NO180418B - Adenosinkinaseinhibitorer - Google Patents
Adenosinkinaseinhibitorer Download PDFInfo
- Publication number
- NO180418B NO180418B NO932628A NO932628A NO180418B NO 180418 B NO180418 B NO 180418B NO 932628 A NO932628 A NO 932628A NO 932628 A NO932628 A NO 932628A NO 180418 B NO180418 B NO 180418B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrimidine
- amino
- hydrogen
- compounds
- deoxy
- Prior art date
Links
- 239000003121 adenosine kinase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 198
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims abstract description 114
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims abstract description 58
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims abstract description 58
- OOXNYFKPOPJIOT-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromophenyl)-7-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=12C(N)=NC=NC2=NC(C=2C=NC(=CC=2)N2CCOCC2)=CC=1C1=CC=CC(Br)=C1 OOXNYFKPOPJIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 108010076278 Adenosine kinase Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 102100032534 Adenosine kinase Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 66
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 34
- -1 phenylcarbonyloxy Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 15
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 116
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 91
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 29
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 24
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 21
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 17
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 17
- 150000004943 pyrrolo[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 16
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 16
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 15
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- OXLMTRZWMHIZBY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C(Br)=CN2 OXLMTRZWMHIZBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- WHSIXKUPQCKWBY-IOSLPCCCSA-N 5-iodotubercidin Chemical compound C1=C(I)C=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WHSIXKUPQCKWBY-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 9
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 9
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 9
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 9
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GVSGUDGNTHCZHI-KQYNXXCUSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(aminomethyl)-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 GVSGUDGNTHCZHI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical class ClC1=NC=NC2=C1C=CN2 BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 6
- NTXUAWGNGBSCRS-UHFFFAOYSA-N 1lpha-4-Amino-7-(5-deoxyribosyl)-5-iodopyrrolo[2,3-d]pyrimidine Natural products OC1C(O)C(C)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2C(I)=C1 NTXUAWGNGBSCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 5
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- MGAXHFMCFLLMNG-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidine-6-thione Chemical compound SC1=CC=NC=N1 MGAXHFMCFLLMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- KFVFSHVEAMTYFQ-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-amine Chemical class C1=NC=C2C(N)=NNC2=N1 KFVFSHVEAMTYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 3
- KKDXOMSEXAKHSU-MROZADKFSA-N [N-]=[N+]=NC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O Chemical compound [N-]=[N+]=NC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O KKDXOMSEXAKHSU-MROZADKFSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- KFQUAMTWOJHPEJ-DAGMQNCNSA-N allopurinol riboside Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2C=N1 KFQUAMTWOJHPEJ-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 3
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 150000008318 pyrimidones Chemical class 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 150000008223 ribosides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000548 ribosyl group Chemical class C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGNYGNSTJSUUGI-JDJSBBGDSA-N (3r,4s,5r)-5-(methoxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound COC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O ZGNYGNSTJSUUGI-JDJSBBGDSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMXQUFUYCADCFL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=NN2 YMXQUFUYCADCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBWBJFJMNBPWAL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-iodo-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C(I)=CN2 CBWBJFJMNBPWAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIVLSUIQHWGALQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2C=CNC2=N1 VIVLSUIQHWGALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- MKMRBXQLEMYZOY-SOOFDHNKSA-N 5-deoxy-D-ribofuranose Chemical compound C[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O MKMRBXQLEMYZOY-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 108010002493 Arachin Proteins 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N S-Adenosylhomocysteine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSCC[C@H](N)C(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N 0.000 description 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- WNPXRNJEBMRJGV-UHFFFAOYSA-N chembl1399590 Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(N3C(CCCC3)C)N=2)=C1O WNPXRNJEBMRJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 2
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- KXJQNQWYMAXZEV-BXXZVTAOSA-N (2r,3r,4r)-2,3,4,5-tetrahydroxypentanoyl azide Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)N=[N+]=[N-] KXJQNQWYMAXZEV-BXXZVTAOSA-N 0.000 description 1
- SKWSYTVBPHWKHX-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(azidomethyl)oxolane-3,4-diol Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CN=[N+]=[N-])[C@@H](O)[C@H]1O SKWSYTVBPHWKHX-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FPNYNARZVKFPAC-SOOFDHNKSA-N (3r,4s,5r)-5-(azidomethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OC1O[C@H](CN=[N+]=[N-])[C@@H](O)[C@H]1O FPNYNARZVKFPAC-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C#N)C=C1 JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFVKHKCZBSGZPE-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(propylamino)propan-1-one Chemical compound CCCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 YFVKHKCZBSGZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-9h-purin-9-yl)nonan-2-ol Chemical compound N1=CN=C2N(C(C(C)O)CCCCCC)C=NC2=C1N IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- GZQVGSRUUTUJNG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNC(Br)=C12 GZQVGSRUUTUJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSDQZLGGRQRNGZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=NC(Br)=C2C1=NC=NC2=O VSDQZLGGRQRNGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNOXPYALDZGQSW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C(Cl)=NNC2=N1 ZNOXPYALDZGQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUSJXEMIZFYDSZ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C(I)=NNC2=N1 LUSJXEMIZFYDSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPWZTNIDHIJKIS-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C=12C(N)=NC=NC2=NNC=1C1=CC=CC=C1 JPWZTNIDHIJKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DCVGCQPXTOSWEA-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]pyrazol-3-yl]methyl]-1-methylpiperazin-2-one Chemical compound CN1CCN(CC2=NN(CC(=O)N3CCC4=C(C3)N=NN4)C=C2C2=CN=C(NC3CC4=C(C3)C=CC=C4)N=C2)CC1=O DCVGCQPXTOSWEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICJGLLYLYKFWDA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=NC=NC2=NNC(C#N)=C12 ICJGLLYLYKFWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEGGBXZHIWVHOI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C2C=CNC2=N1 WEGGBXZHIWVHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUCMUUMUEOALJU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-phenyl-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=2C(Cl)=NC=NC=2NN=C1C1=CC=CC=C1 ZUCMUUMUEOALJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISJMYPRXDUYTF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C(C)=CNC2=N1 NISJMYPRXDUYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUDUMILAWSRWRY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methylsulfanyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C(SC)=CNC2=N1 OUDUMILAWSRWRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEWCOPCSNFUQQY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C(C#N)=CN2 NEWCOPCSNFUQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDERVOBBPHXONM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloropyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1N(Br)C=C2 SDERVOBBPHXONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080778 Adenosine deaminase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000005234 Adenosylhomocysteinase Human genes 0.000 description 1
- 108020002202 Adenosylhomocysteinase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010007617 Cardio-respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N L-Homocysteine Natural products OC(=O)C(N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFALKRTYVYFB-UHFFFAOYSA-N N1=CNC2=CC=NC2=C1Cl Chemical compound N1=CNC2=CC=NC2=C1Cl GCTFALKRTYVYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- JPDFCXITSZNZMD-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)([O-])[O-].[NH4+].C[Si](N[Si](C)(C)C)(C)C.[NH4+] Chemical compound S(=O)(=O)([O-])[O-].[NH4+].C[Si](N[Si](C)(C)C)(C)C.[NH4+] JPDFCXITSZNZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- DJTYEGXHECVJDF-UHFFFAOYSA-N [4-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1C2OC(C)(C)OC2C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 DJTYEGXHECVJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical class BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 210000001043 capillary endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 201000008191 cerebritis Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- ZGNIYAPHJAPRMA-UHFFFAOYSA-N chlorine azide Chemical compound ClN=[N+]=[N-] ZGNIYAPHJAPRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000001091 dromotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIRPRTLSCXET-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C(C(=O)OCC)=CNC2=N1 PCLIRPRTLSCXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000008717 functional decline Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000036722 left ventricular developed pressure Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000031852 maintenance of location in cell Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M p-toluate Chemical compound CC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000013630 prepared media Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000004895 regional blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125706 skeletal muscle relaxant agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- IECKAVQTURBPON-UHFFFAOYSA-N trimethoxymethylbenzene Chemical compound COC(OC)(OC)C1=CC=CC=C1 IECKAVQTURBPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POSZUTFLHGNLHX-KSBRXOFISA-N tris maleate Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCC(N)(CO)CO.OC(=O)\C=C/C(O)=O POSZUTFLHGNLHX-KSBRXOFISA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører adenosinkinaseinhibitorer og nye nukleosidanaloger, og oppfinnelsen vedrører spesielt pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- og pyrazoio[3,4-d]pyrimidin-nukleosidanaloger med aktivitet som adenosinkinaseinhibitorer. Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av disse forbindelser for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av cardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, inflammasjoner og andre sykdommer som kan reguleres ved å øke den lokale konsentrasjon av adenosin.
Adenosin er blitt rapportert til å ha cardiobeskyttende (Olafsson et al., Circulation, 1987, 76:1135-1145) og neuro-beskyttende egenskaper (Dragunow og Faull, Trends in Pharmacol. Sei., 1988, 9:193, Marangos, Medical Hypothesis, 1990, 32:45). Det er rapportert til å bli frigitt fra celler som svar på forandringer i tilførselen av eller behovet for oksygen (Schrader, Circulation, 1990, 81:389-391), det sies å være en sterk vasodilator og antas å være involvert i den metabolske regulering av blodstrømmen (Berne, Circ. Res., 1980, 47:808:813). Adenosin har imidlertid en kort halveringstid (< 1 sek.) i humant blod (Moser, et al., Am. J. Physiol., 1989, 256 .-C799-C806) og derfor må høye doser av adenosin tilføres kontinuerlig for å oppnå effektive nivåer. Adenosin er blitt rapportert til å utvise negative inotrope, kronotrope og dromotrope effekter (Belardinelli et al, Prog. in Cardiovasc. Diseases, 1989, 32:73-97) og til å føre til koronar "steal" ved fortrinnsvis dilatasjon av kar i ikke-ischemi regioner. Følgelig er høye doser av adenosin toksisk og begrenser dets terapeutiske potensial i stor grad. Det er imidlertid antatt at man ved å øke adenosinkonsentrasjonen lokalt, dvs. på målstedet innen målvevet, kan de fordelaktige virkninger av adenosin tilveiebringes uten de toksiske systemiske virkninger.
Adenosinkinase er et cytosolisk enzym som katalyserer fos-foryleringen av adenosin til AMP. Inhibering av adenosinkinase kan eventuelt redusere cellens evne til å anvende adenosin, noe som fører til økt adenosin på utsiden av cellen hvor det er farmakologisk aktivt. Reguleringen av adenosinkonsentrasjonen er imidlertid kompleks og involverer andre adenosinmetaboliserende enzymer, hvert med forskjellige kinetiske egenskaper og reguleringsmekanismer. Adenosin kan også deamineres til inosin ved hjelp av adenosindeaminase (ADA) og kondenseres med L-homocystein til S-adenosyl-homocystein (SAH) ved hjelp av SAH-hydrolase. Den rolle som hver av disse enzymer spiller i forbindelse med modulering av adenosinkonsentrasjon er avhengig av de rådende fysiologiske forhold, den er vevsspesifikk og er ikke helt forstått.
En rekke nukleosider inkluderende purin-, pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin- og pyrazoio[3,4-d]pyrimidin-analoger er blitt evaluert for inhibering av adenosinkinase, men de ble rapportert til å ha K—verdier som var større enn 800 nM (Caldwell og Henderson Cancer Chemother, Rep., 1971 2:237:246, Miller et al, J. Biol. Chem., 1979, 254:2346-2352). Noen få forbindelser er blitt rapportert som sterke inhibitorer av adenosinkinase med K—verdier på under 100 nM. Disse er purinnukleosidene 5'-amino-5'-deoksyadenosin (Miller et al., J. Biol. Chem., 1979, 254:2346-2352) og 1,12-bis(adenosin-N<6->yDdodekan (Prescott et al., Nucleosides & Nucleotides, 1989, 8:297), og pyrrolopyrimidinnukleosidene, 5-jodtubercidin (Henderson et al., Cancer Chemotherapy Rep. del 2, 1972, 3:71-85; Bontemps et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1983, 80:2829-2833; Davies et al., Biochem. Pharmacol., 1986, 35:3021-3029) og 5'-deoksy-5-jodtubercidin (Davies et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33:347-355; Davies et al., Biochem. Pharmacol., 1986, 35:3021-3029).
Noen av disse forbindelser er blitt anvendt for å evaluere om adenosinkinaseinhibering vil kunne føre til økte ekstracellu-lære adenosinkonsentrasjoner. I rotte-cardiomyocytter ble inhibering av adenosindeaminase med 2'-deoksykoformycin rapportert til ikke å ha noen virkning på adenosinfrigivelse fra cellene. I motsetning til dette resulterte inhibering av ADA sammen med adenosinkinase ved hjelp av 5'-amino-5'-deoksyadenosin i 6 ganger økning av adenosinfrigivelsene (Zoref-Shani et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 1988, 20:23-33). Virkningene av adenosinkinaseinhibitorene alene var ikke rapportert. Lignende resultater ble rapportert i isolerte marsvinhjerter. I disse studier ble tilsetningen av 5'-amino-5'-deoksyadenosin til perfusjonsmediumet i nærvær av EHNA for å inhibere deaminering, rapportert til å resultere i en 15 ganger økning av adenosinfrigivelse {Schrader i Regulatory Function of Adenosine, (Berne et al.) eds. sider 133 - 156, 1983). Disse virkninger var ikke tydelige i fraværet av ADA-inhibering, og andre studier med anvendelse av isolerte rottehjerter, perfundert med 5-jodtubercidin alene, har ikke rapportert økning i perfusat-adenosinkonsentrasjon under normoksiske forhold (Newby et al, Biochem. J., 1983, 214:317-323) eller under hypoksiske, anoksiske eller ischemiske forhold (Achtenberg et al., Biochem. J. , 1986, 235:13-17). I andre studier er adenosinfrigivelse blitt målt i neuro-blastomaceller i kultur og sammenlignet med frigivelsen til en variant som mangler adenosinkinase (AKT). AK"-cellene som anvendes i dette studium ble omtalt til å frigi adenosin i en akselerert takt, idet konsentrasjonen av adenosin i dyrkings-medium ble rapportert til å være økt sammenlignet med de normale celler (Green, J. Supramol. Structure, 1980, 13:175-182). I hjernesnitt fra rotter og marsvin ble adenosinopptak rapportert inhibert med adenosinkinaseinhibitorene 5-jodtubercidin og 5'-deoksy-5-jodtubercidin (Davies et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33:347-355). Inhibering av opptak og intracellulær tilbakeholdelse via fosforylering resulterer ikke nødvendigvis i økt ekstracellulær adenosin, da adenosin vil kunne gå inn i andre metabolske spor eller prosentandelen av fosforylert adenosin vil kunne være ubetydelig sammenlignet med totalt fjernet adenosin.
Virkningene av adenosin og visse inhibitorer av adenosin-katabolisme, inkluderende 5-jodtubercidin ble evaluert i en forsøksmodell hvor hundehjerter ble underkastet ischemi og reperfusjon. 5-jodtubercidin ble rapportert til å ha uover-ensstemmende effekter (Wu, et al, Cytobios, 1987, 50:7-12).
Skjønt adenosinkinaseinhibitorene 5'-amino-5'-deoksyadenosin og 5-jodtubercidin i utstrakt grad er blitt anvendt i for-søksmodeller, vil 5'-amino-5'-deoksyadenosinets mottagelighet for deaminering og følgelig dets potensielle korte halveringstid, og cytotoksiteten til 5-jodtubercidin gjøre at deres kliniske nytte er begrenset og kan begrense interpretasjoner basert på disse forbindelser. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidiner, 5-jodtubercidin og 5'-deoksy-5-jodtubercidin er blitt rapportert til å gi tydelig generell slapphet og svært redusert spontan lokomotorisk aktivitet i mus som forklares til å være skjelett-muskelrelaksasjon; til å gi hypotermi i mus og til å nedsette blodtrykk og hjertevirksomhet i bedøvede rotter (Davies et al, Biochem. Pharmacol., 1984, 33:347-355; Davies et al., Biochem. Pharmacol., 1986, 35:3021-3029, US patentskrift nr 4,455,420). Skjelett-muskeleffekter hos disse forbindelser er lite dokumentert, mens de andre effekter ble betraktet til å være signifikante toksisiteter. Det antas at studier ved anvendelse av disse forbindelser ble kortet ned pga disse toksisiteter og også pga deres begrensede tilgjengelighet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser som er sterke og selektive adenosinkinaseinhibitorer.
I et aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse nye forbindelser som inhiberer adenosinkinase. Et annet aspekt av oppfinnelsen vedrører den kliniske anvendelse av adenosinkinaseinhibitorer for å øke adenosinkonsentrasjoner i biologiske systemer. In vivo inhibering av adenosinkinase forhindrer fosforylering av adenosin som gir høyere lokal konsentrasjon av endogent adenosin. Som et resultat av den svært korte halveringstid til adenosin og av de svært små mengder adenosin i vev, er denne virkning svært utpreget i regioner som danner det meste adenosin, som de ischemiske regioner. Således er de fordelaktige virkninger av adenosin økt på spesifikk måte når det gjelder sted og utfall, og de toksiske systemiske virkninger er redusert.
Spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse nye nukleosidanaloger som omfatter en 5'-modifisert ribose som er bundet til en substituert pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- eller pyrazolo-[3,4-d]pyrimidinbase. Visse foretrukne forbindelser innen disse grupper utviser styrke som er flere ganger større enn tidligere beskrevne inhibitorer for adenosinkinase. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen utviser fordeler for farmasøytisk anvendelse som økt farmakologisk selektivitet, effektivitet, biotilgjengelighet, enkelhet i forbindelse med produksjon og stabilitet.
De nye forbindelser i henhold til oppfinnelsen og andre adenosinkinaseinhibitorer kan anvendes klinisk for å behandle medisinske tilstander hvor en økt, lokalisert adenosinkonsen-tras jon er fordelaktig. De kan således anvendes for profylaktisk og affirmativ behandling av ischemiske tilstander som hjerteinfarkt, angina, perkutan transluminal koronar angiografi (PTCA), slag, andre trombotiske og emboliske tilstander, nevrologiske tilstander som anfall og psykose og andre tilstander som har fordel av økte adenosinnivåer som inflammasjon, artritt, autoimmune sykdommer, hjertearytmier, ulcus og syndromet med irritert tarm. Disse forbindelser kan likeledes anvendes som muskelrelakserende midler og også for å indusere søvn og i behandling av angst.
De etterfølgende betegnelser er definert til å ha de følgende betydninger, dersom annet ikke er uttrykkelig angitt.
Betegnelsen "hydrokarbyl" refererer til et organisk radikal som omfatter karbonkjeder hvortil hydrogen og andre elementer er bundet. Betegnelsen inkluderer alkyl, alkenyl, alkynyl og arylgrupper, grupper som har en blanding av mettede og umettede bindinger, karbosykliske ringer, og inkluderer kombina-sjon av slike grupper. Den kan vise til rettkjedede eller forgrenede sykliske strukturer eller kombinasjoner derav.
Betegnelsen "aryl" viser til aromatiske grupper som har minst en ring med et konjugert pi-elektronsystem og inkluderer karbosyklisk aryl, heterosyklisk aryl og biarylgrupper, som alle eventuelt kan være substituerte.
Karbosykliske arylgrupper er grupper hvor ringatomene på den aromatiske ring er karbonatomer. Karbosykliske arylgrupper inkluderer monosykliske karbosykliske arylgrupper og eventuelt substituerte naftylgrupper.
Betegnelsen "monosyklisk karbosyklisk aryl" viser til eventuelt substituert fenyl som foretrukket er fenyl eller fenyl substituert med en eller tre substituenter, som fordelaktig er lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyl-oksy, halogen, cyano, trihalometyl, lavere acylamino eller lavere alkoksykarbonyl.
"Eventuelt substituert naftyl" viser til 1- eller 2-naftyl eller 1- eller 2-naftyl som foretrukket er substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen.
Heterosykliske arylgrupper er grupper med fra 1-3 heteroatomer som ringatomer i den aromatiske ring og hvor resten av ringatomene er karbonatomer. Passende heteroatomer inkluderer oksygen, svovel og nitrogen og inkluderer furanyl, tienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-lavere alkylpyrrolo, pyrimidyl, pyrazinyl, imidazolyl og lignende, hvor alle eventuelt er substituert.
Eventuelt substituert furanyl representerer 2- eller 3-furanyl eller 2- eller 3-furanyl som foretrukket er substituert med lavere alkyl eller halogen.
Eventuelt substituert pyridyl representerer 2-, 3- eller 4-pyridyl eller 2-, 3- eller 4-pyridyl som foretrukket er substituert med lavere alkyl eller halogen.
Eventuelt substituert tienyl representerer 2- eller 3-tienyl eller 2- eller 3-tienyl som foretrukket er substituert med lavere alkyl eller halogen.
Betegnelsen "biaryl" representerer fenyl som er substituert med karbosyklisk aryl eller heterosyklisk aryl som definert heri, som er i orto-, meta- eller parastillingen til festepunktet for fenylringen, fordelaktig para, idet biaryl også er representert som -C6H4-Ar-substituenten hvor Ar er aryl. Betegnelsen "aralkyl" viser til en alkylgruppe som er substituert med en arylgruppe. Passende alkylgrupper inkluderer benzyl, picolyl, og lignende, og de kan eventuelt være substituerte.
Betegnelsen "lavere" som angitt heri i forbindelse med henholdsvis organiske radikaler eller forbindelser definerer slike med opp til og som inkluderer 7, foretrukket opp til og som inkluderer 4 og fordelaktig et eller to karbonatomer. Slike grupper kan være rettkjedede eller forgrenede.
Betegnelsen (a) "alkylamino", (b) "arylamino" og (c) "aralkylamino" viser henholdsvis til gruppene -NRR' hvor henholdsvis (a) R er alkyl og R' er hydrogen eller alkyl, (b) R er aryl og R' er hydrogen eller aryl og (c) R er aralkyl og R' er hydrogen eller aralkyl.
Betegnelsen "acyl" viser til hydrokarbyl-CO- eller HCO-.
Betegnelsen "acylamino" viser henholdsvis til RC(0)NCR- og (RCO)2N- hvor hver R uavhengig av hverandre er hydrogen eller hydrokarbyl.
Betegnelsen "a-alkoksyalkyliden" viser til hydrokarbyl -O-CR (en ortoester) hvor R er hydrogen eller hydrokarbyl.
Betegnelsen "hydrokarbyloksykarbonyloksy" viser til gruppen ROC(0)0- hvor R er hydrokarbyl.
Betegnelsen "lavere karboalkoksymetyl" eller "lavere hydro-karbyloksykarbonylmetyl" viser til hydrokarbyl-0C(0)CH2- hvor hydrokarbylgruppen inneholder ti eller færre karbonatomer.
Betegnelsen "karbonyl" viser til -C(0)-.
Betegnelsen "karboksamid" eller "karboksamido" viser til -C0NR2 hvor hver R uavhengig av hverandre er hydrogen eller hydrokarbyl.
Betegnelsen "lavere hydrokarbyl" viser til en hver hydro-karbylgruppe med ti eller færre karbonatomer.
Betegnelsen "alkyl" viser til mettede alifatiske grupper inkluderende rettkjedede, forgrenede og sykliske grupper.
Betegnelsen "alkenyl" viser til umettede hydrokarbylgrupper som inneholder minst en karbon-karbon dobbeltbinding og inkluderer rettkjedede, forgrenede og sykliske grupper.
Betegnelsen "alkynyl" viser til umettede hydrokarbylgrupper som inneholder minst en karbon-karbon trippelbinding og inkluderer rettkjedede, forgrenede og sykliske grupper.
Betegnelsen "halogen" viser til fluor, klor, brom eller jod.
Betegnelsen "hydrokarbyloksykarbonylamino" viser til et uretan, hydrokarbyl-0-CONR- hvor R er H eller hydrokarbyl og hvor hver hydrokarbyl er valgt uavhengig av hverandre.
Betegnelsen "di(hydrokarbyloksykarbonyl)amino" viser til (hydrokarbyl-0-CO) 2N hvor hver hydrokarbyl er valgt uavhengig av hverandre.
Betegnelsen "hydrokarbylamino" viser til -NRR' hvor R er hydrokarbyl og R' uavhengig er valgt fra hydrokarbyl eller hydrogen.
Betegnelsen "merkapto" viser til SH eller en tautomer form.
Betegnelsen "metin" viser til
Betegnelsen "metylen" viser til -CH2-.
Betegnelsen "alkylen" viser til et divalent rettkjedet eller forgrenet mettet alifatisk radikal.
Betegnelsen "oksy" viser til -0- (oksygen).
Betegnelsen "tio" viser til -S- (svovel).
Betegnelsen "prodrug" som anvendt heri viser til enhver forbindelse som har mindre egenaktivitet enn "medikamentet", men som ved tilførsel til et biologisk system danner "medika-ment" substansen enten som et resultat av en spontan kjemisk reaksjon eller ved en enzymkatalysert eller metabolsk reaksjon. Det vises til forskjellige prodrugs som acylestere, karbonater og uretaner, inkludert heri som eksempler. Disse grupper er illustrert som eksempler og skal ikke begrenses dertil, og en fagkyndig på området vil kunne fremstille andre kjente typer prodrugs. Slike prodrugs av forbindelsene i formel I faller innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse .
Betegnelsen "farmasøytisk tålbart salt" inkluderer salter av forbindelser med formel I avledet fra kombinasjonen av forbindelser i henhold til oppfinnelsen og en organisk eller uorganisk syre. Forbindelsene med formel I kan både anvendes i form av en fri base og i form av et salt. I praksis vil bruk av saltformen overskride bruken av baseformen idet begge former er innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. 1 viser virkningene av adenosinkinaseinhibitoren GP-1-238 på midlere arterietrykk, hjertevirksomhet og kroppstemperatur etter intravenøs tilførsel til bedøvede rotter eller til rotter ved bevissthet. Fig. 2 viser doseavhengig inhibering av neutrofil adhesjon til endotelceller ved hjelp av adenosinkinaseinhibitorene GP-1-272 og GP-1-456 og reversering av denne inhibering ved samtidig behandling med adenosindeaminase ("ADA"). Fig. 3 viser den doseavhengige inhibering av kontraksjon i den isolerte ileum ved hjelp av adenosinkinaseinhibitorer (A) GP-1-515 og (B) GP-1-547 og reversering av denne inhibering ved samtidig behandling med adenosinreseptorantagonisten 8-sulfofenylteofyllin eller adenosindeaminase. Fig. 4 viser (A) den doseavhengige inhibering av pentylentetrazol (PTZ) induserte anfall ved hjelp av adenosinkinaseinhibitoren GP-1-456, og (B) reverseringen av denne inhibering ved hjelp av den sentrale adenosinreseptorantagonist teofyllin men ikke den peri-fere antagonist 8-suifofenylteofyllin. Fig. 5-9 viser reaksjonsskjemaet for fremstilling av noen av
disse adenosinkinaseinhibitorer.
Fig.10 viser strukturene til enkelte foretrukne mellomprodukter som kan anvendes i syntesen av adenosinkinaseinhibitorer .
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye adenosinkinaseinhibitorer som omfatter forbindelser som er kjennetegnet ved den generelle formel I:
(a) A er oksygen,
(b) B' er -(CH2)n-B hvor n er 1, 2, 3 eller 4 og B er hydrogen, hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, amino, lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, fenyl-karbonyloksy, azido, eller B' er alkenyl, (c) Cj_ og C2 er hver, uavhengig av hverandre, hydrogen, lavere alkanoyl eller danner sammen med oksygenatomene hvortil de er bundet en dioksolanring som er substituert med to lavere alkylgrupper, (d) X er og Y er -N= eller
(e) D er hydrogen, halogen, lavere alkyl, eventuelt med lavere alkoksy eller halogen substituert fenyl, furyl eller tienyl, cyano, cyano-lavere-alkyl, lavere
alkoksy, lavere alkoksykarbonyl eller lavere alkyltio,'
(f) E er hydrogen, halogen eller lavere alkyl,
(g) F er fenyl, fenyl-lavere-alkyl, halogen, amino, lavere alkylamino, C3-C7 cykloalkylamino, eventuelt med halogen eller hydroksy-lavere-alkyl-substituert fenylamino, fenyl-lavere-alkylamino, lavere alkyltio, lavere alkenyltio, eventuelt med nitro substituert fenyl-lavere-alkyl tio , eventuelt med halogen eller lavere alkoksy substituert indolinyl eller indolyl, pyrrolidinyl eller piperazinyl, og (h) G er hydrogen, lavere alkylamino eller lavere alkyltio,
og farmasøytisk tålbare salter derav,
med den betingelse at når
(i) X er
og Y er da er G ikke hydrogen dersom B' er metyl, D er halogen eller cyano og F er amino, eller dersom D er hydrogen da er F ikke amino, eller (ii) X er
og Y er -N=, da er F ikke amino dersom B er
hydrogen eller halogen, og D og G er hydrogen.
I henhold til et alternativt aspekt av den foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes nye adenosinkinaseinhibitorer som har en 5'-gruppe som omfatter hydroksyl eller et hydroksyl-derivat. Man tror imidlertid pga deres totale strukturer, at de forbindelser som har en 5'-hydroksyl ikke vil virke som substrateter for fosforyleringsenzymer og de vil således lite trolig gjennomgå 5'-fosforylering eller de vil fosforyleres ved ekstrem lav hastighet.
En foretrukket gruppe av disse adenosinkinaseinhibitorer omfatter forbindelser med formelen:
hvor
(a) A er oksygen,
(b) B' er -(CH2)n-B hvor n er 1, 2, 3 eller 4 og B er
hydroksy,
(c) Cx og C2 er som angitt i det foregående,
(d) X er
og Y er -N=,
(e) D er halogen eller eventuelt med lavere alkoksy eller
halogen substituert fenyl, furyl eller tienyl,
(f) F er som angitt i det foregående, og
(g) G er hydrogen eller lavere alkyltio,
og farmasøytiske tålbare salter derav, med den betingelse at: når A er oksygen og D er halogen da er F ikke amino.
En annen foretrukket gruppe av disse adenosinkinaseinhibitorer omfatter forbindelser med formelen:
hvor
(a) A er oksygen,
(b) B' er -(CH2)n-B hvor n er 1, 2, 3 eller 4 og B er
hydroksy,
(c) C1 og C2 er som angitt i det foregående, (d) X er og Y er -N= eller
(e) D er eventuelt med' laver alkoksy eller halogen
substituert fenyl, furyl eller tienyl,
(f) E er hydrogen, halogen eller lavere alkyl,
(g) F er som angitt i det foregående, og
(h) G er hydrogen eller lavere alkyltio,
og farmasøytiske tålbare salter derav.
Særlig foretrukne G-grupper inkluderer hydrogen. Foretrukne Cx- og C2-grupper inkluderer hydrogen og acetyl.
Foretrukne E-grupper inkluderer hydrogen eller halogen, og særlig foretrukket er forbindelser hvor E er hydrogen.
Særlig foretrukne D-grupper inkluderer hydrogen, halogen, lavere alkyl, eventuelt med lavere alkoksy eller halogen substituert fenyl, furyl eller tienyl, cyano eller lavere alkoksy, mer foretrukket hydrogen, halogen, eventuelt med lavere alkoksy eller halogen substituert fenyl, furyl eller tienyl, cyano eller lavere alkoksy. En særlig foretrukket gruppe av forbindelser inkluderer dem hvor D er hydrogen, halogen eller eventuelt med lavere alkoksy eller halogen substituert fenyl, furyl eller tienyl. I henhold til et foretrukket aspekt er D eventuelt med lavere alkoksy eller halogen substituert fenyl, furyl eller tienyl, særlig eventuelt substituert fenyl.
Foretrukne forbindelser inkluderer dem hvor B' er -(CH2)n-B hvor n er 1 eller 2, mer foretrukket er n = 1. B kan fore-trukket inkludere hydrogen, lavere alkyl, amino, lavere alkylamino, lavere alkoksy eller azido, og mer foretrukket er B hydrogen, lavere alkyl, amino, lavere alkylamino eller azido. Særlig foretrukne B-grupper inkluderer hydrogen, amino eller azido. Forbindelser hvor B' er vinyl er også foretrukne.
Foretrukne F-grupper inkluderer halogen, amino, lavere alkylamino, fenylamino som eventuelt er substituert som angitt i det foregående for F, fenyl-lavere-alkylamino, lavere alkyltio, eller fenyl, mere foretrukket amino eller fenylamino, og særlig fenylamino som eventuelt er substituert som angitt i det foregående.
A. Foretrukne forbindelser
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen innholder asymmetriske karbonatomer og kan således eksistere i form av stereoisomerer, både enantiomerer og diastereomerer. Det individuelle foretrukne stereoisomerer og blandinger derav betraktes til å falle innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene som er beskrevet ved formel I inneholder en 5-modifisert 1-S-D-ribofuranosylgruppe og denne isomer omfatter en særlig foretrukket diastereoisomer og enantiomer form for forbindelser i henhold til oppfinnelsen. Passende tilveiebringer synteseeksempler som angitt heri den mest foretrukne isomer. Det er åpenbart at i tillegg til sukkerresten kan ytterligere asymmetriske karboner være tilstede i forbindelser med formel I, idet de er tilstede i restene B', Cx og C2 eller i den substituerte heterosykliske pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- eller pyrazoio[3,4-d]pyrimidinring. I dette henseende betraktes begge de oppnådde diastereomerer å falle innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse.
Det skal bemerkes at forbindelsene med formel I hvor B er hydroksy (dvs 5'-hydroksylrest) i mange tilfeller er sterke inhibitorer for adenosinkinase. Anvendelse av forbindelser med formel I hvor B' erstattes med -CH2OH, som adenosinkinaseinhibitorer, er innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse. Da noen av disse forbindelser kan fosforyleres in vivo og da de resulterende 5'-fosfater kan være toksiske, mutagene eller teratogene, vil imidlertid 5'-hydroksyforbindelser som kan tjene som substrater for fosforyleringsenzymer ikke omfatte foretrukne forbindelser for klinisk eller terapeutisk anvendelse. Et viktig aspekt i forbindelse med de nye forbindelser i henhold til oppfinnelsen er at disse foretrukne forbindelser enten er ikke-fosforylerbare i 5'-stillingen eller de er ikke substrater for enzymer som gir fosforylering.
(i) Foretrukne pyrazoio[ 3, 4- d] pyrimidiner
Foretrukne adenosinkinaseinhibitorforbindelser i henhold til oppfinnelsen inkluderer bestemte pyrazoio[3,4-d]pyrimidin-forbindelser med formler I og II.
Foretrukne pyrazoio[3,4-d]pyrimidinforbindelser med formel I inkluderer dem hvor G er hydrogen. Foretrukne D-grupper inkluderer hydrogen, lavere alkyl, fenyl, furyl eller tienyl som eventuelt er substituert som angitt i det foregående for D, cyano eller lavere alkoksy, mere foretrukket hydrogen, halogen, fenyl, furyl eller tienyl som eventuelt er substituert som angitt i det foregående, cyano eller lavere alkoksy, og mere spesielt hydrogen, halogen eller fenyl, furyl eller tienyl som eventuelt er substituert som angitt i det foregående. En særlig foretrukken gruppe av forbindelser inkluderer dem hvor D er fenyl, furyl eller tienyl som eventuelt er substituert som angitt i det foregående, mere foretrukket eventuelt substituert fenyl. Foretrukne E-grupper inkluderer -(CH2)n-B hvor B er hydrogen, lavere alkyl, amino, lavere alkylamino, lavere alkoksy eller azido, og mere foretrukket er B hydrogen, lavere alkyl, amino, lavere alkylamino eller azido. Særlig foretrukne B-grupper inkluderer hydrogen, amino eller azido. n er foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1. Andre foretrukne B'-grupper inkluderer vinyl. Foretrukne er de forbindelser med formel I hvor F er halogen, amino, lavere alkylamino, fenylamino som eventuelt er substituert som angitt i det foregående for F, fenyl-lavere-alkylamino, lavere alkyltio eller fenyl, mer foretrukket amino eller fenylamino som eventuelt er substituert som angitt i det foregående. Visse foretrukne forbindelser inkluderer F-grupper som omfatter eventuelt substituert anilino.
Eksempler på foretrukne pyrazoio[3,4-d]pyrimidinforbindelser inkluderer dem angitt som GP-1-515, GP-1-547, GP-1-560, GP-1-665, GP-1-666, GP-1-667, GP-1-695 og GP-1-704.
Foretrukne pyrazoio[3,4-d]pyrimidinforbindelser med formel II inkluderer dem hvor G er hydrogen. Foretrukne D-grupper inkluderer fenyl, furyl eller tienyl som eventuelt er substituert som angitt i det foregående for D, særlig eventuelt substituert fenyl. Foretrukne F-grupper inkluderer halogen, amino, lavere alkylamino, fenylamino som eventuelt er substituert som angitt i det foregående for F, fenyl-lavere-alkylamino, lavere alkyltio eller fenyl, mere foretrukket amino eller fenylamino som eventuelt er substituert som angitt i det foregående. Visse foretrukne forbindelser med formel II inkluderer F-grupper som omfatter eventuelt substituert anilino.
(i i) Foretrukne pyrrolo[ 2, 3- d] pyrimidiner
Foretrukne adenosinkinaseforbindelser i henhold til oppfinnelsen inkluderer pyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelser med formel I og II.
Foretrukne pyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelser med formel I inkluderer dem hvor G er hydrogen. Foretrukket er de forbindelser hvor E er hydrogen eller halogen, og mere foretrukket er E hydrogen. Foretrukne forbindelser inkluderer dem hvor D er hydrogen, halogen, lavere alkyl, fenyl, furyl eller tienyl som eventuelt er substituert som angitt i det foregående for D eller cyano, mere foretrukket hydrogen, halogen eller fenyl, furyl eller tienyl som eventuelt er substituert som angitt i det foregående. En særlig foretrukken gruppe av forbindelser inkluderer dem hvor D er fenyl, furyl eller tienyl som eventuelt er substituert som angitt i det foregående, særlig eventuelt substituert fenyl. Foretrukne B'-grupper inkluderer -(CH2)n-B hvor n er 1 eller 2, foretrukket 1. Foretrukket er B hydrogen, lavere alkyl, amino, lavere alkylamino, lavere alkoksy, eller azido, mere foretrukket er B hydrogen, lavere alkyl, amino, lavere alkylamino, lavere alkoksy eller azido, mere spesielt hydrogen, lavere alkyl, amino, lavere alkylamino eller azido. Særlig foretrukne B-grupper inkluderer hydrogen, amino eller azido. Andre foretrukne B'-grupper inkluderer vinyl. Foretrukne pyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelser med formel I inkluderer dem hvor F er halogen, amino, lavere alkylamino, fenylamino som eventuelt er substituert som angitt i det foregående for F, fenyl-lavere-alkylamino, lavere alkyltio, eventuelt med nitro substituert fenyl-lavere-alkyltio, eller fenyl, mere foretrukket amino eller fenylamino som eventuelt er substituert som angitt i det foregående for F. Visse foretrukne forbindelser inkluderer F-grupper som omfatter eventuelt substituert anilino. Eksempler på foretrukne pyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelser inkluderer dem betegnet som GP-1-448, GP-1-606, GP-1-608, GP-1-639, GP-1-683, GP-1-684, GP-1-691, GP-1-711, GP-1-714 og GP-1-718.
Foretrukne pyrrolo[2,3-d]pyrimidiner med formel II inkluderer dem hvor G er hydrogen. E er foretrukket hydrogen eller halogen, mere foretrukket hydrogen. Foretrukne D-grupper inkluderer fenyl, furyl eller tienyl som eventuelt er substituert som angitt i det foregående for D, særlig eventuelt substituert fenyl. 2-furanyl, 2-tienyl og 3-tienyl er også foretrukne.
A. Generelle syntesemetoder
Generelle synteseruter for fremstilling av forskjellige substituerte purinnukleosider eller pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-nukleosider, inkluderende en ny og forbedret syntese av 5'-deoksy-5-jodtubercidin, og pyrazoio[3,4-d]pyrimidin-nukleosider er omtalt i det etterfølgende.
Fremgangsmåte for fremstilling av 5'-azido-, 5'-amino- og 5'-oksyanaloger av N<6->substituerte purinribosider er vist i fig. 5. Det beskyttede azid (2a), fremstilt fra 2', 3'-O-isopropy-lideninosin aktiveres for nukleofilt angrep i stilling 6 ved klorering ved tionylklorid/dimetylformamid. Andre standard-reagenser kan også anvendes for aktivering av stilling 6, som tionylbromid, fosforoksyklorid, trifenylfosfindibromidtio-fenol-kaliumpermanganat eller heksametyldisilazan-ammonium-sulfat. Kloridet (3) eller annet aktivert mellomprodukt (Br, RS02, R3SiO, osv.) reageres deretter med ammoniakk eller et passende amin som anilin, piperazin eller indolin i løsnings-midler som vann, alkoholer, THF og lignende. Det oppnådde beskyttede N<6->substituerte azid (4a) avbeskyttes ved anvendelse av en vandig syre som en 50 % maursyre, til å gi det N<6->substituerte 5'-azido-5'-deoksyadenosin (5a). Reduksjon av azidet (5a) til aminet (6) gjennomføres ved katalytisk hydrogenering med en katalysator som platinaoksyd, palladium på karbon og lignende. For molekyler som inneholder andre funksjonelle grupper som er sensitive for hydrogenering, anvendes trifenylfosfin for selektivt å redusere azidresten til aminet. For fremstilling av N-acylamino (7a) og hydrokarbyloksykarbonylamino (7b) forbindelsene, reduseres azidet 4a til aminet og behandles med et acylanhydrid eller acyl-klorid eller aralkylklorformat og avbeskyttes til å gi henholdsvis (7a) eller (7b). Analoge fremgangsmåter anvendes for å fremstille de 2- og 8-substituerte analoger i det man tar utgangspunkt i passende substituerte mellomprodukter. En alternativ syntese av 5'-amino- og 5'-hydrokarbylaminofor-bindelser omfatter avbeskyttelse av et 2',3'-isopropyliden-5'-tosylat med vandig syre hvoretter det avbeskyttede tosylat reageres med ammoniakk eller et lavere hydrokarbylamin. Ytterligere beskrivelse av disse prosedyrer er angitt i eksemplene.
En lignende fremgangsmåte anvendes for fremstilling av 5'-deoksypurinnukleosider. Det passende substituerte 5'-deoksy-2',3'-O-isopropylideninosin (2b) kloreres eller aktiveres ved anvendelse av andre reagenser enn som beskrevet over, det amineres til 4b og avbeskyttes deretter til å gi 5'-deoksynukleosidet 5b.
Den samlede fremgangsmåte for fremstilling av 5'-modifiserte pyrrolo[2,3-d]pyrimidinribosidforbindelser med formel I er angitt i fig. 8. Et nøkkeltrinn omfatter natriumsalt-glykosyleringsmetoden (K. Ramasamy et al, Tetrahedron Letters, 1987, 28:5107) ved anvendelse av anionet av substituert 4-klorpyrrolo[2 , 3-d]pyrimidin (18) og l-klor-2,3-O-isopropyliden-5-O-tert-butyldimetylsilyl-a-D-ribofuranosid (17). Denne metode er også passende for direkte fremstilling av ribofuranosider hvor 5-hydroksygruppene er erstattet med substituenter som hydrogen eller azido eller de er forlenget med ytterligere karboner (fig. 8). Azidsukkerne sørger videre for enkel syntese av 5'-aminonukleosider ved reduksjon av azidfunksjonen etter ribosylering. Et alternativ til natriumsalt-glykosyleringsmetoden er en fast-flytende faseoverføringsreaksjon ved anvendelse av de samme substrater og kaliumhydroksyd i stedet for natriumhydrid som beskrevet av Rosemeyer H., og Seela, F. Helvetica Chimica Acta, 1988, 71:1573 .
Fremstilling av de 5-substituerte riboseanaloger og homologer er vist i fig. 6 og 7. De 5-substituerte-5-deoksy-riboseanaloger 10 fremstilles ved tosylering av beskyttet ribose 8, deplasement av tosylatet med passende nukleofiler og etter-følgende avbeskyttelse (Synder, J., Serianni, A., Carbohydrate Res. 1987, 163:169). Ribosehomologene (fig. 7) fremstilles ved oksydasjon av den beskyttede ribose (8) til aldehydet (11) (Moorman, A., Borchaedt, R., Nucleic Acid Chemistry-Part III, Townsend, L., Tipson, R., John Wiley & Sons, 19 86). Aldehydet homologeres via det passende Wittig-reagens til å gi det beskyttede mellomprodukt-nøkkel-vinylsukker (12). Det beskyttede mellomprodukt avbeskyttes til å gi vinylribosehomologen (16a) eller reduseres til (13) og avbeskyttes deretter til å gi den mettede deoksyanalog (16b). Alternativt blir det vinylerte mellomprodukt (12) hydroborert og oksydert til å gi den beskyttede homologe ribose (14a) som avbeskyttes til ribosehomologen eller omdannes til azidet (14b) via tosylering og deplasement med azid. Avbeskyttelse av (14b) gir deretter den homologe azidoribose (16d). Det beskyttede 5-aldehyd (11) ble også metylert for til sist å gi 6-deoksy-D-allofuranose (16e). De forskjellige 5-substituerte riboser omdannes deretter til de tilsvarende 2,3-0-isopropylidinketaler (fig. 8) som kloreres stereoselektivt til 5-modifiserte 1-klor-a-D-ribofuranosider (17) ved anvendelse av karbontetraklorid og heksametylfosfor-triamid (Wilcox, C, Otaski, R., Tetrahedron Lett., 1986, 27:1011).
Fremstilling av forskjellige substituerte 4-klorpyrrolo-[2,3-d]pyrimidiner er beskrevet i eksemplene. De initiale produkter fra ribosyleringsreaksjonene, ribosylbeskyttet 5-substituert-4-klorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinnukleosider og de tilsvarende avbeskyttede forbindelser er allsidige mellomprodukter. Som et eksempel, kan 4-klorsubstituenten i 19 erstattes med svovel (som tiourea eller merkaptidanioner) noe som fører til tionerte og hydrokarbyltioforbindelser. Mere spesielt vil deplasement av 4-klorsubstituenten med ammoniakk eller aminer føre til 4-amino- og 4-arylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinnukleosider. Som et ytterligere eksempel er en forbedret syntese av adenosinkinaseinhibitoren 5'-deoksy-5-jodtubercidin beskrevet. I henhold til denne nye fremgangsmåte kobles natriumsaltet av 4-kloro-5-jodpyrrolo[2,3-d]pyrimidin med l-klor-5-deoksy-l,3-isopropyliden-a-D-ribofuranosid (17, B'=CH3) i acetonitril til å gi den beskyttede 4-klorforbindelsen. Aminering av dette produkt med ammoniakk etterfulgt av avbeskyttelse gir 5'-deoksy-5-j odtubercidin.
Særlig foretrukne mellomprodukter er beskyttede pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinnukleosider med en 4-klor og en 5-jod eller brom substituent.
Anvendelse av arylborsyrer eller fremstilling av 4- og 5-arylerte pyrrolo[2,3-d]pyrimidinbaser og nukleosider fra de tilsvarende 4- og 5-halogenerte forbindelser skal også nevnes. Således ble det halogenerte nukleosid som 19 eller den tilsvarende base forvarmet med en arylborsyre og en palladium-fosfinkatalysator som palladiumtetrakis(trifenylfosfin) for å fremstille den analoge arylerte forbindelse ved deplasement av halogen. Forskjellige 4- og 5-arylerte pyrrolo[2,3-d]pyrimidiner kan også fremstilles ved anvendelse av arylstannylforbindelser i stedet for arylborsyrene (Flynn, B, Macolino, B, Crisp, G, Nucleosides & Nucleosides, 1991, 10:763). Syntese av 5-arylpyrrolo[2,3-d]pyrimidiner kan også gjennomføres ved kondensering av arylaminoketoner og malononitril til arylerte pyrroler og med etterfølgende ringlukkning til 5-arylpyrrolo[2,3-d]pyrimidiner. (Taylor, E., Hendess, R, J. Am. Chem. Soc, 1965, 87:1995).
De forskjellige overnevnte produkter fra ribosylerings-reaksjoner kan passende avbeskyttes med vandige syrer som 50 % maursyre eller trifluoreddiksyre. Fremstillingen av 5'-aminoforbindelser omfatter reduksjon av et passende azid. 5'-aminet og uretanet fremstilles analogt med det som er beskrevet i det foregående for purinanaloger. Ytterligere beskrivelser av disse prosedyrer er angitt i eksemplene.
Fremstilling av 5'-substituert pyrazoio[3,4-d]pyrimidin-ribosider med formel I som angitt i fig. 9 skal også nevnes. Et substituert pyrazoio[3,4-d]pyrimidin ribosyleres med et forestret 5-hydroksy, 5-azido eller 5-deoksyribofuranosid i nærvær av en Lewis-syre som bortrifluorid (Cottam, H., Petrie, C, McKernan, P., Goebel, R., Dalley, N. , Davidson, R., Robin, R., Revankar, G., J. Med. Chem., 1984, 27:1120). Det 5-substituerte sukker fremstilles ved forestring av det avbeskyttede sukker 10a til 10c eller 16a til 16e (se fig. 6 og 7). Passende estere inkluderer acetat, benzoat, toluat, anisoat og lignende. Den substituerte pyrazoio[3,4-d]-pyrimidinbasen (22) kan fremstilles ved hjelp av en rekke prosedyrer som vist i eksemplene. To generelle synteseruter for fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er beskrevet i det etterfølgende.
Den første generelle synteserute omfatter kobling av forestret ribose (21), fremstilt fra 10 eller 16, med 3-substituert pyrazoio[3,4-d]pyrimidin-4-on. Etter ribosylering kan pyrimidonribosidet (24a) aktiveres ved klorering med tionylklorid/dimetylformamid eller andre reagenser som beskrevet i det foregående og deretter reageres med ammoniakk eller amin til å gi en rekke substituerte 3'-modifiserte N<4->substituerte aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-nukleosider (24b) . Som et eksempel fremstilles 3-jod-pyrazolo[3,4-d]pyrimidonnukleosider ved ikke-vandig diazotisering-jodering av 3-aminoforbindelsene ved anvendelse av en nitrittester som isoamylnitritt og metylenjodid. Tidligere forsøk på å diazotisere 3-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidoner ved anvendelse av vandig salpetersyrling ga kun N-nitrosert pyrazoio[3,4-d]pyrimidihn-3,4-dioner (Cottam, H., Petrie, C, McKernan, P. , Goebel, R., Dalley, N. , Davidson, R., Robins, R., Revankar, G., J. Med. Chem., 1984, 27:1119). Ytterligere modifikasjoner av 23 eller 24 inkluderer reduksjon av 5'-azidodelen til å gi 5'-aminoforbindelsene eller 5'-amidene og uretanene som beskrevet i fig. 5. Ester-prodrugs { C1 og C2) av forskjellige 5'-aminonukleosider fremstilles ved reduksjon av 5'-azidesterne (23) ved anvendelse av tidligere beskrevne reagenser.
Forskjellige C-4-alkylerte pyrazoio[3,4-d]pyrimidin-nukleosider fremstilles ved reaksjon av det ovennevnte, passende beskyttede 4-klorpyrazolo[3,4-d]pyrimidinnukleosider med karbanionnukleofiler. En spesifikk katalysator for denne alkyleringsreaksjon ble funnet til å være trimetylamin. Disse reaksjoner forekommer enten ikke eller går svært sakte og gir dårlig utbytte i fravær av trimetylamin. Passende karbanioner inkluderer dem som er avledet fra dietylmalonat, etylcyanoacetat, malononitril, nitrometan, cyanidsalter og lignende. Denne prosedyre er også anvendt for fremstilling av C-6-alkylerte purinribosider. De initiale C-alkylerte produkter ble avbeskyttet og eventuelt modifisert ytterligere ved hydrolyse og dekarboksylering til å gi de ønskede produkter.
En alternativ fremgangsmåte for syntese av 5'-azido- og 5'-amino-5'-deoksypyrazolo[3,4-d]pyrimidinribosider er også beskrevet. Følgelig blir et substituert allopurinolribosid (24a) beskyttet ved omdannelsen til 2',3'-isopropyliden-derivatet, tosylert og reagert med natriumazid i DMSO eller DMF til å danne azid. Aktivering av stilling 4 ved klorering med tionylklorid/dimetylformamid eller andre reagenser er beskrevet, etterfulgt av deplasement av den aktiverende gruppe med ammoniakk eller et amin gir et beskyttet 5'-azido-5'-deoksyribosid. Azidet avbeskyttes til å gi (24b, B=N3) og reduseres deretter til 5'-aminoribosidet ved anvendelse av tidligere beskrevne prosedyrer.
Den andre generelle synteserute for fremstilling av substituerte pyrazoio[3,4-d]pyrimidinnukleosider omfatter at den forestrede ribose (21) kobles med forskjellige substituerte 4-amino eller 4-hydrokarbylaminopyrazolo [3 , 4-d]pyrimidiner. De oppnådde produkter modifiseres deretter ytterligere eller avbeskyttes til å gi de ønskede forbindelser. Anvendbarheten av denne prosedyre er vist i eksemplene, ved fremstilling av 3-f enyl-4 - ( fenylamino) pyrazoio [3 , 4-d] pyrimidin-5 ' -modifiserte ribosider fra 3-fenyl-4-(fenylamino)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin og forskjellige 5'-modifiserte sukre. Halogenerte pyrazolo-[3,4-d]pyrimidinribosider kan aryleres ved anvendelse av arylborsyrer og palladiumkatalysatorer som beskrevet for pyrrolo[2,3-d]pyrimidinene. Alternativt kan basen boreres og deretter kobles med et arylhalid. Ytterligere beskrivelse av disse prosedyrer er angitt i eksemplene.
B. Særlige fremgangsmåter for syntese.
En særlig fremgangsmåte omfatter en ny prosedyre for fremstilling av C-6-alkylerte purinnukleosider og C-4-alkylerte pyrazoio[3,4-d]pyrimidinnukleosider fra 6-klorpurinet og 4-klorpyrazolo [3 , 4-d]pyrimidinnukleosidene, ved anvendelse av forskjellige karbanioner (enolater, cyanid-anion, osv.) og trietylamin som spesifikk katalysator. Tidligere metoder for C-alkylering av 6-klorpuriner besto av en synteserute med flere trinn som involverte alkyltiolering og oksydasjon til et sulfon etterfulgt av nukleofil deplasement med et karbanion (Yame, A., Matsuda, A., Veda, T., Chem. Pharm. Bull. (Jap.), 1980, 28:150). Denne synteserute med flere trinn kan gjennomføres i et trinn ved anvendelse av den spesifikke katalysator trimetylamin som reagerer til å danne et kvaternært salt og som igjen erstattes med et karbanion in situ med regenerering av trimetylamin. Reaksjonene er kata-lysert spesifikt med ikke-hindrede trialkylaminer.
En annen foretrukken fremgangsmåte er en fremgangsmåte for fremstilling av arylerte baser og nukleosider ved reaksjon av et halogenert pyrrolo[2,3-d]pyrimidin eller pyrazoio[3,4-d]pyrimidin med en arylborsyre i nærvær av en palladium-fosfinkatalysator. I denne fremgangsmåte blir halogenatomet av en bromert eller foretrukket jodert pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin- eller pyrazoio[3,4-d]pyrimidinbase eller nukleosid erstattet med en aryldel som fenyl, substituert fenyl eller en heteroaryldel som furanyl. En katalysator bestående av et metall som palladium, kompleksdannet med et arylfosfin som trifenylfosfin må være tilstede så vel som en base som natriumkarbonat. Denne fremgangsmåte er kortere og mer allsidig enn alternative synteser av arylerte nukleosider.
En ytterligere foretrukket fremgangsmåte er en fremgangsmåte for fremstilling av de tidligere ukjente 3-jod- og 3-klorpyrazolo[3,4-d]pyrimidinnukleosider ved ikke-vandig diazotering av 3-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidinnukleosider.
Et passende substituert 3-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-nukleosid blir diazotert ved oppvarming med et alkylnitritt som isoamylnitritt i nærvær av en jodkilde (som metylenjodid) noe som gir erstatning av 3-aminodelen med et jodatom. Alternativt kan metylenjodid erstattes med en klorkilde som karbontetraklorid noe som gir erstatning av aminodelen med et kloratom. Et tidligere angitt forsøk på å gjennomføre erstatning av aminodelen i et 3-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimi-dinribosid med andre deler ved anvendelse av salpetersyrlig ga kun erstatning av aminodelen med en hydroksylgruppe. Det oppnådde 3-klor- og særlig 3-jodpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-nukleosidet er en viktig adenosinkinaseinhibitor ifølge den foreliggende oppfinnelse.
C. Foretrukne mellomprodukter
Det er også tilveiebragt visse nye mellomprodukter som kan anvendes i syntesen av adenosinkinaseinhibitorene i henhold til oppfinnelsen.
( i) Mellomprodukter for pyrrolo[ 2, 3- d] pyrimidiner Visse mellomprodukter som kan anvendes i fremstilling av bestemte foretrukne adenosinkinaseinhibitorer som omfatter substituerte pyrrolo[2,3-d]pyrimidinnukleosider inkluderer forbindelser med formelen:
hvor B' er lavere alkyl med fra 1-3 karbonatomer som eventuelt er substituert med azido eller hydroksy, eller lavere alkenyl med fra 1-3 karbonatomer, D er brom eller jod, E er hydrogen, F er klor, merkapto, arylamino og G er hydrogen, Enkelte særlig foretrukne mellomprodukter er angitt i fig. 10.
Disse foretrukne mellomprodukter inkluderer de følgende forbindelser: 5-brom-4-klor-7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4- klor-5-jod-7-(5-deoksy-1-S-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
5- jod-7- (5-deoksy-l-S>-D-ribofuranosyl)pyrrolo [2 , 3-d]pyrimidin-4(3H)-tion,
5-brom-4-klor-7-(5,6-dideoksy-l-S-D-allofuranosyl)pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin,
4- klor-5-jod-7-(5,6-dideoksy-l-S-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
5- brom-4-klor-7-(5,6-dideoksy-5,6-didehydro-l-S-D-allofurano-syl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4-klor-5-jod-7-(5,6-dideoksy-5,6-didehydro-l-S-D-allo-furanosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4- klor-5-jod-7-{5-azido-5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)pyrrolo-[ 2,3-d]pyrimidin,
5- brom-4-klor-7-(5,6-dideoksy-5,6-didehydro-l-éf-D-allofurano-syl )pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4- klor-5-jod-7-(6-azido-5,6-dideoksy-1-S-D-a1lofuranosyl) - pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
5- brom-4-arylamino-7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin,
5-jod-4-arylamino-7-{5-deoksy-1-S-D-ribofuranosyl)pyrrolo-[2, 3-d]pyrimidin,
5-jod-4-ary1amino-7-(1-S-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2 , 3-d]pyrimidin, og
5-brom-4-arylamino-7-(1-S-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2 , 3-d] pyrimidin .
I tillegg til at de kan anvendes for fremstillingen av bestemte foretrukne adenosinkinaseinhibitorer, kan enkelte av disse foretrukne mellomprodukter i seg selv utvise aktivitet som adenosinkinaseinhibitorer.
( ii) Mellomprodukter for pyrazoiof 3, 4- d] pyrimidiner Enkelte mellomprodukter som kan anvendes i fremstillingen av bestemte foretrukne adenosinkinaseinhibitorforbindelser omfatter substituerte pyrazoio[3,4-d]pyrimidiner med formelen:
hvor Ar er en arylgruppe og F er halogen, foretrukket klor. Foretrukne arylgrupper inkluderer heterosykliske arylgrupper og monosykliske karbosykliske arylgrupper inkluderende eventuelt substituerte fenylgrupper. Disse foretrukne mellomprodukter inkluderer de følgende forbindelser: 4-klor-3-fenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
4-klor-3-(2-tienyl)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin,
4-klor-3-(4-metoksyfenyl)pyrazoio[ 3,4-d]pyrimidin,
og
4-klor-3-(4-klorfenyl)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin.
Anvendbarhet
Adenosinkinaseinhibitorene i henhold til oppfinnelsen kan anvendes i behandlingen av en rekke kliniske tilstander hvor en økning av lokale nivåer av adenosin er fordelaktig.
Disse forbindelser kan spesielt anvendes i behandling av kardiovaskulære forstyrrelser hvor skade eller dysfunksjon skyldes ischemi og/eller reperfusjon (etter en periode med ischemi). Disse inkluderer (1) hjerteinfarkt, en situasjon som skyldes obstruksjon av en eller flere av koronararteriene som fører blod til hjertemuskelen og dersom den forlenges fører den til irreversibel vevsødeleggelse, (2) angina pectoris, en klinisk tilstand hvor blodtilførselen til hjerte er tilstrekkelig til å møte hjertets normale behov men er utilstrekkelig når hjertets behov øker (dvs under trening), og/eller når blodtilførselen blir mere begrenset (f. eks. under koronar arteriespasme), (3) ustabil angina forbundet med smerte ved hvile, og (4) hvilende ("silent") ischemi. I forbindelse med hver av disse tilstander vil behandling med adenosinkinaseinhibitorer øke de lokale adenosinnivåer, og derved vil blodstrømmen til ischemivevet øke og vevsøde-leggelsen reduseres og funksjonen forbedres. I henhold til den foreliggende oppfinnelse kan derfor adenosinkinaseinhibitorer også anvendes for behandling eller forebygging av kongestiv hjertesvikt.
Ved fremskreden koronar arteriesykdom eller vedvarende bryst-smerte under hvile, anvendes nå en rekke kliniske prosedyrer for å forbedre blodtilførselen til hjertet. Disse inkluderer perkutan transluminal koronar angioplasti (PTCA), perkutan transluminal retningsbestemt koronar aterektomi, laseraterek-tomi, intravaskulære "stents" og operative inngrep ved koronar arterie-bypass. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan også anvendes som supplerende terapier i forbindelse med disse teknikker. Andre kliniske tilstander som involverer ischemi vil også forbedres ved hjelp av midler som bevirker regional blodstromming, inkluderende organtransplan-tasjon, hudtransplantasjon og annen rekonstruktiv kirurgi, perifer vaskulær sykdom, endotoksemi, blødningssjokk, pulmonar emboli, pulmonar skade sekundært resistens til brannsår (termisk skade) eller septisemi, pulmonar hyper-tensjon, mikroembolisering, glomerulonefritt eller progressiv glomerulosklerose, atereosklerose, myokarditt, vaskulitt, kardiomyopatier, intestinal ischemi, perifer vaskulær sykdom, transiente ischemianfall, slag og kardiopulmonar stans. Adenosinkinaseinhibitorer vil øke beskyttelsen gitt ved prekondisjonering av et vev med en kort periode av ischemi, før en mere forlenget periode av ischemi.
Trombolytisk terapi er blitt begrenset ved en rekke faktorer som inkluderer enkelte trombers resistens overfor lysis, forsinkelser i reperfusjon og reokklusjon etter vellykket trombolyse. Disse begrensninger antas delvis å være formidlet av plateaggregering (Born og Cross J. Physiol., 1963, 166:29-30) og, da adenosin inhiberer plateaggregering i tillegg til dens andre virkninger i forbindelse med forhind-ring av ischemiskade, kan anvendelse av disse adenosinkinaseinhibitorer omfatte en nyttig supplementterapi for trombolytisk terapi eller for behandling eller forebygging av trombosesykdommer som hjerteinfarkt, slag, angina, dyp venetrom-bose, transiente ischemianfall og pulmonar embolus.
Adenosin er blitt rapportert til å være en endogen modulator av inflammasjon i kraft av dens virkninger på stimulert granulocyttfunksjon (Cronstein et al, J. Clin. Invest., 1986, 78:760-770) og på makrofag-, lymfocytt- og platefunksjon. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan derfor anvendes i behandling av tilstander hvor inflammatoriske prosesser er rådende som artritt, osteoartritt, autoimmun sykdom, "adult respiratory distress syndrome" (ARDS), inflammatorisk tarmsykdom, nekrotiserende enterokolitt, kronisk obstruktiv pulmonar sykdom (COPD), psoriasis, konjunktivitt, iridosyditt, myositt, cerebritt, meningitt, dermitt, renal inflammasjon, ischemi, reperfusjonsskade, perifer vaskulær sykdom, atereosklerose og andre inflammatoriske sykdommer. Adenosinreseptoragonister er blitt rapportert til å være fordelaktige i en forsoksmodell med inflammasjon. (Schrier et al, J. Immunol., 1990, 145:1874-1879).
Slag og sentralnervesystem ("CNS") trauma er tilstander hvor
vevsskade er et resultat av redusert blodtilførsel til CNS og er således mottagelige for en intervensjon som tilveiebringer økte adenosinnivåer til de kompromiterte vev. Det er rapportert at en signifikant komponent av neurodegenereringen
resulterende fra slag eller CNS-trauma eller
neurodegenerative sykdommer skyldes økt frigivelse av og sensitivitet overfor eksitatoriske aminosyrer som resulterer i at neuroner stimuleres til døde. I tillegg til dets vasodilatoriske egenskaper, er adenosin blitt rapporert til å inhibere frigivelse av eksitatoriske aminosyrer (Burke og Nadler, J. Neurochem, 1988, 51:1541) og respons på eksitatoriske aminosyrer. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, som øker adenosinnivåer, kan også anvendes i
behandlingen av tilstander hvor frigivelse av eller følsomhet overfor eksitatoriske aminosyrer er implisert, som Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, Huntingtons chorea eller Alzheimers sykdom (Maragos et al, Trends Neurosci., 1987,
10:65 og Sonsella et al., Science, 1989, 243:398). Disse studier, sammen med resultatene fra eksperimentelle modeller vedrørende hukommelse (Harris et al., Brain Res., 1984, 323:132) foreslår ytterligere anvendelse av disse forbindelser i behandlingen av sykdommer forbundet med virkningene av aldringsprosessen på CNS-funksjonen, som Alzheimers sykdom. Andre studier har også forbundet eksitatoriske aminosyrer med patofysiologien til schizofreni.
(Komhuber og Fischer, Neurosci. Lett., 1982, 34:32, Kim et al, Eur. Neurol., 1983, 22:367). Dette foreslår at adenosinkinaseinhibitorer kan anvendes i behandling av schizofreni.
Disse adenosinkinaseinhibitorer kan også anvendes for å nedsette angst, som skjelettmuskulatur-relaksasjonsmidler og for å forhindre spasmer i skjelettmuskulaturen.
Adenosin er blitt foreslått til å tjene som et naturlig antikonvulserende middel (Lee et al, Brain Res., 1984, 321:160-164, Dunwiddie, Int. Rev. Neurobiol., 1985, 27:63-139). Midler som øker adenosinnivået kan anvendes i behandling av lidelser med anfall. Adenosinkinaseinhibitorer kan også anvendes i behandlingen av pasienter med anfall eller epilepsi eller som kan ha kronisk lave eller utilstrekkelige adenosinnivåer eller som vil kunne ha fordel av økt adenosin, som dem som lider av autisme, cerebral lammelse, søvnløshet eller andre neuropsykiatriske symptomer. Andre eksitatoriske neuromuskulære vev som den glatte muskulatur og hjerte-muskulatur kan behandles ved anvendelse av disse adenosinkinaseinhibitorer. Disse adenosinkinaseinhibitorer kan spesielt anvendes for å nedsette kontraksjon i den glatte muskulatur slik som i mage- og tarmkanalen, eller i vaskulære vev som en arterie for å forhindre vasospasme som kan begrense blodtilførselen til et vev. Disse adenosinkinaseinhibitorer kan således anvendes for å behandle tilstander som Buergers sykdom, Reynauds sykdom, trombangitis oblite-rans, angina, ustabil angina, hvilende ischemi eller forbigående ischemianfall. Andre tilstander som er egnet for slik terapi inkluderer hjertearytmier (inkluderende supraven-trikulær tachykardi), syndrom med irritert tarm og impotens.
For å hjelpe til med forståelsen av den foreliggende oppfinnelse og særlig forbindelsenes egenskaper og anvendbar-heter, er resultatene fra en rekke forsøk også inkludert. Disse forsøk viser at en rekke forbindelser med formel I var sterke inhibitorer av renset hjerte-adenosinkinase med IC50-verdier på mindre enn 1 M. Det er dessuten vist at disse forbindelser er spesifikke inhibitorer av adenosinkinase med lav affinitet til A1-adenosinreseptoren og ingen signifikant adenosindeaminase (ADA) inhibering (eksempel A). Det er vist at en rekke av disse forbindelser også inhiberer adenosinkinase i intakte celler (eksempel B). Disse forbindelser inkluderer pyrrolo[2,3-d]pyrimidinnukleosider som er modifisert i 5'-stillingen eller i andre stillinger slik at det er mindre sannsynlig at de tjener som et substrat fra fosforyleringsenzymer og at, i motsetning til 5-jodtubercidin (GP-1-202), vil disse forbindelser sannsynligvis ikke fosforyleres i 5'-stillingen og innlemmet i nukleotider eller DNA, som kan gi toksisitet til celler eller dyr. Man har vist at inhibering av hjerteadenosinkinase ble oppnådd in vivo etter systemiske tilførsel eller, noen tilfeller, oral tilførsel av disse forbindelser.
Man har vist disse forbindelsenes evne til å redusere ødeleg-gelse som er et resultat av ischemi og/eller reperfusjon i en eksperimentell modell med isolert hjerte som vist i eks. C. En mer detaljert undersøkelse viser at funksjonell fordel kan oppnås uten vasodilatoriske effekter på basal koronar strømning som reflekterer økninger i ikke-ischemisk strømning (som viser potensialet for koronar "steal") eller på hjertevirksomhet. Dette resultat var uventet på bakgrunn av de tidligere beskrivelser av Newby et al (Biochem. J. 1983, 214:317-323) og Schrader (Regulatory Functions of Adenosine, Berne et al, eds., sider 133 156, 1983) av økningene i basal koronar strømning forårsaket av adenosinkinaseinhibitorer. Valgte forbindelser som GP-1-2 3 8 ble også evaluert for å bestemme potensialet for toksiske hemodynamiske virkninger eller hypotermi forbundet med tilførsel av adenosinkinaseinhibitorer. Ingen virkninger ble observert på blodtrykk, hjertevirksomhet eller temperatur i bevisste dyr, med inhibi-tordoser som lå langt over det som er nødvendig for å inhibere kardial adenonsinkinase (eksempel D).
Ytterligere forsøk viste at adenosinkinaseinhibitoren GP-1-515 er fordelaktig i en forsøksmodell med stabil angina i hunder. I dette studium svekket intravenøs infusjon av forbindelsen funksjonsfallet forbundet med gjentatte episoder av pacing-indusert ischemi (eksempel E). Den potensielle antitrombotiske aktivitet til adenosinkinaseinhibitorer understøttes ved den evnen som GP-1-515 har til å oppheve reduksjoner i syklisk strømning (CFR'er) i tre ut av åtte hunder som ble undersøkt i Folts-modellen av koronar arterietrombose (eksempel F). Disse resultater understøtter potensiell anvendelse av disse forbindelser i forbindelse med trombosesykdommer, som angina og hjerteinfarkt.
I andre forsøksmodeller ble valgte adenosinkinaseinhibitorers (GP-1-272 og GP-1-456) evne til å inhibere neutrofil adherens til endotelceller, en inflammatorisk respons mediert på det cellulære nivå, evaluert (eksempel G). Visse adenosinkinaseinhibitorer ble funnet til å utvise anti-inflammatorisk aktivitet i dyremodeller med inflammasjon. Adenosinkinaseinhibitorenes (GP-1-515, GP-1-547) evne til å svekke kontraksjon i den isolerte ileum (eksempel K) understøtter anvendbarheten av disse forbindelser i forbindelse med gastrointestinale sykdommer, særlig syndromer med irritert tarm. I sentralnervesystemet (CNS), vil de sterke virkninger av selekterte adenosinkinaseinhibitorer (som GP-1-456, GP-1-560) til å svekke kjemiske eller elektrosjokkinduserte anfall i dyremodellforsøk, vise at disse forbindelser vil være anvendbare som antikonvulserende midler ved epilepsi (eksempel I), såvel som i andre CNS-sykdommer som kan behandles ved lokale økninger i adenosinnivåer.
Preparater
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen tilføres til det rammede vev i en mengde av 0,1 - 200 nmol/min/kg, foretrukket fra 1-20 nmol/min/kg. Slike mengdeandeler kan lett opprettholdes når disse forbindelser tilføres intravenøst som omtalt i det etterfølgende. Når andre metoder anvendes (f. eks. oral tilførsel), kan bruken av preparater med frigivelse over tid for å regulere frigivelsestakten av den aktive bestanddel være foretrukket. Disse forbindelser tilføres i en dose fra 0,01 mg/kg/døgn til 100 mg/kg/døgn, foretrukket fra 0,1 mg/kg/døgn til 10 mg/kg/døgn.
I oppfinnelsens sammenheng kan forbindelsene tilføres på en rekke måter som inkluderer oralt, parenteralt, ved inhalasjonsspray, topisk, eller rektalt som preparater som inneholder konvensjonelle ikke-giftige farmasøytisk tålbare bærere, tilsetningsmidler og hjelpestoffer. Betegnelsen parenteral som angitt heri inkluderer subkutan, intravenøs, intramuskulær og intraarterielle injeksjoner ved hjelp av en rekke infusjonsteknikker. Intraarteriell og intravenøs injeksjon som anvendt heri inkluderer tilførsel gjennom kateter. For bestemte indikasjoner er tilførselsmetoder som gir rask tilgang til vevet eller organet som behandles foretrukket, som intravenøs injeksjon for behandling av hjerteinfarkt. Når et organ utenfor kroppen behandles, er perfusjon foretrukket.
Farmasøytiske preparater som inneholder den aktive bestanddel kan være i enhver form som er passende for den tilsiktede tilførselsmåte. I forbindelse med oral anvendelse kan f.eks. tabletter, drasjeer, pastiller, vandige eller oljeaktige suspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjoner, harde eller myke kapsler, siruper eller eliksirer fremstilles. Preparater for oral anvendelse kan fremstilles i henhold til enhver kjent metode for fremstilling av farma-søytiske preparater, og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler som inkluderer dem valgt fra gruppen bestående av søtemidler, smaksstoffer, fargestoffer og konserveringsmidler, for å tilveiebringe et tiltalende preparat. Tabletter som inneholder den aktive bestanddel i blanding med et ikke-giftig farmasøytisk tålbart hjelpestoff som er egnet for fremstilling av tabletter, er aksepterbare. Disse hjelpestoffer kan f.eks. være inerte fortynningsmidler som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat, granuleringsmidler og oppløsningsmidler som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler som stivelse, gelatin eller akasie, og smøremidler som magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tabletter kan være ubelagte eller de kan være belagte ved hjelp av kjente teknikker som inkluderer mikroinnkapsling for å forsinke oppløsning og adsorpsjon i mage- og tarmkanalen og dermed gi en forlenget virkning over en lengre tidsperiode. Et tidsforsinkende material som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat alene eller sammen med en voks.kan f.eks. anvendes.
Preparater for oral anvendelse kan også være i form av harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med et inert fast fortynningsmiddel, f.eks. kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med vann eller et oljemedium som peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje.
Vandige suspensjoner inneholder de aktive materialer i blanding med hjelpestoffer som er passende for fremstillingen av vandige suspensjoner. Slike hjelpestoffer inkluderer et suspensjonsmiddel som natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragantgummi og akasiegummi, og dispergeringsmidler eller fuktemidler som et naturlig forekommende fosfatid (f.eks. lecitin), et kondensasjonsprodukt av et alkylenoksyd med en fettsyre (f.eks. polyoksyetylenstearat), et kondensasjonsprodukt av etylenoksyd med en alifatisk alkohol med lang kjede (f.eks. heptadekaetylenoksycetanol), et kondensasjonsprodukt av etylenoksyd med en delvis ester avledet fra en fettsyre og et heksitolanhydrid (f.eks. polyoksyetylensorbitanmonooleat). Den vandige suspensjon kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler som etyl av n-propyl-p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargestoffer, ett eller flere smaksstoffer og ett eller flere søtemidler som sukrose eller sakkarin.
01jesuspensjoner kan utformes ved å suspendere den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje som arachinolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en mineralolje som flytende parafin. De orale suspensjoner kan inneholde et tykningsmiddel, som bivoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søtemidler som dem som er angitt i det foregående og smaksstoffer kan tilsettes for å gi et velsmakende oralt preparat. Disse preparater kan konserveres ved tilsetning av et anti-oksydasjonsmiddel som askorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granuler som er egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann, frembringer den aktive bestanddel i blanding med et dispergeringsmiddel eller fuktemiddel, et suspensjonsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Passende dispergeringsmidler eller fuktemidler og suspensjonsmidler er eksempli-fisert ved dem som er nevnt i det foregående. Ytterligere hjelpestoffer som f.eks. søtemidler, smaksstoffer og fargestoffer kan også være tilstede.
De farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen kan også være i form av olje-i-vann emulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje som olivenolje eller arachinolje, en mineralolje som flytende parafin eller en blanding av disse. Passende emulgeringsmidler inkluderer naturlig forekommende gummier som akasiegummi eller tragantgummi, naturlig forekommende fosfatider som soyabønnelecitin, estere eller delvis estere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider som sor-bitanmonooleat, og kondensasjonsprodukter av disse delvise estere med etylenoksyd som polyoksyetylensorbitanmonooleat. Emulsjonen kan også inneholde søtemidler og smaksstoffer.
Siruper og eliksirer kan fremstilles med søtemidler som glyserol, sorbitol eller sukrose. Slike preparater kan også inneholde et lindrende middel, et konserveringsmiddel, et smaksstoff eller et fargestoff.
De farmasøytiske preparater kan være i form av sterile injiserbare preparater som en steril injiserbar vandig eller oljeaktig suspensjon. Denne suspensjon kan fremstilles i henhold til teknikkens stand ved anvendelse av passende dispergeringsmidler eller fuktemidler og suspensjonsmidler som nevnt i det foregående. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt tålbart fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, som en oppløsning i 1,3-butandiol, eller fremstilt i form av et frysetørket pulver. Blant de tålbare bærere og løsningsmidler som kan anvendes er vann, Ringers løsning og isoton natriumkloridløsning. I tillegg kan sterile fete oljer passende anvendes som løsningsmedium eller suspensjonsmedium. For dette formål kan enhver mild fet olje anvendes inkluderende syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg kan fettsyrer som oleinsyre likeledes anvendes i fremstillingen av injiserbare preparater.
Mengden av aktiv bestanddel som kan være kombinert med bærer-materialet for fremstilling av en enhetsdoseform vil variere avhengig av verten som behandles og spesielt av tilførsels-måten. Et preparat med frigivelse over tid for oral til-førsel til mennesker kan f.eks. inneholde fra 2 0 til 2 00 mol aktivt material blandet med en passende mengde bærermaterial som kan variere fra 5 til 95 % av den totale sammensetning. Foretrukket fremstilles et farmasøytisk preparat som gir lett målbare mengder for tilførsel. En vandig oppløsning for intravenøs infusjon bør f.eks. inneholde fra 2 0 til 50 mol av den aktive bestanddel pr. milliliter løsning for at infusjon av et passende volum i en takt på omtrent 3 0 ml/time kan gj ennomføres.
Som angitt over kan preparater som er egnet for oral til-førsel være tilstede som adskilte enheter i form av kapsler eller tabletter som hver inneholder en forhåndsbestemt mengde av den aktive bestanddel, som et pulver eller som granuler, som en løsning eller suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske, eller som en flytende olje-i-vann emulsjon eller en flytende vann-i-olje emulsjon. Den aktive bestanddel kan også tilføres som en bolus, latverge eller pasta.
En tablett kan fremstilles ved kompresjon eller forming, eventuelt sammen med en eller flere underordnede bestanddeler. Sammenpressede tabletter kan fremstilles ved at man i en passende maskin sammenpresser den aktive bestanddel i en frittstrømmende form som et pulver eller som granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel (f.eks. povidon, gelatin, hydroksypropylmetylcellulose), smøremiddel, inert fortynningsmiddel, konserveringsmiddel, oppløsningsmiddel (f.eks. natriumstivelsesglykolat, tverrbundet povidon, tverrbundet natriumkarboksymetylcellulose), overflateaktivt middel eller dispergeringsmiddel. Formede tabletter kan fremstilles ved at en blanding av den pulverformede forbindelse som er fuktet med et inert flytende fortynningsmiddel formes i en passende maskin. Tablettene kan eventuelt belegges eller merkes og de kan utformes slik at det tilveiebringes sakte eller kontrollert frigivelse av den aktive bestanddel som anvendes deri, f.eks. med hydroksypropylmetylcellulose i varierende mengdeandeler for å gi den ønskede frigivelsesprofil. Tabletter kan eventuelt være utstyrt med et enterisk belegg for å gi frigivelse i deler av tarmkanalen utenom magen. Dette er særlig fordelaktig med forbindelsene med formel I da slike forbindelser er ømfintlige for syrehydrolyse.
Preparater som er egnet for topisk tilførsel gjennom munnen inkluderer pastiller som omfatter den aktive bestanddel i en basis med smak, som vanligvis er sukrose og akasie eller tragant, pastiller som omfatter den aktive bestanddel i en inert basis som gelatin og glyserin, eller sukrose og akasie, og munnvann som omfatter den aktive bestanddel i en passende flytende bærer.
Preparater for rektal tilførsel kan være tilstede som en stikkpille med en passende basis omfattende f.eks. kakaosmør eller et salicylat.
Preparater som er egnet for vaginal tilførsel kan være i form av pessar, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller spray som i tillegg til ddPN-bestanddelen inneholder slike bærere som er kjent for å være passende.
Preparater som er egnet for parenteral tilførsel inkluderer vandige og ikke-vandige isotone sterile injeksjonsløsninger som kan inneholde antioksydanter, buffere, bakteriostater og oppløste substanser som gjør preparatet isotont med blodet til den tiltenkte mottager, og vandige og ikke-vandige sterile suspensjoner som kan inkludere suspensjonsmidler og fortykningsmidler. Preparatene kan være i form av forseglede beholdere inneholdende enhetsdoser eller multiple doser, f.eks. ampuller og glass, og de kan være ordnet i en fryse-tørket tilstand som kun krever tilsetningen av den sterile vandige bærer, f.eks. vann for injeksjoner, umiddelbart før anvendelse. Ekstemporerte injeksjonsoppløsninger som suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, granuler og
tabletter av den type som er beskrevet i det foregående.
Foretrukne enhetsdosepreparater er dem som inneholder en daglig dose eller enhet, daglig sub-dose eller en passende fraksjon derav, av en adenosinkinase-inhibitorforbindelse.
Det vil imidlertid forstås at det spesifikke dosenivå for enhver pasient vil avhenge av en rekke faktorer som inkluderer aktiviteten til den anvendte spesifikke forbindelse, alder, kroppsvekt, generell helsetilstand, kjønn og diett til det individ som behandles, tid og tilførselsmåte, utskil-lingstakt, andre medikamenter som er tilført tidligere og alvorligheten av den spesielle sykdom som skal behandles, noe som den fagkyndige på området er innforstått med.
Eksempler på anvendelse av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er inkludert i det etterfølgende.
Ved anvendelse, etter trombolyse, for koronar okklusjon gis forbindelsen som et sterilt injiserbart preparat med vann eller isotont natriumklorid som løsningsmiddel. Løsningen kan tilføres intravenøst eller direkte inn i koronararterien på tidspunktet med "left heart" kateterisering eller inn i en karotidarterie. Tilførselstakten vil kunne variere fra 1 til 20 nmol/min/kg med f.eks. et infusjonsvolum på 30 ml/time. Varigheten av terapien er typisk omtrent 96 timer.
Angina og første begynnelse til hjerteinfarkt kan behandles ved intravenøs tilførsel ved anvendelse av et sterilt injiserbart preparat og ved bruk av de tilførselstakter som nevnt i det foregående.
Kapsler omfattende adenosinkinaseinhibitorer som er egnet for oral tilførsel kan fremstilles som følger: (1) for et 10.000 kapselpreparat: 1500 g adenosinkinaseinhibitor blandes med andre bestanddeler (som beskrevet i det foregående) og fylles i kapsler som er egnet for tilførsel avhengig av dose, fra omtrent fire kapsler pr. døgn (en pr. sjette time) til omtrent åtte kapsler pr. døgn (to kapsler pr. sjette time) til et voksent menneske.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, utgangsforbindelser og deres fremstilling vil ytterligere forstås ut fra eksemplene som illustrerer noen av de fremgangsmåter hvorved disse forbindelser er fremstilt.
EKSEMPLER
REFERANSEEKSEMPEL 1
Fremstilling av 9-[5-azido-5-deoksy-2,3-0-(1-metyletyliden)-1-6-D-ribofuranosyl]-6-kloropurin
En løsning av 5'-azido-5'-deoksy-2',3'-0-(1-metyletyliden)-inosin (12,01 g, 0,036 mol) i tørr CH2C12 (500 ml) ble tilsatt i løpet av en time til en varm løsning av S0C12 (8,1 ml, 0,11 mol) og DMF (4,05 ml, 0,05 mol) i CH2C12 (50 ml). Den oppnådde løsning ble behandlet med tilbakeløp i seks timer mens en kontinuerlig strøm av argongass ble boblet gjennom reaksjonsblandingen for å fjerne HC1. Reaksjonsblandingen bie avkjølt og tilsatt til en kald, raskt omrørt vandig løsning av KHC03. Etter omrøring i femten minutter ble lagene separert og det organiske lag ble vasket med kald vandig K2C03, H20 (2x), tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst på nytt i CH2C12 og filtrert gjennom en plugg av Si02- gel. Avdamping av filtratet under vakuum ga 11,3 g (89 % utbytte) av tittelforbindelsen som en lysegul olje.
REFERANSEEKSEMPEL 2
Generell fremgangsmåte for fremstilling av N<6->substituerte-5'-azido-5' -deoksy-2', 3' -O- (1-metyletyliden)adenosiner Til en løsning av klorid (referanseeksempel 1) (1 mmol/5 ml) i EtOH eller n-BuOH ble tilsatt amin (1,3 ekvivalenter) og Et3N (1,8 ekvivalenter). Løsningen ble oppvarmet med til-bakeløp i 12 til 24 timer under Ar inntil den ble bedømt til å være ferdig ved hjelp av TLC. Reaksjonsblandingen ble avdampet under vakuum, oppløst i CH2C12 og vasket med vandig K2C03 og H20. CH2Cl2-løsningen ble tørket (Na2S04) , konsentrert og anvendt direkte i det neste trinn eller kromatografert på Si-gel ved anvendelse av CH2Cl2-MeOH-blandinger.
REFERANSEEKSEMPLER 3 TIL 8
Generell fremgangsmåte for fremstilling av N<6->substituerte 5'-amino-5'-deoksyadenosiner og hydrokloridsalter En løsning av azidet i EtOH eller MeOH inneholdende 10 %
Pd-C (2 5 - 50 vekt% av azid) ble hydrogenert pa en Parr-rysteanordning med 25 psi i fire til åtte timer. Blandingen ble filtrert, katalysatoren ble godt renset med løsningsmiddel og filtratet ble avdampet. Resten ble rekrystallisert til å gi den frie base eller omdannet til saltet. Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved at den frie base ble omdannet til en slurry eller oppløst i et lite volum EtOH, tørr etanolisk HC1 ble tilsatt til en pH på 4 - 6, blandingen ble oppvarmet og deretter avkjølt for utkrystallisering av saltet (i enkelte tilfeller ble Et20 tilsatt for å presipitere saltet) . Forbindelsene i tabell II (referanseeksempler 3-8) ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 4-klor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt som beskrevet: Davoll, J., J. Chem. Soc, 1960, 131.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av 5-brom-4-klor-7H-pyrrolo[2, 3-d] pyrimidin Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt som beskrevet: Hinshaw, B., Gerster, J., Robins, R., Townsend, L., J. Heterocyclic Chem., 1969, 215.
EKSMEMPEL 3
Fremstilling av 4-klor-5-jod-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin
Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt som beskrevet: Pudlo, J., Nassiri, M. , Kern, E., Wartiny, L., Drach, J., Townsend, L., J. Med. Chem., 1990, 33, 1984.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av 4-klor-5-metyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin
Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt som beskrevet: Pudlo, J., Nassiri, M., Kern, E., Wotring, L. , Drach, J., Townsend, L., J. Med. Chem., 1990, 33, 1984.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av 4-klor-2-metyltio-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt som beskrevet: Noel, C, Robins, R., J. Heterocyclic Chem., 1964, 1, 34.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av 2-amino-4-klor-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin
Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt som beskrevet: Pudlo, J., Nassiri, M. , Kern, E., Wotring, L. , Drach, J., Townsend, L., J. Med. Chem., 1990, 33, 1984.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av 2-amino-4-klor-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin
Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt som beskrevet: Seela, F., Stiker, H., Driller, H., Binding, N. , Liebigs Ann. Chem., 1987, 15.
EKSEMPEL 8
Fremstilling av 4-klor-5-metyltio-7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin En løsning av 5-brom-4-klor-7H-pyrrolo [2 , 3-d]pyrimidin (eksempel 2) (2,53 g, 10 mmol) i vannfri THF (30 ml) ble avkjølt ved -78°C under argon og en løsning av n-butyllitium (12 ml av en 2,3 M løsning, 25 mmol) ble tilsatt i en slik takt at reaksjonstemperaturen forble under -72"C. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved -78"C i 45 minutter, en løsning av metyldisulfid (0,95 ml, 10 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt over en periode på 3 0 minutter idet temperaturen ble holdt under -72'C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78'C i 2,5 timer og ble deretter oppvarmet til romtemperatur. En mettet løsning av ammoniumklorid (40 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen under omrøring. Det organiske lag ble separert, det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (2x40 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) , filtrert og avdampet til å gi et lysegult faststoff som ble krystallisert fra EtOH: utbytte 1,65 g (70 %), smp. 166-167"C.
EKSEMPEL 9
Fremstilling av 4-klor-5-cyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
En 2,31 M løsning av n-butyllitium i heksan (6,1 ml,
14,0 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 4-klor-5-brompyrrolopyrimidin (eksempel 2) (1,481 g, 6,37 mmol) i 65 ml THF ved -78"C og den oppnådde lysegule suspensjon ble omrørt ved denne temperatur i en time. En kald (-7 8*C) løsning av p-tolylsulfonylcyanid (2,08 g, 11,5 mmol) i 35 ml THF ble tilsatt dråpevis via en kanyle og den oppnådde blanding ble omrørt ved denne temperatur i en time. Vandig NH4C1 ble tilsatt og den oppnådde løsning ble fortynnet med 100 ml CH2C12. Det organiske lag ble separert, vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04) og avdampet til å gi et gyllenbrunt faststoff (1,3 g) som ved <1>H NMR viste seg å være en 1:1 blanding av tittelnitrilet og 4-klorpyrrolopyrimidin. Dette material ble rekrystallisert fra 25 ml etanol til å gi 435 mg (38 %) av tittelnitrilet som et gyllenbrunt faststoff: smp. 300'C.
Denne forbindelse kan også fremstilles som beskrevet av Tollman et al., J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91:2102.
EKSEMPEL 10
Fremstilling av 4-klor-5-etoksykarbonyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin
En løsning av 5-brom-4-klorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (eksempel 2) (232 mg, 1 mmol) i vannfritt THF (5 ml) ble avkjølt til
-78'C under argon og en løsning av n-butyllitium (1,3 ml av 2,31 M) ble tilsatt i en slik takt at temperaturen i reaksjonsblandingen forble under -72'C. Etter omrøring av reaksjonsblandingen ved -78'C i 45 minutter, ble en løsning av etylklorformat (0,15 ml) i THF (2 ml) sakte tilsatt idet reaksjonstemperaturen ble holdt under -72'C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -7 8'C i to timer og bie deretter oppvarmet til romtemperatur. En mettet løsning av NH4C1
(20 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Det organiske lag ble separert og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (2x25 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og avdampet til et hvitt faststoff, utbytte 210 mg
(92 %): smp. 140-141'C.
EKSEMPEL 11
Fremstilling av 5-0-[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]-2,3-0-(1-metyletyliden)-D-ribofuranose
Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt som beskrevet av Rosemeyer, H., Seela, Heiv. Chim. Acta., 1988, 71, 1573.
EKSEMPEL 12
Fremstilling av 5-deoksy-D-ribofuranose
Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt som beskrevet av Snyder, J., Serianni, A., Carbohydrate Research, 1987, 163, 169 .
EKSEMPEL 13
Fremstilling av 5-O-metyl-D-ribofuranose
Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt som beskrevet av Snyder, J., Serianni, A., Carbohydrate Research, 1987, 163, 169 .
EKSEMPEL 14
Fremstilling av l-O-metyl-2,3-0-(1-metyletyliden)-5-0-(4-metylbenzensulfonyl)-D-ribofuranosid
Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt som beskrevet av Snyder, J., Serianni, A., Carbohydrate Research, 1987, 163, 169 .
EKSEMPEL 15
Fremstilling av 5-deoksy-2,3-0-(1-metyletyliden)-D-ribofuranose
5-deoksy-D-ribofuranose (8 g, 60 mmol) ble oppløst i DMF
(25 ml) og til løsningen ble det tilsatt dimetoksypropan (10 ml) og p-toluensulfonsyre (150 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og deretter nøytralisert med Amberlite 400 (OH harpiks). Blandingen ble filtrert, konsentrert og resten ble kromatografert på Si02-gel ved anvendelse av 15:1 CH2Cl2-MeOH. De passende fraksjoner ble samlet og avdampet til å gi 4,1 g (39 % utbytte) av en viskøs væske.
EKSEMPEL 16
Fremstilling av 5-0-metyl-2,3-0-(1-metyletyliden)-D-ribofuranose
Til en løsning av 5-O-metyl-D-ribofuranose (6,0 g, 36 mmol) i tørr DMF (25 ml) ble 2,2-dimetoksypropan (25 ml) og p-toluen-sulf onsyre (2 50 mg) tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 0 timer. Flyktige materialer ble avdampet under redusert trykk og resten kromatografert på Si02-gel ved anvendelse av 3:1 heksan:etylacetat. Passende fraksjoner ble samlet og avdampet til å gi tittelforbindelsen som et oljeaktig produkt, utbytte 5,0 g (68 %).
EKSEMPEL 17
5-azido-5-deoksy-l-0-metyl-2,3-0-(1-metyletyliden)-D-ribofuranosid
En blanding av l-O-metyl-2,3-0-(1-metyletyliden)-5-0-(4-metylbenzensulfonyl)-D-ribofuranosid (8,0 g, 22 mmol), tørr DMF (40 ml) og NaN3 (4,0 g, 62 mmol) ble oppvarmet ved 80'C under vannfrie betingelser i tolv timer. Løsningsmiddelet ble avdampet under høyt vakuum og resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av CH2C12. Fraksjonene som inneholdt det raskest bevegende produkt ble samlet og avdampet til å gi 4,8 g (94 % utbytte) av et sirupaktig produkt.
EKSEMPEL 18
Fremstilling av 5-azido-5-deoksy-D-ribofuranose
En løsning av 5-azido-5-deoksy-l-0-metyl-2,3-0-(1-metyl-etyliden) -D-ribofuranosid (4,6 g, 20 mmol) i 0,1 % H2S04
(300 ml) ble forsiktig behandlet med tilbakeløp i tre timer. Syren ble nøytralisert (pH ~5) med Amberlite 400 (0H~ form) og harpiksen ble filtrert og vasket med etanol (2 x 20 ml) . Filtratet ble avdampet til tørrhet under høyt vakuum til å gi tittelforbindelsen som en sirupaktig rest, <2>H og 13C NMR bekreftet identiteten av produktet som en blanding av a- og S-anomerer.
EKSEMPEL 19
Fremstilling av 5-azido-5-deoksy-2,3-0-(1-metyletyliden)-S-D-ribofurnanose
Det urene 5-azido-5-deoksyribose (eksempel 51) ble oppløst i tørr DMF (10 ml) og behandlet med 2,2-dimetoksypropan (10 ml) og p-toluensulfonsyre (100 mg). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter avdampet under høyt vakuum. Resten ble kromatografert på Si02-gel ved anvendelse av 3:1 heksan:etylacetat. De passende fraksjoner ble samlet og avdampet til å gi tittelforbindelsen, utbytte 2,4 g (56 % utbytte).
EKSEMPEL 20
Fremstilling av l-O-metyl-2,3-O-(1-metyletyliden)-D-pentodialdo-1,4-furanosid
Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt som beskrevet av Moorman, A., Borchardt, R-, Nucleic Acid Chemistry-Part III, Ed., Townsend, L., Tipson, R., John Wiley and Sons, N.Y., 1986, sidene 38-41.
EKSEMPEL 21
Fremstilling av 5-benzoyl-D-allofuranose
Sukkeraldehydet fra eksempel 20 (100 mmol) ble oppløst i vannfritt THF og behandlet med en kommersielt tilgjengelig løsning av metylmagnesiumbromid (100 mmol) under vannfri betingelser. Etter to timers omrøring ved romtemperatur ble en mettet løsning av ammoniumklorid i vann (180 ml) tilsatt. Det organiske lag ble separert og det vandige lag ble ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket og avdampet til å gi et oljeaktig produkt hvis NMR var overensstemmende med metyl-6-deoksy-2,3-isopropyliden-D-allofuranosid. Det urene produkt ble oppløst i pyridin (50 ml) og behandlet med benzosyreanhydrid (12 0 mmol). Etter atten timer ble metanol (2 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble avdampet under høyt vakuum. Resten ble oppløst i etylacetat (300 ml) og vasket påfølgende med vann, mettet bikar-bonatløsning og saltvann. Det organiske lag ble tørket og avdampet til å gi et glassaktig produkt som ble renset ved kolonnekromatografi. Produktets identitet ble bekreftet ved IR og NMR spektroskopi. Det beskyttede mellomproduktsukker ble deretter oppvarmet med en vandig svovelsyreløsning (0,01 N i vann, 300 ml) til 80"C i to timer og nøytralisert med en sterk basisk ionebytterharpiks. Det vandige lag ble separert og avdampet under høyt vakuum til å gi tittelforbindelsen som en klebrig masse. Produktet ble bekreftet ved hjelp av NMR og anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
EKSEMPEL 22
Fremstilling av 5-benzoyl-6-deoksy-2,3-0-(1-metyletyliden)-D-allofuranose
Det benzoylerte sukker (eksempel 21) ble oppløst i en blanding av tørr DMF (20 ml), 2,2-dimetoksypropan (20 ml) og p-toluensulfonsyre (2 00 mg) og omrørt ved romtemperatur med uteluk-kelse av fuktighet. Reaksjonen var ferdig innen to timer, som bevist ved fravær av utgangsmaterialet (TLC). Syren ble nøytralisert ved hjelp av en sterk basisk ionebytterharpiks og harpiksen ble fjernet ved filtrering og vasket. De kombinerte vaskeløsninger og filtratet ble avdampet under høyt vakuum og resten ble renset ved kromatografi. Det oppnådde rene produkt var et glassaktig faststoff. IR og NMR var i overensstemmelse med tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 23
Fremstilling av 5,6-dideoksy-5/6-didehydro-l-0-metyl-2,3-0-(1-metyletyliden)-D-allofuranosid
Til en suspensjon av kalium-tert-butoksyd (9,36 g) i vannfri eter (300 ml) ble metyltrifenylfosfoniumbromid (29,6 g) tilsatt i små porsjoner over en fem minutters periode med omrøring under vannfri betingelser. Den klare gulfargede løsning (med noe separert faststoff) ble omrørt i halvannen time hvoretter en løsning av metyl-2,3-isopropyliden-D-pentodialdo-1,4-furanosid (8,0 g), eksempel 20, i vannfri eter (75 ml) ble tilsatt i løpet av fem minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Det faste material som ble dannet i reaksjonsblandingen ble fjernet ved filtrering og vasket gjentatte ganger med eter. De kombinerte vaskeløsninger og filtratet ble avdampet og resten ble renset ved kromatografi til å gi 6,5 g av produktet i form av en olje, TLC, Rf = 0,5 (silikagel, 97:3, heksan:EtOAc).
EKSEMPEL 24
Fremstilling av 5,6-dideoksy-5,6-didehydro-2,3-0-(1-metyl-etyliden) -D-allofuranose
En blanding av 5,6-dideoksy-5 , 6-didehydro-l-0-metyl-2,3-(1-metyletyliden)-D-allofuranose (eksempel 23) (2,0 g) og vandig H2S04 (0,1 %, 50 ml), ble oppvarmet til 90°C i tre timer, og ved dette tidspunkt var utgangsmaterialet forbrukt. pH i løsningen ble justert til 7,5 med IN NaOH løsning og avdampet til tørrhet. Resten ble avdampet med DMF (2 x 20 ml) og det oppnådde halvfaste produkt ble oppslemmet i metanol (25 ml). Ikke-oppløst faststoff ble fjernet ved filtrering og vasket med metanol (2 x 20 ml). De kombinerte vaskeløsninger og filtratet ble avdampet til tørrhet og den oppnådde rest ble oppløst i en blanding av tørr DMF (10 ml), 2,2-dimetoksypropan (6 ml) og p-toluensulfonsyre (50 mg). Etter omrøring i to timer ved romtemperatur ble syren nøytralisert med ionebytterharpiks (av sterk basisk type) og harpiksen ble fjernet ved filtrering. Avdamping av filtratet ga et produkt som ble renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av 97:3 heksan:EtOAc som den mobile fase, idet Rf til produktet var 0,8 (silikagel, 9:1 heksan:EtOAc).
EKSEMPEL 25
Fremstilling av 5,6-dideoksy-1-O-metyl-2,3-0-(1-metyl-etyliden) -D-allofuranosid
En løsning av vinylsukkeret (6,2 g), eksempel 23, i metanol (55 ml) ble spylt med argon og hydrogenert ved anvendelse av 10 % platina på karbon som katalysator ved 80 psi i 100 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og vasket med metanol. De kombinerte vaskeløsninger og filtratet ble avdampet til å gi en fargeløs olje som ble anvendt direkte i det neste trinn. Utbytte: kvantitativt. TLC, Rf = 0,48 (silikagel, 97:3 heksan:EtOAc).
EKSEMPEL 26
Fremstilling av 5, 6-dideoksy-2,3-0-(1-metyletyliden)-D-allofuranose
En blanding av 5,6-dideoksy-l-metyl-2,3-0-(1-metyletyliden)-D-allofuranosid (5,8 g), (eksempel 25), og vann (160 ml) som inneholdt 0,16 ml av konsentrert H2S04 ble oppvarmet til 90'C i tre timer. pH i reaksjonsblandingen ble justert til 7,5 med IN NaOH løsning og avdampet til tørrhet under høyt vakuum. Resten ble koavdampet med DMF (2x50 ml) og deretter oppløst i metanol (25 ml) og filtrert. Filtratet ble avdampet, oppløst i en blanding av tørr DMF (10 ml), 2,2-dimetoksypropan (10 ml) og p-toluensulfonsyre (200 mg) og omrørt i to timer. Syren ble nøytralisert med en sterkt basisk ionebytterharpiks og harpiksen ble fjernet ved filtrering. Filtratet med avdampet og resten kromatografert til å gi tittelproduktet, utbytte: 4,3 g, TLC, Rf = 0, 6 (silikagel, 2:1 heksan:EtOAc) .
EKSEMPEL 27
Fremstilling av 5-deoksy-l-0-metyl-2, 3-0-(1-metyletyliden)-D-allofuranosid
Til en løsning av vinylsukkeret i eksempel 23 (4,1 g) i THF (20 ml), ble en boran:THF løsning (10,65 ml av IM løsning i THF) tilsatt i løpet av ti minutter. Etter omrøring i to timer ved romtemperatur ble reaksjonskaret nedsenket i et kjølebad (isvann) og en vandig løsning av NaOH (8 ml av 3M løsning) ble tilsatt under omrøring. Etter femten minutter ble en løsning av H202 (30 % aq. 4 ml) tilsatt dråpevis og omrøring ble fortsatt i ytterligere femten minutter. Deretter ble flasken nedsenket i 3 0 minutter i et vannbad som ble holdt ved 55<*>C og avkjølt. Innholdet ble ekstrahert med metylenklorid (3x150 ml) og det organiske lag ble tørket over vannfri MgS04. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble kromatograf ert på silikagel ved anvendelse av en heksan:etylacetat-gradient som løsningsmiddel. Det hurtigbevegende underordnede produkt, Rf = 0,7 (10 %), ble identifisert som 6-deoksy-l-metyl-2,3-0-(1-metyletyliden)-D-allofuranosid. Hovedproduktet som beveget seg sakte (90 %) , Rf = 0,3, ble identifisert ved proton NMR til å være tittelforbindelsen, utbytte 3,7 g,
Rf = 0,3 (silikagel, 2:1 heksan:EtOAc).
EKSEMPEL 28
Fremstilling av 6-0-(t-butyldimetylsilyl)-2,3-0-(1-metyletyliden)-D-allofuranose
Denne forbindelse ble fremstilt ved t-butyldi-metylsilylering av det tilsvarnede 6-hydroksysukker, ved anvendelse av t-butyldimetylsilylklorid og imidazol i DMF.
EKSEMPEL 29
Fremstilling av 5-deoksy-l-metyl-2,3-0-(1-metyletyliden)-6-p-toluensulfonyl-D-allofuranosid
Til en iskald løsning av hydroksysukkeret i eksempel 27
(3,69 g) i vannfri pyridin (25 ml) ble p-toluensulfonylklorid (3,7 g) tilsatt i små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble omrørt og ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av to timer idet reaksjonen var ferdig ved dette tidspunkt (TLC).
Ureagert p-toluensulfonylklorid ble stanset ved tilsetning av 1 ml metanol og de flyktige komponenter ble avdampet under høyt vakuum. Resten ble avdampet med DMF (2 x 20 ml) , og deretter oppløst i etylacetat (350 ml). Løsningen ble vasket påfølgende med vann og bikarbonatløsning og det organiske lag ble tørket over vannfri MgS04. Avdamping av løsningsmiddelet ga en rest som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi, utbytte 4,1 g, Rf = 0,8 (silikagel 2:1 heksan:EtOAc). Proton NMR indikerte at produktet var en blanding av a- og S-anomerer.
EKSEMPEL 30
Fremstilling av 6-azido-5,6-dideoksy-l-0-metyl-2,3-0-(1-metyletyliden)-D-allofuranosid
En blanding av tosylsukkeret, eksempel 29, (4,0 g), tørr DMF (20 ml) og natriumazid (1,5 g) ble oppvarmet til 100"C i et oljebad under vannfri betingelser i 24 timer. Løsningsmidlene ble avdampet under høyt vakuum- og resten ble oppløst i etylacetat (200 ml) og vasket med vann. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og avdampet til å gi en fargeløs olje som var tilstrekkelig renset ved hjelp av TLC og NMR for anvendelse i den neste reaksjon, utbytte 2,09 g, Rf = 0,35 (silikagel 93:7 heksan:EtOAc).
EKSEMPEL 31
Fremstilling av 6-azido-5,6-dideoksy-2,3-0-(1-metyletyliden)-D-allofuranose
En blanding av azidosukkeret, eksempel 30 (2,8 g), og en vandig svovelsyreløsning (100 ml av 0,1 volum%) ble oppvarmet til 90'C i tre og en halv time og ved dette tidspunkt ble utgangsmaterialet funnet til å være oppbrukt (TLC). pH i reaksjonsblandingen ble justert til 7,5 med IN NaOH og blandingen ble avdampet til tørrhet under høyt vakuum. Resten ble koavdampet med DMF (2 x 20 ml) og behandlet med metanol (25 ml). De uoppløselige faststoffer ble fjernet ved filtrering og vasket med metanol (2 x 20 ml). De kombinerte filtra-ter ble avdampet til tørrhet. Det således oppnådde oljeaktige produkt ble oppløst i en blanding av tørr DMF (10 ml), 2,2-dimetoksypropan (6 ml) og p-toluensulfonsyre (50 mg) og omrørt i to timer ved romtemperatur. Løsningsmidlene ble avdampet under høyt vakuum og resten ble kromatografert på en silika-gelkolonne ved anvendelse av en 4:1 heksan:EtOAc blanding som den mobile fase. Ett.er en hurtig bevegende flekk, ble fraksjoner som inneholdt hovedproduktet kombinert og avdampet til å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje, utbytte 1,89 g, Rf = 0,5 (silikagel 2:1 heksan:EtOAc).
EKSEMPLER 32 TIL 48
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 5'-substituerte-4-klorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-(1-E-D-ribosider)
En løsning av det 5-substituerte (H, OCH3, N3 eller TBDMS-O-) 5-deoksyisopropylidenribosid (1 ekvivalent) i CC14 (1,4 ekvivalenter) og THF ble avkjølt til -78'C. Heksametylfosfor-triamid (1,2 ekvivalenter) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt i to timer ved -78'C. Denne løsning av 1-cc-kiorsukkeret ble anvendt direkte i det neste trinn.
Til en slurry eller løsning av det substituerte 4-klorpyrrolo-[2,3-d]pyrimidin (1,4 ekvivalenter tilsvarende sukkeret) i DMF, ble det tilsatt NaH (1,4 ekvivalenter) i fire porsjoner i løpet av ti minutter. Løsningen ble omrørt i 30 minutter og deretter ble den ovennevnte løsning av klorsukker (-25'C) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer. Blandingen ble konsentrert, fortynnet med EtOAc, og filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert på Si02-gel ved anvendelse av 2:1 heksan:EtOAc. De passende fraksjoner ble samlet og avdampet til å gi det beskyttede nukleosid.
Det beskyttede nukleosid ble avbeskyttet ved at det ble oppløst i 90 % trifluoreddiksyre og omrørt i to timer. Løsningsmiddelet ble avdampet og vasket med metanol (tre ganger). Produktet ble krystallisert fra EtOH eller EtOAc.
Forbindelsene i tabell IV (eksempler 32-48) ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPLER 48 og 49
Fremstilling av 4-amino-7-(5-amino-5-deoksy-l-S-D-ribo-furanosyl) -5-halopyrrolo [2, 3-d] pyrimidiner
En blanding av 4-klor-5-jod-7-[5-azido-5-deoksy-l-£-D-ribo-furanosyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (eksempel 42 eller 46)
(500 mg) , trifenylfosf in (550 mg) og pyridin (6 ml) ble omrørt under en argonatmosfære ved romtemperatur i 24 timer. Pyridin ble avdampet under høyt vakuum og resten ble triturert med eter. Resten i delvis fast form ble behandlet med ammoniumhydroksyd (5 ml). En liten mengde etanol ble tilsatt til a gi fullstendig oppløsning av forbindelsen. Etter omrøring i fem timer ved romtemperatur ble blandingen avdampet under vakuum og resten ble triturert med vann (10 ml). Det uoppløselige material ble fjernet ved filtrering og pH i filtratet ble justert til 5,5 med fortynnet HC1. Løsningen ble filtrert på nytt og frysetørket til å gi et hygroskopisk faststoff hvis NMR var samsvarende med strukturen.
Det ovennevnte hygroskopiske faststoff ble opplost i metanol, mettet med tørr ammoniakk ved -15'C, og deretter oppvarmet i en stålbeholder ved 80 *C i 24 timer. Beholderen ble avkjølt og åpnet. Ammoniakk og metanol ble avdampet og resten ble oppløst i vann, behandlet med kull og filtrert. Filtratet ble frysetørket for å gi tittelforbindelsen som et hygroskopisk faststoff. Forbindelsene angitt i tabell V ble oppnådd ved hjelp av denne fremgangmsmåte.
EKSEMPEL 50
Fremstilling av 4-amino-5-jod-7-(5-acetylamino-5-deoksy-l-£-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Til en iskald løsning av 5'-aminoforbindelsen fra eksempel 21 (50 mg) i tørr pyrimidin (5 ml) ble eddiksyreanhydrid (0,5 ml) tilsatt med omrøring. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av en time og på dette tidspunkt var reaksjonen ferdig. Flasken ble på nytt nedsenket i kjølebadet og 15 ml metanol ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å nøytralisere ureagert eddiksyreanhydrid. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi til å gi det produkt som er identifisert over, smp. 160-163°C.
EKSEMPLER 51 TIL 74
Generell fremgangsmåte for fremstilling av N^-substituerte-4-amino<p>yrrolo [2,3-d] p<y>rimidinnukleosider
En suspensjon av det substituerte 4-Cl-pyrrolo[2,3-dJpyri-midinnukleosid (1 ekvivalent) i EtOH som inneholdt aminet (3
ekvivalenter) og trietylamin (5 ekvivalenter) ble tilsatt til en liten beholder av rustfritt stål (i tilfellet med diaminer ble det anvendt et 25 % overskudd av klorid). Beholderen ble oppvarmet over natten (badtemperatur 70-120'C), avkjølt og åpnet og reaksjonsblandingen ble avdampet.
Produktet ble krystallisert fra etanol eller etylacetat. Forbindelsene i tabell VI (eksempler 51 til 74B) ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPEL 75
Fremstilling av 5-jod-7-(5-deoksy-1-if-D-ribofuranosyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-tion
En løsning av 4-klor-5-jod-7-[5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl]-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (eksempel 35) (250 mg, 0,60 mmol) og tiourea (250 mg) i absolutt EtOH ble behandlet forsiktig med tilbakeløp under en argonatmosfære i 16 timer. Løsnings-middelet ble avdampet under redusert trykk og resten ble triturert med vann (10 ml). Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i luft: Utbytte 200 mg (81 %), smp. 161-163"C.
EKSEMPLER 76 TIL 81
Generell fremgangsmåte for S-alkylering av 5-jod-7-(5-deoksy-1-B-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-tion Til en løsning av 5-jod-7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-tion (eksempel 75) (50 mg) i konsentrert NH40H (10 ml) ble det passende alkyleringsmiddel (f.eks. metyljodid, alkyl eller substituert benzylbromid) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Flyktig material ble avdampet under redusert trykk og resten ble triturert i eter. Til resten ble det tilsatt vann (5 ml) og faststoffet ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Produktene oppnådd ved hjelp av denne fremgangsmåte (eksempler 76 til 81) er angitt i tabell VII:
EKSEMPEL 82
Fremstilling av 4-fenyl-7-(1-S-D-ribofuranosyl)pyrrolo [2,3-d]pyrimidin
Til en løsning av 4-klor-7-[2,3-0-(1-metyletyliden)-1-S-D-ribofuranosyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (200 mg) og fenylborsyre (250 mg) i tørr diglym (10 ml) ble det tilsatt palladium-tetrakistrifenylfosfin (30 mg) etterfulgt av en vandig Na2C03 løsning (0,2 ml av 2M løsning). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90'C under vannfri betingelser i seks timer. Løsningsmiddelet ble avdampet under høyt vakuum og resten ble renset ved HPLC på en revers fase C-18 kolonne. Det rensede mellomprodukt ble behandlet med 2 ml trifluoreddiksyre (80 %) omrørt i 15 minutter og deretter avdampet under høyt vakuum og resten ble krystallisert fra etanol, utbytte 20 mg,
smp. 163-164"C.
EKSEMPLER 83 TIL 85
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino- og 4-arylamino-5-aryl-7-(1-S-D-ribofuranosyl)pyrrolo[ 2,3-d]-pyrimidiner
Til en omrørt blanding av 4-amino- eller 4-arylamino-5-jodpyr-rolo [2 , 3-d] pyrimidinribosidet (eller tilsvarende hydroksyl-beskyttet forbindelse) (0,1 mmol), Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,01 mol) i diglym ble det tilsatt en løsning av akrylborsyren (0,4 mmol) i EtOH og 0,4 ml vandig 2M Na2C03. Blandingen ble oppvarmet til 100'C og reaksjonen ble målt ved TLC. Etter at reaksjonen var ferdig ble den avkjølte blanding avkjølt og konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert på Si02 ved eluering med CH2Cl2-Me0H blandinger eller ved hjelp av HPLC på en Bondapak C-18 kolonne med en MeOH-H20 gradient.
Forbindelsene i tabell VIII kan fremstilles ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPLER 85 OG 86
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino- og 4-arylamino-5-aryl-7-(4-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d] pyrimidiner
De ovennevnte forbindelser ble fremstilt som beskrevet i eksempel 83-85 fra 4-amino- eller 4-arylamino-5-jod-7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin og en arylborsyre.
Forbindelsene i tabell IX ble fremstilt ved hjelp av denne f remgangsmå t e:
EKSEMPEL 87
Fremstilling av 4-klor-5-jod-7-(6-deoksy-l-E-D-allofurano-syl )pyrrolo[2-3-d]pyrimidin
Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåte anvendt for eksemplene 32-48,
smp. 211-213'C.
EKSEMPEL 88
Fremstilling av 4-amino-5-jod-7-(6-deoksy-l-S-D-allofurano-syl ) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin
4-klorforbindelsen, eksempel 87, ble oppvarmet i en stålbeholder med metanolisk ammoniakk ved 120"C i tolv timer etterfulgt av vanlig bearbeiding (se eksempel 51). Produktet ble oppnådd i form av et hvitt krystallinsk faststoff,
smp. 206-208"C.
EKSEMPLER 89 OG 90
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-5-halo-7-(5, 6-dideoksy-l-S-D-allofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
De ovennevnte forbindelser ble fremstilt ved de generelle fremgangsmåter som angitt i eksemplene 32-48.
Forbindelsene som ble oppnådd ved denne fremgangsmåte er angitt i tabell X.
EKSEMPEL 91
Fremstilling av 4-amino-3-brompyrazolo[3,4-d]pyrimidin
Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt som beskrevet av Leonova, T., Yashunskii, V., Khim. Get. Soed., 1982, 982.
EKSEMPEL 92
Fremstilling av 4-amino-3-(cyanometyl)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt som beskrevet av Carboni, R., Coffman, D., Howard, E., J. Am. Chem. Soc., 1958, 80:2838.
EKSEMPEL 93
Fremstilling av 4-amino-3-cyanopyrazolo[3,4-d]pyrimidin
Den ovennevnte forbindelse med fremstilt som beskrevet av Taylor, E., Abul-Hsan, A., J. Org. Chem., 1966, 31:342.
EKSEMPEL 94
Fremstilling av 4-amino-3-fenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin
Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt fra trimetylorto-benzoat som beskrevet av Kobayashi, S., Chem. Pharm. Bull. Japan, 1973, 21:941.
EKSEMPLER 95 TIL 99
Generell fremgangsmåte for fremstilling av aryltiomorfolider En blanding av det aromatiske karboksaldehyd (0,1 mol), svovel (4,8 g, 0,15 mol) og morfolin (18 ml, 0,15 mol) ble oppvarmet ved 180"C i tre til fem timer, og deretter avkjølt og fortynnet med H20. Faststoffet ble samlet ved filtrering eller, dersom oljeaktig, ekstrahert med CH2C12, tørket (Na2S04) og konsentrert. Det urene produkt ble rekrystallisert fra alkohol, alkohol-H20 blandinger eller kromatografert på Si02.
Forbindelsene i tabell XI ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPLER 100 TIL 104
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 5-amino-3-aryl-4-cyanopyrazoler
De ovennevnte forbindelser ble fremstilt fra de tilsvarende aryltiomorfolider (eksempler 95-99) ifølge den generelle fremgangsmåte som beskrevet av Tominaga, Y. et al., J. Heterocyclic Chem., 1990, 27:647.
Forbindelsene angitt i tabell XII ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPLER 105 TIL 108
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 5-amino-3-aryl-4-karboks amidopyrazo1er
De ovennevnte forbindelser ble oppnådd fra de tilsvarende cyanoforbindelser (eksempel 100-104) ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte beskrevet av Kobayashi, S., Chem, Pharm. Bull-, Japan, 1973, 21:941.
Forbindelsene angitt i tabell XIII ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPLER 109 TIL 114
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-3-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidiner
En blanding av 5-amino-3-aryl-4-cyanopyrazol og formamid
(5 ml/g) under N2 ble behandlet med tilbakeløp (190-200'C) med omrøring i fire timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med H20 og faststoffet ble samlet ved filtrering. De urene produkter ble anvendt direkte for etterfølgende trinn eller renset ved rekrystallisering. Forbindelsene som angitt i tabell XIV ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPLER 115 TIL 118
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 3-arylpyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-oner fra 5-amino-3-aryl-4-karboksamid-pyrazoler
En blanding av 5-amino-3-aryl-4-karboksamidpyrazol og formamid (5 ml/g) ble behandlet med tilbakeløp ved 190-200°C i to timer, avkjølt og fortynnet med H20. Faststoffet ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum. Ytterligere rensing ble gjennomført ved oppløsning av forbindelsen i fortynnet natriumhydroksyd, etterfulgt av karbonbehandling og presipi-tering med eddiksyre.
Forbindelsene angitt i tabell XV ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPLER 119 OG 120
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 3-arylpyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-4-oner fra 4-amino-3-arylpyrazolo[3,4-d]-pyrimidiner
Til en godt omrørt slurry av 3-aryl-4-aminopyrazolo[3,4-d]-pyrimidinet (25 mmol) i 17 5 ml 9 % HC1 ved 0 til 5"C ble en vandig løsning av natriumnitritt (15,0 g i 30 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 45 minutter. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og fast natriumnitritt (5,0 g) ble tilsatt. Etter 15 minutter ble blandingen forsiktig oppvarmet til koking (skumming) og deretter avkjølt. Produktet ble samlet ved filtrering, vasket med H20 og tørket ved 50"C under vakuum.
Forbindelsene angitt i tabell XVI ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPLER 121 TIL 123
Generell fremgangsmåte for fremstilling av N<4->aryl og N<4->alkylsubstituerte 4-amino-3-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidiner En blanding av 3-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on (15 mmol), P0C13 (18 ml, 195 mmol) og dietylanilin (5 ml, 31 mmol) ble behandlet med tilbakeløp under N2 i fire timer og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst ved tilsetning av is og ekstrahert (fire ganger) med 3:1 eter-etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og tørket (Na2S04) . Løsningen ble konsentrert under vakuum og det urene 4-klor-3-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin (50-70 % utbytte) ble tilsatt til en løsning av amin (2,2 ekvivalenter) i EtOH
(25 ml/mmol klorforbindelse). Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 30 minutter og deretter avkjølt og produktet ble samlet ved filtrering og vasket med EtOH. Rekrystallisering fra alkoholetylacetatblandinger ga tittel forbindelsene.
Forbindelsene angitt i tabell XVII ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPEL 124
Fremstilling av 3-brompyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt som beskrevet av
Chu, I., Lynch, B., J. Med. Chem., 1975, 18:161.
EKSEMPEL 125
Fremstilling av 3-brom-l-(2,3,5-O-tribenzoyl-l-S-D-ribofurano-syl)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin-4-on
Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt som beskrevet av Cottam, H. , Petrie, C, McKernan, P., Goebel, R., Dailey, N. , Davidson, R., Robins, R., Revankar, G., J. Med. Chem., 1984, 27 :1120.
EKSEMPEL 126
Fremstilling av 3-substituerte 4-klor-l-(2,3,5-0-tribenzoyl-1-S-D-ribofuranosyl)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin-4-oner De ovennevnte forbindelser ble fremstilt fra de tilsvarende pyrazoio[3,4-d]pyrimidoner på samme måte som beskrevet i fremgangsmåten i referanseeksempel 1.
EKSEMPLER 127 TIL 129
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte 4-amino- og 4-(arylamino)-1-(1-6-D-ribofuranosyl)pyrazolo [3,4-d]pyrimidiner
Til en slurry av det 3-substituerte 4-klorpyrazolo[3,4-d] pyrimidinnukleosidtribenzoat (1,0 ekvivalent)(eksempel 126) i en blanding av EtOH og THF ble tilsatt etanolisk ammoniakk eller aminet (1,5 ekvivalenter) og Et3N (3,5 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble raskt homogen og ble avdampet etter en halv til tolv timer. Resten ble oppløst i CH2C12, vasket med vandig K2C03 og deretter med H20, og løsningen ble tørket (Na2S04). Etter avdamping ble resten rekrystallisert eller kromatograf ert på Si02-gel ved anvendelse av CH2Cl2-MeOH blandinger. Det oppnådde tribenzoatet av tittelforbindelsen ble avbeskyttet ved omrøring i metanolisk NaOMe. Blandingen ble nøytralisert med Amberlite IR-120(+) harpiks, filtrert og avdampet. Resten ble rekrystallisert til å gi tittelforbindelsene .
Eksemplene 127-129 som angitt i tabell XVIII ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPEL 130
Fremstilling av 4-(N-indolinyl)-1-(1-S-D-ribofuranosyl)-pyrazoio[3,4-d]pyrimidin
En løsning av bromidet (eksempel 12 8) (351 mg, 0,78 mmol) i metanol som inneholdt 300 mg 10 % Pd-C og Raney-nikkel ble hydrogenert ved 40 psi inntil reaksjonen var ferdig som bedømt ved TLC. Blandingen ble filtrert, filtratet konsentrert og produktet ble samlet ved filtrering til å gi tittelforbindelsen: 120 mg (42 %), smp. 215-219'C.
EKSEMPEL 131
Fremstilling av 3-brom-1-[2,3-0-(1-metyletyliden)-1-fi-D-ribofuranosyl]pyrazoio[3,4-d]pyrimidin-4-on
Uren 3-bromallopurinolribosid (fremstilt fra 33,0 g tribenzoat og NaOMe/MeOH) (eksempel 49) ble tilsatt til en kald (5<*>C) omrørt løsning av IM etanolisk HC1 (6,5 ml) og dimetoksypropan (20 ml) i 1,1 1 Me2CO. Blandingen ble raskt homogen og ble omrørt i 45 minutter inntil reaksjonen var ferdig (TLC). Til løsningen ble det tilsatt Na2C03 (5,0 g) , konsentrert NH4OH
(5 ml) og blandingen ble omrørt inntil pH nådde 6-7. Reaksjonsblandingen ble filtrert og avdampet til et faststoff. Residualfaststoffet ble oppløst i 300 ml kokende EtOH og løsningen ble konsentrert ved destillasjon av EtOH til et sluttvolum på 15 0 ml. Løsningen ble avkjølt over natten og faststoffet ble samlet ved filtrering og vasket med kald EtOH. Etter tørking (50'C) ble 16,7 g (86 %) av tittelforbindelsen oppnådd, smp. 221-224°C.
EKSEMPEL 132
Fremstilling av 3-brom-l- [2,3-0-(1-metyletyliden)-5-0-(4-metylbenzensulfonyl)-1-S-D-ribofuranosyl]pyrazoio[3,4-d] pyrimidin-4-on
Til en løsning av isopropylidenalkohol (eksempel 131) (3,0 g, 7,74 mmol) i pyridin (18 ml) ble det tilsatt p-toluensulfonylklorid (1,77 g, 9,30 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0'C i tre timer og deretter helt inn i 160 ml kald H20 med omrøring. Blandingen fikk stå for bunnfelling, H20 ble dekantert og resten ble oppløst i CH2C12. CH2Cl2-løsnin-gen ble vasket med 0,5 N H2S04, 5 % vandig K2C03 og tørket (Na2S04) . Etter avdamping under vakuum ble det oppnådd 4,03 g (96 % utbytte) av tittelforbindelsen i form av et skum.
EKSEMPEL 133
Fremstilling av 1-[5-azido-5-deoksy-2,3-0-(1-metyletyliden)-1-fi-D-ribofuranosyl]-3-brompyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on Til en varm omrørt løsning av NaN3 (7,69 g, 0,12 mol) i DMSO (70 ml) ble tosylatet tilsatt (eksempel 132)' (16,0 g, 0,03 mol). Løsningen ble raskt oppvarmet til 80°C og holdt ved denne temperatur i 45 minutter. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt til H20 (600 ml) med omrøring. Blandingen ble ekstrahert fire ganger med CHC13 (75 ml) og de kombinerte CHC13 ekstrakter ble vasket med H20, fortynnet saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert til å gi 11,0 g av et hvitt skum. TLC (9:1 CH2Cl2-MeOH på Si02) indikerte en blanding av tre produkter i et omtrentlig forhold på 1:2:1. Den midterste flekk ble deretter bestemt til å være det ønskede azid.
Blandingen ble renset ved kromatografi på en 10 x 15 cm Si02-kolonne ved eluering med 1 % Me2CO i CH2C12, deretter økende konsentrasjoner av Me2CO. Det første produkt eluerte med 4 % aceton. <13>C-NMR indikerte mangel på tosyl- og azidfunksjoner ved C-5'. Kjemiske skift av ribosen C5' foreslo et cyklonukleosid. Det ønskede azid eluerte med 6 % Me2C0. Dets identitet ble bekreftet ved hjelp av <1>H og <13>C NMR. Ytterligere eluering ga det tredje produkt som ved hjelp av <13>C NMR også viste seg til å være et cyklonukleosid.
Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt (den midtre TLC-flekk) ble kombinert og avdampet til å gi tittelforbindelsen, 5,90 g (48 % utbytte), smp. 168"C.
EKSEMPEL 134
Fremstilling av 3-amino-l-[2,3-0-(1-metyletyliden)-1-fi-D-ribofuranosyl]pyrazoio[3,4-d]pyrimidin-4-on
En blanding av bromid (eksempel 131) (2,35 g, 6,1 mmol) CuCl (88 mg) og Cu (101 mg) i MeOH (45 ml) ble plassert i en beholder og mettet med gassformig NH3 . Beholderen ble forseglet og oppvarmet til 110'C i ti timer. Etter avkjøling ble beholderen åpnet, innholdet ble filtrert og filtratet ble avdampet. Resten ble kromatografert på Si02 ved anvendelse av 9:1 CH2Cl2-MeOH. De passende fraksjoner ble kombinert og avdampet til å gi tittelforbindelsen som et faststoff, 2,1 g (98 % utbytte), smp. 142-144'C.
EKSEMPEL 135
Fremstilling av 3-jod-1-[2,3-0-(1-metyletyliden)-1-S-D-ribofuranosyl]pyrazoio[3,4-d]pyrimidin-4-on
En blanding av aminet (eksempel 134) (2,58 g, 8,0 mmol), isoamylnitritt (30 ml), metylenjodid (20 ml) og CH3CN ble behandlet med tilbakeløp under argon i ti minutter. Den avkjølte blanding ble avdampet og kromatografert på Si02-gel ved anvendelse av 2 % metanol i metylenklorid. Passende fraksjoner ble kombinert og avdampet til å gi tittelforbindelsen: 1,08 g (66 % utbytte), smp. >220'C.
EKSEMPEL 136
Fremstilling av 3-jod-1-[2,3-0-(1-metyletyliden)-5-0-(4-metylbenzensulfonyl)-1-S-D-ribofuranosyl]pyrazoio[3,4-d] pyr imidin-4-on
Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 132.
EKSEMPEL 137
Fremstilling av 3-jod-1-[5-azido-5-deoksy-2,3-0-(1-metyl-etyliden) -1-S-D-ribofuranosyl]pyrazoio[3,4-d]pyrimidin-4-on Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt analogt med fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 13 3 med oppnåelse av et utbytte på 45 %, smp. 203°C (d).
EKSEMPEL 138
Fremstilling av 3-halo-4-klor-l-[5-azido-5-deoksy-2,3-0-(1-metyletyliden)-1-S-D-ribofuranosyl]pyrazoio[3,4-d]pyrimidin Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt analogt med fremgangsmåten som beskrevet i referanseeksempel 1 fra pyrimidin-4-on (eksempel 133 eller 137). Tittelforbindelsen ble oppnådd i form av en ustabil gul olje og anvendt umiddelbart i det neste trinn.
EKSEMPLER 139 TIL 141
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino- og 4-hydrokarbylamino-1-(5-azido-5-deoksy-1-S-D-ribofuranosyl)-pyrazoio[3,4-d]pyrimidin
Til en løsning av klorazidet (eksempel 13 8) (1 ekvivalent) i 1:1 THF-EtOH (10 % vekt/volum) ble det tilsatt aminet (1,2-2,0 ekvivalenter) og overskudd Et3N (for 4-aminoforbindelsene var løsningen mettet med NH3 gass). Den resulterende løsning ble omrørt i to til 24 timer og undersøkt for fullstendig reaksjon ved hjelp av TLC (Si02, 9:1 CH2C12 : Me2C0) .
Reaksjonblandingene med aminer ble bearbeidet på følgende måte. Reaksjonsblandingen ble avdampet, resten ble oppløst i CH2C12 og løsningen ble vasket med vandig NaHC03, og deretter H20 og tørket (Na2S04) . Konsentrasjon av CH2Cl2-løsningen og kromatografi av resten på Si02-gel ved anvendelse av CH2C12-Me2CO-blandinger ga de rensede isopropyliden N<4->substituerte forbindelser. Isopropyliden-4-aminoforbindelsene ble isolert ved avdamping av reaksjonsblandingen og rekrystallisering av resten fra EtOH.
Isopropylidenforbindelsene ble avbeskyttet ved anvendelse av fremgangsmåten som beskrevet i referanseeksempel 2.
Forbindelsene i tabell XIX (eksempler 139-141) ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPLER 142 TIL 144
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-
og 4-substituerte amino-1-(S-amino-S-deoksy-l-S-D-ribo-furanosyl ) -3-halopyrazolo [3, 4-d] pyrimidiner og deres hydrokloridsalter
En løsning av azidet (eksempler 139-141) (1,0 ekvivalent) og trifenylfosfin (1,5 ekvivalenter) i pyridin (5 ml/g azid) ble omrørt i to timer og undersøkt ved hjelp av TLC (9:1 CH2C12-MeOH) for endt reaksjon. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt konsentrert NH40H (1,25 ml/g azid) og løsningen ble omrørt over natten. Løsningen ble avdampet til tørrhet, oppslemmet i Et20, filtrert (tre ganger) og den uoppløselige rest ble tørket under vakuum. Det oppnådde faststoff ble rekrystallisert eller omdannet til dets HCl-salt (0,1 N HCl, EtOH) og krystallisert til å gi tittelforbindelsene.
Forbindelsene i tabell XX (eksempler 142-144) ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPEL 145
Fremstilling av 1,2,3-0-triacetyl-5-deoksy-D-ribofuranosid
Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt som beskrevet av Snyder, J., Serianni, A., Carbohydrate Research, 1987, 163:169.
EKSEMPEL 146
Fremstilling av 1, 2,3-0-triacetyl-5-azido-5-deoksy-D-ribofuranosid
Til en avkjølt løsning av 5-azido-5-deoksyribose (6,2 g,
0,035 mol) (eksempel 18) i 10 ml pyridin ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (18 ml) og blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under vakuum, resten ble oppløst i CH2C12 og løsningen ble vasket med 5 % NaHC03 . Det organiske lag ble deretter vasket med 0,5 N H2S04, tørket (Na2S04) og avdampet. Resten ble filtrert gjennom en plugg av Si02-gel (CH2C12) og filtratet ble konsentrert til å gi tittelforbindelsen, 9,0 g (98 % utbytte) som en halvfast blanding av a- og S-isomerer.
EKSEMPLER 147-162
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 5'-substituerte 3,4-disubstituerte pyrazoio[3,4-d]pyrimidinnukleosider Til en slurry av 3,4-disubstituert pyrazoio[3,4-d]pyrimidin (5,0 mmol) i nitrometan, nitroetan eller benzonitril og under N2 ble det tilsatt acylbeskyttet ribose (5,0-7,0 mmol). Til den omrørte blanding ble det tilsatt BF3.Et20 (7,0 mmol) og blandingen ble behandlet med tilbakeløp i 9 0 minutter, og deretter avkjølt og avdampet under vakuum. Dersom det ble anvendt et 5'-deoksyderivat ble Et3N tilsatt før avdampingen av løsningsmiddelet (for å kompleksdanne BF3.Et20).
Resten ble tatt opp i CH2C12, filtrert og kromatografert på Si02-gel ved anvendelse av CH2Cl2-MeOH gradienter. Senere fraksjoner inneholdt N-2 isomeren. Fraksjonene som inneholdt den ønskede N-l isomer ble kombinert og avdampet til å gi tittelforbindelsen som skum.
Forbindelsene i tabell XXI (eksempler 147-162) ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPEL 163
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte 1-(5-azido-5-deoksy-2,3-O-diacetyl-l-S-D-ribofuranosyl)-4-klorpyrazolo[3,4-d]pyrimidiner, 5'-deoksyanaloger og beskyttede 5'-hydroksyanaloger
De ovennevnte forbindelser ble fremstilt fra pyrazoio[3,4-d] pyrimidonesterne på analog måte med fremgangsmåten som beskrevet i referanseeksempel 1 og de ble anvendt umiddelbart i det neste trinn.
EKSEMPLER 164-180
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 3,4-disubstituerte 1-(5-azido-5-deoksy-l-fi-D-ribofuranosyl)pyrazolo[3,4-d] pyrimidiner, 5'-deoksyanaloger og 5'-hydroksyanaloger De ovennevnte forbindelser ble fremstilt fra diesterne på analog måte med fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 127-129. Metanolisk NH3 (metode A) eller NaOMe (metode B) ble anvendt for å avbeskytte de acylbeskyttede nukleosider
(eksempler 147-163). I tilfellet med cyanobeskyttede forbindelser førte disse fremgangsmåter til forskjellige produkter ved ytterligere reaksjon av cyanogruppen. Tittelforbindelsen ble isolert ved vanlig anvendte teknikker.
Forbindelsene som angitt i tabell XXII (eksemplene 205-221) ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPLER 181-188
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino- og 4-arylamino-3-substituert-1-(5-amino-5-deoksy-1-S-D-ribo-furanosyl)pyrazoio[3,4-d]pyrimidiner og deres salter De ovennevnte forbindelser ble fremstilt fra 5'-azider (eksempler 164-180) ved katalytisk hydrogenering som beskrevet i referanseeksempler 3-8 (metode A) eller ved trifenylfosfin etterfulgt av ammoniumhydroksyd som beskrevet i eksempler 4 8 og 49 (metode B). Saltene ble fremstilt ved hjelp av standard prosedyrer.
Forbindelsene som angitt i tabell XXIII ble fremstilt ved hjelp av disse fremgangsmåter:
EKSEMPLER 189 OG 190
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino- og 4-arylamino-1-(5-amino-2,3-0-diacetyl-5-deoksy-l-S-D-ribo-furanosyl)-3-substituerte pyrazoio[3,4-d]pyrimidiner En slurry av 10 % Pd-C i en løsning (MeOH eller EtOH med THF, dioksan eller EtOAc) av 5'-azido-2',3'-diacetatnukleosidet (eksemplene 150-157) hydrogeneres i en Parr-rysteanordning ved 40 psi. Etter at utgangsmaterialet er forsvunnet (TLC), filtreres blandingen og konsentreres under vakuum ved en temperatur som er under 40 °C. Restproduktet renses ved rekrystallisering eller HPLC.
Forbindelsene angitt i tabell XXIV kan fremstilles ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPLER 191 og 192
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte 4-(1,1-dikarboetoksyalkyl)-1-(2, 3,5-O-tribenzoyl-1-S-D-ribof uranosyl)pyrazoio[3,4-d]pyrimidiner
Til en omrørt løsning av dietyl(alkyl)malonatet (0,10 mol) i tørr DMF og under N2 ble det tilsatt 80 % NaOH i mineralolje (0,125 mol). Etter omrøring (avkjøling) i ti minutter ble en løsning av det 3-substituerte 4-klor-l-(2,3,5-tribenzoyl-l-S-D-ribofuranosyl)pyrazoio[3,4-d]pyrimidinet (0,09 mol) (eksempel 138) i DMF (75 ml) tilsatt dråpevis. Løsningen ble avkjølt og vannfri trimetylamin ble boblet inn i løsningen i fire minutter. Løsningen omrørt i tre timer ved romtemperatur (oppvarming kan i enkelte tilfeller være nødvendig) hvoretter reaksjonen ble stanset med fortynnet eddiksyre. Blandingen ble ekstrahert med eter-etylacetat (9:1) og det organiske ekstrakt ble tørket (Na2S04) , konsentrert og pumpet under vakuum. Resten ble kromatografert på Si02-gel med CH2Cl2-acetonblandinger og passende fraksjoner ble kombinert og avdampet til å gi tittelforbindelsene. Identiteten til forbindelsen ble bekreftet ved <X>H og <1>3C NMR.
Forbindelsene som er angitt i tabell XXV ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPLENE 193 og 194
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 4-alkyl, 4-aryl-alkyl og 3,4-disubstituerte 1-(1-S-D-ribofuranosylJpyrazolo-[3,4-d]pyrimidiner
Diesteren (eksemplene 191 og 192) ble oppløst i vandig etanolisk natriumhydroksyd og oppvarmet. Løsningen ble nøytralisert med eddiksyre, avdampet, ekstrahert med varm etanol og ekstraktet ble deretter avdampet og rekrystallisert eller avdampet på Si02-gel. Si02-gelen ble påført på en kolonne av Si02-gel og produktet ble eluert med CH2Cl2-MeOH-blandinger. De passende fraksjoner ble kombinert og avdampet til å gi tittelforbindelsene.
Forbindelsen beskrevet i tabell XXVI ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPLENE 195 og 196
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte-4(1,1-dikarboetoksyalkyl-1-(5-azido-5-deoksy-2,3-O-diacetyl-l-S-D-ribofuranosyl)pyrazoio[ 3,4-d]pyrimidiner
De ovennevnte forbindelser fremstilles analogt med fremgangsmåten som er beskrevet i eksemplene 191 og 192 ved anvendelse av det 3-substituerte (5-azido-5-deoksy-2,3-O-diacetyl-l-S-D-ribofuranosyl)-4-klorpyrazolo[3,4-d]-pyrimidin.
Forbindelsene angitt i tabell XXVII kan fremstilles ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPLENE 197 og 198
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 4-alkyl, 4-fenyl-alkyl og 4-substituerte-3-substituerte-l-(5-azido-5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)pyrazoio[3,4-d]pyrimidiner
De overnevnte forbindelser fremstilles på analog måte med den fremgangsmåte som er beskrevet i eksemplene 193 og 194 fra 5'-azidesterne som beskrevet i eksemplene 195 og 196.
De etterfølgende forbindelser er angitt i tabell XXVIII kan fremstilles ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPLENE 199 og 200
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 4-alkyl, 4-fenyl-alkyl og 3,4-disubstituerte-l-(5-amino-5-deoksy-l-S-D-ribo-furanosyl)pyrazoio[3,4-d]pyrimidiner
De ovennevnte forbindelser kan fremstilles ved reduksjon av 5-azidoribosidene som angitt i eksemplene 197 og 198 ved katalytisk hydrogenering som beskrevet i referanseeksemplene 3-8 eller ved behandling med trifenylfosfin og ammoniumhydroksyd som beskrevet i eksemplene 142 - 144.
Forbindelsene angitt i tabell XXIX er fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPLENE 201 og 202
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte-1-(5-deoksy-2,3-O-diacetyl-1-S-D-ribofuranosyl)-4-(1,1-dikarbo-etoksyalkyl )pyrazoio[3,4-d]pyrimidiner
De overnevnte forbindelser fremstilles analogt med fremgangsmåten som er beskrevet i eksemplene 191 og 192 ved anvendelse av 3-substituerte-4-klor-l-(5-deoksy-2,3-0-diacetyl-l-S-D-ribofuranosyl)pyrazoio[3,4-d]pyrimidiner (eksemplene 157 - 162) .
Forbindelsene angitt i tabell XXX ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte:
EKSEMPLENE 203 - 204
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 4-alkyl, 4-fenyl-alkyl, eller 4-substituerte-3-substituerte-l-(5-deoksy-1-S-D-ribof uranosyl) pyrazoio [3,4-d]pyrimidiner
De overnevnte forbindelser kan fremstilles fra esterne (eksemplene 2 01 - 2 02) ved anvendelse av fremgangsmåten som beskrevet i eksemplene 193 og 194.
Forbindelsene angitt i tabell XXXI fremstilles ved hjelp av denne fremgangsmåte:
Ved å følge fremgangsmåtene som beskrevet detaljert i den foreliggende beskrivelse og i de foregående referanseeksempler og eksempler ved anvendelse av passende utgangsmaterialer og reagenser, kan de etterfølgende forbindelser fremstilles: 4-amino-7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-5-vinylpyrrolo[2,3-d] pyrimidin,
4- amino-5-etynyl-7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d] pyrimidin,
5- (2-klorfenyl)-7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-4-fenylamino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
5-(3-klorfenyl)-7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)4-fenylamino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
5(4-klorfenyl)-7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-4-fenylamino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
5-(2-metoksyfenyl)-7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)4-fenyl-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
5-(4-metoksyfenyl)-7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)4-fenyl-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
5-(2-furanyl)-7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-4-fenylamino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-4-fenylamino-5-(2-pyridyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
7-(5-deoksy-l-S-D-riboofuranosyl)-4-fenylamino-5-(4-pyridyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-5-fenyl-4-(pyridylamino)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-5-fenyl4-(4-pyridylamino)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-5-fenyl-4-(1-piperazinyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4-(2-klorfenyl)-7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-5-fenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4-(3-klorfenyl)-7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-5-fenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
7(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-5-fenyl-4-(2-tiazolylamino)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4-sykloheksylamino-7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-5-fenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
7(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-5-fenyl-4-fenyltiopyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4-benzyl-7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-5-fenylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-4-etynyl-5-fenylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)4-metyl-5-fenylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4-benzyl-7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-5-jodpyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-5-jod-4-metylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-5-fenyl-4-fenylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4-amino-5-fenyl-7-(1-S-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2 , 3-d]-pyrimidin,
4-amino-7-(5-deoksy-5-merkapto-l-S-D-ribofuranosyl)-5-jod-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
7-(5-deoksy-5-merkapto-l-S-D-ribofuranosyl)-5-jod-4-fenyl-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
7-(5-deoksy-5-merkapto-1-S-D-ribofuranosyl)-5-fenyl-4-fenyl-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 7 -(5-amino-5-deoksy-1-S-D-ribofuranosyl)-5-fenyl-4-fenylamino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
7-(5,6-dideoksy-l-S-D-allofuranosyl)-5-jod-4-fenylamino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
7-(5,6-dideoksy-l-S-D-allofuranosyl)-5-fenyl-4-fenylamino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4-amino-7-(5,6-dideoksy-l-S-D-allofuranosyl)-5-fenylpyrrolo-[2,3-d]pyrimidin,
4-amino-7-(5-deoksy-5-fluor-1-S-D-ribofuranosyl)-5-jodpyrrolo-[2,3-d]pyrimidin,
4-amino-7-(5-deoksy-5-klor-1-S-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
7-(5-deoksy-5-fluor-l-S-D-ribofuranosyl)-5-fenyl-4-fenylamino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4-amino-7-(6-azido-5,6-dideoksy-l-S-D-allofuranosyl)-5-jod-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
7-(6-azido-5 , 6-dideoksy-l-S-D-allofuranosyl)-5-fenyl-4-fenylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4- amino-7-(6-amino-5,6-dideoksy-l-S-D-allofuranosyl)-5-jod-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
7-(6-amino-5,6-dideoksy-l-S-D-allofuranosyl)-5-fenyl-4-fenylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
5- (2-metoksyfenyl)-7-(1-S-D-ribofuranosyl)-4-fenylamino-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin,
4-amino-5-brom-7-(5,6-didehydro-5,6-dideoksy-l-S-D-allo-furanosyl )pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
7-(5,6-didehydro-5,6-dideoksy-l-S-D-allofuranosyl)-5-fenyl-4-fenylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4-amino-1-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3-metoksy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
4-amino-1-(5-amino-5-deoksy-1-S-D-ribofuranosyl)3-fenoksy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
4-amino-1-(5-amino-5-deoksy-1-S-D-ribofuranosyl)-3-fenyltio-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
4-amino-1-(5-amino-5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3-metyltio-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
4-amino-l-(5-amino-5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3-klorpyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
4-amino-l-(5-amino-5-deoksy-1-S-D-ribofuranosyl)-3-syklo-propylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
4-amino-l-(5-amino-5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3-dimetyl-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
4-amino-l-(5-amino-5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3-fluor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
4-amino-l-(5-amino-5-deoksy-1-S-D-ribofuranosyl)-3-(3-pyridyl)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin,
1-(5-amino-5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-4-(3-klorfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin,
1-(5-amino-5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-4-(4-klorfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin,
1-(5-amino-5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-4-(etoksyfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin,
1-(5-amino-5-deoksy-1-S-D-ribofuranosyl)-4-(3-karboksy-amidofenylamino)-3-(4-metoksyfenyl)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin, 1-(5-amino-5-deoksy-1-S-D-ribofuranosyl)-4-(2-furanyl)-3-(4-metoksyfenyl)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin,
1-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3(4-metoksyfenyl)-4-(fenylamino) pyrazoio [3,4-d]pyrimidin,
1-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3-(3-metoksyfenyl)-4-(fenylamino) pyrazoio [3,4-d]pyrimidin,
1-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3-(2-pyridyl)-4-(fenylamino)-pyrazoio[3,4-d]pyrimidin,
1-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3-(4-metoksyfenyl)-4-(4-pyridylamino)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin,
1-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3-(3-metoksyfenyl)-4-(pyridylamino)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin,
1-(-5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3(2-pyridyl)-4-(pyridyl-amino )pyrazoio[3,4-d]pyrimidin,
1-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3-(4-metoksyfenyl)-4-(2-metoksyfenylamino)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin,
1-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3(3-metoksyfenyl)-4-(2-metoksyfenylamino)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin,
1-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3-(4-pyridyl)-4-(2-metoksy-fenylamino)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin,
1-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3-(4-metoksyfenyl)-4-(2-imidazolylaminio)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin,
1-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3-(3-metoksyfenyl)-4-(2-imidazolylamino)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin,
1-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3-(2-pyridyl)-4-(2-imida-zolylamino)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin,
1-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3 -(2-pyrazinyl)-4-fenylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
1-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3 -(2-pyrazinyl)-4 -(N-indolinyl)pyrazoio[3,4-d]pyrimidin,
1-(5,6-dideoksy-l-S-D-allofuranosyl)-3-fenyl-4-fenylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
4-amino-l-(5-amino-5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)3-fenoksy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
4-amino-l-(5,6-dideoksy-l-S-D-allofuranosyl)-3-jod-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
1-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3-fenyl-4-fenyltio-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
1-(5-amino-5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3-brom-4-metyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
1-(5-amino-5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-4-metyl-3-jod-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
7-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-5-jod-4-metylpyrrolo[2,3-d] pyrimidin,
4-metyl-3-fenyl-1-(-1-S-D-ribofuranosyl)-pyrazoio[3,4-d]-pyrimidin,
1-(5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-3-fenyl-4-(fenylmetyl)-pyrazoio[3,4-d]pyrimidin, og
7-(5-amino-5-deoksy-l-S-D-ribofuranosyl)-5-brom-4-klorpyrrolo-[2,3-d]pyrimidin (GP-1-608).
EKSEMPEL A
Inhibering av adenosinkinaseaktivitet
Inhibering av enzymaktivitet ble bestemt ved anvendelse av en 0,1 ml forsøksblanding som inneholdt 50 mM Tris-maleat, pH 7,0, 0,1 % (vekt/volum) BSA, 1 mM ATP, 1 mM MgCl2, 0,5 M [U-<14>C]adenosin (500 mCi/mmol) og 0,1 g renset adenosinkinase fra svinehjerte. Forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsene ble inhibert i forsøksblandingen i 2 0 minutter ved 37'C. Fra hver reaksjonsblanding ble 20 1 porsjoner fjernet og påsatt som flekker på 2 cm<2> stykker av Whatman DE81-filterpapir. Papirene ble deretter vasket for å fjerne [<14>C]-adenosin i 1 mM ammoniumformat etterfulgt av deionisert vann og endelig 95 % etanol. Papirene ble tørket og [<14>C]AMP ble målt ved scintillasjonstelling. Aktivteter ble bestemt fra mengden av dannet [14C]AMP.
A1-reseptorbindingsaffinitet ble bestemt ved anvendelse av en 0,5 ml blanding inneholdende 50 mM Tris HCl, pH 7,4, 1 nM [<3>H]CHA og 0,5 mg neuronmembran inkubert med forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen i 60 minutter ved 37°C. Reaksjonen ble stanset og ubundet [<3>H]CHA ble fjernet ved rask filtrering gjennom Whatman GF/B-filtere. Filterpapirene ble deretter solubilisert og bundet [<3>H]CHA ble bestemt ved scintillasjonste11ing.
Inhibering av adenosindeaminaseaktivetet ble bestemt spektro-fotometrisk ved anvendelse av en 1 ml forsøksblanding inneholdende 50 mM kaliumfosfat, pH 7,0, 1 mM ADP, 2,5 mM alfa-ketoglutarat, 15 enheter glutamindehydrogenase, 0,125 mM NADH, 80 M adenosin og 0,002 enheter adenosindeaminase fra intestinal mukosa fra kalv. Forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsene ble inkubert i forsøksblandingen i 10 minutter ved 37'C. Reaksjonen ble målt kontinuerlig for oksydasjon av NADH ut fra forandringene i absorbans ved 340 nm.
Som illustrative for oppfinnelsen ble forbindelsene betegnet GP-1-515, GP-1-608, GP-1-683, GP-1-695, GP-1-718, GP-1-704,
GP-1-665 og GP-1-667 funnet til å ha en IC50 mindre enn 10 nM
i adenosinkinaseinhiberingsforsøket. Forbindelsen GP-1-515 ble funnet til å ha mindre styrke i A1-reseptorforsøket og i adenosindeaminaseinhiberingsforsøket med en IC50 som er større enn 100 M i A1-reseptor f orsøket og en IC50 større enn 1.000 M
i adenosindeaminaseinhiberingsforsøket.
EKSEMPEL B
Adenosinkinaseinhibering i intakte celler
Inhibering av adenosinkinase i intakte celler ble bestemt fra
mengden innlemmet radioisotop fra adenosin i adenylatene (AMP, ADP og ATP) i nærvær av adenosindaminaseinhibering. Kapillære endotelceller fra bovint hjerte ble inkubert i 60 minutter med 20 M 2'-deoksycoformycin, en sterk adenosindeaminaseinhibitor. Forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen ble deretter
tilsatt til cellene og inkubert i 15 minutter hvoretter 5 M [<3>H]adenosin ble tilsatt og cellene ble inkubert i ytterligere 15 minutter. Mediumet ble deretter fjernet og cellene ble behandlet med 50 1 0,4 M perklorsyre, sentrifugert og supernatantene ble nøytralisert med 100 1 alanin:freon (1:4). Radioisotopmerkede adenylater ble separert ved hjelp av TLC og PEI-celluloseplater utviklet i metanol i vann, (1:1) og innlemmelse av <3>H ble bestemt ved scintillasjonstelling.
Som illustrerende for oppfinnelsen ble forbindelsene betegnet GP-1-515, GP-1-683 og GP-1-665 vist til å ha en IC50 på henholdsvis 9 nM, 73 nM og 4,5 nM i adenosinkinasein-hiberingsf orsøket i intakte celler.
EKSEMPEL C
Forbedret funksjonsgjenvinninq i isolerte hjerter
En rekke adenosinkinaseinhibitorer ble undersøkt for deres evne til å forbedre gjenvinning av post-ischemisk funksjon i en modell med isolerte marsvinhjerter.
Isolerte marsvinhjerter ble via den ascenderende aorta ved hjelp av en kanyle bundet til et perfusjonsapparat i henhold til metoden etter Langendorff. Det ble gjennomført perfusjon av hjertene ved konstant trykk på 60 cm H20 med en modifisert Krebs-Hanseleitbuffer (pH 7,4) ved 37°C. "Left ventricular developed pressures" (LVPD) ble målt kontinuerlig ved anvendelse av en latex-ballong knyttet til en trykktransduktor. Koronarstrømmene ble målt gravimetrisk ved tidsinnstilt samling av pulmonar effluent. Etter ekvilibrering av hjertene i en periode på 3 0 minutter, ble hjertene underkastet ischemi med liten gjennomstrømning i 45 minutter ved å redusere perfusjonstrykket til 10 cm H20, og perfusjonen ble deretter gjenopptatt i 30 minutter ved at trykket ble gjeninnført til opprinnelig nivå (60 cm H20). Adenosinkinaseinhibitorene GP-1-238, GP-1-515 og GP-1-547 ble tilsatt til perfusjonsbufferen i de angitte konsentrasjoner. Resultatene av disse forsøk er vist i tabell A og viser at adenosinkinaseinhibitorene øker gjenvinning av post-ischemisk funksjon uten å påvirke basal koronarstrøm.
EKSEMPEL D
Virkning av adenosinkinaseinhibering på akutt I. V. hemodyna-mikk i rotte
Virkninger på blodtrykk, hjertevirksomhet eller kroppstemperatur som utvises av adenosinkinaseinhibitoren GP-1-238 ble sammenlignet i bedøvede og bevisste rotter. Sprague Dawley rotter ble bedøvet med pentobarbital og kateterisert i jugularvenen og karotidarterien. GP-1-238 (0,1 - 5 mg/kg/min) ble infusert intravenøst med trinnvis økning (0,2 ml/min x 5 min). Forsøkene i bevisste rotter ble gjennomført på samme måte etterat rottene var blitt kateterisert og etter at de hadde hatt to døgn på å komme seg etter det operative inngrep. I bevisste rotter, i motsetning til de bedøvede dyrene, ble det ikke sett hemodynamiske effekter ved doser som fullstendig inhiberte adenosinkinase in vivo. Se fig. 1.
EKSEMPEL E
Funksjonell fordel hos GP- 1- 515 i en preklinisk modell av stabil angina
GP-1-515 ble evaluert for dens evne til å forhindre kumulativ kardial dysfunksjon forbundet med gjentatte episoder med pacing-indusert ischemi.
Bedøvede hannhunder ble utstyrt med instrumenter for å måle regional myocardial veggfortykkelse under pacing av høyre atrium (Young & Mullane, Am. J. Physio., 1991, 261:1570-1577). Dyrene ble underkastet seks gjentatte episoder med pacing. En kontinuerlig IV-infusjon av 1 g/kg/min GP-1-515 eller salt-løsning (kontroll) ble tilført etter pace nr 1. Resultatene fra disse forsøk er vist i tabell B og viser at adenosinkinaseinhibitoren GP-1-515 attenuerer nedgangen i veggfortykkelse forbundet med pacing-indusert ischemi.
EKSEMPEL F
Effektiviteten til GP- 1- 515 i en preklinisk modell med ustabil angina
GP-1-515 ble testet i en hundemodell med plateindusert koronar trombose (Folts, J., Circulation, 1991, 83 [Suppl. IV]:IV-3-IV-14). I denne modell vil plater syklisk aggregere og embolisere til å gi sykliske strømningsreduksjoner (CFR'er) som kvantifiseres ved frekvens og forandring i koronar blodstrøm fra laveste punkt til topp-punkt i hver syklus. Resultatene er vist i tabell C. Tilførsel av adenosinkinaseinhibitoren GP-1-515 opphevde CFR'er i tre av åtte dyr og reduserte både frekvensen og forandringen i strømning i de dyr hvor CFR'er ikke oppheves.
EKSEMPEL G
Inhibering av neutrofil adherens til fibroblaster eller endotelceller
Adenosinkinaseinhibitorens evne til å påvirke neutrofil adherens til fibroblaster og endotelceller ble evaluert i en cellekulturmodell.
Kulturer av humane dermalfibroblaster eller humane umbilikal-venene-endotelceller ble vasket og deretter inkubert i to timer ved 37 *C i en 5 % C02-atmosfære i et nylaget medium inneholdende forskjellige konsentrasjoner av adenosinkinaseinhibitorene GP-1-272 og GP-1-456. Disse inkubasjoner ble gjennomført i nærvær av fMLP-stimulerte humane neutrofiler isolert fra fullblod (1,25 x 10<6>/ml) med eller uten adenosindeaminase (0,125 U/ml). Ved endt inkubasjon ble mediumet fjernet og monolagene av fibroblaster eller endotelceller og adherente neutrofiler ble fiksert ved tilsetning av form-aldehyd (3,7 %) og, etter vasking for å fjerne ikke-adherente neutrofiler, ble adherente neutrofile farger med Weigarfs hematoksylin og talt under et lysmikroskop. Resultatene som angitt i fig. 2 viser at adenosinkinaseinhibitorene GP-1-272 og GP-1-456 inhiberer neutrofil adhesjon til endotelceller og at denne inhibering reverseres ved adenosindeaminase-behandling.
EKSEMPEL H
Inhibering av kontraksjon i isolert ileum
Påvirkning av adenosinkinaseinhibering på stimulert kontraksjon av muskulatur fra isolert ileum er undersøkt.
Segmenter (omtrent 1 cm) av longitudinal muskulatur ble tatt ut fra marsvinileum, festet til isotone "force" transduktorer og suspendert i vevsbad utstyrt med mantel inneholdene Krebs-Ringer-løsning som var luftet med 95 % 02/5 % C02. Parallelle platinaelektroder ble anvendt for å avlevere elektrisk strøm i intervaller på 1 minutt og en spenning som var passende til å indusere kontraksjon av 90 % av maksimal. Adenosinkinaseinhibitorene EP-1-515 eller GP-1-547 ble tilsatt til vevs-badene i forskjellig konsentrasjoner, med eller uten enten adenosinreseptorantagonist 8-sulfofenylteofyllin (8SPT) eller adenosindeaminase (ADA), og virkningene på kontraksjon ble målt. Inhibering av kontraksjonen med (A) GP-1-515 og (B) GP-1-547 sammen med reversering med både 8SPT og ADA er vist i fig. 3.
EKSEMPEL I
Inhibering av anfall med adenosinkinaseinhibitorer
Utvalgte adenosinkinaseinhibitorers evne til å innvirke på PTZ-indusert anfall ble evaluert i en eksperimentell dyre-modell. Hannmus av type Swiss Webster i grupper på 6 - 8 ble preinjisert intraperitonealt (IP) med enten bærer eller en adenosinkinaseinhibitor med etterfølgende subkutan tilførsel, en time senere, av 100 mg/kg pentylentetrazol (PTZ) i øvre del av dyrets rygg. Etter injeksjoner av konvulsjonsmidlet, ble dyrene isolert i separate bur og observert for inntreden av anfall. Dyrene ble bedømt til å være fullstendig beskyttet mot anfall dersom de ikke fikk anfall i en periode på en time etter PTZ-tilførsel (kontrolldyrene tilført bærer fikk anfall etter omtrent 4 minutter). Resultatene er vist i fig. 4.
I gruppe A ble adenosinkinaseinhibitoren GP-1-456 tilført IP i doser på 1, 5 og 10 mg/kg etterfulgt av PTZ-tilførsel etter 45 minutter.
I gruppe B ble GP-1-456 tilført IP i en dose på 2,5 mg/kg, enten alene eller sammen med enten 34 mg/kg teofyllin eller 70 mg/kg 8-sulfofenylteofyllin etterfulgt av PTZ-tilførsel etter 45 minutter.
I ytterligere undersøkelser ble mus gitt GP-1-456 eller GP-1-560 ved oral tilførsel 45 minutter før PTZ-tilførsel. Resultatene er gitt i tabell D og viser at adenosinkinaseinhibitorene utviser oral antikonvulserende aktivitet.
Adenosinkinaseinhibitorenes evne til å innvirke på elektro-sjokk- induserte anfall ble også evaluert i en eksperimentell modell.
Adenosinkinaseinhibitoren GP-1-456 eller bærer ble tilført oralt til rotter før elektrosjokkbehandling. Etter en time ble kornealelektroder påført på øynene til hvert dyr og elektrisk stimulans på 160 mA ble gitt i 0,2 sekunder. Dyrene ble isolert i separate bur og observert for anfall. Opp-hevelse av bakbenets toniske ekstensorkomponent tas som ende-punktet for denne test og reflekterer forbindelsens evne til å forhindre anfallsutbredelse.
Fra dataene som er gitt i tabell E, ble en ED50 på 0,18 mg/kg bestemt for beskyttelse av elektrosjokkinduserte anfall med adenosinkinaseinhibitoren GP-1-456.
Claims (7)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formelen:
hvor (a) A er oksygen, (b) B' er -(CH2)n-B hvor n er 1, 2, 3 eller 4 og B er hydrogen, hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, amino, lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, fenyl-karbonyloksy, azido, eller B' er alkenyl, (c) og C2 er hver, uavhengig av hverandre, hydrogen, lavere alkanoyl eller danner sammen med oksygenatomene hvortil de er bundet en dioksolanring som er substituert med to lavere alkylgrupper, (d) X er og Y er -N= eller (e) D er hydrogen, halogen, lavere alkyl, eventuelt med lavere alkoksy eller halogen substituert fenyl, furyl eller tienyl, cyano, cyano-lavere-alkyl, lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl eller lavere alkyltio, (f) E er hydrogen, halogen eller lavere alkyl, (g) F er fenyl, fenyl-lavere-alkyl, halogen, amino, lavere alkylamino, C3-C7 cykloaikylamino, eventuelt med halogen eller hydroksy-lavere-alkyl-substituert fenylamino, fenyl-lavere-alkylamino, lavere alkyltio, lavere alkenyltio, eventuelt med nitro substituert fenyl-lavere-alkyltio, eventuelt med halogen eller lavere alkoksy substituert indolinyl eller indolyl, pyrrolidinyl eller piperazinyl, og (h) G er hydrogen, lavere alkylamino eller lavere alkyltio,
og farmasøytisk tålbare salter derav,
med den betingelse at når (i) X er og Y er
da er G ikke hydrogen dersom B' er metyl, D er halogen eller cyano og F er amino, eller dersom D er hydrogen da er F ikke amino, eller (ii) X er
og Y er -N=, da er F ikke amino dersom B er hydrogen eller halogen, og D og G er hydrogen.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at A er oksygen, B' er -(CH2)-B hvor B er amino, Clf C2 og G er hydrogen, F er amino,
Y er -N= og X er
hvor D er brom, og farmasøytisk tålbare salter derav.
3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at A er oksygen, B' er -(CH2)-B hvor B er hydrogen, Cx, C2 og G er hydrogen, Y er
hvor E er hydrogen og X er
hvor D er fenyl og F er anilino, og farmasøytisk tålbare salter derav.
4. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for selektiv inhibering av adenosinkinase og økning av adenosinnivåer.
5. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1 , for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av en kardiovaskulær sykdom hvor skader eller dysfunksjon forårsaker eller er forårsaket av ischemi, reperfusjon eller arytmi.
6. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1 , for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å forhindre eller nedsette inflammatoriske responser som medfører artritt, meningitt, autoimmun sykdom, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulitt, dermatitt, myositt eller renal inflammasjon.
7. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av epilepsi eller anfall/slag.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US64711791A | 1991-01-23 | 1991-01-23 | |
US81291691A | 1991-12-23 | 1991-12-23 | |
PCT/US1992/000515 WO1992012718A1 (en) | 1991-01-23 | 1992-01-21 | Adenosine kinase inhibitors |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO932628D0 NO932628D0 (no) | 1993-07-21 |
NO932628L NO932628L (no) | 1993-09-23 |
NO180418B true NO180418B (no) | 1997-01-06 |
NO180418C NO180418C (no) | 1997-04-16 |
Family
ID=27095094
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO932628A NO180418C (no) | 1991-01-23 | 1993-07-21 | Adenosinkinaseinhibitorer |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0496617B1 (no) |
JP (1) | JPH05112595A (no) |
AT (1) | ATE187175T1 (no) |
CA (1) | CA2100863A1 (no) |
DE (1) | DE69230347T2 (no) |
FI (1) | FI933303A (no) |
IL (1) | IL100742A (no) |
MX (1) | MX9200294A (no) |
NO (1) | NO180418C (no) |
NZ (1) | NZ241381A (no) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5864033A (en) * | 1989-09-15 | 1999-01-26 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Adenosine kinase inhibitors |
US5726302A (en) * | 1989-09-15 | 1998-03-10 | Gensia Inc. | Water soluble adenosine kinase inhibitors |
US5763596A (en) * | 1989-09-15 | 1998-06-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | C-4' modified adenosine kinase inhibitors |
US5721356A (en) * | 1989-09-15 | 1998-02-24 | Gensia, Inc. | Orally active adenosine kinase inhibitors |
US5763597A (en) * | 1989-09-15 | 1998-06-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Orally active adenosine kinase inhibitors |
US5674998A (en) * | 1989-09-15 | 1997-10-07 | Gensia Inc. | C-4' modified adenosine kinase inhibitors |
US5795977A (en) * | 1989-09-15 | 1998-08-18 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Water soluble adenosine kinase inhibitors |
TW444018B (en) | 1992-12-17 | 2001-07-01 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
JPH08506343A (ja) * | 1993-02-03 | 1996-07-09 | ジェンシア・インコーポレイテッド | リキソフラノシル誘導体を含むアデノシンキナーゼ阻害物質 |
EP0729758A3 (en) * | 1995-03-02 | 1997-10-29 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases |
US5665721A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-09 | Abbott Laboratories | Heterocyclic substituted cyclopentane compounds |
US6143749A (en) * | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Abbott Laboratories | Heterocyclic substituted cyclopentane compounds |
DE69624827T2 (de) * | 1995-08-18 | 2003-09-04 | Univ Michigan Ann Arbor | 5'-substitutierte-ribofuranosyl benzimidazolen als antivirale. |
US6051578A (en) * | 1996-02-12 | 2000-04-18 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidines for treatment of CNS disorders |
GB9604361D0 (en) * | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
DK0888353T3 (da) * | 1996-03-15 | 2003-10-27 | Novartis Ag | N-7-Heterocyclyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiner og deres anvendelse |
US6107300A (en) * | 1996-03-27 | 2000-08-22 | Dupont Pharmaceuticals | Arylamino fused pyrimidines |
AU4779897A (en) * | 1996-10-02 | 1998-04-24 | Novartis Ag | Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation |
US7863444B2 (en) | 1997-03-19 | 2011-01-04 | Abbott Laboratories | 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors |
US6713474B2 (en) | 1998-09-18 | 2004-03-30 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents |
BR9913887A (pt) * | 1998-09-18 | 2001-10-23 | Basf Ag | Composto, e, métodos de inibir a atividade de proteìna quinase, de tratar um paciente que tenha uma condição que seja mediada pela atividade da proteìna quinase e de diminuir a fertilidade em um paciente |
US7071199B1 (en) | 1999-09-17 | 2006-07-04 | Abbott Gmbh & Cco. Kg | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
NZ517758A (en) | 1999-09-17 | 2004-06-25 | Abbott Gmbh & Co | Pyrazolopyrimidines useful as therapeutic agents |
WO2001072751A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
GB0100622D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds V111 |
DE10238722A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse |
DE10238724A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Bayer Ag | Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine |
DE10238723A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine |
WO2004092177A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
EP1615930A2 (en) | 2003-04-09 | 2006-01-18 | Biogen Idec MA, Inc. | Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagonists |
ATE418555T1 (de) | 2003-04-09 | 2009-01-15 | Biogen Idec Inc | A2a-adenosinrezeptorantagonisten |
DE10320785A1 (de) | 2003-05-09 | 2004-11-25 | Bayer Healthcare Ag | 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine |
US8044060B2 (en) | 2003-05-09 | 2011-10-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory |
DE102004001873A1 (de) | 2004-01-14 | 2005-09-29 | Bayer Healthcare Ag | Cyanopyrimidinone |
AR049384A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de purina |
JP2008520744A (ja) | 2004-11-19 | 2008-06-19 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 抗炎症性ピラゾロピリミジン |
EP1746099A1 (en) * | 2004-12-23 | 2007-01-24 | DeveloGen Aktiengesellschaft | Mnk1 or Mnk2 inhibitors |
GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
DE102006029074A1 (de) | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Friedrich-Schiller-Universität Jena | 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als antivirale Wirkstoffe |
TW200827367A (en) * | 2006-10-26 | 2008-07-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | A therapeutic agent for irritable bowel syndrome |
EP2217602B1 (en) | 2007-11-30 | 2018-08-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the treatment of cns disorders |
UA105362C2 (en) | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
JP5727366B2 (ja) * | 2008-05-15 | 2015-06-03 | タフツ ユニバーシティー/トラスティーズ オブ タフツ カレッジ | 絹ポリマーに基づくアデノシン放出:てんかんに対する潜在的治療能力 |
WO2010006072A2 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | The Regents Of The University Of California | Mtor modulators and uses thereof |
CA2736304A1 (en) | 2008-09-08 | 2010-03-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders |
MX2011010184A (es) | 2009-03-31 | 2011-10-28 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 1-heterociclil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 -ona y su uso como moduladores de pde9a. |
EP2264234A1 (de) | 2009-06-16 | 2010-12-22 | Amann & Söhne GmbH & Co. KG | Garn, insbesondere Näh- oder Stickgarn |
MY170189A (en) | 2010-08-12 | 2019-07-09 | Boehringer Ingelheim Int | 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors |
US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
PL2766367T3 (pl) | 2011-10-14 | 2022-08-22 | Scandion Oncology A/S | Pochodne 4-amino-3-fenyloamino-6-fenylopirazolo[3,4-d]pirymidyny do leczenia infekcji wirusowych, zwłaszcza infekcji pikornawirusowych |
DE102012004736A1 (de) | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg | 4-Amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate und deren Verwendung als antivirale Wirkstoffe |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3962211A (en) * | 1975-01-13 | 1976-06-08 | The University Of Utah | 7-substituted nucleoside compounds |
US4455420A (en) | 1983-01-13 | 1984-06-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-Amino-7-(5-deoxy-beta-D-ribofuranosyl)-5-iodo-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine |
-
1992
- 1992-01-21 CA CA002100863A patent/CA2100863A1/en not_active Abandoned
- 1992-01-23 JP JP4010094A patent/JPH05112595A/ja active Pending
- 1992-01-23 NZ NZ241381A patent/NZ241381A/en unknown
- 1992-01-23 IL IL10074292A patent/IL100742A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-23 MX MX9200294A patent/MX9200294A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-01-23 DE DE69230347T patent/DE69230347T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-23 EP EP92300580A patent/EP0496617B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 AT AT92300580T patent/ATE187175T1/de active
-
1993
- 1993-07-21 NO NO932628A patent/NO180418C/no unknown
- 1993-07-22 FI FI933303A patent/FI933303A/fi unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX9200294A (es) | 1993-01-01 |
FI933303A0 (fi) | 1993-07-22 |
EP0496617A1 (en) | 1992-07-29 |
DE69230347T2 (de) | 2000-07-06 |
EP0496617B1 (en) | 1999-12-01 |
NO932628L (no) | 1993-09-23 |
DE69230347D1 (de) | 2000-01-05 |
FI933303A (fi) | 1993-08-31 |
ATE187175T1 (de) | 1999-12-15 |
CA2100863A1 (en) | 1992-07-24 |
JPH05112595A (ja) | 1993-05-07 |
IL100742A (en) | 1996-06-18 |
NZ241381A (en) | 1996-05-28 |
NO932628D0 (no) | 1993-07-21 |
NO180418C (no) | 1997-04-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO180418B (no) | Adenosinkinaseinhibitorer | |
US5646128A (en) | Methods for treating adenosine kinase related conditions | |
WO1994017803A1 (en) | Adenosine kinase inhibitors | |
US5506347A (en) | Lyxofuranosyl analogues of adenosine | |
WO1994017803A9 (en) | Adenosine kinase inhibitors | |
EP0832091B1 (en) | C-4' modified adenosine kinase inhibitors | |
US5763597A (en) | Orally active adenosine kinase inhibitors | |
US5721356A (en) | Orally active adenosine kinase inhibitors | |
US6211158B1 (en) | Desazapurine-nucleotide derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and the use thereof for nucleic acid sequencing and as antiviral agents | |
US5763596A (en) | C-4' modified adenosine kinase inhibitors | |
AU727177B2 (en) | Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof | |
Cottam et al. | New adenosine kinase inhibitors with oral antiinflammatory activity: synthesis and biological evaluation | |
AU665184B2 (en) | Adenosine kinase inhibitors | |
US5864033A (en) | Adenosine kinase inhibitors | |
JP2003511454A (ja) | ピロロ[2,3−d]ピリミジンヌクレオシド類似化合物 | |
IE920190A1 (en) | Adenosine kinase inhibitors | |
Meade et al. | Synthesis of 4-Amino-1-(β-D-ribofuranosyl) pyrrolo [2, 3-d] pyridazine; an entry into a novel series of adenosine analogs | |
Bhakuni et al. | Bioactive marine nucleosides | |
MXPA94000878A (en) | Inhibitors of the adenosin kinase, which include derivatives of lixofurans | |
MXPA97009656A (en) | Soluble adenosin kinase inhibitors in a |