JP2002528534A - 医薬化合物 - Google Patents

医薬化合物

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JP2002528534A
JP2002528534A JP2000579588A JP2000579588A JP2002528534A JP 2002528534 A JP2002528534 A JP 2002528534A JP 2000579588 A JP2000579588 A JP 2000579588A JP 2000579588 A JP2000579588 A JP 2000579588A JP 2002528534 A JP2002528534 A JP 2002528534A
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dihydro
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ester
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JP2000579588A
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バリー・ピーター・クラーク
ジョン・リチャード・ハリス
アン・エリザベス・キングストン
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イーライ・リリー・アンド・カンパニー・リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 選択的mGluR1アンタゴニストを投与することを必要とする症状を処置するための薬物を製造するための、本明細書中で定義される式(I)の化合物またはその製薬的に許容される塩またはエステルの使用。 【化1】

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 本発明は新規化学化合物およびその医薬品としての使用に関する。
【0002】 哺乳類の中枢神経系における興奮性神経伝達は主に、イオンチャネル型および
代謝調節型レセプターに対して作用するアミノ酸、L−グルタミンによって媒介
されることが知られており、これらのレセプターと相互作用することによって、
神経伝達を修飾する化合物を中枢神経系の障害の処置において有効に使用するこ
とが注目されている。
【0003】 本発明は、選択的mGluR1アンタゴニストの投与が必要な症状を処置する
薬物を製造するための、式I:
【化3】 [式中、 R、RおよびRは独立して水素、(C−C)アルキル、(C−C
)アルケニル、(C−C10)シクロアルキル、非置換または置換アリール、
非置換または置換アリール(C−C)アルキル、非置換または置換アリール(
−C)アルケニル、ハロ、カルボキシ、(C−C)アルコキシカルボニ
ルまたは−(CH)−OHであり、ここにmは1、2または3であり; ‐‐‐は単結合または二重結合であり; XおよびYはそれぞれ独立して水素であるか、あるいはXおよびYはいっしょ
になって式:−(CH)−(式中、nは1または2である)で示される架橋で
あり; AおよびAはそれぞれ独立して非置換または置換アリールであり; Zは−CO−、−SO−または−CH−であり; ただし、Zが−CO−である場合、Aは3,4,5−トリメトキシフェニル
ではない] で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩またはエステルの使用に関
する。
【0004】 本発明はまた、選択的mGluR1アンタゴニストの投与が必要な症状を患っ
ているか、あるいは患いやすい、ヒトを含む動物を処置する方法であって、上に
定義される化合物、または製薬的に許容されるその塩またはエステルを投与する
ことを含む方法を提供する。本発明の化合物は、神経学的疾患、例えば神経変性
疾患のような中枢神経系の疾患の処置におけるその使用、および抗精神病薬、抗
痙攣薬、鎮痛薬および制吐剤としての使用を評価する試験において活性を有する
ことがわかった。
【0005】 上記一般式では、(C−C)アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルのような直鎖または分岐鎖であり、
好ましくはメチルまたはエチルである。(C−C)アルケニル基には、例えば
ビニル、プロパ−2−エニル、ブタ−3−エニル、ペンタ−4−エニルおよびイ
ソプロペニルが含まれ、アルケニル基は1個またはそれ以上の二重結合を有し、
さらに1個またはそれ以上の三重結合を有していてもよい。好ましいアルケニル
基は式:R'−CH=CH−(式中、R'はC−Cアルキルである)で示され
るものである。
【0006】 (C−C10)シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるのが好ましく、これらの基は場合に
より、1個または2個のC−Cアルキル、例えばメチルまたはエチル置換分
によって置換されていてもよい。
【0007】 非置換または置換アリール基には、芳香族およびヘテロ芳香族の環、例えばフ
ェニル、ナフタレン、ベンゾジオキサン、チオフェン、フラン、ピロール、イミ
ダゾール、チアジアゾール、ピリジン、オキサゾール、ベンゾフラン、インドー
ルおよびチアゾールが含まれる。非置換または置換アリール(C−C)アルキ
ル基とは、アルキレン鎖を介して連結されているアリール基、例えばアリール−
(CH)(式中、nは1〜6である)であり、最も好ましい例はベンジルであ
る。非置換または置換アリール(C−C)アルケニルとは、上に定義されたア
ルケニル基から誘導されたアルケニレン鎖を介して連結されているアリール基で
あり、好ましくは式:アリール−(CH)CH=CH−(式中、nは1〜4で
ある)で示されるものである。
【0008】 上記一般式中、アリール基が置換されている場合、例えば、(C−C)アル
キル、ヒドロキシ、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキルチオ、ハ
ロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、(C−C)アルキルア
ミノ、(C−C)アシルアミノ、−NHCOO−(C−C)アルキル、−
NHSO(C−C)アルキル、(C−C)アルキルスルホンまたはアミ
ドから選択される1個またはそれ以上の置換分、好ましくは1〜3個の置換分で
置換されている。
【0009】 ハロには、例えばフルオロ、クロロおよびブロモが含まれる。好ましくはフル
オロまたはクロロである。
【0010】 (C−C)アルコキシまたは(C−C)アルキルチオとは、酸素または硫
黄原子に結合しているアルキル基であり、ここにアルキルとは上に定義されてい
るとおりである。(C−C)アルコキシまたは(C−C)アルキルチオ基に
は、例えばメトキシ、エトキシ、メチルチオまたはエチルチオが含まれる。
【0011】 (C−C)アルキルアミノとは、−NH−基と結合しているアルキル基であ
り、ここにアルキルとは上に定義されるとおりである。(C−C)アルキルア
ミノ基には、例えばメチルアミノまたはエチルアミノが含まれる。
【0012】 (C−C)アシルアミノ基とは、アミド基と結合しているアルキル基であり
(ここにアルキルとは上に定義されるとおりである)、式:R−CO−NH−(
式中、Rは(C−C)アルキルである)で示されるものが好ましい。(C
)アシルアミノ基には、例えばアセトアミドが含まれる。
【0013】 (C−C)アルコキシカルボニル基とは、カルボニル基に結合しているアル
コキシ基であり、ここにアルコキシ基とは上に定義されるとおりである。(C
−C)アルコキシカルボニル基には、例えばメトキシカルボニルが含まれる。
【0014】 −NHCOO−(C−C)アルキルまたは−NHSO(C−C)アルキ
ル基とは、式:−NHCOO−または−NHSO−で示される基と結合してい
るアルキル基であり、ここにアルキルとは上に定義されるとおりである。−NH
COO−(C−C)アルキルまたはNHSO(C−C)アルキル基には、
例えばメチルカルバモイルまたはメチルスルホニルアミノが含まれる。
【0015】 (C−C)アルキルスルホン基とは、スルホン基と結合しているアルキル基
であり、ここにアルキル基とは上に定義されるとおりである。(C−C)アル
キルスルホン基には、例えばメチルスルホンまたはエチルスルホンが含まれる。
【0016】 式(I)中、‐‐‐は結合が単結合または二重結合であり得ることを示すこと
が理解されよう。式(I)で示される化合物の好ましい群は、‐‐‐が二重結合
であるものである。
【0017】 R、RおよびRはそれぞれ独立して、水素、(C−C)アルキル、特
にメチルまたはエチル、カルボキシまたは−(CH)−OHであり、ここにm
は1、2または3であるのが好ましい。
【0018】 また、XおよびYはそれぞれ独立して水素であるのが好ましい。
【0019】 Aは、アミノ、(C−C)アシルアミノ、特にアセトアミド、または−N
HCOO−(C−C)アルキル、特にメチルカルボモイルで1〜3置換されて
いるフェニルであるのが特に好ましい。また、Aは、(C−C)アルコキシ
、特にメトキシまたはエトキシで1〜3置換されているフェニルであるのが好ま
しい。
【0020】 Zは−SO−または−CH−、特に−SO−であるのがさらに好ましい
【0021】 特に好ましい化合物は式:
【化4】 [式中、 RおよびRはそれぞれ独立して水素または(C−C)アルキル、特に
メチルであり; Rはアミノ、(C−C)アシルアミノ、特にアセトアミド、または−NH
COO−(C−C)アルキル、特にメチルカルバモイルであり; Rは(C−C)アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシであり、ならび
に、 pおよびqはそれぞれ独立して1または2、特に1である] で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩またはエステルである。
【0022】 pが1以外である場合、Rは種々の置換分になり得ることが理解されよう。
同様に、qが1以外である場合、Rは種々の置換分になり得る。R置換分は
フェニル環の第4位であるのがさらに好ましい。
【0023】 特に有用な本発明の化合物は、 2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−3,5−ジメ
チル−6−(4−メトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジン、 2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−3,5−ジメ
チル−6−(4−エトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジン、および 3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6−(4−エトキシフェニル)−2−(4
−メチルカルバモイルベンゼンスルホニル)−2H−1,2−オキサジン または製薬的に許容されるその塩またはエステルである。
【0024】 また、本発明の化合物のエステルを製造でき、このようなエステルは本発明に
含まれることが理解されよう。これらは、例えばアルキルおよびフェノールエス
テルのような脂肪族または芳香族性であり得る。最も好ましいエステルは、C −Cアルカノールから誘導されたアルキルエステル、特にメチルおよびエチル
エステルである。
【0025】 また、本発明の化合物の塩を製造でき、このような塩は本発明に含まれること
が理解されよう。これらは周知の酸付加塩のいずれかであり得る。酸付加塩は、
無機の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸との付加塩または
、有機カルボン酸、例えばグリコール酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、サリチル酸(salicyclic)または−アセトキシ安息香酸、ま
たは有機スルホン酸、メタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ト
ルエン−p−スルホン酸またはナフタレン−2−スルホン酸のような有機の酸と
の付加塩のような適当な酸との付加塩であって、製薬的に許容される無毒の付加
塩であるのが好ましい。
【0026】 製薬的に許容される塩に加えて、他の塩も本発明に含まれる。これらは化合物
の精製段階または他のもの、例えば製薬的に許容される塩の製造段階における中
間体であり得、あるいはこれらは同定、特徴付けまたは精製に有用であり得る。
【0027】 本発明の化合物は、式(III)中、アスタリスクによって示される1、2、
3または4個の不斉炭素原子を有し、これらはエナンチオマーを生じさせること
が理解されよう。この化合物はラセミ体またはエナンチオマーとして製造でき、
所望であれば、慣用の技術によりラセミ体から個々のエナンチオマーを単離でき
る。このようなラセミ体および個々のエナンチオマーは本発明の部分を形成して
いる。
【化5】
【0028】 ‐‐‐が二重結合である場合、残りの2個の不斉炭素は、式(IV)aおよび
(IV)bで示されるようにRおよびAに関してシス配置であるのが好まし
い。
【化6】
【0029】 本発明はまた、化合物:A−Z−Lの存在下、式:
【化7】 で示される化合物(式中、A、A、R、R、R、X、YおよびZは上
に定義される意義を有し、Lは脱離基、例えばクロロ、ブロモまたはヨードであ
る)を反応させることを含む式(I)の化合物の製造方法を含む。中間体(Ia
)は酸付加塩の形態であるのが好ましい。この酸付加塩は好ましくは、無機の酸
、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸との付加塩、または有機カ
ルボン酸、例えばマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、または有機スルホン酸、メ
タンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン−p−スルホン酸
またはナフタレン−2−スルホン酸のような有機の酸との付加塩のような適当な
酸との付加塩である。
【0030】 この反応は0℃〜還流温度までの範囲の温度で行うのが好ましい。また、この
反応は適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行うのが好ましい。この
反応は適当な有機溶媒、例えばジクロロメタン中で行うのがさらに好ましい。
【0031】 中間体:A−Z−Lは容易に入手可能であるか、あるいは慣用的方法によっ
て合成できる。中間体(Ia)は、式:
【化8】 で示される化合物を式:O=N−Q(式中、A、R、R、R、Xおよび
Yは上に定義される意義を有し、Qは例えば−COOBuまたは1−クロロシ
クロヘキシルである)で示される化合物と Diels Alder 反応させることによっ
て製造される。
【0032】 Diels Alder 反応は0℃〜還流温度までの範囲の温度で行うのが好ましい。ま
た、この反応は適当な有機溶媒、例えばジエチルエーテル、ジクロロメタンまた
はエタノール中で行うのが好ましい。
【0033】 反応物:O=N−Qは容易に入手可能である。中間体(Ib)は、例えば式:
【化9】 [式中、A、R、R、R、XおよびYは上に定義される意義を有する]
で示される化合物を脱水するような慣用的方法によって製造される。
【0034】 脱水反応は、80℃〜150℃までの範囲の温度で、最も好ましくは減圧下、
例えば4mbarにおいて行うのが好ましい。また、この反応は適当な脱水剤、例え
ば、硫酸水素カリウムの存在下で行うのが好ましい。この反応は多量体化阻害剤
、例えばヒドロキノンの存在下で行うのがさらに好ましい。
【0035】 中間体(Ic)は、例えば式(Id)で示される化合物を式(Ie):
【化10】 [式中、A、R、R、R、XおよびYは上に定義される意義を有する]
で示される有機金属化合物と反応させるような慣用的方法によって製造する。試
薬(Ie)は有機金属化合物、例えば有機リチウム(式中、Mはリチウムである
)またはグリニャール(式中、Mは(LMg)基であり、ここにLはハロ、例
えばクロロ、ブロモまたはヨードである)である。
【0036】 この反応は、好ましくは−20℃〜還流温度までの範囲の温度で行うのが好ま
しい。また、この反応は、例えばジエチルエーテルのような適当な溶媒中で行う
のが好ましい。
【0037】 中間体(Id)および(Ie)は容易に入手可能であるか、あるいは慣用の方
法によって合成できる。
【0038】 中間体(Ic)を合成する別の方法は、Wittig 反応によるものである。式(
Id)の化合物を式(If):
【化11】 [式中、RおよびXは上に定義される意義を有し、M'は式:−(PO)−(OR
'')または−P(R'')'で示される基であり、ここにR''はC−C
ルキルであり、Lはハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨードである] で示される化合物と反応させる。
【0039】 この反応は−60℃〜還流温度までの範囲の温度で行うのが好ましい。また、
この反応は適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行うのが好ましい。この
反応は適当な塩基、例えばn−ブチルリチウムまたは水素化ナトリウムの存在下
で行うのがさらに好ましい。
【0040】 中間体(If)は容易に入手可能であるか、あるいは慣用的方法によって合成
できる。
【0041】 本発明はまた、式:
【化12】 [式中、A、A、R、R、R、XおよびYは上に定義される意義を有
する] で示される新規中間体を提供する。
【0042】 式(I)で示される化合物およびいずれかの新規中間体を製造した後、場合に
よりそのエステルまたは塩を形成させることがあることが理解されよう。
【0043】 本発明のさらなる側面では、上に記載される化合物は薬剤活性を有している。
これらはグルタメートレセプターに対する親和性を有していることが示されてい
る。
【0044】 興奮性アミノ酸またはグルタメートレセプターは、イオンチャネル型および代
謝調節型の2つのタイプに分類される。イオンチャネル型グルタメートレセプタ
ーは、多量体の複合体を形成する複数のサブユニットタンパク質から構成される
リガンド作動性のイオンチャネルである。イオンチャネル型グルタメートレセプ
ターはアゴニスト、N−メチル−D−アルパルテート、AMPAおよびカイネー
ト(kainate)によって選択的に活性化される (Sommer B. and Seeburg P.H., T
rends Pharmacol. Sci. 13: 291-296, 1993)。代謝調節型グルタメートレセプタ
ーは、ホスホイノシチド加水分解の増加およびcAMP形成の減少と共役された
、あるファミリーのGタンパク質とカップリングされたレセプターである (Scho
epp D. D. and Conn J. P., Trends Pharmacol. Sci. 14: 13-20, 1993)。
【0045】 本発明の化合物は、Kingston et al, Neuropharmacology 1995, 34, 887-894
に記載される代謝調節型レセプターにおける活性のスクリーニングにおいて活性
を有する。これらはグループ1代謝調節型レセプター、特にmGluR1レセプ
ターに対する親和性を有することが示されている。これらは選択的mGluR1
アンタゴニストとして特に有用である。
【0046】 したがって本発明の化合物は、認識障害および急性神経変性疾患、例えば発作
、脳虚血および頭部および脊髄の外傷、および慢性神経変性疾患、例えばアルツ
ハイマー疾患、パーキンソン疾患、筋萎縮性側索硬化症(Amyotropic lateral s
clerosis)、エイズ誘導性痴呆およびハンチントン舞踏病のような中枢神経系の
障害の処置において使用するのに望ましい。本化合物はまた、抗精神病薬、制吐
剤および抗痙攣薬として、例えばてんかんの処置に用いるのに望ましい。これら
はまた、抗不安薬および抗うつ薬として潜在的に有用である。また本化合物は鎮
痛薬として、特に炎症、ガン手術および片頭痛に付随する急性または慢性の疼痛
症状の処置用に望ましい。
【0047】 本発明はまた、片頭痛処置用の薬物を製造するための選択的mGluR1アン
タゴニストの使用を提供する。
【0048】 選択的mGluR1アンタゴニストは、好ましくはmGluR5よりmGlu
r1に対して少なくとも10倍選択的、より好ましくは少なくとも100倍選択
的であるのが好ましい。
【0049】 本発明はまた、片頭痛処置用の薬物を製造するための、式(I)または式(I
I)の化合物または製薬的に許容されるその塩またはエステルの使用を提供する
【0050】 本発明はさらに、片頭痛に付随する疼痛の処置用の薬物を製造するための式(
I)または式(II)の化合物または製薬的に許容されるその塩またはエステル
の使用を提供する。
【0051】 片頭痛を処置する試験化合物の能力は、US 5,817,671 (October 6, 1998), 5,
792,763 (August 11, 1998) および J. Neurosci, Methods (1998), 81 (1,2) 1
9-24 に記載されているように示すことができる。
【0052】 実施例5の化合物、3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6−(4−エトキ
シフェニル)−2−(4−メチルカルバモイルベンゼンスルホニル)−2H−1,
2−オキサジンは特に有効であることがわかった。
【0053】 本発明の方法では、式(I)で示される化合物または製薬的に許容されるその
塩とともに製薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬製剤中、本化合物を
投与するのが好ましい。
【0054】 本化合物は種々の経路、例えば経口、経直腸、局所または非経口、例えば注射
によって投与することができ、通常、医薬組成物の形態で用いられる。このよう
な組成物は本発明の部分を形成し、製薬分野に周知の様式で製造され、通常、少
なくとも1個の活性化合物を製薬的に許容される希釈剤または担体とともに含む
。本発明の組成物の製造では、通常、活性成分を担体と混合するか、あるいは担
体で希釈し、ならびに/あるいは、例えばカプセル、サシエ、ペーパーまたは他
の容器の形であってよい担体中に包含させる。担体が希釈剤である場合、これは
、活性成分用のビヒクル、賦形剤または媒体として作用する、固形、半固形また
は液状物質であってよい。このように、組成物は錠剤、トローチ剤、サシエ剤、
カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤(固形物としてか、あるいは液状媒体中)、例
えば10重量%までの活性化合物を含む軟膏剤、ゼラチン軟および硬カプセル剤
、坐剤、注射用溶液剤および懸濁剤および滅菌パッケージ化粉末剤の剤型とする
ことができる。
【0055】 適当な担体のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、
ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギナート、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル−
およびプロピル−ヒドロキシ安息香酸、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよ
び鉱油がある。注射用形態の組成物は、当分野に周知であるように、患者に投与
された後、活性成分がすばやく、持続して、あるいは遅延して放出されるように
製剤化することができる。
【0056】 この組成物を単位投与剤型に製剤化する場合、各単位投与剤型は5mg〜50
0mg、例えば15mg〜200mgを含有するのが好ましい。用語「単位投与
剤型」とは、ヒト患者および動物に対する単位投与量として適当な物理的に別個
の単位を表す。各単位は、所望の治療効果を奏するように計算されたあらかじめ
決められた量の活性成分を、必要な製薬的担体とともに含有する。
【0057】 活性化合物は広範な投与量範囲にわたって有効であり、例えば1日当たりの投
与量は、通常0.5〜300mg/kgの範囲、より通常には5〜100mg/
kgの範囲である。しかし、投与量は、処置されるべき症状、投与される化合物
の選択および投与経路の選択を含む関連する状況を考慮して、担当医によって決
定され、したがって上記投与量範囲はいかなる意味においても本発明の範囲を限
定することを意図するものではないことが理解されよう。
【0058】 以下に実施例を挙げ、本発明を説明する。 実施例1 2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−3,5−ジメ
チル−6−(4−メトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジン。 i)乾燥トルエン(200mL)中の4−メトキシベンズアルデヒド(10g
、0.073mol)およびα−ホルミルエチリデントリフェニルホスホラン(2
5.7g、0.081mol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で24時間、還流温度で
攪拌しながら加熱した。冷却された反応混合物をデカンテーションして不溶性物
質を除去し、蒸発させて茶色油状物を得た。この油状物をジエチルエーテルにと
り、得られた懸濁液を、フラッシュシリカ上、ヘキサン−ジエチルエーテル(3
:2)で溶出させて精製した。得られた油状物は所望の生成物と4−メトキシベ
ンズアルデヒドの混合物であったので、乾燥トルエン(150mL)に溶解し、
上記のように、α−ホルミルエチリデントリフェニルホスホラン(5.76g、
0.018mL)を用いて反応を7時間継続した。上記のように操作し、クロマ
トグラフィーした後、3−(4−メトキシフェニル)−2−メチルプロペンアルデ
ヒドを黄色油状物として得た。
【0059】 ii)−15℃に冷却され、窒素雰囲気下で攪拌された、乾燥ジエチルエーテ
ル(150mL)中の3−(4−メトキシフェニル)−2−メチルプロペンアルデ
ヒド(10.3g、0.058mol)の溶液に、ジエチルエーテル中のエチルマ
グネシウムブロミドの溶液(3M、21.4mL)を加えた。この反応混合物を
室温にあたため、1/2時間後、氷冷塩酸水溶液(2M、50mL)に注いだ。
有機相を分離し、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄した。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ、3−ヒドロキシ−1−(
4−メトキシフェニル)−2−メチルペンタ−1−エンを黄色油状物として得た
【0060】 iii)3−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)−2−メチルペンタ−
1−エン(11.88g、0.058mol)、硫酸水素カリウム(0.78g、
5.7mmol)およびヒドロキノン(0.01g)の混合物を減圧下(4mbar)で
1/2時間、105℃で攪拌しながら、加熱した。次いで反応混合物の温度を上
げ、蒸留により、油状物として1−(4−メトキシフェニル)−2−メチルペンタ
−1E,3E−ジエンを収集し、これを静置して結晶化した。
【0061】 iv)氷浴中で冷却されたエタノール(4mL)およびジエチルエーテル(8
mL)中の1−クロロ−1−ニトロソシクロヘキサン(4.13g、28.07
mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(4mL)中の1−(4−メトキシフェニル)
−2−メチルペンタ−1E,3E−ジエン(4.4g、23.4mmol)の溶液を
加えた。反応容器を密封し、0℃で3日間保存し、得られた結晶をろ過し、ジエ
チルエーテルで洗浄し、3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6−(4−メト
キシフェニル)−2H−1,2−オキサジン塩酸塩を得た。
【0062】 v)ジクロロメタン(50mL)中の4−N−アセチルスルファニリルクロラ
イド(2.7g、11.55mmol)およびトリエチルアミン(1.95g、19
.25mmol)の攪拌懸濁液に固形の3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6−
(4−メトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジン塩酸塩(1.97g、7.
70mmol)を滴加した。得られた溶液を室温で5時間攪拌した後、水で3回、水
酸化ナトリウム水溶液(2M)、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ、得られた泡沫を、フラッシュシリカ上
、エチルアセテート−ヘキサン(3:2)で溶出させ、2−(4−アセトアミド
ベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6−(4−メトキ
シフェニル)−2H−1,2−オキサジンを白色泡沫として得た。1H NMR (CDCl3 ) δ 1.39(3H, s), 1.41(3H, d), 2.20(3H, s), 3.79(3H, s), 4.45(1H, m), 5.
19(1H, s), 5.68(1H, d), 6.80(2H, d), 7.13(2H, d), 7.57(1H, bs), 7.59(2H,
d), 7.80(2H, d)。
【0063】 同様の方法により以下の化合物を製造した。 2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−6−(4−メ
トキシフェニル)−5−メチル−2H−1,2−オキサジン。1H NMR (CDCl3) δ
1.28(3H, s), 1.33(3H, d), 3.74(3H, s), 4.23(1H, m), 5.12(1H, br, s), 5.
71(1H, m), 6.03(2H, br, s), 6.60(2H, d), 6.93(2H, d), 7.17(2H, d), 7.46(
2H, d)。 2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−5−エチル−
6−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−2H−1,2−オキサジン。 2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−5−メチル−
6−フェニル−2H−1,2−オキサジン。 2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−6−(4−エ
トキシフェニル)−5−エチル−2H−1,2−オキサジン。 2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−6−(4−エ
トキシフェニル)−5−メチル−2H−1,2−オキサジン。
【0064】 実施例2 2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−3,5−ジメ
チル−6−(4−エトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジン。 i)乾燥トルエン(400mL)中の4−エトキシベンズアルデヒド(20g
、0.133mol)およびα−ホルミルエチリデントリフェニルホスホラン(4
6.6g、0.146mol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で40時間、還流温度で
攪拌しながら加熱した。この混合物を冷却し、ジエチルエーテルを加え、セライ
ト床を通してろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルにとり、得
られた懸濁液を、フラッシュシリカ上、ヘキサン−ジエチルエーテル(4:1)
で溶出させて精製した。得られた油状物をヘキサン−ジエチルエーテルから結晶
化し、3−(4−エトキシフェニル)−2−メチルプロペンアルデヒドを黄色結晶
として得た。
【0065】 ii)−15℃に冷却され、窒素雰囲気下で攪拌された乾燥ジエチルエーテル
(150mL)中の3−(4−エトキシフェニル)−2−メチルプロペンアルデヒ
ド(10g、0.053mol)の溶液に、ジエチルエーテル中のエチルマグネシ
ウムブロミドの溶液(3M,19.3mL)を加えた。反応混合物を室温にあた
ため、1/2時間後、氷冷塩酸水溶液(2M,50mL)に注ぎ、有機相を水お
よびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発さ
せ、1−(4−エトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−2−メチルペンタ−1−エ
ンを無色の油状物として得た。
【0066】 iii)1−(4−エトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−2−メチルペンタ−
1−エン(11.14g、0.051mol)、硫酸水素カリウム(0.70g、
5.1mmol)およびヒドロキノン(0.01g)の混合物を、減圧下(4mbar)
で1/2時間、100℃で攪拌しながら加熱した。次いで0.6mbar/96℃で
蒸留し、1−(4−エトキシフェニル)−2−メチルペンタ−1E,3E−ジエン
を収集した。
【0067】 iv)氷浴中で冷却されたエタノール(2.31mL)およびジエチルエーテ
ル(8mL)中の1−クロロ−1−ニトロソシクロヘキサン(3.22g、21
.86mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(4mL)中の1−(4−エトキシフ
ェニル)−2−メチルペンタ−1E,3E−ジエン(4.0g、19.88mmol
)の溶液を加えた。反応容器を密封し、冷蔵庫中0℃で4週間保存し、3収量(
three crops)の3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6−(4−エトキシフェ
ニル)−2H−1,2−オキサジン塩酸塩を白色結晶として得た。
【0068】 v)ジクロロメタン(15mL)中の4−N−アセチルスルファニリルクロラ
イド(1.14g、4.9mmol)およびトリエチルアミン(0.82g、8.1
5mmol)の攪拌懸濁液に、ジクロロメタン(15mL)中の3,6−ジヒドロ−
3,5−ジメチル−6−(4−エトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジン塩
酸塩(0.88g、3.26mmol)の溶液を加えた。得られた溶液を室温で8時
間攪拌した後、水で3回、水酸化ナトリウム水溶液(2M)、水およびブライン
で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ、泡沫にし
た。粗製の生成物を、フラッシュシリカ上、エチルアセテート−ヘキサン(3:
2)で溶出させて精製し、2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−3,6
−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6−(4−エトキシフェニル)−2H−1,2−
オキサジンを白色泡沫として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.41(9H, m), 2.14(3H,
s), 4.01(2H, q), 4.43(1H, m), 5.17(1H, s), 5.66(1H, d), 6.79(2H, d), 7.1
1(2H, d), 7.60(2H, d), 7.79(2H, d), 7.89(1H, bs)。
【0069】 実施例2 方法2 i)ジクロロメタン(300mL)中のt−ブチル N−ヒドロキシカルバメ
ート(11.14g、84mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、4℃に冷却されたジ
クロロメタン(300mL)中の1−(4−エトキシフェニル)−2−メチル−ペ
ンタ−1E,3E−ジエン(8.46g、42mmol)と過ヨウ素酸テトラブチル
アンモニウム(32.6g、75mmol)の攪拌混合物に25分間かけて滴加した
。3〜4℃で4時間攪拌した後、反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウムを含む2
M炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で2回洗浄した。このジクロロメタン溶液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて油状物(33.1g)にした。
これをシリカでのクロマトグラフィー(n−ヘキサン:ジエチルエーテル 4:
1)で2回精製し、2−t−ブトキシカルボニル−3,6−ジヒドロ−3,5−
ジメチル−6−(4−エトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジンを黄色油状
物として得た。
【0070】 ii)メタノールの冷却溶液(300mL)にアセチルクロライド(30mL
)を10分間かけて滴加した。得られたメタノール中の塩酸溶液をメタノール(
50mL)中の2−t−ブトキシカルボニル−3,6−ジヒドロ−3,5−ジメ
チル−6−(4−エトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジン(11.6g、
34.8mmol)の攪拌溶液に加えた。室温で4時間後、混合物を蒸発させて固形
物(8.35g)とし、ジエチルエーテルでトリチュレートし、固形物をろ過し
て3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6−(4−エトキシフェニル)−2H−
1,2−オキサジン塩酸塩を得た。
【0071】 iii)3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6−(4−エトキシフェニル)
−2H−1,2−オキサジン塩酸塩を、実施例2方法1に記載のように4−N−
アセチルスルファミジルクロライドと反応させ、2−(4−アセトアミドベンゼ
ンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6−(4−エトキシフェ
ニル)−2H−1,2−オキサジンを得た。
【0072】 実施例3 2−(4−アミノベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−
6−(4−エトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジン。 i)メタノール(5mL)中の2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−
3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6−(4−エトキシフェニル)−2H−1
,2−オキサジン(0.153g)および粉末化された水酸化カリウム(40m
g)の攪拌混合物を24時間加熱還流した。冷却された混合物をジクロロメタン
で希釈し、この溶液を水で洗浄した。ジクロロメタン溶液を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残留した油状物をシリカでのクロマト
グラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン 3:2を溶離液として用いる)によっ
て精製し、2−(4−アミノベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−3,5−
ジメチル−6−(4−エトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジンを無色の泡
沫として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.44(9H, m), 4.02(2H, q), 4.13(2H, br s)
, 4.44(1H, m), 5.02(1H, br s), 5.70(1H, m), 6.61(2H, d), 6.83(2H, d), 7.
13(2H, d), 7.65(2H, d)。
【0073】 同様の方法によって以下の化合物を製造した。 2−(4−アミノベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−
6−(4−メトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジン。1H NMR (CDCl3) δ
1.28(3H, s), 1.33(3H, d), 3.74(3H, s), 4.23(1H, m), 5.12(1H, br, s), 5.7
1(1H, m), 6.03(2H, br, s), 6.60(2H, d), 6.93(2H, d), 7.17(2H, d), 7.46(2
H, d)。 2−(4−アミノベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−5−エチル−6−(
4−メトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジン。 2−(4−アミノベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−5−エチル−3−メ
チル−6−(4−メトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジン。
【0074】 実施例4 3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6(4−エトキシフェニル)−2−(4−
メタンスルホンアミドフェニル)スルホニル−2H−1,2−オキサジン。 i)ジクロロメタン(0.24mL)中のメタンスルホニルクロライド(36
mg、0.31mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、ジクロロメタン(4mL)中の
2−(4−アミノベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−
6−(4−エトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジン(0.10g、0.2
6mmol)およびトリエチルアミン(37mg、0.36mmol)の攪拌溶液に5分
間かけて滴加した。室温で3時間後、追加のトリエチルアミン(37mg)およ
びメタンスルホニルクロライド(36mg)を加えた。さらに1時間後、混合物
を水(5mL)で希釈し、1/2時間、強く攪拌した。ジクロロメタン溶液を分
離し、乾燥し、ろ過し、蒸発させ、茶色油状物(0.17g)にした。これをシ
リカでのクロマトグラフィー(ジクロロメタン:ジエチルエーテル 19:1で
溶出)によって精製し、3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6−(4−エト
キシフェニル)−2−[4−ビス(メタン−スルホニル)アミドフェニル)−2H−
1,2−オキサジンを泡沫として得た。
【0075】 ii)ビス(メタンスルホニル)アミド(50mg)を室温のメタノール(0.
5mL)および2M水酸化ナトリウム(0.1mL)に溶解した。3時間攪拌し
た後、混合物を水(1.2mL)および2M塩酸(0.2mL)で希釈し、ジク
ロロメタン(2×1mL)で抽出した。抽出物を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。
残留物をシリカでのクロマトグラフィー(ジクロロメタン:ジエチルエーテル
4:1で溶出)によって精製し、3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6(4
−エトキシフェニル)−2−(4−メタンスルホンアミドフェニル)スルホニル−
2H−1,2−オキサジンを無色の泡沫として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.46(9H
, m), 3.10(3H, s), 4.04(2H, q), 4.50(1H, m), 5.15(1H, br, s), 5.71(1H, m
), 6.76(1H, br, s), 6.83(2H, d), 7.11(2H, d), 7.20(2H, d), 7.84(2H, d)。
【0076】 同様の方法により以下の化合物を製造した。 2−(4−[4−アセトアミドフェニル)スルホンアミド]ベンゼンスルホニル)−
3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6−(4−メトキシフェニル)−2H−1
,2−オキサジン。
【0077】 実施例5 方法1 3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6−(4−エトキシフェニル)−2−(4
−メチルカルバモイルベンゼンスルホニル)−2H−1,2−オキサジン。 クロロギ酸メチル(0.1g)の溶液を、クロロホルム(1.3mL)中の2
−(4−アミノベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6
−(4−エトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジン(80mg)および4−
(ジメチルアミノ)ピリジン(94mg)の攪拌混合物に加えた。40℃で3日後
、反応溶液をクロロホルム(3mL)で希釈し、直接、シリカでのクロマトグラ
フィー(ジクロロメタン:ジエチルエーテル 19:1で溶出)に付し、3,6
−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6−(4−エトキシフェニル)−2−(4−メチ
ルカルバモイルベンゼンスルホニル)−2H−1,2−オキサジンをガラス状の
固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.43(9H, m), 3.82(3H, s), 4.03(2H, q
), 4.48(1H, m), 5.20(1H, br s), 6.80(1H, br s), 6.83(2H, d), 7.12(2H, d)
, 7.47(2H, d), 7.82(2H, d)。
【0078】 方法2 i)クロロスルホン酸(2.4mL)、次いでチオニルクロライド(7.5m
L)を、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却されたメチル N−フェニル−カルバメー
ト(5.0g、33mmol)およびジメチルホルムアミド(2.5mL)の攪拌溶
液に加えた。1.5時間後、反応混合物をろ過して固形物を除去(remove)し、
ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧下(45℃@1mmHg)で蒸発乾固し
、残留物(7.0g)をシリカでのクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶出)に
付し、油状物(2.6g)を得た。これをジクロロメタンに再溶解し、ろ過し、
ろ液を蒸発させ、N−カルボメトキシスルファニリルクロライドを得た。
【0079】 ii)トリエチルアミン(1.3mL)、次いで乾燥ジクロロメタン(15m
L)中の3,6−ジヒドロ−2,5−ジメチル−6−(4−エトキシフェニル)−
2H−1,2−オキサジン塩酸塩(1.0g、3.7mmol)の溶液を、ジクロロ
メタン(15mL)中のN−カルボメトキシスルファニリルクロライド(1.3
g、5.56mmol)の攪拌混合物に加えた。室温で15時間後、反応混合物を水
で洗浄し、次いで2M水酸化ナトリウムで一晩攪拌し、過剰のスルファニリルク
ロライドを除去した。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し
、蒸発させ、白色固形泡沫にした。これをシリカでのクロマトグラフィー(ジク
ロロメタン:ジエチルエーテル 19:1で溶出)によって精製し、3,6−ジ
ヒドロ−3,5−ジメチル−6−(4−エトキシフェニル)−2−(4−メチルカ
ルバモイルベンゼンスルホニル)−2H−1,2−オキサジンを固形泡沫として
得た。
【0080】 実施例6 2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−6−(4−エ
トキシフェニル)−3−ヒドロキシメチル−5−メチル−2H−1,2−オキサ
ジン。 i)窒素雰囲気下、−40℃に冷却された乾燥テトラヒドロフラン(300m
L)中の2−ヒドロキシエチルトリフェニルホスホニウムブロミド(30g、0
.077mol)の攪拌懸濁液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(2.
5M、58.5mL)を滴加した。次いで得られたオレンジ色懸濁液を、時々、
超超音波処理(ultrasonication)しながら、5℃で3時間攪拌し、−60℃に
冷却し、乾燥テトラヒドロフラン(25mL)中の3−(4−エトキシフェニル)
−2−メチルプロペンアルデヒド(7.4g、0.039mL)の溶液を滴加し
、0℃にあたためた。1/2時間後、水を加え、有機相を分離した。水相をジエ
チルエーテルで抽出し、有機相をまとめ、水、次いでブラインで4回洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて油状物にした。この油
状物を最少量のジエチルエーテルに溶解し、フラッシュシリカでのクロマトグラ
フィー(ヘキサン、次いでヘキサン−ジエチルエーテル(3:2)で溶出)に付
し、5−(4−エトキシフェニル)−4−メチルペンタ−2E,4E−ジエナール
を白色固形物として得た。
【0081】 ii)0℃に2時間冷却されたジクロロメタン(30mL)中の5−(4−エ
トキシフェニル)−4−メチルペンタ−2E,4E−ジエナール(1.55g、
7.10mmol)および過ヨウ素酸テトラブチルアンモニウム(5.54g、12
.78mml)に、 次いでメタ重硫酸ナトリウムと混合された炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水お
よびブラインで2回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸
発させ、油状物を得た。粗製の生成物を、フラッシュシリカ上、ジエチルエーテ
ル−ヘキサン(16:9)で溶出させて精製し、2−t−ブチルオキシカルボニ
ル−3,6−ジヒドロ−6−(4−エトキシフェニル)−3−ヒドロキシメチル−
5−メチル−2H−1,2−オキサジンを無色の油状物として得た。
【0082】 iii)塩酸ガスで飽和させたメタノール(10mL)中の2−t−ブチルオ
キシカルボニル−3,6−ジヒドロ−6−(4−エトキシフェニル)−3−ヒドロ
キシメチル−5−メチル−2H−1,2−オキサジン(2.02g、5.78mm
ol)の溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール−ジ
エチルエーテルから結晶化し、3,6−ジヒドロ−6−(4−エトキシフェニル)
−3−ヒドロキシメチル−5−メチル−2H−1,2−オキサジン塩酸塩を結晶
生成物として得た。
【0083】 iv)ジクロロメタン(50mL)中の3,6−ジヒドロ−6−(4−エトキ
シフェニル)−3−ヒドロキシメチル−5−メチル−2H−1,2−オキサジン
塩酸塩(1.31g、4.59mmol)およびトリエチルアミン(1.34mL、
9.63mmol)の攪拌溶液に4−N−アセチルスルファニリルクロライド(1.
07g、4.59mmol)を加えた。室温で4時間後、反応混合物を水およびブラ
インで2回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて
泡沫にし、フラッシュシリカ上、酢酸エチルで溶出させて精製し、2−(4−ア
セトアミドベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−6−(4−エトキシフェニ
ル)−3−ヒドロキシメチル−5−メチル−2H−1,2−オキサジンを白色泡
沫として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.39(3H, t), 2.21(3H, s), 3.85(2H, m), 4
.00(2H, q), 4.54(1H, m), 5.32(1H, s), 5.70(1H, m), 6.80(2H, d), 7.09(2H,
d), 7.54(1H, bs), 7.63(2H, d), 7.85(2H, d)。
【0084】 実施例7 2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−3−カルボニル−3,6−ジヒド
ロ−6−(4−エトキシフェニル)−5−メチル−2H−1,2−オキサジン。 10℃のアセトン(20mL)中の2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニ
ル)−3,6−ジヒドロ−6−(4−エトキシフェニル)−3−ヒドロキシメチル
−5−メチル−2H−1,2−オキサジン(1.02g、2.28mmol)の攪拌
溶液にクロム酸水溶液(8M、1.2mL)を滴加した。室温で2.5時間攪拌
しながら、クロム酸水溶液(8M、1.2mLおよび0.4mL)を一定間隔で
加えた。次いでメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を止め、混合物を減
圧下で濃縮した。濃縮物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出物をま
とめ、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発さ
せて泡沫にした。2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−3−カルボキシ
−3,6−ジヒドロ−6−(4−エトキシフェニル)−5−メチル−2H−1,2
−オキサジンはクロロホルムから白色粉末として結晶化した。1H NMR (CDCl3)
δ 1.40(3H, t) 1.48(3H, s), 2.15(2H, s), 4.01(2H, q), 4.97(1H, d), 5.29(
1H, s), 5.85(1H, d), 6.75(2H, d), 7.19(2H, d), 7.68(2H, d), 7.22(2H, d)
【0085】 実施例8 2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−6−(4−エ
トキシフェニル)−3−メトキシカルボニル−5−メチル−2H−1,2−オキ
サジン。 5℃に冷却された酢酸エチル(15mL)中の2−(アセトアミドベンゼンス
ルホニル)−3−カルボキシ−3,6−ジヒドロ−6−(4−エトキシフェニル)
−5−メチル−2H−1,2−オキサジン(100mg、0.22mmol)の攪拌
溶液に、1/2時間にわたって一定間隔でジエチルエーテル中のジアゾメタンの
溶液を滴加し、すべての出発物質を消費させた。酢酸を加え、反応混合物を重炭
酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、水およびブラインで2回洗浄した。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて油状物にした。粗製の油状物を
、フラッシュシリカ上、ジエチルエーテル、次いでジエチルエーテル−酢酸エチ
ル(4:1)で溶出させて精製し、2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)
−3,6−ジヒドロ−6−(4−エトキシフェニル)−3−メトキシカルボニル−
5−メチル−2H−1,2−オキサジンを白色泡沫として得た。1H NMR (CDCl3)
δ 1.38(3H, t), 2.20(3H, s), 3.86(3H, s), 3.99(2H, q), 5.05(1H, m), 5.3
3(1H, s), 5.80(1H, d), 6.79(2H, d), 7.14(2H, d), 7.66(2H, d), 7.79(2H, d
)。
【0086】 実施例9 3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6−(4−メトキシフェニル)−2−(3
−メチルベンゼンスルホニル)−2H−1,2−オキサジン。 アセトニトリル(1.5mL)中の3−メチルベンゼンスルホニルクロライド
(0.075mmol)の溶液に、クロロホルム(0.5mL)中の3,6−ジヒド
ロ−3,5−ジメチル−6−(4−メトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジ
ン塩酸塩(0.03mmol)の溶液、次いでポリ(4−ビニル)ピリジン(53mg
)を加えた。混合物を室温で24時間振とうした後、アミノメチル化ポリスチレ
ン(ジビニルベンゼンとの共重合体(co-divinylbenzene))(100mg)を加
え、混合物を室温でさらに24時間振とうした。この混合物を次いでろ過し、樹
脂をクロロホルムで2回洗浄した。ろ液を蒸発させ、3,6−ジヒドロ−3,5
−ジメチル−6−(4−メトキシフェニル)−2−(3−メチルベンゼンスルホニ
ル)−2H−1,2−オキサジンを油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.56(
3H, d), 2.39(3H, s), 3.82(3H, s) 4.49(1H, m), 5.20(1H, s), 5.69(1H, d),
6.81(2H, d), 7.11(2H, d), 7.34(2H, m), 7.67(2H, d)。
【0087】 同様の方法によって以下の化合物を製造した。 3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−2−(4−フルオロベンゼンスルホニル)
−6−(4−メトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジン。1H NMR (CDCl3)
δ 1.44(3H, d), 1.53(3H, s), 3.80(2H, s), 4.48(1H, m), 5.18(1H, s), 5.70
(1H, d), 6.82(2H, d), 7.10(2H, d), 7.88(4H, m)。 2−ベンゼンスルホニル−3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6−(4−メ
トキシフェニル)−2H−1,2−オキサジン。1H NMR (CDCl3) δ 1.45(3H, d)
, 3.80(3H, s), 4.51(1H, m), 5.21(1H, s), 5.70(1H, m), 6.84(2H, d), 7.11(
2H, d), 7.44(2H, m), 7.56(1H, m), 7.88(2H, d)。 2−(4−シアノベンゼンスルホニル−3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−
6−(4−メトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジン。1H NMR (CDCl3) δ
1.53(3H, d), 3.82(3H, s), 4.52(1H, m), 5.19(1H, s), 5.70(1H, d), 6.84(2H
, d), 7.07(2H, d), 7.71(2H, d), 7.92(2H, d)。 2−(4−ブロモベンゼンスルホニル−3,5−ジメチル−6−(4−メトキシフ
ェニル)−2H−1,2−オキサジン。1H NMR (CDCl3) δ 1.43(3H, d), 3.83(3
H, s), 4.48(1H, m), 5.17(1H, s), 5.70(1H, d), 6.80(2H, d), 7.08(2H, d),
7.55(2H, d), 7.67(2H, d)。
【0088】 実施例10 2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−5−メチル−6−(4−メトキシ
フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1,2−オキサジン。 エタノール(3mL)中の2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−3,
6−ジヒドロ−5−メチル−6−(4−メトキシフェニル)−2H−1,2−オキ
サジン(90mg、0.22mmol)の溶液を、60psiの水素雰囲気下で7時間
、10%パラジウム−炭素(60mg)とともに振とうした。反応混合物をHP
LCによって定期的にモニターし、オキサジンN−O結合の過剰還元を回避した
。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィー
(ジクロロメタン:ジエチルエーテル(9:1)で溶出)に付し、標題生成物を
白色固形泡沫(60mg、67%)として得た。KR100-5C18 カラム(60%ア
セトニトリル:40%水:0.2%アンモニア)を用いるHPLCによって保持
時間8.7および9.3分を有する2個のジアステレオマー生成物比42:58
が示された。
【0089】 実施例11 3,5−ジメチル−2−(4−メトキシベンゾイル)−6−(4−メトキシフェニ
ル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2−オキサジン。 ジクロロメタン中の3,5−ジメチル−6−(4−メトキシフェニル)−3,6
−ジヒドロ−2H−1,2−オキサジンの0.05M溶液0.75mL、ジメチ
ルホルムアミド中の4−メトキシ安息香酸0.05M溶液0.5mLおよびアセ
トニトリル中のN−エチル−N'−ジメチルアミノプロピル−カルボジイミド塩
酸塩0.075M溶液0.5mLの混合物を室温で18時間攪拌した。攪拌しな
がらメタノール(1mL)を加え、混合物をメタノール洗浄500mg Isolute
SCX カートリッジ(Jones Chromatography)にアプライした。次いで吸着物質
(absorbent)をメタノール(2.5mL)で洗浄し、ランスルー(run through
)と洗浄物をまとめ、遠心エバポレーターを用いて濃縮乾固した。残留物を酢酸
エチル(0.5mL)に溶解し、100mg Isolute SI カートリッジ(Jones
Chromatography)にアプライした。酢酸エチル(2mL)で溶出させた後、遠心
エバポレーターによって溶媒を除去し、3,5−ジメチル−2−(4−メトキシ
ベンゾイル)−6−(4−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2
−オキサジンを得た。
【0090】 同様の方法により以下の化合物を製造した。 3,5−ジメチル−2−(4−クロロベンゾイル)−6−(4−メトキシフェニル)
−3,6−ジヒドロ−2H−1,2−オキサジン。 3,5−ジメチル−2−(4−フルオロベンゾイル)−6−(4−メトキシフェニ
ル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2−オキサジン。1H NMR (CDCl3) δ 1.40(
3H, s), 1.51(3H, d), 3.80(3H, s), 5.08(2H, m), 5.80(1H, d), 6.87(2H, d),
7.04(2H, t), 7.12(2H, d), 7.81(2H, dd)。
【0091】 実施例12 3,5−ジメチル−2−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(4−メトキシフ
ェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2−オキサジン。 ジクロロメタン中の3,5−ジメチル−6−(4−メトキシフェニル)−3,6
−ジヒドロ−2H−1,2−オキサジンの0.05M溶液0.5mL、ジクロロ
メタン中の3,4−ジメトキシベンズアルデヒドの0.75M溶液0.5mLお
よびジクロロメタン中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの0.75M溶液
0.5mLの混合物を室温で19時間攪拌した。攪拌しながらメタノール(1.
0mL)を加え、混合物をメタノール洗浄500mg Isolute SCX カートリッ
ジ(Jones Chromatography)にアプライした。吸着物質をメタノール(2.5m
L)で洗浄し、次いでメタノール(2.5mL)中の2Mアンモニアで溶出させ
た。遠心エバポレーターを用いて溶出物を濃縮乾固し、残留物をクロロホルム(
2mL)に溶解し、メチルイソシアネート−ポリスチレン(ロード(loading)
1.0meq/g、100mg)に加えた。この懸濁物を19時間穏やかに振とう
し、次いでろ過し、樹脂をクロロホルム(2×2mL)で洗浄した。ろ液をまと
め、遠心蒸発によって溶媒を除去し、3,5−ジメチル−2−(3,4−ジメト
キシベンジル)−6−(4−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,
2−オキサジンを得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.23(3H, d), 1.49(3H, s), 3.39(1
H, m), 3.62(1H, d), 3.70(3H, s), 3.79(3H, s), 3.83(3H, s), 4.05(1H, d),
4.92(1H, s), 5.61(1H, d), 6.64(3H, m), 6.81(2H, d), 7.22(2H, d)。
【0092】 同様の方法により以下の化合物を製造した。 3,5−ジメチル−2−(4−ニトロベンジル)−6−(4−メトキシフェニル)−
3,6−ジヒドロ−2H−1,2−オキサジン。1H NMR (CDCl3) δ 1.26(3H, d
), 1.58(3H, s), 3.44(1H, m), 3.64(1H, d), 3.85(3H, s), 4.13(1H, d), 4.85
(1H, s), 5.62(1H, bs), 6.81(2H, d), 7.02(2H, d), 7.16(2H, d), 7.88(2H, d
)。
【0093】 実施例13−錠剤 以下の成分を用いて錠剤を製造した:
【表1】 上記成分を混合し、各665mg重量の錠剤を圧縮成形した。
【0094】 実施例14−錠剤 各60mgの活性成分を含む錠剤を以下のように製造した:
【表2】 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシュ米国ふるいに通し、
十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いで
これをNo.14メッシュ米国ふるいに通す。このように製造された顆粒を50
℃で乾燥し、No.18メッシュ米国ふるいに通す。次いで、あらかじめNo.
60メッシュ米国ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、
ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合後、打錠機で圧縮し
、各150mg重量の錠剤を得る。
【0095】 実施例15−カプセル剤 薬物80mgを含有する各カプセル剤を以下のように製造する:
【表3】 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、N
o.45ふるいに通し、200mg量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【0096】 実施例16 5mL用量当たり薬物50mgを含有する懸濁剤を以下のように製造する:
【表4】 薬物をNo.45メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナト
リウムおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液、香料
および着色料を水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで十分な水を加えて必要
量にする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C R,CU,CZ,DE,DK,DM,EE,ES,FI ,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID, IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,K Z,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MA ,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ, PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,S K,SL,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG ,US,UZ,VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 ジョン・リチャード・ハリス イギリス、ジーユー2・5キューワイ、サ リー、ギルフォード、オンスロー・ビレッ ジ、オーチャード・ロード11番 (72)発明者 アン・エリザベス・キングストン アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、ラニング・クリーク・コ ート8833番 Fターム(参考) 4C056 FA03 FA04 FC07 4C086 AA01 BC72 MA01 MA04 NA14 ZA08

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 選択的mGluR1アンタゴニストの投与が必要な症状を処
    置する薬物を製造するための、式I: 【化1】 [式中、 R、RおよびRは独立して水素、(C−C)アルキル、(C−C
    )アルケニル、(C−C10)シクロアルキル、非置換または置換アリール、
    非置換または置換アリール(C−C)アルキル、非置換または置換アリール(
    −C)アルケニル、ハロ、カルボキシ、(C−C)アルコキシカルボニ
    ルまたは−(CH)−OHであり、ここにmは1、2または3であり; ‐‐‐は単結合または二重結合であり; XおよびYはそれぞれ独立して水素であるか、あるいはXおよびYはいっしょ
    になって式:−(CH)−(式中、nは1または2である)で示される架橋で
    あり; AおよびAはそれぞれ独立して非置換または置換アリールであり; Zは−CO−、−SO−または−CH−であり; ただし、Zが−CO−である場合、Aは3,4,5−トリメトキシフェニル
    ではない] で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩またはエステルの使用。
  2. 【請求項2】 選択的mGluR1アンタゴニストの投与が必要な症状を処
    置する薬物を製造するための、式II: 【化2】 [式中、 RおよびRはそれぞれ独立して水素または(C−C)アルキルであり
    ; Rはアミノ、(C−C)アシルアミノまたは−NHCOO−(C−C)
    アルキルであり; Rは(C−C)アルコキシであり、ならびに、 pおよびqはそれぞれ独立して1または2である] で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩またはエステルの使用。
  3. 【請求項3】 該化合物が以下から選択されるものである、請求項1または
    2に記載の使用: 2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−3,5−ジメ
    チル−6−(4−メトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジン、 2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−3,5−ジメ
    チル−6−(4−エトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジン、および 3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6−(4−エトキシフェニル)−2−(4
    −メチルカルバモイルベンゼンスルホニル)−2H−1,2−オキサジン または製薬的に許容されるその塩またはエステル。
  4. 【請求項4】 片頭痛を処置する薬物を製造するための、式(I)の化合物
    または、製薬的に許容されるその塩またはエステルの使用。
  5. 【請求項5】 片頭痛を処置する薬物を製造するための、式(II)の化合
    物または、製薬的に許容されるその塩またはエステルの使用。
  6. 【請求項6】 片頭痛に付随する疼痛を処置するための、式(I)の化合物
    または、製薬的に許容されるその塩またはエステルの使用。
  7. 【請求項7】 片頭痛に付随する疼痛を処置するための、式(II)の化合
    物または、製薬的に許容されるその塩またはエステルの使用。
  8. 【請求項8】 該化合物が以下から選択されるものである、請求項4、5、
    6または7に記載の使用: 2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−3,5−ジメ
    チル−6−(4−メトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジン、 2−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−3,6−ジヒドロ−3,5−ジメ
    チル−6−(4−エトキシフェニル)−2H−1,2−オキサジン、および 3,6−ジヒドロ−3,5−ジメチル−6−(4−エトキシフェニル)−2−(4
    −メチルカルバモイルベンゼンスルホニル)−2H−1,2−オキサジン または製薬的に許容されるその塩またはエステル。
  9. 【請求項9】 片頭痛を処置する薬物を製造するための、選択的mGluR
    1アンタゴニストの使用。
  10. 【請求項10】 片頭痛に付随する疼痛を処置する薬物を製造するための、
    選択的mGluR1アンタゴニストの使用。
  11. 【請求項11】 選択的mGluR1アンタゴニストの投与が必要な症状を
    患っているか、あるいは患いやすい、ヒトを含む動物の処置方法であって、請求
    項1、2または3に記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩またはエス
    テルを投与することを含む方法。
  12. 【請求項12】 片頭痛を患っているか、あるいは患いやすい、ヒトを含む
    動物の処置方法であって、請求項1、2または3に記載の化合物、または製薬的
    に許容されるその塩またはエステルを投与することを含む方法。
  13. 【請求項13】 片頭痛に付随する疼痛を患っているか、あるいは患いやす
    い、ヒトを含む動物の処置方法であって、請求項1、2または3に記載の化合物
    、または製薬的に許容されるその塩またはエステルを投与することを含む方法。
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