PT2066677E

PT2066677E - Moduladores do receptor de pirido-oxazepina progesterona

Info

Publication number: PT2066677E
Application number: PT07820620T
Authority: PT
Inventors: Johannes Bernardus Maria Rewinkel; Brigitte Johanna Bernita Folmer; Maria Lourdes Ollero-Ollero; Hemen Ibrahim
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 2006-09-27
Filing date: 2007-09-26
Publication date: 2010-11-10
Also published as: CA2664120A1; MX2009002804A; KR20090064454A; CO6160325A2; AU2007302007A1; CN101522689B; AR063018A1; DK2066677T3; PL2066677T3; JP2010504943A; RU2009115643A; CL2007002788A1; NZ575276A; EP2066677B1; IL197365A0; SI2066677T1; CY1110846T1; ATE478078T1; NO20091016L; WO2008037746A1

Description

ΕΡ 2 066 677/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Moduladores do receptor de pirido-oxazepina progesterona" O presente invento refere-se a derivados de (eis)-8-fluorodibenzo[b,f]pirido[1, 2-d]oxazepina-l-amina que são moduladores de receptores de progesterona, com a sua aplicação no campo da contracepção, terapia de substituição hormonal (HRT) ou terapia de desordens ginecológicas, assim como na terapia adjuvante de cancro e outras doenças, e a processos de fabrico e utilização de tais compostos.

Os receptores intracelulares são uma classe de proteínas estruturalmente relacionadas envolvidas na regulação da transcrição dos genes. Os receptores de esteróides são um subconjunto destes receptores, incluindo o receptor de progesterona (PR), o receptor de androgénio (AR), o receptor de estrogénio (ER), o receptor de glucocorticóide (GR) e o receptor de mineralocorticóide (MR). A regulação de um gene necessita de um receptor intracelular e um ligando correspondente, o qual possua a capacidade de se ligar selectivamente ao receptor de uma forma que afecta a transcrição do gene.

Os moduladores do receptor de progesterona (progestagénios e antiprogestagénios) são conhecidos por possuírem um papel importante na saúde da mulher. O ligando natural para o PR é a hormona esteróide progesterona, mas têm sido preparado compostos sintéticos que podem também servir como ligandos (ver, por exemplo, Jones et al., Patente U.S. n°. 5688810).

Os progestagénios são correntemente usados largamente para contracepção hormonal e em HRT. Outras aplicações clínicas importante dos progestagénios são o tratamento de desordens ginecológicas (por exemplo, endometriose, dismenorreia, hemorragia uterina disfuncional, síndroma pré-menstrual grave), cancro de mama, afrontamentos e desordens de humor, e suporte luteal durante a fertilização in vitro. Adicionalmente, aplicam-se os progestagénios em combinação com outras hormonas e/ou com outras terapias incluindo, sem limitação, agentes de quimioterapia tais como agentes 2 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ citotóxicos e citostáticos, modificadores imunológicos tais como interferões e interleucinas, hormonas de crescimento e outras citocinas, terapias hormonais, terapia de cirurgia e de radiação.

Provou-se que os progestagénios esteróides correntes são muito seguros e são bem tolerados. Algumas vezes, todavia, foram relatados efeitos secundários (por exemplo, sensibilidade mamária, dores de cabeça, depressão e aumento de peso) que se atribuem a estes progestagénios esteróides, quer isolados, quer em combinação com compostos estrogénicos. Além disso, muitas vezes os ligandos esteróides para um receptor mostram uma reactividade cruzada com outros receptores de esteróides. Muitos progestagénios esteróides também se ligam, por exemplo, a um de androgénio, enquanto que muitos antiprogestagénios possuem uma afinidade pelo receptor de glucocorticóide.

Os progestagénios não esteróides não possuem qualquer semelhança estrutural com esteróides e por esse motivo pode se esperar que mostrem um comportamento diferente com respeito às propriedades fisico-químicas, parâmetros farmacocinéticos (PK), ou de distribuição de tecido (por exemplo, sistema nervoso central em relação ao periférico), e, de um modo mais importante, podem mostrar nenhuma reactividade cruzada ou uma reactividade cruzada menor para com outros receptores de esteróides. Por esse motivo, pode-se esperar que os progestagénios não esteróides marquem a diferença nestes aspectos e por conseguinte ofereçam vantagens em relação aos progestagénios esteróides quando aplicados em terapia.

Foi descrito um grupo de moléculas não esteróides que contém um sistema 1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]-pirido[1,2-d]oxazepina como um núcleo, como moduladores não esteróides de receptor de progesterona com uma afinidade para o receptor de progesterona (Patente WO 03/084963). Os compostos ai revelados mostram uma actividade agonistica moderada a forte in vitro no sentido do receptor de progesterona. Os compostos mais activos mostram uma afinidade de 10 nM ou menos. Adicionalmente, alguns dos compostos da Patente WO 03/084963 mostraram uma actividade anti-progestagénica in vitro de fraca a moderada. 3 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ

Os compostos do presente invento mostram uma actividade agonística semelhante in vitro à dos compostos da Patente WO 03/084963. Surpreendentemente, todavia, a combinação particular de substituintes específicos, mais especificamente de um substituinte nitrilo na posição 7 em combinação com um substituinte fluoro na posição 8, dá origem a uma actividade progestagénica in vivo muito aumentada, como indicado através dos resultados dos ensaios de inibição de ovulação. Isto fornece aos compostos do presente invento uma vantagem sobre os compostos conhecidos possuindo uma estrutura semelhante: como reconhecido pelos peritos na especialidade, uma actividade elevada in vivo num ensaio teste é altamente indicativo de uma actividade forte numa aplicação em terapia, especialmente em sujeitos humanos. Além disso, os peritos irão reconhecer que quando o ensaio in vivo usa uma administração oral, uma actividade elevada (isto é, uma actividade que se consiga alcançar através da administração de quantidades relativamente pequenas de composto) é uma propriedade desejável para os compostos que em terapia podem, por exemplo, ser administrados por via oral.

Assim, o presente invento proporciona compostos que exercem um efeito progestagénico forte in vivo. Mais particularmente, o presente invento relaciona-se com os compostos de (eis)-8-fluorodibenzo[b,f]pirido[1,2-d]-oxazepina-l-amina e com composições que são agonistas de afinidade elevada pela progesterona, que também mostram uma potência progestagénica extraordinariamente elevada in vivo.

De acordo com o presente invento, proporcionam-se os compostos de (eis)-8-fluorodibenzo[b,f]pirido[1, 2-d]-oxazepina-l-amina que possuem a Fórmula geral I: R3

O

Fórmula I 4 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ onde RI é alquilo (C1-C4), opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; e R2 é seleccionado a partir do grupo consistindo em H, halogéneo, alquilo (C1-C6), e CN; e R3, R4 e R5 são independentemente cada um deles H ou F.

Numa concretização específica Rl é CF3. Numa outra concretização, Rl é CH3.

Numa concretização, R2 é H. Numa outra concretização, R2 é Cl e ainda noutra concretização R2 é CN.

Numa concretização, R3 é H, Numa outra concretização, R3 é F.

Numa concretização, R4 é H. Numa outra concretização, R4 é F.

Numa concretização, R5 é H. Numa outra concretização, R5 é F.

Numa concretização, R3, R4 e R5 são H. Numa outra concretização, R3 é F e ambos R4 e R5 são H. Numa outra concretização, R4 é F e ambos R3 e R5 são H e ainda noutra concretização, R5 é F e ambos R3 e R4 são H.

Numa concretização específica, Rl é CF3, R2 é H, R3 é H, R4 é H e R5 é H.

Numa outra concretização específica, Rl é CF3, R2 é Cl, R3 é H, R4 é H e R5 é H.

Adicionalmente, o presente invento proporciona compostos úteis como intermediários ou precursores na preparação de compostos de Fórmula I onde Rl, R3, R4 e R5 possuem o significado dado anteriormente e onde R2 é H. Estes compostos de (eis)-8-fluorodibenzo[b,f]pirido[1,2-d]oxazepina-l-amina possuem uma Fórmula geral II onde Rl é um alquilo (C1-C4), opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo. 5 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ 5 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ

Fórmula II

Deverá notar-se que em ambas Fórmula I e Fórmula II o substituinte amino na posição 1 e o substituinte testa-de-ponte hidrogénio na posição 14b localizam-se do mesmo lado do sistema de anel. Esta estereoquimica relativa, que é a estereoquimica onde a orientação absoluta de um substituinte está relacionada com a orientação absoluta de outro substituinte, reflecte-se na nomenclatura dos compostos através do uso do prefixo (cis)-.

Os compostos do invento estão previstos para o uso em terapia. O invento proporciona uma composição contraceptiva compreendendo um composto do invento e um transportador aceitável do ponto de vista contraceptivo. O invento também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto do invento e um transportador farmaceuticamente aceitável. Numa concretização, encara-se uma composição farmacêutica para a terapia de substituição hormonal. Numa outra concretização, encara-se uma composição farmacêutica para o tratamento de uma desordem ginecológica.

Além disso, o invento envolve um uso de um composto do invento para o fabrico de um contraceptivo. O invento também prevê o uso de um composto do invento para o fabrico de um medicamento. Numa concretização, o uso de um composto do invento destina-se ao fabrico de um medicamento para terapia de substituição hormonal, ou, numa outra concretização, para o tratamento de uma desordem ginecológica.

Além disso, o invento proporciona um método de contracepção compreendendo a administração de uma quantidade 6 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ eficaz do ponto de vista contraceptivo de um composto do invento a um indivíduo com necessidade dele.

Além disso, o invento proporciona um composto de Fórmula II útil no fabrico de um composto de Fórmula I, visto que os compostos de Fórmula II servem como intermediários na preparação de compostos de Fórmula I. Como representado no Esquema 1, podem se converter estes intermediários de Fórmula II em compostos de Fórmula I através do uso de CuCN, opcionalmente na presença de Cul.

Esquema 1

Podem preparar-se os compostos de Fórmula II como descrito na Patente WO 03/084963. Opcionalmente, podem preparar-se vários compostos de Fórmula I nos quais R2 possui o significado dado acima excepto que R2 não é hidrogénio, a partir de compostos de Fórmula II. Podem ser clorados os últimos compostos usando N-clorossuccinimida ou outros reagente de cloração conhecidos na arte, dando origem a compostos de Fórmula I nos quais R2=C1. Podem transformar-se estes compostos clorados em compostos de Fórmula I nos quais R2= (outro) halogéneo, alquilo (C1-C6) ou CN usando várias reacções conhecidas na arte (Esquema 2).

Esquema 2

Podem separar-se os racematos dos compostos de Fórmula I ou de Fórmula II nos seus enantiómeros usando vários métodos conhecidos na arte, sendo um dos tais métodos o uso de cromatografia em colunas quirais. 7 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ

Um outro método apropriado de resolução é o uso de ácidos opticamente puros tais como o ácido tartárico ou o Fencifos para preparar sais de aminas diastereomericamente puros de Fórmula III nos quais R2 possui o significado como na Fórmula I. Descrevem-se os métodos para preparar as aminas de Fórmula III e o uso destas aminas para preparar as amidas de Fórmula II na Patente WO 03/084963.

Fórmula III

Os termos usados nesta descrição possuem o seguinte significado:

Alquilo (C1-C4) é um grupo alquilo ramificado ou não ramificado possuindo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo e semelhantes;

Alquilo (C1-C6) é um grupo alquilo ramificado ou não ramificado possuindo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, sec-pentilo, isopentilo, hexilo, sec-hexilo, iso-hexilo e semelhantes;

Halogéneo refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo;

Para os objectivos do presente invento, e de acordo com as práticas do Chemical Abstracts Service (ver Naming and Indexing of Chemical Substances for CHEMICAL ABSTRACTS, the American Chemical Society, Columbus, Ohio, 1987) a indicação (eis) quando se der o nome a compostos policiclicos fundidos tais como aqueles do presente invento deverá ser entendida como significando a estereoquimica relativa onde o substituinte do anel na posição 1 (Fórmula I) se localiza no mesmo lado do dito anel do que o substituinte testa-de-ponte (que na Fórmula I é o hidrogénio) na posição 14b. O significado do termo (cis) será além disso clarificado para os peritos na especialidade a partir das ilustrações nas várias Figuras, Diagramas e Esquemas Reaccionais. 8

ΕΡ 2 066 6 77/PT

Um racemato é uma mistura em partes iguais de enantiómeros; como será conhecido por aqueles que são peritos na arte, um racemato, também chamado mistura racémica ou preparação racémica, é opticamente inactivo visto que as actividades ópticas dos enantiómeros dextrógiro e levógiro se cancelam. Ver também R.T. Morrison e R.N. Boyd, Organic Chemistry (3a Edição), Allyn & Bacon, Boston, 1973, pp. 127.

Chama-se a um enantiómero levógiro quando se descobre, na determinação da sua actividade óptica, que ele produz uma rotação no sentido anti-horário do plano da luz polarizada. Da mesma maneira, chama-se a um enantiómero dextrógiro se a dita rotação do plano da luz polarizada se dá no sentido horário. (ver também R.T. Morrison e R.N. Boyd, Organic Chemistry (3a Edição), Allyn & Bacon, Boston, 1973, pp. 119). Como será bem conhecido por aqueles que são peritos na arte, todavia, o sinal ("+" ou "mais" para dextrógiro e ou "menos" para levógiro) da rotação do plano da luz polarizada depende da temperatura, do comprimento de onda da luz polarizada e (quando se determina a rotação de um composto em solução) da concentração e do solvente (ver também J. March, Advanced Organic Chemistry, 2a Edição, McGraw-Hill Kogakusha, Tokyo 1977, pp. 87 e seguintes). A afinidade e a eficácia pelo receptor de progestagénio dos compostos de acordo com o invento torna-os apropriados para o uso no controlo de fertilidade e reprodução, por exemplo, contracepção feminina, e ainda para a HRT feminina, para o tratamento de desordens ginecológicas, como componentes da contracepção masculina e em métodos de diagnóstico focados na quantidade e/ou localização de receptores de progesterona em vários tecidos. Para o último objectivo pode ser preferível fazer variantes isotopicamente marcados dos compostos de acordo com o invento.

Os compostos do invento podem anda ser úteis para o tratamento de endometriose, menorragia, menometrorragia, dismenorreia, acne, fibróides, osteoporose assim como outras desordens de ossos, reparação de fracturas ósseas, sarcopenia, fragilidade, envelhecimento da pele, disfunção sexual feminina, sintomas pós-menopáusicos, aterosclerose, anemia aplástica, lipodistrofia, efeitos secundárias da 9 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ quimioterapia, tumores (localizados por exemplo no peito, ovário e útero) e outros.

As vias de administração apropriadas para os compostos do invento (também chamado ingrediente activo) são a administração oral, rectal, nasal, tópica (incluindo a transdérmica, bocal e sublingual), vaginal ou parentérica (incluindo a subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) ou a administração por meio de um implante. Numa concretização especifica, podem ser administrados os compostos oralmente. A dose exacta e o regime de administração do ingrediente activo, ou de um contraceptivo ou de uma sua composição farmacêutica, será necessariamente dependente do efeito terapêutico a ser alcançado (por exemplo, contracepção, HRT) e pode variar com o composto particular, a via de administração, e a idade e a condição do sujeito individual ao qual se está a administrar o medicamento. A dosagem para humanos é provável conter de 0,0001 a 25 mg por kg de peso corporal. Pode apresentar-se a dose desejada como uma dose ou como sub-doses múltiplas administradas a intervalos adequados.

Por conseguinte, o presente invento também se relaciona com composições contraceptivas e farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com a Fórmula I numa mistura com auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmente com outros agentes terapêuticos. Os auxiliares devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição e não nocivos para quem os recebe.

As composições farmacêuticas incluem as apropriadas para administração oral, rectal, nasal, tópica (incluindo a transdérmica, bocal e sublingual), vaginal ou parentérica (incluindo a subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) ou a administração por meio de um implante. Podem preparar-se as composições através de qualquer método bem conhecido na arte de farmácia, por exemplo, usando os métodos como descritos em Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18a edição, Mack Publishing Company, 10 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ 1990, ver especialmente a Parte 8: Pharmaceutical

Preparations and Their Manufacture).

Tais métodos incluem o passo de levar à associação do ingrediente activo com qualquer agente auxiliar. 0(s) agente(s) auxiliar(es), também chamado(s) ingrediente(s) acessório (s), incluem os convencionais na arte (Gennaro, supra mencionado), tais como transportadores, inertes, aglomerantes, diluentes, desintegrantes, lubrificantes, corantes, agentes aromatizantes, antioxidantes, e agentes molhantes.

Podem apresentar-se as composições contraceptivas e farmacêuticas apropriadas para administração oral como unidades de dosagem discreta tais como pílulas, comprimidos, drageias ou cápsulas, ou como um pó ou grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão. Pode também apresentar-se o ingrediente activo como um bolo ou uma pasta. Podem ainda ser processadas as composições num supositório ou clister para administração rectal. O invento ainda inclui uma composição contraceptiva e uma farmacêutica, como aqui descrita, em combinação com o material de embalagem, incluindo instruções para o uso da composição para um uso como aqui descrito.

Para administração parentérica, as composições apropriadas incluem uma injecção estéril aquosa ou não aquosa. Podem apresentar-se as composições em recipientes de dose única ou de doses múltiplas, por exemplo, em pequenos recipientes (vials) e ampolas selados, e podem ser armazenadas numa condição congelada-seca (liofilizada) exigindo somente a adição de um transportador líquido estéril, por exemplo água, antes de uso. Para administração transdérmica, podem considerar-se, por exemplo géis, adesivos ou pulverizadores. As composições ou as formulações apropriadas para a administração pulmonar, por exemplo através de inalação nasal, incluem poeiras finas ou névoas que se podem gerar através de aerossóis doseadores pressurizados, nebulizadores ou insufladores.

Podem também ser administrados os compostos do invento na forma de dispositivos consistindo num núcleo de material 11 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ activo, revestido por uma membrana de libertação com velocidade regulada. Tais implantes destinam-se a ser aplicados de um modo subcutâneo ou localmente, e irão libertar o ingrediente activo a uma velocidade aproximadamente constante ao longo de periodos de tempo relativamente grandes, por exemplo de semanas a anos. São conhecidos na arte os métodos para a preparação de dispositivos de implante farmacêutico como estes, por exemplo como descrito na Patente EP 303306.

Podem também ser administrados os compostos do invento na forma de um anel vaginal tal como descrito por exemplo na Patente EP 876815.

Podem administrar-se os compostos do invento em conjunção com estrogénios, androgénios, progestagénios, antiprogestagénios, e outros compostos apropriados tais como ácido fólico, vitaminas, minerais, etc.

EXEMPLOS

Descreve-se ainda o invento nos seguintes exemplos.

Nos exemplos usam-se as abreviaturas seguintes: CH2C12: diclorometano CuBr: brometo de cobre (I)

CuCN: cianeto de cobre (I)

Cul: iodeto de cobre (I) DMSO: dimetilsulfóxido DPPA: azida de difenilfosforilo e.e.: excesso enantiomérico K2C03: carbonato de potássio M: molar

MgS04: sulfato de magnésio

NaHCOs: hidrogenocarbonato de sódio

NaOH: hidróxido de sódio

Na2S04: sulfato de sódio NCS: N-clorossuccinimida NH4OH: hidróxido de amónia NMP: N-metilpirrolidona RMN: Ressonância Magnética Nuclear 12 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ

Filtro P.S.: filtro de Separação de Fase S1O2: dióxido de silício (sílica gel) THF: tetra-hidrofurano

Exemplo 1

Preparação de (-)-(cís)-N-(7-bromo-8-fluoro-l, 3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Fórmula II, Rl=CF3, R2=R3=R4=R5=H) a. 2-[[(5-bromo-2,4-difluorofenil)imino]metil]fenol

Aqueceu-se uma solução de 2,4-difluoro-6-bromoanilina (5 g, 24 mmole), aldeído salicílico (2,5 mL, 24 mmole) e ácido p-toluenossulfónico (14 mg, 0,07 mmole) em tolueno (120 mL) em refluxo num dispositivo de Dean-Stark durante 2,5 horas e depois deixou-se arrefecer até temperatura ambiente. Depois de se adicionar a trietilamina (1 mL) concentrou-se a mistura reaccional para dar o composto do título impuro (7,3 g, 97%) que se usou sem mais purificação. RMN de (400 MHz, CDC13) 6,95-6,99 (m, 1H) , 7,01-7,06 (m, 2H), 7, 39-7, 45 (m, 2H), 7, 48-7,52 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 12,69 (s, 1H). (m/z) = 312 + 314 (M+H)+. b. 8-bromo-7-f luorodibenzo [£>, f] [1, 4] oxazepina A uma solução de 2-[[(5-bromo-2,4-difluorofenil)-imino]-metil]fenol (14,5 g, 46,5 mmole) em DMSO (0,43 L), adicionou-se K2CO3 (12,8 g, 71,8 mmole) e 18-Coroa-6 (145 mg, 0,55 mmole). Agitou-se a mistura resultante a 140°C durante 2,5 h e então deixou-se arrefecer até temperatura ambiente. Adicionou-se água (0,6 L) e recolheu-se o produto através de filtração, lavou-se com água e secou-se sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título (15,7 g, 100%), que se usou sem mais purificação. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) 6,93-6, 96 (d, J=8,2, 1H), 7,10- 7,14 (d, J=8,2, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H) , 7, 34-7, 37 (m, 1H) , 7,46-7,51 (m, 1H) , 7, 55-7, 57 (d, J=7,8, 1H) , 8,47 (s, 1H) . (m/z) = 292 + 294 (M+H)+. 13 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ c. ácido (±)-(cis)-7-bromo-8-fluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-4-oxo-2H-dibenzo[b, f]pirido[1,2-d] [1,4]oxaxepina-l-carboxílico

Adicionou-se anidrido glutárico (7,2 g, 63 mmole) a uma solução agitada de 8-bromo-7-fluoro-dibenzo[b, f] [1,4]- oxazepina (46,5 mmole) em xileno (26 mL) e aqueceu-se a mistura até 140°C durante 120 h. Deixou-se que a mistura reaccional arrefecesse até temperatura ambiente, adicionou-se éter e extraiu-se a solução (3 vezes) com NaOH 2M. Ajustou-se o pH dos extractos combinados a pH 4 através da adição de ácido clorídrico 3M. Recolheu-se o produto através de filtração e secou-se para dar origem ao composto do título (14,1 g, 81%) o qual se usou sem mais purificação. RMN de (400 MHz, CDC13) 2,03-2,14 (m, 1H) , 2,31-2,4 (m, 1H), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,67-2,81 (m, 1H), 3,55-3,60 (m, 1H), 5, 46-5, 49 (m, 1H), 7, 05-7, 09 (d, J=8,6, 1H) , 7,11-7,32 (m, 4H), 7,56-7,59 (d, J=7,8, 1H). (m/z) = 406 + 408 (M+H)+. d. (±) -(cis)-(7-bromo-8-fluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-4-oxo-2H-dibenzo[b, f]pirido[1,2-d][1, 4]oxazepin-l-il)carbamato de metilo A uma solução de ácido (±)-(cis)-7-bromo-8-fluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-4-oxo-2H-dibenzo[b, f]pirido[1,2-d][1,4]-oxazepina-l-carboxílico (13,1 g, 32,3 mmole) em tolueno (660 mL), adicionou-se trietilamina (7,6 mL, 54 mmole) e fosforazidato de bifenilo (9,1 mL, 42 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional em refluxo durante 2 h. Subsequentemente, adicionou-se metanol (31,9 mL, 787 mmole) e agitou-se continuamente durante 2 h a 70°C. Depois de arrefecer até temperatura ambiente, secou-se a mistura reaccional sobre um filtro P.S. e evaporou-se, para dar o composto impuro do título (30,5 g, 100%), o qual se usou sem mais purificação, (m/z) = 435 + 437 (M+H) + . e . (±)-(cis)-(7-bromo-8-fluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H- dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il)carbamato de metilo

Adicionou-se um complexo de borano-tetra-hidrofurano (1,0 M em THF, 970 mL, 970 mmole) gota-a-gota a uma solução 14 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ agitada de (±)-(cis)-(7-bromo-8-fluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-4-oxo-2H-dibenzo[b,fjpirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-il)-carbamato de metilo (105,2 g, 242 mmole) em THF (1 L) . Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 h. Subsequentemente, adicionou-se ácido clorídrico (1 M) gota-a-gota até que a formação de gás parasse (+ 550 mL) . Agitou-se a mistura resultante durante lhe então diluiu-se com acetato de etilo; lavou-se a camada orgânica com água e água salgada. Após secagem (MgS04) evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para dar origem ao composto impuro do titulo (98,5 g, 97%). (m/z) = 421 + 423 (M+H)\ f. (±)-(cis)-7-bromo-8-fluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b, f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-amina

Adicionou-se uma mistura de ácido acético (40 mL) e ácido bromidrico (48%, 20 mL) a (±)-(cis)-(7-bromo-8-fluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b, f]pirido[1, 2-d] [1,4]-oxazepin-l-il)carbamato de metilo (20,2 g, 48 mmole) e agitou-se durante a noite a 100°C. Depois de arrefecer, verteu-se a mistura reaccional numa solução gelada de NaOH 1M. Extraiu-se com CH2C12 e lavou-se a camada orgânica com água salgada, secou-se (MgS04) e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para dar origem ao composto impuro do titulo (15,9 g, 91%) o qual se usou sem mais purificação. (m/z) = 363 + 365 (M+H)+. g. (-)-(cis)-7-bromo-8-fluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo-[b,f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-amina 2-óxido de (4S)—2— hidroxi-5,5-dimetil-4-fenil-1,3,2-dioxafosforinano (1:1) A uma solução de (±)-(cis)-7-bromo-8-fluoro-1,3, 4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b, f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-amina (18,58 g, 51,18 mmole) em 300 mL de CH2C12 e 60 mL de 2-propanol a 50°C, adicionou-se uma solução quente de (+)-fencifos (6,19 g, 25,59 mmole) em CH2C12 (300 mL) e 2-propanol (75 mL) . Aqueceu-se a mistura a 86°C. Removeu-se cerca de 500 mL de CH2C12 através de uma evaporação cuidadosa, e adicionou-se 310 mL de 2-propanol; concentrou-se depois ainda a mistura até a um peso final de cerca de 250 g, e então arrefeceu-se gradualmente até 35°C. Após 1 h, 15 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ recolheram-se os cristais formados através de filtração, lavou-se com 2-propanol e secou-se para dar origem a 12,7 g de produto impuro (e.e. = 95%). Recristalizou-se ainda mais este composto a partir de metanol:CH2C12:2-propanol (7:5:2) para dar o composto do título (12,3 g, 39%, e.e. = 99,8%). h. (-)-(eis)-7-bromo-8-fluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo-[jb, fjpirido [1,2-d] [1, 4] oxazepin-l-amina

Adicionou-se NaOH 1M (580 mL, 580 mmole) a uma solução de (-)-(cis)-7-bromo-8-fluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo-[b,f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-amina 2-óxido de (4 S)—2 — hidroxi-5,5-dimetil-4-fenil-1,3,2-dioxafosforinano (1:1) (45, 42 g, 75 mmole) em 1 L de etanol: CH2C12 (1:9), e agitou-se vigorosamente a mistura bifásica resultante temperatura ambiente durante 0,5 h. Extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2 (400 mL) e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com NaOH 0,4M, secou-se (Na2S04) e evaporou-se sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título (27,2 g, 100%). RMN de XH (400 MHz, CDC13) 1,40-1,51 (m, 1H), 1, 69-1, 89 (m, 2H), 2,14-2,22 (m, 1H), 3,11-3,29 (m, 1H), 3,38-3,45 (m, 1H), 3,68-3,76 (m, 2H), 6,87-6,90 (d, J=8,0, 1H), 7,03-7,30 (m, 5H). RMN de 19F (400 MHz, CDC13) -118,27. (m/z) = 363 + 365 (M+H)+. (e.e. = 99,9%) (chiralpak AD-H 25*0,46 cm, heptano:etanol = 8:2). (m/z) = 363 + 365 (M+H)+.

[a] D20,5 = -202° (c = 1,0, CHCI3) i. (-)-(cis)-N-(7-bromo-8-fluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoro- acetamida A uma solução de (-)-(cis)-7-bromo-8-fluoro-1,3, 4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b, f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-amina (27,51 g, 75, 78 mmole) numa mistura de CH2CI2 (866 mL) e piridina (33,56 mL), adicionou-se anidrido trifluoroacético (33,84 mL, 242 mmole) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1,5 h. Recolheram-se os cristais formados através de filtração, lavaram-se com CH2CI2 e com água, e secou-se sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título (-)-(cis)-N-(7-bromo-8-fluoro-1, 3, 4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il)- 16 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ 2,2,2-trifluoroacetamida (31,36 g, 90%). RMN de XH (400 MHz, DMSO) 1, 60-1,85 (m, 3H), 1,97-2,04 (m, 1H), 3,07-3,16 (m, 1H), 3,73-3,80 (d, J=12,9, 1H), 4,07-4,10 (d, J=9,7, 1H), 4,31-4,42 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,15-7,21 (m, 2H), 7,24-7,33 (m, 3H), 9,18-9,21 (d, J=9,7, 1H). (m/z) = 459 + 461 (M+H) + .

[a] D20 = -197° (c = 1, 0055, THF) .

Exemplo 2

Preparação de (-)-(cis)-N-(7-ciano-8-fluoro-1, 3, 4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,íjpirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-il)-2,2, 2-trifluoroacetamida (Fórmula I, Rl=CF3, R2=R3=R4=R5=H)

Agitou-se uma mistura de (-)-(cis)-N-(7-bromo-8-fluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b, f]pirido[1,2-d] [1,4]-oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (17 g, 37 mmole), CuCN (8,19 g, 91,5 mmole), Cul (0,754 g, 3,9 mmole) e NMP (178 mL) durante 20 minutos a 180°C, 300 Watt com arrefecimento em micro-ondas (em 5 porções). Depois de arrefecer, verteu-se a mistura reaccional em água, diluiu-se com uma solução de NH4OH e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água, água salgada, secou-se (Na2S04) e concentrou-se sob pressão reduzida. Lavou-se o sólido branco que restou com éter dietílico e cristalizou-se para dar o composto do título (8,1 g, 54%). RMN de XH (400 MHz, DMSO) 1,66 (m, 1H), 1,74 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,14 (d, J=10,01, 1H), 4,39 (m, 1H), 7,10 (dupleto triplo, J=7,74, 7,3 e 1,32 Hz, 1H) , 7,20 (dupleto duplo, J=7,74 e 1,70 Hz, 1H), 7,23 (dupleto duplo, J=7,93 e 1,32 Hz, 1H), 7,29 (dupleto triplo, J=7, 93, 7, 37 e 1,32 Hz, 1H), 7,42 (d, J=9,44, 1H), 7,57 (d, J=6,42, 1H), 9,21 (d, J=10,01, 1H). RMN de 19F (400 MHz, DMSO) -119,08 (Ar-F), -74,96 (COCF3) . e.e. = 100%, (chiralpak AD-H 25*0,46 cm, heptano:isopropanol = 9:1) . (m/z) = 405 (M+H)4.

[a] d20'5 - 214° (c = 1,03, THF). 17 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ

Exemplo 3

Preparação de (-) -(cís)-N-[7-ciano-6-cloro-8-fluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,fjpirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il]- 2.2.2- trifluoroacetamida (Fórmula I, Rl=CF3, R2=C1, R3=R4=R5=H) A uma suspensão de (-) -(cís)-N-[7-ciano-8-fluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d] [1,4]-oxazepin-l-il]-2,2,2-trifluoroacetamida (17,1 g, 42,2 mmole) em THF, adicionou-se NCS (6,16 g, 46,4 mmole) e ácido clorídrico (7,8 mL, 46,4 mmole) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2,5 h. Verteu-se então a mistura reaccional em água e extraiu-se com acetato de etilo (2 vezes). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com NaHC03 aquoso saturado e com água salgada, secou-se (Na2S04) e evaporou-se para dar origem ao composto impuro o qual se purificou através de cromatografia instantânea (Si02, acetato de etilo/heptano) para dar (-)-(cís)-N-(7-ciano-6-cloro-8-fluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (16,1 g, 78%). RMN de XH (400 MHz, CDC13) 1,64 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 4,44 (d, J=l,55 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 6,97 (d, J=9,44 Hz 1H), 7,19-7,40 (m, 4H), 7,66-7,74 (d, J=8,2 Hz, 1H). RMN de 19F (400 MHz, CDC13) -105, 82 (Ar-F), -76,33 (COCF3) . e.e. = 100% (chiralpak AD-H 25*0,46 cm, heptano:isopropanol = 9:1) (m/z) = 440 (M+H)+.

[a] D20,5 = -197° (c = 1,11, THF).

Exemplo 4

Preparação de (-)-(cís)-N-(6,7-diciano-8-fluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1, 2-d] [1,4]oxazepin-l-il)- 2.2.2- trifluoroacetamida (Fórmula I, Rl=CF3, R2=CN, R3=R4=R5=H)

Agitou-se uma mistura de (-)-(cís)-N-(7-ciano-6-cloro-8-fluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b, f] pirido[1,2-d] [1,4] — oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (7,66 g, 17,4 mmole), CuCN (3,9 g, 43,5 mmole), CuBr (2,5 g, 17,4 mmole) e NMP (105 18 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ mL) durante 20 minutos a 180°C, 300 Watt com arrefecimento em micro-ondas (em 3 porções). Depois de arrefecer até temperatura ambiente, verteu-se a mistura reaccional em água (1 L), agitou-se durante 10 minutos e isolou-se o precipitado. Voltou-se a dissolver o precipitado em acetato de etilo e removeram-se os sólidos através de filtração. Lavou-se a solução límpida de acetato de etilo com água salgada, secou-se (Na2SC>4) e evaporou-se até à secura para dar o composto impuro, que se purificou através de cromatografia instantânea (Si02, heptano:acetato de etilo:CH2Cl2 = 7:2:1) e cristalizou para dar o composto do titulo (4,09 g, 54%). RMN de (400 MHz, DMSO) 1,68 (m, 1H), 1,82 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,37 (d, J=9, 44 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H) , 7,18-7,38 (m, 4H), 7,88 (d, J=9,44 Hz, 1H), 9,25 (d, J=8,6 Hz, 1H). RMN de 19F (400 MHz, DMSO) -113,21 (Ar-F), -74,82 (COCF3) . e.e. = 99,9% (chiralpak AS-H 25*0,46 cm, heptano:isopropanol = 8:2) (m/z) = 431 (M+H)+.

[a] d20'5 = -267° (c = 1,11, THF) .

Exemplo 5

Preparação de (-)-(eis)-N-(7-ciano-6-cloro-8,12-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1, 2-d] [1,4] — oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Fórmula I, Rl=CF3, R2=C1, R3=R5=H, R4=F) a. 4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenol A uma solução de 4-bromo-3-fluorofenol (89 g, 465,9 mmole) numa mistura de CH2C12 (940 mL) e H2S04 (52,1 mL, 978 mmole) a 0°C, adicionou-se HN03 (65%) (32,9ml, 468 mmole) gota-a-gota (a mistura alterou-se de incolor para preta). Agitou-se a mistura resultante a 0°C durante lhe então verteu-se sobre água. Lavou-se a camada orgânica com água salgada, secou-se (Na2S04) e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para dar origem ao composto impuro, que se purificou através de cromatografia instantânea (Si02, heptano:tolueno = 1:3) para dar 4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenol (49, 5 g, 45%) . RMN de XH (400 MHz, CDC13) 6,95 (d, J=9,0, 1H) , 8,38 (d, J=6,2, 1H), 10,69 (s, 1H). 19 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ b. 2-amino-4-bromo-5-fluorofenol

Adicionou-se uma suspensão de Na2S204 (51,6 g, 296 mmole) em água (122 mL) lentamente a uma mistura em refluxo de 4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenol (14 g, 59,3 mmole) em etanol (1000 mL). Manteve-se em refluxo a mistura resultante durante 1 h. Depois de arrefecer filtraram-se os sais e concentrou-se parcialmente o filtrado. Juntou-se água salgada, extraiu-se com éter dietilico, secou-se o extracto e concentrou-se para dar o composto impuro do titulo o qual se usou sem mais purificação (9,2 g, 75%). RMN de (400 MHz, DMSO) 4,65 (largo, 2H), 6,60 (d, J=ll,3, 1H), 6,76 (d, J=7,8, 1H), 9,80 (largo, 1H). c. 4-bromo-2-[[(2,4-difluorofenil)metileno]amino]-5-fluorofenol

Aqueceu-se ao refluxo uma solução de 2-amino-4-bromo-5-fluorofenol (10,1 g, 49 mmole), 2,4-difluorobenzaldeido (5,36 mL, 49 mmole) e ácido p-toluenossulf ónico (100 mg, 0,52 mmole) em tolueno (250 mL) num dispositivo de Dean-Stark durante 0,5 horas e então permitiu-se arrefecer até temperatura ambiente. Depois de se adicionar a trietilamina (1 mL) concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida para dar o composto impuro, que se usou sem mais purificação (16,1 g, 99%). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) 6,83 (d, J=10,2, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,49 (d, J=7,6, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,85 (s, 1H). d. 8-bromo-3, 7-dif luorodibenzo [£>, f] [1,4] oxazepina A uma solução de 4-bromo-2-[(2,4-difluorobenzilideno)-amino]-5-fluorofenol (15 g, 45,4 mmole) em 60 mL de DMF, adicionou-se CS2CO3 (22 g, 67,5 mmole). Agitou-se a mistura resultante a 50°C durante 3 h e permitiu-se que arrefecesse até temperatura ambiente. Adicionou-se água e recolheu-se o produto através de filtração, lavou-se com água, e secou-se sob pressão reduzida para dar origem ao composto do titulo o qual se usou sem mais purificação (14,1 g, 100%). RMN de 1ti (400 MHz, CDCI3) 6,82-6,99 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,55 (d, J=7,8, 1H), 8,38 (s, 1H). 20 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ e. ácido (±)-(cis)-7-bromo-8,12-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-4-oxo-2H-dibenzo[b, f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepina-1-carboxílico

Adicionou-se anidrido glutárico (7,93 g, 69,5 mmole) a uma solução agitada de 8-bromo-3,7-difluoro-dibenzo[b,f]- [1.4] oxazepina (14,4 g, 46,4 mmole) em xileno (30 mL) e aqueceu-se a mistura até 150°C durante 72 h. Deixou-se que a mistura reaccional arrefecesse até temperatura ambiente, e adicionou-se éter dietilico. Recolheu-se o produto através de filtração e secou-se para dar origem ao composto do titulo o qual se usou sem mais purificação (16,2 g, 82%). f . (±)-(cis)-(7-bromo-8,12-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-4- oxo-2H-dibenzo[b, f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-il)carbamato de metilo A uma solução de ácido (±)-(cis)-7-bromo-8,12-difluoro-1,3, 4,14b-tetra-hidro-4-oxo-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d]- [1.4] oxazepina-l-carboxilico (16,2 g, 38,2 mmole) em tolueno (500 mL), adicionou-se trietilamina (9,7 mL, 68 mmole) e DPPA (10,6 mL, 49,1 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional em refluxo durante 2 horas. Subsequentemente, adicionou-se metanol (40 mL) e continuou-se com a agitação durante a noite a 70°C. Depois de arrefecer, lavou-se a mistura reaccional com uma solução de NaOH 0,5M (3 vezes), secou-se (Na2S04) e evaporou-se para dar origem ao composto do titulo o qual se usou sem mais purificação (17,3 g, 100%). (m/z) = 453 + 455 (M+H) + . g. (±)-(cis)-(7-bromo-8,12-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il)carbamato de metilo

Adicionou-se gota-a-gota borano (1,0 M em THF, 38,3 mL, 38,3 mmole) a uma solução agitada de (±)-(cis)-(7-bromo-8,12-dif luoro-1, 3,4,14b-tetra-hidro-4-oxo-2H-dibenzo[b,f]pirido-[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il)carbamato de metilo (38,2 mmole) em THF (200 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 30°C durante 1 h. Subsequentemente, adicionou-se água gota-a-gota até que a libertação de gás terminasse. Agitou-se a mistura resultante durante lhe então diluiu-se com acetato de etilo (300 mL) e lavou-se com água salgada. Depois de secar (Na2S04) evaporou- 21 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ se ο solvente sob pressão reduzida para dar origem ao composto impuro do titulo (16,7 g, 100%). (m/z) = 439 + 441 (M+H)\ h. (±)-(eis) 7-bromo-8,12-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-amina

Adicionou-se uma mistura de ácido acético (80 mL) e ácido bromidrico (48%, 40 mL) a (±)-(eis)-(7-bromo-8,12- dif luoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b, f]pirido[1, 2-d]-[1,4]oxazepin-l-il)carbamato de metilo (38,2 mmole) e agitou-se a mistura durante a noite a 100°C. Depois de arrefecer verteu-se a mistura reaccional numa solução gelada de NaOH IN (pH 9) . Extraiu-se com acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica com água salgada, secou-se (Na2S04) e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para dar origem ao composto impuro do titulo (12,7 g, 87%), que se usou sem mais purificação. (m/z) = 381 + 33 (M+H)\ i. (-)-(cís)-7-bromo-8,12-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-amina 2-óxido de (4S) — 2-hidroxi-5,5-dimetil-4-fenil-l,3,2-dioxafosforinano (1:1) A uma solução de (±) -(eis)-7-bromo-8,12-difluoro- 1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d] [1,4]-oxazepin-l-amina (12,06 g, 31,65 mmole) em 120 mL de CH2C12, 25 mL de 2-propanol e 25 mL de etanol a 40°C, adicionou-se uma solução quente de (+)-fencifos (3,84 g, 15,82 mmole) em 50 mL de CH2C12, 25 mL de 2-propanol e 25 mL de etanol.

Aqueceu-se a mistura a 40°C, evaporou-se cuidadosamente o CH2C12 até se formar uma pequena quantidade de cristais, e então arrefeceu-se gradualmente a mistura até temperatura ambiente. Filtrou-se o precipitado e recristalizou-se para dar origem ao composto do titulo (3,94 g, 20%). j. (-)-(eis)-7-bromo-8,12-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-amina A uma solução do sal de fencifos obtida no passo anterior (3,94 g 6,32 mmole) em 150 mL de etanol:CH2C12 (1:9), adicionou-se NaOH 1 N (45 ml, 45 mmole) e agitou-se a 22 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ mistura resultante durante 1 h à temperatura ambiente. Extraiu-se a camada aquosa com CH2C12 e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com NaOH 0,5 N, secou-se (Na2S04) e evaporou-se sob pressão reduzida para dar origem ao composto impuro do titulo (2,32 g, 96%). e.e. = 98,9% (chiralpak AD-H 25*0,46 cm, heptano:2-propanol = 9:1) . k. (-)-(cis)-N-(7-bromo-8,12-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-il)-2,2,2- trifluoroacetamida A uma solução de (-) -(cis)-7-bromo-8,12-difluoro- l, 3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b, f]pirido[1, 2-d] [1,4]-oxazepina-l-amina (2,32 g, 6,09 mmole) numa mistura de metanol (80 mL) e trietilamina (5,1 mL, 36,3 mmole), juntou-se trifluoroacetato de etilo (4,3 mL, 36,3 mmole) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 h. Adicionou-se água (120 mL) e agitou-se por mais 10 minutos. Filtrou-se o precipitado formado para dar origem ao composto do titulo (2,74 g, 94%). 1. (-)-(cis)-N-(7-ciano-8,12-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro- 2H-dibenzo[b, f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoroacetamida

Agitou-se uma mistura de 2,74 g (5,74 mmole) de (-)-(cis)-N-(7-bromo-8,12-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, CuCN (1,3 g, 14,3 mmole), Cul (0,123 g, 0,57 mmole) e NMP (25 mL) num micro-ondas durante 20 minutos a 180°C, 300 Watt com arrefecimento. Depois de arrefecer, verteu-se a mistura reaccional em água (500 mL). Dissolveu-se novamente o precipitado, contendo o produto e os sais, em acetato de etilo e filtraram-se os sais. Lavou-se a camada orgânica com uma solução de NH4OH, água, e água salgada, secou-se, e concentrou-se para dar o composto impuro o qual se cristalizou para dar o composto do titulo (1,45 g, 59%). RMN de (400 MHz, DMSO) 1, 60-1, 86 (m, 3H), 2,01 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,133 (d, J=10,0, 1H), 4,35 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,44 (d, J=7,7, 1H) , 7,6 (d, J=6,3, 1H), 9,23 (d largo, J=7,8, 1H). (m/z) = 424 (M+H)+. 23 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ m. (-) -(cis)-Ν-(7-ciano-6-cloro-8,12-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoroacetamida

Preparação análoga ao Exemplo 3 a partir de (3,42 mmole) de (-)-{cis)-N-(7-ciano-8,12-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, para dar origem ao composto impuro o qual se purificou através de cromatografia instantânea (Si02, CH2Cl2/tolueno = 1:9) e se cristalizou para dar (-)-(cis)-N-(7-ciano-6-cloro-8,12-difluoro-1, 3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (0,719 g, 46%).

Temperatura de fusão 174-175°C. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13), 1,65 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,29 (m, 1H) , 7,66 (largo, 1H). e.e. = 100%, Rf= 25,0 minutos (chiralpak OJ-H 25*0,46 cm, heptano:etanol = 9:1). (MIM) = 457.

[a] D20 = -192° (c = 0, 885, THF) .

Exemplo 6

Preparação de (-)-(cis)-N-(7-ciano-6-cloro-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b, f]pirido[1, 2-d] [1,4]-oxazepin-l-il)acetamida (Fórmula I, Rl=CH3, R2=C1, R3=R4=H, R5=F) a. 4-bromo-2-[[(2,6-difluorofenil)metileno[amino]-5-fluorofenol

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo c, a partir de 2-amino-4-bromo-5-fluorofenol (11 g, 53,4 mmole) e 2,6-difluorobenzaldeido (5,8 mL, 53,4 mmole) deu 4-bromo-2-[[(2,6-difluorobenzilideno)amino]-5-fluorofenol (17,62 g, 100%) . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) 6,83 (d, J=10,2, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 8,85 (s, 1H). b. 8-bromo-l,7-difluorodibenzo[b,f] [1,4]oxazepina 24 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo d, a partir de 4-bromo-2-[(2,6-difluorobenzilideno)amino]-5-fluorofenol (53,4 mmole) e CS2CO3 (26 g, 80 mmole) deu o composto do título (16,1 g, 97%). c. ácido (±)-(cis)-7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-4-oxo-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-carboxílico

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo e, a partir de 8-bromo-l,7-difluorodibenzo[b, f] [1,4]oxazepina (8 g, 25,8 mmole) e anidrido glutárico (5,9 g, 51,6 mmole). Depois de arrefecer, dissolveu-se a mistura reaccional em acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se (Na2S04) e evaporou-se para dar origem ao ácido carboxílico do título (10,9 g, 100%). d. (±)-(cis)-(7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-4-oxo-2H-dibenzo[b, f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-il)carbamato de metilo

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo f, a partir de ácido (±)-(cis)-7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-4-oxo-2H-dibenzo[b, f]pirido[1, 2-d] [1,4]oxazepina-1-carboxílico (10,94 g, 25,8 mmole), trietilamina (6,4 mL, 45,6 mmole), DPPA (7,2 mL, 33,31 mmole) e metanol (29 mL). Purificou-se o composto impuro através de cromatografia instantânea (Si02, tolueno:acetato de etilo = 6:4) para dar (±)-(cis)-(7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-4-oxo-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il)carbamato de metilo (11 g, 94%). e. (±)-(cis)-(7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H- dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il)carbamato de metilo

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo g, a partir de (±)-(cis)-(7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-4-oxo-2H-dibenzo [£>, f]pirido [1,2-d] [1, 4] oxazepin-l-il) carbamato de metilo (11 g, 24 mmole), borano (1,0 M em THF, 24,2 mL, 24,2 mmole) deu o composto impuro do titulo (10,5 g, 100%). 25 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ f. (±)-(cis)-7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepina-l-amina

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo h, a partir de (±)-(cis)-(7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo [b, f] pirido [1,2-d] [1, 4] oxazepin-l-il) carbamato de metilo (1,9 g, 4,3 mmole), ácido acético (9 mL) e ácido bromidrico (48%, 5 mL) deu o composto impuro do titulo (1,44 g, 88%). g. (±)-{cis)-7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-l-amina 2-óxido de (4S)-2-hidroxi-5,5-dimetil-4-fenil-1,3,2-dioxafosforinano (1:1)

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo i, a partir de 2,2 g (5,77 mmole) de (±)-(cis)-(7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1, 2-d] [1,4] — oxazepina-l-amina, 0,7 g (2,88 mmole) de (+)-fencifos, CH2CI2 (100 mL), etanol (5 mL) e 2-butanona (50 mL). A recristalização deu o composto do titulo (0,8 g, 27%). h. (-)-(cis)-7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepina-l-amina

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo j, a partir do sal de fencifos obtido no passo anterior (1,33 g, 2,13 mmole) deu o composto do título (0,8 g, 99%). e.e. = 99,7%, (chiralpak AD-H 25*0,46 cm, heptano:2-propanol = 8:2) . i. (-)-(cis)-N-(7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il)acetamida A uma solução de 0,4 g (1,05 mmole) de (-)-(cis)-7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b, f] -pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-l-amina numa mistura de CH2CI2 (10 mL) e trietilamina (0,44 mL, 3,15 mmole), adicionou-se cloreto de acetilo (0,187 mL, 2,62 mmole) em CH2C12 (5 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se uma solução de NaHC03 aquosa saturada e lavaram—se as camadas orgânicas com água salgada, secou-se (Na2S04) e concentrou-se sob pressão reduzida para dar origem ao composto impuro o qual se usou sem mais purificação (0,44 g, 100%). 26 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ j . (-) -(cis)-Ν-(7-ciano-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro- 2H-dibenzo[b, f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-il)acetamida

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo 1, a partir de (-) -(cis)-N-(7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b, f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il)acetamida (0,46 g, 1,08 mmole), CuCN (0,246 g, 2,71 mmole) e Cul (0,024 g, 0,108 mmole) deu o composto impuro o qual se purificou através de cromatografia instantânea (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo) para dar o composto do titulo (-)-(cis)-N-(7-ciano-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido-[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il)acetamida (0,277 g, 69%). RMN de XH (400 MHz, DMSO), 1,50 (s, 3H) , 1,54-1, 75 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,22 (d, J=10,6, 1H), 4,40 (m, 1H), 7,02 (m, 1H) , 7,09 (d, J=8,6, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,44 (d, J=10,2, 1H) , 7,57 (d, J=7,0, 1H), 7,75 (d largo, J=9,4, 1H). RMN de 19F (400 MHz, DMSO) -119, -113. (m/z) = 370 (M+H)+. k. (-)-(cis)-N-(7-ciano-6-cloro-8,14-difluoro-1,3,4,14b- tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1, 2-d] [1,4]oxazepin-l-il)-acetamida

Uma preparação análoga ao Exemplo 3 a partir de (-)-(cis)-N-(7-ciano-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il)acetamida (0,277 g, 0,75 mmole) e NCS (0,10 g, 0,75 mmole). Purificou-se o composto impuro através de HPLC para dar o composto do titulo (0,19 g, 62%) . RMN de (600 MHz, DMSO) 1,46-1,57 (m, 4H), 1,64 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 4,31 (d, J=ll, 6, 1H), 4,38 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,11 (d, J=8,7, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,64 (d, J=9,8, 1H), 7,81 (d largo, J=9,8, 1H). e.e. = 100%, Rf= 17,8 minutos (chiralpak OD-H 25*0,46 cm, heptano:etanol = 9:1). (MIM) = 403.

[a] d20 = -207° (c = 1, 0025, THF) . 27 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ

Exemplo 7

Preparação de (-) -(eis)-N-(7-ciano-6-cloro-8,11-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b, f]pirido[1, 2-d] [1,4] — oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Fórmula I, Rl=CF3, R2=C1, R3=F, R4=R5=H) a. 2-[[(5-bromo-2,4-difluorofenil)imino]metil]-6-fluorofenol

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo c, a partir de 5-bromo-2,4-difluoroanilina (12,2 g, 58,57 mmole) e 3-fluoro-2-hidroxibenzaldeido (8,2 g, 58,57 mmole) deu o composto do título (19,3 g, 100%). b. 8-bromo-4, 7-dif luorodibenzo [£>, f] [1, 4] oxazepina

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo d, a partir de 2-[(5-bromo-2,4-difluorofenil)iminometil]-6-fluorofenol (58, 57 mmole) e Cs2C03 (29 g, 89 mmole) deu o composto do título (16,6 g, 91%). c. ácido (±)-(eis)-7-bromo-8,11-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-4-oxo-2H-dibenzo [b, f] pirido [1, 2-d] [1,4] oxazepina-1-carboxílico

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo e, a partir de 8-bromo-4,7-difluoro-dibenzo[b, f] [1,4]oxazepina (16,6 g, 53,54 mmole) e anidrido glutárico (9,15 g, 80,3 mmole) deu o composto do título (13 g, 57%). d. (±)—(cis)—(7-bromo-8,11-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-4-oxo-2H-dibenzo[b, f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-il)carbamato de metilo

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo f, a partir do ácido (±)-(cis)-7-bromo-8,11-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-4-oxo-2H-dibenzo[b, f]pirido[1, 2-d] [1,4]oxazepina-1-carboxílico (13 g, 30,66 mmole), trietilamina (7,5 mL, 53 mmole), DPPA (8,5 mL, 30,66 mmole) e metanol (32 mL) deu o composto impuro (13,9 g, 100%). 28 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ e. (±)-(cis)-(7-bromo-8,11-difluoro-l,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,fjpirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il)carbamato de metilo

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo g, a partir do (±)-(cis)-(7-bromo-8,11-difluoro-l,3,4,14b-tetra-hidro-4-oxo-2H-dibenzo[b,f\pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il)carbamato de metilo (30, 66 mmole), borano (1,0 M em THF, 31 mL, 31 mmole) deu o composto impuro do titulo (13,4 g, 100%). f. (±)-(cis)-7-bromo-8,11-difluoro-l,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-l-amina

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo h, a partir de (±) -(cis)-(7-bromo-8,11-difluoro-l,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il)carbamato de metilo (30,66 mmole), ácido acético (50 mL) e ácido bromidrico (48%, 30 mL) deu o composto impuro do titulo (11,68 g, 100%) . g. (-)-(cis)-7-bromo-8,11-difluoro-l,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-l-amina 2-óxido de (4S)-2-hidroxi-5,5-dimetil-4-fenil-1,3,2-dioxafosforinano (1:1)

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo i, a partir de (±)-(cis)-7-bromo-8,11-difluoro-l,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepina-l-amina (30,5 mmole) e ( + )-fencifos (3,7 g, 15,29 mmole) em CH2C12 (160 mL), e etanol (100 mL) . A recristalização deu o composto do titulo (2,55 g, 17%). h. (-)-(cis)-7-bromo-8,11-difluoro-l,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepina-l-amina

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo j, a partir do sal de fencifos obtido no passo anterior (2,55 g, 4,1 mmole) deu o composto do titulo (1,51 g, 97%). e.e. = 99,8% (chiralpak AD-H 25*0,46 cm, heptano:etanol = 8:2). i. (-)-(cis)-N-(7-bromo-8,11-difluoro-l,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,b]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il)-2,2,2- trifluoroacetamida 29

ΕΡ 2 066 6 77/PT

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo k, a partir de (-)-(cls)-7-bromo-8,11-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-l-amina (1,51 g, 4,0 mmole) deu o composto do título (1,73 g, 91%). k. (-)-(cis)-N-(7-ciano-8,11-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b, f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-il)-2,2,2- trifluoroacetamida

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo 1, a partir de (-)-(cis)-N-(7-bromo-8,11-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b, f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (1,73 g, 3,63 mmole), CuCN (0,85 g, 9,0 mmole) e Cul (0,08 g, 0,36 mmole) deu o composto do título (1,3 g, 82%). l. (-)-(cis)-N-(7-ciano-6-cloro-8,11-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoroacetamida

Uma preparação análoga ao Exemplo 3 a partir de (-)-(cis)-N-(7-ciano-8,11-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,fjpirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida (1,3 g, 3,07 mmole) e NCS (0,42 g, 3,07 mmole). Purificou-se o composto impuro através de cristalização para dar (-)-(cis)-N-(2H-7-ciano-6-cloro-8,11-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b, f]pirido[1, 2-d] [1,4]oxazepin-l-il)- 2.2.2- trifluoroacetamida (0,57 g, 40%). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) 1,66 (m, 1H) , 1,89-2,1 (m, 3H), 2,91 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 7,04-7,22 (m, 4H), 7,64 (largo, 1H). e.e. = 100%, Rf = 22,9 minutos (chiralpak OJ-H 25*0, 46 cm, heptano:etanol = 9:1). (MIM) = 457.

[a] d20 = -196° (c = 1,01, THF) .

Exemplo 8

Preparação de (-)-(cis)-N-(7-ciano-8,14-difluoro-1, 3, 4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il)- 2.2.2- trifluoroacetamida (Formula I, Rl=CF3, R2=R3=R4=H, R5=F) 30 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ a. (-) -(cis)-Ν-(7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[d, fjpirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-il)-2,2,2- trifluoroacetamida

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo k, a partir de 0,408 g (1,07 mmole) de (-)-(cis)-7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1, 2-d] [1,4] — oxazepina-l-amina (Exemplo 6, passo h) deu o composto do titulo (0,486 g, 95%). b. (-)-(cis)-N-(7-ciano-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b, f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-il)-2,2,2- trifluoroacetamida

Uma preparação análoga ao Exemplo 5, passo 1, a partir de (-)-(cis)-N-(7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[b, f]pirido[1,2-d] [1,4]oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (0,486 g, 1,01 mmole), CuCN (0,23 g, 2,57 mmole) e Cul (0,022 g, 0,1 mmole) deu o composto do titulo (0,397 g, 92%).

Temperatura de fusão 262-263°C. RMN de XH (600 MHz, DMSO) 1,59-1, 65 (m, 2H) , 1,91-2,03 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,93 (d, J=14,5, 1H), 4,40 (d, J=ll, 1H), 4,51 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,13 (d, J=8,7, 1H) , 7,35 (m, 1H), 7,48 (d, J=10,4, 1H), 7,63 (d, J=6,4, 1H) , 9,36 (d largo, J=ll,0, 1H). e.e. = 100%, Rf = 16,5 minutos (chiralpak AD-H 25*0, 46 cm, heptano:2-propanol = 9:1). (MIM) = 423.

[a] D20 = -224° (c = 1, 08, THF) .

Exemplo 9

Preparação de (-)-(cis)-N-(7-ciano-6-cloro-8,14-difluoro- 1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[d,f]pirido[1, 2-d] [1,4] — oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Formula I, Rl=CF3, R2=C1, R3=R4=H, R5=F)

Uma preparação análoga ao Exemplo 3 a partir de (-)-(cis)-N-(7-ciano-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetra-hidro-2H-dibenzo[d, f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoro- 31 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ acetamida (0,245 g, 0,58 mmole) e NCS (0,08 g, 0,58 mmole). Purificou-se o composto impuro através de HPLC para dar o composto do titulo (0,159 g, 60%) . RMN de :Η (600 MHz, CDC13) 1,55 (m, 1H), 1,73 (m, lH), 1,88 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 3,29 (m, 1H) , 3,62 (d, J=14,5, 1H), 4,47 (m, 2H), 7,06 (m, lH) , 7,16 (d, J=9,2, lH) , 2,36 (m, 1H), 7,68 (d, J=10,4, 1H), 9,39 (largo, 1H). e.e. = 100%, Rf = 5,9 minutos (chiralpak AD-H 25*0, 46 cm, heptano:etanol = 9:1). (MIM) = 457.

[a] d20 = -198° (C = 1, 0075, THF) .

Exemplo 10

Actividade in vivo em ratos

Estudou-se a inibição da ovulação após a administração oral dos compostos do invento em ratos cíclicos maduros. Trataram-se os animais com um composto de teste (administração oral) durante um ciclo completo (4 dias, desde o estro até o proestro) e avaliou-se microscopicamente o número de ovos no oviducto pela autópsia na manhã do estro seguinte (esperado). Calculou-se o número médio de ovos por rato; definiu-se a dose activa mínima (MAD) como o nível ao qual se reduzia 60% o número médio de ovos em relação aos animais tratados com placebo.

Como é evidente da Tabela 1, os compostos do presente invento possuem uma actividade in vivo muito mais elevada. Inesperadamente e surpreendentemente, a combinação particular dos substituintes 7-ciano e 8-fluoro produz um perfil de actividade superior ao de compostos relacionados com uma diferença mínima no padrão de substituição, tais como os compostos com 7-ciano mas sem um flúor na posição 8, ou com um substituinte 8-fluoro mas sem um substituinte ciano na posição 7, ou aqueles que combinam um substituinte ciano e um substituinte fluoro noutras posições que não a 7 e a 8. 32 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ

Tabela 1: Actividade progestagénica in vivo (inibição da ovulação num rato) de compostos do presente invento com 7-ciano-8-fluoro e de compostos comparáveis com padrões de substituição diferentes Número do Exemplo Estrutura MAD (mg/kg) Exemplo 47 da Patente WO 03/084963 j n--H Cl / \ H ( '-N ^ )“CH’ O >4 Eutómero do Exemplo 52 da Patente WO 03/084963 Qí°"0 I N-r-H u / \ H H,C Q χ ^ 7 f-CF, 0 >4 Eutómero do Exemplo 54 da Patente WO 03/084963 ry\7 / N-H ^ / \ H \ ;—n \ / \ )rCF’ 6 >4 Exemplo 57 da Patente WO 03/084963 F Ijlj 1 \ / / N—t“H ( N—N 0 >4 Eutómero do Exemplo 58 da Patente WO 03/084963 O / N—^—H // H /// ' -N N \ -· —CF, 0 0, 38 Exemplo 59 da Patente WO 03/084963 ’ O / N-r—H \ 0 >4 33 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ Número do Exemplo Estrutura MAD (mg/kg) Exemplo 60 da Patente WO 03/084963 VfX\ ^ / \ H H \ /~\ // CF’ 0 cerca de 1 Eutómero do Exemplo 63 da Patente WO 03/084963 N-Γ“Η ^ \_H )-CF· 0 cerca de 4 Exemplo 2 /X H \ /~\ 6' 0,014 Exemplo 3 Cí/X" H w~V Xcp3 0 0, 08 Exemplo 4 XII ^ r"' / N X” t,· ' % H ttf ( -N N \ '-' ^—cf3 o’ 0, 02 Exemplo 5 1 N--H Cl / \_H X^ ^cf3 o' < 0,025 Exemplo 6 XrV;\ 1 N-r—H F Ci / \ H \ /~\ '-r >,-CH, O < 0,02 34 ΕΡ 2 066 677/ΡΤ Número do Exemplo Estrutura MAD (mg/kg) Exemplo 7 F F- . V J.. lf x x N'-'' ----1 — / N-Γ— H C! / \ H \ ;-N 0 0, 025 Exemplo 8 F N-\ }~cf‘ 0 0, 01 Exemplo 9 F Cl / V—nF y~ cf> 0 <0,02

Lisboa, 2010-11-04

Claims

ΕΡ 2 066 677/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de (cis)-8-fluorodibenzo[b,f]pirido[1,2-d] -oxazepina-l-amina de acordo com a Fórmula I R3

O Fórmula I onde Rl é alquilo (C1-C4), opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; e R2 é seleccionado do grupo que consiste em H, halogéneo, alquilo (C1-C6), e CN; e R3, R4 e R5 são independentemente cada um H ou F.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser H.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser Cl.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser CN.
5. Composto de acordo com as reivindicações 1-4, caracterizado por R3 ser H, R4 ser H e R5 ser H.
6. Composto de acordo com as reivindicações 1-4, caracterizado por R3 ser F, e R4 e R5 serem H.
7. Composto de acordo com as reivindicações 1-4, caracterizado por R4 ser F, e R3 e R5 serem H.
8. Composto de acordo com as reivindicações 1-4, caracterizado por R5 ser F, e R3 e R4 serem H. ΕΡ 2 066 677/ΡΤ 2/3
9. Composto de acordo com as reivindicações 1-8, caracterizado por Rl ser CF3.
10. Composto de acordo com as reivindicações 1-8, caracterizado por Rl ser CH3.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Rl é CF3 e cada um de R2, R3, R4 e R5 é H.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Rl é CF3, R2 é Cl e cada um de R3, R4 e R5 é H.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Rl é CF3, cada um de R2, R3, R4 é H e R5 é F.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Rl é CF3, R2 é Cl, ambos R3 e R4 são H, e R5 é F.
15. Composto de acordo com as reivindicações 1-14, o qual é levógiro.
16. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-15, para o uso em terapia.
17. Composição contraceptiva que compreende um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-15 e um transportador aceitável do ponto de vista contraceptivo.
18. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-15 e um transportador farmaceuticamente aceitável.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, para terapia de substituição hormonal.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, para o tratamento de uma desordem ginecológica.
21. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-15 para o fabrico de um medicamento. ΕΡ 2 066 677/ΡΤ 3/3
22. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-15, para o fabrico de um contraceptivo.
23. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que o medicamento se destina a terapia de substituição hormonal ou para o tratamento de uma desordem ginecológica.
24. Composto (eis)-8-fluorodibenzo[b,f]pirido[1, 2-d]-oxazepina-l-amina de acordo com a Fórmula II

Fórmula II onde Rl é alquilo (C1-C4), opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; e R2 é H; e R3, R4 e R5 são independentemente cada um H ou F.
25. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 25 para a produção de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15.
26. Processo de produção de um composto de Fórmula I através da conversão de um composto de Fórmula II num composto de Fórmula I através da utilização de CuCN, opcionalmente na presença de Cul. Lisboa, 2010-11-04