JPH03115287A - トリシクロ化合物およびそれを含む医薬組成物、並びにその製造方法 - Google Patents

トリシクロ化合物およびそれを含む医薬組成物、並びにその製造方法

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JPH03115287A
JPH03115287A JP18662890A JP18662890A JPH03115287A JP H03115287 A JPH03115287 A JP H03115287A JP 18662890 A JP18662890 A JP 18662890A JP 18662890 A JP18662890 A JP 18662890A JP H03115287 A JPH03115287 A JP H03115287A
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JP
Japan
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compound
formula
lower alkyl
salt
group
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Pending
Application number
JP18662890A
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English (en)
Inventor
Nobuyoshi Yasuda
修祥 安田
Williams Robert
ウィリアムズ ロバート
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
University of Colorado Foundation Inc
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
University of Colorado Foundation Inc
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■産業上の利用分野］ この発明は抗癌作用およびそれに関連する生物学的活性
を有するトリシクロ化合物およびそれを含む医薬組成物
、並びにその製造方法に関するものである。
［従来の技術］ 最近ストレプトマイセス　サンダエンシスＮｏ。
６８９７の培養生産物の中から、抗癌性抗生物質である
Ｆ　Ｒ−９００４８２が分離され、且つこの物質からは
、そのトリアセチル体であるＦＫ９７３が話導されてい
る（参照：米国特許第４，６４５，７６５　）。トリア
セチル話導体であるＦＫ９７３はネズミおよびヒトの各
ｆｉｔ！８植乃至転Ｘ３癌に対して非常に犬ぎく期待し
得る抗癌作用を発揮することが分かっている（参照：米
国特許出願番号Ｏ８／９４７，７５９、出願日１９８６
年１２月３０日）。
これらの化合物は化学構造上でマイトマイシンＣの類縁
化合物と言うことができるが、相違点としてはキノン骨
核を有しないこと、および新規なヒドロキシルアミンへ
ミケタールを含むことの２点が上げられる。またＦＫ９
７３は、Ｌ　１２１０細胞内においてＤＮＡ−ＤＮＡ架
橋の形成能並びにＤＮＡ−タンパク架橋の形成能を示し
、マイトマイシン系或はその他のキノン系抗癌性抗生物
質と違って一本鎖ＤＮＡの酸化開裂を引き起こすことが
ない。更にＦＫ９７３はマイトマイシンＣの約３倍の抗
癌活性を有するにもかかわらず毒性は非常に低い。しか
しながらこの様な新規化学構造の製造方法およびユニー
クなジヒドロベンゾオキサイン理系に関する研究につい
ては未だ何も知られていない。
ＰＲ−９００４８２ Ｋ９１３ ［発明が解決しようとする課題］ この様な状況下において、Ｆ　Ｒ−９００４８２やＦＫ
９７３と同様の生物学的活性を有し、且つ化学的に合成
し得る様な化合物に対する要望が出されている。また更
にその様な化合物を含有する医薬組成物並びに上記化合
物を製造するための方法、或はその中間体、或は更にそ
の中間体の製造方法等についての要望が出されている。
従ってこの発明の目的は、生物学的に活性な新規トリシ
クロ化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を製
造する為の方法並びに中間体、更にはその中間体の製造
方法等を提供する点にある。この発明の他の目的は以下
の説明によって明らかにされるであろう。
［課題を解決する為の手段］ この発明によって提供されるトリシクロ化合物は次の一
般式（Ｉ）によって表わすことができ、またその医薬と
して許容される塩もこの発明の技術的範囲に含まれる。
（式中、Ｒは低級アルキル基、ベンジル基、アリル基ま
たはシリル基を意味する） またトリシクロ化合物′（Ｉ）は下記−収入（ＩＩ）に
よって示される化合物を閉環反応に付すことによって得
られる。従って化合物（ＩＩ）はトリシクロ化合物（１
）を製造する為の中間体として有用である。
（式中、Ｒは前と同じ意味、Ｒ′およびＲ″は夫々同一
または異なって水素、アセチル基または低級アルキル基
を夫々意味する） そして化合物（Ｉりは下記一般式（ＩＩ＋）で示される
化合物を還元的アミノ化反応に付すことによって製造さ
れる。
（式中Ｒ，Ｒ’　、Ｒ″は前と同じ意味、Ｒ′″は水素
または低級アルキル基、ＸはＣＮまたはＯＲ、ＹはｏＨ
，ｏＲ、ｓＨ７，１ｆｓＲ”を■ｖ　　　　　　　　　
　　　　　　■夫々意味し、ここでＲｌｖおよびＲｖｌ
は夫々同一または異なって低級アルキル基を示し、また
Ｒｖは■ 低級アルキル基または−Ｃ−ｏＲｖ′１で示される基を
意味し、ここでＲＶＩ′は低級アルキル基またはアリル
基を示す） ［発明の構成］ この発明における１つの視点は抗癌作用および関連する
生物学的活性を示し、上記一般式（１）で示される新規
トリシクロ化合物を提供する点にある。
この明細書において低級アルキル基の用語は、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第２
１級ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、第
２級ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル等の基を包
含するものである。
シリル基の用語によって意味されるものとしては、アル
コール性水酸基を保護する為に使用されるシリル基の全
てを含み、例えばトリメチルシリル、トリイソプロピル
シリル、第３級ブチルジメチルシリル等のトリアルキル
シリル基、例えばトリフェニルシリル等のトリアリール
シリル基、例えば第３級ブチルジフェニルシリル等のア
リールアルキルシリル基等が例示される。
この発明のトリシクロ化合物（１）については不整炭素
原子の存在に基づく光学的または幾何学的異性体の如き
１またはそれ以上の立体的異性体対が存在することがあ
り、この様な異性体についてもこの発明の技術的範囲に
含まれているものと理解すべ餘である。
トリシクロ化合物（Ｉ）の好適な塩としては医薬として
許容されている汎用の塩が用いられ、その様な塩として
は、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩
、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩等の如き無機塩
基との塩や、例えば有機アミン塩（例えばトリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩
、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩
、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン塩等）の如
き有機塩基との塩等の様な塩基との塩；無機酸の付加塩
（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）や
有機酸の付加塩（例えば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）等
の様な酸との塩；塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩（
例えばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩等）等が含まれる。
この発明における第２の視点は、上記トリシクロ化合物
（Ｉ）または医薬として許容されるその塩を含む医薬組
成物を提供する点にある。この発明に係る医薬組成物は
、例えば固形状、半固形状或は液状等の医薬製剤として
使用することができるものであり、上記トリシクロ化合
物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩を有効成分
として含有する他、外用、注射用或は内服用等の各製剤
に好適な有機もしくは無機の担体乃至賦形剤を併用して
構成されるものである。
上記有効成分は、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、液剤、乳剤、懸濁剤、或はその他の投与形態に適し
た製剤において汎用されている非毒性且つ医薬として許
容される担体と混合して製剤化される。その様な担体と
して使用し得るものとしては、水、グルコース、乳糖、
アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、殿粉糊、３珪
酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、
コロイダルシリカ、じゃがいも殿粉、尿素の他、固形状
、半固形状或は液状の各種製剤を使用するときに用いら
れるその他の適当な担体、更には補助の目的で用いられ
る安定化剤、増量剤、着色剤、香料等が挙げられる。上
記医薬組成物中には、疾患の進行過程或は状況に対応し
て要望される様な効果を発揮し得るに十分と考えられる
量の化合物（１）もしくは医薬として許容されるその塩
を含有するものとする。
上記医薬組成物をヒトの治療に適用するに当たっては、
経口もしくは非経口投与とすることが好まれる。トリシ
クロ化合物（りもしくは医薬として許容されるその塩の
治療有効量は各患者の年令および状態等によって変るが
、通常は１日量として０．１〜１，０００ｍｇ、好まし
くは０．５〜５００ｍｇ５更に好ましくは１〜１００ｍ
ｇを投与する。尚１回当たり投与量としては、約１６．
５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、　２５０ｍ
ｇおよび５００ｏｇとすることが推奨される。
この発明における第３の視点は、トリシクロ化金物（Ｉ
）または医薬として許容されるその塩を製造する方法と
して、上記一般式（ＩＩ　）で示される化合物またはそ
の塩を閉環反応に付す方法を提供する点にある。
化合物（ＩＩ）またはその塩を閉環して化合物（１）ま
たはその塩（医薬として許容されない塩であるときは常
法によって医薬として許され得る塩に変更することがで
きる。以下同様）を製造するに際しては、化合物（ＩＩ
）またはその塩を希酸によって処理する様な常法を採用
することがで包る。好適な酸としては、例えば塩酸、硫
酸、硝酸、燐酸等の無機酸および例えば酢酸、ベンゼン
スルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ
、中でも好ましいのは有機酸であり、特に好ましいのは
塩酸である。
上記した酸は、化合物（ＩＩ）の化学構造並びに用いる
酸によって化合物（！■）に対する好適なモル比が変る
が、一般的には酸と化合物（１１）のモル比は１〜２０
．好ましくは５〜１５、もつとも好ましくは５〜１０で
ある。
この閉環反応は、化合物（ＩＩ　）を溶解し且つ反応の
進行に悪影響を与えない溶媒中で行うのが好ましい、好
適な溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ハロゲン系溶媒（例えばクロロホルムや塩
化メチレン等）、エーテル系溶媒（例えばジエチルエー
テル、１．４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等）等
が挙げられ、中でもエーテル系溶媒が好ましく、もつと
も好ましいのはテトラヒドロフランである。
この閉環反応は一５０〜８０℃の範囲で行うことができ
るが、好ましくは室温下に行なわれる。
閉環反応の所要時間は化合物（ＩＩ）、使用する酸およ
び溶剤の化学構造によって変るが、一般的には３０秒〜
２４時間、好ましくは１〜４時間で完了させる。
閉環反応の終了後は一般的な後処理操作によって化合物
（Ｉ）を分離する０例えば液を中和した後、溶媒を用い
て抽出すれば良い。代表的な中和剤としては炭酸水素ナ
トリウムが例示される。
この発明の更に他の視点は、トリシクロ化合物（１）を
製造する為の中間体として有用な化合物（ＩＩ）を提供
する点、更に該化合物（１１）の製造法として、前記一
般式（ＩＩＩ　）で示される化合物を還元的にアミノ化
する方法を提供する点にある。
尚化合物（ＩＩＩ　）における各記号の意味は夫々前示
の通りであるが、もつとも好ましいのは、ＸがＣＮ、Ｙ
がＯＨであるシアノヒドリン体である。
化合物（ＩＩＩ　）から化合物（ＩＩ）への還元的アミ
ノ化反応は、還元的アミン化反応において常用されてい
る還元剤の存在下に行うのが好ましい。好適な還元剤と
しては、金属水素化物、例えば水素化アルミニウムや水
素化ボロン、或は均−系もしくは不均一系の接触還元触
媒、例えばＰｄ−Ｃ。
Ｐｄ、Ｒｕ、Ｒｈ等が挙げられる。これらのうち好まし
いのは水素化ボロンであり、特に好ましいのはシアノト
リヒドロホウ酸ナトリウムである。
化合物（ＩＩＩ）の還元的アミノ化反応は、化合物（Ｉ
ＩＩ　）を溶解し反応の進行に悪影響を与えない溶媒中
で行うことができる。好適な溶媒としては、メタノール
、エタノール、プロパツール、イソブロピルアルアルコ
ール等のアルコールが例示され、特に好ましいのはメタ
ノールである。この反応は０〜８０℃の範囲で行うのが
好ましく、更に好ましくは１０〜４０℃、特に好ましく
は２０〜３０℃で行う。また反応完了までの所要時間は
一般に３０秒〜２日、好ましくは１〜２４時間、特に好
ましくは２〜２４時間である。
この反応において、化合物（Ｉｌｌ　）が保護されたシ
アノヒドリン体である場合、例えば記号Ｘがシアノ基で
記号Ｙが−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である場合は、還
元的アミノ化反応に先立ってシアノヒドリン体の脱保護
を行うことが望ましい０例えば記号Ｘがシアノ基で記号
Ｙが 一０ＣＯＣＨ２Ｃ）Ｉ＝ＣＨ２である場合は、金属錯体
、例えばＰｄ　（Ｐｈｓ　Ｐ）４と反応させることによ
って記号Ｙをヒドロキシ基に変換しておく。
化合物（Ｉｌｌ　）は公知化合物から容易に製造するこ
とが可能であり、例えばＲ，Ｒ’　、Ｒ″が全てメチル
基（Ｍｅ）、Ｘがシアノ基、Ｙが０　ＣＯＣＨ２ＣＨ＝
　ＣＨ２である化合物（Ｉｌｌ　）を例にとってその製
造工程を示すと下記スキームの通りである。
（１〕 （２〕 （３〕 上記スキームに従って説明すると、２−メチル−３−二
トロフェノール（化合物１）を沃化メチル、臭化メチル
、ジメチル硫酸等の適当なアルキル化剤によってアルキ
ル化し、次いで例えばジョーンズ酸化法に従って対応す
る２−ヒドロキシエチル誘導体、更に対応のカルボン酸
に導くことにより化合物２を製造する０次いでこれをア
リル化すれば対応するβ、γ−不飽和不飽和体８２体３
れる。更にアンチーマルコニコフ水素化反応及び引続い
て酸化反応を行えばケトアルデヒド体５が得られる。こ
のケトアルデヒド体５はシアノヒドリン体に変換され、
炭酸アリルエステル６として単離される。この化合物６
のケトン基はアルコール、例えばメタノールとの処理に
よってケタール７に変換され、更にニトロ基が例えば亜
鉛の存在下に還元されてヒドロキシアミン体８、即ち化
合物（Ｉｌｌ　）が得られる。
Ｒ，Ｒ’　、Ｒ″がメチル基以外である化合物（１）、
（ＩＩ）並びに（ＩＩＩ　）を製造するに当たっては、
出発物質および／もしくは反応試剤とじて夫々適切なも
のを選択すればよい。例えばＲがエチル基である化合物
（１）を製造したい場合には、上記スキームにおける化
合物１から化合物２への変換に際してメチル化剤の代り
にエチル化剤、例えば沃化エチルを用い、他はスキーム
に従って実施すればよい。
この発明に係る目的物質（Ｉ）の生理学的活性は前出の
米国特許第４．６４５，７６５号および米国特許出願第
０６／９４７，７５９に記載されたＦＲ９００４８２、
Ｆに９７３に類似しており、これらの生理学的活性を測
定する方法は、前記特許の各明細書に説明した通りであ
って、それら関係部分の記載は本明細書において参照さ
れるものとする。
この発明の概要は上記の通りであるが、更にその他の態
様については後述の各説明および実施例の記載によって
明らかにされる通りである。但しこれらはこの発明の説
明の為に記述されたものでありて、この発明を制限する
主旨のものではない。従ってこの発明においては下記開
示に従って種々の変法を採用することが可能であり、実
施例に記した方法以外の方法で実施することもこの発明
の技術的範囲に含まれる。
［実施例］ 艷遣■ユ ２−メチル−３−二トロー１−メトキシベンゼン！］」
造 ２−メチル−３−二トロフェノール（２５ｇ。
１６３　ｍｍｏｌ、　　１当量）、粉末状炭酸カリウム
（１１，３ｇ　、　８１．８ｍｍｏｌ、　０．５当量）
および沃化メチル（１５，３ｍｌ、　　２４６ｍｍｏｌ
、　１．５当量）のアセトン（５００ｍｌ）中混合物を
５時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エ
チル（６００ｍｌ）で抽出した。抽出液を水、次いで塩
化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧乾燥すると、２−メチル−３−二
トロー１−メトキシベンゼン（２７，２７ｇ、収率１０
０．０％）が得られた。
ＭＰ５１℃（ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　１６０２．１５２２．１３４８．
１２６０．１２０５．１１５６、１０５Ｂ、　ａｎｄ　
１００４　ｃｍ−’’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　２．
３６（３）１．　　Ｓ）、　　３．８９（３Ｈ，Ｓ）。
７．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、　　７．２６（Ｉ
Ｈ，ｔ、Ｊ−８）１２）。
ａｎｄ　　７．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）εＩ−Ｍ
Ｓ　ｍ／ｅ　　１６７　　（Ｍ”）、　　１５０　　（
Ｍ”−１７）粗ＩＬス 粉末状水酸化カリウム（１３４ｍｇ、　２．３９ｍｍｏ
ｌ。
０．２当量）およびパラホルムアルデヒド（１，０８ｇ
。
３５．９ｍｍｏｌ、　０．３当量）のジメチルスルホキ
シド（１８，６ｍ１）中混合物に、５５℃で２−メチル
−３−二トロー１−メトキシベンゼン（２ｇ　、　１２
．（１ａｍｏ１．　１当量）を加えた。この混合物に粉
末状水酸化カリウム（１３４Ｂ、　２．３９ｍｍｏｌ、
　０．２当量）を４回に分けて３０分おきに加えた。水
酸化カリウムの最後の添加が終った時点から攪拌を開始
し、５５℃で１５分攪拌した。室温まで冷却した後反応
液を水（２００ｍｌ）中に注いだ。次いで混合物を酢酸
エチルで抽出した（１００ｍｌｘ３）。抽出液を水で洗
浄した（１００　　ｍｌ　ｘ３）後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、シリカゲル（４０ｇ）充填のカラムクロマト
グラフィに展開して塩化メチレンとメタノールの２０　
：　１　（ｖ／ｖ）混液で溶出すると、結晶状の２−（
２−ヒドロキシエチル）−３−ニトロ−１−メトキシベ
ンゼン（２，１０ｇ　、収率８９．１％）が得られた。
ＭＰ　ａｘｔ　　（Ｅｔ２０／ｎ−Ｈｅｘ）ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ）　３２２５．１６００．１５２６．１３４５．
１２５８゜１２０８、１０５２．　ａｎｄ　１０００　
ｃｍ”’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ　２．０９　（ＩＨ
，ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ）　、３．１０　（２Ｈ，ｔ。
Ｊ−７Ｈｚ）、　３．８２−３．９８（２Ｈ，ａ＋）、
３．９０（３）１．ｓ）７．０９　（１）１．ｄｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）　、７．３２　（１）１．ｔ、Ｊ−８Ｈｚ）
　。
ａｎｄ　７．３９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１　ａｎｄ　８
Ｈｚ）ＥＩ−ＭＳ　ｔｎ／ｅ　１９７　（Ｍ”）設遣±
ユ ２−（２−ヒドロキシエチル）−３−ニトロ−１−メト
キシベンゼン（６ｇ　、　３０．４ｍｍｏｌ、　　１当
量）のアセトン（１２０ｍｌ）溶液に２．５Ｍのジョー
ンズ試薬（２８，８ｍｌ、　　６７ｍｍｏｌ、　２．２
当量）を水冷下に加えた。室温に戻して４時間攪拌した
後、混合物を酢酸エチルで抽出した（４００１１１１×
２）、抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液（３０（ｌａ
ｌ）で洗浄した。有機溶媒層を炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液（５００ｍｌ）で抽出し、水性抽出液を酢酸エチ
ル（３ｏｏｍｔ）で洗浄した後、濃塩酸を加えて酸性と
した。この液を酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出し、抽
出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。次いで減圧下に溶媒を留去する
と、２−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）酢酸（
４２４ｍｇ、収率７９．０％）が黄色結晶状で得られた
。
ＭＰ　１５８，１５９℃　（ＥｔＯ＾Ｃ）ＩＲ（Ｎｕｊ
ｏｌ）　　１７０３．　１５２１．　１４２５．　１３
４４．　１２６４゜１２４５、１２１７　ａｎｄ　１０
４４　ｃｍ”’’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ　３．
９１　（３）１．ｓ）　、４．０７　（２Ｈ，ｓ）　。
７．１８（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−１ａｎｄ　８Ｈｚ）、７．
４１１Ｈ，ｔ。
Ｊ−８Ｈｚ）、　ａｎｄ　７．６３（ｌｔｌ、ｄｄ、Ｊ
−１ａｎｄ　８Ｈｚ）毀遺班ユ 又正 ２−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）酢酸（化合
物２　：　２．９３３ｇ、　１３．９ａ＋ｍｏｌ、　　
１当量）の塩化メチレン（３０ｍｌ）／ジメチルホルム
アミド（（１，０１１１１１）混合溶液に、塩化チオニ
ル（１，０１ｍ１゜１３．９ｍｍｏｌ、　　１当量）を
０℃で加えた。この混合物を３時間環流し、これを−７
８℃に冷却して４塩化チタン（１，５２ｍ１．１３．９
ｍｍｏｌ、１当量）を滴下し、続いてアリルトリメチル
シラン（２，２１ｍ１．１３．９ｍｍｏ　ｌ、１当量）
を滴下した。−７８℃で３０分攪拌した後、水（２０ｍ
ｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。有機溶媒層を分離
し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０１１＋１Ｘ１
）、水（２０ａ＋１Ｘ２）で順次洗浄した後硫酸マグネ
シウムで乾燥した。これをシリカゲル（１２５ｇ）充填
のカラムクロマトグラフィに展開し、塩化メチレン／　
ｎ　−ヘキサン混液（４：１）で溶出すると、油状の３
−ニトロ−２−（２−才キソベント−４−エニル）−１
−メトキシベンゼン（２，２１９ｇ、収率６８％）が得
られた。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）　３０８１，３０１１．２９２４．２
８４４．１７２１゜１６４０、１６０９．１５２６．１
４６５．１３５２．１２６８゜１０５３　ａｎｄ　７３
７　ｃｍ”’ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ）　　δ　３．３３（２）１．
ｄｄ、Ｊ−１ａｎｄ　８Ｈｚ）３．８５（３Ｈ，ｓ）、
　４．１２（２Ｈ，ｓ）、　５．１９（ＬＨ，ｄｄ。
Ｊ−ＩＨｚ　ａｎｄ　１７）１ｚ）、５．２２（１）１
．ｄｄ、Ｊ−ＩＨｚ　ａｎｄｌｏＨｘ）　、６．００　
（１）１．ｍ）　、７．１４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ
）　。
７．３７（１）１．ｔ、Ｊ−８Ｈｘ）、　ａｎｄ　７．
５９（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ−１）１ｚ　ａｎｄ　８Ｈｚ） ３−ニトロ−２−（２−オキソベント−４−エニル）−
１−メトキシベンゼン（化合物３：１　ｇ　、　４．２
５ｍｍｏＬ　１当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ
）溶液に０．５Ｍ−９−ボラシクロ　［３，３，１］ノ
ナンのテトラヒドロフラン（９，３５ｍ１．４．６８ｍ
ｌ１ｌａｌ、　１．１当量）溶液を０℃で加えた。得ら
れた混合物を室温で１時間攪拌し、０℃で４時間放置し
た。得られた混合物に９．６％過酸化水素水（５ｍｌ、
　１４．１ｍｍｏｌ、　３．２当量）およびＩＮ水酸化
ナトリウム水溶液（４，２５ｍ１．４．２５ｍｏｌ、　
　１当量）を０℃で同時に加えた。この混合物を０℃で
一夜放置し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出
液を塩化ナトリウム飽和水溶液（４０ｍｌ　ｘ２）で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いでシリカ
ゲル（３０ｇ）充填のカラムクロマトグラフィに展開し
、塩化メチレン／メタノール混液（５０：　１．　Ｖ／
Ｖ　）で溶出すると、２−　（５−ヒドロキシ−２−オ
キソペンチル）−３−ニトロ−１−メトキシベンゼン（
９６２ｍｇ、収率８９％）が黄色結晶状で得られた。
ＭＰ　３５−３６℃　（ｎ−Ｈｅｘ） ＩＲ（ｆｉｌｍ）　３４１３，２９３７．１７１７．１
１１０９．１５２９゜１４８７、１４４Ｑ、　１４１２
．１３５３．１２＋！９．１２３０゜１０５３、１００
０．９８８．ａｎｄ　７３７　ｃａｂ−’Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣＬい　δ　１．８８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ　
Ｊ＝７Ｈｚ）。
２．１６（ＩＨｂｒｏａｄ）、　　２．７２（２Ｌｔ、
Ｊ−７８ｘ）。
３．６５（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７）ＩＺ）、　　３．８８（
３）１．ｓ）、　　４．１１（２Ｈ，Ｓ）、　　７．１
５（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８８Ｚ）、　　７．３８（ＬＨ，５
゜Ｊ−８Ｈｚ）、ａｎｄ　　７．８０（１）１．ｄｄ、
Ｊ−ＩＨｚ　　ａｎｄ８Ｈｚ） ジメチルスルホキシド（（ｔ、２５３ｍ１　、３．５８
ｍＩＩＩｏｌ。
３当量）の塩化メチレン（１０ｍｌ）ｌ液にホスゲン（
１０，１５６１＋１．１．７９ｍｍｏｌ、　１．５当量
）を−７８℃で加えた。同温度で３０分攪拌した後、２
−（５−ヒドロキシ−２−オキソペンチル）−３−ニト
ロ−１−メトキシベンゼン（化合物４；３０１　ｍｇ、
　１．１９ｍｍｏｌ、　　１当量）の塩化メチレン（３
ｌｌ１ｌ）溶液を一７８℃で加えた。同温度で更に３０
分攪拌した後、トリエチルアミン（０，８３ｍ１゜５．
９５ｍｍｏｌ、　　５当量）を加えた。得られた混合物
を徐々に室温で温めた後、塩化アンモニウム飽和水溶液
（１０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩化ナ
トリウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。次いでシリカゲルカラム（１０ｍｌ容量）に
展開し、塩化メチレン／メタノール混液（２５：１．Ｖ
／Ｖ）で溶出すると、２−（２，５−ジオキソペンチル
ー３−ニトロ−１−メトキシベンゼン（２５２ＩＩ１ｇ
、収率８４％）の結晶が得られた。
ＭＰ６９℃　（ＧＨｚ（：Ｉ２／ｎ−）１ｅｘ）ＩＲ（
ｆＮｍ）　２９２５，２８４２．２７３０．１７１８．
１６０９゜１５２７、１４６７、１４４０．１４１１．
１３５４．１２７０゜１２３８、１０９４．１０５７．
８８１．１１０３　ａｎｄ７３７　ｃｍ−’ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　２．７９（２）１．む、
Ｊ−８Ｈ２）、　２．９２（２Ｎ、ｔ、Ｊ−６Ｈｚ）、
　３．８８（３Ｈ，ｓ）、４．１４（２Ｈ，ｓ）。
７．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈ２）、　　７．３９（Ｉ
Ｈ，ｔ、Ｊ−８Ｈｚ）。
７．６１（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−１ＩＨｘ　ａｎｄ　８）１
ｚ）、　ａｎｄ　９．８１（１）１．ｓ） 艷遺■ユ ２−（５−アリルオキシカルボニルオキシ−２−（２，
５−ジオキソペンチル）−３−二トロー１−メトキシベ
ンゼン（化合物５：８６０ｍｇ、　３．４２ｍｍｏｌ、
　１．０当量）およびりｏルｕ酸アリルエステル（０，
３６３ｍ１　、３．４２ｍｍｏｌ、　１．０当量）の塩
化メチレン（５ｍｌ）溶液に、シアン化ナト１ノウム（
３３５ｍｇ、　６．８４ｍｍｏｌ、　２．０当量）の水
（１，７１１１１）溶液を、触媒量の臭化テトラ−ｎ−
プチルアルモニクムの存在下水冷しながら加えた。
この混合物を室温で２時間激しく攪拌した。反応混合物
を塩化メチレン（１０ｍｌ）で抽出し、抽出液を水（７
ｍ＋１Ｘ２）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
、次にシリカゲルカラム（８０ｍｌ容量）に展開し、塩
化メチレン／メタノール混液（９９：１．Ｖ／Ｖ）で溶
出すると、油状の２−（５−アリルオキシカルボニルオ
キシ−５−シアノ−２−オキソペンチル）−３−ニトロ
−１−メトキシベンゼン（１，１８７ｇ、収率９４％）
力く得られた。
ＩＲ Ｈ （ｆｉｌ＋ｏ）３０９９，２９４５，２８４４，１７６
０，１７２４゜１６１０．１５３Ｇ、１４６８，１４４
０，１４１８，１３５３゜１２７０、　１２５０，１０
５６，１０３５，９５０，８９９゜８０１．７８８．ａ
ｎｄ　　７８８　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　
δ　２．２８（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、２．０５（２
）１゜５ｅｘｔａｔ、Ｊ・７Ｈｚ）、３．８８（３Ｌｓ
）、４．１０（２）１．ｓ）、　　４．７０（ｌ）Ｉ、
ｄｄ、Ｊ−ＩＨｚ　ａｎｄ　６）１ｚ）。
５．３２（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　５．３３（１
）１．ｄｄ、Ｊ＝ｌ）Ｉｚａｎｄ　　１５Ｈｘ）、５．
４０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１）１ｚ　ａｎｄ７３７）、５
．９４（１）１．ｍ）、　　７．１７（１）１．ｄ、Ｊ
−８Ｈｚ）。
７．４１（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｘ）、　　ａｎｄ　７．
６２（１）！、ｄｄ。
ＪｌＩＨｚ　　ａｎｄ　８Ｈｚ） ２−（５−アリルオキシカルボニルオキシ−５−シアノ
−２−オキソペンチル）−３−二トロー１−メトキシベ
ンゼン（化合物６：１３８ｍｇ、　０．３８ｍｍｏｌ、
　　１当量）とオルト蜂酸トリメチルエステル（０，５
ｍｌ　、　４．５）ｍｍｏｌ、　　１２当量）および無
水メタノール（５ｍｌ）からなる混合物を、触媒量の濃
塩酸の存在下に５時間加熱還流した。室温まで冷却して
炭酸水素ナトリウム粉末（１００ｍｇ）を加え、１５分
攪拌した。得られた混合物を氷水（１５ｍｌ）中に注ぎ
、酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を水
（１０ｍｌｘ２）で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した
後、シリカゲルカラム（２０ｍｌ容量）に展開し、酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン混液（１：１０．ｖ／ｖ）で溶出
すると、黄色油状の２−（５−アリルオキシカルボニル
オキシ−５−シアノ−２，２−ジメトキシペンチル）−
３−ニトロ−１−メトキシベンゼン（１３８ｍｇ、収率
８９％）が得られた。
ＩＲ（ｆ目ｍ）　２９４７，２８３８．１７５９．１７
１４．１６０５．１５３４゜１４Ｂ６．１４４３．１３
６６、１２５６．１１１６．１０４９゜９６６、８０８
．　７８５．　　ａｎｄ　７３７　ｃｌ’’）Ｉ　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）　６１．５２　（２）１．ｔ、Ｊ−７
）ＩＺ）　、２．１５（２Ｌ　　ｂｒｏａｄ　　ｑ、　
　Ｊ−７Ｈｚ）、３．１１（３）１．ｓ）。
３．１２　　（３１（、ｓ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、
３．９０（３Ｈ，ｓ）。
４．６８　　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝ＩＨｚ　　ａｎｄ　　
６Ｈｚ）、５．２３（１）１．ｔ、Ｊ・７Ｈｚ）、５．
３１１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−ＩＨｚ　　ａｎｄｌｏＨｚ）、　
　５．３８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ・ＩＨｚ　ａｎｄ　　１７
Ｈｚ）５．９３　　（ＩＨ，ａ＋）、７．０８（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ−３Ｈｚ　　ａｎｄ７Ｈｚ）、　　ａｎｄ　７
．２６−７．３７（２１１，ｍ）２−（５−アリルオキ
シカルボニルオキシ−５−シアノ−２゜２−ジメトキシ
ペンチル）−３−二トロー１−メトキシベンゼン（化合
物７，４５５　Ｂ。
１．１１ｍＬＱｏｌ、　　１当量）、塩化アンモニウム
（１０７ｍｇ、　　２　ｍｍｏｌ、　１．８当量）、テ
トラヒドロフラン（８１）および水（８ｍｌ）からなる
混合物に、５５℃で亜鉛末（１４５ＩＩｇ、　２．２２
ｍｍ１ｏｌ、　２当量）を加えた。同温度で３０分攪拌
した後、Ｚｎ末（７０ｍｇ、　１．０７ｍｍｏｌ、　０
．９６当量）を追加し更に３０分の攪拌を行った。その
後更にＺｎ末（７０ｍｇ、　　１０７ｍｍｏｌ、　０．
９６当量）を追加し、５５℃で１５分攪拌した。
混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、抽出液を水
（２０ｍｌ　ｘ２）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。シリカゲルカラム（１００ｍｌ容量）に展開
し、ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン混液（２：　３．
　ｖ／ｖ　）で溶出すると、油状の２−（５−アリルオ
キシカルボニルオキシ−５−シアノ−２，２−ジメトキ
シペンチル）−３−ヒドロキシアミノ−１−メトキシベ
ンゼン（３２８ｍｇ、収率７５％）が、回収原料物質（
２３％）と共に得られた。
ＩＲ（ｆｉ４ｍ）　３４４４−３３２４．３２９３．２
９４６．２８３７゜２２５２、１７５７．１５７２．１
４７１．１４４２．１３７２゜１２５０、１１２５．１
０９２．１０４２．９５０．８１５゜７８４、　ａｎｄ
　７３４　ｃｌ’ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　１．５３−１．７８
（２Ｈ，ｍ）、　２．００−２．２０（２Ｈ，！＋）　
、２．９５　（２Ｈ，ｓ）　、　３．２７　（６Ｈ，ｓ
）　。
２．８１（３８，Ｓ）、　　４．６６（ｌ）Ｉ、ｄ、Ｊ
−６Ｈｚ）、　　５．１７（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
　　５．３１１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１）１ｚ　ａｎｄｌｏ）
１ｚ）、　５．３７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ＩＨｚ　ａｎｄ
　１７Ｈｚ）。
５．７２（ｌＬｂｒｏａｄ　ｓ）　、５．９２　（ｌ）
Ｉ、ａ＋）　、６．５１（ＩＬｄ、Ｊ−８Ｈ２）、　　
６．９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８８Ｚ）、７．１８（ＩＨ。
ｄ、Ｊ−８Ｈｘ）、７．１８（ＩＨ，ｔ、Ｊ−８Ｈｚ）
、　　ａｎｄ　　８．２６（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　　５） ２−（５−アリルオキシカルボニルオキシ−５−シアノ
−２，２−ジメトキシペンチル）−３−ヒドロキシアミ
ノ−１−メトキシベンゼン（化合物８　、１７５．５　
ｖａｇ、　０．４４５ｍｗｏｌ　、　０．９４当量）、
トリフェニルホスフィン（５ｌｌ１ｇ、　０．０１９＋
＊ｍｏｌ　、　０．０４当量）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（
０）　（５Ｉｌ１ｇ、　０．０４３ｍｍｏｌ　、　０．
０１当量）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中混液を攪
拌しておき、この中へ１．０２Ｎジエタノールアミンの
テトラヒドロフラン（０，７４２ｍ１　、０．７５７ｍ
ｍｏｌ　。
１．７当量）溶液を一２０℃で加えた。同温度で２０分
攪拌・した後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で
抽出し、抽出液を塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍｌ
Ｘ３）、次いで塩化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で夫々
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲル
カラム（２０ｍｌ容量）に展開し、酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン混液（１：　４．　Ｖ／Ｖ　）で展開すると、油
状の２−（５−シアノ２．２−ジメトキシ−５−ヒドロ
キシペンチル）−３−ヒドロキシアミノ−１−メトキシ
ベンゼン（１２１，５ｍｇ、収率８８％）が得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　１．７３　（ＩＨ，
ｌ）　、１．８１　（１）１．ｍ）　。
２．０３（２）１．ａ＋）、　２．９８（２Ｈ，Ｓ）、
　３．３２（３Ｈ，Ｓ）。
３．３４（３Ｈ，ｓ）、　３．８１（３Ｈ，ｓ）、　４
．４８（ＩＨ，ｔ。
Ｊ−５Ｈｚ）、　５．５１（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、
６．５２（ＩＨ，ｄ。
ＪＪＨｘ）、　６．９９（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、　
７．２２（ｌＬｔ。
Ｊ＝８）１ｚ）、　ａｎｄ　８．３４（１１（、ｂｒｏ
ａｄ　ｓ）衷力ｄ乱工 ５−ヒドロキシ−１９，９ −トリメトキシ−３− ２−（５−シアノ−２，２−ジメトキシ−５−ヒドロキ
シペンチル）−３−ヒドロキシアミノ−１−メトキシベ
ンゼン（３５，７Ｂ、　０．１１５ｍｍｏ１　、　１当
量）の無水メタノール（８ｍｌ）溶液にシアノトリヒド
ロホウ酸ナトリウム（７２ｍｇ、　１．１５ｍｍｏｌ。
１０当量）を室温下に加え、−夜攪拌した。反応混合物
を減圧乾固し、残漬を酢酸エチル（５ｍｌ）にＷＩ解し
た。この溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液（５ＩＩｌ
ｌ）で洗浄し、更に水（５ｍｌ）で洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。展開溶媒として塩化メチレン／
メタノール混液（２０：１゜Ｖ／Ｖ　）を用いるＰＴＬ
Ｃによって、精製したところ、５−ヒドロキシ−１，９
，９−トリメトキシ−５−アザ−５，６，７，８，９，
１０−ヘキサヒドロベンゾシクロオクテン（１７，８ｍ
ｇ、収率５８％）の結晶が得られた。
ＭＰ　　１６７−１８１１　　℃　（ｒｅｃｒｙｓｔ、
ＭｅＯＨ）ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３９１．１５Ｂ９，１
２８９，１２７０，１２０８゜１１９７　　１１２６、
　１１０３．　１０９０．　１０？１．　１０３７゜１
０３１　　９７６、　９５２，８０７．　７８１．　７
５４゜７２３　　ｃｍ−’ ’ＨＮＭＲ（２７０Ｍ）ＩＺ、ＣＤＣ１３）　　δ：１
．４０（２Ｈ，ｍ）；１．７８（２Ｈ，ｍ）；　　３．
１５（２）１．ｓ）；　　３．２０（２）１．ｍ）；３
．２２（６１（、ｓ）　；３．８３（３）１．Ｓｌ　；
５．３７（１１（、Ｓ、０２０ｅｘｃｈ、）；６．７３
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ・２Ｈｚ　　ａｎｄ　　７Ｈｚ）；７
．２６（２Ｈ，ｍ） 元素分析・Ｃ＋　ａ　）１２　ｒ　Ｎ　Ｏ４：計算値　
　Ｃ：６２．９０．）Ｉニア、９２．Ｎ：５．２４実験
値　　Ｃ：６２．９９．１（ニア、９２．Ｈ：５．０７
ＦＡＢ−ＭＳ、ｍ／ｅ−２６８（Ｍ”＋１）；　　２３
＋１　　（「−：＋ｘ）５−ヒドロキシ−１，９，９ −トリメトキシー５− アザー５．８，７，８，９．１０−ヘキサヒドロベンゾ
シクロオクテン（３，４ｍｇ、　０．０１２７ＩＩＩｍ
ｏｌ、　１．０当量）のテトラヒドロフラン（０，２＋
ａｌ　）　？ＩＩ液に室温下ＩＮ塩酸（０，１ｍｌ　、
　０．１ｍ＋＋＋ｏｌ　、　７．ｇ当量）を加え、３０
分攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液（２ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３ＩＩｌｌ）で抽出
した。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｍｌ）、
水（２ｍｌ）で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した
。ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン混液（４：　１．　
ｖ／ｖ　）を展開液とするＰＴＬＣで精製すると、９−
ヒドロキシ−１−メトキシ−５−アザ−５，６，７，８
，９，１０−へキサヒドロ−５，９−エポキシベンゾシ
クロオクテン（１，８ｍｇ）の結晶が得られた。
ＭＰ　１６８−１６７℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　１５９３．１３６０．１３３０．
１２５９．１２３１゜１１Ｅｔ４．１１３２．１１０１
．１０８１．１０５１゜９７８　（ｃ＋ｏ−’） ’）Ｉ　ＮＭＲ（２７０Ｍ）１ｚ、ＣＤＣ１３）　　δ
：１．４７　（ｌ）Ｉ、ｍ）　、１．７２（１８，ｄｔ
、　Ｊ・４Ｈｚ、　ＩＨｚ）、　１．［１７（ＩＨ，ｍ
）。
２．１３（ＩＨ，ｍ）、２．８２（ＩＨ，ｓ、０２０　
　ｅｘｃｈ、）２．８５（ＩＨ，１／２　ＡＢｑ、　　
Ｊ−１８Ｈｚ）、２．９３（ＩＨ，１／２ＡＢＱ、　　
Ｊ−１８Ｆｌｚ）、　　３．１９（ＩＩ、ｍ）、　　３
．８２（ＩＨ，ｍ）　、３．８４　（３Ｈ，ｓ）　、８
．５４　（１Ｍ、ｄ、Ｊ−８）１２）　。
８．５９（１）１．ｄ、Ｊ−９）１２）、７．１３（Ｉ
Ｈ，ｔ、Ｊ−８）１ｚ）Ｘ−ｒａｙ下記構造式を支持し
た。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは低級アルキル基、ベンジル基、アリル基ま
    たはシリル基を意味する） で示される化合物またはその医薬として許容される塩。
  2. （２）請求項（１）に示した化合物（ I ）またはその
    医薬として許容される塩を有効量含有する医薬組成物。
  3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒは前と同じ意味、Ｒ′およびＲ″は夫々同一
    または異なって水素、アセチル基または低級アルキル基
    を夫々意味する） で示される化合物またはその塩。
  4. （４）請求項（３）に示した化合物（II）またはその塩
    を閉環反応に付して請求項（１）に示した化合物（ I
    ）またはその医薬として許容される塩を製造する方法。
  5. （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ、Ｒ′、Ｒ″は前と同じ意味、Ｒ″′は水素ま
    たは低級アルキル基、ＸはＣＮまたはＯＲ＾IV、ＹはＯ
    Ｈ、ＯＲ＾Ｖ、ＳＨまたはＳＲ＾VIを夫々意味し、ここ
    でＲ＾IVおよびＲ＾VIは夫々同一または異なって低級ア
    ルキル基を示し、またＲ＾Ｖは低級アルキル基または▲
    数式、化学式、表等があります▼で示される基 を意味し、ここでＲ＾VIIは低級アルキル基またはアリ
    ル基を示す） で示される化合物またはその塩を還元的にアミノ化する
    ことによって請求項（３）に示した化合物（II）または
    その塩を製造する方法。
JP18662890A 1989-07-13 1990-07-13 トリシクロ化合物およびそれを含む医薬組成物、並びにその製造方法 Pending JPH03115287A (ja)

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US379,363 1989-07-13

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