MX2009002804A

MX2009002804A - Moduladores de receptor de progesteron piridooxazepina.

Info

Publication number: MX2009002804A
Application number: MX2009002804A
Authority: MX
Inventors: Johannes Bernardus Maria Rewinkel; Brigitte Johanna Bernita Folmer; Maria Lourdes Ollero-Ollero; Hemen Ibrahim
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 2006-09-27
Filing date: 2007-09-26
Publication date: 2009-03-31
Also published as: CA2664120A1; KR20090064454A; CO6160325A2; AU2007302007A1; CN101522689B; AR063018A1; DK2066677T3; PL2066677T3; JP2010504943A; RU2009115643A; CL2007002788A1; NZ575276A; EP2066677B1; IL197365A0; SI2066677T1; CY1110846T1; ATE478078T1; PT2066677E; NO20091016L; WO2008037746A1

Abstract

La presente invención proporciona nuevos moduladores de receptor de progesterona (I) y (II), los cuales son compuestos de (cis)-8-flurodibnzo[b,f]pirido[1,2-d] oxazepina-1-amina y usos de los mismos.

Description

MODULADORES DE RECEPTOR DE PROGESTERON PIRIDOOXAZEPINA Campo de la Invención La presente invención describe derivados de (c/s)-8-fluorobenzo[£> f ] p i r i d o [ 1 , 2-djoxazepi na- 1 -amina que son moduladores de receptores de progesterona, a su aplicación en el campo de contracepción , terapia de reemplazo de hormona (HRT) o terapia de trastornos ginecológicos, así como una terapia adyuvante en cáncer y otras enfermedades, y a métodos para hacer y utilizar dichos compuestos. Antecedentes de la Invención Los receptores intracelulares son una clase de proteína relacionadas estructuralmente en la regulación de transcripción de gen. Los receptores de esteroide son un subconjunto de estos receptores, incluyendo receptor de progesterona (PR), receptor de andrógeno (AR), receptor de estrógeno (ER), receptor de glucocorticoide (GR) y receptor de mineralcorticoide (MR). La regulación de gene requiere del receptor intracelular y un ligando correspondiente que tenga la habilidad de unir selectivamente el receptor de una forma que afecte la transcripción de gen. Los moduladores de receptores de progesterona (progestagenes y antiprogestagenes) son conocidos para jugar un papel importante en la salud de las mujeres. El ligando natural para PR es progesterona de hormona de esteroide, pero los compuestos sintéticos también han sido hecho para servir como ligandos ) ver, por ejemplo, Jones et al., Patente Norteamericana No. 5688810). Descripción Detallada de la Invención Los progestagenes son utilizados ampliamente actualmente para contracepción hormonal y en HRT. Otras aplicaciones clínicas importantes de progestagenes son tratamiento de trastornos ginecológicos (por ejemplo, endometriosis, dismenorréa, sangrado uterino disfuncional, síndrome premenstrual severo), cáncer de mama, bochornos y cambios en el humor, y soporte luteal durante IVF. De forma adicional, son aplicados en combinación con otras hormonas y/o otras terapias que incluyen, sin limitación, agentes quimioterapéuticos tales como agentes citotóxicos y citoestáticos, modificadores inmunológicos tales como interferones e interleuquinas, hormonas de crecimiento u otras citocinas, terapias de hormonas operación y terapia de radiación. Los progestagenes esferoidales actuales han sido probados par ser bastante seguros, y son tolerados de forma satisfactoria. Algunas veces, sin embargo, los efectos secundarios (por ejemplo ablandecimiento del pecho, dolores de cabeza, depresión y subir de peso) han sido reportados que son atribuidos a estos progestagenes esteroidales, ya sea solos o en combinación con compuestos estrogénicos. De forma adicional, los ligandos esferoidales para un receptor a menudos muestran una reactividad cruzada con otros receptores esferoidales. Muchos progestagenes esferoidales también son unidos, por ejemplo al receptor de andrógeno, donde muchos antiprogestagenes tienen una afinidad para el receptor glucocorticoide. Los progestagenes no esteroidales no tienen una afinidad estructural con esteroides, por lo tanto pueden ser esperados para mostrar un comportamiento diferencial con respecto a las propiedades fisicoquímicas, parámetros farmacoquinéticos (PK) o distribución de tejido (por ejemplo, SNC contra periférico) y, de forma más importante, pueden mostrar nada o menos reactividad cruzada con otros receptores de esteroide. Por lo tanto, los progestagenes no esteroidales pueden ser esperados para puntuar de forma diferente con estos aspectos, y ofrecer de forma adicional ventajas sobre progestagenes adicionales cuando son aplicados en terapia. Un grupo de moléculas no esteroidales, el cual contienen un sistema de 1 ,3,4, 1 b-tetrahidro-2H-dibenzol[b ]piridol[1 ,2-djoxazepina como un núcleo, ha sido descrito como moduladores de receptor de progesterona con afinidad para el receptor de progesterona (WO 03/084963). Los compuestos descritos aquí dentro muestran un moderado para reforzar la actividad agonística in Vitro hacia el receptor de progesterona.

Los compuestos más activos mostraron una afinidad de 10nM o menos. De forma adicional, algunos de los compuestos de W 03/084963 mostraron una debilidad par moderar la actividad antiprogestagénica in Vitro. Los compuestos de la presente invención muestran una actividad agonística in Vitro, al igual que los compuestos de WO 03/084963. De forma sorprendente, si embargo, la combinación particular de los sustituyentes específicos, más específicamente un sustituyente de nitrilo en la posición 7 en combinación con un sustituyente fluoro en la posición 7, dan aumento a una actividad progestagénica mucho más mejorada in vivo, tal y como fue indicado por los resultados de la prueba de inhibición de ovulación. Esto da a los compuestos de la presente invención una ventaja sobre compuestos conocidos que tienen una estructura similar: tal y como será reconocido por los expertos en la técnica, una actividad in vivo alta en un ensayo de prueba es altamente indicativo de una actividad fuerte sobre la aplicación en la terapia, especialmente en sujetos humanos. De forma adicional, los expertos en la técnica reconocerán que cuando en las pruebas in vivo se hace uso de la administración ral, una alta actividad (por ejemplo, una actividad que puede ser alcanzada por la administración relativa de bajas cantidades de compuestos) es una propiedades deseable par compuestos que en terapia pueden, por ejemplo, ser administrados por la ruta oral.

La presente invención, además proporciona compuestos los cuales ejecutan un fuerte efecto progestegénico in vivo. Más particularmente, la presente invención describe compuestos y composiciones de (c/s)-8-fluorodibenzo[b ] p i r i d o I [ 1 ,2- d]oxazepina-1 -amina, los cuales son agonistas de progesterona con una afinidad alta que también muestran una potencia progestegénica in vivo sorprendentemente alta. De acuerdo con la presente invención, los compuestos de (c/s)-8-fluorodibenzo[ó f]piridol[1 ,2-d]oxazepina-1 -amina son proporcionados que tienen la Fórmula general I.

Fórmula I donde R1 es ( 1 -4C)alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno (1- 6C)alquilo, y CN; y R3, R4 y R5 son cada uno independientemente de H o F. En una modalidad específica R1 es CF3. En otra modalidad, R1 es CH3. En una modalidad, R2 es H. En otra modalidad, R2 es Cl, y aún en otras modalidades R2 es CN.

En una modalidad, R3 es H, en otra modalidad R3 es F. En una modalidad, R4 es H, en otra modalidad R4 es F. En una modalidad, R5 es H, en otra modalidad R5 es F. En una modalidad, R3, R4 y R5 son H. En otra modalidad, R3 es F, y tanto R4 y R5 son H. En otra modalidad, R4 es F, y tanto R3 y R5 son H, y aún en otra modalidad R5 es F, y tanto R3 y R4 son H. En una modalidad específica, R1 es CF3, R2 s H, R3 es H, R4 es H y R5 es H. En otra modalidad específica, R1 es CF3, R2 es Cl, R3 es H, R4 es H y R5 es H. De forma adicional, la presente invención proporciona compuestos útiles como intermedios o precursores en la preparación de los compuestos de la Fórmula 1, donde R1, R3, R4 y R5 tienen el significado dado previamente, y donde R2 es H. estos compuestos de (c/s)-8-fluorodibenzo[ib f]piridol[1 ,2-djoxazepina- 1 -amina tiene la Fórmula general II, donde R1 es (1 -4C)alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.

Deberá de ser notado que tanto en la Fórmula I como en la Fórmula II, el sustituyente amino en la posición 1 y el sustituyente de halógeno cabeza de puente en la posición 14b son localizados en el mismo lado que el sistema del anillo. Esta estereoquímica relativa, eso es la estereoquímica donde la orientación absoluta de un sustituyente es unida a la orientación absoluta de otro sustituyente, es reflejada en la nomenclatura de los compuestos por el uso del prefijo (c/'s)-. Los compuestos de la presente invención son concebidos para su uso en terapia. La presente invención proporciona una composición contraceptiva de un compuesto de la presente invención, y un transportador contraceptiblemente aceptable. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un transportador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, una composición farmacéutica es concebida para una terapia de reemplazo de hormona. En otra modalidad, una composición farmacéutica es concebida para el tratamiento de un trastorno ginecológico. La presente invención comprende de forma adicional un uso de un compuesto de la presente invención para la creación de un contraceptivo. La presente invención también concibe un uso para un compuesto de la presente invención para la creación de un medicamento. En una modalidad, el uso de un compuesto de la presente invención es para la creación de un medicamento para la terapia de reemplazo de hormona o, en otra modalidad, para el tratamiento de un trastorno ginecológico. La presente invención proporciona adicionalmente un método de contracepción que comprende el administrar una cantidad contraceptivamente efectiva de un compuesto de la presente invención a un individuo en necesidad del mismo. La presente invención adicionalmente proporciona un método para proporcionar una terapia de reemplazo de hormona que comprende el administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención a un individual en necesidad del mismo. De forma adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula II útil en la creación de un compuesto de la Fórmula I, en los compuestos de la Fórmula II sirven como un intermedio en la preparación de compuestos de la Fórmula I. Tal y como es ilustrado en el Esquema 1, estos intermedios de la Fórmula II pueden ser convertidos en los compuestos de la Fórmula 1 por el uso CuCN, de forma opcional en la presencia de Cul.

Esquema 1 Los compuestos de la Fórmula II pueden ser preparados tal y como fueron descritos en WO 03/084963. De forma opcional, varios compuestos de la Fórmula I, en donde R2 tiene el significado dado anteriormente excepto que R2 no es hidrógeno, pueden ser preparados por los compuestos de la Fórmula II. Los compuestos posteriores pueden ser clorinados utilizando N-clorosuccinimida u otros reagentes de clorinación conocidos en la técnica, produciendo los compuestos de la Fórmula I en donde R2 = Cl. Estos compuestos cloro pueden ser transformados en los compuestos de la Fórmula I, en donde R2 = (otro) halógeno, (1 -6C)alquilo o CN que utiliza varias reacciones conocidas en la técnica Esquema 2).

Esquema 2 Los racematos de los compuestos de la Fórmula I o de la Fórmula II pueden ser separados en sus enantiómeros, utilizando varios métodos conocidos en la técnica, un dicho método siendo el uso de cromatografía en las columnas quirales. Otro método adecuado de resolución es el uso de ácido ópticamente puros, tales como ácido tartárico o Fencifos para preparar sales diaestereomercialmente puras de aminas de la Fórmula III en donde R2 tiene el significado al igual que en la Fórmula I. Los métodos para preparar las aminas de la Fórmula III y el uso de esas aminas para preparar amidas II son descritos en WO 03/084963.

Fórmula 111 Los términos utilizados en esta descripción tienen los siguientes significados: ( 1 -4C)alquilo es un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1,2, 3 o 4 átomos de C, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butilo y sus similares; ( 1 -6C)alquilo es un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos C, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butilo, ventilo, sec-pentilo, iso-petilo, hexilo, sec-hexilo, ¡so-hexilo y sus similares; Halógeno se refiere a fluorina, clorina, bromina o iodina; Para los propósitos de la presente invención, y de acuerdo con la prácticas del Servicio de Sumarios Químicos (ver Naming and Indexing of Chemical Substances for CHEMICAL ABSTACTS, the American Chemical Society, Columbus, Ohio 1987; "Nombramiento y Catálogo de Sustancias Químicas para SUMARIOS QUÍMICOS, la Sociedad Química Americana, Columbus, Ohio 1987") la indicación (cis) cuando se nombra a las compuestos policíclicos fusionados tales como aquellos de la presente invención que deberá ser entendidos para significar la estereoquímica relativa cuando el anillo sustituyente en la posición 1 (Fórmula I) es localizada en el mismo lado de dicho anillo como el sustituyente con cabeza de puente (en donde la Fórmula I es hidrógeno) en la posición 14b. El significado del término (cis) será adicionalmente más claro a aquellos expertos en la técnica a partir de las ilustraciones en las diferentes Figuras, diagramas y Esquemas de Reacción. Un racemato es una mezcla de partes iguales de enantiómeros, tal y como será conocido por aquellos expertos en la técnica, un racemato, también llamado mezcla racémica o preparación racémica, es ópticamente inactiva desde que las actividades de los enantiómeros de dextrorotaios y laevorotarios so canceladas. Ver también R.T. Morrison y R.N. Boyd, Química Orgánica (tercera edición). Allyn & Bacon, Boston, 1973, p 127. Un enantiómero es llamado laevoratorio cuando es encontrado, sobre la determinación de su actividad óptica para producir una rotación contraria a las manecillas del reloj del plano de la luz polarizada. De forma similar, un compuesto es llamado dextrorotatorio si dicha rotación del plano de la luz polarizada va en el sentido de las manecillas del reloj, (Ver también, R.T. Morrison y R.N. Boyd, Química Orgánica (tercera edición). Allyn & Bacon, Boston, 1973, p 119). Tal y como será conocido por aquellos expertos en la técnica, sin embargo (' + ' o 'más' para dextrorotatorio u '-' o 'menos' para laevorotatorio) de la rotación del plano de la luz polarizada depende en la temperatura, la longitud de la onda de la luz polarizada, y (cuando la rotación de un compuesto es determinada en una solución) la concentración del solvente (ver también J. March, Química Orgánica Avanzada, segunda edición, McGraw-Hill Kogakusha, Tokio 1977 p 87 ff). La afinidad y eficacia del receptor de progestágeno de los compuestos de acuerdo con la presente invención los hacen adecuados para el uso en el control de fertilidad y reproducción, por ejemplo en contracepción femenina, y adicionalmente para HRT femenina, el tratamiento de trastornos ginecológicos, como componentes de contracepción masculina y en métodos de diagnóstico concentrados en la cantidad y/o ubicación de los receptores de progesterona en varios tejidos. Para un propósito posterior, puede ser preferido el hacer variables isotópicamente marcadas de los compuestos, de acuerdo con la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden ser adicionalmente útiles para el tratamiento de endometrosis, menoragia, menometrorag ¡a , dismenoragia, acné, fibroides, osteoporosis así como otros trastornos de hueso, reparación de fractura de hueso, sarcopenia, fragilidad, envejecimiento de la piel, disfunción sexual femenina, síntomas postmenopausales, ateroesclerosis, anemia aplástica, lipodistrofia, efectos secundarios de quimioterapia, tumores (localizados en, por ejemplo, pecho, ovarios y útero) y otros. Las rutas adecuadas de administración de los compuestos de la presente invención (también llamados ingredientes activos) son administraciones orales, rectales, nasales, tópicas (incluyendo transdermal, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutáneo, intramuscular, intravenosa y transdermal) o una administración a través de un implante. En una modalidad específica, los compuestos pueden ser administrados de forma oral. La dosis exacto y régimen de administración del ingrediente activo, una composición contraceptiva o farmacéutica del mismo, dependerá necesariamente en el efecto terapéutico que será alcanzado (por ejemplo, contracepción , HRT) y puede variar con el compuesto particular, la ruta de administración y la edad y condición del sujeto individual al cual el medicamento está siendo administrado. Una unidad de administración de dosis para humano comúnmente puede contener 0.0001-25 mg por kg del peso corporal. La dosis deseada puede ser presentada como una dosis o sub-dosis múltiples administradas en intervalos apropiados. La presente invención también describe adicionalmente composiciones contraceptivas y farmacéuticas que comprende el compuesto de acuerdo con la Fórmula I en conjunto con los auxiliares farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Los auxiliares deben de ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales a los recipientes de la misma.

Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas administraciones orales, rectales, nasales, tópicas (incluyendo transdermal, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e ¡ntradermal) o una administración a través de un implante. Las composiciones pueden ser preparadas por cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, utilizando métodos como aquellos descritos en Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing company, 1990, ver especialmente Parte 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture, Ciencias Farmacéuticas de Remington (edición 18., Mack Publishing company, 1990, ver especialmente Parte 8: Preparaciones Farmacéuticas y su Creación) . Dichos métodos incluyen el paso de llevar en asociación el ingrediente activo con cualquier agente auxiliar. Los agentes auxiliares, también llamados ingredientes de accesorio incluyen aquellos convencionales en la técnica (Gennaro, supra) tal como transportadores, llenadores, unificadores, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, colorantes, agentes saborizantes, anti-oxidantes y agentes de humectación. Las composiciones farmacéuticas y contraceptivas adecuadas para la administración oral pueden ser presentadas como unidades de administración discretas tales como pildoras, tabletas, grageas o cápsulas, o como un polvo o granulos, o como una solución o suspensión. El ingrediente activo puede también ser presentado como un bolo o como una pasta. Las composiciones pueden adicionalmente ser procesado dentro de un supositorio o enema para administración rectal. La presente invención incluye adicionalmente una composición contraceptiva o farmacéutica, tal y como fue descrito aquí anteriormente, en combinación con el material de empaque, incluyendo instrucciones para el uso de la composición para un uso tal y como fue descrito aquí dentro anteriormente. Para la administración parenteral, las composiciones adecuadas incluyen una inyección acuosa o no acuosa estéril. Las composiciones pueden ser presentadas en una unidad de dosis o contenedores de dosis múltiple, por ejemplo frascos sellados y ampollas, y pueden ser almacenados en una condición de secado por enfriamiento (liofilizado) que requiere únicamente de la adición de un transportador líquido estéril, por ejemplo, agua, antes de su uso. Para la administración transdermal, por ejemplo, gel, parches o rociadores pueden ser contemplados. Las composiciones o formulaciones adecuadas para la administración pulmonar, por ejemplo, por inhalación nasal incluye polvos finos o brumas que puede ser generados por medios de aerosoles presurizados de dosis medida, nebulizadores o i nsufladores. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en la forma de aparatos que consisten de un núcleo de material activo, contenido por una membrana de liberación que regula el ritmo. Dichos implantes son también aplicados de forma subcutánea o local, y liberarán el ingrediente activo en un ritmo aproximadamente constante sobre períodos de tiempo relativamente largos, por ejemplo por semanas o años. Los métodos para la preparación de aparatos farmacéuticos que pueden ser implantados como tales son conocidos en la técnica, por ejemplo tal y como fue descrito en EP 303306. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en la forma de un anillo vaginal, tal y como fue descrito como ejemplo en EP 876815. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en conjunto con estrógenos, andrógenos, progestagenes, antiprogestagenes y otros compuestos adecuados tales como ácido fólico, vitaminas, minerales, etc. EJEMPLOS La presente invención es adicionalmente descrita en los siguientes ejemplos, los cuales de ninguna forma son pretendidos para limitar el alcance de las invenciones, tal y como fue reclamado. En los ejemplos, son utilizadas las siguientes abreviaciones: CH2CI2: diclorometano CuBr: bromuro de cobre (I) CuCN: cianuro de cobre (I) Cul: ioduro de cobre (I) DMSO: dimetil sulfóxido DPPA: difenilfosforilo azido e.e.: exceso enantiomérico K2C03: carbonato de calcio M: molar MgS04: sulfato de magnesio NaHC03: hidrogencarbonato de sodio NaOH: hidróxido de sodio Na2S04: sulfato de sodio NCS: N-clorosuccinimida NH4OH: hidróxido de amonio NMP: N-metilpirrolidona NMR: resonancia magnética nuclear Filtro P.S.: filtro de Fase de Separación Si02: dióxido de silicón (gel de sílice) THF: tetrahidrofurano Ejemplo 1 Preparación de (-)-(c s)-N-(7-bromo-8-f luoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[¿> f]piridol[1,2-cf][1,4]oxazepina-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Fórmula II, R1 = CF3, R2 = R3 = R4 = R5 = H) a. 2-[[(5-bromo-2,4-d ifluoro fe nil)imino]metil] fenol Una solución de 2,4-difluoro-6-bromoanilina (5 g, 24 mmol), salicilaldehído (2.5 mL, 24 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (14 mg, 0.07 mmol) en tolueno (120 mL) fue calentado a reflujo en un aparato Dean-Stark por 2.5 h, y entonces fue permitido enfriarse a temperatura ambiente. Después de adherir trietilamina (1ml_) la mezcla de reacción fue concentrada para dar el título del compuesto sin procesar (7.3 g, 97%) el cual fue utilizado sin una purificación adicional. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6.95-6.99 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 12.69 (s, 1 H). (m/z) = 312 + 314 (M + H) + . b. 8-bromo-7-fluorodibenz[b f][1 ,4]oxazepina A una solución de 2-[[(5-bromo-2 ,4-difluorofenil)imino]metil]fenol (14.5g, 46.5 mmol) e DMSO (0.43 L), K2C03 (12.8 g, 71.8 mmol) y 18-Crown-6 (145 mg, 0.55 mmol) fueron adheridos. La mezcla resultante fue agitada a 140°C durante 2.5 horas, y entonces fue permitida para enfriarse a temperatura ambiente. Agua (0.6 L) fue adherida, y el producto fue recolectado por filtración, lavado con agua y secada bajo una presión reducida para proporcionar el compuesto de título (15.7 g, 100%) la cual fue utilizada sin una purificación adicional. 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6.93-6.96 (d, J = 8.2, 1H), 7.10-7.14 (d, J = 8.2, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.55-7.57 (d, J = 7.8 1H), .47 (s, 1H). (m/z) = 282 + 294 )M + H) + . c. (±)-(c;s)-7-bromo-8-f luoro-1 ,3,4,14b-tetrah¡dro-4-oxo-2H-dibenzo[)b ]piridol[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -ácido carboxílico Fue adherido anhídrido glutámico (7.2 g, 63 mmol) a una solución agitada de 8-bromo-7-fluoro-dibenz[/b f][ 1 ,4]oxazepina (46.5 mmol) en xileno (26 ml_), y la mezcla fue calentada a 140°C por 120 h. La mezcla de reacción fue permitida para enfriarse a temperatura ambiente, ya sea adherida y la solución extraída (3x) con 2M NaOH. El pH de los extractos combinados fue ajustado a pH 4 al adherir 3M de ácido clorhídrico. El producto fue recolectado por medio de filtración y fue secado para producir el compuesto de título (14.1 g, 81%), el cual fue utilizado sin una purificación adicional. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 2.03-2.14 (m, 1H), 2.31-2.4 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.67-2.81 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 5.46-5.49 (m 1H), 7.05-7.09 (d, J = 8.6, 1H), 7.11-7.32 (m, 4H), 7.56-7.59 (d, J = 7.8 1H). (m/z) = 406 + 408 (M + H) + . d. Metilo (±)-(c/s)-(7-bromo-8-f luoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-2H-dibenzo[o f]piridol[1,2-d][1,4]oxazepina-1-il)carbamato Fueron adheridos a una solución de (±)-(c/'s)-7-bromo-8-f luoro-1 ,3,4, 14b-tetrahidro-4-oxo-2H-dibenzo[ifc> ]piridol[ ,2-cí] [ 1 ,4]oxazepi na- 1 -ácido carboxílico (13.1 g, 32.3 mmol) en tolueno (660 ml_), trietilamina (7.6 ml_, 54 mmol) y fdifenil fosforazidato (9.1 ml_, 42 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a una reflujo un tiempo de 2 horas. De forma subsecuente, metanol (31.9 ml_, 787 mmol) fue adherido y agitado de forma continua por 2 horas a 70°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue secada en un filtro P.S. y evaporada, para dar el compuesto de título sin procesar (30.5 g, 100%), el cual fue utilizado sin una purificación adicional, (m/z) = 435 + 437 (M + H) + . e. Metilo (±)-( cis)-( 7-b rom 0-8-f luoro-1 ,3,4,14b-tetrah id ro-2H-dibenzo[/j f]piridol[1,2-d][1,4]oxazepina-1-il)carbamato Fue adherido un complejo de tetrahidrofurano de borano (1.0 M en THF, 970 ml_, 970 mmol) en forma de gota a una solución agitada de metilo (±)-(c/'s)-(7-bromo-8-fluoro-1 ,3,4, 14b-tetrahidro-4-oxo-2H-dibenzo[¿> il)carbamato (105.2 g, 242 mmol) en THF (1 L). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por 3 horas. De forma subsecuente, fue adherido en forma de gota ácido clorhídrico hasta que la que la evolución del gas fue frenada (± 550 mL). La mezcla resultante fue agitada durante 1 hora, y entonces fue diluida con acetato de etilo, la capa orgánica fue lavada con agua y salmuera. Después de ser secada (MgS04) el solvente fue evaporado por medio de una presión reducida para proporcionar el compuesto de título sin procesar (98.5 g, 97%). (m/z) = 421 + 423 (M + H) + . f. (±)-(c/"s)-7-bromo-8-fluoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[b f]p¡ridol[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -amina Una mezcla de ácido acético (40 mL9 y bromuro de hidrógeno (48%, 20 mL) fue adherida a metil (±)-(c s)-(7-bromo-8-fluoro-1 ,3,4, 14b-tetrahidro-2H-dibenzo[¿) ]piridol[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina- 1 -ol)carbamato (20.2g, 48 mmol) y agitada durante la noche a 100°C. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue vertida dentro de una solución fría 1 M NaOH. Fue extraída con CH2CI2, y la capa orgánica fue lavada con salmuera, secada (MgS04) y el solvente fue evaporado bajo una presión reducida para proporcionar el compuesto de título sin procesar (15.9 g, 91%), el cual fue utilizado sin una purificación adicional, (m/z) = 363 + 365 (M + H) + . g. (-)-(c/'s)-7-bromo-8-f luoro-1 ,3,4,14b,tetrah id ro-2H-dibenzo[ f ] p i r i d o I [ 1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -amina (4S)-2-hidroxi-5,5-dimetil-4-fenil-1 ,3,2-dioxafosforinano 2-óxido (1:1) A una solución de (±)-(c/s)-7-bromo-8-fluoro-1 ,3,4, 14b-tetrahidro-2H-dibenzo[£> f]piridol[1,2-d][1,4]oxazepina-1 - amina (18.58 g, 1.18mmol) en 300 mL de CH2CI2 y 60 mL de 2-propanol a 50°C fue adherida a una solución de ( + )-fencifos (6.19, 25.59 mmol) en CH2CI2 (300 mL) y 2-propanol (75 mL). La mezcla fue calentada a 86°C. Aproximadamente 500 mL de CH2CI2 fue removido por una evaporación cuidadosa, y 310 mL de 2-propanol fue adherido; la mezcla fue entonces adicionalmente concentrada hasta que un peso final de ca. 250 g, y entonces fue enfriada gradualmente a 35°C. Después de 1 hora, los cristales formados fueron recolectados por medio de filtración, lavados con 2-propanol y secados para proporcionar 12.7 g del producto sin procesar (e.e. = 95%). Este compuesto fue recristalizado adicionalmente del metanol: CH2CI2: 2-propanol (7 : 5 : 2) para dar el compuesto de título (12.3 g, 39%, e.e. = 99.8%). h. (-)-( c;s)-7 -bromo-8-f luoro-1 ,3,4,14b,tetrah id ro-2H-d i b e n z o [ b /"Ipiridolfl^-dHI^Joxazepina-l-amina Fue adherido 1 M NaOH (580 mi, 580 mmol) a una solución de (-)-(c/s)-7-bromo-8-f luoro-1 ,3,4, 14 b, tetra h id ro-2H-dibenzo[6 f]piridol[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina (4S)-2-hidroxi-5,5-dimetil-4-fenil-1 ,3,2-dioxafosforinao 2-óxido (1:1) (45,42 g, 75 mmol) en 1L de etanol: CH2CI2 (1:9), y la mezcla resultante bifásica fue agitada vigorosamente a temperatura ambiente por 0.5 horas. La capa acuosa fue extraída con CH2CI2 (400 mL), y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con 0.4M de NaOH, secadas (Na2S04) y evaporadas por una presión reducida para proporcionar el compuesto de título (27.2 g, 100%). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 1.40-1.51 (m, 1H), 1.69-1.89 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 1H), 3.11-3.29 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 2H), 6.87-6.90 (d, J = 8.0, 1H), 7.03-7.30 (m, 5H), 19F-NMR (400 MHz, CDCI3) -118.27. (m/z) = 363 + 365 (M + H) + . [a]D20 5 = -202° (c = 1.0, CHCL3). i.(-)-(c/s)-N-(7-bromo-8-fluoro-1,3,4,14b,tetrah¡dro-2H-dibenzo[b f]piridol[1 ,2-cr][1 ,4]oxazepina-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida A una solución de (-)-(c/'s)-7-bromo-8-fluoro-1,3,4,14b,tetrahidro-2H-dibenzo[b /"]pir¡dol[1,2-c][1,4]oxazepina-1-amina (27.51 g, 75.78 mmol) en una mezcla de CH2CI2 (866 mL) y piridina (33.56 mL), anhídrido trifluoroacético (33.84 mL, 242 mmol) fue adherido, y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por 1.5 horas. Los cristales formados fueron recolectados por medio de filtración, lacados con CH2CI2 y con agua, y secados bajo una presión reducida para proporcionar el compuesto de título (-)-(c/s)-7-bromo-8-fluoro- 1 ,3,4,14b,tetrahidro-2H-dibenzo[¿> ]piridol[1 ,2-of][1 ,4]oxazepina-1-¡l)-2,2,2-trifluoroacetamida (31.36 g, 90%). 1 H-N M R (400 MHz, DMSO) 1.60-1.85 (m, 3H), 1.97-2.04 (m, 1 H), 3.07-3.16 (m, 1 H), 3.73-3.80 (d, J = 12.9 1 H), 4.07-4.10 (d, J = 9.7, 1 H), 4.31-4.42 (m, 1 H), 7.04-7.09 (m, 1 H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 3H), 9.18-9.21 (d, J = 9.7, 1 H). (m/z) = 459 + 461 (M + H) + . [a]D20 = -197° (c = 1.0055, THF). Ejemplo 2 Preparación de (-)-(c s)-N-(7-ciano-8-f luoro-1 ,3,4,14b, tetrahidro-2H-dibenzo[b f]piridol[1 ,2-c/][1 ,4]oxazepina-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Fórmula I, R1 = CF3, R2 = R3 = R4 = R5 = H) Una mezcla de (-)-(c s)-7-bromo-8-fluoro- 1 ,3,4, 14b,tetrahidro-2H-dibenzo[£> ]piridol[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (17 g, 37 mmol), CuCN (8.19, 91.5 mmol), Cul (0.754 g, 3.9 mmol) y NMP (178 ml_) fue agitada durante 20 minutos a 180°C, 300 Watt con enfriamiento en un microondas (en 5 partes). Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue vertida en agua, diluida con una solución de NH4OH, y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, salmuera, secada (NaS04) y concentrada bajo un presión reducida. El sólido blanco que permaneció fue lavado con éter dietilo y cristalizado para dar el compuesto de titulo (8.1 g, 54%). 1 H-NMR (400 Mhz, DMSO) 1.66 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 h), 3.85 (m, 1H), 4.14 (d, J = 10.01, 1H), 4.39 (m, 1H), 7.10 (td, J = 7.74, 7.3 y 1.32Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.74 y 1.70 Hz), 7.23 (dd, J = 7.93 y 1.32 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.93, 7.37 y 1.32 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.44, 1H), 7.57 (d, J = 6.42, 1H), 9.21 (d, J = 10.01, 1 H).19F-NMR (400 MHz, DMSO) -119.08 (Ar-F), -74.96 (COCF3). e.e. = 100%. (chiralpak AD-H 25*0.46 cm, heptano: isopropanol = 9 : 1). (m/z) = 405 (M + H) + . [a]D20 5 = -214° (c = 1.03, THF). Ejemplo 3 Preparación de (-)-(c;'s)-N-[6-cloro-7-ciano-8-f luoro-1 ,3,4,14b, tetrahidro-2H-dibenzo[b ypiridol[1 ,2-c/][1,4]oxazepina-1-il]-2,2,2-trifluoroacetamida (Fórmula I, R1 = CF3, R2 = Cl, R3 = R4 = R5 = H) A una suspensión de (-)-(c/'s)-7-ciano-8-fluoro-1,3,4,14b,tetrah¡dro-2H-dibenzo[í> ]piridol[1,2-c/][1,4]oxazepina-1 -il]-2,2,2-trifluoroacetam¡da (17.1 g, 42.2 mmol) en THF fueron adheridos NCS (6.16 g, 46.4 mmol) y ácido hidroclórico (7.8 ml_, 46.4 mmol), y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por 2.5 horas. La mezcla de reacción fue entonces vertida en agua, y extraída con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con sal. NaHC03 (ac) y con salmuera, secadas (Na2S0 ) y evaporadas para ofrecer el compuesto sin procesar que fue purificado por una cromatografía rápida (Si02, acetato/heptano de etilo) para dar (-)- (c/'s )- 7 -ci a no-8 -fluoro-1 ,3,4,14b,tetrahidro-2H-d¡benzo[£> f]piridol[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 - il)-2,2,2-trifluoroacetamida (16.1 g 78%). 1 H-N M R (400 MHz, CDCI3) 1.64 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 4.44 (d, J = 1.55 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.97 (d, J = 9.44 Hz 1H), 7.19-7.40 (m, 4H), 7.66-7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H). 19F-NMR (400 MHz, CDCI3) -105.82 (Ar-F), -76.33 (COCF3). e.e. = 100% (chiralpac AD-H 25*0.46 cm, heptano: isopropanol = 9 : 1) (m/z) = 440 (M + H) + . [a ]D20 5 = -197° (c = 1.11, THF). Ejemplo 4 Preparación de (-)-(c/s)-N-(6,7-diciano-8-fluoro-1 ,3,4,14b,tetrahidro-2H-dibenzo[b ]piridol[1 ,2-c/][1,4]oxazepina-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Fórmula I, R1 = CF3, R2 = CN, R3 = R4 = R5 = H) Una mezcla de (-)-(c/'s)-7-diciano-8-fluoro- 1,3,4,14b,tetrahidro-2H-dibenzo[£> f]piridol[1,2-d][1,4]oxazepina-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (7.66 g, 17.4 mmol), CuCN (3.9, 43.5 mmol), CuBr (2.5 g, 17.4 mmol) y NMP (105 ml_) fue agitada por un tiempote 20 minutos a 180°C, 300 Watt con un enfriamiento en microondas (en 3 partes). Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue vertida en agua (1L), agitada durante 10 minutos y el precipitado aislado. El precipitado fue redisuelto en acetato de etilo, y los sólidos fueron removidos por medio de filtración. La solución de acetato de etilo clara fue lavada con salmuera, secada (Na2S04) y evaporada a una resequedad para dar el compuesto de título el cual fue purificado por cromatografía rápida (Si02, heptano : acetato de etilo: CH2CI2 = 7 : 2 : 1) y cristalizados para dar el compuesto de título (4.09 g, 54%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO) 1.68 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.84(m, 1H), 2.04 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.37 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 7.18-7.38 (m, 4H), 7.88 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO) -113.21 (Ar-F), -74.82 (COCF3). e.e. = 99.9% (chiralpac AS-H 25*0.46 cm, heptano : isopropanol = 8 : 2). (m/z) = 431 (M + H) + . [a]D20 5 = -267° (c= 1.11, THF). Ejemplo 5 Preparación de (-)-(c/s)-N-(6-cloro-7-ciano-8, 12-dif luoro-1 ,3,4,14b,tetrahidro-2H-dibenzo[b f]piridol[1,2- /][1,4]oxazepina-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Fórmula I, R1 = CF3, R2 = Cl, R3 = R5 = H, R4 = F) a. 4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenol A una solución de 4-bromo-3-fluorofenol (89 g, 465.9 mmol) en una mezcla de CH2CI2 (940 ml_) y H2S04 (52.1 ml_, 978 mmol) a 0°C, HN03 (65%) (32.9 mi, 468 mmol) fue adherida en forma de gota (la mezcla se transformó de pálida a negra). La mezcla resultante fue agitada a 0°C por 1 hora, y entonces fue vertida en agua. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada (Na2S04), y el solvente fue evaporado bajo una presión reducida para ofrecer el compuesto sin procesar, el cual fue purificado por una cromatografía rápida (S¡02, heptano/tolueno 1 : 3) para dar 4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenol (49.5 g, 45%). 1H- NM (400 MHz, CDCI3) 6.95 (d, J = 9.0, 1H), 8.38 (d, J = 6.2, 1 H ), 10.69 (s, 1 H). b. 2-amino-4-bromo-5-fluorofenol Una suspensión de Na2S04 (51.6 g, 296 mmol) en agua (122 ml_) fue adherida lentamente a una mezcla reflujada de 4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenol (14 g, 59.3 mmol) en etanol (1000 mL). La mezcla resultante fue reflujada durante 1 hora. Después del enfriamiento las sales fueron filtradas, y el filtrado fue parcialmente concentrado. Fue adherido salmera, extraído con éter dietilo, el extracto fue secado y concentrado para dar el compuesto de título sin procesar, el cual fue utilizado sin una purificación adicional (9.2 g, 75%). 1 H-N M R (400 MHz, DMSO) 4.65 (br, 2H), 6.60 (d, J = 11.3, 1H), 6.76 (d, J = 7.8, 1H), 9.80 (br, 1H). c. 4-bromo-2-[[(2,4-dif luorofenil)metileno]amino]-5-f luorofenol Una solución de 2-amino-4-bromo-5-fluorofenol (10.1 g, 49 mmol), 2,4-difluorobenzaldehído (5.36 mL, 49 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (100 mg, 0.52 mmol) en tolueno (250 mL) fue calentada en reflujo en un aparato Dean-Stark por 0.5 horas, y entonces fue permitida para enfriarse a temperatura ambiente. Después de adherir trietilamina (1 mL) la mezcla de reacción fue concentrada bajo una presión reducida para dar el compuesto sin procesar el cual fue utilizado sin una purificación adicional. (16.1 g, 99%). 1 H-N M R (400 MHz, CDCI3) 6.83 (d, J = .2, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.6, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.85 (s, 1H). d. 8-bromo-3,7-difluorodibenz[£> ][1 ,4]oxazepina A una solución de 4-bromo-2-[(2,4-difluorobencilideno)amino]-5-fluorofenol (15 g, 45.4 mmol) en 60 ml_ de DMF, fue adherido Cs2C03 (22 g, 67.5 mmol). La mezcla resultante fue agitada a 50°C durante 3 horas, y entonces fue permitida para enfriarse a temperatura ambiente. El agua fue enfriada y el producto fue recolectado por medio de filtración, lavado con agua y secada bajo una presión reducida para proporcionar el compuesto de título, el cual fue utilizado sin una purificación adicional (14.1 g, 100%). 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6.82-6.99 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 7.55 (d, J =7.8, 1H), 8.38 (s, 1H). e. (±)-(c;'s)-7-bromo-8,12-difluoro-1,3,4,1 b-tetrahidro-4-oxo-2H-dibenzo[i> ]piridol[1 ,2-d][1 ,4] oxazepina-1 -ácido carboxílico Fue adherido un anhídrido glutárico (7.93 g, 69.5 mmol) a una solución agitada de 8-bromo-3,7-difluoro-d¡benz[¿> ][1,4] oxazepina (14.4 g, 46.4 mmol) en xileno (30 ml_), y la mezcla fue calentada a 150°C durante 72 horas. La mezcla de reacción fue permitida para enfriarse a temperatura ambiente, y fue adherido éter dietilo. El producto fue recolectado por medio de filtración, y secado para proporcionar el compuesto de título el cual fue utilizado sin una purificación adicional. (16.2, 82%). f. metilo (±)-(c/'s)-(7-bromo-8,12-difluoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-2H-dibenzo[b 1piridol[1 ,2-d][1 ,4] oxazepina-1-il)carbamato A una solución de (±)-(c/s)-(7-bromo-8, 12-difluoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-2H-dibenzo[J ] p ¡ r i d o I [ 1 ,2-c/][1 ,4] oxazepina-1 -ácido carboxílico (16.2 g, 38.2 mmol) en tolueno (500 mL), fueron adheridos trietilamina (9.7 ml_, 68 mmol) y DPPA (10.6 mL, 49.1 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a un reflujo durante 2 horas. De forma subsecuente, fue adherido metanol (40 mL) y el agitamiento fue continuo durante la noche a 70°C. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue lavada con 0.5 M de una solución de NaOH (3x), secada (Na2S04) y evaporada para ofrecer el compuesto de título el cual fue utilizado sin una purificación adicional (17.3 g, 100%). (m/z) = 453 + 455 (M + H) + . g. metilo (±)-(c/s)-(7-bromo-8,12-dufluoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[¿> f]piridol[1 ,2-d][1 ,4] oxazepina-1-il)carbamato Fue adherido borano (1.0 M en THF, 38.3 mL, 38.3 mmol) en forma de gota a una solución agitada de metilo (±)-(c/'s)-(7-b romo- 8, 12-dufluoro-1 ,3,4, 14b-tetrahidro-2H-dibenzo[6 ]piridol[1,2-cf] oxazepina-1-il)carbamato (38.2 mmol) en THF (200 mL). La mezcla resultante fue agotada a 30°C durante 1 hora. De forma subsecuente, fue adherida agua en forma de gota hasta que la evolución del gas fue finalizada. La mezcla resultante fue agitada durante 1 hora, y entonces fue diluida con acetato de etilo (300 ml_), y lavada con salmuera. Después de secado (Na2S04), el solvente fue evaporado bajo una presión reducida para proporcionar el compuesto de título si procesar (16.7 g, 100%). (m/z) = 439 + 441 (M + H) + . h. (±)-(c/'s)-7-bromo-8,12-dufluoro-1 ,3,4,14b-tetrah id ro-2H-dibenzo[b f]piridol[1 ,2-d][1 ,4] oxazepi na-1 -am i na Fue adherida una mezcla de ácido acético (80 ml_) y bromuro de hidrógeno (48%, 40 ml_) a (±)-(c/s)-(7-bromo-8, 12-dufluoro-1 ,3,4, 14b-tetrahidro-2H-dibenzo[b f]p¡ridol[1 ,2-d][1 ,4] oxazepina-1 -il)carbamato (38.2 mmol), y la mezcla fue agitada toda la noche a 100°C. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue vertida dentro de una solución fría de 1N NaOH (pH 9). Fue extraída con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con salmuera, secada (Na2S04) y el solvente fue evaporado bajo una presión reducida para ofrecer el compuesto del título sin procesar (12.7 g, 87%), el cual fue utilizado sin una purificación adicional, (m/z) = 381 + 383 (M + H) + . i. (-)-(c/'s)-7-bromo-8,12-dufluoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[b f]P¡r'dol[1 ,2-d][1 ,4] oxazepina-1 -amina (4S)-2-hidroxi-5,5-dimetil-4-fenil-1 ,3,2-dioxafosforinano 2-óxido (1 : 1) A una solución de (±)-(c/'s)-7-bromo-8, 12-dufluoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[¿> ]piridol[1 ,2-cf][1 ,4] oxazepina-1 -amia (12.06 g, 31.65 mmol) en 120 ml_ de CH2CI2, mL de 2-propanol y 25 mL de etanol a 40°C, fue adherida una solución caliente de ( + )-fencifos (3.84 g, 15.82 mmol) en 50 mL de CH2CI2, 25 mL de 2-propanol y 25 mL de etanol. La mezcla fue calentada a 40°C, CH2CI2 fue cuidadosamente evaporado hasta que una pequeña cantidad de cristales fue formada, y entonces la mezcla fue gradualmente enfriada a temperatura ambiente. El precipitado fue filtrado y recristalizado para proporcionar el compuesto de título (3.94 g, 20%). j. (-)-(c/'s)-7-bromo-8, 12-difluoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[£> f ] p i r i d o I [ 1 ,2-d][1 ,4] oxazepina-1 -amina A una solución de sal de fencidos obtenido en el paso anterior (3.94 g, 6.32 mmol) en 150 mL de etanol: CH2CI2 (1 : 9), 1N NaOH (45 mi, 45 mmol) fue adherido, y la mezcla resultante fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. La capa acuosa fue extraída con CH2CI2, y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con 0.5N NaOH, secada (Na2S04) y evaporada bajo una presión reducida para ofrecer el compuesto del título sin procesar (2.32 g, 96%). e.e. = 98.9% (chiralpac AD-H 25*0.46 cm, heptano : 2-propanol = 9 : 1). k. (-)-( c/'s)-N -(7-b rom o-8, 12-d ¡f I uoro-1 ,3,4,14b-tetrah id ro-2H -dibenzo[b ]piridol[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida A una solución de (-)-(c/'s)-N-(7-bromo-8 , 12-difluoro-1 ,3,4, 14b-tetrahidro-2H-dibenzo[b ]piridol[1, 2-d] [1,4]oxaze pina- 1-amina (2.32 g, 6.09 mmol) en una mezcla de metanol (80 ml_) y trietilamina (5.1 ml_, 36.3 mmol) trifluoroacetato de etilo (4.3 ml_, 36.3 mmol) fue adherida, y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Fue adherida agua (120 ml_), y agitada por 10 minutos adicionales. El precipitado formado fue filtrado para proporcionar el compuesto del título (2.74 g, 94%). I. (-)-(c/s)-N-(7-ciano-8,12-difluoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[b ] p i r i d o I [ 1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -i I) -2,2,2 -trifluoroacetamida Una mezcla de 2.74 g (5.74 mmol) de (-)-(c/'s)-N-(7-bromo-8, 12-difluoro-1 ,3,4, 14b-tetrahídro-2H-dibenzo[(b f]piridol[1,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida, CuCN (1.3 g, 14.3 mmol), Cul (0.123 g, 0.57 mmol) y NMP (25 ml_) fue agitada en un microondas por 20 minutos a 180°C, 300 Watt con el enfriamiento. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue vertida en agua (500 ml_). El precipitado que contiene el producto y las sales, fue redisuelto en acetato de etilo, y las sales fueron filtradas. La capa orgánica fue lavada con una solución de NH4-OH, agua y salmuera, secada y concentrada para dar el compuesto sin procesar que fue cristalizado para dar el compuesto del título (1.45 g, 59%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO) 1.60-1.86 (m, 3H), 2.01 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.133 (d, J = 10.0, 1H), 4.35 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.7, 1H), 7.6 (d, J = 6.3, 1H), 9.23 (br-d, J = 7.8, 1H). (m/z) = 424 (m + H) + . m. (-)-(c/'s)-N-(6-cloro-7-ciano-8,12-difluoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[b f]piridol[1,2-d][1,4]oxazepina-1-il)- 2,2,2-trifluoroacetamida La preparación análoga del Ejemplo 3 de (3.42 mmol) de (- )-(c/'s)-N-(7-ciano-8, 12-difluoro-1 ,3,4, 14b-tetrahidro-2H-d¡benzo[b ]piridol[1,2-d][1,4]oxazepina-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, para ofrecer el compuesto sin procesar el cual purificado por una cromatografía rápida (Si02, CH2CI2/tolueno 1: 9) y cristalizada para dar (-)-(c/'s)-N-(6-cloro-7-ciano-8,12-difluoro-1 ,3,4, 14b-tetrahidro-2H-dibenzo[í> ]piridol[1,2-d][1,4]oxazepina-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.719 g, 46%). Punto de fusión de 174 a 175°C. H-NMR (400 MHz, CDCI3), 1.65 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.66 (br, 1H). e.e. = 100%, Rf = 25.0 minutos (chiralpac OJ-H 25*0.46 cm, heptano : etanol = 9 : 1). (MIN) = 457- [a]D20 = -192° (c = 0.885, THF) Ejemplo 6 Preparación de (-)-(c/s)-N-(6-cloro-7-ciano-8-14-dif luoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[b ]piridol[1,2- /][1 ,4]oxazepina-1 -il) acetamida (Fórmula I, R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = R4 = H, R5 = F) a. 4-bromo-2-[[(2,6-difluorofen¡l)metileno]amino]-5-fluorofenol Preparación análoga del ejemplo 5, paso c, de 2-amino-4-bromo-5-fluorofenol (11 g, 53.4 mmol) y 2,6-difluorobenzaldehído (5.8 mL, 53.4 mmol) dio como resultado 4-bromo-2-[(2,6-difluorobencilideno]-5-fluorofenol (17.2 g, 100%) %). 1 H-N M R (400 MHz, CDCI3) 6.83 (d, J = 10.2, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 8.85 (s, 1H). b. 8-bromo-1 ,7-dif luorobenz[b f][1 ,4]oxazepina Preparación análoga del Ejemplo 5, paso d, de 4-bromo-2-[(2,6-difluorobencilideno)amino]-5-fluorofenol (53.4 mmol) y Cs2C03 (26 g, 80 mmol) dieron el compuesto del título (16.1 g, 97%). c. (±)-(c/'s)-7-bromo-8,14-dufluoro-1,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-2H-dibenzo[£> f ] p i r i d o I [ 1 ,2-d][1 ,4] oxazepina-1 -ácido carboxílico Preparación análoga del Ejemplo 5, paso e, de 8-bromo- 1 ,7-difluorobenz[£> ][1 ,4]oxazepina (8 g, 25.8 mmol) y anhídrido glutámico (5.9 g, 51.6 mmol). Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue disuelta en acetato de etilo, lavada con agua, secada (Na2S04) y evaporada para ofrecer el ácido carboxílico del título (10.9 g, 100%). d. metilo (±)-(c/s)-(7-bromo-8,14-difluoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-2H-dibenzo[b f]pirido[1,2-£y][1,4]oxazepina-1 -il)carbamato Preparación análoga del Ejemplo 5, paso f, de metilo (±)-(c/s)-( 7- bromo-8, 14-difluoro-1 ,3,4, 14b-tetrahidro-4-oxo-2H- dibenzo[£> ]pirido[1,2-d][1,4]oxazep¡na-1-ác¡do carboxílico (10.94 g, 25.8 mmol), trietilamina (6.4 ml_, 45.6 mmol), DPPA (7.2 ml_, 33.31 mmol) y metanol (29 ml_). El compuesto sin procesar fue purificado por una cromatografía rápida (Si02, tolueno : acetato de etilo 6 : 4) para dar metilo metilo (±)-(c/'s)-(7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-2H-dibenzo[¿) ]pirido[1 ,2-c/][1 ,4]oxazepina-1 -il)carbamato (11 g, 94%). e. metilo (±)-(c/'s)-(7-bromo-8,14-difluoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[b ]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-il)carbamato Preparación análoga del Ejemplo 5, paso g, de metilo metilo (±)-(c/s )-(7-bromo-8,14-difluoro-1, 3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-2H-dibenzo[6 ]pirido[1,2-c/][1,4]oxazep¡rta-1-il)carbamato (11 g, 24 mmol) borano (1.0 M en THF, 24.2 ml_, 24.2 mmol) dieron el compuesto del título sin procesar (10.5 g, 100%). f. (±)-( c s)-7-b rom o-8,14-difluoro-1 ,3,4,14b-tetrah id ro-2H-dibenzo[o f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina Preparación análoga del Ejemplo 5, paso h, de metilo metilo (±)-(c/s)-(7-bromo-8, 14-difluoro-1 ,3,4, 14b-tetrahidro-2H-dibenzo[¿> f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-il)carbamato (1.9 g, 4.3 mmol), ácido acético (9 mL) y bromuro de hidrógeno (48%, 5 ml_) dieron el compuesto del título (1.44 g, 88%). g. (-)-(c s)-7-bromo-8,14-difluoro-1 ,3,4,14b-tetrah id ro-4-2H-dibenzo[b f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -amina (4S)-2hidroxi-5,5-dimetil-4-fenil-1 ,3,3-dioxafosforina 2-óxido (1 : 1) Preparación análoga del Ejemplo 5, paso i, de 2.2 g, (5.77 mmol) de metilo (±)-(c/'s)-(7-bromo-8, 14-dif luoro- 1 , 3,4, 14b-tetrahidro-4-2H-dibenzo[£> ]pirido[1,2-d][1 ,4]oxazepina-1-amina, 0.7 g, (2.88 mmol) de ( + )-fencifos, CH2CI2 (100 mL), etanol (5 ml_) y 2-butano (50 mL). La recristalización dio el compuesto del título (0.8 g, 27%). h. (-)-(c/'s)-(7-bromo-8,14-dif luoro-1 ,3,4,1 b-tetrah id ro-2H-dibenzo[£> f]pirido[1,2-cr][1,4]oxazepina-1-amina Preparación análoga del Ejemplo 5, paso j, de la sal fencifos obtenida en el paso anterior (1.33 g, 2.13 mmol) dieron el compuesto del título (0.8 g, 99%). e.e. = 99.7% (chiralpac AD-H 25*0.46 cm, heptano : 2-propanol = 8 : 2). i. (-)-(c/s)-N-(7-bromo-8,14-dif luoro-1 ,3,4,14b-tetrah id ro-2H-dibenzofb f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -il)acetamida A una solución de 0.4 g (1.05 mmol) metilo (-)-(c/'s)-(7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetrahidro-4-2H-dibenzo[b f]pir¡do[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina en una mezcla de CH2CI2 (10 mL) y trietilamina (0.44 mL, 3.15 mmol), cloruro de acetilo (0.187 mL, 2.62 mmol) en CH2CI2 (5 mL) fue adherido, y fue agitado a temperatura ambiente durante 1 hora. El NaHC03 (ac) fue adherido y las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera, secadas (Na2S04) y concentradas bajo una presión educida para ofrecer el compuesto sin procesar, el cual fue utilizado sin una purificación adicional (0.44 mg, 100%). j. (-)-(c/"s)-N-(7-ciano-8,14-difluoro-1 ,3,4,14b-tetrah id ro-2 H-dibenzo[b f]pirido[1,2-rf][1,4]oxazepina-1-il)acetamida Preparación análoga del Ejemplo 5, paso 1, de metilo (-)-(c/'s)-( 7- brom 0-8, 14-difluoro-1 ,3,4, 14b-tetrahidro-2H-d¡benzo[6 f ] p i r i d o [ 1 ,2-cf][1 ,4]oxazepina-1 -il)acetamida (0.46 g, 1.08 mmol), CuCN (0.246 g, 2.17 mmol) y Cul (0.024 g, 0.108 mmol) dieron el compuesto sin procesar que fue purificado por una cromatografía rápida (Si02, CH2CI2 : acetato de etilo) dieron el compuesto del título metilo (-)-(c/s)-N-(7-ciano-8, 14-difluoro-1 ,3,4, 14b-tetrahidro-2H-dibenzo[6 f]pirido[1,2-c/][1,4]oxazepina-1-il)acetamida (0.277 g, 69%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO), 1.50 (s, 3H), 1.54-1.75 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.22 (d, J = 10.6, 1H), 4.40 (M, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.6, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.44 (d, J = 10.2, 1H), 7.57 (d, J = 7.0, 1H), 7.75 (br-d, J = 9.4, 1H). 19FNMR (400 MHz, DMSO) -119, -113. (m/z) = 370 (M + H) + . k. (-)-(c/'s )-N-(6-cloro-7-ciano-8,14-difluoro -1,3, 4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[£> f]piridol[1,2-c/][1,4]oxazepina-1-il)acetamida Preparación análoga del Ejemplo 3 a partir de (-)-(c/'s)-N- (7-ciano-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[£> p i r i d o I [ 1 ,2-d][1 ,4]oxazapin-1 -il)acetamida (0.277 g, 0.75 mmol) y NCS (0.10 g, 0.75 mmol). El compuesto sin procesar fue purificado por HPLC para dar el compuesto del título (0.19 g, 62%). 1 H-N M R (600 MHz, DMSO) 1.46-1.57 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 4.31 (d, J = 11.6, 1H), 4.38 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.7, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.64 (d, J = 9.8, 1H), 7.81 (br-d, J = 9.8, 1H). e.e. = 100%, R, = 17.8 minutos (chiralpac OD-H 25*0.46 c, heptano : etanol = 9 : 1). (MIM) = [a]D20 = 207° (c = 1.0025, THF). Ejemplo 7 Preparación de (-)-(c/'s)-N-(6-cloro-7-c¡ano-8,11 -difluoro-1 ,3,4, 14b-tetrahidro-2H-di benzo[fa ]piridol[1,2-d][1,4]oxazepina-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Fórmula I, R1 = CF3, R2 = C!, R3 = F, R4 = R5 = H) a. 2-[[(5-bromo-2,4-difluorofenil)imino]metal]-6-fluorofenol Preparación análoga del Ejemplo 5, paso c, de 5-bromo-2,4-difluoroanilina (12.2 g, 58.57 mmol) y 3.fluoro-2-hidroxibenzaldehído (8.2 g, 58.57 mmol) dieron el compuesto del título (19.3 g, 100%). b. 8-bromo-4,7-dif luorobenz[Jb ]oxazepina Preparación análoga del Ejemplo 5, paso d, de 2-[(5-bromo-2,4-difluorofenil)imnometil]-6-fluorofenol (58.57 mmol) y Cs2C03 (29 g, 89 mmol) dieron el compuesto del título (16.6 g, 91%). c. (±)-(c;"s)-7-bromo-8,11-difluoro-1,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-2H-dibenzo[b f]piridol[1,2-d][1,4]oxazepina-1-ácido carboxílico Preparación análoga del Ejemplo 5, paso e, de 8-bromo- 4,7-difluoro-dibenz[b f][1 ,4]oxazepina (16.6 g, 53.54 mmol) y anhídrido glutámico (9.15 g, 80.3 mmol) dieron el compuesto del título (13 g, 57%). d. metilo (±)-(c/s)-(7-bromo-8, 11 -difluoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-2H-dibenzo[b ] p i r i d o I [ 1 ,2-o*][1 ,4]oxazepina- 1 -il)carbamato Preparación análoga del ejemplo 5, paso f, de (±)-(c/'s)-7-bromo-8, 11 - difluoro-1, 3, 4, 14b-tetrahidro-4-oxo-2H-dibenzo[£> f]piridol[1 ,2-c/][1 ,4]oxazepina-1 -ácido carboxílico (13 g, 30.66 mmol) trietílamina (7.5 ml_, 53 mmol), DPPA (8.5 mL, 30.66 mmol) y metanol (32 mL9 dieron el compuesto sin procesar (13.9 g, 100%). e. metilo (±)-(c/'s)-(7-bromo-8, 11 -difluoro-1 ,3, 4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[o il)carbamato Preparación análoga del Ejemplo 5, paso g, de metilo (±)-(c/s)-7-bromo-8, 11 -difluoro-1 ,3,4, 14b-tetrahidro-4-oxo-2H-dibenzo[ó ]piridol[1,2-c/][1,4]oxazepina-1-il)carbamato (30.66 mmol) borano (1.0 en THF, 31 mL, 31 mmol) dieron el compuesto del título sin procesar (13.4 g, 100%). f. (±)-(c;'s)-7-bromo-8,11 -difluoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[o f]piridol[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina Preparación análoga del Ejemplo 5, paso j, de sal de fencifos obtenida en el paso anterior (2.55 g, 4.1 mmol) dio el compuesto del título (1.51 g, 97%). e.e = 99.8% Preparación análoga del Ejemplo 5, paso h, de metilo (±)-(c/'s)-7-bromo-8, 11 - difluoro-1, 3, 4, 14b-tetrahidro-2H-dibenzo[£> ] p i r i d o I [ 1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -il)carbamato (30.66 mmol), ácido acético (50 ml_) y bromuro de hidrógeno (48%, 30 ml_) dieron el compuesto del título sin procesar (11.68, 100%). g. (-)-(c/'s)-7-bromo-8, 11 -difluoro-1 , 3,4,14b-tetrah id ro-2H-dibenzo[ f]piridol[1 ,2-d][ ,4]oxazepina-1 -amina (4S)-2-hidroxi-5,5-dimetil-4-fenil-1 ,3,2-dioxafosforinano 2-óxido (1 : 1) Preparación análoga del Ejemplo 5, paso i, de (±)-(c/s)-7-bromo-8,11 - difluoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[£> /¦]piridol[1 ,2-c/][1 ,4]oxazepina-1 -amina (30.5 mmol) y ( + )-fencifos (4.7 g, 15.29 mmol) en CH2CI2 (160 ml_) y etanol (100 ml_). La recristalización dio el compuesto del título (2.55 g, 17%). h. (-)-(c;"s)-7-bromo-8,11-difluoro-1,3,4,14b-tetrahidro-2H-d i b e n z o [ £> ]piridol[1,2- /][1,4]oxazepina-1-amina Preparación análoga del Ejemplo 5, paso j, de una sal de fencifos obtenida en el paso anterior (2.55 g, 4.1 mmol) dio el compuesto del título (1.51 g, 97%). e.e. ) 99.8% (chiralpac AD-H 25*0.46 cm, heptano : etanol = 8 : 2). i. (-)-(c/s)-N-(7-bromo-8,11 -difluoro-1 ,3,4,14b-tetrah id ro-2H-dibenzo[b f] piridol[1,2-d] [1,4] oxazepina-1-il) -2,2,2-trifluoroacetamida Preparación análoga del Ejemplo 5, paso k, de (-)-(c;'s)-7-bromo-8, 11 -difluoro-1 ,3,4, 14b-tetrahidro-2H-d¡benzo[t> f"]piridol[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1-amina (1.51 g, 4.0 mmol) dio el compuesto del título (1.73 g, 91 %). k. (-)-(c/'s)-N-(7-ciano-8,11 -dif luoro-1 ,3,4,14b-tetrah id ro-2H-d i b e n z o [ b ]piridol[1 ,2-d][1,4]oxazepina-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida Preparación análoga del Ejemplo 5, paso I, de (-)-(c/'s)-N-(7-b romo-8, 11 -difluoro-1 , 3, 4,14b -tet ra hidro-2H-dibenzo[£> ]piridol[1 ,2-cf][1 ,4]oxazepina-1 - il)-2,2,2-trifluoroacetamida (1.73 g, 3.63 mmol), CuCN (0.85 g, 9.0 mmol) y Cul (0.08 g, 0.36 mmol) dio el compuesto del título (1.3 g, 82%). I. (-)-(c/'s)-N-(6-cloro-7-ciano-8,11 -dif luoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[fc ]piridol[1 ,2-rf][1 ,4]oxazepina-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida Preparación análoga del Ejemplo 3 de (-)-(c/'s)-N-(7-ciano-8,11-difluoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[¿> ]piridol[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (1.3 g, 3.07 mmol) y NCS (0.42 g, 3.07 mmol). El compuesto sin procesar fue purificado por medio de cristalización para dar (-)-(c/'s)-N-(2H-6-cloro-7-ciano-8,11 -difluoro-1 ,3,4, 14b-tetrahidro-2 H-dibenzofb ] p i r i d o I [ 1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.57 g, 40%)- 1 H-N M R (400 MHz, CDCI3), 1.33 (m, 1 H), 1.89-2.1 (m, 3H), 2.91 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 7.04-7.22 (m, 4H), 7.64 (br, 1 H). e.e. = 100%, Rf = 22.9 min. (chiralpac OJ-H 25*0.46 cm, heptano : etanol 9 : 1 ). (MIM) = 457- [a]D20 = 196° (c = 1.01 , THF).

Ejemplo 8 Preparación de (-)-(c/"s)-N-(7-ciano-8,14-difluoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[í> f]piridol[1,2-d][1,4]oxazepina-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Fórmula I, R1 = CF3, R2 = R3 = R4 = H, R5 = F) a. (-)-(c/s )-N-(7-bromo-8,14-difluoro-1, 3,4,14b-tetrahídro-2H-dibenzo[í> f]piridol[1,2-d][1,4]oxazepina-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida Preparación análoga del Ejemplo 5, paso k, de 0.408 g (1.07 mmol) de (-)-(c/s)-7-bromo-8, 14-difluoro- 1 ,3,4, 14b-tetrahidro-2H-dibenzo[fc> f ] p i r i d o I [ 1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 - amina (Ejemplo 6, paso h) dio el compuesto del título (0.486 g, 95%). b. (-)-(c/s)-N-(7-ciano-8,14-difluoro-1 ,3,4,14b-tetrah id ro-2H-dibenzofb ]piridol[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida Preparación análoga del Ejemplo 5, paso L, de (-)-(c/'s)-N-(7- bromo -8, 11 -difluoro-1 ,3,4, 14b-tetrahidro-2H-dibenzo[<b t"]piridol[1,2-c/][1,4]oxazepina-1-il)-2,2,2-tr¡fluoroacetamida (0.486 g, 1.01 mmol) CuCN (0.26 g, 2.57 mmol) y Cul (0.022 g, 0.1 mmol) dio el compuesto del título (0.397 g, 92%)- Punto de fusión 262 a 263°C. 1 H-N M R (600 MHz, DMSO) 1.59-1.65 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.93 (d, J = 14.5, 1H), 4.40 (d, J = 11, 1H), 4.51 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.7, 1 H), 7.35 (m, 1H), 7.48 (d, J = 10.4, 1H), 7.63 (d, J = 6.4, 1H), 9.36 (br-d, J = 11.0, 1H). e.e. = 100%, Rf = 16.5 min. (chiralpac AD-H 25*0.46 cm, heptano : 2-propanol = 9 : 1). (MIM) = 423. [a]D20 = 224° (c = 1.08, THF). Ejemplo 9 Preparación de (-)-(c/'s)-N-(6-cloro-7-ciano-8,14-dif luoro-1 ,3,4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[b f]piridol[1 ,2-f/][1,4]oxazepina-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Fórmula I, R1 = CF3, R2 = Cl, R3 = R4 = H, R5 = F) Preparación análoga del Ejemplo 3, de (-)-(c s)-N-(7-ciano-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[6 ]piridol[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.245 g, 0.58 mmol) y NCS (0.8 g, 0.58 mmol). El compuesto sin procesar fue purificado por HPLC para dar el compuesto del título (0.159 g, 60%)- H-N M R (600 MHz, CDCI3) 1.55 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.88 (m, 1 H), 2.00 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.62 (d, J = 14.5, 1H), 4.47 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.16 (d, J = 9.2, 1H), 2.36 (m, 1H), 7.68 (d, J = 10.4, 1 H), 9.39 (br, 1H). e.e. = 100% R, = 5.9 min. (chiralpac AD-H 25*0.46 cm, heptano : etanol = 9 : 1). (MIM) = 457. [a]D20 = -198° (c = 1.0075, THF). Ejemplo 10 Actividad in vivo en rata La inhibición de ovulación después de la administración oral de los compuestos de la presente invención fue estudiada en ratas adultas cíclicas. Los animales fueron tratados con un compuesto de prueba (administración oral) por 1 ciclo completo (4 días, de período de celo a pro-período de celo) y el número de ovarios en el oviducto fue microscópicamente evaluado en la autopsia en la mañana del siguiente (esperado) período de celo. El promedio del número de ovario por rata fue calculado; la dosis activa mínima (MAD) es definida como el nivel en donde el promedio del número de ovarios es reducido en un 60% relativo a los animales tratados con placebo. Tal y como es evidente a partir de la Tabla 1 , los compuestos de la presente invención tienen una actividad mucho más alta in vivo. De forma inesperada y sorprendente, la combinación particular de los sustituyentes 7-ciano y 8-fluoro produce un perfil de actividad superior al de los compuestos relativos con únicamente una diferencia menos en el patrón se sustitución, dichos compuestos con un 7-ciano pero sin una fluorina en la posición 8, o con y un sustituyente 8-fluoro pero sin un sustituyente ciano en la posición 7, o aquellos que combinan un sustituyente ciano y un sustituyente fluoro en posiciones diferente a la 7 y a la 8. Tabla 1: La actividad progestegénica in vivo (la inhibición de ovulación en rata) de los compuestos 7-ciano-8-fluoro de la presente invención, y de los compuestos que pueden ser comparados con patrones de sustitución diferentes.

Número de Estructura MAD (mg/kg) Ejemplo o Ejemplo 47 de > 4 WO03/084963 Eutómero del ejemplo 52 de o __H > 4 WO03/084963 Eutómero del ejemplo 54 de > 4 WO03/084963 Ejemplo 57 de > 4 WO03/084963 o _H Eutómero del ejemplo 58 de — 0.38 WO03/084963 Ejemplo 59 de > 4 WO03/084963 Ejemplo 60 de ca 1 WO03/084963 Número de Estructura MAD (mg/kg) Ejemplo Eutómero del ejemplo 63 de ca 4 WO03/084963 Ejemplo 2 0.014 Ejemplo 3 0.08 Ejemplo 4 0.02 Ejemplo 5 < 0.025 Ejemplo 6 < 0.02 Ejemplo 7 0.025 Número de Estructura MAD (mg/kg) Ejemplo Ejemplo 8 0.01 o Ejemplo 9 1 < 0.02

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de (c/s)-8-fluorodibenzo[it> fjpirido-[1 , 2-d]oxazepina- 1 -amina de acuerdo con la Fórmula I
Fórmula donde R1 es ( 1 -4C)alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, (1-6C)alquilo, y CN; y R3, R4, R5 son cada uno independientemente H o F. 2. Un compuesto, tal y como se describió en la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es H.
3. Un compuesto, tal y como se describió en la reivindicación 1 , caracterizado porque R2 es Cl.
4. Un compuesto, tal y como se describió en la reivindicación 1 , caracterizado porque R2 es CN.
5. Un compuesto, tal y como se describió en las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque R3 es H, R4 es H y R5 es H.
6. Un compuesto, tal y como se describió en las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque R3 es F y R4 y R5 son H. 7. Un compuesto, tal y como se describió en las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque R4 es F y
R3 y R5 son H.
8. Un compuesto, tal y como se describió en las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque R5 es F y R3 y R4 son h.
9. Un compuesto, tal y como se describió en las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizado porque R1 es CF3.
10. Un compuesto, tal y como se describió en las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizado porque R1 es CH3.
11. Un compuesto, tal y como se describió en la reivindicación 1, donde R1 es CF3, y cada uno de R2, R3, R4 y
R5 es H. 12. Un compuesto, tal y como se describió en la reivindicación 1, donde R1 es CF3, R2 es Cl y cada uno de R3, R4 y R5 es H.
13. Un compuesto, tal y como se describió en la reivindicación 1, donde R1 es CF3, cada uno de R2, R3, R4 y R5 es F.
14. Un compuesto, tal y como se describió en la reivindicación 1, donde R1 es CF3, R2 es Cl, tanto R3 y R4 son H, y R5 es F.
15. Un compuesto, tal y como se describió en las reivindicaciones de la 1 a la 14, que es laevorotatorio.
16. Un compuesto, tal y como se describió en las reivindicaciones de la 1 a la 15, para su uso en terapia
17. Una composición contraceptiva, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquier a de la reivindicaciones de la 1 a la 15, y un transportador contraceptivamente aceptable.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15, y un transportador farmacéuticamente aceptable.
19. Una composición farmacéutica, tal y como se describe en la reivindicación 18, para una terapia de reemplazo de hormona.
20. Una composición farmacéutica, tal y como se describe en la reivindicación 18, para el tratamiento de un trastorno ginecológico.
21. Un uso de un compuesto, tal y como se describió en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15, para la fabricación de un medicamento.
22. Un uso de un compuesto, tal y como se describió en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15, para la fabricación de un contraceptivo.
23. Un uso, tal y como se describió en la reivindicación 21, donde el médicamente es para terapia de reemplazo de hormona o para el tratamiento de un trastorno ginecológico.
24. Un método de contracepción que comprende al administrar una cantidad contraceptivamente efectiva de un compuesto, tal y como se describió en cualquiera de las reivindicaciones e la 1 a la 15, a un sujeto en necesidad del mismo.
25. Un método de terapia de reemplazo de hormona, que comprende el administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto, tal y como se describió en cualquiera de la reivindicaciones de la 1 a la 15, a un sujeto en necesidad del mismo.
26. Un método para tratar un trastorno ginecológico, que comprende al administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto, tal y como se describió en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15, a un sujeto en necesidad del mismo.
27. Un compuesto (c/'s)-8-fluorodibenzo[b ] p i r i d o [ 1 ,2-djoxazepina-l -amina, de acuerdo con la Fórmula II donde R1 es (1 -4C)alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y R2 es H; y R3, R4, R5 son cada uno independientemente H o F.
28. El uso de un compuesto, tal y como se describió en la reivindicación 27, para la producción de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15.
29. Un método para producir un compuesto de la Fórmula I, al convertir un compuesto de la Fórmula II a un compuesto de la Fórmula I .