KR20090064454A

KR20090064454A - 신규한 프로게스테론 수용체 조절제

Info

Publication number: KR20090064454A
Application number: KR1020097007645A
Authority: KR
Inventors: 요한네스 베르나르두스 마리아 레빈켈; 브리지테 요한나 베르니타 폴머; 마리아 루르드 올레로-올레로; 헤멘 이브라힘
Original assignee: 엔.브이.오가논
Priority date: 2006-09-27
Filing date: 2007-09-26
Publication date: 2009-06-18
Also published as: CN101522689B; RU2009115643A; HRP20100526T1; ATE478078T1; HK1126767A1; DE602007008589D1; PT2066677E; AR063018A1; AU2007302007B2; AU2007302007A1; CN101522689A; PE20071451A1; CL2007002788A1; TW200820975A; ES2349325T3; CO6160325A2; PL2066677T3; MX2009002804A; EP2066677B1; JP2010504943A

Abstract

본 발명은 (시스)-8-플루오로디벤조[b,f]피리도[1,2-d]옥사제핀-1-아민 화합물인 새로운 하기 프로게스테론 수용체의 조절제 (I) 및 (Ⅱ), 및 이의 용도를 제공한다:

Description

신규한 프로게스테론 수용체 조절제{NEW PROGESTERONE RECEPTOR MODULATORS}

본 발명은 프로게스테론 수용체의 조절제인 (시스)-8-플루오로디벤조[b,f]피리도[1,2-d]옥사제핀-1-아민 유도체, 피임, 호르몬 대체 요법(HRT) 또는 부인과 장애의 요법뿐만 아니라 암 또는 기타 질병에서의 보조 요법에서의 이의 적용, 및 상기 화합물의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.

세포 내 수용체는 유전자 전이 조절과 관련한 구조적 관련 단백질 부류이다. 스테로이드 수용체는, 예컨대 프로게스테론 수용체(PR), 안드로겐 수용체(AR), 에스트로겐 수용체(ER), 글루코코르티코이드 수용체(GR) 및 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)를 비롯한 상기 수용체의 한 부분이다. 유전자 조절은 유전자 전사에 영향을 주는 방식으로 수용체를 선택적으로 결합시키는 능력을 보유하는 세포 내 수용체 및 해당 리간드를 필요로 한다.

프로게스테론 수용체 조절제(프로게스타겐 및 안티프로게스타겐)는 여성 건강에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. PR에 대한 천연 리간드는 스테로이드 호르몬 프로게스테론이나, 리간드로서 또한 작용할 수 있는 합성 화합물이 제조되었다(예를 들어, 문헌[Jones et al, U.S. 특허 5688810호] 참조).

프로게스타겐은 호르몬 피임용으로 및 HRT에 현재 널리 사용되고 있다. 프로 게스타겐의 다른 중요한 임상적 용도는 부인과 장애(예를 들어, 자궁내막증, 월경통, 기능성 자궁출혈, 심각한 월경전 증후군), 유방암, 안면 홍조 및 기분 장애의 치료 및 IVF 중 황체기 보강이다. 또한, 이들은 다른 호르몬 및/또는 다른 요법, 예컨대 비한정적으로 화학요법제, 예컨대 세포독성 제제 및 세포증식 억제제, 면역학적 조절제, 예컨대 인터페론 및 인터류킨, 성장 호르몬 또는 기타 시토킨, 호르몬 요법, 수술 및 방사선 요법을 조합하여 적용한다.

현재 스테로이드성 프로게스타겐은 매우 안정하고 내성이 우수한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 때로는 이러한 스테로이드성 프로게스타겐 단독으로 또는 에스트로겐성 화합물과의 조합으로 인한 부작용(예를 들어, 유방 압통, 두통, 우울증 및 체중 증가)이 보고되어 있다. 또한, 한 수용체에 대한 스테로이드성 리간드는 흔히 다른 스테로이드성 수용체와의 교차 반응성을 나타낸다. 많은 스테로이드성 프로게스타겐은 또한, 예를 들어 안드로겐 수용체에 결합하는 반면에, 많은 안티프로게스타겐이 글루코코르티코이드 수용체에 대한 친화력을 보유한다.

비스테로이드성 프로게스타겐은 스테로이드와 구조적 유사성을 보유하지 않으며, 따라서 물리화학적 특성, 약동학적(PK) 파라미터 또는 조직 분포(예를 들어, CNS 대 말초신경)와 관련하여 상이한 거동을 나타낼 것으로 예상할 수 있으며, 더욱 중요하게는 다른 스테로이드 수용체에 교차 반응성이 없거나 덜할 수 있다. 따라서, 비스테로이드성 프로게스타겐은 이러한 관점에서 다르게 평가되어 요법에 적용될 시 스테로이드성 프로게스타겐보다 더 장점을 제공할 것으로 기대할 수 있다.

코어로서 1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d]옥사제핀 시 스템을 함유하는 비스테로이드성 분자의 군은 프로게스테론 수용체에 대한 친화력을 보유하는 비스테로이드성 프로게스테론 조절제로서 기술되고 있다(WO 03/084963). 본 원에 개시되어 있는 화합물은 프로게스테론 수용체에 대해서 생체 내에서의 중 내지 강의 작동제 활성을 나타낸다. 가장 활성인 화합물은 10 nM 미만의 친화력을 나타낸다. 또한, WO 03/084963에서의 일부 화합물은 생체 내에서의 약 내지 중의 안티프로게스타겐 활성을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 WO 03/084963에서의 화합물과 유사한 생체 내 작동 활성을 나타낸다. 그러나 놀랍게도, 특정 치환기의 특정 조합, 더욱 구체적으로는 8번 위치의 플루오로 치환기와의 조합의 7번 위치의 니트릴 치환기가, 배란 억제 분석 결과에서 명시된 바와 같이 매우 증대된 프로게스타겐 활성을 일으킨다. 이는 본 발명의 화합물에, 유사한 구조를 갖는 공지된 화합물을 넘어서는 장점을 제공하는데, 즉, 당업자에게 인지된 바와 같이, 시험 분석에서의 높은 생체 내 활성은, 특히 인간 대상체에서의 요법에 적용 시 강한 활성의 높은 징후이다. 또한, 전문가라면 생체 내 분석에서 경구 투여를 적용하는 경우 높은 활성(즉, 상대적으로 소량의 화합물을 투여하여 달성할 수 있는 활성)이 요법에서, 예를 들어 경구 경로에 의해 투여될 수 있는 화합물에 대해 요망되는 특성이라는 것을 인지하게 된다.

따라서, 본 발명은 생체 내에서 강한 프로게스타겐 효과를 발휘하는 화합물을 제공한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 매우 높은 생체 내 프로게스타겐 효능을 또한 나타내는 고친화력 프로게스테론 작동제인 (시스)-8-플루오로디벤조[b,f]피리도[1,2-d]옥사제핀-1-아민 화합물 및 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따라, 하기 화학식 (I)의 (시스)-8-플루오로디벤조[b,f]피리도[1,2-d]옥사제핀-1-아민의 화합물이 제공된다;

(I)

상기 식 중,

R1은 1 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 (1-4C)알킬이고,

R2는 H, 할로겐, (1-6C)알킬 및 CN로 구성된 군으로부터 선택되며;

R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 F이다.

특정 실시양태에서, R1은 CF₃이다. 또다른 실시양태에서, R1은 CH₃이다.

한 실시양태에서, R2는 H이다. 또다른 실시양태에서, R2는 Cl이고 또다른 실시양태에서 R2는 CN이다.

한 실시양태에서, R3는 H이고, 또다른 실시양태에서 R3는 F이다.

한 실시양태에서, R4는 H이고, 또다른 실시양태에서 R4는 F이다.

한 실시양태에서, R5는 H이고, 또다른 실시양태에서 R5는 F이다.

한 실시양태에서, R3, R4 및 R5는 H이다. 또다른 실시양태에서, R3는 F이고 R4 및 R5 둘 모두는 H이다. 또다른 실시양태에서, R4는 F이고 R3 및 R5 둘 모두는 H이며, 또다른 실시양태에서, R5는 F이고 R3 및 R4 둘 모두는 H이다.

특정 실시양태에서, R1는 CF₃이고, R2는 H이며, R3는 H이고, R4는 H이며, R5는 H이다.

또다른 특정 실시양태에서, R1은 CF₃이고, R2는 Cl이며, R3는 H이고, R4는 H이며 R5는 H이다.

또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1, R3, R4 및 R5는 앞서 제시한 의미를 가지며 R2는 H임)을 제조하는 데 중간 생성물 또는 전구체로서 유용한 화합물을 제공한다. 상기 (시스)-8-플루오로디벤조[b,f]피리도[1,2-d]옥사제핀-1-아민 화합물은 하기 화학식 (Ⅱ)을 가진다:

(Ⅱ)

상기 식 중, R1은 1 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 (1-4C)알킬이다.

화학식 (I) 및 화학식 (Ⅱ) 둘 모두에서 1번 위치의 아미노 치환기 및 14b번 위치의 다리목 수소 치환기가 고리계의 동일면에 위치한다는 것을 주지해야 한다. 이러한 상대적인 입체화학, 즉, 한 치환기의 절대 방향이 또다른 치환기의 절대 배향과 연결된 입체화학은 접두어 (시스)-를 사용하여 화합물 명명에 반영하였다.

본 발명의 화합물은 요법 용도로 고려된다.

본 발명은 본 발명의 화합물 및 피임용으로 허용되는 담체를 포함하는 피임용 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 약학 조성물은 호르몬 대체 요법에서 고려된다. 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 부인과 장애의 치료에서 고려된다.

또한, 본 발명은 피임제 제조에서 본 발명의 화합물을 사용하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 약제 제조에서 본 발명의 화합물을 사용하는 것을 고려한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 용도는 호르몬 대체 요법용, 또는 또다른 실시양태에서 부인과 장애의 치료용 약제의 제조에 대한 것이다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 피임 유효량을 피임을 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는 피임 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 약학 유효량을 호르몬 대체 요법을 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는 호르몬 대체 요법을 제공하는 방법을 제공한다.

또한 본 발명은 본 발명의 약학 유효량을 부인과 장애 치료를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는 부인과 장애의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용한 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제공하며, 상기 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 제조에서 중간 생성물로서 작용한다. 반응식 (1)에서 도시되는 바와 같이, 상기 화학식 (Ⅱ)의 중간 생성물은 임의로 CuI의 존재 하에 CuCN을 사용하여 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.

반응식 1

화학식 (Ⅱ)의 화합물은 WO 03/084963에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 임의로, 화학식 (I)의 몇몇 화합물(여기서, R2는 수소가 아닌 것을 제외하고 상기 제시한 의미를 가짐)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 후자의 화합물은 N-클로로숙신이미드 또는 당업계에 알려진 다른 염소화 시약을 사용하여 염소화시킴으로써 R2 = Cl인 화학식 (I)의 화합물을 산출할 수 있다. 이러한 클로로 화합물은 당업계에 공지된 다양한 반응을 이용하여 화학식 (I)의 화합물(여기서 R2 = (또다른) 할로겐, (1-6C)알킬 또는 CN임)로 변환될 수 있다(반응식 2).

반응식 2

화학식 (I) 또는 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 라세미체는 당업계에 공지된 다양한 방법을 이용하여 이의 거울상이성질체로 분리할 수 있고, 이러한 한 방법은 키랄 칼럼 상에서 크로마토그래피를 사용하는 것이다.

또다른 적합한 해결 방법은 타르타르산 또는 펜시포스와 같은 광학적으로 순수한 산을 이용하여 화학식 (Ⅲ)의 아민의 부분입체이성질체 순수한 염(여기서, R2는 화학식 (I)에서와 같은 의미를 가짐)을 제조하는 것이다. 화학식 (Ⅲ)의 아민의 제조 방법 및 화학식 (Ⅱ)의 아미드를 제조하기 위한 상기 아민의 용도는 WO 03/084963에 기술되어 있다.

(Ⅲ)

본 설명에서 사용되는 용어는 하기 의미를 가진다:

(1-4C)알킬은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C 원자를 갖는 분지쇄형 또는 비분지쇄형의 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이고;

(1-6C)알킬은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 C 원자를 갖는 분지쇄형 또는 비분지쇄형의 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, sec-펜틸, 이소-펜틸, 헥실, sec-헥실, 이소-헥실 등이며;

할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다;

본 발명의 목적을 위해, 케미컬 앱스트랙츠 서비스(Chemical Abstracts Service)(문헌[Naming and Indexing of Chemical Substances for CHEMICAL ABSTRACTS, the American Chemical Society, Columbus, Ohio 1987] 참조)의 관행에 따라, 융합 다환식 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물을 명명하는 경우의 표시 (시스)는 1번 위치의 고리 치환기(화학식 (I))가 14b번 위치의 다리목 치환기(화학식 (I)에서 수소임)로서 상기 고리의 동일 측면에 위치한다는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 용어 (시스)의 의미는 다양한 도면, 도표 및 반응식에서의 도시로부터 당업자에게 더욱 명확하게 된다.

라세미체는 동일 비율의 거울상이성질체의 혼합물이다: 당업자에게 공지되게 되는 바와 같이, 라세미 혼합물 또는 라세미 제제라고도 불리우는 라세미체는 우선성 및 좌선성 거울상이성질체의 광학 활성이 상쇄되기 때문에 광학적으로 불활성이다. 또한, 문헌[R.T. Morrison and R.N. Boyd, Organic Chemistry (3rd Ed). Allyn & Bacon, Boston, 1973, p 127]을 참조할 수 있다.

거울상이성질체는 이의 광학 활성 결정 시 편광면의 반시계 방향 회전을 생성하는 것이 확인된 경우 좌선성이라 일컬어진다. 마찬가지로 상기 편광면의 회전이 시계 방향인 경우 화합물은 우선성이라 일컬어진다(또한, 문헌[R.T. Morrison and R.N. Boyd, Organic Chemistry (3rd Ed). Allyn & Bacon, Boston, 1973, p 119] 참조). 그러나, 당업자에게 공지되게 되는 바와 같이, 편광면의 회전 기호(우선성에 대해서는 '+' 또는 '플러스' 및 좌선성에 대해서는 '-' 또는 '마이너스')는 온도, 편광 파장, 및 (화합물의 회전성이 용액에서 결정되는 경우) 농도 및 용매에 따라 다르다(또한, 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry 2nd Ed. McGraw-Hill Kogakusha, Tokyo 1977 p 87 ff] 참조).

본 발명에 따른 화합물의 프로게스타겐 수용체 친화력 및 효과는 이를 생식 및 번식의 조절, 예를 들어 여성 피임 및 여성 HRT, 부인과 장애의 치료에서, 남성 피임 성분으로서, 및 다양한 조직에서의 프로게스테론 수용체의 양 및/또는 위치에 중점을 둔 진단 방법에서 사용하는 데 적합하게 한다. 후자의 목적을 위해, 본 발명에 따른 화합물의 동위 원소 구별 변이체를 제조하는 것이 바람직할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 자궁내막증, 월경과다증, 불규칙 월경과다증, 월경곤란증, 여드름, 섬유종, 골다공증뿐만 아니라 기타 골 장애, 골편 복구, 근육감소증, 노환, 피부 노화, 여성 성기능 장애, 폐경기후 증상, 아테롬성 동맥경화증, 무형성 빈혈, 지방이영양증, 화학요법 부작용, 종양(예를 들어, 유방, 난소 및 자궁에 위치하는 종양) 또는 기타의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명 화합물(활성 성분이라고도 불리움)의 적합한 투여 경로로는 경구, 직장, 비강, 국부(경피, 협측 및 설하 포함), 경질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피부내 포함) 투여 또는 이식을 통한 투여가 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 경구 투여될 수 있다.

상기 활성 성분 또는 이의 피임 또는 약학 조성물 투여의 정확한 투여량 및 처방은 달성하고자 하는 치료적 효과(예를 들어, 피임, HRT)에 따라 실질적으로 다르게 되며, 특정 화합물, 투여 경로 및 약제가 투여될 개인 대상체의 연령 및 상태에 따라 다를 수 있다.

인간을 위한 투약량은 체중 1 kg당 0.0001∼25 mg을 함유하는 것이 보편적이다. 소정의 투여량은 하나의 투여량으로서, 또는 적절한 간격으로 투여되는 다중 하위투여량으로서 존재할 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 (I)에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 보조제 및 임의의 다른 치료제와 혼합하여 포함하는 피임 및 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 보조제는 조성물의 다른 성분과 상용할 수 있고 이의 수용자에게 해롭지 않다는 점에서 '허용가능'해야 한다.

약학 조성물은 경구, 직장, 비강, 국부(경피, 협측 및 설하 포함), 경질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피부내 포함) 투여 또는 이식을 통한 투여에 적합한 것을 포함한다. 상기 조성물은 약제학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법, 예를 들어 문헌[Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing company, 1990, see especially Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)]에 기술된 것을 이용하여 제조할 수 있다.

상기 방법은 상기 활성 성분을 임의의 보조제와 혼합하는 단계를 포함한다. 또한 보조 성분(들)이라 일컬어지는 상기 보조제(들)는 당업계에 통상적인 것(Gennaro, supra), 예컨대 담체, 충전제, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향미제, 항산화제 및 습윤제를 포함한다.

경구 투여에 적합한 약학 및 피임 조성물은 개별 투약 단위, 예컨대 알약, 정제, 당의정 또는 캡슐, 또는 분말 또는 과립, 또는 용액 또는 현탁액으로 존재할 수 있다. 상기 활성 성분은 또한 거환약 또는 페이스트로서 존재할 수 있다. 상기 조성물은 직장 투여용의 좌약 또는 관장제로 추가 가공할 수 있다.

본 발명은 추가로 상기 기술되는 바와 같은 피임 및 약학 조성물을, 상기 기술된 바와 같은 용도로 조성물을 사용하기 위한 지침서를 포함하는 포장 재료와 함께 포함한다.

비경구 투여에서, 적합한 조성물은 수성 또는 비수성 살균 주사를 포함한다. 상기 조성물은 단위 투약 또는 다중 투약 용기, 예를 들어 실링된 바이알 또는 앰플에 존재할 수 있고, 단지 사용 이전에 살균 액상 담체, 예를 들어 물을 첨가하는 것을 필요로 하는 냉동 건조(동결 건조) 조건에서 저장할 수 있다. 경피 투여에서는, 예를 들어 겔, 패치 또는 스프레이를 고려할 수 있다. 예를 들어, 비강 흡입에 의한 폐 투여에 적합한 조성물 또는 제형은 용량 계량 가압 에어로졸, 네뷸리저 또는 취입기에 의해 발생될 수 있는 미세 먼지 또는 미스트를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 방출 속도 조절막에 의해 싸여진 활성 물질 코어로 구성되는 장치의 형태로 투여될 수 있다. 상기 이식은 피하 또는 국부로 적용되게 되며, 활성 성분을 상대적으로 장기간, 예를 들어 수주 내지 수년 동안 거의 일정한 속도로 방출시키게 된다. 이러한 이식가능한 약물 장치의 제조 방법은, 예를 들어 EP 303306에 기술되어 있는 바와 같이 당업계에 공지되어 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 EP 876815에 기술되어 있는 바와 같이 질 고리의 형태로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 에스트로겐, 안드로겐, 프로게스타겐, 안티프로게스타겐 또는 기타 적합한 화합물, 예컨대 엽산, 비타민, 미네랄 등과 함께 투여될 수 있다.

본 발명은 하기 실시예에서 추가로 기술되며, 이는 청구되는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 어떠한 방식으로도 의도되지 않는다.

실시예에서는 하기 약어가 사용된다:

CH₂Cl₂: 디클로로메탄

CuBr: 브롬화구리(I)

CuCN: 시안화구리(I)

CuI: 요오드화구리(I)

DMSO: 디메틸 설폭시드

DPPA: 디페닐포스포릴 아지드

e.e.: 거울상이성질체 잉여

K₂CO₃: 탄산칼륨

M: 몰

MgSO₄: 황산마그네슘

NaHCO₃: 탄산수소나트륨

NaOH: 수산화나트륨

Na₂SO₄: 황산나트륨

NCS: N-클로로숙신이미드

NH₄OH: 수산화암모늄

NMP: N-메틸피롤리돈

NMR: 핵자기 공명

P.S. 필터: 상분리 필터

SiO₂: 이산화규소(실리카 겔)

THF: 테트라히드로푸란

실시예 1

(-)-(시스)-N-(7-브로모-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조

(화학식 (Ⅱ), R1 = CF₃, R2 = R3 = R4 = R5 = H)

a. 2-[[(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)이미노]메틸]페놀

톨루엔 (120 mL) 중 2,4-디플루오로-6-브로모아닐린 (5 g, 24 mmol), 살리실알데히드 (2.5 mL, 24 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (14 mg, 0.07 mmol)의 용액을 Dean-Stark 장치에서 환류로 2.5 시간 동안 가열한 후, 상온으로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (1 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 표제 화합물 (7.3 g, 97%)을 산출하고, 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6.95-6.99 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 12.69 (s, 1H). (m/z) = 312 + 314 (M+H)⁺.

b. 8-브로모-7-플루오로디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀

DMSO (0.43 L) 중 2-[[(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)이미노]메틸]페놀 (14.5 g, 46.5 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (12.8 g, 71.8 mmol) 및 18-크라운-6 (145 mg, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각되도록 하였다. 물 (0.6 L)을 첨가하고 생성물을 여과로 수집하고, 물로 세척하며 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (15.7 g, 100%)을 산출하고, 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6.93-6.96 (d, J = 8.2, 1H), 7.10-7.14 (d, J = 8.2, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.55-7.57 (d, J = 7.8, 1H), 8.47 (s, 1H). (m/z) = 292 + 294 (M+H)⁺.

c. (±)-(시스)-7-브로모-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-4-옥소-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-카르복실산

글루타르산 무수물 (7.2 g, 63 mmol)을 크실렌 (26 mL) 중 8-브로모-7-플루오로-디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀 (46.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 140℃에서 120 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에테르를 첨가하며 상기 용액을 2M NaOH로 추출하였다(3x). 배합 추출물의 pH는 3 M 염산을 첨가하여 pH 4로 조절하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 표제 화합물 (14.1 g, 81%)을 산출하고, 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 2.03-2.14 (m, 1H), 2.31-2.4 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.67-2.81 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 5.46-5.49 (m, 1H), 7.05-7.09 (d, J = 8.6, 1H), 7.11-7.32 (m, 4H), 7.56-7.59 (d, J = 7.8, 1H). (m/z) = 406 + 408 (M+H)⁺.

d. 메틸 (±)-(시스)-(7-브로모-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-4-옥소-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)카르바메이트

톨루엔 (660 mL) 중 (±)-(시스)-7-브로모-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-4-옥소-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-카르복실산 (13.1 g, 32.3 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (7.6 mL, 54 mmol) 및 디페닐 포스포라지데이트 (9.1 mL, 42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 2 시간 동안 가열하였다. 이후, 메탄올 (31.9 mL, 787 mmol)을 첨가하고 70℃에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 P.S. 필터 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 표제 화합물 (30.5 g, 100%)을 산출하고, 추가 정제 없이 사용하였다. (m/z) = 435 + 437 (M+H)⁺.

e. 메틸 (±)-(시스)-(7-브로모-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)카르바메이트

보란-테트라히드로푸란 착물 (THF 중 1.0 M, 970 mL, 970 mmol)을 THF (1 L) 중 메틸 (±)-(시스)-(7-브로모-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-4-옥소-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)카르바메이트 (105.2 g, 242 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 염산(1 M)을 기체 발생이 멈출 때까지 적가하였다(± 550 mL). 생성된 혼합물 을 1 시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸로 희석하였다; 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 건조(MgSO₄) 후 용매를 감압 하에 증발시켜 미정제 표제 화합물 (98.5 g, 97%)을 산출하였다. (m/z) = 421 + 423 (M+H)⁺.

f. (±)-(시스)-7-브로모-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민

아세트산 (40 mL) 및 브롬화수소 (48%, 20 mL)의 혼합물을 메틸 (±)-(시스)-(7-브로모-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)카르바메이트 (20.2 g, 48 mmol)에 첨가하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 저온의 1 M NaOH 용액에 투입하였다. 이를 CH₂Cl₂로 추출하고 유기층을 염수로 세척하며 건조시키고(MgSO₄), 용매를 감압 하에 증발시켜 미정제 표제 화합물 (15.9 g, 91%)을 산출하고, 추가 정제 없이 사용하였다. (m/z) = 363 + 365 (M+H)⁺.

g. (-)-(시스)-7-브로모-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민 (4S)-2-히드록시-5,5-디메틸-4-페닐-1,3,2-디옥사포스포리난 2-옥시드 (1:1)

50℃의 300 mL의 CH₂Cl₂ 및 60 mL의 2-프로판올 중 (±)-(시스)-7-브로모-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민 (18.58 g, 51.18 mmol)의 용액에 CH₂Cl₂ (300 mL) 및 2-프로판올 (75 mL) 중 (+)-펜시포스 (6.19, 25.59 mmol)의 온난한 용액을 첨가하였다. 혼합물을 86℃에서 가열하였다. 약 500 mL의 CH₂Cl₂을 주의하여 증발시켜 제거하고 310 mL의 2-프로판올을 첨가하였다; 이어서, 혼합물을 최종 중량 약 250 g까지 추가로 농축시킨 후, 35℃로 점차로 냉각시켰다. 1 시간 후, 형성된 결정을 여과에 의해 농축시키고, 2-프로판올로 세척하고 건조시켜 미정제 생성물(e.e. = 95%)을 산출하였다. 상기 화합물을 메탄올:CH₂Cl₂:2-프로판올 (7:5:2)로부터 추가로 재결정화시켜 표제 화합물(12.3 g, 39%, e.e. = 99.8%)을 산출하였다.

h. (-)-(시스)-7-브로모-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민

1M NaOH (580 ml, 580 mmol)을 1 L의 에탄올:CH₂Cl₂ (1:9) 중 (-)-(시스)-7-브로모-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민 (4S)-2-히드록시-5,5-디메틸-4-페닐-1,3,2-디옥사포스포리난 2-옥시드 (1:1) (45.42 g 75 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 이상 혼합물을 상온에서 0.5 시간 동안 격렬히 교반하였다. 수성층을 CH₂Cl₂(400 mL)로 추출하고, 배합된 유기층을 0.4M NaOH로 세척하고 건조시키며(Na₂SO₄), 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물(27.2 g, 100%)을 산출하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 1.40-1.51 (m, 1H), 1.69-1.89 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 1H), 3,11-3.29 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 2H), 6.87-6.90 (d, J = 8.0, 1H), 7.03-7.30 (m, 5H). ¹⁹F-NMR (400 MHz, CDCl3) -118.27. (m/z) = 363 + 365 (M+H)⁺. (e.e. = 99.9%) (키랄팩 AD-H 25*0.46 cm, 헵탄:에탄올 = 8:2). (m/z) = 363 + 365 (M+H)⁺. [α]_D ^20.5 = -202°(c = 1.0, CHCl₃)

i. (-)-(시스)-N-(7-브로모-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

CH₂Cl₂ (866 mL) 및 피리딘 (33.56 mL)의 혼합물 중 (-)-(시스)-7-브로모-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민 (27.51 g, 75.78 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (33.84 mL, 242 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 형성된 결정을 여과로 수집하고 CH₂Cl₂ 및 물로 세척하며 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (-)-(시스)-N-(7-브로모-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (31.36 g, 90%)을 산출하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) 1.60-1.85 (m, 3H), 1.97-2.04 (m, 1H), 3.07-3.16 (m, 1H), 3.73-3.80 (d, J = 12.9, 1H), 4.07-4.10 (d, J = 9.7, 1H), 4.31-4.42 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 3H), 9.18- 9.21 (d, J = 9.7, 1H). (m/z) = 459 + 461 (M+H)⁺. [α]_D ²⁰ = -197°(c = 1.0055, THF).

실시예 2

(-)-(시스)-N-(7-시아노-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조

(화학식 (I), R1 = CF₃, R2 = R3 = R4 = R5 = H)

(-)-(시스)-N-(7-브로모-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (17 g, 37 mmol), CuCN (8.19, 91.5 mmol), CuI (0.754 g, 3.9 mmol) 및 NMP (178 mL)의 혼합물을 마이크로파에서 냉각시키면서(5 분액으로) 180℃, 300 W에서 20 분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 투입하고, NH₄OH 용액으로 희석하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 건조시키며(Na₂SO₄) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류한 백색 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 결정화시켜 표제 화합물 (8.1 g, 54%)을 산출하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) 1.66 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.14 (d, J = 10.01, 1H), 4.39 (m, 1H), 7.10 (td, J = 7.74, 7.3 및 1.32 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.74 및 1.70 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.93 및 1.32 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.93, 7.37 및 1.32 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.44, 1H), 7.57 (d, J = 6.42, 1H), 9.21 (d, J = 10.01, 1H). ¹⁹F-NMR (400 MHz, DMSO) -119.08 (Ar-F), -74.96 (COCF₃). e.e. = 100%. (키랄팩 AD-H 25*0.46 cm, 헵탄:이소프로판올 = 9:1). (m/z) = 405 (M+H)⁺. [α]_D ^20.5 = -214° (c = 1.03, THF).

실시예 3

(-)-(시스)-N-[6-클로로-7-시아노-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조

(화학식 (I), R1 = CF₃, R2 = Cl, R3 = R4 = R5 = H)

THF 중 (-)-(시스)-N-[7-시아노-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (17.1 g, 42.2 mmol)의 현탁액에 NCS (6.16 g, 46.4 mmol) 및 염산 (7.8 mL, 46.4 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 상온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 투입하고 아세트산 에틸로 추출하였다(2x). 배합된 유기층을 포화 NaHCO₃(수성) 및 염수로 세척하고, 건조시키며(Na₂SO₄) 증발시켜 미정제 화합물을 수득하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 아세트산에틸/헵탄)로 정제하여 (-)-(시스)-N-(6-클로로-7-시아노-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (16.1 g, 78%)를 산출하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 1.64 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 4.44 (d, J = 1.55 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.97 (d, J = 9.44 Hz 1H), 7.19-7.40 (m, 4H), 7.66-7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H). ¹⁹F-NMR (400 MHz, CDCl₃) -105.82 (Ar-F), - 76.33 (COCF₃). e.e. = 100% (키랄팩 AD-H 25*0.46 cm, 헵탄:이소프로판올 = 9:1) (m/z) = 440 (M+H)⁺. [α]_D ^20.5 = -197° (c = 1.11, THF).

실시예 4

(-)-(시스)-N-(6,7-디시아노-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조

(화학식 (I), R1 = CF₃, R2 = CN, R3 = R4 = R5 = H)

(-)-(시스)-N-(6-클로로-7-시아노-8-플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (7.66 g, 17.4 mmol), CuCN (3.9, 43.5 mmol), CuBr (2.5 g, 17.4 mmol) 및 NMP (105 mL)의 혼합물을 마이크로파에서 냉각시키면서(3 분액으로) 180℃, 300 W에서 20 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 반응 혼합물을 물(1 L)에 투입하고 10 분 동안 교반하며 침전물을 단리시켰다. 침전물을 아세트산에틸에 재용해시키고, 고체를 여과하여 제거하였다. 맑은 아세트산에틸 용액을 염수로 세척하고 건조 시키며(Na₂SO₄) 증발 건조시켜 미정제 화합물을 산출하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 헵탄:아세트산에틸:CH₂Cl₂ = 7:2:1)로 정제하며, 결정화하여 표제 화합물 (4.09 g, 54%)을 산출하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) 1.68 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.37 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 7.18-7.38 (m, 4H), 7.88 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H). ¹⁹F-NMR (400 MHz, DMSO) -113.21 (Ar-F), -74.82 (COCF₃). e.e. = 99.9% (키랄팩 AS-H 25*0.46 cm, 헵탄:이소프로판올 = 8:2). (m/z) = 431 (M+H)⁺. [α]_D ^20.5 = -267°(c = 1.11, THF).

실시예 5

(-)-(시스)-N-(6-클로로-7-시아노-8,12-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조

(화학식 (I), R1 = CF₃, R2 = Cl, R3 = R5 = H, R4 = F)

a. 4-브로모-5-플루오로-2-니트로페놀

0℃의 CH₂Cl₂ (940 mL) 및 H₂SO₄ (52.1 mL, 978 mmol)의 혼합물 중 4-브로모-3-플루오로페놀 (89 g, 465.9 mmol)의 용액에 HNO₃ (65%) (32.9 ml, 468 mmol)을 적 가하였다(혼합물은 무색에서 흑색으로 변함). 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 물에 투입하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키며(Na₂SO₄), 감압 하에 용매를 증발시켜 미정제 화합물을 수득하고 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 헵탄/톨루엔 1:3)에 의해 정제하여 4-브로모-5-플루오로-2-니트로페놀 (49.5 g, 45%)을 산출하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6.95 (d, J = 9.0, 1H), 8.38 (d, J = 6.2, 1H), 10.69 (s, 1H).

b. 2-아미노-4-브로모-5-플루오로페놀

물 (122 mL) 중 Na₂S₂O₄ (51.6 g, 296 mmol)의 현탁액을 에탄올 (1000 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2-니트로페놀 (14 g, 59.3 mmol)의 환류 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에 염을 여과시키고 여과물을 부분 농축시켰다. 염수를 첨가하고 디에틸 에테르로 추출하며 추출물을 건조시키고 농축시켜 미정제 표제 화합물을 산출하고, 추가 정제 없이 사용하였다(9.2 g, 75%). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) 4.65 (br, 2H), 6.60 (d, J = 11.3, 1H), 6.76 (d, J = 7.8, 1H), 9.80 (br, 1H).

c. 4-브로모-2-[[(2,4-디플루오로페닐)메틸렌] 아미노] -5-플루오로페놀

톨루엔 (250 mL) 중 2-아미노-4-브로모-5-플루오로페놀 (10.1 g, 49 mmol), 2,4-디플루오로벤즈알데히드 (5.36 mL, 49 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (100 mg, 0.52 mmol)의 용액을 Dean-Stark 장치에서 환류로 0.5 시간 동안 가열한 후, 상온으로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (1 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 가압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 산출하고, 추가 정제 없이 사용하였다(16.1 g, 99%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6.83 (d, J = 10.2, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.6, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.85 (s, 1H).

d. 8-브로모-3,7-디플루오로디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀

60 mL의 DMF 중 4-브로모-2-[(2,4-디플루오로벤질리덴)아미노]-5-플루오로페놀 (15 g, 45.4 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃ (22 g, 67.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 상온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고 생성물을 여과하여 수집하며 물로 세척하고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 산출하고, 추가 정제 없이 사용하였다(14.1 g, 100%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6.82-6.99 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.8, 1H), 8.38 (s, 1H).

e. (±)-(시스)-7-브로모-8,12-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-4-옥소-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-카르복실산

글루타르산 무수물 (7.93 g, 69.5 mmol)을 크실렌 (30 mL) 중 8-브로모-3,7-디플루오로-디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀 (14.4 g, 46.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 150℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성물을 여과하여 수집하고 건조시켜 표제 화합물을 산출하고, 추가 정제 없이 사용하였다(16.2, 82%).

f. 메틸 (±)-(시스)-(7-브로모-8,12-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-4-옥소-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)카르바메이트

톨루엔 (500 mL) 중 (±)-(시스)-7-브로모-8,12-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-4-옥소-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-카르복실산 (16.2 g, 38.2 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (9.7 mL, 68 mmol) 및 DPPA (10.6 mL, 49.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 2 시간 동안 가열하였다. 이후, 메탄올 (40 mL)을 첨가하고 70℃에서 밤새 계속 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 0.5 M NaOH-용액 (3x)으로 세척하고 건조시키며(Na₂SO₄) 증발시켜 표제 화합물을 산출하고, 추가 정제 없이 사용하였다(17.3 g, 100%). (m/z) = 453 + 455 (M+H)⁺.

g. 메틸 (±)-(시스)-(7-브로모-8,12-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)카르바메이트

보란 (THF 중 1.0 M, 38.3 mL, 38.3 mmol)을 THF (200 mL) 중 메틸 (±)-(시스)-(7-브로모-8,12-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-4-옥소-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)카르바메이트 (38.2 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 기체 발생이 멈출 때까지 적가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸 (300 mL)로 희석하고 염수로 세척하였다. 건조 후(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 증발시켜 미정제 표제 화합물(16.7 g, 100%)을 산출하였다. (m/z) = 439 + 441 (M+H)⁺.

h. (±)-(시스)-7-브로모-8,12-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민

아세트산 (80 mL) 및 브롬화수소 (48%, 40 mL)의 혼합물을 메틸 (±)-(시스)-(7-브로모-8,12-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b.f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)카르바메이트 (38.2 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 저온의 1 N NaOH 용액 (pH 9)에 투입하였다. 이를 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 염수로 세척하며, 건조시키고(Na₂SO₄) 용매를 감압 하에 증발시켜 미정제 표제 화합물(12.7 g, 87%)을 산출하고, 추가 정제 없이 사용하였다. (m/z) = 381 + 383 (M+H)⁺.

i. (-)-(시스)-7-브로모-8,12-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민 (4S)-2-히드록시-5,5-디메틸-4-페닐-1,3,2-디옥사포스포리난 2-옥시드 (1:1)

40℃의 120 mL의 CH₂Cl₂, 25 mL의 2-프로판올 및 25 mL의 에탄올 중 (±)-(시스)-7-브로모-8,12-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민 (12.06 g, 31.65 mmol)의 용액에 50 mL의 CH₂Cl₂, 25 mL의 2-프로판올 및 25 mL의 에탄올 중 (+)-펜시포스 (3.84 g, 15.82 mmol)의 온난한 용액을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 가열하고, CH₂Cl₂을 소량의 결정이 형성될 때까지 천천히 증발시킨 후, 혼합물을 상온으로 점차 냉각시켰다. 침전물을 여 과시키고 재결정화시켜 표제 화합물(3.94 g, 20%)을 산출하였다.

j. (-)-(시스)-7-브로모-8,12-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민

150 mL의 에탄올:CH₂Cl₂ (1:9) 중 앞선 단계에서 수득한 펜시포스 염(3.94 g, 6.32 mmol)의 용액에 1 N NaOH (45 ml, 45 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성층을 CH₂Cl₂로 추출하고 배합된 유기층을 0.5 N NaOH로 세척하며 건조시키고(Na₂SO₄) 감압 하에 증발시켜 미정제 표제 화합물(2.32 g, 96%)을 산출하였다. e.e. = 98.9% (키랄팩 AD-H 25*0.46 cm, 헵탄:2-프로판올 = 9:1).

k. (-)-(시스)-N-(7-브로모-8,12-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

메탄올 (80 mL) 및 트리에틸아민 (5.1 mL, 36.3 mmol)의 혼합물 중 (-)-(시스)-7-브로모-8,12-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민 (2.32 g, 6.09 mmol)의 용액에 에틸 트리플루오로아세테이트 (4.3 mL, 36.3 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (120 mL)을 첨가하고 추가 10 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 표제 화합물(2.74 g, 94%)을 산출하였다.

l. (-)-(시스)-N-(7-시아노-8,12-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

2.74 g (5.74 mmol)의 (-)-(시스)-N-(7-브로모-8,12-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, CuCN (1.3 g, 14.3 mmol), CuI (0.123 g, 0.57 mmol) 및 NMP (25 mL)의 혼합물을 마이크로파에서 냉각시키면서 180℃, 300 W에서 20 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 투입하였다. 생성물 및 염을 함유하는 침전물을 아세트산에틸에 재용해시키고 염을 여과시켰다. 유기층을 NH₄OH-용액, 물 및 염수로 세척하고, 여과시키며 농축시켜 미정제 화합물을 산출하고, 이를 결정화시켜 표제 화합물을 산출하였다(1.45 g, 59%). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) 1.60-1.86 (m, 3H), 2.01 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.133 (d, J = 10.0, 1H), 4.35 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.7, 1H), 7.6 (d, J = 6.3, 1H), 9.23 (br-d, J = 7.8, 1H). (m/z) = 424 (M+H)⁺.

m. (-)-(시스)-N-(6-클로로-7-시아노-8,12-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

(3.42 mmol)의 (-)-(시스)-N-(7-시아노-8,12-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드로부터 실시예 3와 유사하게 제조하여 미정제 화합물을 산출하고 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/톨루엔 1:9)에 의해 정제하고 결정화하여 (-)-(시 스)-N-(6-클로로-7-시아노-8,12-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(0.719 g, 46%)를 산출하였다. Mp. 174∼175℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃), 1.65 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.66 (br, 1H). e.e. = 100%, R/= 25.0 분. (키랄팩 OJ-H 25*0.46 cm, 헵탄:에탄올 = 9:1). (MIM) = 457. [α]_D ²⁰ = -192°(c = 0.885, THF)

실시예 6

(-)-(시스)-N-(6-클로로-7-시아노-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f] 피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)아세트아미드의 제조

(화학식 (I), R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = R4 = H, R5 = F)

a. 4-브로모-2-[[(2,6-디플루오로페닐)메틸렌]아미노]-5-플루오로페놀

2-아미노-4-브로모-5-플루오로페놀 (11 g, 53.4 mmol) 및 2,6-디플루오로벤즈알데히드 (5.8 mL, 53.4 mmol)로부터 실시예 5 단계 c와 유사하게 제조하여 4-브로모-2-[(2,6-디플루오로벤질리덴)아미노]-5-플루오로페놀 (17.62 g, 100%)을 산출하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6.83 (d, J = 10.2, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 8.85 (s, 1H).

b. 8-브로모-1,7-디플루오로디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀

4-브로모-2-[(2,6-디플루오로벤질리덴)아미노]-5-플루오로페놀 (53.4 mmol) 및 Cs₂CO₃ (26 g, 80 mmol)로부터 실시예 5, 단계 d와 유사하게 제조하여 표제 화합물 (16.1 g, 97%)을 산출하였다.

c. (±)-(시스)-7-브로모-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-4-옥소-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-카르복실산

8-브로모-1,7-디플루오로디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀 (8 g, 25.8 mmol) 및 글루타르산 무수물 (5.9 g, 51.6 mmol)로부터 실시예 5, 단계 e와 유사하게 제조하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸에 용해시키고, 물로 세척하며 건조시키고(Na₂SO₄) 증발시켜 표제 카르복실산 (10.9 g, 100%)을 산출하였다.

d. 메틸 (±)-(시스)-(7-브로모-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-4-옥소-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)카르바메이트

(±)-(시스)-7-브로모-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-4-옥소-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-카르복실산 (10.94 g, 25.8 mmol), 트리에틸아민 (6.4 mL, 45.6 mmol), DPPA (7.2 mL, 33.31 mmol) 및 메탄올 (29 mL)로부터 실시예 5, 단계 f와 유사하게 제조하였다. 미정제 화합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 톨루엔:아세트산에틸 6:4)로 정제하여 메틸 (±)-(시스)-(7-브로모-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-4-옥소-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)카르바메이트 (11 g, 94%)를 산출하였다.

e. 메틸 (±)-(시스)-(7-브로모-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로- 2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)카르바메이트

메틸 (±)-(시스)-(7-브로모-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-4-옥소-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)카르바메이트 (11 g, 24 mmol), 보란 (THF 중 1.0 M, 24.2 mL, 24.2 mmol)으로부터 실시예 5, 단계 g와 유사하게 제조하여 미정제 표제 화합물(10.5 g, 100%)을 산출하였다.

f. (±)-(시스)-7-브로모-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민

메틸 (±)-(시스)-(7-브로모-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)카르바메이트 (1.9 g, 4.3 mmol), 아세트산 (9 mL) 및 브롬화수소 (48%, 5 mL)로부터 실시예 5, 단계 h와 유사하게 제조하여 미정제 표제 화합물 (1.44 g, 88%)을 산출하였다.

g. (-)-(시스)-7-브로모-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민 (4S)-2-히드록시-5,5-디메틸-4-페닐-1,3,2-디옥사포스포리난 2-옥시드 (1:1)

2.2 g(5.77 mmol)의 (±)-(시스)-(7-브로모-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민, 0.7 g(2.88 mmol)의 (+)-펜시포스, CH₂Cl₂ (100 mL), 에탄올 (5 mL) 및 2-부탄온 (50 mL)로부터 실시예 5, 단계 i와 유사하게 제조하였다. 재결정화로 표제 화합물(0.8 g, 27%)을 산출하였다.

h. (-)-(시스)-7-브로모-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민

전 단계로부터 얻은 펜시포스 염(1.33 g, 2.13 mmol)으로부터 실시예 5, 단계 j와 유사하게 제조하여 표제 화합물 (0.8 g, 99%)을 산출하였다. e.e. = 99.7% (키랄팩 AD-H 25*0.46 cm, 헵탄:2-프로판올 = 8:2).

i. (-)-(시스)-N-(7-브로모-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)아세트아미드

CH₂Cl₂ (10 mL) 및 트리에틸아민 (0.44 mL, 3.15 mmol)의 혼합물 중 0.4 g (1.05 mmol)의 (-)-(시스)-7-브로모-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민의 용액에 CH₂Cl₂ (5 mL) 중 염화아세틸 (0.187 mL, 2.62 mmol)을 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화(수성) NaHCO₃를 첨가하고 유기층을 염수로 세척하고 건조시키며(Na₂SO₄) 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 산출하고, 추가 정제 없이 사용하였다(0.44 g, 100%).

j. (-)-(시스)-N-(7-시아노-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)아세트아미드

(-)-(시스)-N-(7-브로모-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)아세트아미드 (0.46 g, 1.08 mmol), CuCN (0.246 g, 2.71 mmol) 및 CuI (0.024 g, 0.108 mmol)로부터 실시예 5, 단계 1과 유사하게 제조하여 미정제 화합물을 산출하고 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂:아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물 (-)-(시스)-N-(7-시아노-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)아세트아미드 (0.277 g, 69%)를 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO), 1.50 (s, 3H), 1.54-1.75 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.22 (d, J = 10.6, 1H), 4.40 (M, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.6, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.44 (d, J = 10.2, 1H), 7.57 (d, J = 7.0, 1H), 7.75 (br-d, J = 9.4, 1H). ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO) -119, -113. (m/z) = 370 (M+H)⁺.

k. (-)-(시스)-N-(6-클로로-7-시아노-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)아세트아미드

(-)-(시스)-N-(7-시아노-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)아세트아미드 (0.277 g, 0.75 mmol) 및 NCS (0.10 g, 0.75 mmol)로부터 실시예 3과 유사하게 제조하였다. 미정제 화합물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.19 g, 62%)을 산출하였다. ¹H-NMR (600 MHz, DMSO) 1.46-1.57 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.53 ( m, 1H), 4.31 (d, J = 11.6, 1H), 4.38 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.7, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.64 (d, J = 9.8, 1H), 7.81 (br-d, J = 9.8, 1H). e.e. = 100%, R7= 17.8 분. (키랄팩 OD-H 25*0.46 cm, 헵탄:에탄올 = 9:1). (MIM) = 403. [α]_D ²⁰ = -207°(c = 1.0025, THF).

실시예 7

(-)-(시스)-N-(6-클로로-7-시아노-8,11-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조

(화학식 (I), R1 = CF₃, R2 = Cl, R3 = F, R4 = R5 = H)

a. 2-[[(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)이미노]메틸]-6-플루오로페놀

5-브로모-2,4-디플루오로아닐린 (12.2 g, 58.57 mmol) 및 3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (8.2 g, 58.57 mmol)로부터 실시예 5, 단계 c와 유사하게 제조하여 표제 화합물(19.3 g, 100%)을 산출하였다.

b. 8-브로모-4,7-디플루오로디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀

2-[(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)이미노메틸]-6-플루오로페놀 (58.57 mmol) 및 Cs₂CO₃ (29 g, 89 mmol)로부터 실시예 5, 단계 d와 유사하게 제조하여 표제 화합물(16.6 g, 91%)을 산출하였다.

c. (±)-(시스)-7-브로모-8,11-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-4-옥소-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-카르복실산

8-브로모-4,7-디플루오로-디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀 (16.6 g, 53.54 mmol) 및 글루타르산 무수물 (9.15 g, 80.3 mmol)로부터 실시예 5, 단계 e와 유사하게 제조하여 표제 화합물(13 g, 57%)을 산출하였다.

d. 메틸 (±)-(시스)-(7-브로모-8,11-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-4-옥소-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)카르바메이트

(±)-(시스)-7-브로모-8,11-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-4-옥소-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-카르복실산 (13 g, 30.66 mmol), 트리에틸아민 (7.5 mL, 53 mmol), DPPA (8.5 mL, 30.66 mmol) 및 메탄올 (32 mL)로부터 실시예 5, 단계 f와 유사하게 제조하여 미정제 화합물(13.9 g, 100%)을 산출하였다.

e. 메틸 (±)-(시스)-(7-브로모-8,11-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)카르바메이트

메틸 (±)-(시스)-(7-브로모-8,11-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-4-옥소-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)카르바메이트 (30.66 mmol), 보란 (THF 중 1.0 M, 31 mL, 31 mmol)로부터 실시예 5, 단계 g와 유사하게 제조하여 미정제 표제 화합물(13.4 g, 100%)을 산출하였다.

f. (±)-(시스)-7-브로모-8,11-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민

메틸 (±)-(시스)-(7-브로모-8,11-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)카르바메이트 (30.66 mmol), 아세트산 (50 mL) 및 브롬화수소 (48%, 30 mL)로부터 실시예 5, 단계 h와 유사하게 제조하여 표제 화합물(11.68, 100%)을 산출하였다.

g. (-)-(시스)-7-브로모-8,11-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤 조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민 (4S)-2-히드록시-5,5-디메틸-4-페닐-1,3,2-디옥사포스포리난 2-옥시드 (1:1)

CH₂Cl₂ (160 mL) 중 (±)-(시스)-7-브로모-8,11-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민 (30.5 mmol) 및 (+)-펜시포스 (3.7 g, 15.29 mmol), 및 에탄올 (100 mL)로부터 실시예 5, 단계 i와 유사하게 제조하였다. 재결정화로 표제 화합물(2.55 g, 17%)을 산출하였다.

h. (-)-(시스)-7-브로모-8,11-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민

앞선 단계에서 얻은 펜시포스 염(2.55 g, 4.1 mmol)으로부터 실시예 5, 단계 j와 유사하게 제조하여 표제 화합물(1.51 g, 97%)을 산출하였다. e.e. = 99.8% (키랄팩 AD-H 25*0.46 cm, 헵탄:에탄올 = 8:2).

i. (-)-(시스)-N-(7-브로모-8,11-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

(-)-(시스)-7-브로모-8,11-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민 (1.51 g, 4.0 mmol)로부터 실시예 5, 단계 k와 유사하게 제조하여 표제 화합물(1.73 g, 91%)을 산출하였다.

k. (-)-(시스)-N-(7-시아노-8,11-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

(-)-(시스)-N-(7-브로모-8,11-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤 조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (1.73 g, 3.63 mmol), CuCN (0.85 g, 9.0 mmol) 및 CuI (0.08 g, 0.36 mmol)로부터 실시예 5, 단계 l과 유사하게 제조하여 표제 화합물(1.3 g, 82%)을 산출하였다.

l. (-)-(시스)-N-(6-클로로-7-시아노-8,11-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

(-)-(시스)-N-(7-시아노-8,11-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (1.3 g, 3.07 mmol) 및 NCS (0.42 g, 3.07 mmol)로부터 실시예 3과 유사하게 제조하였다. 미정제 화합물을 결정화에 의해 정제하여 (-)-(시스)-N-(2H-6-클로로-7-시아노-8,11-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.57 g, 40%)를 산출하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 1.66 (m, 1H), 1.89-2.1 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 7.04-7.22 (m, 4H), 7.64 (br, 1H). e.e. = 100%, R_f= 22.9 분. (키랄팩 OJ-H 25*0.46 cm, 헵탄:에탄올 = 9:1). (MIM) = 457. [α]_D ²⁰ = -196°(c = 1.01, THF).

실시예 8

(-)-(시스)-N-(7-시아노-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤 조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조

(화학식 (I), R1 = CF₃, R2 = R3 = R4 = H, R5 = F)

a. (-)-(시스)-N-(7-브로모-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

0.408 g (1.07 mmol)의 (-)-(시스)-7-브로모-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-아민 (실시예 6, 단계 h)로부터 실시예 5, 단계 k와 유사하게 제조하여 표제 화합물(0.486 g, 95%)을 산출하였다.

b. (-)-(시스)-N-(7-시아노-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

(-)-(시스)-N-(7-브로모-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.486 g, 1.01 mmol), CuCN (0.23 g, 2.57 mmol) 및 CuI (0.022 g, 0.1 mmol)로 부터 실시예 5, 단계 l과 유사하게 제조하여 표제 화합물(0.397 g, 92%)을 산출하였다. Mp. 262-263℃. ¹H-NMR (600 MHz, DMSO) 1.59-1.65 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.93 (d, J = 14.5, 1H), 4.40 (d, J = 11, 1H), 4.51 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.7, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.48 (d, J = 10.4, 1H), 7.63 (d, J = 6.4, 1H), 9.36 (br-d, J = 11.0, 1H). e.e. = 100%, R_f= 16.5 분. (키랄팩 AD-H 25*0.46 cm, 헵탄:2-프로판올 = 9:1). (MIM) = 423. [α]_D ²⁰ = -224°(c = 1.08, THF).

실시예 9

(-)-(시스)-N-(6-클로로-7-시아노-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조

(화학식 (I), R1 = CF₃, R2 = Cl, R3 = R4 = H, R5 = F)

(-)-(시스)-N-(7-시아노-8,14-디플루오로-1,3,4,14b-테트라히드로-2H-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.245 g, 0.58 mmol) 및 NCS (0.08 g, 0.58 mmol)로부터 실시예 3과 유사하게 제조하였다. 미정제 화합물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.159 g, 60%)을 산출하였다. ¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃) 1.55 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.62 (d, J = 14.5, 1H), 4.47 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.16 (d, J = 9.2, 1H), 2.36 (m, 1H), 7.68 (d, J = 10.4, 1H), 9.39 (br, 1H). e.e. = 100%, R7= 5.9 분. (키랄팩 AD-H 25*0.46 cm, 헵탄:에탄올 = 9:1). (MIM) = 457. [α]_D ²⁰ = -198° (c = 1.0075, THF).

실시예 10

래트에서의 생체 내 활성

본 발명의 화합물의 경구 투여 후 배란 억제를 성숙한 시클릭 래트에서 연구하였다. 동물들을 1 전체 주기(4 일, 발정기 내지 발정전기) 동안 시험 화합물(경구 투여)에 의해 처치하고 수란관 중 난자수를 다음 (예정된) 발정기 아침에 검시에서 현미경으로 검사하였다. 래트당 난자의 평균 수를 계산하였다; 최소 활성 투여량(MAD)은 난자의 평균수가 위약 처리된(placebo-treated) 동물에 비해 60% 감소한 수준으로서 정의하였다.

표 1에서부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 생체 내에서 더욱더 높은 활성을 보유한다. 예상밖으로 놀랍게는, 7-시아노 및 8-플루오로 치환기의 특정 조합이, 치환 패턴에서 작은 차이만을 갖는 관련 화합물, 예컨대 7-시아노를 가지나 8번 위치에 불소가 없는 화합물, 또는 8-플루오로 치환기를 가지나 7번 위치에 시아노 치환기가 없는 화합물, 또는 7번 및 8번 이외의 위치에서 시아노 및 플루오로 치환기와 결합한 화합물보다 월등한 활성 프로파일을 생성한다.

본 발명의 7-시아노-8-플루오로 화합물 및 다른 치환 패턴을 갖는 대조 화합물의 생체 내 프로게스타겐 활성(래트의 배란 억제)
실시예 번호	구조	MAD(mg/kg)
WO03/084963의 실시예 47		> 4
WO03/084963의 실시예 52의 유토머		> 4
WO03/084963의 실시예 54의 유토머		> 4
WO03/084963의 실시예 57		> 4
WO03/084963의 실시예 58의 유토머		0.38
WO03/084963의 실시예 59		> 4
WO03/084963의 실시예 60		약 1
WO03/084963의 실시예 63의 유토머		약 4
실시예 2		0.014
실시예 3		0.08
실시예 4		0.02
실시예 5		≤ 0.025
실시예 6		< 0.02
실시예 7		0.025
실시예 8		0.01
실시예 9		< 0.02

Claims

하기 화학식 (I)의 (시스)-8-플루오로디벤조[b,f]피리도[1,2-d]옥사제핀-1-아민의 화합물:

(I)

상기 식 중,

R1은 1 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 (1-4C)알킬이고,

R2는 H, 할로겐, (1-6C)알킬 및 CN로 구성된 군으로부터 선택되며;

R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 F이다.
제1항에 있어서, R2는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R2는 Cl인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R2는 CN인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 H이고, R4는 H이며 R5는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 F이고 R4 및 R5는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 F이고 R3 및 R5는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 F이고 R3 및 R4는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 CF₃인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 CH₃인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R1은 CF₃이고 R2, R3, R4 및 R5 중 각각의 하나는 H인 것인 화합물.
제1항에 있어서, R1은 CF₃이고, R2는 Cl이며 R3, R4 및 R5 중 각각의 하나는 H인 것인 화합물.
제1항에 있어서, R1은 CF₃이고, R2, R3 및 R4 중 각각의 하나는 H이며, R5는 F인 것인 화합물.
제1항에 있어서, R1은 CF₃이고, R2는 Cl이며, R3 및 R4 둘 모두는 H이고, R5는 F인 것인 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 좌선성인 것인 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 피임용으로 허용가능한 담체를 포함하는 피임 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
제18항에 있어서, 호르몬 대체 요법을 위한 것인 약학 조성물.
제18항에 있어서, 부인과 장애의 치료를 위한 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약제 제조를 위한 용도.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 피임제 제조를 위한 용도.
제21항에 있어서, 상기 약제는 호르몬 대체 요법 또는 부인과 장애 치료를 위한 것인 용도.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 피임 유효량을 피임을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 피임 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학 유효량을 호르몬 대체 요법을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 호르몬 대체 요법 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학 유효량을 부인과 장애 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 부인과 장애의 치료 방법.
하기 화학식 (Ⅱ)에 따른 (시스)-8-플루오로디벤조[b,f]피리도[1,2-d]옥사제핀-1-아민 화합물:

(Ⅱ)

상기 식 중,

R1은 1 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 (1-4C)알킬이고;

R2는 H이며;

R3, R4, R5는 각각 독립적으로 H 또는 F이다.
제27항에 따른 화합물의, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 생성을 위한 용도.
화학식 (Ⅱ)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 방법.