレベルを下げる。主として、ＡＩＣＡリボンドは（］）おそらくすい臓放 出インシュリンを増やすことにより、血清インシュリンレベルを早期に上昇させ る。ＡＩＣＡリボシドの投与は、（２）グリコーゲンの増加した合成および／ま たは減少した分解に関してグリコーゲン貯蔵の増加をもたらす。ＡＩＣＡリボシ ドのグリコーゲン貯蔵効果は低血糖効果に部分的にのみ寄与するであろう。それ は、驚くべきことに、非常に空腹時のようなグリコーゲン涸渇状態において、少 ないＡＩＣＡリボシド用量で十分な低血糖がより容易にもたらされるからである 。最後に、ＡＩＣＡリボシドは、（３）フルクト−スジフォスファターゼのレベ ルにおいて糖新酸を阻害することにより血液グルコースを低下させると考えられ る；これは促進された肝性の糖新酸を示すタイプＨの糖尿病患者に対する療法の 理想的なメカニズムである。フルクト−スジフォスファターゼの阻害による糖新 酸のコントロールは、糖新酸経路における作用の好ましい位置を占める。それは フルクト−スジフォスファターゼはグルコースの合成に対して特異的であるから である：幾つかの他の酵素がグルコースの合成および分解経路の双方で使用され る。更に、フルクト−スジフォスファターゼの阻害は、ミトコンドリアの機能を 阻害しない。ＡＴＣＡリボシド治療による組合せ効果、即ち、インシュリン放出 の増加、糖新酸の直接的な阻害およびグリコゲン使用の減少は、十分かつ安全な 血液グルコースレベルの減少をもたらす。

低血糖の療法の長期性および関係する糖尿病状態のために、ならびに特にタイプ Ｈの糖尿病患者の場合、経口投与できる治療剤が好ましい。本発明のもう１つの 要旨において、我々は、経口投与の後、すい臓および肝臓に薬剤を多く送るのに ＡＩＣＡリボシドのプロドラッグが有用であることを見出した。ＡＩＣＡリボシ ド自体は、経口投与の場合、それほどよく吸収されないが、アシルおよび炭酸エ ステルを含む本発明のＡＩＣＡリボシドのプロドラッグの投与は、血清ＡＩＣＡ リボシドならびに心臓および肝臓ＺＭＰのレベルを増やすことになる。我々は、 本発明のいくつかのＡＩＣＡリボシドプロドラッグの経口投与が低血糖をもたら すことを示した。一方、その低い経口バイオアベイラビリティのために、ＡＩＣ Ａリボシドの経口投与は検知し得る低血糖をもたらさなかった。（第１４図参照 ）説明するように、本発明のＡＩＣＡリボシトプロドラッグは、糖尿病およびそ れに関連する症状の療法に有用である。更に、ＡＩＣＡリボンドおよびこれらの プロドラッグは、高血糖および／または−ｓｂ脂血をコントロールする薬剤とし ての全非経口栄養の助剤として有用である。

（以下、余白） 既述のように、今回Ａ　Ｉ　ＣＡリホシドのようなアデノンンｉｆ！離剤はアテ ローム性動脈硬化に関連する（虚血性）障害を防止、または軽減することが判明 した。心臓、脳、眼、腎臓、皮膚および神経に対する虚血性障害はタイプＩおよ びタイプ■の両方の糖尿病と結合して著しく長期にわたる合併症を引き起こすか ら、ＡＩＣＡリボシド、そのプロドラッグおよび関連類似化合物の抗虚血性作用 は、糖尿病患者に付加的な治療的利益もたらす。さらに、ＡＩＣＡリボシドはう 、トのストレプトゾシンー誘発糖尿病における血清トリグリセリドを低下させる ことが判明した（第１７図参照）。高トリグリセリド値はアテローム性動脈硬化 の促進と結び付き、本発明による糖尿病患者におけるそれらの値の正常化は糖尿 病の処置における付加的な治療上の利用を提供する。

５−ＡＩＣＡリボシルホモシスティンは、ＡＩＣＡリボシドおよびホモシスティ ンからＳ−アデノシルホモシスティンヒドロラーゼ酵素を用いて生成する。この 化合物はＡＩＣＡリボシドのプロドラッグである。さらに、ＡＩＣＡリボシドは 弱いアデノシンキナーゼ阻害剤であり、５−ＡＩＣＡリボシドホモシスティンは それよす強いことが判明した。ＡＩＣＡリボシド、または５−ＡＩＣＡリボシル ホモシスティンのいずれかよるアデノシンキナーゼ阻害は、総ＡＴＰ分解が行な われている細胞からのアデノシン遊離の増大を導き得る。

これらのプロドラッグの研究中に、ＡＴＰ濃度に変化がなく、ＡＭＰ濃度の著し い減少を観察したが、これはアデノシンキナーゼの阻害またはＡＭＰ−５’−ヌ クレオチダーゼの活性化、またはこれらの作用の組み合わせによるものであろう 。ＡＭＰ−５’−ヌクレオチダーゼは、酵素と結合したときその活性を阻害する 調節タンパクを有する、強い調節酵素である。ＡＩＣＡリボシドまたはそれらの 代謝物は、酵素に対する調節タンパクの結合を阻害することによってＡＭＰ　　 ５°−ヌクレオチダーゼを活性化することができる。ＡＩＣＡリボシドおよびそ のプロドラッグに関するこの研究はアデノシンキナーゼがアデノシン遊離剤にと って強力な活性部位であることを示している。ＡＩＣＡリボシドおよび５−ＡＩ ＣＡリボシドホモシスティンに関する研究を拡大して、アデノシン遊離剤として 他の既知のアデノシンキナーゼを検討した。生理的状態でのアデノシンキナーゼ による変化率（単位時間当たりの生成物への基質の）は低く、基質代謝は部分的 に低基質利用により低い。しかしながら、ＡＴＰ分解中の基質利用（すなわち、 アデノシン濃度）は著しく増大している。細胞培養およびラット心臓虚血モデル では、５−ヨードッペルシジンまたは５゛−アミノ−５°−デオキシアデノシン によるアデノシンキナーゼの阻害は、総ＡＴＰ消費中のアデノシン濃度の増大を もたらすことが判明した。５′−アミノ−５′−デオキシアデノシンをう・７ト に投与した場合、血圧または心搏数になんら著しい変化（すなわち、アデノシン 介在効果）を生じさせない。しかし、マウスではＨＴＬ−誘発発作の抑制が見ら れ、主としてこれはアデノシンきっ抗剤として作用するテオフィリンの同時投与 により遮断される効果である。５゛−アミノ−５”デオキシアデノシンはまたペ ンチレンーテトラゾール（ＰＴＺ）誘発発作の遮断効果を有する（第１５図参照 ）。

さらに今回ＡＩＣＡリボシドは虚血状態のＺＭＰから生成することが判明した。

総ＡＴＰ分解領域内のＺＭＰの局部的な脱燐酸化は選択的に高濃度のＡＩＣＡリ ボシドをもたらし、従って分子の虚血特異的効果をもたらす。例えば、アデノシ ンキナーゼおよびアデノノンデアミナーゼ（ＡＤＡ）は、ＡＩＣＡリボシド５０ ０　ｍｇ／　ｋｇ以下の投与量でほんの僅か阻害されるが、虚血性組織中では局 部的なＡＩＣＡリボンドの蓄積がアデノシンキナーゼおよびＡＤＡの阻害を増大 させる。この虚血特異的作用により全身性ＡＤＡ阻害という有害作用を避けるこ とができる。

既述のように、これらのＡＩＣＡリボシドプロドラッグは抗ウィルス剤として利 用し得る。これらのプロドラッグはＨＩＶにより引き起こされるようなウィルス 性感染症の処置に利用することができる。これらのプロドラ、グはまた他の抗ウ ィルス剤と同時投与することができ、同時投与したときは、投与量を低下させ、 したがって他の抗ウィルス剤により大きく増大する副作用を低下させる強力な抗 ウィルス活性をもたらすことができる。

好ましい実施態様の説明 今回、ＡＩＣＡリボシドの一連のプロドラッグが育益な治療特性を有することを 確認した。これるのプロドラッグ化合物のいくつかの構造を第１表に示す。プロ ドラッグに利用し得るとして挙げられるその他の化合物を第２および３表に示し た。これらのプロドラッグ化合物類は、ＡＩｃＡリボシドそのものと比較して、 そのより長い血漿半減期により血液−脳障壁の滲透を改善する。

第１表の化合物１（「５°−アミノ−３’−（２−メチル−１−プロポキシ−カ ルボニル）−１−β−Ｄ−リボフラノシル−イミダゾール−４−カルボキサミド 」または「プロドラッグＡＪ）として示される３′−イソブトキシカルボニル− ＡＩＣＡリボシドに該当する構造を有するＡＩＣＡリボシドのプロドラッグは、 ＡＩＣＡリボシドの半減期を延長し、内臓障壁の滲透に特に良好であることが判 明した。

このものは、ＡＩＣＡリボシドと比較すると、ＨＴＬ−誘発発作に対し抗痙李活 性を改善した（第１図）。この化合物の虚血性心臓におけるアゾ／シン産生増大 能を示す（第２表）。

プロドラッグＡはＡ　Ｔ　ＣＡリボシドより、１分子当たりおよそ３０％強い。

この化合物の投与後のＡ　Ｉ　ＣＡ　ＩＪボンドの実質的な燐酸化誘導体（ＺＭ Ｐ）の検討はさらに、プロドラッグＡが事実ＡＩＣＡリボシドに分解されること を示している。なぜなら、ＺＭＰへのＡＩＣＡソボシドの分子内燐酸化にとって 分解が生じることが必要だからである。驚くべきことに、プロドラッグＡはまた より少なくＡＩＣＡリボシドとなり、従ってＡＩＣＡリボシドの当モル量より心 臓中でのＺＭＰ蓄積が少なくなり、しかも、より多量のアデノシン産生を行い、 このことはプロドラッグＡが固有の（類似の）活性を有することを示している。

プロドラッグＡ本来の活性をさらに検討するために、ＡＩＣＡリボシドの一連の ３′−ヒトローカルビルオキシ−カルボニル誘導体を合成し検討した。第１９図 に示すように、３°−カルボナートエステル基の側鎖の炭素原子数の増加にとも なって炭素数が４個に達するまで活性が増大する。炭素原子数４個より大きい（ すなわち、５およびそれより犬）のカルボナートエステル基の側鎖を有する化合 物類はこの実験では低い活性を示した。本発明者らは、これらの研究はアデノシ ン遊離剤にとって分子中のこの部位が重要かつ特異的な性質を示すものであると 確信する。

要約すると、３−イソブトキシカルボニル−ＡＴＣＡ！ｊボシトハＡＴＣＡリボ シドそのものと比較して改善されたアデノシン産生の増大を示した。それはＡＩ ＣＡリボシドよりもゆっくりと処理され、燐酸化されるという事実によって証明 されるようにより長い半減期を有する。また、この化合物の最大の治療効果は、 １分子当たりＡＩＣＡリボシドより大きいと考える。この化合物はさらに、ホモ システィン−誘発発作モデルにおいて、抗−発作活性を示し、心筋虚血モデルに おいてアデノシン産生を増大させる。この化合物はまた、当モル量投与（ｇａｖ ａｇｅ）後、肝臓中に５倍以上のＺＭＰ蓄積があることから、ＡＩＣＡリボンド より良好に内臓を通過する。

本発明の理解を容易にするために下記の実施例を記載するが、これは一連の実験 結果を含む。本発明に関する下記の実施例は本発明を具体的に説明するものであ り、当然本発明を限定するものとじて説明するものではない。さらに、現在既知 の、または今後開発される本発明を変形したもので、当業者の予見の範囲内にあ るものは、後記する特許請求の範囲に請求する本発明に含まれる。

（以下、余白） 実施例１ 以下の方法によって、ＡＩＣＡリボシドのカルボン酸エステルを製造する： ＡＩＣＡリボシド７０ミリモルを５０／Ｊ１１２Ｎ、Ｎ−ジメチルボルムアミド と５０／πｇピリジンの混液に懸濁し、次いで、氷−塩浴で冷却する。得られた 混合物に、無水条件下、一定速度で撹拌しながら、約１５〜３０分で適当なりロ ロホルメート（９４ミリモル、２０パーセント過剰ＩＩ）を加える。水塩浴を除 去する。反応混合物を約１〜２時間で室温まで温める。反応の進行を、６：１塩 化メチレン：メタノールで溶離するシリカゲルＴＬＣによってモニターする。Ａ 　Ｉ　ＣＡ　ＩＪボシドの消失が反応の終了を示す。溶媒を高減圧下で留去する （浴温度は４０″Ｃ以下）。残留物を、塩化メチレンを充填したシリカゲルカラ ムでクロマトグラフし、まず塩化メチレンで、次いで塩化メチレン：メタノール ９５：５で溶離する。同一（ＴＬＣ）パターンを示す両分をプールし、次いで、 溶出液を蒸発させて泡状物質を得る。泡状物質を高減圧下、室温で一夜乾燥させ る。

生成物であるカルボン酸エステルの収率は、約４５〜６５％である。主な生成物 は３°−カルホン酸エステルであるが、その他の生成物も得られる。

実施例２ ３′−イソブト牛ジカルボニルＡＩＣＡリボシドの製造ＡＩＣＡリボシド（１８ ，０６ｇ、７０ミリモル）のピリジン（５０／靜）およびＮ、Ｎ−ジメチルホル ムアミド（５０／１ｌＩｆ２）の混液中溶液を、水−塩混合物で冷却した。これ に、一定速度で撹拌しながら、インブチルクロロギ酸エステル（１１，４７ｇ、 ９４ミリモル）を３０分間で徐々に加えた。最初赤色であった反応物の色は、約 ４０分間で淡黄色に変わった。シリカゲルＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール９ ゛ｌて溶離（Ｒｆ＝０．３乃が反応の終了を示した２時間の時点まで撹拌を続け た。未反応の試薬を中和するために、メタノール（２ｘのを加えた。高減圧下（ 浴温、約４０℃）で蒸発させることによって、反応混合物から溶媒を除去した。

残留している粘着性部分を、９：１塩化メチレン：メタノール混液を充填したン リカゲル力ラムでクロマトグラフした。カラムを同一混液で溶離し、幾っがの画 分を集めた。同−ＴＬＣスポットを示す画分をプールし、蒸発させて乳白色泡状 物質を得た。泡状物質から単離した生成物は、ｎｍｒスペクトルに基づくと、指 定の構造を有した：３″−イソブチルオキシカルボニルＡＩＣＡリホシド。収ｊ ｔ８．５／ｇ；ｍｐ７１−７３°（シャープなｍｐではない）。Ｉ　Ｒ（ｎｕｊ ｏｌ）　：　１７２５ｃｍ−’（−０ＣＯ，ＣＨ。

ＣＨ（ＣＨ、）、）。ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　、）、　　δｐｐｍ；　０．９ ［ｄ、６Ｈ（ＣＨｓ）ｔ］、　　１　、９　（ｍ、　Ｌ　Ｈ，イソブチル側鎖の ＣＨ）、３．６（＋ｉ、２Ｈ，５’ＣＨ２）、３．９（ｄ、２Ｈ，インブチル側 鎖のＣＨＪ、４　、１　（ｍ、　Ｉ　Ｈ。

４’−ＣＨ）、４．６（１，ＩＨ，２“−ＣＨ）、５．０１（ｄｄ、ＩＨ，３° −ＣＨ）、５．４５−５．５５（ｍ、２Ｈ，Ｉ”−ＣＨおよび５°−０）（）、 　　５゜９２（ｄ、ＩＨ，２−０Ｈ）、６．０２（ｂｒ、ｓ、２Ｈ，５−ＮＨｔ ）、６゜６−６、　９　（ｂｒ、ｄ、　　２　Ｔイ、４−ＣＯＮＨ，）、　　　 ７．３５（Ｓ、　　ｉＨ，２−ＣＨ）。

この化合物のスペクトルをその粗化合物、ＡＩＣＡリボシドと比較すると、３． ＣＨ（ＡＩＣＡリボシドにおいて４゜０５　ｐｐｍで現れる）は、同一炭素原子 に結合している酸素での置換によって１　ｐｐｍ低磁場ヘシフトし、その他のプ ロトン全ての位置は大部分、変化しないままであったことを示し、従って、置換 は３°−Ｃにおいてであることが確認される。

実施例２の生成物のｎｍｒは、これが少なくとも８０％、３″−イソブトキシカ ルボン酸エステル（第１表の化合物１）であることを示したが、ＨＰＬＣ分析は 数個のピークを示した。各ピークに対応する画分を集め、ＨＰＬＣで分析した。

各ピークは更に、ＡおよびＢと命名した２種類の主要な生成物の存在を示した。

これらの一方（生成物Ａ）はＡＩＣＡリボシドであると決定され、他方（生成物 Ｂ）は少量単離されて、そのｎｍｒおよびマススペクトルデータに基づき、ＡＩ ＣＡリボシド−２゛、３°−環状カーポ不−トとして特性化された。Ｎ　Ｍ　Ｒ （Ｄ　Ｍ　Ｓ〇−ｄ、）δｐｐｍ；　３．６−３．７（ｍ、２Ｈ，５’−ＣＨｚ ）、４．３（ｑ、ＩＨ，４°−ＣＨ）、５．３５（ｍ、ＩＨ，３’−ＣＨ）、５ ゜６（＋ｎ、ＩＨ，２°−ＣＨ）、５．２−６．７（ｂｒ、ＩＨ，５’−０Ｈ） 、５．８−６．０（ｂｒ、２Ｈ，５−ＮＨ，）、６．１（ｄ、ＩＨ，１’−ＣＨ ）、６．７−６．９５（ｂｒ、ｄ、２Ｈ，４−ＣＯＮＨ＝）、　７．４５（Ｓ、 ＬＨ，２−ＣＨ）。

マススペクトル、（ＦＡＢ）Ｍ”、２８４　：Ｍ”２８Ｂ、Ｍ”２８６゜これら のデータから、化合物（生成物Ｂ）の構造はＡＩＣＡリボシドの２°、３”−環 状カーボネートであることが確認された。この化合物の好ましい合成法を下記の 実施例３に記載する。

ＡＩＣＡ−’Ｊボン）’（５，１６／ｇ、２０ミリモル）のピリジン（５０／ｘ Ｑ）中堅濁液に、ｐ−ニトロフェニルクロロギ酸エステル９２゜５／ｇ（２５ミ リモル）を一度に加え、シリカゲルＴＬＣ（溶離剤、塩化メチレン：メタノール （６：　Ｉ　　Ｒｆ＝０．４））が反応の終了を示す時点まで５日間、室温で撹 拌した。反応混合物からピリジンを留去した。残留物をシリカゲルカラムにてク ロマトグラフした（溶離剤、塩化メチレン：メタノール（９：１））。同−ＴＬ Ｃを示す画分をプールし、蒸発させて、泡状物質（収量、４．０ｇ）を得た。こ の生成物は、ＡＩＣＡリボシド−２°、３゛−環状カーボネートと同一であり、 実施例２に記載の合成がろ副生成物の１つとして単離され、ｎｍｒおよびマスス ペクトル分析によって特性化された。

真空アダプターを備えた１００３！ρの丸底フラスコに３°−イソブトキシカル ボニルＡＩＣＡ−リボシド５．０ｇを取り、徐々に減圧にしながら、予め加温し ておいた油浴（浴温１００−１１０’Ｃ）に入れた。減圧下、約４５分間加熱し た後、生成物を冷却し、熱メタノールから結晶化させた。無色結晶性生成物を濾 過によって集め、減圧乾燥した。生成物は前記の方法（実施例２）がら副産物の １つとして単離され、ＴＬＣおよびその他のスペクトル測定データの比較によっ て特性化されたＡＩＣＡ−リボシド−２“、３′−環状カーボネートと同一であ ることがわかった。収量は、融点６６−６８°Ｃの固形物５°〜アセチルＡＩＣ Ａリボシドの製造（Ａ）２’、３°−イソプロピリデンＡＩＣＡリボシドの製造 乾燥アセトン（１１５ｘＱ）および無水エタノール（１３８ｘ（りに溶解した乾 燥ＨＣｌ２ガス（９，Ｏｇ）０混合物に、Ａ　ＩＣＡ−’Ｊホシト（１２゜９ｇ ）を加えた。この混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の終了をＴＬＣによっ てモニターした。反応混合物を、ＴＬＧが反応が終了したことを示す時点まで室 温で更に２時間撹拌した。反応混合物を水酸化アンモニウム（１８１１のと水（ １６８ｉＱ）の水冷した混液に徐々に注いだ。水酸化アンモニウム数ｘ（ｌを加 えることにより、溶液のｐＨを約８に調節した。反応物を１００村に濃縮した。

塩化アンモニウム沈澱を濾過によって除去した。濾液を再び濃縮し、更に塩化ア ンモニウムを沈澱させた。濾過後、濾液を蒸発乾固させた。残留物を塩化メチレ ン２０Ｍずつで３回抽出した。塩化メチレンの蒸発によって、ｎｍｒスペクトル 測定によって、生成物、２’、　３’−イソプロピリデンＡＩＣＡリボシドであ ると特性化された泡状物質を得、それ以上精製せずに以下の反応で使用した。

（Ｂ）水−塩混合物中で冷却した２’、３’−イソプロピリデンＡＩｃＡリボシ ドの乾燥ピリジン２５！１２中溶液に、撹拌下、無水酢酸１０！Ｉρを滴下し： 混合物を２時間で室温まで温めた６ＴＬＣ（９・１　塩化メチレン・メタノール ）によって、反応が終了したことが示された。反応混合物から溶媒を留去した。

残留物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ＢｙＱずつで２回、共蒸発させた。こ の生成物を、８０％酢酸１００πｇで２４時間処理した。反応の終了は、シリカ ゲルＴＬＣ（溶離剤、６：１　塩化メチレン：メタノール）によって示された。

減圧下で蒸発させることによって、水および酢酸を除去した。

残留物を水１００Ｆσずつで４回、共蒸発させ、酢酸を除去した。残留物を１＝ １　エタノール水２５ｘＣから結晶化させた。結晶性生成物を濾過によって集め 、水洗し、減圧乾燥して、融点１６５−１６６°Ｃの上記生成物３．０ｇを得た 。Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）　：　１７４５　ｃｍ−’（−〇　ＣＯＣ）（、ｌ）、 　　ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄ　ｓ）、　　６　ｐｐｍ　：　２．０　（Ｓ、３　Ｈ ，Ｃ０ＣＨ５）、４．０−４．１（ｍ、２Ｈ，５’−ＣＨ＝）、４．１−４．４ （ｍ、３Ｈ，２’−ＣＨ，３’−ＣＨ，４“−ＣＨ）、５．３（ａ、Ｉ　Ｈ，１ °−ＣＨ）。

５．４−５．６（ｍ、２Ｈ，３’−〇Ｈ１４′−〇Ｈ）、　　５．７　５．９　 （ｂｒ、　２Ｈ、５Ｎ　）Ｉ　Ｊ、６　、６　７　、０　（ｂｒ、　ｄ　、　２ 　Ｈ、ＣＯＮ　ＨＪ２７　、３　（Ｓ　。

ＩＨ，２−ＣＨ）。

実施例４Ａ ２’、　３’−イソプロピυデンＡｉＣＡリホシドの製造アセトン２３０ＪＩρ 、エタノール２７５ｘ（ｌおよびエタノール中９゜５ＭＨＣ＆５８ｆｆＱの溶液 に、ＡＩＣＡリボシド２６ｇを加えた。得られた混合物を３５分間撹拌した。反 応混合物を、氷５００１！（と水酸化アンモニウム（１４Ｎ）７５ｉ（の溶液に 加えた。溶液を１００３１１２に濃縮し二次いで、ｎ−ブタノール３００Ｊ！Ｑ および水１００ｊｌＱを加えた。有機相を分離し、水５０ｘｆｆて洗浄した。合 した水相をｎ−ブタ／−ル１００７１Ｑで抽出した。合した有機（ｎ−ブタノー ル）相を濃縮し、白色泡状物質を得た。泡状物質をエタノール７５Ｍρに溶解し 、冷蔵庫で放置した。結晶性生成物を濾過によって集め、エタノールで洗浄し、 減圧乾燥して融点１８４−１８５°Ｃ（文献：１８５−１８６°Ｃ）の上記生成 物９．９ｇを得た。参考文献ニスリバスタバ等、ジャーナル・オブ・メディシナ ル・ケミストリー　］　８　：　１２３７（１９７５）。

実施例５゜ ５°−アルフキ７力ルボニルーＡＩＣＡリボシド誘導体の製造以下の一般法に従 い、適当な出発物質を使用して、４種類の５゜−アルコキ７カルポニルーＡＩＣ Ａリボシド誘導体を製造した：氷冷した１０ミリモル２’、　３’−イソプロピ リデン−Ａ　Ｉ　ＣＡリボシドのピリジン４ｏｘｇ中溶液に、適当なアルキルク ロロギ酸エステル１５ミリモルの塩化メチレン１０ｖρ中溶液を約１５分間で加 えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を約４時間撹拌した。この時点で、シリカ ゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（溶離剤、塩化メチレン：メタノール９ ：１）は、反応が終了したことを示した。

高減圧下で溶媒を留去した。残留物をＤＭＦ　（２Ｘ　２０ｚＱ＞と−緒に共蒸 発させた。生成物を約１００１１１１２の塩化メチレンに溶解し、水（２Ｘ１０ ０ｍ１２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させてンロノ プ状生成物を得、インプロピリデン基の脱保護のために以下の工程に付した。

上の生成物を５０％ギ酸６０πＱに溶解し、次いで、６５°Ｃで２時間加熱した 。この時点で、シリカゲルＴＬＣ（溶離剤、塩化メチレン：メタ／−ル６：１） は、反応が終了したことを示した。高減圧下で、水およびキ酸を留去した。残留 物を水（２Ｘ２５ｍ１２）およびエタノール（２Ｘ　２５１のと共蒸発させた。

生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフした（溶離剤、塩化メチレノ二メタ ／−ル、９：１）。速く移動する生成物を含有している溶出液を捨てた。主要な 生成物を含有している溶出液をプールし、蒸発させてガラス状生成物を得、高減 圧下て乾燥させた。本方法に従って製造した各生成物の収率およびその物理学的 データを以下に示す。

Ａ、５°−エトキシカルボニルＡＩＣＡ−リボンド収率約３５％ ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−’：３０００　４０００（ブロードなピーク、ＯＨ。

ＮＨ，、Ｃ０ＮＨ，）、１７３０（０−Ｃｏｏ−Ｅｔ）、１６６０（ＣＯＮＨ， ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ：　１．２（ｔ、３Ｈ，！チルのＣＨ ｓ）、３．９−４．１（ｍ、２Ｈ，５’−ＣＨｚ）、４．１−４．２５（ｑ、２ Ｈ，エチル側鎖の一〇ＣＨ＊）、４，２５　４．４（ｍ、３Ｈ，２’　　ＣＨ， ３°−ＣＨおよび４’−ＣＨ）、５．４５（ｄ、ＬＨ，１’−ＣＨ）、５．４５ −５゜６（２ｄ、２Ｈ，２’−ＯＨおよび３’−０Ｈ）、　　５．８−９．０（ ｂｒ、５，２Ｈ１５ＮＨｔ）、６−６　６．９（ｂｒ、ｄ、２Ｈ，Ｃ０ＮＨｔ） 、および７゜２５（Ｓ、ＩＨ，２−ＣＨ）。

８、　５°−イソブトキシカルボニル−ＡＩＣＡリボシド収率４０％ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋＋１−’：３０００　４０００ｃｍ−’（ブロードなピーク 。

ＯＨ，ＮＨ，、Ｃ０ＮＨ，等） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８）、δｐｐｍ、　　０．８−０．９（ｄ、６Ｈ， イソブチル側鎖の２ＣＨ３）、１．８−２．０（ｍ、ＩＨ，イソブチル側鎖のＣ Ｈ）、３．８−３．９（ｄ、２Ｈ，イソブチル側鎖のＣＨ，）、４．０−４゜１ （ｍ、２Ｈ，５′−ＣＨ−）、４．１−４．４（ｍ、３Ｈ，２°−ＣＨ，３’− ＣＨおよび４’−ＣＨ）、　　５．４（ｄ、ＩＨ，１’−ＣＨ）、　　５．５− ５．１（２ｄ、２Ｈ，２°−ＯＨおよび３’　　ＯＨ）、　　５．８−５．９（ ｂｒ、ｓ、２Ｈ，５ＮＨ＊）、６．６　６．９（ｂｒ、ｄ、２Ｈ，Ｃ０ＮＨ，） および７．２５（５゜収率：３５％ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄＪ、δｐｐｍ：　０．８（Ｓ、９Ｈ，３ＣＨｓ）。

３．８（５，２Ｈ，ネオペントキシ側鎖の−ＣＨ，Ｏ−）、４．０−４．１（ｍ 、２Ｈ，３’−ＣＨおよび４’　−ＣＨ）、　４．２　４．４５（ｍ、３Ｈ，２ ’−ＣＨおよび５′−ＣＨｔ）、　　５．５（ｄ、　Ｌ　Ｈ，１°−ＣＨ）、５ ．３−５゜７（ｍ、２Ｈ，２’−ＯＨおよび３°　ＯＨ）、　５．８　５．９（ ｂｒ、ｓ、２Ｈ。

５−ＮＨｔ）、６．６−７．０（ｂｒ、ｄ、２Ｈ，Ｃ０ＮＨＪおよび７．３（５ ゜収率：３８％ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳｏ−ｄａ）＋　　δｐｐｍ　＝１．３　２　（ｂｒ、　ｍ ＋　８　Ｈ＋シクロペンタン環の４ＣＨ，基）、　　３．９　４．２（ｍ、２Ｈ ，３°−ＣＨおよび４°−ＣＨ）、　４．２−４．４（ｍ、３Ｈ，２’−ＣＨお よび５°−ＣＨ）。

４．９　５．１（ｍ、ＩＨ，シクロペンタン環のＣＨ−○）、　　５．４（ｄ、 ＩＨ，１°−ＣＨ）、５．４５−５．６５（２ｄ、２Ｈ，２°−ＯＨおよび３゜ ＯＨ）、５．９（ｂｒ、ｓ、２Ｈ，５ＮＨｔ）、６．６　６．９（ｂｒ、ｄ＋２ Ｈ９ｃｏＮＨｔ）、７．３（５，Ｈ，２°−ＣＨ）。

実施例６ ２′３°５’　−トＩＪ−０−Ｎ−ブ＋　！Ｊ　ルＡ　Ｉ　ＣＡ−リホシＦ１７ ）製造２“、３°、５’−）ソー０−アセチルーＡＩＣＡ−リボシドの製造のた めに記載した方法に従い、本化合物を製造した。（参考文献：スズキおよびクマ シロ、米国特許第３，４５０，６９３号；ケミカル・アブストラクトヱユ：８１ ６９８Ｚ（１９６９））。

収率は７０％であり、生成物は９７−１００℃の融点を有した。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋＋＋−’：３２００　３４００（ＮＨ，、Ｃ０ＮＨ，）、１ ７２０−１７４５（ＯＣＯＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，）、１６５０（ＣＯＮＨ，）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）、　　δｐｐｆｆｌ：　０．７　１．０（＋ｎ 、９Ｈ，ＣＨｓ）、１．３　１．７（ｍ、６Ｈ，ＣＨｔ　　）、２．１　２．６ （ｍ、６Ｈ，−ＣＯＣＨ，−）、４．２（ｂｒ、ｓ、３Ｈ，５°−ＣＨ，および ４’−ＣＨ）、５゜３−５．４（ｏ＋、ＬＨ，３°−ＣＨ）、５．６（ｔ、ＩＨ ，２”−ＣＨ）、５．９（ｄ、ＩＨ，１°−ＣＨ）、６．０（ｂｒ、ｓ、２Ｈ， ＮＨｔ）、６．８（ｂｒ、ｄ、２Ｈ。

Ｃ０ＮＨ，）、７．４（Ｓ、ＩＨ，２−ＣＨ）。

ＤＭＦ３０ｊｌＱとピリジン３０ｉＣの混液に溶解したＡＩＣＡリボシド５．２ ｇと無水コハク酸１２．０ｇの混合物を４０℃で１８時間撹拌し、次いで、高減 圧下で蒸発乾固した。残留物を水に溶解し、アンバーライトＩ　ＲＣ−１２０（ Ｈ＋）の１５０ｊ１１２カラムに付した。カラムを水洗し、次いで、ＩＮ水酸化 アンモニウムで溶離した。溶出液を減圧下で蒸発乾固した。残留物を水に溶解し 、ダウエックス−２（ホルメート）の３０１Ｑカラムに付した。カラムを水洗し 、ギ酸で溶離した。ギ酸溶出液を濃縮し、次に、凍結乾燥し、生成物０．５５ｇ を得た（約５％収率）。

’ＨＮＭＲ（Ｄ、○）、δｐｐｍ：　２．４−２．８（ｍ、１２Ｈ，−ＣＨ，− ）。

４．４（Ｉｌｌ、２Ｈ，５°−ＣＨ，）、４．６（＋＊、ＩＨ，４’−ＣＨ）、 ５．２（ａ。

ＩＨ，３’−ＣＨ）、５．４（ｍ、ＩＨ，２°−ＣＨ）、５．８（ｄ、Ｉ　Ｈ， １’−ＣＨ）、７．９（Ｓ、ＩＨ，２−ＣＨ）。

実施例８ ３°、５°−ジアセチル−ＡＩＣＡ−リボシドの製造２°、３°、５°−トリー 〇−アセチルーＡＩＣＡ−リボシド１０．０ｇのピリジン１５０ｘＱ中溶液に、 ヒドロキシルアミン塩酸塩３．Ｏｇを加えた。この反応混合物を室温で撹拌し； ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン：メタノール９：１）を使用して反応の進行 をモニターした。３日間撹拌した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩を更に２゜０ｇ 加えた。反応混合物を更に３日間撹拌した。ＴＬＣによると、この時点で、出発 物質の８０％が消失していた。アセトン（１０ｘ（りを反応混合物に加えて、未 反応のヒドロキシルアミン塩酸塩を中和し：得られた混合物を更に５時間撹拌し た。減圧下で溶媒を留去した。残留物を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ Ｆ）（２Ｘ　１００チレン：メタノールの９＝ｌ混液を充填し、溶離する）でク ロマトグラフした。Ｒｆ＝約０．５の均一なスポットを示す画分をプールし、次 いで、蒸発させた。残留物を酢酸エチルから結晶化して淡いピンク色の結晶性生 成物を得、そのＨ’−ＮＭＲは、これが２゛、５°−ジアセチル−ＡＩＣＡ−リ ボシドと３”、５゛−ジアセチル−ＡＩＣＡ−リボシドの約１＝５の割合の混合 物であることを示した。酢酸エチルから更に結晶化し、１３２−１３４°Ｃの融 点を有する、約９６％異性体的に純粋な３°、５“−ジアセチル−ＡＩＣＡ−リ ボシドである生成物を得た。生成物約３．０ｇを得たく約３５％収率）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ”：　３２００−３４６０（ブロードなｔ’−り、ＯＨ。

ＮＨ，、Ｃ０ＮＨ，等）；　１７６０，１７４０（３’−０ＣＯＣＨ，および５ “−０ＣＯＣＨ，）、１６６０（ＣＯＮＨ，）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）、　　δｐｐｍ：　２．０−２．１（２ｓ、６ Ｈ。

３’−０ＣＯＣＨ，および５’　　０ＣＯＣＲ３）、４．２５（ｂｒ、ｓ、２Ｈ 。

５’　　ＣＨＪ、４．６（ｑ、ＩＨ，２’　　ＣＨ）、５．１（ｍ、ＩＨ，４’ −ＣＨ）。

５．５（ｄ、ＬＨ，２’−０Ｈ）、５．９（ｎ＋、３Ｈ，５−ＮＨ，および１’ −ＣＨ）、６．８（ｂｒ、ｄ、２Ｈ，Ｃ０ＮＨｘ＞、７．３５（ｓ、１Ｈ，２Ｃ Ｈ）。

実施例９ ＡＴＣＡ−リボシド−５’−Ｎ、Ｎ−ジエチルスフシナメートの製造ドライアイ ス−メタ／−ル浴中で冷却した、２′、３′−イソプロピリデンＡＩＣＡリボシ ド２．９８ｇ、Ｎ、Ｎ−ジエチルスクシンアミド酸１．７３ｇおよび４−ジメチ ルアミノピリジン１．２ｇのＤＭＦ２５ｘ（！中溶液に、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキ シルカルボジイミド２．２６ｇを一度に加えた。反応混合物を撹拌し、室温に戻 した。ＴＬＣによって調べた時、大部分の出発物質の消失によって示された様に 、反応は約１８時間後に終了した。白色固形物として分離される副産物、シクロ へキシルウレアを濾過によって除去し、次いで、ＤＭＦ（２Ｘ　１．０ｘ（）で 洗浄した。濾液およびＤＭＦ洗液を合し、次いで、高減圧下で濃縮した。残留物 をシソ力ゲルカラムでクロマトグラフした（溶離剤、塩化メチレン：メタノール 、１９：１）。主要なスボソ）（ＴＬＣＲｆ−０，６）を示す画分をプールし、 蒸発させてシロップ状生成物を得、以下の工程に付してインプロピリデン保護基 を除去した。

シロップ状生成物を６０％ギ酸溶液２５Ｊｌ（！に溶解した。得られた混合物を 、室温で４８時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣは、反応が終了したことを示し た。反応混合物を高減圧下で濃縮し、濃厚なシロップを得た。このシロップ状残 留物を水（２Ｘ　２０Ｊ１ｇ）およびエタノール（２Ｘ　２５＋のと共蒸発させ た。生成物をエタノール：水（９：１）２５ｍ＋２から結晶化し、融点１８０− １８１℃である上記化合物９００ｘｇを得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　３０００　　　４０００（ＮＨ，、ＯＨ等ン、　 　１７２Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ３）ｔ）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）、　　δｐｐｍ：　０．９−１．］　５（２ｔ 、６Ｈ。

２個ノエチル基＋１７）２ＣＨ３）、２．５（ｍ、４Ｈ，−ＣＯ−ＣＨ，ＣＨ， −ＣＯ）、３．１　３．４（ｍ、４Ｈ，Ｈｔ−Ｃ−Ｎ　　ＣＨｚ　　）、４．０ （ｍ。

２Ｈ，５’−ＣＨ＝）、４．１５−４．３５（ｍ、３Ｈ，２’−ＣＨ，３’−Ｃ Ｈおよび４’−ＣＨ）、５．３５（ｄ、１）（、］’−ＣＨ）、５．５（２ｄ、 ２Ｈ，２’−ＯＨおよび３°　ＯＨ）、５．８（ｂｒ、２Ｈ，５ＮＨｔ）、６゜ ６　６．９（ｂｒ、ｄ、　２Ｈ，Ｃ０ＮＨｚ）、および７．３（ｓ、　Ｌ　Ｈ， ２−ＣＨ）。

実施例１０ ３゛−ネオペントキシカルボニル−ＡＩＣＡリボシドの製造３°−イソブトキシ カルボニル−ＡＩＣＡリボシドの製造のために実施例２に記載した方法に従い、 インブチルクロロギ酸エステルヲネオペンチルクロロギ酸エステルで置き換えて 、上記の化合物ヲ製造した。この製造においては、生成物を熱水から結晶化し、 上記化合物８．１ｇ（収率約３０％）を融点１１９−１２１°Ｃの結晶性固形物 として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）、　　δｐｐｍ：　０．８−１（ａ＋、９Ｈ， ネオペンチル側鎖の３ＣＨ，基）、３．６（ｍ、２Ｈ，５’−ＣＨ−）、３．８ （ｓ、２Ｈ，ネオペンチル側鎖の−ＣＨ！Ｏ−）、　　４．１（ｎ＋、　’Ｉ　 Ｈ，２°−ＣＨ）。

２Ｈ２２°−０１よび５°−０Ｈ）、　　５．９（ｄ、　Ｉ　Ｈ，１°−ＣＨ） 、（３゜０５（ｂｒ、ｓ、２Ｈ，５ＮＨ＊）、　６．６−６．９（ｂｒ、ｄ、２ Ｈ，Ｃ０ＮＨｔ）。

および７．３（Ｓ、ＩＨ，２−ＣＨ）。

実施例１１ ２“、５′−’；−０−アセチルー３°−ネオペントキシカルボニル−ＡＩＣＡ リボシドの製造 水冷した、３″−ネオペントキシカルボニル−Ａ　Ｉ　ＣＡ−リボシド１．８５ ｇのピリジン２５村中溶液に、無水酢酸０．２５ｚ（ｌを徐々に加えた。得られ た混合物を室温で約３時間撹拌した。反応混合物のＴＬＣ（シリカゲル、塩化メ チレン：メタノール９：ｌ使用）は、反応が終了したことを示した。反応混合物 にメタノール０．５罰を加え、次いで、高減圧下で蒸発させてシロップ状残留物 を得た。残留物を、ＤＭＦ（２ｘ　１０ｍのと共蒸発させた。得られた生成物を 塩で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで蒸発させた 。残留物を熱酢酸エチルから結晶化し、融点１６０−１６１°Ｃの上記化合物１ ．７ｇを得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ”：３０００　４０００（ブロードなピーク、　Ｎ　Ｈ、。

Ｃ０ＮＨ，）、１７４０−１７７５（ν　−０ＣＯＣＨ，および０−ＣＯＯ−ネ オペンチル）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ　）、　　δｐｐ＋ｎ：　０．９（５ ，９Ｈ，ｔ−ブチル）。

２．０５（２ｓ、６Ｈ，２’　　Ｃ０ＣＨ，および３°−ＣＯＣＨ，）、３．８ −３．９５（ｑ、２Ｈ，５’　−ＣＨ＝−）、４．２−４．４（＋ａ、３Ｈ，４ ’−ＣＨおよびネオペンチル側鎖の一〇Ｈ，−）、５．２５（如、ＩＨ，３’− ＣＨ）、５．６５（ｔ、ＩＨ，２°−ＣＨ）、５．９（ｄ、ＩＨ，１°−ＣＨ） 、６゜０（ｂｒ、ｓ、２Ｈ，５ＮＨ＊）、６．７　６．９（ｂｒ、ｄ、２Ｈ，４ Ｃ０ＮＨ１）および７．４（ｓ、　ＩＨ，２−ＣＨ）。

ＡＴＣＡリボシドの製造 水冷した、５°−０−アセチル−ＡＩＣＡ−リボシド（実施例４の生成物）４． ０ｇをピリジン１０ｊ１１２とＤＭＦ１０＋Ｃに入れた溶液に、インブチルクロ ロギ酸エステル２．６ｇの塩化メチレン１０３！ρ中溶液を約３０分間で加えた 。反応混合物を約３時間で室温に戻し、この時点で、ＴＬＣ（シリカゲル、塩化 メチレン：メタノール９：１）は、反応が終了したことを示した。メタノール１ ｓ＋Ｑを反応混合物に加え、高減圧下で溶媒を除去した。残留物をＤＭＦ（２Ｘ １０１（りと共蒸発させ、シリカゲルカラムでクロマトグラフした（溶離剤、塩 化メチレン：メタノール（９：１））。開−ＴＬＣパターンを有する画分をプー ルし、蒸発させ（高減圧下）、無色ガラス状生成物を得た。

ガラス状生成物を高減圧下で乾燥させ、生成物２．３ｇを得た。この生成物の’ Ｈ−ＮＭＲは、芳香族プロトンについてのピーク下の面積の比較に基づき、これ が５’−〇−アセチルー３°−イソブトキシカルボニル−ＡＩＣＡリボシドおよ び５′−〇−アセチルー２′−イソブトキシカルボニル−ＡＩＣＡリボシドの約 ２：１の比の混合物であることを示した。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３０２０，３２４０−３５００（ＯＨ，ＮＨｔ。

Ｃ０ＮＨ，等） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）、　　δＰｐｍ：　０．８−１．０（２ｄ、６ Ｈ，イツブチル側鎖の２ＣＨ，基）、］、、８−２．０（ｍ、ＩＨ，イソブチル 側鎖のＣＨ）、２．０５（２Ｓ、３Ｈ，Ｃ０ＣＨ５）、３．８５−３．９５（２ ｄ。

２Ｈ，イソブチル側鎖のＣＨｔ　　Ｏ）、７．３（８，ＬＨ９Ｄ’　　Ｏ−アセ チル−３′−イソブトキンカルボニル−ＡＩＣＡリボシド分子の２−ＣＨ）およ び７．４（ｓ、Ｉ　Ｈ，５’−０−アセチル−２゛−イソブトキシカルボニル− ＡＩＣＡリボシド分子の２−ＣＨ）。これらのセチル−２°−イソブトキシカル ボニル−ＡＩＣＡリボシドの相対パーセントがそれぞれ約６６％および３３％で あることを示した。

ＤＭＦ５０ｆｆＣおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセチル１５Ｍ Ｑの混合物を室温で約１８時間撹拌した。減圧下で蒸発させることによって、溶 媒および未反応の試薬を除去した。残留物を高減圧下、４０℃で１２時間乾燥さ せてシロップ状残留物を得た。残留物を、乾燥シクロヘキシルアミンｓｏｘｇに 溶解した。得られた混合物を一夜撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、ゴム状物質 を得た。

ゴム状物質をエタノールから結晶化し、上記化合物４．２ｇを融点１７３−１７ ５℃の白色結晶として得た。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＭｅＯＨ−ｄ４）、　　δｐｐＩＩｌ：　３．０−３．０ ５（２ｓ、６Ｈ。

Ｎ（ＣＨｓ）Ｊ、３．７５（ｍ、２Ｈ，５’　　ＣＨｔ）、４．０（ｑ、ＩＨ， ４’−ＣＨ）、４．２（ｔ、ＩＨ，３°−ＣＨ）、４．３５Ｑ、ＩＨ，２″−Ｃ Ｈ）。

５、“８（ｄ、ＩＨ，１°　ＣＨ）、７．７（ｓ、ＬＨ，２−ＣＨ）、および８ ．２５（ｓ、ＩＨ，５−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）。

ＡＩＣＡリボシド２．６ｇをＤＭＦ２ＱｘＱに溶解した溶液に、ｎ−ブチルイソ シアネー）５．Ｏｇを７２時間で少量ずつ加えた。反応混合物を減圧下で蒸発乾 固した。残留物を、３５０３！１２のシリカゲルカラム（塩化メチレン、メタノ ール（１９：１）で調製し、塩化メチレン、メタノール（９：１）で溶離）に付 した。１ｏＯミリリツトルずつの画分を集めた。画分２６〜３０（所望の生成物 を含有した）をプールし、蒸発乾固して上記生成物０．６ｇを得た（収率約１６ ％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）、　　δｐｐｍ：　０．９（ｔ、３Ｈ，ＣＨ， −）＋１．１　１．５（ｍ、４Ｈ，−ＣＨ，−ＣＨ−）、３．０（ｑ、２Ｈ，Ｃ Ｈ，−ＮＨ）＋　　４．０　（ｂｒ、ｓ、　２　Ｈ，５°　ＣＨ−）、４．１　 ４．４（ｍ、３Ｈ，２’−ＣＨ，３’−ＣＨおよび４°　ＣＨ）、　５．３　５ ．５（ｍ、２Ｈ，２°−ＯＨおよび３’−０Ｈ）、　５．８（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ ，１’　　ＣＨ）、　６．０（ｂｒ、ｓ。

２Ｈ，ＮＨｚ）、６．８（ｂｒ、ｄ、２Ｈ，Ｃ０ＮＨＪ、７．３（ｓ、ＩＨ９２ ＣＨ）。

実施例１４に記載の方法に従い、反応混合物中のｎ−ブチルイソシアネートをｔ −ブチルイソシアネートで置き換え、上記化合物を製造した。シリカゲルカラム を使用するクロマトグラフィーによって上記化合物を単離し、約８％の収率を得 た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄＪ、　　δｐｐｍ：　１．１（Ｓ、９Ｈ（ＣＨ３）３Ｃ ）、　４．０（ｍ、３Ｈ，４’−ＣＨおよび５’−ＣＨ，）、　　４．１　（ｍ 、　ＩＨ，２°　ＣＨ）、４．３（ｍ、ＩＨ，３’　　ＣＨ）、５．２　５．５ （ｂｒ、＋ｎ、３Ｈ，２’−ＯＨ，３’−ＯＨ，および１°−ＣＨ）＋　５−８ 　（ｂｒ、　Ｓｌ　２　Ｈ＋　ＮＨ＊）、５．９（ｂｒ、ｓ＋　ＩＨ，Ｃ０ＮＨ ｚ）、６．３（ｂｒ、ｄ、２Ｈ，Ｃ０ＮＨ＊）。

７．３（５，ＩＨ，２−、ＣＨ）。

実施例１６ ５−アミノ−２，３’、５’−トリー〇−アセチルー１−β−Ｄ−リボ十分撹拌 し、水冷したＡＩＣＡリボシド５０．０ｇのピリジン５００１Ｑ中懸濁液に、無 水酢酸７２ｍｇを１５分間で加えた。冷却浴を取り外し、混合物の撹拌を４時間 続けると、その間に透明な溶液が得られた。少量を取り、蒸発させてＴＬＣする と、反応が終了したことを示した。反応容器を水中で冷却し、メタノール５１ｇ で処理した。

高減圧下でピリジンを留去した。残留物をＮ、Ｎ−ジメチルーホルムアミド（３ Ｘ　１５０ｍＱ）と共蒸発させた。得られた黄褐色粘着性生成物をエタノールに 溶解した。得られた混合物に２′、３°、５″−トリアセチルＡＩＣＡリボシド の結晶核数個を加えた。２４時間後に結晶性生成物が生成し、濾過によって集め 、水冷したエタノールで洗浄し、減圧下（４０°Ｃ）で乾燥し、上記生成物６５ ．０ｇを得た；融点１２８°−１３０℃。

Ｓ液および洗液を合し、約５０３１１２まで蒸発させ、２゛、３°、５°−トリ アセチルＡＩＣＡリボシド種結晶を加え、生成物を更に７．０ｇ得た。即ち、７ ２．０ｇの総収量を得た。

実施例１７ ５−アミノ−５′−イソブチリル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール− ４−カルボキサミド（“５°−イソブチリル−ＡＩＣＡ＝リボシド”）の製造 水冷した、２°、３゛−イソプロピリデン−ＡＩＣＡリボシド１４゜９ｇおよび ４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジン６．１ｇのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ ド１５０ｊｌＱ中溶液に、イソ酪酸無水物８．６９ｇ（１０％過剰量）を１５分 間で加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。少量の反応 混合物を取り後処理してＴＬＣしたところ、反応は終了したことを示した。反応 混合物をメタノール５１Ｃで処理し、減圧下で蒸発させた。この様にして得たシ ロップ状生成物を６０％ギ酸１００ＭＱで処理し、室温で４８時間放置した。減 圧下で水およびギ酸を留去した。残留物をシリカゲルカラム（溶媒相として塩化 メチレン：メタノール（９：　１））を使用してクロマトグラフした。溶媒を蒸 発させてシロップ状生成物を得、次いで熱トルエン中で撹拌した。トルエンをデ カントした。残留物をヘキサンで砕いた。固形生成物が生成し、濾過によって集 め、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して上記生成物１０．２ｇを得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋ｏ’、３５００　２８００（ＯＨ，ＮＨ−）、１７１０（− ｄＳ）、　　δｐｐｍ、０．９−１．１（２ｄ、６Ｈ，２ＣＨ，）、２．５−２ ．６５（ａ、ＬＨ，Ｃ−ＣＨ）、４．０（ｍ、２Ｈ，５°−ＣＨＩ）、４．１５ −４．３（＋ａ、３Ｈ，２°−ＣＨ，３’−ＣＨ，および４’−ＣＨ）、５．３ ５（ｄ、ＩＨ。

１’−ＣＨ）、　５．４−５．６（２ｄ、２Ｈ，２°−ＯＨおよび３’ＯＨ）。

５．８（ｂｒ、ｓ、２Ｈ，ＮＨｔ）、６．６　６．９５（ｂｒ、ｄ、２Ｈ，Ｃ０ ＮＨｔ）。

および７．３　（Ｓ、　７　Ｈ，２−ＣＨ）。

実施例１８ ５−アミノ−５°−ピバロイル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４ −カルボキサミド（“５゛−ピバロイル−ＡＩＣＡリボシド″）の製造 水冷した２°、３°−イソプロピリデン−ＡＩＣＡリボシド１４．９８のＮ、Ｎ −ジメチルホルムアミド中溶液に、無水ピバリン酸１０゜２３ｇおよび４′Ｎ、 Ｎ−ジメチルアミノピリジン６．１ｇを順次加えた。冷却浴を取り外し、反応混 合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を少量取り後処理してＴＬＣしたと ころ、反応は終了したことを示した。反応混合物をメタノール５１Ｃで処理し、 高減圧下で蒸発乾固させた。この様にして得た残留物を６０％ギ酸１００ｊＩＱ で処理し、次いで、室温で４８時間放置した。ギ酸および水を減圧下で留去した 。得られた残留物を、溶媒相として塩化メチレン：メタノール（９：１）を使用 し、シリカゲルカラムでクロマトグラフした。

溶媒の蒸発後に得られたシロップ状生成物を、熱トルエン中で撹拌した。トルエ ンをデカントし、生成物をヘキサン１５０１１２で砕いた。

固形生成物が生成し、濾過によって集め、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させ て上記生成物１１．５ｇを得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ’、３５００−２９００（ＯＨ，ＮＨｔ）、１７２０（Ｏ− Ｃ−Ｃ（ＣＨ，）、）、１６４５（ＣＯＮＨ，）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、 δｐｐ＋ｎ、　　］、、１５（ｓ、９Ｈ，３ＣＨｓ）、３．９５　４．０５（ａ 、２Ｈ。

５’−ＣＨ，）、４．１５−４．３（＋１１．３Ｈ，２°−ＣＨ，３’−ＣＨ， および４°−ＣＨ）、５．３５および５．５５（２ｄ、２Ｈ，２°ＯＨ，および ３’　　ＯＨ）、　　５．４８（ｄ、ＩＨ，１’−ＣＨ）、　　５，７５　５． ９（ｂｒ、ｓ、２Ｈ，５−ＮＨＪ、６．６　６．９（ｂｒ、ｄ、２Ｈ，Ｃ０ＮＨ ｔ）、７．２５（ｓ。

５−アミノ−５°−ｎ−ブチリル−１−β−Ｄ−リボフラノンルイミダゾール− ４−カルボキサミド（“５゛−ｎ−ブチリル−ＡＩＣＡリボンド）の製造 水冷した、２”、３°−イソプロピリデンＡＩＣＡリボシド１２．２ｇのＮ、Ｎ −ジメチルホルムアミド５０１１２とピリジン５０ＲＱの混液中溶液に、無水ｎ −酪酸５．０１１Ｑを１０分間で加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を２０ 時間撹拌した。反応混合物の少量を取り蒸発させてＴＬＣしたところ、反応は終 了したことを示した。反応混合物をメタノール５１１２で処理し、高減圧下で蒸 発させた。残留物をＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド５０Ｍ（ｌと２回共蒸発させた。得られた生成物を６ ０％ギ酸１２０ｚ（！に溶解し、次いで、室温で４８時間放置した。高減圧下で 水およびギ酸を留去した。残留物を、溶媒相として塩化メチレン：メタノール（ ９：１）を使用し、シリカゲルカラムでクロマトグラフした。溶媒の蒸発後に得 られた粘着性生成物を、熱トルエンでトリチュレートした。トルエンをデカント シタ。生成物をヘキサンで砕いた。生成した無定形粉末を濾過によって集め、ヘ キサンで洗浄し、高減圧下で乾燥させて上記生成物２．７ｇを得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）ｃｍ−’、　　３５００　２９００　（ＯＨ，ＮＨ２＋等） 、１６９５９５（ｔ、３Ｈ，ＣＨｓ）、１．５（ｍ、２Ｈ，ＣＨｓに結合してい る一ＣＨ，）．２．１８−２．２（ｔ、２Ｈ，−ＣＨ，−Ｃ−０）、３．９５　 ４．１（ｍ。

２Ｈ９５”−ＣＨり、４−１　ｖ　　４．３５（ｍ、３Ｈ，２°−ＣＨ，３°− ＣＨｌおよび４’　−ＣＨ）、５．３５（ホＩＨ１１°−ＣＨ）、　５．４−５ ．６（２ｄ、２Ｈ，２’−ＯＨおよび３’−０Ｈ）、　　５．７５−５．９（ｂ ｒ、ｓ＋２Ｈ，５ＮＨり、６．６　６．９（ｂｒ、ｄ、２Ｈ，Ｃ０ＮＨｔ）、７ ．３（Ｌ　ＩＨ，２−ＣＨ）。

実施例１〜１９および発明の詳細な説明に記載の方法、および適当な出発物質お よび試薬を使用することによって、第１表に挙げた化合物を製造した。更に、実 施例１〜１９および発明の詳細な説明に記載の方法を使用することによって、第 ■および■表に挙げた化合物を製造する。

実施例Ａ ＨＴＬ−誘発性発作の阻害に於ける活性ラットでのＨＴＬ−誘発性発作の阻害に おけるその活性について、化合物を試験した。

使用した動物は、体重２１−３０グラムの雄性スイス・ウェブスターマウス系で あった（チャールズ・リバー・ブリーディング・ラプス、ウィルミントン、マサ チューセッツ）。全ての動物を、使用前史なくとも５日間試験室に順応させた。

注射しようとする全ての溶液を、体重１００ｇ当たり１）１１２が所望の投与量 となるような濃度の１回注射用カクテルとして調製した。

溶液を、以下の様にして混合した：ホモシステイン・チオラクトン−ＨＣρ（） （ＴＬ−ＨＣｆり（シグマ・ケミカル・カンパニー、セント・ルイス、ミズーリ ）を蒸留水に溶解し、ｐＨをＮａＯＨで６．７に調節した。ペンチレンチトラゾ ール（ＰＴＺ）を０，９％食塩水に溶解した。プロドラッグ化合物またはＡＩＣ Ａリボシド（シグマ）を単独で使用する時は蒸留水に溶解した。ミオフラジン（ Ｍｉｏｆ　１ａｚｉｎｅ）　（ジャンセン・ファーマシューティカルズ）を含有 している全ての溶液を、ジピリダモル（Ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ）（シグマ） 溶液と同様に、１０−１５％の最終ＤＭＳＯ濃度で調製した。Ｎ−エチルカルボ キサミドアデノシン、ＮＥＣＡ（シグマ）およびフルニトラゼパム（Ｆｌｕｎｉ ｔｒａｚｅｐａｍ）（ホフマン・う・ロシニ）注射剤を、０．２％最終エタノー ル濃度に調製した。全ての場合、試験溶液の張度および溶媒の両者に適合する担 体の担体対照溶液を注射した。全ての試験および対照溶液を、２７ゲージ針を使 用し、腹腔内ポーラスによって注射した。ＨＴ　ＬおよびＰＴＺを、動物の背上 部に皮下注射した。

動物に、担体のみを含有している対照溶液または候補化合物（プロドラッグまた はＡＩＣＡリボシド）および担体を含有している試験溶液のいずれかを、試験溶 液または対照当たり６−８匹からなる群に予め注射した。その後、それぞれの時 間をおいて（１５分間〜数時間の範囲、はとんどの試験は３０分間を使用した） 、発作誘発性組成物溶液を注射した。発作誘発性組成物の注射後、動物を別個の ケージに入れ、発作の開始を観察した。はとんどの試験では、動物が、ホモシス ティン・チオラクトン（ＨＴＬ）注射後２−３時間（担体対照潜伏時間、約２０ 分間）、およびＰＴＺ投与投与後間時間体対照発作潜伏時間、４分間）、発症し なかった場合、発作から完全に保護されたとして、これらを評価した。表われた 発作は、間代性または間代性−強直性のいずれかであり、前足のクローヌスから 、後足および前足の完全な強直性伸長までの重篤度で異なった。全ての試験で、 発作の潜伏期間、並びに発作を有する動物における死亡率も記録した。ＰＴＺお よびＨＴＬ発作の両者の明白な特徴は非常に類似しているが、前者の潜伏期間は 著しく短い。

ＨＴＬ誘発性発作の阻害について、本発明の化合物の１つ、３゜−イソブトキシ カルボニルＡＩＣＡリボシド（プロドラッグＡ、第１表の化合物１）、およびＡ ＩＣＡリボシドを試験した結果を第１虚血性心臓組織におけるアデノシン、ＡＩ ＣＡリボシドおよびＺＭ本発明のプロドラ、グ化合物およびＡＴＣＡリボシドを 、ラットの虚血性心臓組織において、ＺＭＰからのＡＩＣＡリボシドの産生を増 大し、アデノシンの産生を増加するその活性について試験した。

虚血後の心臓組織の試料を、ヌクレオシドおよびヌクレオチド濃度について分析 した。ＨＰＬＣによって、試料のアデノシン、ＡＩＣＡリボシドおよびＺＭＰ濃 度を測定した。

食塩水、ＡＩＣＡリボシドおよびプロドラッグＡ（第１表の化合物１）によって 誘導されたアデノシンの産生の比較を、第２図に示す。ＺＭＰ濃度の低下、およ びＡＩＣＡリボシド濃度の量的当量の上昇を第３図に示す。対応する高ＡＩＣＡ −ＩＪボシド濃度を伴わない、等モル投与量のＡＩＣＡリボシドと比較した時の 、プロドラッグＡによるアデノシン産生の増加を第■表に示す。

実施例Ｃ 皮膚弁状片における虚血性損傷からの保護においての活性ラットの皮膚弁状片モ デルで、虚血性損傷からの保護におけるその活性について、化合物を試験した。

手術、または手術時にポジティブな対照としてスーパーオキシドジムスターゼ（ Ｓ　ＯＤ）を使用する４５分前に、ＡＩＣＡリボシド、またはＡＩＣＡリボシド プラスアデノシンンデアミナーゼ（ＡＤＡ）で動物を前処置した。ラットの腹部 に皮膚弁状片を６時間生ぜしめ、次いで、縫合した。弁状片の生存パーセントを 、手術後３日目に評価した。

結果を第ｖ表に示す。

ＡＩＣＡリボンドで処置した動物は、皮膚弁状片生存の上昇を示しく対照群と比 較して）、フィッシャー・イグザクト・テストによって統計的に有意であった（ ｐ＜０．０５）。この効果はＡＤＡの存在におけるほど著しいものではなく、こ の設定におけるアデノシンの保護的役割の重要性を支持した。

本発明のプロドラッグ化合物およびＡＩＣＡリボシドを、細胞培養において、ア デノシン放出の増大におけるその活性について試験した。

アデノシンのイン・ビトロ放出の増大について、ヒト牌リンパ芽球セルライン（ ＷＩ−Ｌ２）を使用し、アデノシン放出に対するＡＩＣＡリボシドおよび本発明 のプロドラッグの効果を証明した。セルラインの由来および特性は、バーシェフ イールド等（Ｈｅｒｓｈｆｉｅｌｄ　ｅｔａｌ、　）によって、５ｃｉｅｎｃｅ 、　Ｍｏ１．１９７．　ｐ、　１２８４．１９７７に記載された。セルラインを 、１０％ウシ胎児血清および２ｍＭグルタミンおよび等モル濃度のプロドラ・ノ ブまたはＡＩＣＡリボシドを補足したＲＰＭＴ１６４０細胞培養培地で維持し、 空気中５％二酸化炭素雰囲気中で３６時間増殖させた。ウシ胎児血清は、プリン およびプリン代謝酵素を含有したが、２−デオキシグルコースと接触させること によるＡＩＣＡリボシドまたはプロドラッグの効果を確立するために、Ｗｌ−Ｌ ２細胞を、１０％の、熱不活化し、透析したウシ胎児血清、２ｍＭグルタミンお よび１μＭデオキシコホルマイシンを補足したＲＰＭ１１６４０グルコース欠乏 培地でインキュベートした。

１０ｍＭの終濃度まで２−デオキシグルコースを加えることによって、細胞のＡ ＴＰ貯蔵の異化を刺激した。６０分後、細胞によって上清に放出されたアデノシ ンの量を、冷却した４、４Ｎ過塩素酸３０マイクロリツトルと上清３００マイク ロリツトルを混合し、混合物を４℃で５００ＸＧ、１０分間遠心することによっ て測定した。

得られた上浦各々を、キム（Ｘｈｙａ）のＣ１１ｎｉｃａｌ　Ｃｂｅｍｉｓｔｒ ｙ、　Ｖｏｗ、　２１．　ｐ。

１２４５、１９７５の記載と同様にして、１，１．２−）リクロロー１．２．２ ＝トリフルオロエタン（Ｆｒｅｏｎ−１１３）溶媒１２．５ミリリツトルにトリ ーｎ−オクチルアミン（Ａｌａｎｉｎｅ　３３６）（Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｍｉｌｌ ｓ）２．４グラムを含有する溶液６６０マイクロリツトルで中和した。４°Ｃで １５００×Ｇ、３分間遠心後、水相を除去し、アデノシンおよびイノンンについ て検定するまで一２０’Ｃで凍結させた。アデノシンを、４ミリモルリン酸カリ ウムｐＨ３，４ニア七トニトリル６０％、水中（９５：５ν／ｖ）緩衝液で平衡 化したＣ−１８マイクロポンダバツク逆相カラムでアイソクラティカリ−に評価 した。アデノシンは８−１０分に溶出し、その同一性をアデノシンデアミナーゼ に対するその感受性、およびアデノシン標準品でのスパイキングによって確認し た。

２５４および２８０　ｎｍにおける吸収によって、連続的にモニターし　。

た。適当な標準品の高速液体クロマトグラフィー分析と比較することによってピ ークを数量化した。

第４図は、リンパ芽球からのアデノシン放出の増大に対する、ＡＩＣＡリボシド またはプロドラッグＡによる３６時間の前処置の効果を示す。

ＡＩＣＡリボシドをスブラーグードーリー系ラットに２５０　ｘｇ／ｋｇまたは ５００　ｘｇ／ｋｇの投与量で投与し、本発明のプロドラッグ化合物を等モル量 で投与した。

投与の１５．３０．６０および１２０分後、動物を殺した。組織を得、ヌクレオ シドおよびヌクレオチド分析のために直ちに凍結させた。入手した組織試料は肝 臓、心臓、脳、および全血であった。

まず、液体窒素中で凍結させた後、組織試料をトリクロロ酢酸で抽出し、アラミ ンフレオンで中和した。組織試料を、ワットマン・バートシル−１０（ＳＡＸ） カラムＨＰＬＣによって、実施例６の記載と同様にして、ヌクレオシドおよび塩 基について評価した。２種類の試験において、使用したＡＩＣＡリボシドの投与 量と等モルの投与量で、３°−イソブトキシカルボニルＡＩＣＡリボシド（“プ ロドラッグＡ”）は、肝臓、全血および心臓中ＺＭＰ濃度の上昇によって示され る様に、経口的、生物学的利用能の上昇を示した。試験は８匹のラットについて 行われた。

第５（ａ）および（ｂ）図は、２５０ｒｎｇ／ｋｇおよび５００　ｘｇ／ｋｇ　 ＡＩＣＡリボンドのモル当量の投与量での、ラット肝臓におけるＺＭＰ濃度を示 す。

実施例Ｆ アデノシン濃度に対するＡＩＣＡリボシドの３”−カルボン酸エステルの側鎖の 長さの効果 等モル量のＡＩＣＡリボシドまたは２〜６炭素原子の側鎖長さを有するある種の ３“−カルボン酸エステルの投与に起因するアデノシンおよびＡＭＰ濃度を、実 施例Ｂの虚血性ラットの心臓モデルを使用して調べた。

ＡＩＣＡリボシド（５００ｍｇ／ｊｒｇ）またはモル当量のカルボン酸エステル の投与の１時間後、心臓を摘出し、実施例Ｂの記載と同様にして３７°Ｃで１時 間インキュベートした。ＨＰ　Ｌ　Ｃにより、虚血性心臓において、組織アデノ シンおよび幾つかのカルボン酸エステルについてＡＭＰ濃度を測定した。値は、 平均値±Ｓ、Ｅ、Ｍ、である。

結果を第１９Ａおよび１９Ｂ図に示す。

塩性マウス（スイス−ウェブスター）に、記載の処置でＩＰ注射し　　　　−た 。マウスを処置前１２０分間、絶食させた。リボースおよびＡＩＣＡリボシドを 食塩水中に処方した。血清（１００００Ｘｇで１０分間遠心したヘパリン化血液 ）について、グルコース濃度を測定した。

ＡｒＣＡυボンド投与の１時間後、グルコース濃度を測定した。結果を第６図に 報告する。

絶食または非絶食ラットにおける血漿中グルコース濃度に対するＡＩＣＡリホ７ ドの効果 絶食ラットは、ＡＩＣＡリボシドの投与前に１６時時間量させた。

ラットに、７５０　ｍｇ／　ｋｇ投与量のＡＩＣＡリボシドをＩＰ投与した（８ 匹／群）。４０分後、血液試料を採取した。血液をｉｏ、ｏｏ。

×／９で１０分間遠心し、次いで、ヘキソキナーゼ法（実施例に参照）を使用し 、グルコース濃度について分析した。結果を第７図に示す。

実施例Ｈ−２ ウサギにおける血中グルコースに対するＡＩＣＡリボシドの効果ウサギ（二二一 ジランドホワイト）に、２次Ｑ／ｋｇ（、１００ｘｇ／　ｋｇ）まタハ４　ｔｔ ｒＱ／ｋｇ（２００ｊ１ｇ／ｋｇ）（７）イずれかのＡＩＣＡ！ＪボシトをＩＶ 投与した。Ａ　Ｉ　ＣＡ　’Ｊボシド投与前および投与２時間後に、静脈せつ刺 によって血液を採取した。投与前および投与２時間後の血中グルコース濃度を、 ヘキソキナーゼ法（実施例に参照）によって測定した。投与前の値からの変化バ ーセン）（＋／−）を報告する。ＡＩＣＡリボシド投与前投与色濃度すると、両 投群濃度が血中グルコース濃度を低下させた。結果を第■表に示す。

健康な男性のボランティアに、２５ｘｇ／ｋｇ、５０ｘｇ／ｋｇまたは１００　 ｘｇ／　ｋｇの投与量でＡＩＣＡリボシドを３０分間静脈内投与した。

血漿中グルコース濃度を、３０分間の注入の間および後の４時間、モニターした 。血漿中グルコースを、臨床化学的自動分析機によって測定した。血清グルコー ス低下効果の開始は、ＡＩＣＡリボシド注入時間の終わりまでに明らかとなり、 ＡＩＣＡリボシドの注入が終了した約３０分後に最下点に達した。オイグリセミ ソク濃度への回復は、約３時間までに終了した。結果を第８図に示す。

スイス・ウェブスター系マウスを、１群当たり６匹、食塩水（対照として）また は７５０　ｚｇ／ｋｇのＡｒＣＡリボシドの腹腔内投与によって処置した。投与 の１時間後、マウスを殺した。肝臓を摘出し、抽出した。肝臓のグリコーゲンを 、デュボア等（Ｄｕｂｏｉｓ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｎａｌ、　ＣｈｅＩｌｌ、 　２１！：３５０−３５６（１９５６）の方法によって測定した。グルコースを 、ヘキソキナーゼ法（実施例に参照）によって測定した。結果を第９図に報告す る。

う、トにおける血中ラクテートおよびピルベートに対するＡＩＣＡリボシドの効 果 ＡＩｃＡリボシド（１００，２５０または５００　ｘｇ／ｋｇ）または食塩水（ 対照として）をうｙ）に腹腔内投与した。ＡＩｃＡリボシド投与の６０分後、ラ ットを頚部脱臼によって殺した。ヘキソキナーゼ法により、グルコースＳＲ試薬 （Ｍｅｄｉｃａｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、　　Ｉｎｃ、）を使用 し、３４０ｎｍにおけるＯ、　Ｄ、を分光測光的に測定して血中グルコースを調 べた。血中ラクテートおよびピルベートを、それぞれ過剰量のＮＡＤまたはＮＡ ＤＨの存在下、ラクテートデヒドロゲナーゼを使用し、３４０ｒ＋ｍにおけるＯ 、Ｄ、を分光測光的に測定して調べた。値を、平均値＋Ｓ、Ｅ、Ｍ、とじて表し た。結果を第１０Ａ〜１０Ｄ図に報告する。

実施例し 血中グルコース濃度に対する、肝ＺＭＰ濃度との関連におけるＡＩＣＡリボシド の効果 マウスにおける血グルコースにおけるＡＩＣＡリボシド誘発性低下と肝ＺＭＰの 関連を調べた。

４時間給食させたマウスに、尾静脈注射によってＡＩＣＡリボシド（１００また は５００　ｉｇ／　ｋｇ）を静脈内投与した。投与の２．５．１０．３０または １２０分後、マウスを頚部脱臼によって殺した。

ヘキソキナーゼ法により、グルコースＳＲ試薬（Ｉｉ！ｅｄｉｃａｌ　Ａｎａｌ ｙｓｉｓＳｙｓｔｅＩＩｌｓ、　　Ｉｎｃ、）を使用し、３４０ｎｍにおけるＯ 、　Ｄ、を分光測光的に測定して血中グルコースを調べた。肝臓片（ｏ、２〜０ ．３ｇ）をイン・ジッで凍結圧迫し、ホモジナイズし、遠心後、中和した上清を イオン交換ＨＰＬＣによって分析した。値を平均値±Ｓ、Ｅ、Ｍ、とじて表した 。結果を第１１表に報告する。

フルクトース−１，６−ジホスフアターゼの阻害ＡＩＣＡリボシドモノホスフェ ート（ＺＭＰ）およびＡＭＰによる、ウサギ肝臓（Ｓｉｇ＋＋＋ａ）由来のフル クトース−１，６−ジホスフアターゼの阻害を、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚ ｙｍｏｌｏｇｙ　９０：３５２−３５７（１９８２）に記載の分析法によって測 定した。結果を第１２図に報告する。

実施例Ｎ ＡＩＣＡリボシド投与後のヒトにおける血漿中インシュリンｍｖヒト（男性）ボ ランティアに、５０ｘｇ／ｋｇ　Ａ　Ｉ　ＣＡリボシドを１５分間静脈内注入し た。免疫反応性インシユリンの血漿中濃度を投与の間および後、約４時間、ＲＩ Ａによって測定した。（ＲＩＡ　ｋｉｔ。

Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ）。結果を第１３図に報告する。

実施例０ ＡＩＣＡリボシドプロドラッグの低血糖効果雄性マウス（スイス・ウェブスター ）に、等モル量の食塩水、Ａ　ＩＣＡリボシド、または第１表の化合物０４また は１０を経口投与した。投与の１時間後、グルコースストリップ法（Ｃｈｅｍｓ ｔｒｉｐ　Ｂ、　Ｇ、　）によって血中グルコース濃度を測定した。結果を第１ ４図に報告する。

スイス・ウェブスターマウスに、記載した投与量（１００，２００または４００ 　ｘｇ／　ｋｇ）のアデノシンキナーゼ阻害剤、５“−アミノ−５”−デオキシ アデノシンまたは食塩水（対照として）を腹腔内設−ル（ＰＴＺ）を投与し、発 作頻度を観察した。結果を第１５図に報記載した濃度（２５０μｍ）のＺＭＰお よびカルボサイクリックＺＭＰをフルクトース１，６−ジホスフアターゼ分析（ 実施例Ｍ参照）に組み込み、得られた活性を調べた。活性を速度（基質の変換の 速さ）として表した。結果を第１６図に報告する。

ストレプトシトシン（５０ｚｇ／に９１　Ｖ）で処置することによってラットに 糖尿病を惹起し、次いで、食塩水またはＡＩＣＡリホシド（５００友ｇ／ｋｇ、 １日２回）で２２日間処置した。ＡＩＣＡリボシドの最終注入の１８時間後、Ｓ ｉｇｍａ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　３３３４　Ａｓ５ａｙ　Ｋｉｔ（リパーゼ、グ リセロキナーセ、ピルベートキナーゼおよびラクテートデヒドロゲナーゼを使用 する組み合わせ分析であり、時間をかけてＯＤ５．。の低下（ＮＡＤＨの消失） を測定する）を使用し、血漿中トリグリセリド濃度を調へた。

実施例Ｓ 血漿中Ａ　Ｉ　ＣＡリボシド濃度に対するＡＩＣＡリボシドまたはＡＩＣＡリボ シドプロドラッグの経口投与の効果５０累ｇ／ｈ　Ａ　Ｉ　ＣＡリボシドおよび （モル）当量の５０ｘｇ１ｋｇ　ＡＩＣＡリボシドまたは２種類のプロドラッグ 、第１表の化合物１０および１７の一方の経口投与後、イヌにおけるＡ　Ｉ　Ｃ 、Ａリボシドの血漿中濃度をＨＰＬＣによって調べた。化合物を、ＰＥＧ４　Ｑ Ｑ　：水（１：　１）中温液として投与した。結果を第１８図に示す。別のプロ ドラ、グ、第１表の化合物２２を、カプセル中固形で投与したく５０ｘｇ／ｋｇ ）。結果を第２０図に示す。ＡＩＣＡリボシドの血漿中濃度を、ディクソン等（ Ｄｉｘｏｎ、Ｒ，、ｅｔ　ａｌ、＋　″ＡＩＣＡリボシド：ＨＰ、ＬＣによる血 漿の限外濾過液における直接定量”　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　Ｃｈｅｍ、Ｐ ａｔｈ、Ｐｈａｒ＋＋＋、、　　ｉｎ　ｐｒｅｓｓ（１９８９））に従って調べ た。

実施例Ｔ 糖尿病マウスにおける血清グルコース濃度に対するＡＴＣＡリボシドの効果 低投与量ストレプトシトシン処置（４０πｇ／＆ｇ／日、５日間、次いで１０日 間のインキュベーション期間）によって、マウスに糖尿病を惹起した。これらの 糖尿病マウス、１１匹／群を、ｌｘρ／１００ｇ体重のＩＰポーラスにて、記載 の投与量のＡＩｃＡリボシドまたは食塩水で処置した。（ＡＩＣＡリボシドまた は食塩水）の投与の１．５時間後、動物から全採血した。遠心して血漿を分離し 、ヘキソキナーゼ／グルツース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ分光測定法 によってグルコースについて分析した（実施例に参照）。同一プロトコールによ って、食塩水処置した非糖尿病マウスから正常血糖濃度を求めた。値を平均値± ５ｅｌ１１．とじて表した。結果を第２１図に報告する。

実施例Ｕ 糖尿病う７）における血中グルコースおよび水摂取に対する長期ＡＩＣＡリボシ ド処置の効果 ストレプトゾトンンで糖尿病を惹起したラット（６０ｍｇ／ｋｇ、処置の５日後 ）、９匹／群をＩＰ注射により１日２回、５００ｚｇ／ｋｇＩＣＡリボシドまた は生理学的食塩水で処置した。ただし、７５０ｘｇ／　ｋｇ投与量を１回投与し た第６．１３および２０日、および処置を行わなかった第７．１４および２１日 を除外する。記載した日の注射の２時間後、尾部放血によって血液を採取し、Ｃ ｈｅｍｓｔｒｉｐ　ｂｇグル：’−４ｇｍストリップおよヒＡｃｃｕｃｈｅｋ　 ＩＩ血中グルコースモニター（両者ともＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｈｅｉｍ ）を使用し、グルコースについて分析した。データを処置面濃度のパーセントと して算出し、平均値上ｓｅｍとして表した。結果を第２２図に報告する。

これらのラットから水摂取量を、毎日各ケージの水びんから消費された水の量を 調べることによって求めた。値を累積の平均値±ｓｅｍとして表す。結果を第２ ３図に報告する。

叉湾習Ｎ 糖尿病う／トにおける肝フルクトース１．６−ジホスフアターゼ（ＦＤ　Ｐ　ａ ｇｅ）活性の長期ＡＩＣＡリボシド処置の効果ストレプトシトシンで糖尿病を惹 起したラット（６０ｚｇ１ｋｇ、　処置後５日）を、２　Ｘ　５００　ｘｇ／ｋ ｇ／日ＡＩＣＡリボシドまたは０゜９％食塩水、１日２回で３週間処置した。最 後の処置の１８時間後、肝臓を摘出した。処置ラットおよび野生ラットからの肝 臓を１００μＭ　ＥＤＴＡおよび１００μＭジチオスレイトールを加えた２０ｇ Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，４）中でホモジナイズし、１５０００ｘｇで ２０分間遠心した。Ｆ　Ｄ　Ｐ　ａｓｅ活性をこの天然の形で、またはマルカス 等（Ｍａｒｃｕｓ　ｅｔ　ａｌ　（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇ ｙ　９０：３５２−３５６　（１９８２））の方法によってセファデックス０２ ５カラムに上清を通した後に検定した。ブラッドフォード法（Ａｎａｌ、　Ｂｉ ｏｃｈｅｍ、　７２：２４ｇ　（１９７６）；　Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、８ ６：１４２　（１９７ｇ））によって、タンパク濃度を測定した。タンパク１＋ ｇ当たりの酵素活性を平均値±ｓｅａとして表した。結果を第２４図に示す。

実施例Ｗ ＺＭＰによるＦ　Ｄ　Ｐ　ａｓｅの阻害についてのＩＣ５０の測定杆試料（記載 した種から）を、１００μＭ　ＥＤＴＡおよび１００μＭジチオスレイトールを 加えた２０１１１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，４，）中でホモジナイズし た。肝臓のホモジネートを４５０００×／９で遠心した。上清をセフアゾ、ラス ０２５カラムに通し、種々の濃度のＺＭＰの存在下またはＺＭＰの非存在下、マ ルカス等の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｏ＋ｏｌｏｇｙ　９０：３５ ２−３５６　（１９８２））によってＦＤＰａｇｅ活性について検定した。ＩＣ ５０値は、検定条件下で基準ＦＤＰａｓｅ活性の５０パーセントを阻害するＺＭ Ｐの濃度として定義された。結果を第■表に示す。

６時間給食させておいたマウスに、５００ｘｇ／ｋｇ　Ａ　Ｉ　ＣＡリボシドま たは０．９％食塩水のいずれかのＩＰ注射を行った。注射の１．５時間後に動物 を殺し、その肝臓を摘出し、水冷過塩素酸に抽出した。抽出物を中和し、シニリ ニバス等の方法（Ｓｈｒｉｎｉｖａｓ　ｅｔ　ａｌ（Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｊ、２６ ２ニア２１−７２５　（１９８９））によって、フルクトース１．６−ジホスフ ェートについて分析した。結果を第２５図に示す。

餌を与えているか、または２４時時間給させたマウスを、賦形剤、５　ｉｇ／　 ｋｇで経口投与したグリブリド（経口血糖降下薬）、または６゜Ｏｘｇ／　ｋｇ でＩＰ投与したＡＩＣＡリボシドで処置した。投与の３時間後、または最初に来 た低血糖性発作のいずれか早い時点で、血液を採取した。遠心によって血清を分 離し、ヘキソキナーゼ／グルコース−−ホスフェートデヒドロゲナーゼ分光測定 検定（実施例に参照）によってグルコース濃度について分析した。薬物群の値を 賦形剤濃度のパーセントとして表した。結果を第２６図に示す。

実施例Ｚ 糖尿病ラットにおける血清中グルコース濃度に対するＡＩＣＡリボシドの効果 ストレプトシトシンで糖尿病を惹起したスプラーグードーリー系ラット（各々２ ００ｇ）（５５ｇｇ／ｋｙ、処置後４日）を、ジエチルエーテルで麻酔した。麻 酔後、切開し、シラスチ・ツク医学等級チニーブのカニユーレ（０，０２０イン チ１．Ｄｌｏ、０３フインチＯ，Ｄ、）を右頚静脈５ｍｍ吻側に挿入し、２０１ ｎＩ１１心臓に向けて伸ばした。カニユーレを固定し、首の後ろから体外に出し 、ヘパリン化した食塩水（５００Ｕ／ｌｒＱ＞を満たし、縛って流れを止めた。

次の日、う・ノドに、７５０１ｇ／ｋｇ　Ａ　ＩＣＡ’Ｊボシドまたは生理学的 食塩水のいずれかをＩＰ注射した。カニユーレを通して連続的に血液を得た。遠 心によって血清を分離し、ヘキソキナーゼ／グルコース−６−ホスフェートデヒ ドロゲナーゼ法（実施例に参照）によって、グルコースについて分析した。結果 を第２７図に報告する。

ドブロドラッグのいずれかの経口投与後、ＡＩＣＡリボシドの生物学的利用能を 評価した。ＡＩＣＡリボシドおよび完全なプロドラッグの血漿中濃度を、ＨＰＬ Ｃを使用して測定した。（Ｄｉｘｏｎ、Ｒｅｔ　ａｌ。

、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　Ｃｈｅｉ＋、　Ｐａｔｈ、　Ｐｈａｒｍ、　６ ５：４０５−４０８（１９ｇ９）参照）。ＡＩＣＡリボシドの生物学的利用能を 、最大血漿中濃度に達するのに必要な時間（Ｔ　ｍａｘ）およびゼロから最終的 に測定可能な血漿中濃度までの血漿中濃度一時間曲線下の面積（ＡＵＧ）につい て評価した。絶対生物学的利用能（Ｆ％）を、プロドラッグ（またはＡＩＣＡリ ボシドそれ自体）の経口投与後のＡＩＣＡリボシドについてのＡＵＧを、当量の Ａ　Ｉ　ＣＡ　’Ｊボシド（１００％生物学的利用能）の静脈内投与後のＡＵＧ で除することによって算定した。結果を第１表に示す。

浄書（内容に変更なし） 第１表 次式の化合物 浄書（内容に変更なし） 浄書（内容に変更なし） 浄書（内容に変更なし） 浄書（内容に変更なし） 次式の化合物 浄書（内容に変更なし） 次式の化合物 浄書（内容に変更なし） 浄書（内容に変更なし） ２　　　　１０８　　　　　　　３２＊＊　　　　　−７６ＡＩＣＡ　’）　ホ ンＦ（ｉ、　ｖ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．３　　　　 １００ＡＩＣＡ’Ｊホン）’（経口）　　　　０．７５　　　　１．１　　　　 　　０．９　　　１１処　　置 ん６３゜ ラット心臓のＺＭＰ濃度 ラット肝臓のＺＭＰｇ度 強制経口投与後の時間　（分） Ｆ／Ｇ、６ＡＩＣ＾−ｒ、ＡＩＣＡ塩基、リボースの血中グルコース濃度への影 響処　　置 １８時時間量　　　　非絶食 動物の状態 マウスでの血清グルコースおよび肝臓グリコーゲンレベルに及ぼすへＩＣＡｒ処 置の影響 Ｆ／Ｇ、　／２゜ Ｆ／Ｇ、／Ａフ、　　　　　　″′刀°７け６１凍Ｐ１％ルａｌ′ａｂ−ｃｍ。

グルコースレベルへのＡＩＣＡリボンドの影響性 分 時　　間 ／□、／ｋ。

Ｆ／Ｇ、だい 血中グルコースレベルへのＮｏ、Ｃ１およびＦ／Ｇ、／４．　　　　　　　ＮＯ ，１０の影響、経口投与処　　置 処置　毎日２回注射 分 特表平３−５０４７２８　（４６） 毎日２回注射　　処置　−前日は注射せず処置日数 糖尿病ラットに於ける肝臓のＦＤＰａｇｅ活性に及ぼす長期ＡｌＣＡｒ処置の影 響 マウスでの肝臓フルクトース１．６−ジフオスフエートレベルに及ぼすＡｌＣＡ ｒの影響 処　　　！ 手続補正書（方式） 平成　３年　７月３１日

Claims (148)

【特許請求の範囲】
1. １．ＡＩＣＡリボシル部分と該ＡＩＣＡリボシル部分の等量当り少なくとも１個 のヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル部分または その組合せを有し、ただしＡＩＣＡリボシル部分の等量当り３個の同じヒドロカ ルビルカルボニル部分を有せず、ジベンゾイル置換または５′−モノアセチル置 換されていない、改変ＡＩＣＡリボシドからなることを特徴とするＡＩＣＡプロ ドラツグ。
2. ２．リボシル部分のヒドロキシル酵素の少なくとも１個がヒドロカドラッグ。ル ビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル部分で置換されている請 求項１に記載のプロドラッグ。
3. ３．リボシル部分のヒドロキシル酵素の少なくとも１個がヒドロカルボキシカル ボニル部分で置換されている請求項２に記載のプロドラッグ。
4. ４．リボシル部分のヒドロキシル酵素の少なくとも１個がヒドロカルビルカルボ ニル部分で置換されている請求項２に記載のプロドラッグ。
5. ５．ＡＩＣＡリボシル部分の等量当り１〜２個のヒドロカルビルオキシカルボニ ルまたはヒドロカルビルカルボニル部分またはその組合せを有する請求項１に記 載のプロドラッグ。
6. ６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、（ａ）水素、（ｂ）−ＣＯＲ１また は−ＣＯＯＲ２（Ｒ１は独立してヒドロカルビルまたはモノ−またはジヒドロカ ルビルアミノ、およびＲ２は独立してヒドロカルピル、または（ｃ）Ｘ１、Ｘ２ およびＸ３の２つが結合して環式カーボネート基を形成する。ただし、Ｘ１、Ｘ ２およびＸ３のすべてが水素、アセチル、プロピオニルまたはベンゾイルではな く、あるいは、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１つが水素のときは、他の２つは共にベ ンゾイルではなく、あるいは、Ｘ２およびＸ３の両方が水素のときは、Ｘ１はア セチルではない］ で示されるプロドラッグ。
7. ７．Ｒ１およびＲ２が第２級炭素原子を有するヒドロカルビル基である請求項６ に記載のプロドラッグ。
8. ８．Ｘ１またはＸ２が−ＣＯＯＲ２である請求項６に記載のプロドラッグ。
9. ９．Ｒ２が第２級炭素原子を有する請求項８に記載の化合物。
10. １０．Ｒ２がイソブチルである請求項９に記載の化合物。
11. １１．Ｘ１およびＸ２が水素でＸ３がイソブトキシカルボニルである請求項１０ に記載の化合物。
12. １２．Ｘ１またはＸ３の１つが−ＣＯＲ１でＸ２が水素である請求項６に記載の 化合物。
13. １３．Ｘ１が−ＣＯＲ１でＲ１がｔ−ブチルである請求項１２に記載の化合物。
14. １４．Ｘ２が水素でＸ１およびＸ３の１つが水素で他が▲数式、化学式、表等が あります▼ である請求項６に記載の化合物。
15. １５．Ｘ２が水素でＸ１およびＸ３の１つが水素で他が−ＣＯＯＲ２である請求 項６に記載の化合物。
16. １６．Ｒ２がアリールオキシアルキレンである請求項１５に記載の化合物。
17. １７．Ｒ２がアルコキシアルキレンである請求項１５に記載の化合物。
18. １８．Ｒ２か炭素数６個までの低級アルキルである請求項１５に記載の化合物。
19. １９．Ｘ１が水素である請求項１８に記載の化合物。
20. ２０．Ｘ３がイソブトキシである請求項１９に記載の化合物。
21. ２１．Ｘ３がネオベントキシである請求項１９に記載の化合物。
22. ２２．Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つが−ＣＯＲ１である請求項６に記 載の化合物。
23. ２３．Ｘ１が−ＣＯＲ１、Ｘ２が水素、Ｘ３が水素または−ＣＯＲ１である請求 項２２に記載の化合物。
24. ２４．Ｒ１が炭素数６個までの低級アルキルである請求項２３に記載の化合物。
25. ２５．Ｘ１およびＸ３がアセチルである請求項２３に記載の化合物。
26. ２６．Ｘ１がピバリル、イソブチリル、ｎ−ブチリルまたはプロピオニルである 請求項２４に記載の化合物。
27. ２７．Ｘ３が水素である請求項２６に記載の化合物。
28. ２８．Ｘ１がピバリルである請求項２７に記載の化合物。
29. ２９．Ｘ１がイソブチリルである請求項２７に記載の化合物。
30. ３０．Ｒ１がヒドロカルビルである請求項６に記載の化合物。
31. ３１．Ｒ１がモノ−またはジヒドロカルビルアミノである請求項６に記載の化合 物。
32. ３２．Ｒ１およびＲ２か炭素数６個までの低級アルキルである請求項６に記載の 化合物。
33. ３３．ＡＩＣＡリボシル部分と該ＡＩＣＡリボシル部分の等量当り少なくとも１ 個のヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル部分を有 する改変ＡＩＣＡリボシドからなるＡＩＣＡリボシドプロドラッグの治療的有効 量を予防的に投与することを特徴とする望ましくない血流低下を伴った組織損傷 を予防する方法。
34. ３４．該組織が心筋である請求項３３に記載の方法。
35. ３５．該組織が脳である請求項３３に記載の方法。
36. ３６．該組織が皮膚組織である請求項３３に記載の方法。
37. ３７．該血流低下が心臓麻痺に起因する請求項３３に記載の方法。
38. ３８．該血流低下が臓器移植に起因する請求項３３に記載の方法。
39. ３９．該ＡＩＣＡリボシドプロドラッグか式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して（ａ）水素、（ｂ）−ＣＯＲ１または −ＣＯＯＲ２（Ｒ１は独立してヒドロカルビルまたはモノ−またはジヒドロカル ビルアミノ、およびＲ２は独立してヒドロカルビル、または（ｃ）Ｘ１、Ｘ２お よびＸ３の２つが一緒になって環式カーボネート基を形成する］ で示される化合物である請求項３３に記載の方法。
40. ４０．該組織が心筋である請求項３９に記載の方法。
41. ４１．該組織が脳である請求項３９に記載の方法。
42. ４２．該組織が皮膚組織である請求項３９に記載の方法。
43. ４３．ＡＩＣＡリボシル部分と該ＡＩＣＡリボシル部分の等量当り少なくとも１ 個のヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニルを有する 改変ＡＩＣＡリボシドからなるＡＩＣＡリボシドプロドラッグの治療的有効量を 、望ましくない血流低下の領域に投与し、該血流低下領域におけるアデノシンの 細胞外濃度を増加させることを特徴とする望ましくない血流低下領域を有する生 体を治療する方法。
44. ４４．該血流低下領域の細胞が病理学的工程により純粋なアデノシントリホスフ ェート異化作用を受けている請求項４３に記載の方法。
45. ４５．該望ましくない血流低下領域が冠動脈閉塞に因るまたは因ると考えられる 請求項４３に記載の方法。
46. ４６．該望ましくない血流低下領域が狭心症である請求項４３に記載の方法。
47. ４７．該望ましくない血流低下領域が脳いっ血に因るまたは因ると考えられる請 求項４３に記載の方法。
48. ４８．該望ましくない血流低下領域が心筋不整脈に因るまたは因ると考えられる 請求項４３に記載の方法。
49. ４９．該望ましくない血流低下領域が動脈硬化に因るまたは因ると考えられる請 求項４３に記載の方法。
50. ５０．該望ましくない血流低下領域が血栓症に因るまたは因ると考えられる請求 項４３に記載の方法。
51. ５１．該血流低下が心臓麻痺に因る請求項４３に記載の方法。
52. ５２．該血流低下が臓器移植に因る請求項４３に記載の方法。
53. ５３．該ＡＩＣＡリボシドプロドラッグが、式▲数式、化学式、表等があります ▼ ［式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が独立して（ａ）水素、（ｂ）−ＣＯＲ１または −ＣＯＯＲ２（Ｒ１は独立してヒドロカルビルまたはモノ−またはジヒドロカル ビルアミノ、およびＲ２は独立してヒト「ロカルビル、または（ｃ）Ｘ１、Ｘ２ およびＸ３の２つが一緒になって環式カーボネート基を形成する］ で示される化合物である請求項４３に記載の方法。
54. ５４．該血流低下領域の細胞が肩理学的工程により純粋なアデノシントリホスフ ェート異化作用を受けている請求項５３に記載の方法。
55. ５５．該望ましくない血流低下領域が冠動脈閉塞に因るまたは因ると考えられる 請求項５３に記載の方法。
56. ５６．該望ましくない血流低下領域が狭心症である請求項５３に記載の方法。
57. ５７．該望ましくない血流低下領域が脳いっ血に因るまたは因ると考えられる請 求項５３に記載の方法。
58. ５８．該望ましくない血流低下領域が心筋不整脈に因るまたは因ると考えられる 請求項５３に記載の方法。
59. ５９．該望ましくない血流低下領域が動脈硬化に因るまたは因ると考えられる請 求項５３に記載の方法。
60. ６０．該望ましくない血流低下領域が血栓症に因るまたは因ると考えられる請求 項５３に記載の方法。
61. ６１．Ｘ１が−ＣＯＲ１、Ｘ２が水素、Ｘ３が水素または−ＣＯＲ１である請求 項５３に記載の方法。
62. ６２．該血流低下領域の細胞が病理学的工程により純粋なアデノシントリホスフ ェート異化作用を受けている請求項６１に記載の方法。
63. ６３．該望ましくない血流低下領域が冠動脈閉塞に因るまたは因ると考えられる 請求項６１に記載の方法。
64. ６４．該望ましくない血流低下領域が狭心症である請求項６１に記載の方法。
65. ６５．該望ましくない血流低下領域が脳いっ血に因るまたは因ると考えられる請 求項６１に記載の方法。
66. ６６．該望ましくない血流低下領域が心筋不整脈に因るまたは因ると考えられる 請求項６１に記載の方法。
67. ６７．該望ましくない血流低下領域が動脈硬化に因るまたは因ると考えられる請 求項６１に記載の方法。
68. ６８．該望ましくない血流低下領域が血栓症に因るまたは因ると考えられる請求 項６１に記載の方法。
69. ６９．ＡＩＣＡリボシル部分と該ＡＩＣＡリボシル部分の等量当り少なくとも１ 個のヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニルを有する 改変ＡＩＣＡリボシドからなるＡＩＣＡリボシドプロドラッグを投与することを 特徴とする病理学的工程によるアデノシントリホスフェートの損傷に対するアデ ノシントリホスフェートの合成の比が低下している細胞におけるアデノシンの細 胞外濃度を高める方法。
70. ７０．該病理学的工程が発作である請求項６９に記載の方法。
71. ７１．該病理学的工程が脳いっ血である請求項６９に記載の方法。
72. ７２．該病理学的工程が冠虚血である請求項６９に記載の方法。
73. ７３．細胞のアデシン合成および放出を高める該プロドラッグを予防的に投与す る請求項６９に記載の方法。
74. ７４．該病理学的工程が脳いっ血である請求項７３に記載の方法。
75. ７５．該病理学的工程が心臓発作である請求項７３に記載の方法。
76. ７６．該病理学的工程が狭心症である請求項７３に記載の方法。
77. ７７．該プロドラッグが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、（ａ）水素、（ｂ）−ＣＯＲ１また は−ＣＯＯＲ２（Ｒ１は独立してヒドロカルビルまたはモノ−またはジヒドロカ ルビルアミノ、およびＲ２は独立してヒドロカルピル、または（ｃ）Ｘ１、Ｘ２ およびＸ３の２つが一緒になって環式カーボネート基を形成する］ で示される化合物である請求項６９に記載の方法。
78. ７８．細胞のアデノシン合成および放出を高めるプロドラッグを予防的に投与す る請求項７７に記載の方法。
79. ７９．該病理学的工程が脳いっ血である請求項７８に記載の方法。
80. ８０．該病理学的工程が心臓発作である請求項７８に記載の方法。
81. ８１．該病理学的工程が狭心症である請求項７８に記載の方法。
82. ８２．Ｘ１が−ＣＯＲ１、Ｘ２が水素または−ＣＯＲ１、Ｘ３が水素または−Ｃ ＯＲ１である請求項７７に記載の方法。
83. ８３．Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がすべてアセチルである請求項６９に記載の方法。
84. ８４．Ｘ１がイソブチリル、Ｘ２およびＸ３が水素である請求項６９に記載の方 法。
85. ８５．ＡＩＣＡリボシル部分と該ＡＩＣＡリボシル部分の等量当り少なくとも１ 個のヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル部分を有 する改変ＡＩＣＡリボシドからなるＡＩＣＡリボシドプロドラッグを投与するこ とを特徴とする慢性的アデシン低濃度または中枢神経系アデノシン濃度低下を有 する患者を治療する方法。
86. ８６．該プロドラッグが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、（ａ）水素、（ｂ）−ＣＯＲ１また は−ＣＯＯＲ２（Ｒ１は独立してヒドロカルビルまたはモノ−またはジヒドロカ ルビルアミノ、およびＲ２は独立してヒドロカルビル、または（ｃ）Ｘ１、Ｘ２ およびＸ３の２つが一緒になって環式カーボネート基を形成する］ で示される化合物である請求項８５に記載の方法。
87. ８７．Ｘ１が−ＣＯＲ１、Ｘ２が水素、Ｘ３が水素または−ＣＯＲ１である請求 項８６に記載の方法。
88. ８８．ＡＩＣＡリボシル部分と核ＡＩＣＡリボシル部分の等量当り少なくとも１ 個のヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル部分を有 する改変ＡＩＣＡリボシドからなるＡＩＣＡリボシドプロドラッグを動物に投与 することを特徴とする動物のＡＩＣＡリボシドの生体利用性を増大させる方法。
89. ８９．該プロドラッグが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、（ａ）水素、または（ｂ）−ＣＯＲ １または−ＣＯＯＲ２（Ｒ１は独立してヒドロカルビルまたはモノ−またはジヒ ドロカルピルアミノ、およびＲ２は独立してヒドロカルビル、または（ｃ）Ｘ１ 、Ｘ２およびＸ３の２つが結合して環式カーボネート基を形成する］ で示される化合物である請求項８８に記載の方法。
90. ９０．Ｘ１が−ＣＯＲ１、Ｘ２が水素または−ＣＯＲ１、Ｘ３が水素または−Ｃ ＯＲ１である請求項８９に記載の方法。
91. ９１．Ｒ１が炭素数６個までの低級アルキルである請求項９０に記載の方法。
92. ９２．Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がすべてアセチルである請求項９０に記載の方法。
93. ９３．Ｘ１がイソブチリル、Ｘ２およびＸ３が水素である請求項９０に記載の方 法。
94. ９４．ＡＩＣＡリボシル部分と該リボシル部分の等量当り少なくとも１個のヒド ロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル部分を有する改変 ＡＩＣＡリボシドからなるＡＩＣＡリボシドプロドラッグの血糖低下に充分な治 療的有効量を動物に投与することを特徴とする、虚血組織の損傷から保護するよ うに動物に低血糖をもたらす方法。
95. ９５．該虚血組織が脳である請求項９４に記載の方法。
96. ９６．該プロドラッグが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が独立して、（ａ）水素、（ｂ）−ＣＯＲ１また は−ＣＯＯＲ２（Ｒ１は独立してヒドロカルビルまたはモノ−またはジヒドロカ ルビルアミノ、およびＲ２は独立してヒドロカルビル、または（ｃ）Ｘ１、Ｘ２ およびＸ３の２つが一緒になって環式カーボネートを形成する］ で示される化合物である請求項９４に記載の方法。
97. ９７．該虚血組織が脳である請求項９６に記載の方法。
98. ９８．ＡＩＣＡリボシル部分と該ＡＩＣＡリボシル部分の等量当り少なくとも１ 個のヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル部分を有 する改変ＡＩＣＡリボシドからなるＡＩＣＡリボシドプロドラッグを細胞外アデ ノシンの合成および放出を増加するに充分な治療的有効量を動物に投与すること を特徴とする動物におけるホモシステイン誘発発作を抑制する方法。
99. ９９．ＡＩＣＡリボシル部分と該ＡＩＣＡリボシル部分の等量当り少なくとも１ 個のヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル部分また はその組合せを有する改変ＡＩＣＡリボシドからなるＡＩＣＡリボシドプロドラ ッグまたはＡＩＣＡリボシドを患者に投与することを特徴とする、血糖値低下が 望まれる患者の治療方法。
100. １００．リボシル部分のヒドロキシル酵素の少なくとも１つがヒドロカルビルオ キシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル部分で置換されている請求項９ ９に記載の方法。
101. １０１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、（ａ）水素、または（ｂ）−ＣＯＲ １または−ＣＯＯＲ２（Ｒ１は独立してヒドロカルビルまたはモノ−またはジヒ ドロカルビルアミノ、およびＲ２は独立してヒドロカルビル、または（ｃ）Ｘ１ 、Ｘ２およびＸ３の２つが結合して環式カーボネート基を形成する］ で示されるＡＩＣＡリボシドプロドラッグを投与することを特徴とする請求項９ ９に記載の方法。
102. １０２．Ｘ１の少なくとも１つは−ＣＯＲ１、Ｘ２は水素または−ＣＯＲ１、Ｘ ３は水素または−ＣＯＲ１である請求項１０１に記載の方法。
103. １０３．Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はすべてアセチルである請求項１０２に記載の方 法。
104. １０４．ＡＩＣＡリボシドの治療的有効量を患者に投与することを特徴とする血 糖値低下が望まれる患者の治療方法。
105. １０５．該患者が高血糖である請求項９９〜１０４のいずれかに記載の方法。
106. １０６．該患者がインシュリン阻害である請求項９９〜１０４のいずれかに記載 の方法。
107. １０７．該組織がインシュリン阻害である請求項９９〜１０４のいずれかに記載 の方法。
108. １０８．該患者が糖尿病である請求項９９〜１０４のいずれかに記載の方法。
109. １０９．該患者がシンドロームＸ患者である請求項９９〜１０４のいずれかに記 載の方法。
110. １１０．該患者が全非経口栄養剤を投与される請求項９９〜１０４のいずれかに 記載される方法。
111. １１１．ＡＩＣＡリボシル部分と該ＡＩＣＡリボシル部分の等量当り少なくとも １個のヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル部分を 有するＡＩＣＡリボシドプロドラッグまたはＡＩＣＡリボシドの治療的有効量を 動物に投与することを特徴とする動物の血糖を低下する方法。
112. １１２．該動物が糖尿病である請求項１１１に記載の方法。
113. １１３．該動物が高血糖である請求項１１１に記載の方法。
114. １１４．肝ＺＭＰを高める薬剤の治療的有効量を投与することを特徴とする動物 の血糖を低下する方法。
115. １１５．病理学工程の治療用特定部位においてアデノシンキナーゼを選択的に抑 制するかＡＭＰ−５′−ヌクレオチダーゼを活性化するかまたは両方を行なうこ とを特徴とする該部位でのアデノシン放出を高める方法。
116. １１６．該病理学的工程が虚血である請求項１１５に記載の方法。
117. １１７．該部位が心臓組織である請求項１１６に記載の方法。
118. １１８．該部位が脳または脊髄である請求項１１６に記載の方法。
119. １１９．該部位が皮膚組織である請求項１１６に記載の方法。
120. １２０．該病理学工程が炎症である請求項１１５に記載の方法。
121. １２１．該病理学的工程が発作である請求項１１５に記載の方法。
122. １２２．アデノシンキナーゼを選択的に抑制する請求項１１５に記載の方法。
123. １２３．アデノシンキナーゼ抑制性プリンヌクレオシドまたはその類縁体または プロドラッグを投与する請求項１２２に記載の方法。
124. １２４．ＡＭＰ−５′−ヌクレオシダーゼを選択的に抑制する請求項１１５に記 載の方法。
125. １２５．アデノシンキナーゼ抑制性プリンヌクレオシドまたはその類縁体または プロドラッグを投与する請求項１１５に記載の方法。
126. １２６．該部位における細胞が該病理学的工程により純粋なアデノシントリホス フェート異化作用を受けている請求項１１５に記載の方法。
127. １２７．該病理学的工程が発作である請求項１１５に記載の方法。
128. １２８．糖新生を抑制するプリンヌクレオシドまたはその類縁体またはプロドラ ッグからなる化合物の治療的有効量を動物に投与することを特徴とする動物の糖 尿病を治療する方法。
129. １２９．該化合物かＡＩＣＡリボシドまたはＡＩＣＡリボシドプロドラッグであ る請求項１２８に記載の方法。
130. １３０．該化合物が５′−モノリン酸化される請求項１２８に記載の方法。
131. １３１．フラクトース−１，６−ジホスファターゼの抑制により糖新生が抑制さ れる請求項１２８に記載の方法。
132. １３２．該化合物がＡＩＣＡリボシドまたはＡＩＣＡリボシドプロドラッグであ る請求項１３１に記載の方法。
133. １３３．ＡＭＰ結合部位にて糖新生を抑制する作用を有する化合物の治療的有効 量を動物に投与することを特徴とする動物の糖尿病を治療する方法。
134. １３４．フラクトース−１，６−ジホスファターゼを抑制する化合物の治療的有 効量を動物に投与することを特徴とする動物の糖尿病を治療する方法。
135. １３５．該化合物がプリンヌクレオシドまたはその類縁体またはプロドラッグで ある請求項１３４に記載の方法。
136. １３６．該化合物がＡＩＣＡリボシドまたはＡＩＣＡリボシドプロドラッグから なる請求項１３４に記載の方法。
137. １３７．プリンヌクレオシドまたはその類縁体またはプロドラッグからなる化合 物の治療的有効量を動物に投与することを特徴とする動物のフラクトース−１， ６−ジホスファターゼを抑制する方法。
138. １３８．ＡＭＰデアミナーゼ抑制剤の治療的有効量を動物に投与することを特徴 とする動物の糖尿病を治療する方法。
139. １３９．血流中のインシュリン放出または組織中のグリコーゲン製造または両方 を高めるプリンヌクレオシドまたはその類縁体またはプロドラッグからなる化合 物の治療的有効量を投与することを特徴とする動物の糖尿病を治療する方法。
140. １４０．該化合物がＡＩＣＡリボシドまたはＡＩＣＡリボシドプロドラッグであ る請求項１３９に記載の方法。
141. １４１．フラクトース−１，６−ジホスファターゼを抑制する化合物の治療的有 効量を動物に投与することを特徴とする動物の血糖を低下する方法。
142. １４２．該化合物がＡＩＣＡリボシドまたはＡＩＣＡリボシドプロドラッグであ る請求項１４１に記載の方法。
143. １４３．該化合物が５′−モノリン酸化される請求項１４２に記載の方法。
144. １４４．プリンヌクレオシドまたはその類縁体またはプロドラッグからなる化合 物の治療的有効量を患者に投与することを特徴とする糖尿病患者の血中トリグリ セリド濃度を低下する方法。
145. １４５．該化合物がＡＩＣＡリボシドまたはＡＩＣＡリボシドプロドラッグであ る請求項１４５に記載の方法。
146. １４６．ＡＩＣＡリボシドのプロドラッグを投与することを特徴とするＡＩＣＡ リボシドを生体利用型で放出する方法。
147. １４７．ＡＩＣＡリボシドのプロドラッグからなるＡＩＣＡリボシドの治療的有 効量で動物を治療する方法。
148. １４８．低用量アデノシンまたはアデノシンまたはアデノシンアゴニストを中枢 神経系に湊透しないアデノシンアンタゴニストと組合せて動物に投与することを 特徴とする動物の脳いっ血を治療する方法。