TW200820975A - New progesterone receptor modulators - Google Patents

Description

200820975 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可作爲黃體激素受體調節劑之（順）_ 8-氟-二苯并[6,/]吡啶并[ltd]氧雜庚因-^胺類衍生物， 其於避孕、荷爾蒙替代療法（HRT )或婦科疾病治療以 及癌症和其他疾病之輔助治療等領域之應用，以及製造 此等化合物之方法及此等化合物之用途。 【先前技術】 細胞內受體爲一類涉及基因轉錄調節之結構相關蛋 白質。類固醇受體爲此等受體之亞群，其包括黃體激素 受體（PR )、雄性素受體（AR )、雌激素受體（ER )、 糖皮質素受體（GR)及礦物質皮質素受體（MR)。基因 的調節需要細胞內受體及對應之配體，該配體有能力以 影響基因轉錄之方式選擇性地與該受體結合。 已知黃體激素受體調節劑（孕激素類及抗孕激素類 )對女性的健康扮演著重要的角色。PR的天然配體爲類 固醇型激素黃體激素，不過已製出亦可當作配體之合成 性化合物（參考例如 Jones等人，美國專利第5688810 號）。 孕激素類近來廣泛地用於激素性避孕及HRT上。孕 激素之其他重要的臨床應用有婦科疾病（如子宮內膜組 織異位、痛經、機能障礙性子宮出血、嚴重的經前症後 群）、乳癌、熱潮紅及情緒異常之治療，以及IVF期間 -5- 200820975 對子宮之支持。此外，其可與其他激素及/或其他治療倂 用，包括但不限於化學治療劑如細胞毒性劑及細胞生長 抑制劑、免疫調節劑如干擾素類及介白素類、生長激素 或其他細胞因子類、激素治療、手術及放射性治療。 目前的類固醇型孕激素已證實相當安全及可爲人體 良好耐受。不過，有時仍有報導指出此等類固醇型孕激 素，不論是單獨使用或與雌激素性化合物一起使用，會 有副作用（如乳房觸痛、頭痛、沮喪及體重增加）。此 外，一種受體之類固醇型配體往往會與其他類固醇型受 體有交叉反應。許多類固醇型孕激素也會結合到雄性素 受體上，然而許多抗孕激素類卻對糖皮質素受體有親和 性。 非類固醇型孕激素與類固醇並沒有結構相同性，所 以可預期可能在物理化學特性、藥物動力學（PK )參數 或組織分佈（如，CNS相對於周圍神經）顯現出不同的 行爲，且更重要地，其與其他類固醇受體可能不會表現 出交叉反應或只表現出較低的交叉反應。所以，可以期 望非類固醇型孕激素類在這些方面可能會有不同的行爲 且應用在治療時可以提供優於類固醇型孕激素類之優點 〇 已有一群以 l，3,4，14b_四氫_2H-二苯并[乂/]吡啶并 [l，2-rf]氧雜庚因系統爲核心之非類固醇型分子被指出爲 對黃體激素受體具有親和性之非類固醇型黃體激素受體 調節劑（WO 03/084963 )。於其中所揭露之化合物在活 200820975 體外對黃體激素受體顯示出中等到強力的激動活性。最 具活性之化合物顯示出1 〇 nM或更低的親和力。此外， 某些WO 0 3 /0 84963揭示之化合物於活體外則顯示出低度 到中等的抗孕激素活性。 本發明化合物在活體外表現出類似於WO 03/084963 所示化合物之興奮活性。然而令人訝異地，特殊取代基 的特定組合，更詳細地於第7位置有氰取代基及以及於 第8位置有氟取代基之組合，促使此等化合物於活體內 有更強的孕激素活性（由排卵抑制檢定的結果顯示）。 其使得本發明之化合物較具有類似結構之已知化合物更 優越：如同熟悉此技術者習知地，於測試檢定中顯現出 高活體內活性高度地指出其應用在治療（尤其是人類個 體）時會有強效的活性。再者，熟悉此技術之人士亦能 瞭解：當活體內檢定係使用口服投藥時，活性高爲該等 化合物（其用於治療時亦可能採用口服投藥途徑來投藥 )之較佳特性。 【發明內容】 故而本發明可提供於活體內顯現出強效孕激素影響 之化合物。更特定地，本發明係關於（順）-8 -氟-二苯并 [6，/]吡啶并[1，2-幻氧雜庚因-胺類化合物及組成物，其 爲高親和力之黃體激素興奮劑，還顯示出相當高的活體 內孕激素效能。 根據本發明，係提供一種式I之（順）-8-氟-二苯并 -7 - 200820975 [乂/]吡啶并[1，2-内氧雜庚因-1-胺類化合物：

其中 R1爲（1-4C )烷基，可任意地經一或多個 代；及 R2係選自Η、鹵素、（1-6C )烷基及CN ; R3、R4、R5分別爲Η或F。 於一特定具體例中，R1爲CF3。於另一具 R1 爲 CH3。 於一具體例中，R2爲Η。於另一具體例4 C1且於再一具體例中，R2爲CN。 於一具體例中，R3爲Η且於另一具體例中 〇 於一具體例中，R4爲Η且於另一具體例中 〇 於一具體例中，R5爲Η且於另一具體例中 〇 於一具體例中，R3、R4及R5皆爲Η。於 鹵原子取 及 體例中， 丨，R2爲 ，R3 爲 F ，R4 爲 F ，R5 爲 F 另一具體 -8- 200820975 例中，R3爲F且R4及R5兩者爲Η且於再一具體例中， R4爲F且R3及R5兩者爲Η但在另一具體例中R5爲F 且R3及R4兩者爲Η。 於一特定具體例中，R1爲CF3，R2爲Η，R3爲Η， R4爲Η及R5爲Η。 於另一特定具體例中，R1爲CF3，R2爲Cl，R3爲 Η，R4爲Η及R5爲Η。 • 此外，本發明還提供於製備式I化合物（其中R1、 R3、R4及R5具有前文給予之意義且其中R2爲Η)時爲 中間體或前體之化合物。此等（順）-8_氟-二苯并[6，/]吡 啶并[1，2-内氧雜庚因-1-胺類化合物具有通式II結構（其 中R1爲（1-4C )烷基，任意地以一或多個鹵原子取代）

應注意地，於式I及式Π中第1位置之胺取代基及 第1 4b位置之橋頭的氫取代基係位在該環系統之同一側 。此相對的立體化學性’（即’一取代基之絕對方向與 另一取代基的絕對方向有關聯之立體化學性），係以化 -9- 200820975 合物命名時所用之前置詞（順）-來表示。 本發明之化合物預期可用於治療上。 本發明提供一種避孕組成物，其含有本發明之化合 物及避孕可接受之載體。本發明還提供一種藥學組成物 ，其含有本發明之化合物及藥學上可接受之載體。於一 具體例中，該藥學組成物預期可用在荷爾蒙替代療法。 於另一具體例中，該藥學組成物預期可用在婦科疾病的 治療上。 本發明進一步地涉及本發明化合物於製造避孕藥之 用途。本發明還包括本發明化合物於製造藥劑之用途。 於一具體例中，本發明化合物之用途爲製造用於荷爾蒙 替代療法之藥劑，或者於另一具體例中，爲製造用以治 療婦科疾病之藥劑。 本發明進一步提供一種避孕法，其包含把避孕有效 量之本發明化合物投予給有需要之個體。 本發明進一步提供一種荷爾蒙替代療法，其包含把 藥學有效量之本發明化合物投予給有需要之個體。 本發明進一步提供一種婦科疾病之療法，其包含把 藥學有效量之本發明化合物投予給有需要之個體。 進一步地，本發明提供一種可製造式I化合物之式 II化合物，該式II化合物可作爲製備式I化合物之中間 體。如簡圖1所示，此等式II中間體可用CuCN，任意 地於存在Cul下，來轉變成式I化合物。 200820975

式II化合物可如 WO 03/0 84963所述來製備。任意 地’多種式I化合物（其中R2具有前文給予之意義，惟 R2不爲氫）可從式II化合物製得。後者可用N-氯琥珀 醯亞胺或其他此技術習知之氯化劑氯化，而製得式I化 合物（其中R2爲C1 )。此等氯化合物可用此技術習知 的多種反應轉變成式I化合物（其中R2=(另一種）鹵素 、（1-6C)烷基或CN)(簡圖2)。

式I或式Π化合物之消旋物可使用此技術習知的不 同方法分離成各別的對映異構物，一種此等方法爲以手 性管柱進行層析。 解析的另一種方法爲使用光學性純酸如酒石酸或芬 塞福斯（phencyphos)來製備式III之非對映異構性純胺 鹽（其中R2具有於式I相同的意義）。製備式III胺鹽 之方法及此等胺類用於製備式II醯胺類之用途係述於 -11 - 200820975 WO 03/084963。

式m φ 於此等說明中所用之術語具有如下® ^ : (l-4c)烷基爲具有1、2、3或4個碳原子之分支 或無分支烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 第二丁基、第三丁基等； (1-6C)烷基爲具有 1、2、3、4、5或6個碳原子 之分支或無分支烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、第二戊基、異戊基 、己基、第二己基、異己基等； φ 鹵素係指氟、氯、溴或碘； 基於本發明之目的，且根據化學摘要索引（參考

Naming and Indexing of Chemical Substances for CHEMICAL ABSTRACTS， the American Chemical

Society，Columbus，Ohio 1987)之實務，當字首（順） 用於命名稠合的多環化合物如本發明之化合物時，應瞭 解該相對的立體化學性係指第1位置之環取代基（式I ) 與第14b位置之橋頭取代基（其於式I爲氫）係位在該 環之同一側。對於熟悉此技術之人士而言術語（順）的 意義從不同圖式、曲線圖及反應簡圖可更清楚地理解。 -12- 200820975 消旋物爲等份對映異構物之混合物；如熟悉此技術 者習知地，由於右旋及左旋對映異構物之光學活性相互 抵消掉，所以消旋物（亦可稱爲消旋混合物或消旋製劑 )不具光學活性。亦可參考 R.T. Morrison and R. N· Boyd，Organic Chemistry ( 3rd Ed ) ，Allyn & Bacon,

Boston, 1973， pl27 。 當測定對映異構物之光學活性時，若發現該極化光 線的平面係逆時鐘方向旋轉時，即稱爲左旋。類似地， 當測定對映異構物之光學活性時，若發現該極化光線平 面的旋轉係順時鐘方向時，即稱爲右旋（亦可參考R.T. Morrison and R. N. Boyd, Organic Chemistry ( 3 rd Ed) ? Ally n & Bacon，Boston，1973，p 1 1 9 )。不過，如同熟悉 此技術之人士所知道地，極化光線平面旋轉之標記（“ + ” 或“正”爲右旋及或“負”爲左旋）將因溫度、極化光線 之波長及（當化合物之旋轉性係於溶液中測定時）濃度 及溶劑而定（亦可參考 J. March，Advanced Organic

Chemistry 2nd Ed. McGraw-Hill Kogakusha，Tokyo 1 9 7 7 p 8 7 ff) 〇 本發明化合物之孕激素受體親和力及效能使其適合 用來控制受孕及生殖，如女性避孕及進一步地女性HRT '婦科疾病的治療、作爲男性避孕藥之組成成份以及針 對不同組織內黃體激素受體之份量及/或位置之診斷法。 針對後者之目標，較佳地宜製造本發明化合物之同位素 標記之變體。 - 13 - 200820975 本發明化合物可進一步地用來治療子宮內膜組織異 位、月經過多、經血過多、痛經、痤瘡、子宮肌瘤、骨 質疏鬆及其他骨病、骨折修復、肌力退化、衰老、皮膚 老化、女性性功能障礙、停經症候群、動脈硬化、再生 不能性貧血、脂肪代謝異常、化學治療副作用、腫瘤（ 位於例如乳房、卵巢及子宮）及其他疾病。 本發明化合物（亦稱爲活性成份）適當的投藥途徑 爲口服、經直腸、經鼻、局部（包括經皮、頰含及舌下 )、經陰道或非經腸（包括皮下、肌肉內、靜脈內及皮 內）投藥或經由植入物投藥。於一特定具體例中，該化 合物可經口給藥。 該活性成份、或其避孕藥或藥學組成物之確切劑量 及給藥計劃將視欲達成之治療效果（如避孕、HRT )而 定且因特定化合物、投藥途徑及欲給予藥物之個體的年 齢及狀況而有所不同。 人類適用劑量大槪爲0.000 1 -25 mg/kg體重。所需劑 量可用單劑給予或以多劑亞劑量以適當間隔給予。 本發明亦有關避孕藥及藥學組成物，其含有式I化 合物且混合有藥學上可接受之輔助劑，及任意地其他治 療劑。該輔助劑必需是“可接受的”，其意爲可與該組成 物之其他成份相容且不會對接受者造成不當影響。 藥學組成物包括適合口服、經直腸、經鼻、局部（ 包括經皮、頰含及舌下）、經陰道或非經腸（包括皮下 、肌肉內、靜脈內及皮內）投藥或經由植入物投藥。該 -14- 200820975 等組成物可用藥學技術習知的任何方法製備，例如使用 述方令 Gennaro et al·， Remington’s Pharmaceutical Sciences ( 18th ed. 5 Mack Publishing company, 1990，特別 參考 Part 8 : Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)之方法。 此等方法包括把活性成份與任何輔助劑結合之步驟 。該（等）輔助劑（亦稱爲輔助成份）包括此技術習知 的物質（Gennaro，同上），如載體、塡料、結合劑、稀 釋劑、崩散劑、潤滑劑、色料、矯味劑、抗氧化劑及濕 化劑。 適合口服投藥之藥學及避孕組成物可以個別的單位 劑型存在，如九劑、錠劑、糖衣九或膠囊，或爲散劑或 顆粒，或呈溶液或懸浮液。該活性成份可於快速推注劑 (bolus )或糊劑內。該組成物亦可進一步地加工成直腸 投藥用之栓劑或灌腸劑。 如前文所述地，本發明還包含與包裝材料組合之避 孕及藥學組成物，其包括該組成物於前文所述用途之用 法說明。 非經腸投藥時，適當的組成物包括水性及非水性無 菌注射液。該等組成物可於單劑或多劑容器內，例如密 封小管及安瓶，且可以凍乾（冷凍乾燥）條件儲存，只 需在使用前加入無菌液態載體如水即可。經皮投藥時， 可使用凝膠劑、貼布或噴劑。適合肺部投藥如經鼻吸入 之組成物或調合物包括細小粉塵或霧滴，其可用計量供 -15- 200820975 給之加壓氣霧劑、噴霧器或吹入器來產生。 本發明化合物可以裝置型式來投藥，該裝置係由包 圍著釋放速率調節膜之活性材料核心所組成，此等植入 物可採皮下或局部施用，可於相當長的時間如數週到數 年內以大致恒定的速度釋放出活性成份。可植入藥學裝 置之製法爲此技術所習知，如EP 3 0 3 3 0 6所述。 本發明化合物亦可用陰道環的形式投藥，如 EP 8 7 6 8 1 5 所述。 本發明化合物可搭配雌激素類、雄性素類、孕激素 類、抗孕激素類，及其他適當的化合物如葉酸、維生素 類、礦物質類等投藥。 【實施方式】 實施例 本發明將用如下實施例來進一步說明，該等實施例 不以任何方式來限制本發明於申請專利範圍所主張之範 疇。 於此等實施例中使用如下縮寫： CH2C12 :二氯甲烷 CuBr :溴化銅（I )

CuCN :氰化銅（I)

Cul:碘化銅（I) DMSO :二甲基亞礪 DPPA:二苯基磷醯基疊氮 200820975 e.e.:對映體過量（enantiomeric excess) K2C03 :碳酸鉀 Μ :莫耳

MgS04 :硫酸鎂

NaHC03 :碳酸氫鈉

NaOH :氫氧化鈉

Na2S04 :硫酸鈉 _ NCS : N-氯琥珀醯亞胺 NH4OH :氫氧化銨 NMP : N-甲基吡咯啶酮 NMR :核磁共振 P.S.濾器：相分離濾器 Si02 :二氧化矽（矽膠） THF :四氫呋喃 實施例1 (-)-(順）-N - ( 7 -漠-8 -氛-1，3，4，1 4 b -四氨-2 Η - _^本并 [乂/]吡啶并[1，2七][1，4]氧雜庚因-1-基）-2,2,2-三氟乙醯 胺之製備 (式 II，R1=CF3，R2 = R3=R4 = R5 = H) a.2-[[(5-溴-2,4-二氟苯基）亞胺基]甲基]苯酚 2,4-二氟-6-溴苯胺（5 g，24 mmol)，水楊醒（2.5 ml，24 mmol)及對-甲苯磺酸（14 mg，0.07 mmol)於 -17- 200820975 甲苯（120 ml)之溶液於Dean-Stark裝置加熱到回流2.5 小時，然後任其冷卻至室溫。在加入三乙胺（1 ml )以 後，把反應混合物濃縮以產生粗製標題化合物（7 · 3 g， 97%)，其無需進一步純化即可使用。1H-NMR(400 MHz， CDC13) 6.95 -6.99(m，1H), 7.01-7.06(m，2H)，7.3 9-7.4 5(m， 2H)，7.48-7.52(m，1H)，8.66(s，1H)，12.69(s，1H)。（m/z) =3 12 + 3 14(M + H)+ 〇

b.8-溴-7-氟二苯并[6，/][l，4]氧雜庚因 在2-[[ ( 5-溴-2，4-二氟苯基）亞胺基]甲基]苯酚（ 14.5 g，46·5 mmol)於 DMSO(0.43 L)之溶液中，加入 K2C〇3 ( 12.8 g，71.8 mmol)及 1 8 -冠-6 醚（14 5 m g， 0.55 mmol)。所得混合物於1 4 0 ΐ：攪拌2 · 5小時，然後 任其冷卻至室溫。加入水（〇. 6 L )且過濾收集產物，用 水洗且於減壓下脫水乾燥而得到標題化合物（15.7g， 10〇% )，其無需進一步純化即可使用。1H-NMR(400 MHz? CDCls) 6.93-6.96(d, J = 8.2? 1H)? 7.10-7.14(d? J = 8.2，1H)，7.23 -7.28(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.46-7.51 (m，1H)，7.55-7.57(d，J = 7.85lH)，8.47(s，1H)° (m/z) = 292 + 294(M + H)+。 c. ( 土）-(順）-7 -漠-8-氯- l，3,4，14b -四氯-4 -酬基-2H_ 一. 苯并[6，/]吡啶并[1，24][1，4]氧雜庚因-1-羧酸 把麩胺酸酐（7.2 g，6 3 m m 〇 1 )加到8 -溴-7 -氟二苯 -18 - 200820975 并[心/][1，4]氧雜庚因（46.5 mmol)於二甲苯（26 ml) 之攪拌溶液，然後把混合物以1 40 °C加熱1 20小時。讓反 應混合物冷卻至室溫，加入乙醚且溶液用2M NaOH萃取 (3次）。合倂萃取物且pH値用3M氫氯酸調整成pH 4 。過濾收集產物且脫水乾燥而得到標題化合物（1 4.1 g， 8 1%)，其無需進一步純化即可使用。1H_NMR(400 MHz， CDC13) 2.03-2.14(m5 1H)? 2.31-2.4(m5 1H)9 2.5 3 - 2.6 2 ((m 5 1H)，2.67-2.81 (m，1H)，3.55-3.60(m, 1H)，5.46-5.49(m， 1H), 7.05-7.09(d? J=8.6? 1H)5 7.1 1 1 - 7.3 2 (m 5 4H), 7.56- 7.59(d，J = 7.8，1H)。（ m/z) = 4 0 6 + 4 0 8 (M + H ) +。 (1.(土）-(順）-(7-溴-8-氟-1，3,4，141)-四氫-4-酮基-2^ 二苯并[心/]吡啶并[l，2d][l，4]氧雜庚因·1-基）-胺甲酸甲 酯 於（± ) ·(順）-7-溴-8-氟- l，3,4，14b-四氫-4-酮基-2H-二苯并[6，/]吡啶并[l，2-d][l，4]氧雜庚因-1-羧酸（13.1 g，32.3 mmol )於甲苯（660 ml )之溶液中，加入三乙胺 (7 · 6 πι 1，5 4 m m ο 1 )及磷疊氮酸（p h 〇 s p h 〇 r a z i d a t e )二 苯酯（9· 1 ml ’ 42 mmol )。把反應混合物加熱到回流2 小時。接著，加入甲醇（3 1 .9 ml，7 87 mmol )且於70°C 下繼續攪拌2小時。在冷卻到室溫以後，反應混合物用 P . S .濾器脫水乾燥且揮發，而得到粗製的標題化合物（ 30.5 g，100%)，其無需進一步純化即可使用。（m/z) = 435 +437(M + H)+ 〇 -19- 200820975 e. ( ± )-(順）-(7-溴-8-氟- l，3,4，14b·四氫-2H-二苯并 [乂/]吡啶并[1，2-^?][1，4]氧雜庚因-1-基）-胺甲酸甲酯 把硼烷-四氫呋喃複合物（1 . 0 Μ於T H F，9 7 0 m 1， 970 mmol )逐滴加到（± )-(順）-(7_ 溴-8·氟_ 1，3,4，141^-四氫-4-酮基-211-二苯并[6，/]吡啶并[1，2-^/][1，4] 興雑庚因-1-基）-胺甲酸甲醋（105.2 g，242 mmol)於 THF ( 1 L )之攪拌溶液。所得混合物於室溫下攪拌3小 時。接著，逐滴加入鹽酸（1 Μ)直到氣體的釋放停止爲 止（± 5 5 0 ml )。將所得混合物攪拌1小時且用醋酸乙酯 稀釋；有機層用水及食鹽水洗。在脫水乾燥（硫酸鎂） 後，溶劑於減壓下揮發掉而得到粗製標題化合物（9 8.5 g ，9 7%) 。（m/z) = 42 1 +423(M + H)+。 [•(±)-(順）-7-溴-8-氟-153,45141>-四氫-211-二苯并[0,/] 吡啶并[1，2-W[1,4]氧雜庚因-1-胺 把醋酸（40 ml )及溴化氫（48%，20 ml )之混合物 加到（±)-(順）-(7-溴-8-氟-1，3,4，141>-四氫-211-二苯 并[6，/]吡啶并[l，2d][l，4]氧雜庚因-1-基）-胺甲酸甲酯（ 2 0.2 g，48 mmol)且於100T：下攪拌隔夜。冷卻後，把 反應混合物傾倒到冷1 M NaOH溶液中。用CH2C12萃取 且有機層用食鹽水洗、脫水乾燥（硫酸鎂）且溶劑於減 壓下揮發掉而得到粗製標題化合物（15.9 g，91% )，其 無需進一步純化即可使用。（m/z) = 3 63 + 3 65 (M + H)+。 -20- 200820975 g · ( - ) ·(順）-7 -溴-8 -氟-1，3，4，1 4 b -四氫-2 Η -二苯并[6，/] 吡啶并[1，2-^/][1，4]氧雜庚因-1-胺（43)-2-羥基-5,5-二甲 基-4-苯基-1，3，2 -二氧磷環己院2-氧化物（1 : 1) 於（±)-(順）-7-溴-8-氟-1，3,4，1413-四氫-211-二苯 并[6，/]吡啶并[l，2-t/ni，4]氧雜庚因-1-胺（18.58 g，51.18 mmol)於 300 ml CH2C12 及 60 ml 2-丙醇之 50°C 溶液中 加入（+)芬塞福斯（phencyphos) (6.19，25.59 mmol) 於CH2C12 ( 3 00 ml )及2-丙醇（75 ml )之溫溶液。該混 合物以86°C加熱。小心地蒸發，移除掉約500 ml CH2C12 ，加入3 1 0 ml 2-丙醇；然後把混合物進一步濃縮直到終 重爲約250 g爲止，然後逐漸地冷卻到35°C。1小時後 ’過濾收集形成的結晶，用2 -丙醇洗且脫水乾燥而得到 1 2.7 g粗產物（e.e. = 95°/。）。此化合物用甲醇：CH2C12 : 2-丙醇（7 : 5 : 2 )再結晶而得到標題化合物（12.3 g， 39%，e.e. = 99.8%) 〇 11.(-)-(順）-7-溴-8-氟-1，3,4，141^四氫-21^二苯并[6,/] 吡啶并[1，2-^][1，4]氧雜庚因-卜胺 把 1M NaOH ( 5 80 ml，5 80 mmol )加到（-)-(順 )-7-溴-8-氟-1，3,4，1413-四氫-211-二苯并[6,/]吡啶并[1，2-内[1，4]氧雜庚因-1-胺（4S) -2-羥基-5,5-二甲基-4-苯基-1，3,2-二氧磷醯環己烷2-氧化物（1 : 1 ) ( 45.42 g，75 mmol )於 1 L乙醇：CH2C12 ( 1 : 9 )之溶液，所得之兩 -21 - 200820975 相混合物於室溫下劇烈攪拌0.5小時。水層用CH2C12 ( 400 ml)萃取，合倂有機層用0.4 M NaOH洗，脫水乾燥 (硫酸鈉）及於減壓下揮發而得到標題化合物（27.2 g， 10 0% ) 。h-NMRMOO MHz，CDC13) 1.40-1.51(m，1H), 1.69- 1.8 9(m，2H)，2.14-2.22(m，1H)，3.11-3.29(m，1H)， 3.3 8-3.4 5 (m，1H)，3.68-3.76(m，2Η)，6·87-6·90 (d，J= 8.0, 1H)， 7.03 -7.3 0(m5 5H)。19F-NMR(400 MHz， CDC13)-

118.27。（m/z) = 3 63 + 3 65 (M + H)+ ° (e.e. = 99.9%) (chiralpak AD-H 2 5 0.46 cm，庚院：乙醇=8: 2)。（m/z) = 363+ 365 (M + H)+。[a]D20 5 = -2 02 o(c=1.0，CHC13)。 i.(-)-(順）-N-(7-溴-8-氟- l，3,4，14b-四氫-2H-二苯并 [δ，/]吡啶并[l，2d][l，4]氧雜庚因-1-基）·2,2,2-三氟乙醯 胺 於（-)-(順）-7-溴-8-氟-1，3,4，1413-四氫-211-二苯 并[6，/]吡啶并[l，2d][l，4]氧雜庚因-1-胺（27.51 g，75.78 mmol)於 CH2C12 ( 8 66 ml)及吡啶（ 3 3.5 6 ml)之混合 物的溶液中加入三氟醋酸酐（ 33.84 m卜242 mmol)且所 得混合物於室溫下攪拌1 .5小時。過濾收集所形成之結 晶，用CH2C12及水洗，於減壓下脫水乾燥而得到標題化 合物（-)(順）-N- ( 7-溴-8-氟- l，3,4，14b-四氫-2H-二 苯并[I/]吡啶并[l，2d][l，4]氧雜庚因·1-基）-2,2,2-三氟 乙醯胺（31.36 g，90%) 。iH-NMRHOO MHz，DMSO) 1.60- 1.8 5 (m，3H)，1.97-2.04(m，1H), 3.07-3.16 (m，1H)， -22- 200820975 3.73 - 3.80 (d，J=12.9，lH)，4.07-4.10(d，J = 9.7，lH)，4.31-4.42(m，lH)，7.04-7.09(m，lH)，7.15-7.21(m，2H)，7.24-7.33(m，3H)，9.18-9.21(d，J = 9.7，1H)。（m/z)= 459+ 46 1 (M + H)+。[a]D2〇 = -197°(c= 1.005 5，THF)。 實施例2 (·)-(順）-N-(7-氰基-8-氟- l，3,4，14b-四氫-2H-二苯 并[L/]吡啶并[l，2d][l，4]氧雜庚因-1-基）-2,2,2-三氟乙 醯胺之製備 (式 I，R1=CF3，R2 = R3=R4 = R5 = H) 把（-)-(順）-N-(7-溴-8-氟-1，3,4，141^-四氫-211-二苯并[乂/]吡啶并[l，2d][l，4]氧雜庚因-1-基）-2,2,2_三 裁乙釀胺（17 g，37 mmol) 、CuCN (8.19， 9 1.5 mmol )、CuI(0·754 g，3.9mmol)及NMP(178ml)之混合 物於180°C下攪拌20分鐘，於微波爐（分5份）以300 瓦特冷卻。冷卻後，把反應混合物傾倒到水中，用 NH4OH-溶液稀釋且用醋酸乙酯萃取。有機層用水、食鹽 水清洗，脫水乾燥（硫酸鈉）及於減壓下濃縮。剩下的 白色固體用乙醚清洗且結晶而得到標題化合物（8.1 g， 5 4%)。iH-NMRMOO MHz，DMSO) 1.66(m，1H), 1.74(m， 1H)? 1.82(m，1H)，2.01(m，1H), 3.16(m，1H)，3.85(m， 1H)，4.14(d，J=10.015 1H)，4.39(m，1H)5 7.10(td，J = 7.74 、7·3 及 1.32Hz，1H)，7.20(dd，J = 7.74 及 1.70 Hz，1H)， 7.23(dd，J = 7.93 及 1.32 Hz5 1H)，7.29(td，J = 7.93、7.37 -23- 200820975 及 1.32 Hz，1H)，7.4 2 (d，J = 9 · 4 4，1 Η)，7 · 5 7 (d，J = 6 · 4 2， lH)，9.21(d，J=10.01，lH)°19F-NMR(400 MHz，DMSO)-119.08(Ar-F)， -74.96 (COCF3) 0 e.e. = 100〇/〇。（chiralpak AD-H 25*0.46 cm，庚烷：異丙醇=9 : 1)。（m/z) = 405 (M + H)+。[cx]D20 5= -2 1 4o(c=1.03，THF) 〇 實施例3 (·)-(順）-N-[6-氯-7-氰基-8-氟-1，3,4，141)-四氫-211-二 苯并[心/]吡啶并[1，2~][1，4]氧雜庚因-1-基]-2,2,2-三氟乙 醯胺之製備 (式 I，R1=CF3，R2 = C1，R3 = R4 = R5 = H) 於（-)-(順）-N-[7-溴-8·氟-l，3,4，14b_ 四氫-2H-二 苯并[1/]吡啶并[1，2-3][1，4]氧雜庚因-1-基]-2,2,2-三氟乙 醯胺（17·1 g，42.2 mmol)於THF之懸浮液中加入NCS (6·16 g， 4 6.4 mmol)及鹽酸（7.8 ml，46.4mmol)且 所得混合物於室溫下攪拌2 · 5小時。然後把反應混合物 傾倒到水中，用醋酸乙酯萃取（2次）。合倂有機層用飽 和碳酸氫鈉（水溶液）、食鹽水清洗，脫水乾燥（硫酸 鈉）及揮發而得到粗產物，其用驟層析（Si02,醋酸乙酯/ 庚烷）純化而得到（-)-(順）-N-[6-氯-7-氰基-8-氟-l，3,4，14b-四氫-2H-二苯并[6，/]吡啶并[1，2 4Π1，4]氧雜庚 因-1-基]-2,2,2-三氟乙醯胺（16.1 g，78% ) 。4- NMR(400 MHz，CDC13) 1.64(m5 1H)，1.91(m，1H)，1.94 (m，1H)，2.02(m，1H)，2.88(m，1H)，3.05(m，1H)，4.44(d， -24- 200820975 J=1.55 Hz, 1H)? 4.91(m5 1H), 6.97(d，J二9.44 Hz, 1H)5 7.19-7.40(m，4H)，7.66-7.74(d，J二8·2 Hz，1H)。19F-NMR (400 MHz，CDC13) - 1 05.82(Ar-F)，-76.3 3 (COCF3)。e.e.= 100%。（chiralpak AD-H 25*0.46 cm，庚烷：異丙醇=9 : 1)。（m/z) = 440(M + H)+。[a]D20 5 = - 1 9 7 °(c=l.ll，THF)。 實施例4 (-)-(順）-N- ( 6,7-二氰基-8-氟- l，3,4，14b-四氫-2H-二苯并[乂/]吡啶并[l，2-d][l，4]氧雜庚因-1-基）-2,2,2-三 氟乙醯胺之製備 (式 I，R1=CF3，R2 = CN，R3=R4 = R5=H) 把（-)-(順）-N- ( 6·氯-7-截基-8-氨-1，3,4，1413-四 氫-2Η-二苯并[6，/]吡啶并[l，2-t/][l，4]氧雜庚因-1-基）-2,2,2·三氟乙醯胺（7·66 g，17.4 mmol) 、CuCN(3.9， 43.5 mmol ) 、CuBr ( 2·5 g，17.4 mmol )及 NMP ( 1 05 ml)之混合物於180°C下攪拌20分鐘，於微波爐（分3 份）以30 0瓦特冷卻。冷卻至室溫後，把反應混合物傾 倒到水（1L)中，攪拌10分鐘且分離出沉澱物。該沉澱 物用醋酸乙酯再溶解且過濾除去固體。澄清的醋酸乙酯 溶液用食鹽水清洗，脫水乾燥（硫酸鈉）且揮發至乾而 得到粗產物，其用驟層析（Si02,庚烷：醋酸乙酯： CH2C12 = 7 : 2: 1)純化且結晶而得到標題化合物（4.09 g ，54%) 。iH-NMRHOO MHz，DMSO) 1.68(m，1H)，1·82 (m，1Η)，1.84(m，1Η)，2.04(m，1Η)，3.47(m，1Η)，3.87(m， -25- 200820975 1H)，4.37(d，J = 9.44Hz，1H)，4.45(m，1H)，7.18-7.38(m, 4H)，7.88(d，J = 9.44Hz，lH)，9.25(d，J = 8.6Hz，lH)°19F-NMR(400 MHz, DMSO) -113.21 (A F)，- 7 4 · 8 2 (C O C F 3)。 e.e. = 99.9%。（chiralpak AS-H 25*0.46cm，庚院：異丙醇 =8: 2)。（m/z)二43 1 (M + H)+。[α] D20 5 = -2 6 7。（c = 1 . 1 1，THF) 實施例5 (-)-(順）-N- ( 6-氯·7·氰基-8,12-二氟-1，3，4,14b-四 氫-211-二苯并[6，/]吡啶并[1，2-^][1，4]氧雜庚因-1-基）-2,2,2-三氟乙醯胺之製備 (式 I, R1=CF3，R2 = C1，R3=R5 = H，R4 = F) a.4-溴-5-氟-2-硝基苯酚 於 4 -溴-3-氟苯酸（89 g，465.9mmol)於 CH2CI2 ( 940ml)及硫酸（52.1 ml，978 mmol)混合物之0°C溶液 中逐滴加入 HN〇3 (65%) (32.9 ml，468 mmol) (該混 合物會從無色變成黑色）。所得混合物於0 °c攪拌1小時 ’然後傾倒到水中。有機層用水洗、脫水乾燥（硫酸鈉 )且溶劑於減壓下揮發掉而得到粗製標題化合物，其用 驟層析（Si〇2,庚烷/甲苯1 : 3 )純化而得到4-溴-5-氟-2-硝基苯酚（49.5 g，45%) 。W-NMROOO MHz，CDC13) 6·95 (d，J = 9.0，1H)，8.38(d，J = 6.25 1H)，10.69(s，1H)。 -26- 200820975 b. 2 -胺基-4-漠-5-每苯酸 把 Na2S2〇4(51.6 g，296 mmol)於水（122 ml)之 懸浮液緩慢地加到4 -溴-5 -氟-2 -硝基苯酚（1 4 g，5 9.3 mmol )於乙醇（1 000 ml )之回流混合物中。讓所得混合 物回流1小時。冷卻後，把鹽類濾除且濾液部份濃縮。 加入食鹽水，用乙醚萃取，把萃取物脫水乾燥且濃縮而 得到粗製標題化合物，其無需進一步純化即可使用（9.2 g，75%) 〇 1H-NMR(400 MHz, DMSO) 4.65(br, 2H), 6.60 (d，J=11.3，1H)5 6.76(d，J = 7.8，1H)，9.80(br，lH)。 c. 4-溴-2-[[(2,4-二氟苯基）亞甲基]胺基]-5-氟苯酚 2 -胺基-4-漠-5-親苯酣（10.1 g，49 mmol) ，2，4 -二 氟苯醒（5·36 ml，49 mmol)及對·甲苯磺酸（1〇〇 mg， 0.52 mmol)於甲苯（ 250 ml)之溶液於Dean-Stark裝置 加熱到回流0.5小時，然後任其冷卻至室溫。在加入三 乙胺（1 ml )以後，把反應混合物於減壓濃縮以產生粗 製化合物，其無需進一步純化即可使用（16.1 g，99% ) 。iH-NMRHOO MHz，CDC13) 6.83(d，J=10.2，lH)，6.93(m， 1H)，7.01(m，1H)，7.49(d，J = 7.6，1H)5 8.13(s，1H)，8.85 (s，1H)。 d. 8-溴-3,7-二氟二苯并[6,/] [1，4]氧雜庚因 於4-漠- 2- [( 2，4 -一氟亞苯基）胺基]-5 -氟苯酣（15 g，4 5.4 mmol )於 60 ml DMF 之溶液中加入 Cs2C03(22 -27- 200820975 g > 67.5 mmol )。所得混合物於5 0 °C下攪拌3小時，然 後任其冷卻至室溫。加入水且過濾收集產物，用水洗且 於減壓下脫水乾燥而得到標題化合物，其無需進一步純 化即可使用（14·1 g，100% ) 。W-NMRMOO ΜΗζ， CDC13) 6·82- 6.99(m，3Η)，7.33(m，1 H)，7 · 5 5 (d，J = 7.8， 1H)，8.38(s，1H)。 e•(土）-(順）-7 -漠-8,12 - _*赢-1，3,4，141)-四氯-4-嗣基-2H-二苯并[乂/]吡啶并[l，2d][l，4]氧雜庚因-1-羧酸 把麩胺酸酐（7.93 g，69.5 mmol)加到8-溴·3,7-二 氟-二苯并[入/][1，4]氧雜庚因（14.4 g5 46.4 mmol)於二 甲苯（3 0 ml )之攪拌溶液，然後把混合物以1 5 0 °C加熱 7 2小時。讓反應混合物冷卻至室溫並加入乙醚。過濾收 集產物且脫水乾燥而得到標題化合物，其無需進一步純 化即可使用（16.2，82%)。 f. ( ± )-(順）-(7-溴- 8,12-二氟- l，3,4，14b -四氫-4-酮 基-2H-二苯并[0,/]吡啶并[1，2-^][1，4]氧雜庚因-1-基）-胺 甲酸甲酯 於（±)-(順）-7-溴-8，12-二氟-1，3,4，1413-四氫-4-酮基-2H-二苯并[6,/]吡啶并[l，2d][l，4]氧雜庚因-1-羧酸 (16.2 g，38.2 mmol)於甲苯（500 ml)之溶液中，加 入三乙胺（9.7 ml，68 mmol)及 DPPA(10.6 ml，49.1 mmol)。把反應混合物加熱到回流2小時。接著，加入 -28 - 200820975 甲醇（4 0 ml )且於7 0 °C下繼續攪拌隔夜。在冷卻以後， 反應混合物用0.5M NaOH-溶液清洗（3次）、脫水乾燥 (硫酸鈉）且揮發，而得到粗製的標題化合物，其無需 進一步純化即可使用（17.3 g，1〇〇% ) 。（m/z) = 453 + 45 5 (M + H)+。 §.(±)-(順）-(7-溴-8512-二氟-1丄451413-四氫-211-二 苯并[乂/]吡啶并[1，2-^][1，4]氧雜庚因-1-基）-胺甲酸甲酯 把棚院（1·〇 Μ 於 THF’ 38.3 ml，38.3 mmol)逐滴 加到（±)-(順）-(7-溴-8，12-二氟-1，3,4，141^-四氫-4-酮 基-2H-二苯并[乂/]吡啶并[l，2d][l，4]氧雜庚因-1-基）-胺 甲酸甲酯（38·2 mmol)於THF ( 200 mL)之攪拌溶液。 所得混合物於3 0°C下攪拌1小時。接著，逐滴加入水直 到氣體釋出停止爲止。將所得混合物攪拌1小時且用醋 酸乙酯（3 00 ml )稀釋並用食鹽水洗。在脫水乾燥（硫 酸鈉）後，溶劑於減壓下揮發掉而得到粗製標題化合物 (16.7 g，10 0%) 〇 (m/z) = 439 + 441 (M + H)+。 h.(±)-(順）-7-溴-8，12-二氟-1，3,4，1415-四氫-211-二苯 并[6，/]吡啶并[1，2-^][1，4]氧雜庚因-1-胺 把醋酸（8 0 m 1 )及溴化氫（4 8 %，4 0 m 1 )之混合物 加到（土）-(順）-(7-溴-8512-二氟-153,451413-四氫-211· 二苯并[心/]吡啶并[1，2-^/][1，4]氧雜庚因-1-基）-胺甲酸甲 酯（38.2 mmol)，該混合物於1 〇 〇 °C下攪拌隔夜。冷卻 -29- 200820975 後，把反應混合物傾倒到冷1 N NaOH溶液（pH 9 )中。 其用醋酸乙酯萃取且有機層用食鹽水洗、脫水乾燥（硫 酸鈉）且溶劑於減壓下揮發掉而得到粗製標題化合物（ 12·7 g，87% )，其無需進一步純化即可使用。（m/z) = 3 8 1 + 3 8 3 (M + H)+ 〇 ^(-)-(順）-7-溴-8512-二氟-15354，1413-四氫-211-二苯 并[I/]吡啶并[1，2 4][1，4]氧雜庚因-1-胺 （4S) -2-羥基- 5,5-二甲基-4-苯基-l，3,2-二氧磷醯環己烷 2-氧化物（1 :1 ) 於（±)-(順）-7-溴-8，12-二氟-l,3,4，14b-四氫-2H-二苯并[0,/]吡啶并[1，24；|[1，4]氧雜庚因-1-胺（12.06§， 31.65 mmol)於 120 ml CH2C12、25 ml 2-丙醇及 25 ml 乙醇之40C溶液中加入（+)芬塞福斯（phencyphos)( 3.84 g，15.82 mmol)於 50 ml CH2C12、25 ml 2-丙醇及 25 ml乙醇之溫溶液。該混合物以40 °C加熱。小心地把 dCh蒸發掉直到有少量結晶形成爲止，然後讓混合物 逐漸地冷卻到室溫。濾除沉澱物且再結晶而得到標題化 合物（3 · 9 4 g，2 0 % )。 j· ( - ) ·(順）-7-溴二氟- i，3,4，14b -四氫-2H-二苯 并[心/]吡啶并[l，2d][l，4]氧雜庚因-丨·胺 於刖一步驟製得之分塞福斯鹽類（3.9 4 g，6 · 3 2 mmol)於！50 mL之乙醇CH2C12 ( 1 : 9 )之溶液中力D入 •30- 200820975 IN NaOH ( 45 ml，45 mmol )，所得混合物於室溫下攪 拌1小時。水層用CH2C12萃取，合倂有機層用〇.5N NaOH洗，脫水乾燥（硫酸鈉）及於減壓下揮發而得到粗 製的標題化合物（2.32 g ’ 96%) 。e.e. = 98.9% (chiralpak AD-H 25*0.46 cm，庚院：2 -丙醇=9: 1)。 L (-)-(順）-N- ( 7-溴- 8，12·二氟- l，354514b-四氫-2H-二苯并[6，/]吡啶并[1,2-^][1，4]氧雜庚因-1-基）-2,2,2-三 氟乙醯胺 於（-)-(順）-7 -漠- 8，12-二氣·l，3,4，14b-四氯-2H-二苯并[Z^/]吡啶并[l，2-βΠ[l，4]氧雜庚因-l-胺（2·32g， 6.09 mmol)於甲醇（80 ml)及三乙胺（5_1 ml, 36.3 m m ο 1 )之混合物的溶液中加入三氟醋酸乙酯（4 · 3 m 1， 3 6.3 mmol)且所得混合物於室溫下攪拌2小時。加入水 (120ml )且再攪拌10分鐘。濾出所形成之沉澱物而得 到標題化合物（2·74 g，94%)。 1. ( ·) ·(順）-N- ( 7-氰基-8，12·二氟-l，3,4514b·四氫-2H-二苯并[Z^/]吡啶并[l52-d][l，4]氧雜庚因-：l-基）-2,2,2· 三氟乙醯胺 把 2 · 7 4 g ( 5 · 7 4 m m ο 1 )之（-)-(順）-N - ( 7 -溴-8，12-二氟-l，3,4，14b-四氫-2H-二苯并[6,/]吡啶并[1，2-内[1，4]氧雜庚因-卜基）-2,2,2-三氟乙醯胺、CuCN ( 1.3 g? 14.3 mmol) 、Cul ( 0.123 g，0.57 mniol)及 ΝΜP ( 25 -31 - 200820975 ml)之混合物於微波爐中於3 00瓦特冷卻作用以i8〇c>c擾 拌20分鐘。冷卻後，把反應混合物傾倒到水（5〇〇 mi ) 中。含有產物及鹽類之沉澱物用醋酸乙酯再溶解且濾除 鹽類。有機層用NH4〇H-溶液、水及鹽水洗，脫水乾燥及 濃縮而得到粗製化合物，其經結晶而製得標題化合物（ 1.45 g ^ 59%)。h-NNlRMOO MHz，DMSO) 1·60-1·86(ιη， 3Η)，2.01(m，1Η)，3.15(m，lH)，3.86(m，1Η)，4.133(d，J = 10.0，1H)，4.35(m，1H)，7.00(m，1H)，7.03 (m，1H)，7.44 (d，J = 7.7，1H)，7.6(d，J = 6.3，1H)，9.23 (br-d，J = 7.8，1H) 〇 (m/z)= 424(M + H)+ 〇 111.(-)-(順）->1-(6-氯-7-氰基-8，12-二氟-1，3,4，141^四 氫-2H-二苯并[6,/]吡啶并[1，2 4][1，4]氧雜庚因-1-基）-2,2,2-三氟乙醯胺 類似實施例3，從（3·42 mmol)之（·）-(順）-^-(7-氰基-8，12-二氟-1，3,4，141>-四氫-211-二苯并[乂/]吡 啶并[1，2-^][1，4]氧雜庚因-1-基）-2,2,2-三氟乙醯胺製備 粗製化合物，其用驟層析（Si02，CH2Cl2/甲苯 1 : 9 )純 化及結晶而得到（-)-(順）·Ν- ( 6-氯-7-氰基-8，12-二 氟- l，3,4,14b-四氫- 2H-二苯并[6，/]吡啶并[1，2_^/][1，4]氧雜 庚因-1·基）-2,2,2-三氟乙醯胺（0_719 g，46%) 。Μρ· 1 74-1 75Χ： 。 h-NMRHOO MHz， CDCh) l.65(m， 1Η)， 1.90(m，2H), 2.02(m，1H)，2.89(m，1H)，3.04(m，1H)， 2.39(m，1H)5 4.8 6 (m，1H)，6.95(m，3H)，7.29(m，1H)， -32- 200820975

7.66(br，1H)。e.e. = 100%5 r，=25.0 min.(chiralpak OJ-H 25*0.46 cm，庚烷：乙醇=9: 1)。（MIM) = 457。[a]D20 = 1 92。（c = 0.8 85，THF)。 實施例6 (-)-(順）-N- ( 6-氯-7-氰基·8，14-二氟- l，3,4，14b-四 氫-211-二苯并[乂/]吡啶并[1，2-^/][1，4]氧雜庚因-1-基）-乙 醯胺之製備 (式 I，R1=CH3，R2 = C1，R3=R4 = H，R5 = F) a. 4-溴-2-[[ (2,6-二氟苯基）亞甲基]胺基]-5-氟苯酚 類似實施例5步驟c，從2-胺基-4-溴-5-氟苯酚（1 1 g，53.4 mmol)及 2,6-二氟苯醛（5.8 ml，53.4 mmol) 製得4-溴-2-[ ( 2,6-二氟亞苯基）胺基]-5-氟苯酚（17.62 g, 100%) 。iH-NMRHOO MHz，CDC13) 6.83(d，J=10.2,

1H)9 7.〇2(m? 2H)5 7.44(m? 1H)? 7.52(m? 1H)? 8.85(s? 1H) b.8e^-l，7-二氟二苯并[6,/] [1,4]氧雜庚因 類似實施例5步驟d，從4_溴- 2-[ (2,6-二氟亞苯基 )胺基]-5 -氟苯酚（53·4 mmol)及 Cs2C03 (26 g，80 mmol)製得標題化合物（WJg，9?%)。 c· ( ± )-(順）-7-溴-8，14-二氟-1，3,4，141)-四氫-4-酮基- -33- 200820975 211-二苯并[6,/]吡啶并[1,2-^/][1，4]氧雜庚因-1-羧酸 類似實施例 5步驟e，從 8-溴-1，7-二氟二苯并 [6，/][1，4]氧雜庚因（8 g，25.8 mmol )及麩胺酸酐（5.9 g ，5 1.6 mmol )製備。冷卻後，把反應混合物溶解在醋酸 乙酯中，用水洗，脫水乾燥（硫酸鈉）且揮發而得到標 題羧酸（10·9 g，100% )。 d· ( ±)-(順）-(7-溴-8，14-二氟-1，3,4，1413-四氫-4-酮 基-2H-二苯并[6，/]吡啶并[1，2-^][1，4]氧雜庚因-1-基）-胺 甲酸甲酯 類似實施例5步驟£，從（±)-(順）-7-溴-8，14-二 氟- l，3,4，14b -四氫-4-酮基-2H-二苯并[6,/]吡啶并[1，2-内[1，4]氧雜庚因-1-羧酸（10.94 g，25.8 mmol )、三乙 胺（6.4 ml，45.6 mmol) 、DPPA(7.2 ml，33.31 mmol )及甲醇（29 ml)製備。粗製化合物用驟層析（Si02,甲 苯：醋酸乙酯 6 : 4 )純化而得到（± )-(順）-(7-溴-8,14-二氟-1，3，4,14b-四氫-4-酮基-2H-二苯并[6，/]吡啶并 [1，2-3][1，4]氧雜庚因_1-基）-胺甲酸甲酯（11§，94%) 6.(±)-(順）-(7-溴-8514-二氟-1，3,451413-四氫-211-二 苯并[έ,/]吡啶并[l，2d][l，4]氧雜庚因-1-基）-胺甲酸甲酯 類似實施例5步驟g，從（±) ·(順）-(7-溴- 8，14-二氟- l，3,4，14b-四氫-4-酮基-2H-二苯并[6,/]吡啶并[1，2-内[1，4]氧雜庚因-1-基）·胺甲酸甲酯（1 1 g，24 mmol ) -34- 200820975 、硼烷（1·〇 Μ 於 THF’ 24.2 ml，24·2 mmol)製得粗製 標題化合物（1 〇 · 5 g，1 0 0 % 。 f ( 土）-(順）-7 -溴 _8，14-二氟-1，3,4，1413-四氫-211- 一 苯 并[δ,/]吡啶并[l，2d][l，4]氧雜庚因-1-胺 類似實施例5步驟h，從（土）-(順）-(7 -溴8，1 4 -二氧- l，3,4,14b -四氫- 2H-二苯并[6，/]卩比 Π定并[1，2 - [ 1，4 ]氧 雜庚因—I-基）-胺甲酸甲酯（1.9 g，4.3 mmol )、醋酸（ 9 ml)及漠化氯（48%’ 5 ml)製得粗製標題化合物（ 1.44 g 5 88%) 〇 8.(-)-(順）-7-溴-8，14-二氟-1，3,4514七-四氫-211-二苯 并[心/]吡啶并[l，2d][l，4]氧雜庚因-卜胺（4S) -2-羥基-5，5 -二曱基-4 -苯基-1，3，2 -二氧磷醯環己烷 2-氧化物（1 • 1 ) 類似實施例5步驟i，從2.2 g (5.77 mmol ) (土 )-(順）-7-溴-8，14-二氟-153,4，1413-四氫-211-二苯并 [6,/]吡啶并[l，2d][l，4]氧雜庚因-1-胺、0.7 g(2.88 mmol) (+)芬塞福斯（phencyphos) ' CH2C12 ( 100 ml )、乙醇（5 ml)及2-丁酮（50 ml)來製備。再結晶製 得標題化合物（〇·8 g,27% )。 h·(-)-(順）-7-溴-8，14-二氟-153,4，141>-四氫-211-二苯 并[6,/]吡啶并[1，2-^/][1，4]氧雜庚因-胺 •35- 200820975 類似實施例5步驟j，從前一步驟製得之芬塞福斯鹽 類（1·33 g，2.13 mmol )製得標題化合物（0.8 g，99% )。（e.e. = 99.7%) ( chiralpak AD-H 25*0.46 cm，庚院 :2-丙醇=8 : 2 )。 1.(-)-(順）-1^-(7-溴-8，14-二氟-1，3,4，141>-四氫-211-二苯并[心/]吡啶并[U24][154]氧雜庚因-1-基）-乙醯胺 • 於 0.4 g ( 1.05 mmol)(-)-(順）-7 -溴-8，1 4 -二 氟- l，3,4，14b-四氫-2H-二苯并[6，/]吡啶并[1,2-^[1，4]氧雜 庚因-1-胺於 CH2C12 ( 10 ml )及三乙胺（0.44 ml，3.15 mmol )之混合物的溶液中加入乙醯基氯（0.187 ml，2.62 mmol )於CH2C12 ( 5 ml )且於室溫下攪拌1小時。加入 飽和碳酸氫鈉水溶液，有機層用食鹽水洗、脫水乾燥（ 硫酸鈉）及於減壓下濃縮而得到粗製化合物，其無需進 一步純化即可使用（〇 . 4 4 g，1 0 0 % )。 』.（-)-(順）->1-(7-氰基-8，14-二氟-15354，141^四氫- 211-二苯并[6，/]吡啶并[1，2-^/][1，4]氧雜庚因-1-基）-乙醯 胺 類似實施例5步驟1，從（-)·(順）-N- ( 7-溴-8，14-二氟-l，3,4，14b-四氫-2H-二苯并[I/]吡啶并[1，2-3][1，4]氧雜庚因-1-基）乙醯胺（0.46 g，1.08 mmol)、 CuCN ( 0.246 g，2.71 mmol )及 Cul ( 0.024 g5 0.108 mmol )製得粗製化合物，其用驟層析（Si02，CH2Cl2 ··醋 -36- 200820975 酸乙酯）純化而製得標題化合物（-)-(順）-N- ( 7-氰 基-8,14-二氟-1,3，4,14 b-四氫-2H·二苯并[6，/]吡啶并[1，2-内[1，4]氧雜庚因-1-基）乙醯胺（0.277 g，69% )。七-NMR(400 MHz, DMSO) 1.50(s? 3H)? 1.54- 1.75(m? 3H)? 1.95(m，1H)，3.15 (m，1H)，3.86(m，1H)，4.22(d，J= 10.6, 1H)，4.40(m，1H)，7.02(m，1H)，7.09(d，J = 8.6，1H)，7.31 (m5 1H)? 7.44(d5 J=10.25 1H)? 7.57(d? J = 7.05 1H)? 7.75

(br-d，J = 9.4，1H)。19F-NMR(400 MHz, DMSO)-119, -113 。（m/z) = 3 70(M + H)+。 k.(-)-(順）-N- ( 6 -氣-7-氨基-8,14 -二氯-1，354,14b -四 氫-2H-二苯并[6，/]吡啶并[l，2j][l，4]氧雜庚因-1-基）乙 醯胺 類似實施例3，從（-)-(順）->1-(7-氰基-8，14-二 氟- l，3,4，14b-四氫-2Η-二苯并[6，/]吡啶并[l，2-j][l，4]氧雜 庚因 _1_ 基）乙醯胺（0.277 g，0.75 mmol)及 NCS (0.10 g，0.7 5 mmol)來製備。該粗製化合物用HPLC純化而製 得該標題化合物（〇·19 g，62%) 。W-NMRNOO MHz， DMSO) 1.46-1.57(m，4H)，1.64(m，1H)，1.72(m，1H)，1.92 (m，1H)，3.27(m，1H)，3.5 3(m，1H)，4.31(d，J = 11.6，1H)， 4.38(m，1H), 7.05(m，lH)，7·11 (d，J = 8.7，1H) 5 7.3 3 (m， 1H)，7.64(d，J = 9.8，1H)，7.81 (br-d，J = 9.8，1H)。e.e. = 10 0%，R/= 17 · 8 min. (chiralpak OD-H 25*0.46 cm，庚院 :乙醇=9 : 1)。（MIM) = 403。[a]D2°= -207。（c=1.0025, -37- 200820975 THF)。 實施例7 (-)-(順）-N- ( 6-氯-7-氰基-8，11-二氟 _l，3,4，14b-四 氫-2H-二苯并[6，/]吡啶并t1，2·"^1，4]氧雜庚因-1·基）· 2,2,2-三氟乙醯胺之製備 (式 I9 R1=CF3? R2 = C15 R3 = F ^ R4 = R5 二 Η) a.2-[[ ( 5 -溴-2,4 -二氟苯基）亞胺基]甲基]-6-氟苯酚 類似實施例5步驟e，從5-溴-2,4_二氟苯胺（12.2 g ，58.57 mmol)及 3 -氟-2-經基苯醒（8.2 g’ 58·57 mmol )製得標題化合物（1 9 · 3 g，1 0 0 % )。 1).8-溴-4,7-二氟二苯并[6,/][1，4]氧雜庚因 類似實施例5步驟（J，從2-[( 5-溴-2，4-二氟苯基） 亞胺甲基]-6 -氟苯酚（ 58.57 mmol)及 Cs2C03 ( 29 g，89 mmol)製得標題化合物（16.6 g，91%)。 c. ( ± )-(順）-7-溴 _8，1 1-二氟- l，3,4，14b-四氫-4-酮基-2H-二苯并[6，/]吡啶并[1，2-^][1，4]氧雜庚因-1-羧酸 類似實施例5步驟e，從8-溴-4,7-二氟-二苯并 [乂/][1，4]氧雜庚因（16·6 g，53.54 mmol)及麩胺酸酐（ 9·15 g，80·3 mmol )製得標題化合物（1 3 g，5 7% )。 -38- 200820975 d· ( ± )-(順）-(7-溴-8,1 1-二氟- l,3,4,14b -四氫-4-酮 基-2H-二苯并[乂/]吡啶并[1，2-ί/Π1，4]氧雜庚因-1-基）-胺 甲酸甲酯 類似實施例5步驟f，從（±)-(順）-7-溴-8,11-二 氟- l，3,4，14b-四氫-4-酮基-2H-二苯并[6，/]吡啶并[1,2-d][l，4]氧雜庚因-1-竣酸（13 g，30.66 mmol)、三乙胺 (7.5 ml 5 53 mmol ) 、D P P A ( 8 · 5 m 1，3 0.6 6 mm ο 1 )及 甲醇（32 ml )製得標題化合物（13·9 g，100% ) e· ( ±)-(順）-(7-溴-8，11-二氟-1，3,4，1413-四氫-211-二 苯并[乂/]吡啶并Π，24][1，4]氧雜庚因-1-基）-胺甲酸甲酯 類似實施例5步驟g，從（±)-(順）-(7-溴-8，11-二氟- l，3,4，14b-四氫-4-酮基-2Η-二苯并[乂/]吡啶并[1，2-d][l，4]氧雜庚因-1-基）-胺甲酸甲酯（30·66 mmol)、硼 院（1 · 〇 Μ於T H F ’ 3 1 m 1 ’ 3 1 m m ο 1 )製得粗製標題化合 物（13.4 g，100%) 〇 f. (±)-(順）-7-溴-8，11-二氟-1，3,4，141)-四氫-211-二苯 并[6，/]吡啶并[1，2-^[1，4]氧雜庚因-1-胺 類似實施例5步驟h，從（±)-(順）-(溴_8，1卜 二氟-1，3,4，141>-四氫-211-二苯并[6,/]吡啶并[1，2-3][1，4]氧 雜庚因-1-基）-胺甲酸甲酯（30.66 mmol )、醋酸（50 ml )及溴化氫（48%，30 ml )製得粗製標題化合物（ 1 1 · 6 8 g，1 〇 〇 % )。 -39- 200820975 g·(-)-(順）·7·溴-8，11-二氟-1，3,4，1413-四氫-211_一苯 并[6，/]吡啶并[1，24][1，4]氧雜庚因-卜胺 （4S) -2-羥基-5,5-二甲基-4-苯基-i，3,2-二氧磷醯環己烷 2-氧化物（1 二 1 ) 類似實施例5步驟i，從（± )-(順）-7 -溴-8，1卜一 氟- U 3 5 4 514b-四氫- 2H-二苯并[6，/]吡啶并[1，24][U4]氧雜 庚因-1-胺（30.5 mmol)及（+)芬塞福斯（3.7 g’ 15.29 mmol)於 CH2Cl2(160 ml) ’ 及乙醇（100 ml)製備。 再結晶製得標題化合物（2.55 g，17%)。 h.(-)-(順）-7-溴-8，11-二氟-1，3,4，141)-四氫-211-二苯 并[6，/]吡啶并[l，2d][l，4]氧雜庚因-1-胺 類似實施例5步驟j，從前一步驟製得之芬塞福斯鹽 類（2.55 g，4.1 mmol)製得標題化合物（1.51 g，97% )。e.e. = 99.8% ( chiralpak AD-H 25*0.46 cm ’ 庚院：乙 醇=8 : 2 )。 [(-)-(順）-.(7-溴-8，11-二氟-1，3,4，1413-四氫-211-二苯并[6,/]卩比卩定并[1，2·^][1，4]氧雜庚因-1-基）-2,2,2-三 氟乙醯胺 g 類似實施例5步驟1^，從（-)-(順）-7-溴-8，11-二 氟- l，3,4，14b-四氫- 2Η-二苯并[δ,/]吡啶并[1，2-3][1，4]氧雜 庚因-卜胺（1.51 g，4.0 mmol)製得標題化合物（ι·73 -40- 200820975 ，9 1 % )。 k·(-)-(順）-N- ( 7-氰基-8，1卜二氟- l，3,4，14b-四氫-2H-二苯并[乂/]吡啶并[l，2d][l，4]氧雜庚因-1-基）-2，2，2 -三氟乙醯胺 類似實施例5步驟1，從（-)-(順）-N- ( 7-溴-8，11-二氟- l，354，14b-四氫-2H-二苯并[心/]吡啶并[152-内 [1，4]氧雜庚因-卜基）-2,2,2-三氟乙醯胺（1.73 g，3.63 mmol) 、CuCN ( 〇·85 g，9.0 mmol )及 Cul ( 0·08 g，〇·36 mmol )製得標題化合物（1·3 g，82%) ° 1·(-)-(順）-N- ( 6-氯-7-氰基- 8，1 卜二氟- l，3,4，14b-四 氫-2H-二苯并[έ，/]吡啶并[l，2-d][l，4]氧雜庚因-1-基）-2,2,2-三氟乙醯胺 類似實施例3，從（-)-(順）-N - ( 7 -氰基-8，1 1 -二 氟- l，3,4，14b-四氫-2H-二苯并[Z>,/]吡啶并[l，2-t/][l，4]氧雜 庚因-1-基）-2,2,2-三氟乙醯胺（1.3 g，3·07 mmol)及 NCS( 0.42 g，3·〇7 mmol)來製備。該粗製化合物用結 晶純化而製得（-)·(順）·Ν· ( 2H-6-氯-7·氰基- 8，1 1-二 氯- l，3,4，14b -四氯- 2Η - 一^本并[6,/]卩比卩疋并[1，2-3][1，4]羁雑 庚因-1-基）-2,2,2-三氟乙醯胺（0.578，40%)。111-NMR(400 MHz，CDC13) 1.66(m，1H)，1.89-2.l(m，3H)， 2.91 (m， 1H)， 3.08(m， 1H)， 4.45(m， lH)，4.88(m， 1H)， 7.04-7.22(m? 4H), 7.64(br? 1H) 〇 e.e· -100%, R/=22.9 -41 - 200820975 min. (chiralpak OJ-H 25*0.46 cm，庚院：乙醇=9: 1)。 (MIM) = 457。[cx]D20= -196°(c=l .01，THF)。 實施例8 ()-(順）-N- ( 7 -気基-8, 14 - _^赢_1，3,4，1413-四氣-21·!-二苯并[ό,/]吡啶并[l，2d][l，4]氧雜庚因-1-基）-2,2,2-三 氟乙醯胺之製備 • (式 I，R1=CF3，R2 = R3 = R4 = H，R5 = F ) &.(-)-(順）以-(7-溴-8，14-二氟-1，3,4，1413-四氫-211-二苯并[乂/]吡啶并[l，2d][l，4]氧雜庚因-1-基）-2,2,2-三 氟乙醯胺 類似實施例5步驟k，從0.408 g ( 1.07 mmol )(-)-(順）-7-溴-8514-二氟-1，3 5 4，1413-四氫-211-二苯并 [1/]吡啶并[1，2 j] [1，4]氧雜庚因-1-胺（實施例6，步驟 ^ h)製得標題化合物（0.486 g，95%)。 乜.（-)-(順）-1(7-氰基-8514-二氟-15 3 5 4 5 1 4 1^四氫-211-二苯并[6，/]吡啶并[1，2-^/][1，4]氧雜庚因-1-基）-2,2,2- 三氟乙醯胺 類似實施例5步驟1，從（-)-(順）-N- ( 7-溴-8，14-二氟- l，3,4，14b-四氫-2H-二苯并[6，/]吡啶并[1，2-内 [1，4]氧雜庚因-1-基）-2,2,2-三氟乙醯胺（ 0.486 g，1.01 mmol ) 、CuCN ( 0.23 g，2 · 5 7 mm ο 1 )及 C u I ( 0 · 0 2 2 g， -42- 200820975 0· 1 mmol )製得標題化合物（0.3 97 g，92% ) 。Μρ· 262- 263 °C 。iH-NMRWOO MHz, DMSO) 1 . 5 9 -1 · 6 5 (m，2 H)， 1.91-2.03(m? 2H), 3.60(m? 1H) 5 3.9 3 (d ? J= 1 4.5 ? 1 H) 5 4.40 (d，J=ll，1H)，4.51(m，1H)，7.04(m，lH)5 7.13 (d，J = 8.7, 1H)，7.35(m，1H)，7.48(d，J=10.4，1H)5 7.6 3 (d，J = 6.4,

1H)，9.36(br_d，J=11.0，1H)。e.e. =100%，R/=16.5 min. (chiralpak AD-H 25*0.46 cm，庚院：2 -丙醇=9: 1)。 (MIM) = 423。[a]D20= -224°(c=l .08，THF)。 實施例9 (-)-(順）-N- ( 6 -氯-7 -氨基-8,14 -二氣-1，3，4,14b -四 氫-2H-二苯并[ό，/]吡啶并[1，2-ίΠ[1，4]氧雜庚因-1-基）-2,2,2-三氟乙醯胺 (式 I，R1=CF3，R2 = CI5 R3 = R4 = H，R5 = F) 類似實施例3，從（-)-(順）-N- ( 7-氰基-8,14-二 氟- l，3,4，14b-四氫-2H·二苯并[6，/]吡啶并[l，2d][l，4]氧雜 庚因-1-基）-2,2，2-三氟乙醯胺（0.245 g，0.58 mmol)及 NCS ( 0·08 g，0·5 8 mmol )製備。該粗製化合物用HPLC 純化而得到標題化合物（0.159 g，60% ) 。Α-ΝΜΜόΟΟ MHz， CDCls) 1.55(m， 1H)? 1.73(m， lH)，1.88(m， 1H)， 2.00(m，1H)，3.29(m，1H)，3.62(d，J=14.5，1H)，4.47(m， 2H)，7.06(m，1H)，7.16(d，J = 9.2，1H)，2.63(m，1H)，7·68 (d，J=10.4，1H)，9.39(br，1H)° e.e. =100%，R/=5.9min· (chiralpak AD-H 2 5*0.46 cm，庚烷：乙醇=9: 1)。（MIM) -43- 200820975 = 457。[a]D20= - 1 9 8 o(c= 1.0075，THF卜 實施例1 〇 於大鼠之活體內活性 投予本發明化合物後之排卵抑制作用係於有月經週 期之成熟大鼠硏究。動物用測試化合物（口服投藥）治 療1個完整的週期（4天，從排卵期到排卵前期）且於次 一（預測）排卵期的早上以屍體剖驗用顯微鏡估算輸卵 管內之卵子數目。計算大鼠之平均排卵數；最低活性劑 量（MAD )係定義成（令治療組之）平均排卵數相對於 安慰劑-治療動物減少6 () %之劑量。 如同表1所顯示地，本發明化合物於活體有（較其 他化合物）局出許多的活性。無法預期到且令人驚訝地 ’ 7 -氰基及8 -氟取代基之特別組合形成之活性特性較取 代型式僅有些微不同之相關化合物（例如僅有7_氰基取 代但於桌8位置無氟取代，或者僅有8 _氟取代但於第7 位置無氰基取代，或者於第7及8位置以外的其他位置 有氰基及氟取代之化合物）之活性更爲優越。 -44- 200820975 表1 :本發明之7-氰基-8-氟化合物與具有不同取代型式 之可比較化合物於活體內之孕激素類活性（於大鼠之排卵 抑制作用）

實施例 編號 結構 MAD (mg/kg) 實施例47 WO03/084963 CP 。’作U 0 >4 實施例52之 強效對映體 (eutomer) WO03/084963 ςτρ >~cF3 0 >4 實施例54之 強效對映體 WO03/084963 >4 實施例57 WO03/084963 Xcp )r〜 0 >4 -45- 200820975

WO03/084963 之實施例58之 強效對映體 ij 0 0.38 WO03/084963 之實施例59 0 >4 WO03/084963 之實施例60 ca 1 WO03/084963 之實施例63之 強效對映體 0 ca4 實施例2 jOCp 0.014 實施例3 0 0.08 -46- 200820975

實施例4 厂爲。〜 0 0.02 實施例5 c, < 0.025 實施例6 <0.02 實施例7 Cl Ail" 0.025 實施例8 :xx邊 ~ 0.01 實施例9 Cl / y-KF 0 <0.02 -47-

Claims (1)

1. 200820975 十、申請專利範圍 1 * 一種式I之（順）-8-氟-二苯并[6,/]吡b定并[1，2_ 幻氧雜庚因-1-胺類化合物：

   其中 R 1爲（1 - 4 C )烷基，可任意地經一或多個鹵原子取 代；及 R2係選自H、鹵素、（1-6C)烷基及CN;及 R3、R4、R5分別爲Η或F。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2爲Η 〇 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2爲Cl 〇 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2爲CN 〇 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3爲Η 、R4爲Η且R5爲Η。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3爲F 48- 200820975 ，R4 及 R5 爲 Η。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4爲F ，R3 及 R5 爲 Η。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5爲F ，R3 及 R4 爲 Η。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1爲 CF3。 # 10·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1爲 CH3。 1 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1爲 CF3，R2、R3、R4 及尺5皆爲11。 12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1爲 CF3，R2 爲 Cl、R3、R4 及 R5 皆爲 Η。 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1爲 CF3，R2、R3 及 R4 皆爲 Η，及 R5 爲 F。 ® 14·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri爲 CF3，R2爲Cl，R3及R4兩者爲Η，及R5爲F。 1 5 ·如申§靑專利車Β @弟1項之化合物’其具左旋性 〇 1 6 . —種避孕組成物，其含有申請專利範圍第1到 1 5項中任一項之化合物及避孕可接受之載體。 17. —種用於荷爾蒙替代療法或用於婦科疾病的 '冶 療之藥學組成物，其含有申請專利範圍第1到1 5項ψ <壬 一項之化合物及藥學上可接受之載體。 -49- 200820975 1 8 · —種申請專利範圍第1到1 5項中任〜J胃之彳匕合 物於製造用於荷爾蒙替代療法或用於婦科疾病％彳台胃2 藥劑之用途。 1 9 · 一種申請專利範圍第1到1 5項中任〜項之化合 物於製造避孕藥之用途。 20· —種避孕方法，其包含把避孕有效量之申請專 利範圍第1到1 5項中任一項之化合物投予給有需要之個 體。 21· —種式11之（順）_8-氟-二苯并[6，/]卩比π定并 [l，2d]氧雜庚因-1-胺類化合物：

   R3

   式Π 其中 R1爲（1-4C )烷基，可任意地經一或多個鹵原子取 代；及 R2爲Η ;及 R3、R4、R5分別爲Η或F。 22 · —種申請專利範圍第2 1項之化合物於製造申請 專利範圍第1到15項中任一項之化合物之用途。 -50- 200820975 23. —種式I化合物之製法，其係把式II化合物轉變成 式I化合物。

   -51 - 200820975 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式I