JP2012525437A - ヒトの眼圧を低下させる方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年5月1日出願の米国仮特許出願第61/174,655号に関する優先権を請求する。本出願はまた、2009年6月24日出願の米国仮特許出願第61/219,990号に関する優先権を請求する。本明細書全体を通して引用されるいずれの特許、特許出願、および参考文献の内容も、本明細書によりそれらの全体が参照により援用される。
式中
Aは、−CH2ONO2または−CH2OSO3Hであり
BおよびCは、−OHであり、
Dは
一実施形態ではこの方法は、式Iの化合物の約0.05mg/mlから約7.0mg/mlを毎日1から4回点眼することを含む。別の実施形態ではこの方法は、式Iの化合物の約20〜700μgを毎日1から2回点眼することを含む。別の実施形態ではこの方法は、式Iの化合物の約350μgを毎日1から2回点眼することを含む。
間を超える時間のあいだ少なくとも10%、例えば3時間を超える時間のあいだ少なくとも10〜20%、例えば3時間を超える時間のあいだ20%以上降下する。一実施形態では障害のある眼のIOPは、少なくとも6時間のあいだ少なくとも10%降下する。
護薬、A3アンタゴニスト、A2Aアゴニスト、イオンチャネル修飾物質、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
神経保護薬、A3アンタゴニスト、A2Aアゴニスト、イオンチャネル修飾物質、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
一実施形態では式Iの化合物は、((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩、
((2R,3S,4R,5R)−5−(2−クロロ−6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩、
((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硫酸ナトリウム、
((2R,3S,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(6−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩、
((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩、
((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(バイサイクル−[2.2.1]−ヘプタン−2−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩、
((2R,3S,4R,5R)−5−(2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硫酸ナトリウム、および
((2R,3S,4R,5R)−5−(2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩からなる群から選択される。
本発明の別の態様では、注射用生理的食塩水に溶かした約0.05mg/mlから約7.0mg/mlの上記で定義した式Iの化合物と、1mg/mlから約140mg/mlのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンとを含む眼圧降下用の点眼製剤を提供する。
((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硫酸ナトリウム、および、
((2R,3S,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(6−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩から選択される式Iの化合物約7mg/mlを含む。
特徴と考えられる新規な特色は、いずれかの添付図および実施例に関連して検討すると、本発明のこの詳細な説明からより良く理解されるはずである。しかしながら本明細書中で提供されるこれら図および実施例は、本発明の例示に役立つまたは本発明の理解の進展を助けることを意図しており、本発明の範囲の定義付けであることを意図しない。
アデノシンは、多くの生理学的過程を調節するプリンヌクレオシドである。アデノシンによる細胞シグナル伝達は、RalevicおよびBurnstock(Pharmacol Rev.50:413〜492,1988)、およびFredholm BBら(Pharmacol Rev.53:527〜552,2001)が報告しているように4種類のアデノシン受容体サブタイプ、すなわちA1、A2A、A2B、およびA3により行われる。眼ではアデノシンA1受容体アゴニストが、マウス、ウサギ、およびサルのIO
Pを下げる(Tian Bら、Exp Eye Res.64:979〜989,1997、Crosson CE.の論文、J Pharmacol Exp Ther.273:320〜326,1995、およびAvila MYら、Br J Pharmacol.134:241〜245,2001)。他の刊行物は眼におけるアデノシンA1受
容体アゴニストが小柱網による通常の流出経路を標的にすることに注目している(Husain Sら、J Pharmacol Exp Ther.320:258〜265,
2007)が、他の経路によるIOPの降下も排除されていない。
IOPの降下は、A1受容体リガンドの点眼後にIOPの即時の、しかし一過性の上昇が
先行することに注目すべきである(Crosson CEおよびGrey T.、Inv
Ophthal Visual Sci.37,[9]1833〜1839,1996)。約3〜9mmHgのIOPの一過性の上昇は、投与後の約30分「時間帯」に観察されている。この現象は、眼内のアデノシン受容体サブタイプ間の交叉反応性から生ずることがある。薬理学的研究は、IOPのこの一過性の上昇が少なくとも部分的にはアデノシンA2B受容体の活性化が原因である可能性があることを示している(Crosson,
1996)。したがって、A2AアゴニストはIOPに及ぼす混合効果を増大し、減少し、またはそれに影響を与える可能性があるので、IOPを低下させるのみの高度に選択的なA1アゴニストの開発は、IOP治療用のアデノシンA2受容体系薬物の開発よりも支持できるように思われる(Konno,2004、Konno、J Pharmacol
Sci.,2005、Konno、Eur J Pharamacol.2005)。
式中、
Aは、−CH2ONO2または−CH2OSO3Hであり、
BおよびCは、−OHであり、
Dは、
AとBは互いにtransであり、
BとCは互いにcisであり、
CとDは互いにcisまたはtransであり、
R1は、−H、−C1〜C10アルキル、−アリール、−3〜7員単環式ヘテロ環、−8
〜12員二環式ヘテロ環、−C3〜C8単環式シクロアルキル、−C3〜C8単環式シクロアルケニル、−C8〜C12二環式シクロアルキル、−C8〜C12二環式シクロアルケニル、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−
(C8〜C12二環式シクロアルケニル)、または−(CH2)n−アリールであり、
R2は、−H、ハロ、−CN、−NHR4、−NHC(O)R4、−NHC(O)OR4、−NHC(O)NHR4、−NHNHC(O)R4、−NHNHC(O)OR4、−NHNHC(O)NHR4、または−NH−N=C(R6)R7であり、
R4は、−C1〜C15アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n
−(3〜7員単環式ヘテロ環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式ヘテロ環)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルケニル)、−C≡C−(C1〜C10アルキル)、または−C≡C
−アリールであり、
R6は、−C1〜C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n
−(3〜7員単環式ヘテロ環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式ヘテロ環)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルケニル)、−フェニレン−(CH2)nCOOH、または−フェニレン−(CH2)nCOO−(C1
〜C10アルキル)であり、
R7は、−H、−C1〜C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(C
H2)n−(3〜7員単環式ヘテロ環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式ヘテロ環)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルケニル)、または−(
CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルキル)であり、
各nは、独立して1から5の範囲の整数である。
式中、
Aは、−CH2ONO2または−CH2OSO3Hであり
BおよびCは、−OHであり、
Dは、
AとBは互いにtransであり、
BとCは互いにcisであり、
CとDは互いにcisまたはtransであり、
R1は、−C3〜C8単環式シクロアルキル、−3〜7員単環式ヘテロ環、または−C8
〜C12二環式シクロアルキルであり、
R2は、−Hまたは−ハロである。
式中、
Aは、−CH2ONO2であり、
BおよびCは、−OHであり、
Dは、
AとBは互いにtransであり、
BとCは互いにcisであり、
CとDは互いにcisまたはtransであり、
R1は、−C3〜C8単環式シクロアルキル、−3〜7員単環式ヘテロ環、または−C8
〜C12二環式シクロアルキルであり、
R2は、−Hまたは−ハロである。
化合物A:
化合物B:
化合物C:
化合物D:
化合物E:
化合物F:
化合物G:
化合物H:
一実施形態では本明細書中において、式Iの化合物の有効量をヒトに投与することを含む眼圧を低下させる方法を提供する。別の実施形態では本明細書中において、式Iの化合物の有効量をヒトの障害のある眼に点眼することを含む眼圧を低下させる方法を提供する。さらに別の実施形態では本明細書中において、式Iの化合物の有効量をヒトの障害のある眼に投与することを含む緑内障の治療方法を提供する。別の実施形態では本明細書中において、式Iの化合物の有効量をヒトの障害のある眼に投与することを含むOHTの治療方法を提供する。別の実施形態では本明細書中において、式Iの化合物の有効量をヒトの障害のある眼に投与することを含むPOAGの治療方法を提供する。別の実施形態では、式Iの化合物の約0.05mg/mlから約7.0mg/mlを、ヒトの障害のある眼に毎日1から4回点眼する。一実施形態では、式Iの化合物の約20〜700μgを、ヒトの障害のある眼に毎日1から4回点眼する。さらに別の実施形態では、式Iの化合物の約350μgを、ヒトの障害のある眼に毎日1から4回点眼する。式Iの化合物は、滴の状態で、例えば1から2滴投与することができる。
薬学的に許容できる塩は、アレルギー反応または毒性などの過度の望ましくない影響のない、疾患の治療に適した式Iの化合物の可溶性または分散性の形態を含むが、これらに限定されない。
定義
本明細書中で使用される用語「選択的アデノシンA1アゴニスト」とは、A1受容体との高い親和性を有すると同時にA2およびA3アデノシン受容体に対して低い親和性を有するA1アゴニストを意味する。上記式Iの化合物(例えば、化合物AからH)は、A1受容体との親和性が、それらのそれぞれのA2AおよびA3受容体との親和性よりもかなり高い。化合物AからHに対するA1の選択性のデータを下記の表にまとめる。
本明細書中で使用される用語「アルキル」とは、完全に飽和した分岐または非分岐炭化水素部分を指す。好ましくはこのアルキルは、1から20個の炭素原子、より好ましくは1から16個の炭素原子、1から10個の炭素原子、1から7個の炭素原子、または1から4個の炭素原子を含む。アルキルの代表例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどが挙げられる。さらに表現「Cx〜Cy−アルキル」(式中、xは1〜5であり、yは2〜15である)は、特定の範囲の炭素の特
定のアルキル基(直鎖または分岐鎖)を表す。例えば、表現C1〜C4アルキルには、これらに限定されないがメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、tert−ブチル、およびイソブチルが挙げられる。用語アルキルには、これらに限定されないがC1〜
C15アルキル、C1〜C10アルキル、およびC1〜C6アルキルが含まれる。
する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。代表的なC1〜C15アルキル基には、これら
に限定されないがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシル、ネオデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、およびペンタデシルが挙げられる。一実施形態ではC1〜C15アルキル基は、1個または複数個の−ハロ、−O−(C1〜C6アルキ
ル)、−OH、−CN、−COOR’、−OC(O)R’、−N(R’)2、−NHC(
O)R’、または−C(O)NHR’基(ただし、各R’は独立して−Hまたは非置換−C1〜C6アルキルである)で置換される。指定されない限りそのC1〜C15アルキルは非
置換である。
する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。代表的なC1〜C10アルキル基には、これら
に限定されないがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシル、およびネオデシルが挙げられる。一実施形態ではC1〜C10アルキル基は、1個または複数個の−ハロ、−O
−(C1〜C6アルキル)、−OH、−CN、−COOR’、−OC(O)R’、−N(R’)2、−NHC(O)R’、または−C(O)NHR’基(ただし、各R’は独立して
−Hまたは非置換−C1〜C6アルキルである)で置換される。指定されない限りそのC1
〜C10アルキルは非置換である。C1〜C10アルキルには、これに限定されないがC1〜C6アルキルが挙げられる。
’、または−C(O)NHR’基(ただし、各R’は独立して−Hまたは非置換−C1〜
C6アルキルである)で置換される。指定されない限りそのアリールは非置換である。
〜C6アルキル)、−OH、−CN、−COOR’、−OC(O)R’、−N(R’)2、−NHC(O)R’、または−C(O)NHR’基(ただし、各R’は独立して−Hまた
は非置換−C1〜C6アルキルである)で置換される。指定されない限りそのC3〜C8単環式シクロアルキルは非置換である。
〜C8単環式シクロアルケニル基を形成する場合、それら2つの基が結合している炭素原
子は四価のままであることを理解されたい。代表的なC3〜C8単環式シクロアルケニル基には、これらに限定されないがシクロプロペニル、シクロブテニル、1,3−シクロブタジエニル、シクロペンテニル、1,3−シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、1,3−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、1,3−シクロヘプタジエニル、1,4−シクロヘプタジエニル、1,3,5−シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、1,3−シクロオクタジエニル、1,4−シクロシクロオクタジエニル、1,3,5−シクロオクタトリエニルが挙げられる。一実施形態ではC3〜C8単環式シクロアルケニル基は、1個または複数個の−ハロ、−O−(C1〜C6アルキル)、−OH、−CN、−COOR’、−OC(O)R’、−N(R’)2、−NHC(O)R’、または−C(O)NH
R’基(ただし、各R’は独立して−Hまたは非置換−C1〜C6アルキルである)で置換される。指定されない限りそのC3〜C8単環式シクロアルケニルは非置換である。
11、または12員飽和非芳香族二環式シクロアルキル環系である。代表的なC8〜C12
二環式シクロアルキル基には、これらに限定されないがデカヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、およびドデカヒドロヘプタレンが挙げられる。一実施形態ではC8〜C12二環式シクロアルキル基は、1個または複数個の−ハ
ロ、−O−(C1〜C6アルキル)、−OH、−CN、−COOR’、−OC(O)R’、−N(R’)2、−NHC(O)R’、または−C(O)NHR’基(ただし、各R’は
独立して−Hまたは非置換−C1〜C6アルキルである)で置換される。指定されない限りそのC8〜C12二環式シクロアルキルは非置換である。
個の環内二重結合を有する8、9、10、11、または12員非芳香族二環式シクロアルキル環系である。任意の2つの基が、それらが結合している炭素原子と一緒にC8〜C12
二環式シクロアルケニル基を形成する場合、それら2つの基が結合している炭素原子は四価のままであることを理解されたい。代表的なC8〜C12二環式シクロアルケニル基には
、これらに限定されないがオクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、およびテトラヒドロヘプタレンが挙げられる。一実施形態ではC8〜C12二環式シクロアルキル基は、1個または複数個の−
ハロ、−O−(C1〜C6アルキル)、−OH、−CN、−COOR’、−OC(O)R’、−N(R’)2、−NHC(O)R’、または−C(O)NHR’基(ただし、各R’
は独立して−Hまたは非置換−C1〜C6アルキルである)で置換される。指定されない限りそのC8〜C12二環式シクロアルケニルは非置換である。
用語「3から7員単環式ヘテロ環」とは、(i)環炭素原子の1個がN、O、またはS原子で置換えられている3または4員非芳香族単環式シクロアルキル、あるいは(ii)環炭素原子の1〜4個が独立してN、O、またはS原子で置き換えられている5、6、または7員芳香族または非芳香族単環式シクロアルキルを指す。非芳香族3から7員単環式ヘテロ環は、環の窒素、イオウ、または炭素原子を介して結合することができる。芳香族
3から7員単環式ヘテロ環は、環の炭素原子を介して結合することができる。3から7員単環式ヘテロ環基の代表例には、これらに限定されないが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルが挙げられる。一実施形態では3から7員単環式ヘテロ環基は、1個または複数個の−ハロ、−O−(C1〜C6アルキル)、−OH、−CN、−COOR’、−OC(O)R’、−N(R’)2
、−NHC(O)R’、または−C(O)NHR’基(ただし、各R’は独立して−Hまたは非置換−C1〜C6アルキルである)で置換される。指定されない限りその3から7員単環式ヘテロ環は非置換である。
O)R’、または−C(O)NHR’基(ただし、各R’は独立して−Hまたは非置換−C1〜C6アルキルである)で置換される。指定されない限りその8から12員二環式ヘテロ環は非置換である。「フェニレン基」の代表例を下記に示す。
ムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物と、アンモニアと、有機アミン類、例えば非置換またはヒドロキシ置換モノ、ジ、またはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N−メチル、N−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ、ビス、またはトリス−(2−OH低級アルキルアミン類)、例えばモノ、ビス、またはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、2−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、またはトリス−(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N−ジ−低級アルキル−N−(ヒドロキシル−低級アルキル)−アミン類、例えばN,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミンまたはトリ−(2−ヒドロキシエチル)アミン、N−メチル−D−グルカミンと、アルギニン、リシンなどのアミノ酸とが挙げられる。用語「薬学的に許容できる塩」にはまた、プリン化合物の水和物が含まれる。本明細書中では幾つかの化学構造式は、化学結合を表すために太線および破線を用いて描かれる。これらの太線および破線は絶対立体化学を示す。太線は、置換基が、それが結合している炭素原子の平面より上にあることを示し、また破線は、置換基が、それが結合している炭素原子の平面より下にあることを示す。
合成方法
式Iの化合物は、米国特許第7,423,144号明細書(その開示内容はその全体が本明細書中に援用される)および他の公開されている方法(Cristalliら、J.Med.Chem.35:2363〜2369,1992、Cristalliら、J.Med.Chem.37:1720〜1726,1994、Cristalliら、J.Med.Chem.38:1462〜1472,1995、およびCamaioniら、Bioorg.Med.Chem.5:2267〜2275,1997参照)に記載の合成手順を使用することによって、または下記で概略を説明する合成手順を使用することによって調製することができる。
式1の保護されたリボース化合物を、ヘキサメチルジシラザンリチウムおよびトリメチルシリルトリフラートを用いて式2のプリン化合物と結合させ、続いてトリフルオロ酢酸を用いてアセトニドを除去して、式3のヌクレオシド中間体および式4のそれらの対応する他のアノマーを得ることができる。同様に、式5のリボース二酢酸を、ヘキサメチルジシラザンリチウムおよびトリメチルシリルトリフラートを用いて式2の化合物と結合させて、式6のアセトニドで保護されたヌクレオシド中間体および式7のそれらの対応する他のアノマーを得ることができる。
式3aの6−クロロアデノシン誘導体を、カンファースルホン酸の存在下でアセトンおよび2,2−ジメトキシプロパンを用いて、その2’,3’−アセトニドに転換する。このアセトニドを、塩基の存在下で式R1−NH2のアミンを用いてさらに誘導体化して、
式8の化合物を得ることができる。
式8のアデノシン中間体を、無水酢酸または他のニトロ化剤、例えばMsCl/ONO3またはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムの存在下で硝酸を用いてそれらの5’−硝
酸塩類似体に転換することができる。TFA/水を用いてアセトニドを除去することにより本発明の化合物が得られる。
式8のアデノシン中間体を三酸化イオウ−ピリジンコンプレックスで処理して、対応する5’−スルホン酸ピリジン塩中間体を得ることができる。次いでこのピリジン塩中間体を、NaOHまたはKOHを用いて中和し、続いてTFA/水を用いてアセトニドを除去して、Aが−CH2OSO3Hである式(Id)のプリン誘導体のそれぞれ対応するナトリウムまたはカリウム塩を得ることができる。このナトリウムまたはカリウム塩を硫酸または塩酸などの強い水性酸で処理することにより、Aが−CH2OSO3Hである本発明の化合物が得られる。
送達方法
式Iの化合物を組み込んで送達のための様々な型の点眼組成物または製剤にすることができる。式Iの化合物は、通常の当業熟練者によく知られている手法を用いて、眼に直接に送達する(例えば、局所点眼薬または軟膏や、盲嚢中に埋め込まれる、あるいは鞏膜に隣接してまたは眼内に埋め込まれる医薬品送達スポンジなどの持続放出装具や、眼周囲、結膜、テノン嚢下、腔内、硝子体内、または管内注射剤)ことも、また全身的に送達する(例えば、経口、静脈内、皮下、または筋内注射剤や、腸管外、皮膚、または鼻からの送達)こともできる。さらに本発明の物質を眼内挿入物または埋込装具に製剤化することも考えられる。
成物中に含有される。このような量を、本明細書中では「IOPを制御または低下させるのに有効な量」またはより簡便に「有効量」と呼ぶ。化合物は、通常はそれら製剤中に0.05mg/mlから7.0mg/mlの量、しかし好ましくは0.4から7.0mg/mlの量が含有されるはずである。したがって局所的に与える場合、熟練した臨床医の裁量に従ってこれらの製剤の1から2滴が、眼の表面に一日当たり1から4回与えられることになる。
、神経保護薬A3アンタゴニスト、A2Aアゴニスト、およびこれらの組合せと併用することもできる。
式Iの化合物を使用する臨床試験の設計
本明細書中で述べる臨床試験は、OHTまたはPOAGを有する成人の片方の試験対象の眼への治験薬(すなわち化合物Aまたはプラセボ)の単回局所点眼の多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量増加試験である。「試験対象の眼」は、投与前日(0日目)の7:00と8:00AMの間に記録される平均IOPの高い方の眼と定義した。被験者の登録規準には、インフォームド・コンセントに署名し、OHTまたはPOAGと診断されている、登録されている間のそれらの眼疾患の急性増悪期の危険性の低い、出産可能性のない年齢18から75歳(両端の歳を含む)の男性および女性が含まれた。
用量/剤形、経路、および投与計画
被験者は、治験薬を試験対象の眼の下結膜嚢へ点眼器により点眼された。治験薬は、被験者ごとに片方の眼(試験対象の眼)にのみ投与された。投与量は、それぞれの処理群を通じて滴剤50μl当たり2.5μgから350μgの範囲であった。有資格の眼科医(または訓練を受け、指名された人)が治験薬を投与した。それぞれ次にくる処理群への被験者の無作為化された登録は、3人の資格を持った医師(すなわち、内科医、心臓内科医、および眼科医)から構成される安全性調査委員会による完了した処理群からの安全性データの再調査および承認に基づいた。
処方例
処方は、注射用0.9%生理的食塩水(USP)で下記の指示された濃度に再構成されるすべてのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン(HPβCD)20mgに対して化合物Aが1mg(すなわち、1:20wt/wt)である。
臨床試験の結果を図に示し、さらに下記で説明する。
7つの処理群の多施設、無作為化、二重盲検臨床試験に対する用量増加計画を図1に示す。各処理群に12人の被験者を無作為に割り当てた。すなわち8人の被験者には化合物Aを与え、4人の被験者にはプラセボを与えた。それぞれ次にくる処理群に対する増加は、ごく最近の完了したコホートからの安全性データの安全性調査委員会の承認に基づいた。
図6から8に示す図は、プラセボ応答に対する、350および700mcgコホートで観察されたIOPの平均値および中央値の統計的に有意な低下(投与前ベースラインIOPの測定値からの)を実例により示す。
化合物Aの有効性の要約
化合物Aは、投与1日前のベースラインからの下記のIOPの減分を生じさせることが分かった。すなわち
1.用量に関係したIOPの減分
a.IOPの平均値および中央値の低下傾向およびベースラインからの変化量%を、特に投与後2時間の時点で観察した。IOPの平均値および中央値の最大の低下が350mcg用量のところにあることが分かった。
a.プラセボ応答に対する統計的に有意な差が、投与後2時間の時点での350mcgおよび700mcg処理群で観察された。
合成例
2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロヘキシルアデノシン:エタノール(20ml)に溶かした6−クロロアデノシン(2.58g)およびシクロヘキシルアミン(5g)を還流により6時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られる残渣を水(50ml)および酢酸エチル(300ml)で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。一緒にした有機層を水(1×30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、真空下で乾燥して、N6−シクロヘキシルアデノシンを白色固体(2.600g)として得た。N6−シクロヘキシルアデノシン(2.6g)をアセトン(30ml)で希釈し、得られる溶液に2,2−ジメトキシプロパン(12ml)、続いてD−カンファースルホン酸(3.01g)を加え、その混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥し、得られる残渣を酢酸エチル(150ml)で希釈し、次いで飽和NaHCO3水溶液を用いてpH
8.0に中和した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてMeOH−CH2Cl2(4:96)を用いたシリカゲルカラム上で2回精製して2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロヘキシルアデノシン(3.16g)を得た。1H NMR(CDCl3):δ1.23〜1.47(m,9H)、1.3
8(s,3H)、1.64(s,3H)、1.79〜1.81(m,1H)、2.04〜2.06(m,1H)、3.80(d,J=12Hz,1H)、3.96(d,J=12Hz,1H)、4.53(s,1H)、5.09〜5.16(m,2H)、5.80〜5.92(m,2H)、7.79(s,1H)、8.24(s,1H)、8.22〜8.38(m,1H)。
液中にゆっくり注ぎ、それを5分間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をTFA(16ml)と水(4ml)の混合物で希釈し、その混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、得られ
る残渣を水(10ml)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン(40:60から20:80までの勾配)を用いたシリカゲルカラム上で精製してN6−シクロヘキシルアデノシン−5’−O−硝酸塩(0.150g)を得た。1H NMR(DMSO−D6):δ1.08〜1.13(
m,1H)、1.27〜1.41(m,4H)、1.57〜1.83(m,6H)、4.12〜4.17(m,2H)、4.30〜4.33(m,1H)、5.48(d,J=5.4Hz,1H)、5.60(d,J=5.7Hz,1H)、5.90(d,J=4.8Hz,1H)、7.59(d,J=8.1Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.29(s,1H)。
にゆっくり注いだ。この溶液をジクロロメタン中で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:1)を用いたシリカゲルカラム上で精製して、所望の生成物(0.245g)および出発化合物(1.0g)を得た。このニトロ生成物(0.245g)を、TFA(15ml)と水(5ml)の混合物で希釈し、その混合物を室温で30分間撹拌した。これを真空下で濃縮し、水(10ml)で希釈し、真空中で濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶させてN6−エキソ−2−ノルボルニルアデノシン−5’−O−硝酸塩(0.123g)を得た。1H NMR(DMSO−D6):δ1.03〜1.21(m,3H)、1.40〜1.56(
m,3H)、1.58〜1.64(m,4H)、3.94(bs,1H)、4.13〜4.17(m,1H)、4.30(bs,1H)、4.66〜4.87(m,3H)、5.49(d,J=5.4Hz,1H)、5.62(d,J=5.4Hz,1H)、5.91(d,J=4.8Hz,1H)、7.60(d,J=6.6Hz,1H)、8.20(s,1H)、8.31(s,1H)。
12〜1.21(m,2H)、1.33〜1.43(m,3H)、1.63〜1.86(m,6H)、3.57〜3.62(m,1H)、3.66〜3.69(m,1H)、3.97(d,J=3Hz,1H)、4.16(d,J=3.3Hz,1H)、4.54(d,J=5.4Hz,1H)、5.08〜5.11(m,1H)、5.24(d,J=4.8Hz,1H)、5.51(d,J=5.7Hz,1H)、5.85(d,J=5.7Hz,1H)、8.26(d,J=8.4Hz,1H)、8.41(s,1H)。
、この混合物に2,2−ジメトキシプロパン(2.04g)、続いてD−カンファースルホン酸(CSA、0.272g)を加えた。得られる反応混合物を室温で2時間撹拌した。追加のCSA(0.2g)を加え、2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、次いで濃NaHCO3水溶液を用いてpH8.0に中和し
た。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、2−クロロ−2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロヘキシルアデノシン(0.378g)を得た。1H NMR(CDCl3):δ1.23〜1.30(m,3H)、1.36〜1.44
(m,1H)、1.63(s,3H)、1.68〜1.79(m,5H)、2.04〜2.08(m,2H)、3.81(d,J=5Hz,1H)、3.99(d,J=12.9Hz,1H)、4.51(s,1H)、5.11(d,J=5.7Hz,1H)、5.15〜5.18(m,1H)、5.75(bs,1H)、5.78(d,J=4.5Hz,1H)、5.96(bs,1H)、7.76(s,1H)。
1.41(m,4H)、1.57〜1.83(m,6H)、3.72〜4.08(m,4H)、4.47(s,1H)、5.81(s,1H)、8.14(d,J=6.0Hz,1H)、8.43(s,1H)。
H)、1.64〜1.88(m,5H)、4.08(bs,1H)、4.21(s,1H)、4.30(d,J=4.2Hz,1H)、4.41(s,1H)、4.83〜4.88(m,2H)、5.57(d,J=5.4Hz,1H)、5.70(d,J=4.5Hz,1H)、5.90(d,J=5.1Hz,1H)、8.26(d,J=8.7Hz,1H)、8.38(s,1H)。
化合物Aの合成
N6−シクロペンチルアデノシン:6−クロロアデノシン(43g)とシクロペンチルアミン(5当量)のエタノール(50当量)に溶かした溶液を還流により3時間加熱し、次いで室温まで冷却した。得られる反応混合物を真空中で濃縮し、得られる残渣を水(400ml)および酢酸エチル(400ml)で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×400ml)中に抽出した。一緒にした有機層を水(2×200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、真空下で乾燥して固体を得た。これをMeOH(400ml)中に懸濁し、濾過し、乾燥してN6−シクロペンチルアデノシン(43.8g)を得た。
られる反応物を室温で3時間撹拌した。得られる反応混合物を真空中で濃縮し、その得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、次いで濃NaHCO3水溶液を用いてpH7.0に中和
した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、真空下で乾燥して固体を得た。これをヘキサン(250ml)中に懸濁し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロペンチルアデノシン(43g)を得た。
の撹拌溶液(5当量、63%)に4時間かけてゆっくり加え、反応温度を添加の間ずっと−5〜5℃に保った。その得られた溶液を−20℃に冷却し、2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロペンチルアデノシン(18.250g、0.048モル)の無水酢酸(37ml、8当量)に溶かした溶液をゆっくり加えた。得られた反応物を−15〜−5℃で1時間撹拌し、その得られる反応混合物をNaHCO3水溶液(水800mlに溶か
した168g)と酢酸エチル(350ml)の氷冷溶液にゆっくり注ぎ、得られる溶液を5分間撹拌した。有機層を分離し、酢酸エチル(350ml)を用いて水性層を抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、溶離液として70%酢酸エチル−ヘキサンを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィを用いて精製して2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロペンチルアデノシン−5’−硝酸塩(14.9g)を得た。
49〜1.58(m,4H)、1.66〜1.72(m,2H)、1.89〜1.94(m,2H)、4.12〜4.17(m,1H)、4.28〜4.33(m,1H)、4.48(bs,1H)、4.65〜4.87(m,3H)、5.5(d,J=5.1Hz,1H)、5.63(d,J=5.7Hz,1H)、5.91(d,J=5.1Hz,1H)、7.75(d,J=7.5Hz,1H)、8.17(bs,1H)、8.30(s,1H);MS(ES+):m/z381.35(M+1);C15H20N6O6に対する解析計算値:C47.37、H5.30、N22.10;実測値:C47.49、H5.12、N21.96。
化合物Bの合成
2−クロロ−N6−シクロペンチルアデノシン:2’,3’,5’−トリアセトキシ−2,6−ジクロロアデノシン(1.5g)およびシクロペンチルアミン(8当量)をエタノール(50当量)で希釈し、得られる溶液を還流により約15時間加熱し、次いで室温まで冷却し、真空中で濃縮して粗残渣を得た。これを酢酸エチルと水の混合物で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して粗残渣を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液として8%MeOH−ジクロロメタン)を用いて精製して2−クロロ−N6−シクロペンチルアデノシン(0.948g)を得た。MSm/z370.32[M+H]+。
時間撹拌した。その得られる反応混合物を真空中で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液と酢
酸エチルの混合物で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して粗残渣を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液として5%MeOH−ジクロロメタンを使用する)を用いて精製して2’,3’−イソプロピリデン−2−クロロ−N6−シクロペンチルアデノシン(0.905g)を得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.36(s,3H)
、1.62(s,3H)、1.66〜2.16(m,9H)、3.78(d,J=12.9Hz,1H)、3.98(d,J=12.9Hz,1H)、4.51(bs,1H)、4.55〜4.60(m,1H)、5.09〜5.17(m,2H)、5.81(bs,1H)、7.25(s,1H)、7.89(s,1H)。
物を−10〜10℃で10分間撹拌した。次いで反応混合物を−30℃に冷却し、次いで無水酢酸(8.0ml)に溶かした2’,3’−イソプロピリデン−2−クロロ−N6−シクロペンチルアデノシン(655mg、0.0016モル、前のステップで調製したもの)の溶液をゆっくり加えた。添加が完了したら、得られた反応物を−5℃まで暖め、TLC(溶媒は5%MeOH−CH2Cl2または70%EtOAc−ヘキサン)を用いて監視した。反応が完了したら、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(300当量を水75
mlに溶かしたもの)と酢酸エチル(60ml)の氷冷混合物中にゆっくり注いだ。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで逆抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して粗残渣を得た。この粗残渣を、フラッシュカラム(溶離液として5%メタノール−ジクロロメタン)を用いて精製して、2’,3’−イソプロピリデン−2−クロロ−N6−シクロペンチルアデノシン−5’−硝酸塩(0.435g)を得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.38(s,3H)、
1.59(s,3H)、1.66〜2.13(m,9H)、4.50〜4.55(m,1H)、4.71〜4.83(m,2H)、5.14〜5.17(m,1H)、5.31(d,J=5.7Hz,1H)、6.04(s,1H)、7.24(s,1H)、7.81(s,1H)。MS m/z455.44[M+H]+。
〜4.24(m,2H)、4.55〜4.58(m,1H)、4.73〜4.85(m,2H)、5.50(bs,1H)、5.61(bs,1H)、5.84(d,J=5.1Hz,1H)、8.33(bs,2H)、MS m/z414.85[M+H]+。
化合物C(ナトリウム塩)の合成
2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロペンチルアデノシン(1g、0.0026モル、実施例1の記述のように調製したもの)と、DMF(17ml)に溶かした三酸化イオウ−ピリジンコンプレックス(0.0039モル)との混合物を室温で約18時間撹拌した。DMFを真空中で除去し、得られる残渣を真空中で乾燥した。乾燥した残渣を水(25ml)で希釈し、NaOH(1N)を用いてpH7.0に中和し、真空中で濃縮して粗残渣を得た。これをTFAの溶液(水に溶かした80%溶液、50ml)で希釈し
た。得られる溶液を25℃で30分間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮して粗残渣を得た。これを水(10ml)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗化合物を、アセトン−水から再結晶して化合物C(ナトリウム塩)(805mg)を得た。1H NMR(DMSO−d6,300MHz):1.53〜1.96(m,9H)、3.78〜4.10
(m,4H)、4.43〜4.54(m,2H)、5.90(d,J=5.1Hz,1H)、8.23(s,1H)、8.46(s,1H)。MS m/z416.20[M+H]+。
実施例−結合試験
細胞の培養および膜の調製
ヒトアデノシンA1受容体を安定にトランスフェクトされたCHO細胞を成長させ、こ
れをヌクレオシドを含まない栄養混合物F12(DMEM/F12)を有し、10%ウシ胎児血清、ペニシリン(100μg/ml)、ストレプトマイシン(100U/ml)、L−グルタミン(2mM)、およびジェネティシン(G−418:0.2mg/ml、A2B:0.5mg/ml)を含有するダルベッコ変法イーグル培地中に、5%CO2/95%空気中において37℃で維持した。次いで細胞を、1:5と1:20の間の比率で週に2から3回分割する。
EDTA、pH8.25)中に再懸濁させ、液体窒素中でタンパク質濃度1〜3mg/mlで凍結させ、−80℃で保存する。
アデノシン受容体結合試験
アデノシンA1受容体に対する選択されたプリン化合物の親和性は、Ki(nM)とし
て表され、ヒト組換えA1アデノシン受容体を安定にトランスフェクトされたCHO細胞
中の特異的[3H]2−クロロ−N6−シクロペンチルアデノシン結合の置換を測定することによって求めることができる。
機能的特性解析
フォルスコリンに刺激されるアデニリルシクラーゼ活性のA1およびA3受容体を介した阻害を、ヒトA1およびA3アデノシン受容体を安定にトランスフェクトされたCHO細胞から調製された膜でテストした。A2aおよびA2b受容体を介する基礎シクラーゼ活性の刺激を、ヒトA2aおよびA3アデノシン受容体を安定にトランスフェクトされたCHO細胞から調製された膜でテストした。
Claims (43)
- 有効量の式I
式中、
Aは、−CH2ONO2または−CH2OSO3Hであり
BおよびCは、−OHであり、
Dは、
AとBは互いにtransであり、
BとCは互いにcisであり、
CとDは互いにcisまたはtransであり、
R1は、−H、−C1〜C10アルキル、−アリール、−3〜7員単環式ヘテロ環、−8
〜12員二環式ヘテロ環、−C3〜C8単環式シクロアルキル、−C3〜C8単環式シクロアルケニル、−C8〜C12二環式シクロアルキル、−C8〜C12二環式シクロアルケニル、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−
(C8〜C12二環式シクロアルケニル)、または−(CH2)n−アリールであり、
R2は、−H、ハロ、−CN、−NHR4、−NHC(O)R4、−NHC(O)OR4、−NHC(O)NHR4、−NHNHC(O)R4、−NHNHC(O)OR4、−NHNHC(O)NHR4、または−NH−N=C(R6)R7であり、
R4は、−C1〜C15アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n
−(3〜7員単環式ヘテロ環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式ヘテロ環)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルケニル)、−C≡C−(C1〜C10アルキル)、または−C≡C
−アリールであり、
R6は、−C1〜C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n
−(3〜7員単環式ヘテロ環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式ヘテロ環)、−(C
H2)n−(C3〜C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルケニル)、−フェニレン−(CH2)nCOOH、または−フェニレン−(CH2)nCOO−(C1
〜C10アルキル)であり、
R7は、−H、−C1〜C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(C
H2)n−(3〜7員単環式ヘテロ環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式ヘテロ環)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルケニル)、または−(
CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルキル)であり、
各nは、独立して1から5の範囲の整数である、
方法。 - 前記式Iの化合物が、式
式中、
Aは、−CH2ONO2であり、
BおよびCは、−OHであり、
Dは、
AとBは互いにtransであり、
BとCは互いにcisであり、
CとDは互いにcisまたはtransであり、
R1は、−C3〜C8単環式シクロアルキル、−3〜7員単環式ヘテロ環、または−C8
〜C12二環式シクロアルキルであり、
R2は、−Hまたは−ハロである、
請求項1に記載の方法。 - 式Iの化合物が、
化合物A
化合物B
化合物C
化合物D
化合物E
化合物F
化合物G
化合物H
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記化合物が、
((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩、
((2R,3S,4R,5R)−5−(2−クロロ−6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩、
((2R,3S,4R,5R)−5−(2−クロロ−6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硫酸ナトリウム、および
((2R,3S,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(6−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩から選択される、請求項3に記載の方法。 - 式Iの化合物の約0.05mg/mlから約7.0mg/mlを毎日1回から4回点眼するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 式Iの化合物の約20〜700μgを毎日1回から2回点眼するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 式Iの化合物の約350μgを毎日1回から2回点眼するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が滴の状態で投与される、請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が1〜2滴投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記障害のある眼の前記眼圧(IOP)が、少なくとも10%下降する、請求項1に記載の方法。
- 前記障害のある眼の前記IOPが、少なくとも10〜20%下降する、請求項1に記載の方法。
- 前記障害のある眼の前記IOPが、20%以上下降する、請求項1に記載の方法。
- 前記障害のある眼の前記IOPが、3時間を超える時間のあいだ少なくとも10%下降する、請求項1に記載の方法。
- 前記障害のある眼の前記IOPが、3時間を超える時間のあいだ少なくとも10〜20%下降する、請求項1に記載の方法。
- 前記障害のある眼の前記IOPが、3時間を超える時間のあいだ20%以上下降する、請求項1に記載の方法。
- 前記障害のある眼の前記IOPが、少なくとも6時間のあいだ少なくとも10%下降する、請求項1に記載の方法。
- 第二のIOP降下剤の事前、同時、または連続点眼をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第二のIOP降下剤が、β遮断薬、プロスタグランジン類似体、カルボニックアンヒドラーゼ阻害薬、rho−キナーゼ阻害薬、α2アゴニスト、縮瞳薬、神経保護薬、A
3アンタゴニスト、A2Aアゴニスト、イオンチャネル修飾物質、およびこれらの組合せを含む群から選択される、請求項17に記載の方法。 - ヒトの被験者において高IOPによって引き起こされる疾患および状態を、前記被験者の障害のある眼に有効量の選択的アデノシンA1アゴニストを投与することによって治療する方法。
- ヒトにおいて高IOPによって引き起こされる前記疾患および状態が、正常眼圧緑内障、OHT、およびPOAGからなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記選択的アデノシンA1アゴニストが、式I
式中、
Aは、−CH2ONO2または−CH2OSO3Hであり
BおよびCは、−OHであり、
Dは、
AとBは互いにtransであり、
BとCは互いにcisであり、
CとDは互いにcisまたはtransであり、
R1は、−H、−C1〜C10アルキル、−アリール、−3〜7員単環式ヘテロ環、−8
〜12員二環式ヘテロ環、−C3〜C8単環式シクロアルキル、−C3〜C8単環式シクロアルケニル、−C8〜C12二環式シクロアルキル、−C8〜C12二環式シクロアルケニル、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−
(C8〜C12二環式シクロアルケニル)、または−(CH2)n−アリールであり、
R2は、−H、ハロ、−CN、−NHR4、−NHC(O)R4、−NHC(O)OR4、−NHC(O)NHR4、−NHNHC(O)R4、−NHNHC(O)OR4、−NHNHC(O)NHR4、または−NH−N=C(R6)R7であり、
R4は、−C1〜C15アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n
−(3〜7員単環式ヘテロ環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式ヘテロ環)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルケニル)、−C≡C−(C1〜C10アルキル)、または−C≡C
−アリールであり、
R6は、−C1〜C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n
−(3〜7員単環式ヘテロ環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式ヘテロ環)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルケニル)、−フェニレン−(CH2)nCOOH、または−フェニレン−(CH2)nCOO−(C1
〜C10アルキル)であり、
R7は、−H、−C1〜C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(C
H2)n−(3〜7員単環式ヘテロ環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式ヘテロ環)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3〜C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルケニル)、または−(
CH2)n−(C8〜C12二環式シクロアルキル)であり、
各nは、独立して1から5の範囲の整数である、請求項19に記載の方法。 - 前記選択的A1アゴニストが、式I
式中、
Aは、−CH2ONO2であり、
BおよびCは、−OHであり、
Dは、
AとBは互いにtransであり、
BとCは互いにcisであり、
CとDは互いにcisまたはtransであり、
R1は、−C3〜C8単環式シクロアルキル、−3〜7員単環式ヘテロ環、または−C8
〜C12二環式シクロアルキルであり、
R2は、−Hまたは−ハロである、
請求項19または21に記載の方法。 - 式Iの前記化合物が、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、または化合物H、またはそれらの薬学的に許容できる塩から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記選択的アデノシンA1アゴニストが、
((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩、
((2R,3S,4R,5R)−5−(2−クロロ−6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩、
((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硫酸ナトリウム、および
((2R,3S,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(6−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩
から選択される、請求項19に記載の方法。 - 前記障害のある眼の前記IOPが、少なくとも10%下降する、請求項19に記載の方法。
- 前記障害のある眼の前記IOPが、少なくとも10〜20%下降する、請求項19に記載の方法。
- 前記障害のある眼の前記IOPが、20%以上下降する、請求項19に記載の方法。
- 前記障害のある眼の前記IOPが、3時間を超える時間のあいだ少なくとも10%下降する、請求項19に記載の方法。
- 前記障害のある眼の前記IOPが、3時間を超える時間のあいだ少なくとも10〜20%下降する、請求項19に記載の方法。
- 前記障害のある眼の前記IOPが、3時間を超える時間のあいだ20%以上下降する、請求項19に記載の方法。
- 前記障害のある眼の前記IOPが、少なくとも6時間のあいだ少なくとも10%下降する、請求項19に記載の方法。
- 前記選択的アデノシンA1アゴニストの前記有効量が、少なくとも20μgである、請求項19に記載の方法。
- 前記選択的アデノシンA1アゴニストの前記有効量が、60μgと350μgの間である、請求項19に記載の方法。
- 前記選択的アデノシンA1アゴニストの前記有効量が、単回用量として投与される、請求項19に記載の方法。
- 前記選択的アデノシンA1アゴニストの前記有効量が、一日2回の用量として投与される、請求項19に記載の方法。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の式Iの化合物と薬学的に許容できる賦形剤または医薬品添加剤とを含む点眼用医薬組成物。
- 前記薬学的に許容できる賦形剤または医薬品添加剤が、眼科学的に許容できる保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、ゲル化剤、疎水性塩基、賦形剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水からなる群から選択される、請求項36に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、式Iの前記化合物を約0.05mg/mlから約7mg/ml含む、請求項36に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、式Iの前記化合物を約0.4mg/mlから約7mg/ml含む、請求項36に記載の医薬組成物。
- 式Iの前記化合物が、((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩、
((2R,3S,4R,5R)−5−(2−クロロ−6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩、
((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硫酸ナトリウム、
((2R,3S,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(6−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩、
((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(シクロヘキシルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩、
((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(バイサイクル−[2.2.1]−ヘプタン−2−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩、
((2R,3S,4R,5R)−5−(2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硫酸ナトリウム、および
((2R,3S,4R,5R)−5−(2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩からなる群から選択される、請求項36に記載の組成物。 - 前記化合物が、((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩、
((2R,3S,4R,5R)−5−(2−クロロ−6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩、
((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硫酸ナトリウム、および
((2R,3S,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(6−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩から選択される、請求項36に記載の組成物。 - 注射用生理的食塩水に溶かした請求項1から4のいずれか一項に記載の式Iの化合物0.05mg/mlから約7mg/mlとヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン1mg/mlから約140mg/mlとを含む眼圧を低下させるための局所点眼製剤。
- ((2R,3S,4R,5R)−5−(2−クロロ−6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩、((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硫酸ナトリウム、および((2R,3S,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(6−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸塩から選択される式Iの化合物を約7mg/ml含む、請求項42に記載の点眼製剤。
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