MXPA04009709A - Reguladores del receptor de progesterona no-esteroidales. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de acuerdo a la Formula general (I), un profarmaco de los mismos, una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable de un profarmaco de los mismos. Mas particularmente, la presente invencion proporciona compuestos no esteroidales de alta afinidad, los cuales son agonistas, agonistas parciales o un antagonista del receptor de progesterona.

Description

REGULADORES DEL RECEPTOR DE PROGESTERONA NO- ESTEROI DALES Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos reguladores del receptor de progesterona, así como al uso de estos compuestos en la terapia. Antecedentes de la Invención Los receptores intracelulares son una clase de proteínas relacionadas estructuralmente comprendidas en la regulación de las proteínas del gen. Los receptores de esteroides son un subconjunto de estos receptores, incluyendo el receptor de progesterona (PR), el receptor de los andrógenos (AR), el receptor de estrogenos (ER), el receptor gíucocorticoide (GR) y el receptor mi neralocorticoide (MR). La regulación de un gen por dichos factores requiere del receptor intracelular y un ligando correspondiente, el cual tiene la capacidad de enlazarse selectivamente al receptor de un modo que afecta la transcripción del gen. Los reguladores del receptor de progesterona (progestagenes) es conocido que juegan un papel importante en la salud de las mujeres. El ligando natural del receptor PR es la progesterona de hormona esteroide, pero se han hecho compuestos sintéticos, los cuales pueden servir también como ligandos (ver por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,688,810 otorgada a Jones et al). Los progestagenes son utilizados ampliamente en la actualidad para la anticoncepción hormonal en un HRT. Otras aplicaciones clínicas importantes de los progestagenes son el tratamiento de padecimientos ginecológicos (por ejemplo, endometriosis, dismenorrea, sangrado uterino disfuncional, síndrome premenstrual severo), cáncer de mama y el soporte luteal durante el IVF. Los agonistas de PR son utilizados en formulaciones de control de la natalidad, mientras que los antagonistas del PR pueden ser utilizados como anticonceptivos, en los cánceres dependientes de la hormona, la terapia de desplazamiento de hormonas, la endometriosis, etc. Se ha probado que los progestagenes esteroidales actuales son bastante seguros y bien tolerables. Sin embargo, algunas veces se han reportado efectos laterales (por ejemplo, sensibilidad del pecho, dolores de cabeza, depresión, y ganancia de peso) que son atribuidos a estos progestagenes esteroidales, ya sea solos o en combinación con compuestos estrogénicos. Con frecuencia, los ligandos esteroidales para un receptor muestran una reactividad cruzada con otros receptores esteroidales. También muchos progestagenes se enlazan, por ejemplo, al receptor glucocorticoide. Los progestagenes no esteroidales no tienen una similitud estructural molecular con los esteroides y por lo tanto, también se podrían esperar diferencias en sus propiedades fisicoquímicas, los parámetros farmacocinéticos (PK), la distribución en el tejido (por ejemplo, el sistema nervioso central contra el periférico) y, lo que es más importante, los progestagenes no esteroidales pueden no mostrar o mostrar menos reactividad cruzada con otros receptores de esteroides. Por lo tanto, los progestagenes no esteroidales se calificarán de manera diferente en estos aspectos. Sumario de la Invención La presente invención proporciona compuestos no esteroidales que regulan la actividad del receptor de progesterona. Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos no esteroidales de alta afinidad los cuales son agonistas, agonistas parciales o antagonistas del receptor de progestérona. De preferencia estos compuestos son altamente específicos para el receptor de progesterona. De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos que tienen la Fórmula general I, un profármaco de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquier compuesto o el fármaco. en donde R1, R3, R4, R5 y R10 son seleccionados independientemente del grupo consistente de H, halógeno, alquilo(C1 -C4), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), OH, CN, alquilo-0(C1 -C4), S(0)malquilo(C1 -C4) (opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno), C(0)alquilo(C1-C4), OC(0)alqu¡lo(C1 -C4) y NR19R20, R2 es seleccionado del grupo consistente de H, halógeno, N02, NR11R12, alquilo(C1-4), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), OH, 0-alquilo(C1 -C4), S-alquilo(C1 -C4) y OC(0)alquilo(C1-C4), R6 es seleccionado del grupo consistente de H, C(Y)R15, C(0)0R16, C(S)NR17, alquilo(C1 -C6), alquilo(C1-C4) substituido por alcoxi(C1 -C6), y (CH2)nC(0)OR21 , R7 es seleccionado del grupo consistente de alquilo (C1-C4), alquenilo(C2-C4) y alquinilo(C2-C4), todos substituidos opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o R7 es H.

R8 y R9 son seleccionados independientemente del grupo consistente de H y alquilo(C1 -C4), R11 y R12 son seleccionados independientemente del grupo consistente de H, alquilo(C1 -C4), alquenilo(C2-C4) o alquinilo(C2-C4), alcoxicarbon i I o (C 1 -C6), alquilsulfonilo(C1-C4) y arilsulfonilo(C6-C10), R15 es H o R15 es seleccionado del grupo consistente de alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), arilo(C6-C10), 1 ,4-bisarilo, amino alquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1 -C4), y carboxialquilo(C1 -C4), todos opcionalmente substituidos por uno o más {átomos de halógeno, R16 es alquilo(C1 -C6), opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno, R17 es seleccionado del grupo consistente de alquilo(C1 -C4), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4) y cicloalquilo(C3-C6), todos opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno, X es seleccionado del grupo consistente de O, S, CH2 y N R 18 , Y es seleccionado del grupo consistente de O, S, y NH, R18 es seleccionado del grupo consistente de H y alquilo(C1 -C4), R19 es seleccionado del grupo consistente de H y alquilo(C1-C4), R20 es seleccionado del grupo consistente de H, alquilo(C1 -C4), ariloCH2(C6-C10), C(0)alquilo(C1 -C6), y C(0)NH-alquilo(C1-C4), R21 es seleccionado del grupo consistente de H y alquilo(C1-C6), m es 0 , 1 ó 2 , y n es 1 , 2 ó 3 , a condición de que (i) cuando X es O, de R1 a R5 son H, de R8 a R10 son H, y R6 es etilo o C(0)CH3 entonces R7 no es H; (ii) cuando X es O, de R1 a R5 son H, de R8 a R10 son H, y R6 es metilo y entonces R7 no es metilo; y (iii) cuando X es O, de R1 a R5 son H, de R8 a R10 son H y R6 es H entonces R7 no es H o etilo o (CO)CH3. Descripción Detallada de la Invención El término alquilo(C1 -C4), como se usa en la definición de la presente invención significa un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo. El término alquilo(C1-C6) como se usa en la definición de la presente invención significa un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butilo, y hexilo. Los preferidos son los grupos alquilo(C1- C5), siendo el más preferido el alquilo(C1 -C4). El término halógeno significa flúor, cloro, bromo, o yodo.

El término alcoxi(C1 -C6) significa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, teniendo la porción alquilo el mismo significado que se definió anteriormente. Los preferidos son los grupos a lcoxi(C 1 -C2). El término alcoxicarbonilo(C1 -C6) significa un grupo alcoxicarbonilo, cuyo grupo alcoxi contiene de 1 a 6 átomos de carbono y tiene el mismo significado que se definió anteriormente. Los grupos preferidos son alcoxicarbonilo(C1 -C4). El término alquilsulfonilo(C1 -C4) significa un grupo alquilsulfonilo, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono y tiene el mismo significado que se definió anteriormente. Los grupos alquilsulfonilo(C1 -C2) son los preferidos. El término arilo(C6-C10) significa un grupo de hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, o indenilo, el cual puede ser substituido opcionalmente por un o más substituyentes seleccionados de hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano o alquilo(C 1 -C4), teniendo la porción alquilo el mismo significado que se definió anteriormente. El grupo de hidrocarburo aromático preferido es fenilo.

El término ar¡lsulfonilo(6-10) significa un grupo arilsulfonilo, cuyo grupo arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono y tiene el mismo significado que se definió anteriormente. El preferido es fenilsulfonilo. El término alquenilo(C2-C4) significa un grupo alquenilo ramificado o sin ramificar que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, tal como etenilo y 2-butenilo. El término alqu¡nilo(C2-C4) significa un grupo alquinilo ramificado o sin ramificar que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, tal como etinilo y propinilo. El término aminoalquilo(C1 -C4) significa un grupo aminoalquilo, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono y tiene el mismo significado que se definió anteriormente. Los grupos preferidos son aminoalquilo(C1 -C2). El término hidroxialquilo(C1 -C4) significa un grupo hidroxialquilo, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono y tiene el mismo significado que se definió anteriormente. Los preferidos son los grupos hidroxialquilo(C1-C2). El término 1,4-bisarilo significa dos grupos fenilo en los cuales el segundo grupo fenilo está conectado a la posición-4 del primer grupo fenilo. El término carboxialquilo(C1 -C4) significa un grupo carboxialquilo, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono y tiene el mismo significado que se definió anteriormente. Los grupos carboxialquilo(C 1 -C2) son los preferidos. El término cicloalquilo(C3-C6) significa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, siendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. El término sal farmacéuticamente aceptable representa aquellas sales que están dentro del alcance del criterio médico, adecuadas para utilizarlas en contacto con los tejidos de los humanos y/o animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similar indebida, y son conmensurados con una proporción de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticas aceptables son bien conocidas en la técnica. Ellas pueden ser obtenidas durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la presente invención, o por separado haciéndolas reaccionar con una función de base libre con un ácido mineral adecuado tal como ácido clorhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o con un ácido orgánico, tal como por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico, y similares. La función ácida se puede hacer reaccionar con una base orgánica y una mineral, tal como hidróxido de sodio, hidróxído de potasio, o hidróxido de litio.

Para propósitos de la presente invención, el término trans cuando denomina compuestos policíclicos fusionados, se entiende que significa estereoquímica relativa en donde el anillo substituyente en la posición 1 en la Fórmula I está localizado del otro lado del anillo del enlace del anillo a un sistemas de anillo anulado en la posición 14b. Por consiguiente, el substituyente en la posición 1 se encuentra del mismo lado del sistema de anillo que el átomo de hidrógeno del puente superior que ocupa la posición 14b. Además, el uso del término trans será claro para aquellos expertos en la técnica, a partir de las ilustraciones de los diferentes diagramas, figuras y esquemas de reacción. El término profármacos significa compuestos que son transformados rápidamente in vivo al compuesto paterno de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Los compuestos de la Fórmula I existen en la forma de mezclas de isómeros estereoq uím icos ; y se prefiere una estereoquímica absoluta (1S, 14bR). Los compuestos preferidos son aquellos compuestos en donde R2 es seleccionado del grupo consistente de H, halógeno, N02, y NR11R12 en donde R11 y R12 son seleccionados independientemente del grupo consistente de H, alcoxicarbonilo(C 1 -C6), alquilsulfonilo(C1 -C4) y arilsulfonilo(C6-C10).

Son particularmente preferidos los compuestos de acuerdo con la Fórmula I en donde R1 y R5 son H, y R3 y R4 son seleccionados independientemente de H o halógeno. X es de preferencia O, S ó CH2, más preferentemente O ó CH2. Otros compuestos interesantes son aquellos compuestos en donde R6 es H o C(Y)R15 y R15 es H o alquilo(C1 -C4), preferentemente alquilo(C1 -C2), siendo substituidos opcionalmente los grupos alquilo por uno o más átomos de halógeno. También son preferidos los compuestos en donde R2 es H, halógeno o N02- y son más preferidos en los casos en los que R2 es H y F. Los compuestos aún más preferidos son aquellos compuestos en donde R11 es H y R12 es alcoxicarbonil(C 1 -C6), alquilsulfonilo(C1 -C4) o arilsulfonilo(C6-C10). También son altamente preferidos los compuestos en donde R2 es H, R3 es halógeno, R15 es metilo, opcionalmente substituido por de 1 a 3 átomos de halógeno, e Y es O ó S, más particularmente aquellos compuestos en donde R4 es H y X es O. Los compuestos que tienen algunas o más de las preferencias identificadas anteriormente combinados en la Fórmula general I, son altamente preferidos. Los compuestos preferidos adicionales son aquellos en donde R2 es H o halógeno, R3 y/o R4 son seleccionados independientemente del grupo consistente de H, CN, halógeno, alquenilo(C2-C4) y C(0)alquilo(C1 -C4), y R5 y/o R10 son seleccionados independientemente de H o halógeno. Los compuestos más preferidos son en donde X es seleccionado del grupo consistente de O, S y NCH3. También son preferidos los compuestos en donde R8 y R9 son H. Los compuestos adicionales preferidos son aquellos en los que R6 es H o C(Y)R15 y R15 es H o alquilo(C1 -C4) opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno. También son preferidos los compuestos en donde Y es O ó S, y R15 es metilo, opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno.

NaOMe MeOH Estructura 7 2N NaOH, dioxano/ Estructura 10 Estructura 11 Las secuencias de los pasos para sintetizar los compuestos de la presente invención se muestran en los Esquemas del I al XVIII. En cada uno de los Esquemas los grupos R corresponden al patrón de substitución observado en los Ejemplos y en la Fórmula I. Se construyeron plantillas tetracíclicas (tales como la estructura 11) mediante métodos sintéticos de rutina, tal y como se describen en el Esquema I. La substitución aromática nucleofílica de los 2-fluoronitrofenilos con fenoles apropiadamente substituidos, tiofenoles o anilinas proporcionaron los éteres diarilo, tioéteres o aminas 1, respectivamente. En el caso de X = CH2, la estructura 1 se podía conseguir comercialmente. La reducción del grupo nitro con SnCI2 produjo los derivados de anilina 2. La acilación de la funcionalidad de anilina con cloruro de 5-clorovalerilo produjo las amidas 3. El cierre del anillo posterior se realizó mediante el tratamiento de la amida PPA a una temperatura de 150°C. El tratamiento de las estructuras imina 4 con metóxido de sodio dio como resultado una ciclización intramolecular y produjo sistemas tetracíclicos 5. La reacción de la funcionalidad enamina con cloruro tricloroacetilo produjo los derivados tricloroacetilo 6. La funcionalidad tricloroacetilo fue transformada en derivados de éster metílico 7 en el tratamiento con metóxido de sodio. La reducción posterior de la funcionalidad alqueno de los carboxilatos insaturados 7 con borano produjo exclusivamente isómeros cis, tales como las estructuras 8. La epimerización de los isómeros trans 9 se realizó mediante el tratamiento de 8 con metóxido de sodio. La saponificación del éster produjo el carboxilato 10 el cual posteriormente fue transformado por medio de la reacción clásica de Curtius a una funcionalidad amina, dando como resultado los derivados trans-1 -amino-tetrahidropirido-dibenzo(ox/oti/odi)azepina 11. La mezcla racémica fue separada en sus enantiómeros puros por medio de HPLC quirálica (columna OJ (25x0.46 cm)). Los compuestos tetracíclicos (11) fueron empleados como materiales de partida en los Esquemas II y III. En el Esquema II se ilustró la acilación de la funcionalidad amina de la estructura 11, la cual fue realizada por medio de varios métodos sintéticos de rutina diferentes (por ejemplo, cloruros ácidos, anhídridos, ácidos carboxílicos con reactivos de acoplamiento o amidación). Las estructuras amida 12 resultantes fueron el objetivo de la modificación posterior. El tratamiento de las amidas tales como la estructura 12 con pentasulfuro fosforoso produjo las tioamidas 13. La alquilación de la amida en la estructura 12 con agentes de alquilación en la presencia de hidruro de sodio produjo las estructuras 14. Las estructuras 15 han sido preparadas por medio de la formación de amidina de la funcionalidad amina de la estructura 11 mediante el tratamiento con derivados nitrilo tales como trifluoroacetonitrilo.

Esquema II El esquema III describe la formación de las estructuras ureta'no 16 partiendo de la estrucatura 11 por medio de la reacción con cloroformatos en la presencia de bicarbonato de sodio. El tratamiento de la estructura 11 con isotiocianatos produjo los derivados tiourea 17. La alquilación reductiva de la funcionalidad amina en la estructura 11 con aldehidos en la presencia de triacetoxiborohidruro de sodio produjo las estructuras 18. La alquilación de la funcionalidad amina con bromuro 2-metoxietilo produjo las estructuras 26. Las estructuras 27 fueron obtenidas mediante el tratamiento con bromoacetato de t-butilo. Esquema III Las substituciones electrofílicas aromáticas directas en las estructuras del núcleo produjeron varios derivados substituidos aromáticos alternativos (Esquemas del IV al V).

Esquema IV En el Esquema IV se describe la clorinación de 12 en donde R3 es Cl con N-clorosuccinimida en la presencia de una cantidad catalítica de HCI; esto dio como resultado la formación de dos estructuras substituidas diferentes 19A y 19B, las cuales fueron separadas fácilmente. En contraste, la brominacion de la estructura 12 con N-bromosuccinimida bajo condiciones idénticas produjo solamente el compuesto con la estructura 20. La deshalogenación reductiva del compuesto cloro (12) fue lograda mediante el tratamiento con hidrógeno en la presencia de Pd/C y HCI para producir el derivado hidro 21. La nitración de la estructura 12 con ácido nítrico produjo los derivados mono-substituidos selectivamente 22. La clorinación directa en la estructura 21 (Esquema V) con N-clorosuccinimida produjo los dos reg io-isómeros 23A y 23B, dos compuestos los cuales son separados fácilmente mediante métodos de cromatografía. Esquema V Tal y como se muestra en el Esquema VI, la reducción de la funcionalidad nitro de las estructuras, tales como la estructura 22 con SnCI22H20 en etanol produjo los derivados de anilina 24. La sulfonación o acilación de esta funcionalidad de anilina produjo los compuestos substituidos tales como la estructura 25. Esquema VI Tal y como se señaló en el Esquema VII, el tratamiento del compuesto dicloro 19B con K2C03 dio como resultado la formación de la amina correspondiente 28 y la formilación posterior con formato de etilo produjo la estructura 29. Esquema VII Los esquemas VIII y IX describen la síntesis de los derivados bromo 36 en donde R4 = Br. La formación de la ¡mina mediante el tratamiento de una mezcla de amina y aldehido salícilo con ácido p-toluenosulfónico y el cierre posterior del anillo mediante la eterificación produjeron los intermediarios tricíclicos 31. Esquema VIII El esquema IX describe las secuencias de los pasos para sintetizar los compuestos 36 iniciando a partir de los intermediarios tricíclicos, tales como los compuestos 31. El tratamiento de la imina tricíclica 31 con anhídrido glutárico produjo los tetraciclos 32. Una readaptación de Curtius con DPPA y un alcohol dio como resultado la formación de las estructuras uretano 33. La reducción de la funcionalidad amida se realizó aplicando borano en THF. El tratamiento de las estructuras uretano 34 con HBr en ácido acético produjo las aminas 35. La acilación de la funcionalidad de amina con anhídrido trif luoroacético produjo las amidas correspondientes 36. Esquema IX Los derivados bromo 36 fueron empleados como materiales de partida en el esquema X. Las reacciones de Stille produjeron compuestos con funcionalidad acetilo (estructuras 37) o vinilo (estructuras 39). El tratamiento de los derivados bromo 36 con CuCN produjo los compuestos ciano correspondientes 38. El compuesto 40 fue sintetizado mediante la reacción de Negishi con un catalizador de paladio y cloruro de metilzinc. El tratamiento de los derivados bromo 36 con Cul y NaOMe produjo los derivados metoxi 41.

Esquema X La síntesis de los compuestos 46 procedió de un modo similar a la ruta descrita para los derivados bromo 36. Los intermediarios tricíclicos 45 fueron sintetizados de una manera diferente que los descritos en el esquema XI. La síntesis se inició con una eterificación seguida por una reducción de la funcionalidad nitro y una formilación de la amina 43. El tratamiento con PPA entonces afectó el cierre del anillo para el compuesto tricíclico 45. Esquema XI Estructura 42 Estructura 43 HCOOH El derivado bromo 46 fue utilizado como material de partida en el esquema XII en donde un derivado vinilo (estructura 49) y un derivado acetilo (estructura 47) fueron formados mediante la reacción de Stille. Una funcionalidad nitrilo fue introducida mediante el tratamiento con CuCN. Se introdujo una bencilamina mediante la reacción de Buchwaid; la hidrogenación subsecuente de este producto generó la amina 51. Una reacción con cloruro de propionilo produjo la amida correspondiente (estructura 52). Esquema XII La síntesis de derivado con R5?H se describe en los Esquemas XIII y XIV. El intermediario tricíclico fue obtenido mediante la formación de la ¡mina y el cierre posterior del anillo a través de la eterif icación . Esquema XIII El derivado ciano 56, derivado metilo 57 y el compuesto dicloro 58 fueron obtenidos mediante el tratamiento de los compuestos 55 con CuCN, cloruro de metilzinc o NCS, respectivamente, tal y como se describió en el Esquema X. Esquema XIV La ruta sintética para los derivados flúor 61 (R5 y/o R10 = F) se muestra en el Esquema XV y es similar a la ruta sintética hacia los derivados con R5?H (Esquema XIII). En este caso, el cierre del anillo por eterificación fue realizado utilizando un horno de microondas. Esquema XV Estructura 61 Los derivados con X = N-Me (estructuras 67, 68 y 69) fueron sintetizados de acuerdo con el Esquema XVI. El intermediario tricíclico 65 fue sintetizado mediante el acoplamiento de 4-cloro-1-flúor-2-nitrobenceno y N-metilanilina , seguido por una reducción de la funcionalidad nitro y una formilación de la amina. El cierre del anillo hacia el intermediario 65 se llevó a cabo mediante el tratamiento con PPA. Las secuencias de los pasos para sintetizar los compuestos 66 del compuesto 65 se describen en el esquema IX. La funcionalidad amina del compuesto 66 fue acilada para producir la amida 67 o alquilada para producir el compuesto 68. La saponificación posterior produjo el compuesto 69. Esquema XVI La ruta hacia los derivados con X = N-H procedió por medio de la amida tricíclica 72, la cual fue obtenida por una condensación intramolecular. La reducción con LiAIH4 y la oxidación posterior con Mn02 produjo los intermediarios tricíclicos 74. La amida correspondiente 75 fue sintetizada tal y como se describió en el Esquema IX.

Esquema XVII La aplicación de anhídrido 3-metil glutárico en la formación del intermediario tetracíclico 78 y la formación subsecuente del uretano dieron como resultado una mezcla de los isómeros 80, 81 y 82, tal y como se muestra en el Esquema XVIII. El tratamiento con HBr en ácido acético, seguido por una acilación y la separación de los isómeros, dio como resultado la formación de las amidas 86, 87 y 88.

Esquema XVIII Los métodos para determinar el enlace del receptor así como los ensayos ¡h vitro e in vivo, para determinar la actividad biológica de los compuestos son bien conocidos. En general, el receptor expresado es tratado con un compuesto de la presente invención y es medido el enlace o estímulo o inhibición de una respuesta funcional. Para medir una respuesta funcional, el ADN aislado que codifica el gen receptor de progesterona, de preferencia el receptor humano, es expresado en las células huésped adecuadas. Dichas células podrían ser las células del ovario de Hámster Chino (CHO), pero también son adecuadas otras células. De preferencia, las células son de origen mamífero. Los métodos para construir las líneas celulares recombinantes que expresan el receptor de progesterona son bien conocidos en la técnica (Sambrook et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, última edición). La expresión del receptor es lograda mediante la expresión del ADN que codifica la proteína deseada. Las técnicas de mutagénesis dirigida al sitio, la ligación dé secuencias adicionales, PCR, y la construcción de los sistemas de expresión adecuados, todos son bien conocidos en la técnica en la actualidad. Se pueden construir porciones o todo el ADN que codifica la proteína deseada sintéticamente utilizando técnicas estándar de fase sólida, de preferencia para incluir sitios de restricción para la facilidad de ligación. Los elementos de control adecuados para la transcripción y traducción de la secuencia de codificación incluida, pueden ser proporcionados a través de la secuencia de codificación de ADN. Como es bien conocido, ahora están disponibles los sistemas de expresión y tienen compatibilidad con una amplia variedad de huéspedes, incluyendo huéspedes procarióticos, tales como bacterias y huéspedes eucarióticos tales como levadura, células de plantas, células de insectos, células de mamífero, células de aves y similares. Las células que expresan el receptor entonces se ponen en contacto con un compuesto de la presente invención para observar el enlace o el estímulo o inhibición de una respuesta funcional. Alternativamente, el citosol aislado que contiene el receptor expresado puede ser utilizado para medir el enlace de un compuesto de la presente invención. Para la medición del enlace, se pueden utilizar compuestos radioactivos o marcados de fluorescencia. Como compuesto de referencia, la hormona natural, u otros compuestos que se enlazan al receptor pueden ser utilizados. Como alternativa, se pueden llevar a cabo también ensayos de enlace de competencia. Otros ensayos comprenden la selección de los compuestos agonistas del receptor de progesterona de la presente invención, determinando la regulación del receptor portado por el mARN del gen objetivo natural, por ejemplo, los genes regulados por el receptor a través del enlace del receptor en la región promotora del gen. Los niveles del gen objetivo del mARN serán reducidos o aumentados, dependiendo del efecto inhibitorio o estimulante de un compuesto de la presente invención al momento del enlace al receptor. Además de la medición directa de los niveles de mARN de las células expuestas, se pueden utilizar células las cuales además de la transfección con el receptor que codifica el ADN, han sido también transfectadas con un segundo ADN que codifica un gen reportador, cuya expresión responde al enlace del receptor hacia los elementos de respuesta en el promotor del gen reportador particular. Dichos elementos de respuesta podrían ser elementos de respuesta clásicos de hormonas, bien conocidos en la técnica y que se describen, por ejemplo, en la publicación de Beato, M, Chalepakis, G, Schauer, M, Slater, EP (1989) en J. Steroid BioChem. 5: páginas 737 a 747 o podrían ser construidos de un modo tal que estén conectados con elementos de respuesta novedosos. En general, la expresión del gen reportador podría ser controlada por cualquier elemento de respuesta que reacciona al enlace del receptor de progesterona. Los genes reportadores adecuados son, por ejemplo, LacZ, fosfatasa alcalina, luciferaza de luciérnaga y proteína de fluorescencia verde. Para seleccionar los compuestos agonistas activos en el receptor de progesterona, la prueba en 10"5 M puede resultar en una actividad mayor del 30% de la actividad máxima cuando se utiliza como referencia ( 16a)-16 - e t i I - 21 -hidroxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona (Org 2058). Para seleccionar los compuestos antagonistas en el receptor de progesterona, la prueba en 10"5 M debe dar como resultado una actividad mayor del 10% de la actividad máxima cuando se utiliza como referencia (6ß, 11 ß, 17ß)-11 - [4-(dimetilamino)fenil]-4',5'-dihidro-6-metilespiro[estra-4,9-dieno-17,2'(3'H)-furan]-3-ona (Org 31710). Otros criterios podrían ser el valor EC50, el cual debe de ser < 10"5 M, preferentemente es < 10"7 . Aquellos expertos en la técnica reconocerán que los valores EC50 deseables dependen del compuesto de la presente invención que está siendo probado. Por ejemplo, un compuesto con un valor EC5o que es menor de 10"5 M, es generalmente considerado como candidato para la selección de fármaco. De preferencia, este valor es inferior a 10"7 M. Sin embargo, un compuesto que tiene un valor EC50 más alto, pero que es selectivo para el receptor particular, todavía puede ser un candidato para la selección del fármaco. Básicamente cualquier ensayo de transactivación de células de mamífero (línea celular o cultivo primario), que pueda producir información acerca de la activación posible del receptor puede ser utilizado para propósitos de selección de los ligandos potentes. El valor agregado de utilizar varios sistemas celulares, con células las cuales se originan de diferentes órganos, será que es obtenida la información sobre la especificidad potencial del tejido de los ligandos. Los ejemplos de las células usadas frecuentemente para este fin son, además de las células CHO, las células T47D a. o., las células MCF7, las células ECC-1, las células HeLa, los cultivos primarios de células endometriales y las células pituitarias. La presente invención reside además en una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la Fórmula general I o u sal del mismo. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser utilizados en la terapia. Los compuestos de la presente invención pueden ser aplicados clínicamente en aquellos regímenes en donde son utilizados los progestagenes. Por lo tanto, la presente invención reside en el uso de un compuesto que tiene la Fórmula general I para la fabricación de un medicamento para regular el receptor de progesterona portado, para las condiciones de salud en la mujer, más particularmente los cánceres dependientes de las hormonas, tales como el cáncer de mama, ovario y útero, la endometriosis, y el control de la fertilidad. La presente invención también se relaciona con un tratamiento de los padecimientos identificados anteriormente, mediante la administración de un compuesto de la presente invención. Las rutas de administración adecuadas para los compuestos de la Fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a los que también nos referimos aquí como el ingrediente activo, son inyecciones intramusculares, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas o inyecciones intraperitoneales, la administración oral o intranasal. De preferencia los compuestos pueden ser administrados oralmente. La dosis exacta y el régimen de administración del ingrediente activo, o una composición farmacéutica del mismo, necesariamente dependerá del efecto terapéutico que va a ser logrado (por ejemplo, tratamiento de la infertilidad, anticoncepción, endometriosis) y puede variar con el compuesto particular, la ruta de administración, la edad y condición del individuo a quien se le va a administrar el medicamento. En general, la administración parenteral requiere dosis más pequeñas que otros métodos de administración, los cuales dependen más de la adsorción. Sin embargo, una dosificación para los humanos contiene de preferencia de 0.0001 a 25mg por kilogramo de peso corporal. La dosis deseada puede ser presentada en la forma de una dosis o en subdosis múltiples administradas en intervalos apropiados a través del día, o, en caso de receptores femeninos, como dosis que van a ser administradas en intervalos apropiados (diariamente) a través del ciclo menstrual. La dosificación así como el régimen de administración pueden diferir entre un receptor femenino o masculino. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, mezclado con auxiliares farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Los auxiliares deben de ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición, y no perjudiciales para los recipientes de los mismos. Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas composiciones adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal y sublingual, vaginal o parenteral) (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) o la administración por medio de un implante. Las composiciones pueden ser preparadas mediante cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, utilizando métodos tales como los que describen Genaro et al., en Ciencias Farmacéuticas de Remington "Remington's Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack Publishing company, 1990, ver especialmente la Parte 8: Preparaciones Farmacéuticas y su Manufactura)". Dichos métodos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con cualquier agente auxiliar. El agente auxiliar, también denominado ingredientes o accesorios, incluyen aquellos convencionales en la técnica (Genaro, mencionado anteriormente), tales como rellenadores, enlazadores, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, colorantes, agentes saborizantes y agentes de humedecimiento. Las composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden ser presentadas en la forma de unidades de dosificación separadas, tales como pildoras, tabletas o cápsulas o en la forma de un polvo o gránulos o en la forma de una solución o suspensión. El ingrediente activo también puede ser presentado como un bolo o pasta. Las composiciones pueden ser procesadas adicionalmente en la forma de supositorios o enemas para la administración rectal . La presente invención incluye además una composición farmacéutica, tal y como se describió anteriormente, en combinación con un material de empaque, incluyendo las instrucciones para el uso de la composición, para los usos tal y como se describieron anteriormente. Para la administración parenteral, la composición adecuada incluye inyección estéril acuosa y no acuosa. Las composiciones pueden ser presentadas en dosis unitarias, o en contenedores de dosis múltiples, por ejemplo, frascos sellados o ampolletas, y pueden ser almacenados en una condición de secado por congelación (liofilizada) que requieren solamente la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua antes de utilizarlos. Las composiciones y formulaciones adecuadas para la administración por medio de inhalación nasal incluyen polvos finos y nieblas, las cuales pueden ser generadas por medio de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis medida. Los derivados de la presente invención también pueden ser administrados en la forma de aparatos, consistentes de un núcleo de material activo, encerrados por una membrana de regulación del índice de liberación. Dichos implantes van a ser aplicados subcutáneamente o localmente y liberarán el ingrediente activo en un índice aproximadamente constante por períodos de tiempo relativamente largos, por ejemplo de semanas a años. Los métodos para la preparación de aparatos farmacéuticos que se pueden implantar, tales como los conocidos en la técnica, por ejemplo, tal y como se describen en la Patente Europea No. 0,303,306 (AKZO N.V.).

La invención será ilustrada a partir de los siguientes ejemplos. Ejemplos Ejemplo 1 Trans-7-Fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -amina (Estructura 11 del Esquema I, en donde R1 = H, R2 = H, R3 = F, R4 = H, R5 = H, R6 = H, R7 = H, X = O). 5-Fluoro-2-fenox¡nitro benceno Se agregó Cs2C03 (12.1 g, 62.9 mmol) a una solución de fenol (5.9 g, 62.9 mmol) en 400 mL de THF bajo N2. Después de una agitación durante 15 minutos, se le agregó 2,5-difluoronitrobenceno (6.82 mL, 62.9 mmol) en 50 mL de THF. La mezcla resultante fue calentada a una temperatura de 40°C durante 25 horas. La reacción fue seguida mediante HPLC para detectar la desaparición del 2,5-difluoronitrobenceno. Se le agregaron agua y acetato de etilo, seguido por la extracción con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3x), agua y salmuera, secadas en (Na2S04) y evaporadas. El compuesto crudo fue cromatografiado sobre sílice para remover el excedente de fenol. La solución con tolueno/acetato de etilo 95:5 produjo el compuesto titulado (12.6 g, 86%). Datos: (m/z) = 234 (M + H)+. 5-Fluoro-2-fenoxianilina Método General 1: Reducción de un compuesto nitro de la Estructura 1 a una anilina de la Estructura 2. Se agregó SnCI2.2H20 (88.0 g, 390 mmol) a una solución de 5-Fluoro-2-fenoxinitrobenceno (22.3 g, 95.7 mmol) en 450 mL de etanol bajo N2. La mezcla resultante fue agitada a una temperatura de 40°C durante 30 minutos, y un enfriamiento adicional durante 2 horas. El etanol fue removido mediante evaporación bajo presión reducida, y se le agregaron 300 mL de acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y NaOH 1N frío. La emulsión fue filtrada sobre decalita, lavada con agua, extractada con acetato de etilo, secada (Na2S04), y evaporada para producir el compuesto crudo en la forma de un aceite café oscuro (19.6 g, 100%), Datos: {miz) = 204 (M + H) + . 5-Cloro-N-(5-fluoro-2-fenoxifeninpentanamida Método General 2: Acilación de una anilina de la Estructura 2 a una amida de la Estructura 3. Se agregó una solución de cloruro de 5-cloropentanoilo (13.0 ml_, 100 mmol) en 13 mL de CH2CI2, en 30 minutos a una solución de 5-fluoro-2-fenoxianilina (19.6 g, 95.7 mmol) en 88 mL de CH2CI2 y 7 mL de piridina a una temperatura de <25°C. Después de que había sido agitada la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, se le agregaron 100 mL de agua helada a una temperatura de 0°C. Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, se separaron las dos capas. La capa orgánica fue lavada con NaOH 2N crudo y agua, secada (Na2S04) y evaporada para producir el compuesto crudo en la forma de un aceite café (31.0 g, 100%), Datos: (m/z) = 322 (M + H)\ 8-Fluoro-11-(4-clorobutil)dibenzofb, ??, 41oxaze pina Método General 3: Cierre del anillo de una amida de la Estructura 3 a una ¡mina de la Estructura 4. Se agregó PPA (190 g, 84%) a una solución de 5-cloro-N-(5-fluoro-2-fenoxifenil)pentanamida (31.0 g, 95.7 mmol). La mezcla resultante fue agitada a una temperatura de 150°C durante 2.5 horas, y posteriormente enfriada a 50°C. Se le agregaron 500 mL de acetato de etilo y 300 mL de agua helada. La mezcla fue agitada durante 1 hora. La capa orgánica fue lavada con NaOH 1N frío y agua, secada (Na2S04) y evaporada para producir el compuesto crudo en la forma de un aceite negro (26.3 g, 90%). Datos: (m/z) = 304 ( + H)+. 7-Fluoro-3.4-dihidro-2H-dibenzorb.flDiridon.2-dlf 1 ,4loxazepina Método General 4: Cierre del anillo de una imina de la Estructura 4 a un tetraciclo de la Estructura 5. Se agregó una solución de 8-fluoro-11 -(4-clorobutil)dibenzo[b,f][1 ,4]oxazepina (26.3 g, 86.6 mmol) en 45 mL de metanol a una solución de metóxido de sodio (9.6 g, 177 mmol) en 115 mL de metanol bajo N2. La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 5 horas, enfriada a temperatura ambiente y agitada durante toda la noche. Se le agregó agua y CH2CI2 y la mezcla fue vertida en 500 mL de agua y extractada con CH2Cl2- La capa orgánica fue lavada con agua, secada (Na2S04) y evaporada y el compuesto crudo fue cromatog rafiado sobre sílice. La elución con tolueno produjo el compuesto titulado en la forma de un aceite café (16.5 g, 77%). Datos: (m/z) = 268 ( + H) + . 7-Fluoro- - (trido roacetil)-3.4-dihidro-2H-dldibenzorb.flpiridoM.2-dlM,41oxazepina Método General 5: Conversión de una enamina de la Estructura 5 a un derivado tricloroacetilo de la estructura 6. Se agregó cloruro de tricloroacetilo (8.75 mL, 78.5 mmol) a una solución de 7-fluoro-3,4-dih¡dro-2H-dibenzofb.fi pir¡doí1,2-d1M,4loxazep¡na (16.5 g, 61.9 mmol) en 125 mL de tolueno bajo N2. Después de agitarla durante 15 minutos, se le agregó trietilamina (7.7 mL) durante 15 minutos. La suspensión café resultante fue calentada a una temperatura de 120°C durante 75 minutos. Después del enfriamiento a 5°C, se le agregaron 100 mL de agua helada. Después de la agitación durante 1 hora, la mezcla fue vertida en 500 mL de agua y extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado frío y agua, secada (Na2S04), y evaporada para producir el compuesto crudo en la forma de una espuma negra (19.1 g, 75%). Datos: (m/z) = 412 (M + H) + . Metil 7-fluoro-3,4-d i hidro-2 H-d1dibenzofb.fi pi ridoM .2-d1f1.41oxazepina-1-carbox¡lato Método General 6: Conversión del compuesto tricloroacetilo de la estructura 6, en un éster metílico de la estructura 7. A una solución de metóxido de sodio (7.64 g, 141.6 mmol) en 60 mL de metanol se le agregó una suspensión de 7-fluoro-1-(tr¡cloroacetil)-3,4-dihidro-2H-dibenzofb.flpiridof1,2-d1f1,41oxazepina (19.1 g, 46.4 mmol) en 60 ml_ de metanol. La mezcla resultante fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente y calentada a reflujo durante 1 hora. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, la mezcla fue vertida en 700 mL de agua helada y extractada con CH2CI2. La capa orgánica fue lavada con agua, secada (Na2S04) y evaporada para producir el compuesto titulado en la forma de una espuma negra (13.9 g, 92%). Datos: (m/z) = 326 (M + H) + . Metil cis-7-fluoro-2.3.4.14b-tetrahidro-1H-dibenzofb,fUpiridof1.2-dlf1,4loxazepina-1-carboxilato Método General 7: Reducción de un carboxilato insaturado de la Estructura 7 a un carboxilato saturado de la Estructura 8. Se agregó complejo de BH3-THF (1M, 40 mL, 40.0 mmol) en 45 minutos a una solución de metil 7-fluoro-3,4-dihidro-2H-dibenzofb, flpiri don.2-dlf1.4loxazepina-1 -carboxilato (14.0 g, 42.8 mmol) en 84 mL de THF bajo N2 (T < 5°C). La mezcla resultante fue agitada durante 105 minutos a una temperatura de 20°C. Después del enfriamiento a 0°C, se le agregaron 20 mL de ácido acético en 2 horas. La mezcla de reacción fue vertida en 500 mL de agua helada, extractada con CH2CI2, lavada con agua, secada (Na2S04) y evaporada. El producto crudo fue cromatografiado sobre sílice. La elución con etano/acetato de etilo 7:3 produjo el compuesto titulado en la forma de una espuma café clara (10.0 g, 71%). Datos: (m/z) = 328 (M + H) + . Metil trans-7-fluoro-2.3.4.14b-tetrahidro-1 H-dibenzorb.fi piridori,2-dU1,4loxazepina-1-carboxilato Método General 8: Epimerización en cis-carboxilato de la Estructura 8 a un trans-carboxilato de la Estructura 9. Se agregó metóxido de sodio (1.00 g, 1.85 mol), a una suspensión de metil cis-7-fluoro-2.3.4. 14b-tetrahidro-1 h-dibenzofb, flfpir i do[1,2-d1f1,41oxazep i na-1- carboxilato ( 10.0 g , 30.6 mmol) en 100 mL de metanol bajo N2. La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 4.5 h. Después del enfriamiento, la solución café clara fue vertida en 700 mL de agua helada y extractada con CH2CI2. La capa orgánica fue lavada con agua, secada (Na2S04) y evaporada para producir el compuesto titulado (9.1 g, 91%). Datos: (miz) = 328 (M + H) + . Ácido trans-3-Fluoro-2.3.4. 14b-tetrahidro-1 H-dibenzolb.fi piridoM.2-dU1.4loxazepina-1- carboxílico. Método General 9: Saponificación de un carboxilato de la estructura 9 a un ácido carboxílico de la estructura 10. Se agregaron 65 mL de NaOH 2N a una solución de metil t ra ns-7-fluoro -2.3.4. 14b-tetrahidro-1 H-dibenzorb,flpiridori.2-d1f1,41oxazepina-1 - carboxilato (9.10 g, 27.8 mmol) en 280 mL de dioxano y 110 mL de agua. La mezcla resultante fue calentada a una temperatura de 70°C durante 2 horas. La mezcla enfriada fue vertida en 1.5 L de agua helada y 100 mL de HCI 2N y extractada con CH2CI2 (3x). La capa orgánica fue lavada con agua, secada (Na2S04) y evaporada. La cristalización a partir de CH2CI2/éter 1:3 produjo el compuesto titulado (5.3 g, 61%). Datos: (m/z) = 314 (m + H) + . Trans-7-Fluoro-2.3.4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzorb.fi pirido[1,2-dlf1,4loxazepina-1 - amina. (Estructura 11 del Esquema 1, en donde R1=H, R2=H, R3=F, R4=H, R5 = H, R6 = H, R7 = H, X = 0) Método General 10: Aminación de ácido carboxílico de la estructura 10 a una amina de la estructura 11. Se agregaron 2.60 mL de trietilamina en 5 minutos a una temperatura de 0°C bajo N2 a una suspensión de ácido trans-7-fluoro-2,3,4. 14b-tetrahidro-1 H-d i benzol b.flpiridoM .2-dU1, 4loxazepina-1 -carboxílico (4.0 g, 12.8 mmol) en 30 mL de acetona y 1 mL de agua. Adicionalmente se agregaron 1.80 mL de cloroformato de etilo y la mezcla fue agitada a una temperatura de 0°C durante 30 minutos. Se le agregó azida de sodio (1.65 g, 26.3 mmol) en 8 mL de agua a la emulsión resultante y fue agitada, y la agitación continuó durante 2.5 horas a una temperatura de 0°C. La mezcla fue vertida en 500 mL de agua y extractada con CH2CI2. La capa orgánica fue lavada con agua, secada (Na2S04) y evaporada para producir el compuesto crudo. Este compuesto crudo fue disuelto en 90 mL de 1 ,2-dicloropropano y calentado a una temperatura de 100°C durante 4 horas. Luego la mezcla fue evaporada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 45 ml_ de metoxietanol . Se le agregó una solución de hidróxido de sodio (2.72 g, 84.7 mmol) en 6 ml_ de agua. La mezcla resultante fue calentada a una temperatura de 120°C durante 2.5 horas después de lo cual fue enfriada y vertida en 400 mL de agua helada. La capa de agua fue extractada con CH2CI2 y la capa orgánica fue lavada con agua, secada (Na2S04), evaporada y cromatografiada sobre alúmina. La elución con tolueno/acetato de etilo 3:7 produjo el compuesto titulado en la forma de un aceite café (1.45 g, 34%). Datos: (m/z) = 285 (M + H) + . Ejemplo 2 trans-7-Cloro-2,3,4, 1 b-tetrahidro-1 H-d¡benzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]tiazepina-1 -amina (Estructura 11 del Esquema I, en donde R1=H, R2 = H, R3 = CI, R4 = H, R5 = H, R6 = H, R7 = H, X = S) 5-Cloro-2-(feniltio)anilina El compuesto fue preparado mediante el Método General 1 a temperatura ambiente para producir 5-cloro-2- (feniltio^anilina (6.8 g, 77%). Datos: (m/z) = 236 (M + H) + . 5-Cloro-N-f5-cloro-2-(fen¡lt¡o)fenillpentanamida El compuesto fue preparado mediante el Método General 2, para producir 5-cloro-N-í5-cloro-2-(feniltio)fenillpentanamida (11.0 g 100%). Datos (m/z) = 354 (M + H) + . 8-Cloro-11-(4-clorobutil)dibenzorb.flM,41tiazepina Este compuesto fue preparado mediante el Método General 3 para producir 8-cloro-11 -(4-clorobutil)dibenzofb,flf1,41tiazepina en la forma de un alquitrán negro (4.0 g, 45%). Datos: (m/z) = 338 (M + H) + . 7-Cloro-3.4-dihidro-2H-dibenzorb.flpiridoM .2-dlM .4ltiazepina También este compuesto fue preparado mediante el Método General 4, seguido por cromatografía sobre sílice. La elución con tolueno produjo 7-Cloro-3,4-dihidro-2H-dibenzoíb,flpiridoí1,2-dlf1,4ltiazepina. en la forma de un aceite rojo-café (1.2 g, 47%). Datos: (m/z) = 300 (M + H) + . 7-Cloro-1 - (tr¡cloroacet¡n-3.4-d¡hidro-2 IH-di benzofb.flpirido[1.2-d1f1.41tiaze pina Este compuesto fue preparado mediante el Método General 5 para producir 7-cloro-1 - (trido roa cetil)-3,4-dih id ro-2H-dibenzofb,flpir¡don.2-dl[1.4ltiazepina en la forma de un alquitrán negro (1.6 g, 93%). Datos: (m/z) = 446 (M + H)+. Metil 7-cloro-3.4-dihidro-2H-dibenzorb.flpiridof 1.2-d1M,4U¡azepina-1-carboxilato Este compuesto fue preparado mediante el Método General 6 para producir metil 7-cloro-3,4-dihidro-2H-dibenzorb.fi piridof1.2-d1f1.41carboxilato en la forma de una espuma negra (1.2 g, 94%). Metil cis-7-cloro-2.3.4. 14b-tetrahidro-1 H- dibenzoíb,npiridoí1,2-dlM.4ltiazepina-1-carboxilato Este compuesto fue preparado mediante el Método General 7 para producir metil cís-7-cloro-2,314, 14b-tetrahidro-1H-dibenzofb.flpiridof1,2-d1f1,4lt¡azepina-1-carboxilato en la forma de una espuma café (1.0 g, 100%). Datos: (m/z) = 360 (M + H) + . Metil trans-7-cloro-2.3.4. 14b-tetrahidro-1 H-dibenzoíb,fl irido[1,2-dlf1.4ltiazepina-1 - carboxilato Este compuesto fue preparado mediante el Método General 8 para producir metil trans-7-cloro-2.3,4. 14b-tétrahidro-1H-dibenzofb.fl ¡ridof1.2-dlf1.4ltiazepina-1-carboxilato (0.77 g, 73%). Datos: (m/z) = 360 (M + H) + . Ácido trans-7-Cloro-2.3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,flpirido[1,2-d1[1.4ltiazepina-1-carboxilico Este compuesto fue preparado mediante el Método General 9 para producir ácido trans-7-cloro-2.3,4. 14b-tetrahidro-1H-dibenzoíb,flpiridoí1,2-dlí1.4ltiazepina-1-carboxílico (0.24 g, 32%). Datos: (m/z) = 346 (M + H)+. trans-7-Cloro-2.3.4, 14b-tetrahidro-1 H -dibenzorb.fi piridoM .2-d 1,41tiazep¡na- - amina (Estructura 11 del Esquema I, en donde R1=H, R2 = H, R3 = CI, R4 = H, R5 = H, R6 = H, R7 = H, X = S) Este compuesto fue preparado mediante el Método General 10 para producir trans-7-cloro-2.3,4. 4b-tetrahidro-1H -dibenzofb.fi piridofl.2-dU1.4ltiazep¡na-1 -amina en la forma de un sólido café (165 mg, 75%). Datos: (m/z) = 317 (M + H) + .

Ejemplo 3 trans-7-Cloro-2,3,4,14b-tetrah¡dro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina (Estructura 11 del Esquema I, en donde R1=H, R2 = H, R3 = CI, R4 = H , R5 = H, , X=0) 5-Cloro-N-(5-cloro-2-fenox¡fenil)pentanamida Este compuesto fue preparado mediante el Método General 2 para producir 5-cloro-N-(5-cloro-2-fenoxifeniDpentamida en la forma de un aceite café (24.1 g, 100%). Datos: RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) 1.83 (m, 4H), 2.40 (t, J = 7.0, 2H), 3.54 (t, J = 7.0, 2H), 6.76 (d, J = 8.0, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 2.0, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.0, 1H, 7.37 (d, J = 8.0, 1H), 7.39 (d, J = 80, 1H), 7.72 (br, 1H), 8.54 (d, J = 2.0, 1H). (m/z) = 338 (M + H) + . 8-Cloro-11-(4-clorobutil)dibenzofb.flf1 ,41oxazepina Este compuesto fue preparado mediante el Método General 3 para producir 8-cloro- 11 -(4-clorobutil)dibenzo[b,f][ ,4]oxazepina en la forma de un aceite espeso café verdoso (21.6 g, 94%). Datos: RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) 1.90 (m, 4H), 2.96 (t, J = 8.0, 2H), 3.58 (t, J = 8.0, 2H), 7.04-7.48 (7 arH). (m/z) = 320 (M + H)+. 7-Cloro-3,4-d¡hidro-2H-dibenzofb,flpiridof1,2-din,41oxazepina Este compuesto fue preparado mediante el Método General 4 seguido por cromatografía sobre alúmina. La elución con tolueno produjo 7-cloro-3,4-díhidro-2H- dibenzo[b.flpiridori.2-dU1.4loxazepina en la forma de un aceite café oscuro (3.92 g, 83%). Datos: R N-1 H (400 MHz, CDCI3) 2.06 (dt, J = 16.0, 8.0, 2H), 2.32 (m, 2H), 3.69 (t, J = 8.0, 2H), 4.87 (t, J = 4.0, 1H), 6.73 (dd, J = 8.0, 3.0, 1H), 6.90 (d, J = 3.0, 1H), 7.02 (d, J = 8.0, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 2.0, 1H). (m/z) = 284 (M + H) + . 7-Cloro-1 -(tricloroacetih-3.4-dih¡dro-2H-dibenzorb,flpiridoM.2-dU1,4loxazepina Este compuesto fue preparado mediante el Método General 5 para producir 7-cloro-1-(tricloroacetil)-3,4-dihidro-2H-d¡benzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina] en la forma de un alquitrán negro (5.70 g, > 100% crudo). Datos: RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) 2.19 (dt, J = 16.0, 8.0, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.0, 3.0, 1H), 7.04-7.37 (7 arH). (m/z) = 430 (M + H)+. Metil-7-cloro-3.4-dihidro-2H -dibenzofb.fi piridoM, 2-dlf1,41oxazepina-1-carboxilato Este compuesto fue preparado mediante el Método General 6 seguido por cromatografía sobre sílice. La elución con tolueno/acetato de etilo 9:1 produjo el compuesto metil-7-cloro-3,4-dihidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-carboxilato] (2.75 g, 65%). Datos: RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) 2.11 (dt, J = 16.0, 8.0, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.0, 3.0, 1H), 7.06 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.0, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 2.0, 1H), 7.30 (dt, J = 8.0, 2.0, 1H). (m/z) = 342 (M + H) + . Metil cis-7-cloro-2.3.4. 14b-tetrahidro-1 H-dibenzorb,f1piridoí1.2-dlí1,4loxazepina-1-carboxilato Este compuesto fue preparado mediante el Método General 7 para producir el compuesto metil cis-7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazep¡na-1-carboxilato] en la forma de una espuma café-amarilla (10.2 g, 100%). Datos: RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) 2.27 (m, 4H), 3.02 (dt, J = 12.0, 4.0, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 5.06 (br, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 3.0, 1H), 6.90 (d, J = 3.0, 1H), 7.00 (d, J = 8.0, 1H), 7.05 (dt, J = 8.0, 2.0, 1H), 7.17 (dt, J = 8.0, 2.0, 2H), 7.20 (dt, J = 8.0, 2.0, 1H). (m/z) = 344 (M + H) + . Metil trans-7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzorb,flpirido[1,2-dlf1,4loxazepina-1-carboxilato Este compuesto fue preparado mediante el Método General 8 para producir el compuesto metil trans-7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -carboxilato (9.5 g, 93%). Datos: (m/z) = 344 (M + H) + . Ácido trans-7-Cloro-2,3.4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzorb.fi piridon.2-dlM.4]oxazepina-1-carboxílico Este compuesto fue preparado mediante el Método General 9. La cristalización a partir de CH2CI2/éter 1:3 produjo ácido trans-7-Cloro-2, 3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -carboxílico] (3.89 g, 51%). Datos: (m/z) = 302 (M + H)+. trans-7-Cloro-2.3.4. 14b-tetrahidro-1H-dibenzofb.flpiridon.2-dU1,4loxazepina-1 -amina (Estructura 11 del Esquema 1, en donde R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H , R5 = H , , X = 0) Este compuesto fue preparado mediante el Método General 10. La cristalización a partir de éter produjo trans-7-cloro-2.3.4. 14b-tetrahidro-1 H-dibenzorb.flpiridoM .2-dlf1 ,4loxazepina-1 -amina (2.97 g, 68%). Datos: (m/z) = 301 (M + H) + . Ejemplo 4 trans-7-Cloro-1,2,3,4,10, 14b-hexahidro-dibenzo[c,f]pirido[1 ,2-a]azepina-1 -amina (Estructura 11 del Esquema I, en donde R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R6 = H , R7 = H, X = CH2) 5-Cloro-N-r5-cloro-2-(fenilmetil)fenillpentanamida Este compuesto fue preparado mediante el Método General 2 para producir 5-cloro-N-(5-cloro-2-(fenilmetinfenill entanamida en la forma de un sólido descolorido (2.90 g, 100%). Datos: (m/z) = 336 (M + H)+. 3-Cloro-6-(4-clorobut¡n-11H-dibenzofb.e1azepina Este compuesto fue preparado mediante el Método General 3 para producir 3-Cloro-6-(4-clorobutil)-11H-dibenzorb.elazepina (Esquema I, estructura 4 en donde R1 = R2 = R4 = R5 = H, R3 = Cl, X = CH2 y n = 4) en la forma de un alquitrán negro (2.60 g, 97%). Datos: (m/z) = 318 (M + H) + . 7-Cloro-2.3.4.10-tetrahidrodibenzorc.flpiridof1.2-alazepina Este compuesto fue preparado mediante el Método General 4 seguido por cromatografía sobre sílice. La elución con tolueno produjo 7-cloro-2,3.4.10-tetrahidrodibenzofc.flpiridori,2-a1azepina en la forma de un aceite café-naranja (0.89 g, 39%). Datos: (m/z) = 282 (M + H) + . 7-C lo ro-1 - (t rielo roacetin-2.3.4.10-tetrahidrodibenzorc,flpiridoM,2-a1azepina Este compuesto fue preparado mediante el Método General 5 para producir 7-cloro-1 - (trido roacetil)-2.3.4. 0-tetra idrodibenzofc,flpirido[1,2-alazepina en la forma de una espuma café oscura (1.34 g, 99%). Metil 7-cloro-2,3,4,10-tetra hidrodibenzorc.fi piridof 1,2-alazepina-1-carboxilato Este compuesto fue preparado mediante el Método General 6 para producir metil 7-cloro-2,3.4.10-tetrahidrodibenzofc,fl irido[1.2-alazepina-1-carboxilato en la forma de una espuma café oscura (1.01 g, 95%). Datos: (m/z) = 340 (M + H) + . Metil cis-7-cloro-1.2.3.4.10. 14b-hexahidrodibenzorc.flpirido[1.2-alazepina-1-carboxilato Este compuesto fue preparado mediante el Método General 7 para producir metil cis-7-cloro- .2.3,4.10. 14b-hexah i drodibenzofc.fi piridof 1,2-a1azepina-1-carboxilato en la forma de una espuma café oscura (1.00 g, 98%). Datos: (m/z) = 342 ( + H) + . Metil trans-7-cloro-1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidrodibenzoíc,flp¡rido[1,2-alazepina-1 -carboxilato Este compuesto fue preparado mediante el Método General 8 para producir metil trans-7-cloro-1 ,2,3,4,10, 14b-hexahidro-dibenzo[c,f]pirido[ , 2 -a] aze pin a- 1 -carboxilato (0.93 g, 93%). Ácido trans-7-Cloro-1 ,2,3,4,10, 14b-he ahidrodibenzo-[c,f1piridof1,2-a1azepina-1-carboxílico Este compuesto fue preparado mediante el Método General 9. La cristalización a partir de CH2CI2/éter 1:3 produjo ácido trans-7-Cloro-1,2.3,4,10. 14b-hexahidrodibenzo[c,f1piridoH,2-alazepina-1-carboxilico (3.89 g, 51%). Datos: (m/z) = 302 (M + H)+. trans-7-Cloro-1.2,3,4,10. 14b-hexahidrodibenzo[c,f1pir¡doH.2-alazepina-1 -amina (Estructura 11 del Esquema 1, en donde R1 = H , R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H , R6 = H , R7 = H , X = CH2) Este compuesto fue preparado mediante el Método General 10, para producir trans-7-cloro-1 ,2,3,4,10, 14b-hexahidrodibenzo[c,flpirido[1.2-alazepina-1 - amina (104 mg, 86%). Datos: (m/z) = 299 (M + H) + . Ejemplo 5 trans-2,2,2-Trifluoro-N-(7-fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H- dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)acetarnida (Estructura 12 del Esquema II, en donde R1 = H, R2 = H, R3 = F, R4 = H, R5 = H, R15 = CF3, X = 0) Método General 11: N-acilación de una amina de la Estructura 11 a una amida trifluoro de la Estructura 12. Se agregó anhídrido trifluoroacético (1 ml_) a trans-7-fluoro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina- 1 -amina (0.6 g, 2.1 mmol) en 5 ml_ de CH2CI2 y 2 ml_ de piridina. La suspensión resultante fue agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución café fue vertida en 100 mL de agua helada y extractada con CH2CI2. La capa orgánica fue lavada con agua, secada (Na2S04) y evaporada. Se le agregó éter dietílico al sólido resultante y se calentó a reflujo durante 30 minutos. El residuo fue disuelto en CH2CI2 y calentado a reflujo durante 30 minutos. El precipitado fue filtrado, lavado con CH2CI2 y secado para producir trans-2,2,2-trifluoro-N-(7-fluoro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][ 1 ,4]oxazepin-1 -il)acetamida en la forma de un sólido descolorido (0.2 g, 25.6%). Datos: (miz) = 381 (M + H)+. Ejemplo 6 trans-2,2,2-Trif luoro-N-(7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]tiazepin-1-il)acetamida (Estructura 13 del Esquema II, en donde R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R15 = CF3, X = S) Este compuesto fue preparado mediante el Método General 11, seguido por cromatografía sobre sílice. La elución con tolueno ? tolueno/acetato de etilo 95:5 seguida por cristalización a partir de éter, produjo el compuesto trans-2,2,2-trifluoro-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]tiazepin-1 -il)acetamida en la forma de un sólido descolorido (3.0 mg, 12%). Datos: (m/z) = 413 (M + H) + . Ejem pl o 7 trans-N-(1 ,2,3,4,10, 14b-Hexahidrodibenzo[c,f]pirido[1 ,2-a]azepin-1 -il)-2,2,2-trif I uoroacetam ida (Estructura 12 del Esquema II, en donde R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4 = H, R5 = H, R15 = CF3l X = CH2). Se agregaron sucesivamente trifluoroacetato de etilo (1.41 mL, 11.8 mmol) y trietilamina (628 µ?, 4.5 mmol) a trans-7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]p¡rido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina- 1 -amina (291 mg, 0.97 mmol) en 11.8 mL de metanol. La mezcla resultante fue calentada a una temperatura de 50°C durante 18 horas. Se formó un precipitado. La mezcla fue evaporada bajo presión reducida para remover los reactivos volátiles y se le agregaron 5 mL de metanol. Después de 30 minutos de agitación el precipitado fue filtrado, lavado en éter dietílico y secado para producir trans-N-(7-cloro-2,3,4, 14b- tetra ni dro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)- 2,2,2,trifluoroacetamida en la forma de un sólido descolorido (330 mg, 86%). Datos: RMN- H (400 MHz, CDCI3) 1.85 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.62 (dt, J = 12.0, 4.0, 1H), 4.38 (d, J = 8.0, 1H), 4.68 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 3.0, 1H), 6.93 (d, J = 3.0, 1H), 7.04 (d, J = 8.0, 1H), 7.08 (dt, J=8.0, 2.0, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 2.0, 2H), 7.29 (dt, J = 8.0, 2.0, 1H). (m/z) = 397 ( + H) + . Ejem pío 8 trans-N-(7-Cloro-1 ,2,3,4,10,14b-hexahidrodibenzo[c,f]pirido[1 ,2-a]azep¡ n-1 -i I) -2,2,2 -trif luoroacetamida (Estructura 12 del Esquema II, en donde R1 = H , R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R15 = CF3, X = CH2) Este compuesto fue preparado mediante el Método General 11, seguido por cromatografía sobre sílice. La elución con tolueno ? tolueno/acetato de etilo 95:5, produjo el compuesto trans-N-(7-cloro-1 ,2,3,4, 14b-hexahidrodibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (34.0 mg, 12%). Datos: (m/z) = 395 (M + H) + . Ejemplo 9 trans-N-(1 ,2,3,4,10, 4b-hexahidrod i benzo[c,f]pirid o[1 ,2-a]azepin-1 -il)-2, 2, 2-trif luoroacetamida (Estructura 12 del Esquema II, en donde R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4 = H, R5 = H, R15 = CF3, X = CH2) Este compuesto fue preparado mediante el Método General 11 , iniciando a partir de maleato de trans-1 ,2,3,4,10,14b-hexahidrod¡benzo[c,f]p¡rido[1 ,2-a]azepina-1-amina seguido por cromatografía sobre sílice. La elución con tolueno ? tolueno/acetato de etilo 9:1, produjo el compuesto trans-N-(1 ,2,3,4,10,14b-hexahidrodibenzo[c,f]pirido[1 ,2-a]azepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (3.6 mg, 76%). Datos: (m/z) = 359 (M + H) + . Ejem pío 10 trans-N-(7-Cloro-2,3,4,14b-tetrah¡dro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)acetamida (Estructura 12 del Esquema II, en donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R15 = CH3, X = O) Se agitaron maleato de trans-7-Cloro-2,3,4, 14b-tet ra hidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 - amina (10 mg, 0.02 mmol), 50 µ?. de piridina, y 25 µ?_ de anhídrido acético en 1 ml_ de CH2CI2 durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y H20, secada (Na2S04) y evaporada para producir trans-N-(7-cloro-2, 3,4,14b-tetrah id ro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin 1 -il)acetamida (9.0 mg, 65%). Datos: (miz) = 343 (M + H)+. Ejemplo 1 trans-N-(7-Cloro-2,3,4, 4b-tetrah¡dro-1 H-d¡benzo[b,f]p¡rido[1 ,2-d] [1 ,4]oxazepin-1 -il)-2- fluoroacetamída (Estructura 12 del Esquema II, en donde R1 = R2 = H , R3 = Cl, R4 = R5 = H, R15 = CH2F, X = O) Se disolvió tra ns-7-Cloro-2 , 3,4, 14 b-tetrahid ro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -amina (10 mg, 0.03 mmol) en 1 ml_ de fluoroacetato de etilo. . La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 2 horas. La evaporación seguida por cristalización a partir de metanol produjo trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]p i rido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2 -fluoroacetamída (4.7 mg, 39%). Datos: (m/z) = 361 (M + H)+. Ejem pío 12 tra ns -N -( 7 -C lo r o-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-¡l)-4-fenilbenzamida (Estructura 12 del Esquema II, en donde R1 = R2 = H , R3 = Cl, R4 = R5 = H, R15 = C6H4C6H5, X = O). Método General 12: N-acilación de una amina de la Estructura 11 a una amida de la Estructura 12. Se agregaron DIPEA (18.6 µ?, 0.14 mmol) y"-cloruro de 4-fenilbenzoilo (15.2 mg, 0.07 mmol) a una solución de maleato de amina trans-7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[ ,2-d][1 ,4]oxazepin-1-il) (9.6 mg, 0.02 mmol) en 1 mL de CH2CI2. La mezcla resultante fue agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. La capa orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y H20, secada (Na2S0 ) y evaporada. La cromatografía adicional sobre sílice (elución con tolueno/acetato de etilo 9:1 ? tolueno/acetato de etilo 1:1) produjo trans-N-(7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][ ,4]oxazepi n- 1 -il)-4-fenilbenzamida (4.6 mg, 44%). Datos: (m/z) = 350 (M + H) + Las siguientes amidas que se encuentran en la lista de la tabla 1 fueron preparadas esencialmente mediante el Método General 12, utilizando los materiales de partida apropiados. Como ejemplo, para el ejemplo 15 se utilizó trietilamina en vez de DIPEA y el compuesto fue cristalizado a partir de éter dietílico.

Tabla 1 rendimiento R1 2 R3 R4 R5 R6 R7 R 5 X (m/z) (%) 13 H H Cl H H C(0)R15 H CHF2 o 379 35 14 H H Cl H H C(0)R15 H CH2CI o 377 52 15 H H Cl H H C(Q)R15 H CH2Br o 422 50 Ejemplo 16 trans-2-Amino-N -(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1 -il)acetam ida (Estructura 12 del Esquema II, en donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R15 = CH2NH2, X = O). Éster 1 , 1 -dimetiletílico de ácido trans-7-cloro-2.3,4. 4b-tetrahidro-1H-dibenzofb,flp¡ridof1,2-d1f1,4loxazep¡n-1-il)amino1carbonillnrietil1carbárnico Método General 13: N-acilación de una amina de la Estructura 11 a una amida de la Estructura 12. Se agregó DIPEA (pH = 9) primero a trans-7-cloro-2,3,4, 14b-tetra idro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -amina (10 mg, 0.03 mmol) en 1 mL de CH2CI2 con HATU (12.5 mg, 0.03 mmol) y Boc-Gly-OH (10.3 mg, 0.03 mmol). La mezcla resultante fue agitada durante 3 horas, lavada con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y H20, secada (Na2S04) y evaporada para producir Ester 1.1-dimetiletílico de ácido G G G (trans-7-cloro-2, 3,4, 14b-tetrahidro-1H-dibenzoíb,flpiridof1,2-diri,4loxazepin-1- ¡naminolcarbonillmetillcarbámico (14.3 mg, 100%). Datos: (m/z) = 405 (M + H) + trans-2-Am¡no-N-(7-cloro-2,3,4.14b-tetrahidro-1 H-dibenzofb.fi piridori,2-dlf1,4loxazep¡n-1-il)acet amida (Estructura 12 del Esquema II, en donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H , R15 = CH2NH2, X = O). Ester 1 , -dimetiletílico de ácido trans-7-cloro-2.3,4, 14b- * tetrahidro-1H-dibenzorb,flpirido[1.2-diri,4loxazepin-1-inaminolcarbonillmetincarbámico (10 mg, 0.02 mmol) en 2 mL de acetato de etilo fue purgado con gas de HCI a una temperatura de 0°C durante 2 horas. La mezcla fue evaporada bajo presión reducida para producir trans-2-amino-N-(7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1-il)acetamida (9.2 mg, 100%). Datos (m/z) = (M + H) + . Ejem pío 17 Ácido trans-4-[(7-Cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)amino]-2,2,3,3-tetrafluoro-4-oxobutanoíco (Estructura 12 del Esquema II, en donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R15 = CF2CF2C(0)OH, X = O). Se agregó anhídrido tetrafluorosuccinico (5.35 µ?_, 0.05 mmol) a trans-7-cloro-2 ,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -amina (10 mg, 0.03 mmol) en 1 ml_ de dioxano. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. El dioxano fue removido mediante evaporación bajo presión reducida y se le agregaron acetato de etilo y ácido cítrico al 2%. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada (Na2S04) y evaporada para producir Ácido trans-4-[(7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-¡l)amino]-2,2,3,3-tetrafluoro-4-oxobutanoico (10.6 mg, 51%). Datos: (m/z) = 472 (M + H)+. Ejemplo 18 trans-N-(7-Cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)metanotioamida (Estructura 13 del Esquema II, en donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R15 = H, X = O). trans-N-(7-Cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H- dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)formamida Se disolvió trans-7-cloro-2 , 3,4, 4b-tetrahidro- 1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -amina (10 mg, 0.03 mmol) en 1 ml_ de formato de etilo. La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada fue evaporada para producir trans-N-(7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)formamida (12.0 mg, 100%). Datos: (m/z) = 329 (M + H) + . trans-N-(7-Cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1 - il)metanotioamida (Estructura 13 del Esquema II, en donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R15 = H, X = O). Método General 14: Sulfonllaclón de una amina de la Estructura 12 a una tioamida de la Estructura 13. Se agregó pentasulfuro fosforoso (5 mg, 0.01 mmol) a trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)formamida (5 mg, 0.015 mmol) en dioxano. La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 3 horas. Después de la evaporación bajo presión reducida, el compuesto crudo fue cromatografiado sobre sílice. La elución con tolueno/acetato de etilo 85:15 produjo trans-N-(7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]piridof1,2-d][1,4]oxazepin-1 - il)metanotioamida (2.8 mg, 51%). Datos: (m/z) = 345 ( + H)+. Las siguientes tioamidas que se encuentran en la lista de la tabla 2 fueron preparadas esencialmente mediante el Método General 14, utilizando los materiales de partida apropiados. A ellos nos referimos como los ejemplos del 19 al 27.

Tabla 2 rendimiento R2 R5 (%) Ej R1 R3 R4 R6 R7 R15 X (miz) 19 H H Cl H H C(S)R15 H CF3 o 413 98 20 H H Cl H H C(S)R15 H CF3 CH2 4 62 21 H H Cl H H C(S)R15 H CH3 o 359 11 22 H H Cl H H C(S)R15 H CH2F o 378 63 23 H H Cl H H C(S)R15 H CHF2 o 395 80 24 H H Cl H H C(S)R15 CH3 CF3 o 428 49 25 H H H H H C(S)R15 H CF3 o 379 24 26 H H Cl Cl H C(S)R15 H CF3 o 448 47 27 H H Cl H H C(S)R15 H CH2NH2 o 374 75 EJEMPLO 28 trans-N-(7-Cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H- dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoro- N-metilacetamida (Estructura 14 del Esquema II, en donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R7 = CH3, R15 = CF3, X = O). Se agregó hidruro de sodio (1.6 mg, 60% en aceite) a trans-N-(7-clo ro -2,3,4, 14b-tetrah id ro-1 H- dibenzo[b,f]pir¡do[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2- trifluoroacetamida (15 mg, 0.04 mmol) en 1 ml_ de DMF. Después de 10 minutos de agitación, se le agregó yodo metílico (2.47 µ?_, 0.04 mmol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la evaporación el compuesto crudo fue purificado por cromatografía sobre sílice. La elución con tolueno/acetato de etilo 7:3 produjo trans-N-(7-cloro-2, 3,4,14b-tet ra hidro-1H -dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1 ,4]oxazepin- 1 -il)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida (14 mg, 90%). Datos: (m/z) = 411 ( + H) + Ejemplo 29 trans-N-(7-Cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetimidamida (Estructura 15 del Esquema II, en donde R1 = H , R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R15 = CF3, X = O). Se agregó trifluoroacetonitrilo a una solución de transN-(7-cloro-2,3,4, 14b-tetrah¡dro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (10 mg, 0.03 mmol) en 2 mL de THF durante 2 horas. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la evaporación fue cromatog rafiado el compuesto crudo sobre sílice. La elución con tolueno produjo trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][ ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetimidamida (7.14 mg, 55%). Datos: (m/z) = 396 (M + H) + . Ejemplo 30 Ester clorometílico de ácido trans-(7-Cloro-2,3, 4,14b- tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)carbámico (Estructura 16 del Esquema III, en donde R1 = R2 = H , R3 = Cl, R4 = R5 = H, R16 = CH2CI, X = O) Método General 15: N-acilac¡ón de una amina de la Estructura 11 a un carbamato de la Estructura 16. Se agregaron 100 µ?, de bicarbonato de sodio acuoso saturado a trans-7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-d¡benzo[b,f]pirido[ 1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -amina (9.5 mg, 0.03 mmol) y cloroformato de clorometilo (64.2 µ?_, 0.42 mmol) en 250 µ?_ de CH2CI2 La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Posteriormente, se agregó acetato de etilo y la capa orgánica fue lavada con agua, secada (Na2S04) y evaporada para producir éster clorometílico de ácido trans-(7-cloro-2, 3,4, 14b-tetrahidro- 1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)carbámico (9.9 mg, 88%). Datos: (m/z) = 393 (M + H) + . Ejemplo 31 Éster 2-bromoetílico de ácido trans-(7-Cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)carbámico (Estructura 16 del Esquema III, en donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R16 = CH2CH2Br, X = O). Este compuesto fue preparado mediante el Método General 15 para producir éster 2-bromoetílico de ácido trans-(7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)carbám¡co (rendimiento 80%). Datos: (m/z) = 452 (M + H) + . Ejemplo 32 trans-N-(7-Cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepi n-1 -il)-N'-(2-metilprop¡l)tiourea (Estructura 17 del Esquema III, en donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R17 = CH2CH(Me)2, X = O) Método General 16: Isotiocianato isobutilo (3.35 mg, 0.03 mmol) fue agregado a trans-7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -amina (5 mg, 0.02 mmol) en 1 ml_ de THF. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla fue evaporada bajo presión reducida. La cristalización a partir de metanol produjo trans-N-(7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-N'-(2-metilpropil)tiourea (1 mg, 12%). Datos: (m/z) = 416 (M + H)+. Las siguientes tioureas que se encuentran en la lista de la tabla 3 fueron preparadas esencialmente mediante el Método General 16, utilizando los materiales de partida apropiados. A ellos nos referimos como los ejemplos del 33 al 35.

Tabla 3 rendimiento (%) Ej R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X R17 (m/z) 33 H H Cl H H C(S)NR17 H O 413 98 34 H H Cl H H C(S)NR17 H o CH2CH=CH2 411 62 35 H H Cl H H C(S)NR17 H 0 C( e)3 359 11 EJEMPLO 36 trans-N-(2-Metilpropil)-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]p¡rido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepi na-1 -amina (Estructura 18 del Esquema III, en donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R18 = CH(CH3)2, X = O) Método General 17: N-alquilación de una amina de la Estructura 11 a un N-alquilo de la Estructura 18. Después de 10 minutos de agitación, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (11 mg, 0.05 mmol) a transa-cloro -2,3,4, 14b-tet ra h¡dro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1, 2-d][1 ,4]oxazepina-1 -amina (10 mg, 0.03 mmol) e isobutiraldehído (3.45 mg, 0.03 mmol) en 1 ml_ de CH2CI2 (pH=4). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla fue evaporada y cromatografiada sobre sílice. La elución con CH2CI2/metanol 8:2 produjo trans-N-(2-metilpropil)-7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina (13 mg, 100%). Datos: (m/z) = 357 (M + H) + .

Ejem pío 37 trans-N-Propil-7-cloro-2,3,4,14b-tet rah i d ro-1 H -dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina (Estructura 18 del Esquema III, en donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 Este compuesto fue preparado a partir del Método General 17 para producir trans-N-propil-7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina (10 mg, 97%). Datos: (m/z) = 343 (M + H) + . Ejemplos 38A y B trans-N-(7,8-Dicloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -i I) -2,2,2 -trifluoroacetamida (Ejemplo 38A) (Estructura 19A del Esquema IV, en donde R1 = H, R4 = R5 = H, R15 = CF3, X = O). trans-N -(6, 7-Dicloro-2, 3,4,14b-tetrahid ro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Ejemplo 38B) (Estructura 19B del Esquema IV, en donde R1 = R2 = H, R5 = H, R15 = CF3, X = O). Se agregó N-clorosuccinim¡da (6.87 mg, 0.05 mmol) y 0.5 µ? de HCI 1N a trans-N-(7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (20 mg, 0.05 mmol) en 102 µ?_ de acetona. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. No se observó reacción. La reacción se repitió bajo las mismas condiciones. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La capa orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua, (Na2S04) secada y evaporada y el compuesto crudo fue purificado mediante HPLC preparatoria para producir trans-N-(6,7-dicloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-d¡benzo[b,f]pir¡do[1,2-d][1,4]oxazep¡n-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (3.67 mg, 17%) y trans-N-(7,8-dicloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (1.6 mg, 7%). Datos: (m/z) = 431 (M + H) + . Ejemplo 39 trans-N-(8-Bromo-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4] oxaze pi n -1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Estructura 20 del Esquema IV, en donde R1 = H , R4 = H, R5 = H, R15 = CF3, X = O). Se agregó N-bromosuccinimida (9.2 mg, 0.05 mmol) y 0.5 µ? de HCI 1N a trans-N-(7-cloro-2,3,4, 14b- tetra h id ro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (20 mg, 0.05 mmol) en 512 µL· de acetona.

La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla fue diluida con acetato de etilo, lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua, secada en (Na2S04) y evaporada para producir trans-N- (8-bromo-7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro- 1 H-dibenzo[b,f]pindo[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida en la forma de un sólido blanco (31 mg, 100%). Datos: RMN- H (400 MHz, CDCI3) 1.85 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 3.20 (m„ 1H), 3.64 (m, 1H), 4.44 (d, J = 8.0, 1H), 4.65 (m, 1H), 6.26 (b, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.10 (dt, J = 8.0, 2.0, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.30 (dt, J = 8.0, 3.0, 1H), 7.35 (s, 1H). (m/z) = 477 (M + H) + . Ejemplo 40 trans-N-(2,3,4,14b-Tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Estructura 21 del Esquema IV, en donde R1 = R2 = R4 = R5 = H, R15 = CF3, X = O). Se agregó 10 mg de Pd/C al 10% a una solución de trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (100 mg, 0.25 mmol) en 5 ml_ de DMF. La suspensión fue agitada bajo una atmósfera de H2 durante 2 días. La mezcla fue filtrada, vertida en agua y extractada con éter dietílico. La capa orgánica fue lavada con agua, secada en (Na2S04) y evaporada para producir trans-N-(2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (89 mg, 98%). Datos: R N-1 H (400 MHz, CDCI3) 1.85 (m, 3H), 2.99 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.50 (d, J = 8, 1H), 4.72 (m, 1H), 6.62 (br, 1H), 6.84- 7.30 (8 arH). (m/z) = 362 (M + H) + . Ejemplo 41 trans-N-(7-Cloro-8-nitro-2,3,4,14b-tetrahldro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifl uoroacetam ida (Estructura 22 del Esquema IV, en donde R1 = H , R4 = H, R5 = H, R15 = CF3, X = O). Se agregó ácido nítrico (50 µ?_, 1.10 mmol) a una temperatura de 0°C a una suspensión de trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin- -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (210 mg, 0.53 mmol) en 4 ml_ de CH2CI2. Después de agitarla, la mezcla fue extractada con acetato de etilo y la capa orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso al 5%, secada en (Na2S04) y evaporada para producir trans-N-(7-cloro-8-nitro-2,3,4,14b-Tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pir¡do[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-tr¡fluoroacetamida (219 mg, 90%). Datos: RMN-1 H (400 MHz, DIVISO) 1.64-1.94 (m, 3H), 2.05 (br,1H), 3.26 (t, J = 8.0, 1H), 4.20 (d, J = 8.0', 1H), 4.35 (d, J = 8.0, 1H), 4.60 (dq, J = 8.0, 3.0, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.11-9.21 (6 ArH). (m/z) = 443 (M + H) + . Ejemplos 42 A y B trans-N-(6-Cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trif I uoroacetamida (Ejemplo 42A) (Estructura 23A del Esquema V, en donde R1 = H, R4 = R5 = H, R15 = CF3, X = O). trans-N-(8-Cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4] oxazepi n-1 -N)-2,2,2-trif luoroacetamida (Ejemplo 42B) (Estructura 23B del Esquema V, en donde R1 = R2 = R5 = H, R15 = CF3, X = O) Se agregó N-clorosuccinimida (8.52 mg, 0.06 mmol) y 0.67 µ?. de HCI 1N a trans-N-(2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]p¡rido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1 - il)-2,2,2-trifluoroacetamida (21 mg, 0.06 mmol) en 1 ml_ de acetona. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla fue vertida en agua y extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado y evaporada. El compuesto crudo fue cromatog raf iado sobre sílice. La elución con heptano/acetato de etilo 8:2 produjo los dos compuestos, uno de los cuales era trans-N-(6-Cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9.8 MG, 41%). Datos: RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) 1.84 (m, 3H), 2.22 (m,1H), 3.17 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 4.44 (d, J = 8.0, 1H), 4.69 (m, 1H), 6.48 (br, 1H), 6.90 (d, J = 8.0, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 3.0, 1H), 7.10 (dt, J = 8.0, 2.0, 1H), 7.13 (d, J = 3.0, 1H), 7.19 (d, J = 8.0, 2H), 7.29 (dt, J = 8.0, 2.0, 1H). (m/z) = 397 (M + H) + . Compuesto substituido con 8-cloro que contenía un compuesto substituido con 6,8-dicloro fue purificado mediante HPLC preparatoria para producir trans-N-(8-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (1.2 mg, 5%). Datos: RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) 1.84 (m, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 8.0, 3.0, 1H), 3.28 (dt, J = 8.0, 3.0, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 7.07-7.33 (7 arH), 8.07 (br, 1H). (m/z) = 397 (M + H) + . Ejem pío 43 trans-N-(7-Cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-8-[bis(fenilsulfon¡l)amino]-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Estructura 25 del Esquema VI, en donde R1 = H, R4 = H, R5 = H, R11 = R12 = S(0)2Ph, R15 = CF3, X = O). trans-N-(8-Amino-7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-d¡benzofb.flpiridori.2-dlf1.4loxazepin-1-¡n-2.2.2-trifluoroacetamida Se agregaron 80 µ?_ de HCI al 36% y SnCI2.2H20 (600 mg, 2.66 mmol) a trans-N-(7-cloro-8-nitro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2 ,2,2-trifluoroacetamida (215 mg, 0.49 mmol) en 10 ml_ de etanol. La mezcla resultante fue agitada a una temperatura de 60°C durante 18 horas. Después del enfriamiento la mezcla fue evaporada y disuelta en acetato de etilo. Se le agregó bicarbonato de sodio acuoso a la solución (se formaron las sales Sn) seguido por decalita y la mezcla fue filtrada. El filtrado fue extractado con acetato de etilo y la capa orgánica fue lavada con salmuera, secada en (Na2S04) y evaporada para producir el compuesto titulado (194 mg, 82%). Datos: (m/z) = 413 (M + H) + . trans-2,2,2,Trifluoro-N-(7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-8[bis(fenilsulfonil)am¡no]-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)acetamida (Estructura 25 del Esquema VI, en donde R1 = H , R4 = H, R5 = H, R11 = R12 = S(0)2Ph, R15 = CF3, X = O). Método General 18: N-acilación de una amina de la Estructura 25 a una amida de la Estructura 26. Se agregó cloruro de Bencenosulfonilo (5 µ?_, 0.04 mmol), bajo N2 a trans-N-(8-amino-7-cloro-2,3,4,14b-tetrah¡dro-1H-dibenzo[b,flpir¡do[1,2-d ? G 1 ,4loxazepin-1 - il)-2,2,2-trifluoroacetamida (5.0 mg, 0.01 mmol) en una mezcla de 1 mL de CH2CI2 y 25 µ?_ de trietilamina. La mezcla resultante fue agitada a una temperatura de 40°C durante 4 horas. Después del enfriamiento la mezcla fue evaporada y el compuesto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre sílice. La elución con tolueno/acetato de etilo 1:0 ? 0:1 (gradiente) produjo trans-N-(7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-8- [bis(fenilsulfonil)amino]-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1 ,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (7.3 mg, 83%). Datos: (m/z) = 692 (M + H) + .

Ejemplo 44 trans-N-(7-Cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-8-[bis(metilsulfonil)amino]-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Estructura 25 del Esquema VI, en donde R1 = H, R4 = H, R5 = H, R1 = R12 = S(0)2CH3, R15 = CF3, X = O). Este ejemplo fue preparado mediante el Método General 18, utilizando el material de partida apropiado para producir trans-N-(7-cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-8-[bis(met¡lsulfon¡l)amino]-1H-dibenzo[b,f]p¡rido[1,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (6.8 mg, 92%). Datos: (m/z) = 568 (M + H) + . Ejemplo 45 trans-N-(7-Cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-8-[(metilsulfonil)amino]-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2- ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Estructura 25 del Esquema VI, en donde R1 = H, R4 = H, R5 = H, R11 = H, R12 = S(0)2Ph, R15 = CF3, X = O). Se agregó cloruro de bencenosulfonilo (10 µ?_, 0.08 mmol) bajo N2 a trans-N-(8-amino-7-cloro-2.3,4.14b-tetrahidro-1H-dibenzofb,f1piridof1,2-diri.4loxazepin-1-ih-2, 2.2-trifluoro aceta mida (5.0 mg, 0.01 mmol) en 1 ml_ de CH2CI2 y 2 µL· (1.1 eq) de trietilamina. La mezcla resultante fue agitada a una temperatura de 35°C durante 4 horas. Después del enfriamiento la mezcla fue evaporada y el compuesto crudo fue purificado por cromatografía sobre sílice. La elución con tolueno/acetato de etilo 1:0 ? 0:1 (gradiente) produjo trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-8-[(fenilsulfonil)amino]-1H-dibenzo[b,f]p¡rido[1,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (2.4 mg, 32%). Datos: (m/z) = 552 (M + H)+. Ejemplo 46 Ester 1 ,1 -dimetiletílico de ácido trans-N-(7-Cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 -(2, 2,2-tr iflu o roaceti lamino) 1 H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-8-il)carbámico (Estructura 25 del Esquema VI, en donde 1 = H, R4 = H, R5 = H , R 11 = H , R12 = C(0)OC(CH3)3, R15 = CF3, X = O) Se agregó bicarbonato de Di-ter-butilo (20.55 mg, 0.09 mmol) a una temperatura de 5°C bajo N2 a trans-N-(8-amino-7-cloro-2.3.4.14b-tetrahidro-1 H-dibenzorb.flpiridon .2-dlf 1 ,41oxazepin-1 - il)-2,2,2-trifluoroacetamida (10.8 mg, 0.03 mmol) en 1 mL de THF y 6 µ? (1.1 eq) de trietilamina. La mezcla resultante fue agitada a una temperatura, de 50°C durante 72 horas. Después del enfriamiento la mezcla fue evaporada y cromatografiada sobre sílice. La elución con heptano/acetato de etilo 1:0 ? 0:1 (gradiente) produjo el compuesto titulado (2.7 mg, 15%). Datos (m/z) = 512 (M + H) + . Ejemplo 47 trans-N-(6-7-Dicloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)acetamida (Estructura 19B del esquema IV, en donde X = O, R1 = H, R2 = H , R5 = H, R15 = CH3). Se le agregaron a una solución de trans-N-(7-cloro-2.3.4.14b-tetrahidro-1 H-dibenzorb.flpiridof 1.2-din ,41oxazepin-1 - ¡Pace ta mida (Estructura 12 del Esquema II, en donde R1 = H , R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R15 = CH3, X = O) (0.63 G, 1.84 mmol) en acetona, (15 ml_) N -clorosuccinimida (246 mg, 1.84 mmol) y HCI 6N (acuoso) (3.1 mL). La suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó una segunda cantidad de N-clorosuccinimida (246 mg, 1.84 mmol) y posteriormente la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción fue extractada con acetato de etilo (3x), lavada con NaHC03 (acuoso) saturado (3x), (acuoso) NaCI (2x) (acuoso) al 10% y (Na2S04). Los solventes fueron removidos bajo presión reducida. El sólido fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice tolueno/etanol = 9/1 ). La purificación posterior por HPLC dio como resultado el compuesto titulado (137 mg, 36.4%). Datos: R M N - H (400 MHz, CDCI3) 1.55 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.94-2.20 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 3.11 (td, J = 12.6, 4.2, 1H), 4.39 (d, J = 1.9, 1H), 4.86 (m, 1H), 7.02-7.36 (m, 6 ArH). Ejemplo 48 trans-N-7-Cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-N-(2-metoxietil)-1 H- dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1 ,4]oxazepina-1 -amina (Estructura 26 del Esquema III, en donde R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H) A una solución de trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzofb.fi pir¡dof1,2-dU1,41oxazepina-1 - amina (84 mg, 0.28 mmol) en DMF (400 µ?) se le agregó bromuro 2-metoxietilo (37 µ?, 0.39 mmol) y trietilamina (47 µ?, 0.36 mmol). La mezcla de reacción resultante fue agitada a una temperatura de 60°C durante 18 horas. Después del enfriamiento, se agregó acetato de etilo. La mezcla fue lavada con NaHC03 (acuoso) saturado y agua. La capa orgánica fue secada y evaporada. El compuesto crudo fue purificado por HPLC y secado por congelación para producir el compuesto titulado (32 mg, 32%). Datos: (m/z) = 359 (M + H) + . Ejemplo 49 I , 1 -Dimetiletilo trans-2-[(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1,4]tiazepin-1 -il)amino]acetato (Estructura 27 del Esquema III, en donde R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H) Se agregó a una solución de sal de HBr de transa-cloro^ .3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzorb.flpiridon .2-dlM.4ltiazepina-1 -amina (200 mg, 0.5 mmol) en DMF (10 mL), DIPEA (219 µ?, 1.3 mmol) y bromoacetato t-butilo (89 µ?, 0.6 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 5.5 horas. Después de verter en agua la mezcla de reacción, se extractó con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (Na2S04) y evaporadas. El producto crudo fue purificado sobre sílice con heptano/acetato de etilo 8:2 para producir el producto puro (90 mg, 41%). Datos: (m/z) = 431 (M + H) + . Ejemplo 50 trans-N-(6-7-Dicloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)formamida (Estructura 29 del esquema VII) trans-6-7-Dicloro-2.3.4.14b-tetrahidro-N-(2-metoxietil)-1 H-dibenzofb.fi piridof1,2-dlM,4loxazepina-1 - amina (Estructura 28 del esquema VII) Se agregó K2C03 (537 mg, 3.9 mmol) a una solución de trans-N-(6-7-dicloro-2.3.4,14b-tetrahidro-1H-dibenzofb.fi i ridoM ,2-dH1.4loxazepin-1 -il)-2,2.2-trifluoroacetamida (322 mg, 0.75 mmol) en metanol (28 ml_) y agua (1.7 ml_). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de lo cual se removió el etanol bajo presión reducida. Se le agregó agua al producto restante y la capa de agua fue extractada con CH2CI2 (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera secadas sobre (Na2S04) y evaporadas para producir el compuesto titulado crudo (266 mg, 100%) trans-N-(6-7-Dicloro-2.3.4.14b-tetrahidro-1 H- dibenzorb,flpiridof1,2-dU1,4loxazepin-1-il)formamida (Estructura 29 del esquema VII) Una solución de trans-6-7-dicloro-2,3,4, 14b-tetrah idro-N-(2-metoxietin-1H-d¡benzorb,flp¡ridori,2-dU1,4loxazepina-1-amina (122 mg, 0.36 mmol) en formato de etilo fue agitada durante la noche a temperatura de reflujo. Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el producto restante fue purificado con LC-MS preparatoria para producir el compuesto titulado (40 mg, 30%). Datos (m/z) = 397 (M + H) + Ejemplo 51 tra ns-N-(6-Bromo-2, 3,4, 14b-tetrah¡dro-1 indi be nzo[b,f]p¡r¡do[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Estructura 36 del esquema IX en donde X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4 = Br, R5 = R10 = H) 2-f(2,6-D¡bromofenil)im¡nometinfenol (Estructura 30 del esquema VIII en donde R2 = H). Método General 19: Formación de una imina de la Estructura 30 de una amina y un aldehido. Una solución de 2,6-dibromoanilina (9 g, 35.9 mmol), salicilaldehído (2.79 mL, 35.9 mmol), y ácido p-toluenosulfónico (20 mg, 0.1 mmol) en tolueno (180 mL) fue calentada a reflujo en un aparato Dean-Stark durante 2 horas. Después de agregar algo de trietilamina, la mezcla de reacción fue evaporada dando como resultado el producto crudo 2-f (2,6-Dibromofenil)iminometil1fenol (14 g, 100%). 9-Bromodibenzorb,firi.41oxazepína (Estructura 31 del esquema VIII en donde X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 = H). Método General 20: Cierre del anillo mediante eterificación para la Estructura 31. A una solución de 2-f(2,6-dibro mofe ni Diminometill fenol (14.1 g, 35.9 mmol) en 350 ml_ de DMSO, se le agregaron K2C03 (9.9 g, 71.8 mmol) y 18-Crown-6 (95 mg, 0.36 mmol). La mezcla resultante fue agitada a una temperatura de 140°C durante 1.5 horas y luego se permitió que se enfriara a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue vertida en agua helada y extractada con acetato de etilo (3x). La solución orgánica fue lavada con agua y salmuera, y posteriormente secada sobre (MgS04). La remoción del solvente al vacío dio como resultado el producto crudo 9-bromodibenzorb,firi.4loxazepina (9.79 g 99%). Datos: (miz) = 274 + 276 (M + H) + . Ácido trans-6-Bromo-2,3.4,14b-tetrahidro-4-oxo-1H-dibenzofb,flpiridof1,2-dH1 ,41oxazepina-1-carboxílico (Estructura 32 del esquema IX en donde X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 = H) Método General 21 : Adición de anhídrido glutámico a una amina cíclica, dando como resultado la formación de un tetraciclo de la Estructura 32.

Se agregó anhídrido glutárico (5.22 g, 45.8 mmol) a una solución agitada de 9-bromo-dibenzofb,flM,41oxazepina (9.29 g, 33.9 mmol) en xileno (9 mL). La mezcla fue calentada a una temperatura de 140°C durante 72 horas. Se le agregaron partes iguales de éter y acetato de etilo y después el producto fue recolectado mediante filtración. Los cristales fueron secados a una temperatura de 50°C bajo presión reducida para producir el compuesto titulado en la forma de un isómero. (5.5 g, 39%, trans). El eluyente fue extractado con NaOH 2N (acuoso). Agregándole HCI 3N (acuoso) a la capa acuosa, se ajustó el pH a pH 2. La capa acuosa fue extractada con acetato de etilo, lavada con salmuera y secada. Después de la remoción del acetato de etilo bajo presión reducida se obtuvo una mezcla de isómeros (6.1 g, 47%). Datos: (m/z) = 388 + 390 (M + H)+. Ester 1 -etilpropílico de ácido (trans-6-Bromo-2 , 3,4, 14b-tetrahidro-4-oxo-1 H-dibenzofb.fi piridof1.2-diri, 4loxazepin-1-¡ncarbámico (Estructura 33 del esquema IX en donde X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 = H, R22 = CH(C2H5)2. Método General 22: readaptación de Curtius y formación subsecuente de un carbamato de la Estructura 33. A una solución de ácido trans-6-bromo-2,3.4. 14b-tetrahidro-4-oxo-1H-d¡benzo[b1flpiridori,2-dlf1,4loxazepina-1-carboxílico (5.1 g, 13.1 mmol) en tolueno (185 mL), se le agregaron trietilamina (3.3 ml_, 23.6 mmol) y DPPA (3.67 mL, 17.0 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 1 hora, posteriormente, se agregó 3-pentanol (2.8 mL, 26.2 mmol) y continuó la agitación durante 1.5 horas a una temperatura de 110°C. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue vertida en agua helada, extractada con acetato de etilo, lavada con agua y salmuera, secada sobre ( gS04) y evaporada, lo cual dio como resultado el compuesto titulado crudo (7.4 g, 100%). Datos: (m/z) = 473 + 475 (M + H) + . Ester 1 -etilpropílico de ácido (trans-6-Bromo-2,3,4, 14 b-tetrahidro-1H-dibenzofb,flp¡ridof1,2-dl[1.4loxazepin-1-¡Dcarbámico (Estructura 34 del esquema IX en donde X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 = H, y R22 = CH(C2H5)2). Método General 23: Formación de la Estructura 34 mediante la reducción de borano de una funcionalidad amida. Se agregó en forma de gotas borano (1.0 M en THF, 60 mL, 60 mmol), a una solución agitada de éster 1 -etilpropílico de ácido trans-(6-bromo-2,3,4, 14b-tetrahidro-4-oxo-1 H-dibenzofb.fi p¡ridof1,2-diri,41oxazepin-1-incarbámico ( 7.4 g , 13.1 mmol) en THF (90 mL). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, se le agregó en forma de gotas ácido clorhídrico 1N (acuoso), hasta que cesó la evolución del gas. Se agregó una solución de hidróxido de sodio 2N (acuoso) a la mezcla para ajustar el pH a 8. La mezcla de reacción resultante fue extractada con acetato de etilo, y el extracto fue lavado posteriormente con agua y salmuera. Después del secado bajo (MgS04) el solvente fue evaporado bajo presión reducida para producir el compuesto titulado crudo (7 g, 100%). Datos: (m/z) = 459 + 461 (M + H) + . trans-6-Bromo-2,3,4, 14b-tet ra h id ro-1 H -dibenzofb.fi p i ridof 1 , 2-dlf1,41oxazepin-1 - ¡lamina (Estructura 35 del esquema IX en donde X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 = H). Método General 24: Hidrólisis de una funcionalidad amida dando como resultado una amina de la Estructura 35. A una mezcla de ácido acético (100 ml_) y bromuro de hidrógeno (48%, 50 ml_) se agregó Ester 1 -etilpropílico de ácido trans-(6-bromo-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzorb.fi piridof1,2-dlf1-4loxazepin-1-il)carbámico y fue agitado durante 1 hora a una temperatura de 100°C. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue vertida en una solución acuosa de NaOH 1N fría. Se extractó con acetato de etilo y la capa orgánica fue lavada con NaOH 1N (acuoso) 4x, NaHC03 saturado (acuoso), (MgS04) seco y el solvente fue evaporado. El compuesto crudo fue purificado sobre sílice con tolueno/acetona 9:1 para producir el compuesto titulado (2.4 g, 53%). Datos: (m/z) = 345 + 347 (M + H) + . trans-N-(6-Bromo-2.3.4. 14b-tetrahidro-1 H-dibenzofb.flpiridof 1 ,2-din .4loxazepin-1 - iD-2.2,2-trifluoroacetamida (Estructura 36 del esquema IX en donde X = O, R1 = H, R2 = H , R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 = H). Método General 25: Adición de anhídrido trifluoroacético a una amina produciendo una trifluoroacetamida de la Estructura 36. A una solución de trans-N-(6-Bromo-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzofb,flpirido[1,2-dlí1,41oxazepin-1-ilamina (2.4 g, 6.95 mmol) en una mezcla de CH2CI2 (10 mb) y piridina (10 ml_), se le agregó anhídrido trifluoroacético (5 ml_, 35.4 mmol). La mezcla de reacción resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Posteriormente, se le agregó agua bajo enfriamiento en un baño de hielo. La mezcla fue extractada con CH2CI2 (2x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre (MgS04), evaporadas y cortadas en tiras con tolueno (2x) para producir el compuesto titulado (1.54 g, 50%). Datos: RMN-1H (400 MHz, DMSO) 1.59-2.05 (m, 4H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.87 (d, J = 14.0, 1H), 4.14 (d, J = 10, 1H), 4.40-4.49 (m, 1H), 6.70-7.28 (m, 7 ArH), 9.13 (d, J = 10, 1 NH). (m/z) = 441 + 443 (M + H) + Ejemplo 52 trans-N-(6-Acetil-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-d¡benzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazep¡n-1-¡l)-2,2,2,trif luoroacetamida (Estructura 37 del esquema IX, en donde R2 = H) Método General 26: Conversión del bromuro en acetilo de la estructura 37. Se agregó ( 1 -Etoxivinil)-tri butil tin (182 µ?, 0.54 mmol) a una solución de trans-N-(6-bromo-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzorb.flpiridon.2-dU1.4loxazepin-1-in-2.2.2-trifluoroacetamida (200 mg, 0.45 mmol) y PdCI2(PPh3)2 (6 mg, 9 µ? ???) en tolueno (12 mL) bajo N2. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo y agitada durante 3 horas. Se le agregó lentamente HCI 3N (acuoso) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción fue agitada durante 10 minutos adicionales. Luego fue vertida en agua y extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con NaHC03 (acuoso) y salmuera, secada sobre (MgS04) y los solventes fueron evaporados. El producto crudo fue purificado, disuelto en TH (10 mL) y posteriormente se le agregó HCI 3N (acuoso) (4 mL). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, vertida en agua y extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con NaHC03 saturado y salmuera, secada y evaporada. Después de la purificación por HPLC se obtuvo el compuesto titulado (49 mg, 27%). Datos: RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) 1.50 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.79-1.93 (m, 2H), 2.50 (d, J = 3, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 12, 4, 1H), 4.5 (d, J = 3, 1H), 4.83 (m, 1H), 7.09-7.34 (7 ArH). Ejemplo 53 trans-2,3,4,14b-Tetrahidro-1-[(trifluoroacetil)amino]-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-6-carbonitrilo (Estructura 38 del esquema X, en donde R2 = H) Método General 27: Conversión de un bromuro en un derivado ciano de la estructura 38. Se agregó cianuro de Cobre (I) (142 mg, 1.6 mmol) a una solución de trans-N-(6-bromo-2,3,4, 14b-tetrahidro-1H-dibenzorb.flpiridoH.2-diri.4Toxazep¡n-1-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida (700 mg, 1.6 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (28 mL) y se calentó a una temperatura de 200°C y fue agitada durante 24 horas a una temperatura de 190°C. El agua se agregó a temperatura ambiente y la mezcla fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada (MgS04) y concentrada bajo presión reducida. La purificación sobre sílice con heptano/acetato de etilo 1:1 produjo el compuesto titulado (450 mg, 75%). Datos: RMN- H (400 MHz, CDCI3) 1.69-1.75 (m, 1H), 1.87-1.93 (m, 1H), 2.01-2.16 (m, 2H), 3.14-3.29 (m, 2H), 4.61 (d, J = 3.2 1H), 4.91 (m, 1H), 7.11-7.37 (7 ArH). Ejemplo 54 trans-N-(6-Etenilo-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pir¡do[1 ,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Estructura 39 del esquema X, en donde R2 = H). Método General 28: Conversión de un bromuro en un derivado vinilo de la estructura 39. A una solución de trans-N-(6-bromo-2,3.4.14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b.flpiridof1.2-d1[1.41oxazepin-1-il)- 2.2,2-trifluoroacetamida (50 mg, 0.11 mmol) en tolueno (3 mL) se le agregaron PdCI2(PPh3)2 y viniltributil tin (38 µ?, 0.13 mmol). La mezcla de reacción resultante fue calentada a una temperatura de 110°C y agitada durante 2 horas a una temperatura de 110°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se le agregó agua y la mezcla fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada (MgS04) y el solvente fue evaporado. Después de la purificación por HPLC se obtuvo el compuesto titulado (23 mg, 52%). Datos: R M N - 1 H (400 MHz, CDCI3) 1.60 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 3.43 (dt, J = 12, 4, 1H), 4.35 (d, J = 2.5, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.40 (d, J = 11, 1H), 5.67 (dd, J = 18, 1.8, 1H), 7.07-7.31 (7 ArH), 7.55 ( H, 1 H). Ejemplo 55 trans-N-(2,3,4,14b-Tetrahidro-6-metoxi-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazep¡n-1-¡l)-2,2,2-trifluoroacetamida (Estructura 41 del esquema X, en donde R2 = H). Se agregó yoduro de Cobre (I) (21 mg, 0.11 mmol) a una solución en agitación de trans-N-(6-bromo-2,3,4, 14b-tetrah¡dro- H-dibenzorb,flpiridof1,2-dlM,41oxazepin-1-ín-2,2,2-trifluoroacetamida (100 mg, 0.22 mmol) en DMF (1.5 mL) en un aparato Dean-Stark. Posteriormente se agregó una solución de NaOMe (1.2 mL, 1.2 mmol) en metanol y continuó la agitación a una temperatura de 135°C durante 4 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue vertida en NH4CI (acuoso) saturado y extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada (MgS04) y evaporada. Después de la purificación en una columna SPE y mediante HPLC se obtuvo el compuesto titulado (11 mg, 13%). Datos: RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) 1.50 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.29 (dt, J = 12, 3.2, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.28 (d, J = 3.2, 1H), 4.81 (m, 1H), (Ar) 6.66 (d, J = 12, 1H), 6.78 (d, J = 12, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.20-7.31 (m, 4H), 8.18 (m, 1H, NH). Ejem pl o 56 trans-N-(6-Bromo-8-f luoro-2, 3,4,14b-tetrah id ro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Estructura 36 del esquema IX, en donde X = O, R 1 = H, R2 = F, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 = H). 2-r(2,6-Dibromo-4-fluorofenil)iminometill fenol (Estructura 30 del esquema VIII, en donde R2 = F). Este compuesto fue preparado mediante el Método General 19 para producir el compuesto titulado crudo (15.2 g, 100%). Datos: (m/z) = 372 + 374 + 376 (M + H) + . 9-bromo-7-fluorodibenzorb,flí1.41oxazepína (Estructura 31 del esquema VIII, en donde X = O, R1 = H, R2 = F, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 = H). Este compuesto fue preparado mediante el Método General 20. Se recolectó mediante filtración 9-Bromo-7-fluorod¡benzoíb,flM,41oxazepina (6.7 g, 64%), después de verter la mezcla de reacción en agua. Datos: (m/z) = 292 + 294 (M + H) + . Ácido trans-6-bromo-8-fluoro-2,3,4, 14 b-tetrahidro-4-oxo-1 H-dibenzofb,flpir¡dof1,2-d][1,4loxazepina-1-carboxílico (Estructura 32 del esquema IX en donde X = O, R1 = H, R2 = F, R3 = H , R4 = Br, R5 = H, R10 = H). Este compuesto fue preparado mediante el Método General 21 para producir el compuesto titulado en la forma de cristales de solamente un isómero (4.2 g, 45%). Datos: (m/z) = 406 + 408 (M + H) + . Ester 1 -etilpropílico de ácido (trans-6-Bromo-8-fluoro-2,3.4. 14b-tetrahidro-4-oxo- H-dibenzofb,flpiridoH,2-din ,4loxazepin-1-il)carbámico (Estructura 33 del esquema IX en donde X = O, R1 = H, R2 = F, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 = H). Este compuesto fue preparado mediante el Método General 22 para producir el compuesto titulado (4.6 g, 100%). Datos: (m/z) = 435 + 437 (M + H) + . Éster 1 -etilpropílico de ácido (trans-6-Bromo-8-fluoro-2.3.4. 14b-tetrahidro-4-oxo-1 H-dibenzorb.f1piridof1.2-diri,4loxazepin-1-il)carbámico (Estructura 34 del esquema IX en donde X = O, R1 = H , R2 = F, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 = H). Este compuesto fue preparado mediante el Método General 23. El producto (1.2 g, 30%) fue obtenido mediante cristalización a partir de éter dietílico. Datos: (m/z) = 421 + 423 (M + H)+. trans-6-Bromo-8-fluoro-2.3.4, 14b-tetra hidro- 1 H-dibenzofb.fi piridof1,2-diri,4loxazepina-1 - amina (Estructura 35 del esquema IX, en donde X = O, R1 = H, R2 = F, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 = H). Este compuesto fue preparado a partir del Método General 24 para producir el compuesto puro titulado (2.1 g, 72%) después de la purificación en una columna SPE. Datos: (m/z) = 363 + 365 (M + H) + . trans-N-(6-Bromo-8-fluoro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzofb.fi piridof1,2-d1f1 ,41oxazepin-1-in-2.2.2-trifluoroacetamida (Estructura 36 del esquema IX, en donde X = O, R1 = H, R2 = F, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 = H). Este compuesto fue preparado a partir del Método General 25 para producir el compuesto titulado. Este compuesto fue obtenido después de la purificación con HPLC (79 mg (91%). Datos: RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) 1.54-1.61 (m, 1H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 1.93-2.06 (m, 1H), 2.85-2.92 (dd, J = 12.2, J = 5.0, 1H), 3.27-3.35 (td, J = 12.0, J = 3.0, 1H), 4.33-4.35 (d, J = 2.2, 1H), 4.87-4.92 (m, 1H), 6.88-7.34 (6 ArH), (br, 1H). (m/z) = 459 + 461 (M + H) + Ejemplo 57 trans-N-(6-Acetil-8-fluoro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -M)-2,2,2-trifluoroacetamida (Estructura 37 del esquema X, en donde R2 = F). Este compuesto fue preparado a partir del Método General 26 para producir el compuesto titulado (103 mg, 42.9%), después de la purificación por HPLC. Datos: RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 1.46-1.69 (m, 2H), 1.76-1.93 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.76-2.82 (m, 1H), 3.34-3.43 (td, J=12.0, 3.2, 1H), 4.44-4.47 (d, J = 2.2, 1H), 4.80-4.86 (m, 1H), 6.99-7.32 (6 ArH), 8.5-8.58 (br, 1H). (m/z) = 423 (M + H)+ Ejemplo 58 trans-8-Fluoro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 - [(trifluoroacetil)amino]-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][ ,4]oxazepina-6-carbonitrilo (Estructura 38 del esquema X, en donde R2 = F). Este compuesto fue preparado a partir del Método General 27 después de la purificación mediante HPLC, se obtuvo el compuesto titulado (78 mg, 55.7%, trans). Datos: RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) 1.65-1.72 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.95-2.02 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 1H), 3.06-3.11 (m, 1 H) 3.17-3.23 (td, J = 8.0, J=2.0, 1H), 4.55-4.57 (d, J = 1.7, 1H), 4.90-4.94 (m, 1H), 7.06-7.36 6 ArH), 7.47- 7.56 (br, 1H), (m/z) = 406 ( + H) + .

Ejemplo 59 trans-N-(6-Etenil-8-fluoro, 2,3,4, 14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-cr][1,4]-oxazepin-1-il)-2,2,2-trif luoroacetamida (Estructura 39 del esquema X, en donde R2 = F). Este compuesto fue preparado mediante el método general 28 para producir el compuesto preparado (141 mg, 53%) después de la purificación por HPLC. Datos: RNM 1H (400MHz, CDCI3) 1.57-1.77 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.40-3.48 (td, J = 12.0, J = 3.0, 1H), 4.27-4.30 (d, J = 2.5, 1H), 4.82-4.87 (m, 1H), 5.43-5.47 (d, J = 11.4, 1H), 5.64-5.70 (dd, J = 18.0, 1.1, 1H), 6.81-7.32 (6 ArH + 1H), 7.49-7.57 (br, 1H). (m/z) = 407 (M + H) + .

Ejemplo 60 tra ns -2,2, 2-Tr¡f luoro-N -(8-f luoro-2, 3,4,14b-tetrah id ro-6-metil-1H-dibenzo[b,f]pirido-[1,2-cf][1,4]oxazepin-1-il)acetam¡da (Estructura 40 del esquema X, en donde R2 = F). A una solución de trans-N-(6-bromo-8-fluoro-2,3.4.14b-tetrahidro-1H-d¡benzoíb,flPir¡dori.2-cnri ,4loxazepi n-1 -iH- 2.2,2-trifluoroacetamida (300 mg, 0.65 mmol) en THF (7mL), se le agregaron PdCI2 (10 mg, 14 µ?p??) en ferroceno y la mezcla de reacción fue agitada durante 10 minutos. Se le agregó en forma de gotas cloruro de metilzinc (0.81 mL) y después de esto la reacción fue calentada a una temperatura de 60°C. Después de 3 horas se le agregó PdCI2 (20 mg, 28 µ?t???) ferroceno y cloruro de metilzinc (0.3 mL) y la mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 80°C durante otra hora. Se le agregó agua a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción fue extractada con éter y agua. La solución de éter fue lavada con salmuera, (Na2S04) seco, y los volátiles fueron removidos bajo presión reducida. Después de la purificación por HPLC se obtuvo el compuesto titulado (108 mg, 39%). Datos: RMN 1H (400MHz, CDCI3) 1.56-1.72 (m, 2H), 1.79-1.93 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.44-3.52 (td, J = 12.0, J = 3.0, 1H), 4.27-4.29 (d, J = 2.5, 1H), 4.85-4.91 (m, 1H), 6.70-7.32 (6 ArH), 7.63-7.70 (br, 1H). (m/z) = 395 (M + H)\ Ejem pío 61 trans-N-(7-Bromo-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b, ]pirido[1 ,2-cr][1 ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Estructura 46 del esquema XI). 4-B ro mo-2-nitr o- 1 -fe noxi benceno (Estructura 42 del esquema XI). Se agregó Cs2C03 (4 g, 12.3 mmol) a una solución de fenol (1 g, 10.6 mmol) en 50 ml_ de THF bajo atmósfera de N2. Después de agitarla durante 15 minutos, se le agregó 1,4- dibromo-2-nitrobenceno (2.81 g, 10 mmol). La mezcla resultante fue calentada a reflujo y agitada durante la noche a reflujo. Se le agregaron agua y acetato de etilo, seguido por la extracción con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas (Na2S04) y evaporadas para producir el compuesto crudo (3.2 g, 75%). 5-Bromo-2-fenoxibencenoamina (Estructura 43 del esquema XI). Se agregó polvo de hierro (3 g, 53.4 mmol) y ácido acético (10mL) a una suspensión agitada de 4-bromo-2-n itro- 1 -fenoxibenceno (3.1 g, 9.5 mmol), en agua (25 mL) a una temperatura de 60°C. La mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 80°C y agitada durante 30 minutos. 'Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue filtrada y extractada con tolueno. La solución de tolueno fue lavada con agua (3x) y salmuera, secada (Na2S04) y evaporada para producir el compuesto crudo (2.3 g, 87%). Datos: (m/z) = 264 + 266 (M + H) + . N-(5-Bromo-2-fenoxifenil)formamida (Estructura 44 del esquema XI). Método general 29: Adición de ácido fórmico a una amina que produce formamidas de la estructura 44.

Una mezcla de 5-bromo-2-fenoxibencenoamina (68.4 g, 260 mmol) y ácido fórmico (180 mL) fue calentada a reflujo y agitada durante 2 horas. El producto fue recolectado mediante filtración y secado a una temperatura de 50°C bajo presión reducida para producir el compuesto en la forma de cristales descoloridos (60 g, 79%). Datos {miz) = 292 + 294 (M + H) + . 8-Bromodibenzoíb.r1f1.41oxazepina (Estructura 45 del esquema XI). Método general 30: Cierre del anillo con PPA que da como resultado derivados de la estructura 45. Se agregó PPA (207,5 g) a N-(5-bromo-2-fenoxifenil )formamida (20 g, 68.7 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 140°C con agitación vigorosa durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue vertida en agua helada. La mezcla fue filtrada y el sólido fue lavado con agua y con 25% de amoníaco y secada a una temperatura de 50°C bajo presión reducida para producir el compuesto titulado (9.9 g, 52%). Datos: (m/z) = 274 + 276 (M + H) + . Ácido trans-7-Bromo-2,3,4, 14b-tetrahídro-4-oxo-1 H-dibenzorb,flpiridof1,2-dlf1,41oxazepin-1-carboxílico (Estructura 32 del esquema IX, en donde X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Br, R4 = H , R5 = H, R10 = H). Se agregó anhídrido glutárico (5.48 g, 48.1 mmol) a una solución agitada de 8-bromodibenzo[b,f][1 ,4]oxazepina (8.1 g, 29.6 mmol) en xileno (20 mL). Se agregó CH2CI2 del ejemplo a una mezcla de reacción y esta fue extractada con NaOH 2N (acuoso) (3x). Todas las capas acuosas fueron neutralizadas agregando HCI 2N (acuoso) y extractadas con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) y evaporadas dando como resultado el compuesto titulado (9.7 g, 85%), en la forma de una mezcla de trans y cis. Datos (m/z) = 388 + 390 (M + H) + . Ester 1 -etilpropílico de ácido trans-(7-Bromo-2,3,4, 14b-tetrahidro-4-oxo-1H-dibenzorb, lpir¡dof1,2-din.4loxazepin-1-incarbámico (Estructura 33 del esquema IX, en donde X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Br, R4 = H, R5 = H, R10 = H, R22 = CH(C2H5)2). Aplicando el método general 22 y utilizando 3-pentanol como alcohol, fue obtenido como el compuesto titulado (6.0 g, 99%). Datos: (m/z) = 470 + 472 (M + H) + . Ester 1 -etilpropílico de ácido trans-(7-Bromo-2.3,4, 4b-tetrahidro-1 H-dibenzoíb,flp¡ridof1,2-cHM,41oxaze in-1-illcarbámico (Estructura 34 del esquema IX, en donde X = O, R1 = H , R2 = H, R3 = Br, R4 = H, R5 = H, R10 = H, R22 = CH(C2H5)2). Se agregó en forma de gotas borano (1.0 M en THF, 55 mL, 55 mmol) a una solución agitada de éster etilpropílico de ácido trans-(7-bromo-2.3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-1H- dibenzoíb,npirido[1,2-a'U1.4loxazepin-1-il)carbámico (6.01 g, 12.7 mmol) en THF (63 ml_). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente se le agregó agua y la mezcla resultante fue extractada con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas (Na2S04) y evaporadas. El producto crudo fue cromatografiado sobre sílice con heptano/acetato de etilo 1:1 lo cual produjo el compuesto titulado en la forma de una mezcla de cis y trans. Después de agregar acetato de etilo a esta mezcla, se podría haber recolectado a través de filtración el producto trans puro (1.41 g, 24.2%) Datos (m/z) = 459 + 461 ( + H) + . trans-7-Bromo-2,3.4,14b-tetrah¡dro-1H-dibenzofb,f|piridof1.2-cr1M.41oxazepin-1-amina (Estructura 35 del esquema IX, en donde X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Br, R4 = H, R5 = H, R10 = H). Este compuesto fue preparado mediante el método general 24 para producir el compuesto titulado (1.05 g, 99%). Datos (m/z) = 345 + 347 (M + H) + . trans-N-(7-Bromo-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzofb./lpiridori .2-din ,4loxazepin-1 -il)-2,2.2-trifluororacetamida (Estructura 46 del esquema XI). Este compuesto fue preparado mediante el método general 25 para producir el compuesto titulado (76 mg, 92%). Datos: RMN 1H (400 MHz, DIVISO) 1.58-2.09 (m, 4H), 3.08 (t, J = 12.8, 1H), 3.81 (d, J = 14.0, 1H), 4.11 (d, J = 10.4, 1H), 4.38 (m, 1H), 6.83-7.28 (7 ArH), 9.13 (d, J = 10.0, 1H), (m/z) = 441 + 443 (M + H) + . Ejemplo 62 trans-N-(7-Acetil-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b, ]p>rido[1,2-or][1 ,4]oxazep¡n-1 -i I) -2,2,2, -trif luoroacetamida (Estructura 47 del esquema XII). Se agregó (1 -Etoxiv¡nil)tributil tin (90 µ?, 0.23 mmol), a una solución de trans-N-(7-bromo-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzofb. lpiridof 1.2-a?? .41oxazepin- 1 - ih-2,2.2-trifluoroacetamida (100 mg, 0.23 mmol) y PdCI2(PPh3)2 (3 mg, 4.3 µ?????) en tolueno (6 ml_) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 140°C, y agitada durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se le agregó HCI 2N (acuoso) (450 µ?) y la mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora. La reacción fue extinguida con NaHC03 (acuoso) saturado y es tratada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada (Na2S04) y evaporada. El compuesto crudo fue cromatografiado con heptano/acetato de etilo 1:1. La purificación por HPLC produjo el compuesto titulado (43 mg, 47%). Datos: RMN 1H (400 MHz, DMSO) 1.60-2.09 (m, 4H), 3.21 (t, J = 11.2, 1H), 3.90 (d, J = 14.0, 1H), 4.16 (d, J = 10.4, 1H), 4.44 (m, 1H), 7.04-7.54 (m, 10H), 9.20 (d, J = 10.0, 1H). (m/z) = 405 (M + H) + .

Ejemplo 63 tra ns -2,3,4,14b -Tetrahidro-1 -[(trifluoroacetil)amino]-1H-dibenzo[b, ]pirido[1,2-</][1 ,4]oxazepin-7-carbonitrilo (Estructura 48 del esquema XII). Este compuesto fue generado mediante el método general 27 para producir el compuesto titulado (491 mg, 50%). Datos: RMN H (400 MHz, DMSO) 1.58-2.09 (m, 4H), 3.16 (t, J = 13.2, 1H), 3.96 (d, J = 13.6, 1H), 4.18 (d, J = 10.4, 1H), 4.47 (m, 1H), 7.06-7.53 (m, 7 ArH), 9.18 (d, J = 9.6, 1H). (m/z) = 338 (M + H) + . Ejemplo 64 trans-N-(7-Etenil-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-c/][1 ,4] oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Estructura 49 del esquema XII). Este compuesto fue generado mediante el método general 28 para producir el compuesto titulado (15 mg, 34%). Datos: RMN 1H (400 MHz, DMSO) 1.59-2.07 (m, 4H), 3.14 (t, J = 12, 1H), 3.90 (d, J = 13.6, 1H), 4.23 (d, J = 10.0, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.15 (d, J = 12.0, 1H) 5.50 (d, J = 18.4, 1H) 6.60 (q, 1H) 6.84-7.26 (m, 7 ArH), 9.17 (d, J = 9.6, 1H). (m/z) = 389 (M + H) + . Ejemplo 65 trans-2,2,2,trufluoro-N-[2,3,4,14b-tetrahidro-7-[(fenilmetil)am¡no]-1H-dibenzo[b,f]pir¡do[1,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -iljacetamida (Estructura 50 del esquema XII). A una solución de trans-N-(7-bromo-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzoíb, lp¡ridoí1,2-ofl[1,4loxazepin-1-¡l)-2,2.2-trifluoroacetamida (0.5 g, 1.1 mmol) en DME (16 mL), se le agregaron Pd2(dba)3 (1.25 mg, 13.5 µ????), 2 -(d i-t-buti I-fosfino)bifen¡l (25 mg, 80 µ?t???), ter-butóxido de sodio (218 mg, 2.3 mmol) y bencilamina (243 mg, 2.3 mmol). La mezcla de reacción resultante fue calentada a una temperatura de 75°C, y agitada en esta temperatura durante 48 horas. La mezcla de reacción fue extinguida con NaHC03 (acuoso) saturada y extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada (Na2S04) y evaporada. El producto crudo está cromatografiado con heptano/acetato de etilo 8:2 purificada por HPLC para producir el compuesto titulado (21 mg, 32%). Datos: RMN 1H (400 MHz, DMSO) 1.54-2.02 (m, 4H), 2.95 (t, J = 9.2, 1H), 3.68 (d, J = 14.0, 1H), 4.02 (d, J = 10.0, 1H), 4.17 (d, J = 6.0, 2H), 4.37 (m, 1H), 5.90-7.33 (12 ArH, 1 NH), 9.11 (d, J-10.0, 1H). (m/z) = 468 (M + H) + . Ejemplo 66 t ra n s-N -( 7-Am i n o-2,3,4,14 b-tet ra h¡dro-1 indi benzo[b,f]pirido[1 ,2-cr][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Estructura 51 del esquema XII). Se le agregó a una solución de trans-2,2,2,trifluoro-N-G2.3.4.14b-tetrahidro-7-f(fenilmet¡naminol-1 H- 2.0 mmol) en etanol (16 mL) Pd/C al 10% (111 mg) y una solución de HCI 4M en dioxano (778 µ?, 3.11 mmol). La mezcla de reacción resultante fue hidrogenada en 3 bars durante 6 horas. La mezcla de reacción fue extinguida con NaHC03 (acuoso) saturado y diluida con etanol. Después de la filtración a través de dicalita y a través del lavado con acetato de etilo, los volátiles fueron removidos al vacío. Una parte del producto crudo fue purificada por HPLC para producir el compuesto titulado (29 mg, 53%). Datos: (m/z) = 378 (M + H) + . Ejemplo 67 trans-N-[2,3,4,14b-Tetrahidro-7-[(1-oxopropil)amino]-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-</][1 ,4]oxazepin-1 - i I] -2,2,2 -trifluoroacetamida (Estructura 52 del esquema XII). A una solución de trans-N-(7-amino-2,3,4.14b-tetrahidro-1 H-dibenzorb.flpiridoM .2-cMf 1 ,41oxazepin-1 -iD^^^-trif luoroacetamida (50 mg, 0.13 mmol) en CH2CI2 se le agregaron (2 mL) cloruro de propionilo (11 µ?, 0.13 mmol) y trietilamina (20 µ?, 0.14 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue extinguida con NaHC03 (acuoso) saturado y extractada con CH2CI2. La capa orgánica fue secada y evaporada. El producto crudo fue purificado sobre sílice y mediante HPLC para producir el compuesto titulado (27 mg, 48%). Datos: (m/z) = 434 (M + H) + . Ejemplo 68 trans-N-(12-Bromo-7-cloro-2, 3,4,14b-tetrah idro-1 H-dibenzo[b,flp¡rido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-¡l]-2,2,2-trifluoroacetamida (Estructura 55 del esquema XIII). 4-Bromo-2-r(4-bromo-2-fluorofeníl)metilenaminol fenol (Estructura 53 del esquema XIII). Se disolvieron 5-Cloro-2-hidroxianilina (98 g, 48 mmol) y 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (7.0 g, 48 mmol) en etanol (400 ml_). La mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 60°C y agitada durante 1 hora. Posteriormente se evaporó el etanol y se obtuvo el compuesto titulado (17.4 g, 100%). 3-Bromo-8-clorodibenzorb.1l[1.4loxazep¡na (Estructura 54 del esquema Xi 11). Se agregó a una solución de 4-bromo-2-[(4-bromo-2-fluorofeniPrnetilenoaminol fenol (17.4 g, 48.5 mmol) en DMSO (200 ml_), K2C03 (13.4 g, 97.1 mmol). La mezcla de reacción resultante fue agitada a una temperatura de 140°C durante 1 hora. Se le agregó agua a una temperatura de 45°C. El producto fue recolectado mediante filtración en la forma de un sólido descolorido. El sólido fue lavado con agua, disuelto en acetato de etilo y lavado con NACI (acuoso) saturado y secado (Na2S04). Los volátiles fueron evaporados para producir el compuesto titulado (14.3 g, 95.5%). Ácido trans-12-Bromo-7-cloro-2,3.4.14b-tetrahidro-4-oxo-1H- dibenzofb, lpiridof1,2- /l[1,4loxazep¡n-1-carboxílico (Estructura 32 del esquema IX, en donde X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = 12-Br, R10 = H). Este compuesto fue preparado mediante el método general 21 para producir cristales como una mezcla de cis y trans 1/1 (16.4 g, 83.6%) y después de la extracción del eluyente, también como una muestra de cis y trans 1/1 (1.91 g, 9.7%). Ester 1 -metiletílico de ácido trans-12-Bromo-7-cloro-2.3.4,14b-tetrahidro-4-oxo-1 H-dibenzorb. lpiridon .2-o'lf1,41oxazep¡n-1-i[)carbám¡co (Estructura 33 del esquema IX, en donde X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H , R5 = 12-Br, R10 = H, R22 = CH(CH3)2). A una solución de ácido trans-12-bromo-7-cloro-2.3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-1H-dibenzorb,f|piridori,2-???, 4loxazepin-1-carboxílico (18.3 g, 43.3 mmol) en tolueno, se le agregaron trietilamina (10.8 ml_, 77.9 mmol) y DPPA (12.2 ml_, 56.3 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 3 horas. A una temperatura de 100°C, se le agregó 2-propanol (6.6 ml_, 86.5 mmol) y continuó la agitación durante 3 horas a una temperatura de 110°C. La mezcla de reacción fue vertida en agua, y extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada (Na2S04) y evaporada, lo cual dio como resultado el compuesto titulado crudo (25.4 g, 100%), en la forma de una mezcla de isómeros cis y trans 20:80: Datos: (m/z) = 479 + 481 (M + H) + . Ester 1 -metiletílico de ácido trans-( 12-Bromo-7-cloro-2.3.4.14b-tetrahidro-1 H-dibenzof b./lpiridoM .2-c/1f1,41oxazep¡n-1-il)carbám¡co (Estructura 34 del esquema IX, en donde X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = 12-Br, R10 = H, R22 = CH(CH3)2). Se le agregó en forma de gotas borano (1.0 M en THF, 216.5 ml_, 216.5 mmol), a una solución agitada de éster 1-metiletílico de ácido trans-( 12-Bromo-7-cloro-2, 3,4. 4b-tetrahidro-4-oxo-1H-dibenzorb,npiridoM.2-diri.41oxazepin-1-ihcarbámico (25.4 g, 43.3 mmol) en THF. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le agregó agua a la mezcla hasta que había cesado la evolución del gas. Se le agregó más agua y el producto fue recolectado mediante filtración. El sólido fue secado a una temperatura de 40°C bajo presión reducida durante 48 horas para producir cristales en una mezcla de trans (86%) y cis (14%). El filtrado fue extractado con CH2CI2. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada (Na2S04) y evaporada para producir el compuesto crudo (9.5 g, 47.2%) en la forma de una mezcla de isómeros, cis/trans = 1/2. Se le agregó el compuesto CH2CI2 a los cristales mencionados anteriormente, y se recolectó el isómero trans puro (5.9 g, 29.3%) mediante filtración y se secó bajo presión reducida. El eluyente fue concentrado para producir una mezcla de productos cis y trans (7.9 g, 39.2%). Datos (m/z) = 465 + 467 (M + H) + . trans-12-Bromo-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-1H-dibenzofb.flpiridoí1,2-d1f1,4loxazepin-1-amina (Estructura 35 del esquema VIII, en donde X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = 12-Br, R10 = H). Se agregó una mezcla de ácido acético (30 mL) y bromuro de hidrógeno (48%, 15 mL) al éster 1 -metiletílico de ácido trans-(12-bromo-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzofb.flpiridof1,2-c/l[1,41oxazepin-1-incarbámico (5.9 g, 12.7 mmol, isómero trans puro) y se agitó durante 1 hora a una temperatura de 100°C bajo nitrógeno. Después de enfriar el producto fue recolectado mediante filtración y disuelto en CH2CI2- La capa orgánica fue lavada con NaOH 2N (acuoso), NaHC03 (acuoso) saturado, salmuera, (Na2S04) seco y evaporado para producir el compuesto titulado (4.0 g, 83%). trans-N-(12-Bromo-7-cloro-2,3,4, 4b-tetrahidro-1 H-d¡benzorb,np¡ridon.2-cnri,4loxazepin-1-il)-2,2.2-trifluoroacetamida (Estructura 55 del esquema XIII). Este compuesto fue preparado mediante el método general 25 para producir el compuesto titulado (2.45 g, 90%). Datos: RMN 1H (400 MHz, DMSO) 1.6-1.86 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 3.12 (td, J = 2.8, 13.4, 1H), 3.86 (d, J = 14, 1H), 4.12 (d, J = 10.4, 1H), 4.4 (m, 1H), 6.73-7.49 (6 ArH), 9.21 (d, J = 10, 1 NH). (m/z) = 475 + 477 (M + H) + .

Ejemplo 69 trans-7-Cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 -[(trifluoroacetil)amino]-1H-dibenzo[b,npirido[1,2-o*][1 ,4]oxazepin-12-carbonitrilo (Estructura 56 del esquema XIV). Este compuesto fue preparado mediante el método general 27 para producir el compuesto titulado (4.7 mg, 3.5%). Datos: RMN 1H (400 MHz, DMSO) 1.60-1.88 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 3.14 (td, J = 3.2, 13.2, 1H), 3.85 (d, J = 13.6, 1H), 4.21 (d, J = 10, 1H), 4.4 (m, 1H), 6.77-7.70 (7 ArH), 9.26 (d, J = 9.6, 1 NH). Ejemplo 70 trans-N-(7-Cloro-2,3,4,14b-tetrahidro12-metil-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1 ,4]oxazepi n-1 -i I) -2,2,2 -trif I uoroacetamida (Estructura 57 del esquema XIV). Se le agregó a una solución de trans-N-(12-bromo-7-cl oro- 2.3.4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzofb.flpiridoM .2-c/lí 1 ,41oxazepin-1 -i l)-2, 2, 2-tr¡fl uoroacetamida (80 mg, 0.17 mmol) en THF (2 ml_) PdCI2 (5 mg, 7µ?t???) ferroceno, y la mezcla de reacción fue agitada durante 5 minutos. Se le agregó en forma de gotas cloruro de metilzinc y después de ello la mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 60°C y agitada durante la noche a una temperatura de 60°C. La mezcla fue vertida en NH4CI (acuoso) saturado y extractado son acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (Na2S04) y evaporadas. Después de la purificación sobre sílice y por HPLC se obtuvo el compuesto titulado (13.2 mg, 19%). Datos: RMN 1H (400 MHz, DMSO) 1.60-1.85 (m, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.11 (td, J = 2.8, 13.2, 1H), 3.85 (d, J = 14, 1H), 4.10 (d, J = 10, 1H), 4.40 (m, 1H), 6.69-7.10 (6 ArH), 9.16 (d, J = 10, 1 H). Ejemplo 71 trans-N-(12-Bromo-6,7-dicloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b, ]pirido[1,2-d][1 ,4]oxazepi n-1 -il)-2,2,2-trif I uoroacetamida (Estructura 58 del esquema XIV). Se le agregó a una suspensión de trans-N-(12-bromo-7-cloro-2, 3,4,14b-tetrahidro-1 H-d¡benzorb,f|piridoM,2-dlM ,4loxazepin-1 - i ?-2, 2, 2-trifl uoroacetamida (100 mg, 0.21 mmol) en acetona NCS (28.7 mg, 0.21 mmol) y HCI 6N (acuoso) (0.4 ml_, 2.4 mmol). La mezcla de reacción resultante fue agitada durante la noche. Se le agregó una segunda porción de NCS (28.7 mg, 0.21 mmol) y continuó la agitación durante la noche. Se le agregó una cantidad adicional de NCS (28.7 mg, 0.21 mmol) y continuó la agitación durante 5 horas. La mezcla de reacción fue vertida en NaHC03 (acuoso) saturado y fue extractada con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (Na2S04) y evaporadas. Después de la purificación del producto crudo por HPLC se obtuvieron tres productos: trans-N-(12-bromo-6,7-dicloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzofb. lpiridor .2-diri,41oxazepin-1-in-2,2,2-trifluoroacetamida (estructura 53 del esquema XIII) (13.9 mg, 13%), trans-N-( 12-bromo-7.8-d icloro-2 , 3.4.14b-tetrahidro-1H-dibenzofb. lPir¡dor ,2-cfiri.4loxazepin-1-in- 2.2.2-trifluoroacetamida (15.7 mg, 14.1%) y trans-N-M 2-bromo-6,7,8-tricloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzorb.flpiridof1.2-onf1,4loxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (20.4 mg, 17.8%). Datos (Estructura 53): RMN 1H (400 MHz, DMSO) 1.55 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 3.20 (t, J = 12, 1H), 3.46 (d, J = 14, 1H), 4.30 (d, J = 8.8 1H), 4.45 (br.s, 1H), 7.16-7.55 (6 ArH), 9.26 (d, J = 6, 1 NH). Ejemplo 72 trans-N-(7-Cloro-11 -fluoro-2, 3,4,14b-tetrah id ro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-cf][1 ,4]oxazepin-1 -i I) -2,2,2-trifluoroacetamida (Estructura 61 del esquema XV, en donde R5 = 11-F y R10 = H). 4-Bromo-2-[(213-d¡fluorofenil)metilenoaminolfenol (Estructura 59 del esquema XV, en donde R5 = 3-F, R10 = H) Se le agregó 2,3-difluorobenzaldehído (0.55 ml_, 5 mmol) a una solución agitada de 5-cloro-2-hidroxianilina (0.72 g, 5 mmol) en etanol (5 ml_). En unos cuantos minutos se formó un sólido y se le agregó una cantidad adicional de etanol (10 ml_). El sólido fue aislado mediante filtración y secado para producir el compuesto titulado (1.09 g, 81%). 8-Cloro-4-fluorodibenzofb, f1.41oxazepina (Estructura 60 del esquema XV, en donde R5 = 4-F, R10 = H). Se calentó en un horno de microondas a una temperatura de 160°C una solución de 4-bromo-2-f(2.3-difluorofenil)metilenoamino)fenol (1.09 g, 4.1 mmol) en D SO (2.4 mL) y dietilamina (1.2 ml_). Después de 5 minutos se permitió que la mezcla de reacción se enfriara y se le agregó agua. La filtración y el secado produjeron el compuesto titulado (0.59 g, 57%). Ácido trans-7-cloro-11-fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-1H-dibenzorb.r1pir¡dof1,2-clf1.41oxazepina-1-carboxílico (Estructura 32 del esquema IX, en donde X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = 11-F, R10 = H). Se agitó una solución de 8-cloro-4-fluorodibenzorb,/1M,41oxazepina (0.59 g, 2.4 mmol) y anhídrido glutárico (0.36 g, 3.2 mmol) en xileno (1.3 mL) a una temperatura de 140°C. Después de 72 horas, se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, y se le agregó éter. La filtración produjo material sólido. Este sólido fue disuelto en acetato de etilo y extractado con hidróxido de sodio 2N acuoso. Se le agregó ácido clorhídrico 3N al extracto acuoso hasta que llegó a un pH 3 y posteriormente se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico fue lavado con agua y salmuera, secado (Na2S04) y concentrado para producir el compuesto titulado (0.44 g, 50%). Ester 1 -metiletílico de ácido trans-(7-Cloro-11 -fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-1 H-dibenzofb.npiridon .2- (Estructura 33 del esquema IX, en donde X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H , R5 = 11-F, R10 = H, R22 = CH(CH3)2). Se aplicó el método general 22 al ácido trans-7-cloro-11 -fl uoro -2,3.4.14b-tet ra hidro-4-oxo-1 H-dibenzo[b, lP¡rido[1,2-c/ir ,4loxazepin-1-carboxílico (0.44 g, 1.2 mmol) y utilizando 2-propanol en vez de 3-pentanol y se produjo éster 1 -metiletílico de ácido trans-(7-cloro-11-fluoro-2.3.4.14b-tet ra hidro -4-QXQ-1 H-d ib en zorb.flpiri doíl .2-dU1.4loxazepin-1-¡ncarbámico (0.63 g, 82%). Éster 1 -metiletílico de ácido trans-(7-cloro-11 -fluoro-2.3.4.14b-tetrahidro-1 H-dibenzoíb.flpiridofl .2-dlf1.4loxazepin-1-il)carbámico (Estructura 34 del esquema IX, en donde X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = 11-F, R10 = H, R22 = CH(CH3)2). Se aplicó el método general 23 al éster 1 -metiletílico de ácido trans-(7-cloro-11-fluoro-2.3.4.14b-tetrahidro-4-oxo-1H-dibenzoFb, 1p¡r¡do[1,2-cnri,4loxazepin-1-carbámico (0.63 g, 0.95 mmol) para producir el compuesto titulado crudo. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo = 4/1 produjo el compuesto titulado (0.14 g, 35%). trans-7-cloro-11-fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-1H-dibenzorb,npiridof1,2-d1M,41oxazepin-1-amina (Estructura 35 del esquema VIII, en donde X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H , R5 = 11-F, R10 = H). Se aplicó el método general 24 al éster 1 -metiletílico de ácido tran s-(7-cloro-11-fl uoro -2,3,4, 14b-tet ra hidro -1H-dibenzofb,npiridof1,2-cní1,41oxazepin-1-il)carbámico (0.14 g, 0.35 mmol) para producir el compuesto titulado crudo. La purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo produjo trans-7-cloro-11-fluoro-2.3.4.14b-tetrahidro-4-oxo-1 H-dibenzofb.npiridof 1.2-diri,41oxazepin-1-amina (0.14 g, 35%). tran s-N-(7-cl oro- 11 -fluoro-2,3,4, 14b-tetrahidro-1 H-dibenzorb.flpiridoM .2-??? .4loxazepin-1 - iH-2.2.2-trifluoroacetamida (Estructura 61 del esquema XV, en donde R5 = 11 -F y R10 = H). La preparación de acuerdo con el método general 25 utilizando trans-7-cloro-11-fluoro-2.3.4.14b-tetrahidro-4-oxo-1H-dibenzofb,flpiridoM,2-cnM,41oxazepin-1-am¡na (94 mg, 0.29 mmol), produjo el compuesto crudo titulado. Este compuesto fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo seguido por cromatografía de columna sobre gel de sílice con tolueno/acetato de etilo = 9/1 para producir el compuesto titulado (58 mg, 48%). Datos: RMN H (400 Hz, DMSO d6) 1.60-1.92 (m, 3H), 1.99-2.07 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.90 (br.d, J = 14, 1H), 4.19 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.39-4.49 (m, 1H) 6.75 (dd, J = 3, 9, 1H), 6.98-7.11 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 1H), 9.22 (d, J = 9, 1H). Ejemplo 73 trans-N-(7-Cloro-14-fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Estructura 61 del esquema XV, en donde R5 = 14-F y R10 = H). La preparación de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 72 para la trans-N-(7-cloro-11-fluoro-2.3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzorb,npiridon .2-cnri,4loxazepin-1-¡l)-2.2,2-trifluoroacetamida iniciando a partir de 2,6-difluorobenzaldehído (0.54 ml_, 5 mmol) produjo el compuesto titulado crudo. Este compuesto fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo, cromatografía de columna sobre gel de sílice con tolueno/acetato de etilo = 9/1 y finalmente, la cristalización a partir de acetonitrilo para producir el compuesto titulado (136 mg, 6% de rendimiento general). Datos: RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) 1.57-1.76 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 2H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.93 (br.d, J = 14, 1H), 4.42 (d, J = 10, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H) 6.74 (dd, J = 9, 3, 1H), 6.95-7.16 (m, 4H), 7.27-7.33 (m, 1H), 9.30 (d, J = 9, 1H). Ejemplo 74 trans-N-(7-Cloro-12-fluoro-2,3,4,14b-tetrah¡dro-1H-dibenzo[b,f|pir¡do[1 ,2-d][1 ,4]oxazep¡ n-1 -il)-2,2,2-trif luoroacetamida (Estructura 61 del esquema XV, en donde R5 = 12-F y R10 = H). La preparación de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 72 para la trans-N-(7-cloro-11-fluoro-2.3.4.14b-tetrahidro-1 H-dibenzorb.flpiridon .2-??? , 41 oxaze pi n- 1 - i ?-2, 2, 2-trif luoroacetamida. iniciando a partir de 2,4-difluorobenzaldehído (0.55 mL, 5 mmol) produjo el compuesto titulado crudo. Este compuesto fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo y HPLC en una columna Luna (10u C(18(2), 250x50 mm), utilizando un gradiente de acetonitrilo/agua a acetonitrilo en 30 minutos en un rango de flujo de 50 mL/min para producir el compuesto titulado (62 mg, 3% de rendimiento general). Datos: RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) 1.59-1.86 (m, 3H), 1.98-2.06 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H), 3.87 (br.d, J = 13 , 1H), 4.13 (d, J = 10, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H) 6.76 (dd, J = 8, 3, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.12-7.23 (m, 3H), 9.18 (d, J = 9, 1H). Ejemplo 75 trans-N-(7-Cloro-12,13-difluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Estructura 61 del esquema XV, en donde R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = 12-F, R10 = 13-F). 4-Bromo-2-i(2,4,5-trifluorofenil)iTietilenoaminolfenol (Estructura 59 del esquema XV, en donde R5 = 4-F, R10 = 5-F). Se agregó 2,4,5-trifluorobenzaldehído (0.56 ml_, 5 mmol) a una solución agitada de 5-cloro-2-hidroxianilina (0.72 g, 5 mmol) en etanol (5 ml_). Después de unos minutos se formó un sólido y se le agregó una cantidad adicional de etanol (10 ml_). El sólido fue aislado mediante filtración y secado para producir el producto deseado (1.17 g, 82%). 8-cloro-2,3-difluorodibenzo[b,r"][1,4lozaxepin (Estructura 60 del esquema XV, en donde R5 = 3-F, R10 = 2-F). Se calentó una solución de 4-bromo-2-f(2.4,5-trifluorofenil)metilenoamino)fenil (1.17 g, 4.1 mmol) en DMSO (2.4 ml_) y , N-diisopropiletilamina (1.2 ml_) en un horno de microondas a una temperatura de 160°C. Después de 5 minutos se permitió que la mezcla de reacción se enfriara y se le agregó agua. La filtración y el secado produjeron · el compuesto titulado (1.03 g, 95%). trans-N-(7-cloro-12,13-difluoro-2,3,4.14b-tetrahidro-1H-dibenzofb.flDiridori.2-diri.4loxazepin-1-¡n-2.2.2-trifluoroacetamida (Estructura 61 del esquema XV, en donde, R5 = 2-F y R10 = 13-F). El procedimiento descrito en el ejemplo 72 para la preparación de la trans-N-(7-cloro-11-fluoro-2,3.4,14b-tetrahidro-1H-dibenzofb,npiridof1.2-c/iri.4loxazepin-1-¡n- 2,2,2-trifluoroacetamida (Estructura 61 del esquema XV, en donde R5 = 11-F, R10 = H) a partir del intermediario 8-cloro-4-fluorodibenzofb,fU1,41ozaxepina (Estructura 60 del esquema XV), y se aplicó a la 8-cloro-2 ,3-difluorodibenzofb,flí1,4lozaxepina (Estructura 60 del esquema XV, en donde R5 = 3-F y R10 = 2-F) (1.03 g, 3.87 mmol). El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice con tolueno/acetato de etilo = 9/1 para producir el compuesto titulado (44 mg, 3% de rendimiento general). Datos: RMN 1H (400MHz, CDCI3): 1.66(dq, J = 12, 4.5, 1H), 1.80-192 (m, 2H), 2.28-2.34 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.30 (d, J = 10, 1H), 4.66 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8 3.2, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.90 (d, J = 3.2, 1H), 7.02 (d, J = 8, 1H). Ejemplo 76 trans-N-(7-Cloro-1 ,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil -d¡benzo[b, ]pirido[1,2-d] [1,4] diazepin-1-il) -2,2,2-trifluoroacetamida (Estructura 67 del esquema XVI). 4-cloro-N-metil-2-nitro-N-fenilfenilamina (Estructura 62 del esquema XVI). Se disolvieron 4-Cloro-1 -fluoro-2-nitrobenceno (20.0 g, 0.11 mol) y K2C03 (15.7 g, 0.11 mol) en N-metilanilina (37 ml_, 0.34 mol) y posteriormente se calentó la mezcla a una temperatura de 180°C. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2 (750 mL) y fue lavado con H20 (500 mL), ácido cítrico acuoso (5% 500 mL) y salmuera (500 mL). La capa orgánica fue secada (Na2S04) y concentrada bajo presión reducida. El aceite residual fue cromatografiado sobre sílice (ciclohexano/CH2CI2, 9/1 , v/v) produciendo el compuesto titulado con un contenido del material de partida de -30%. El compuesto fue agitado posteriormente con hexano frío y los cristales rojos resultantes fueron filtrados dando como resultado un producto cristalino puro (16.5 g, 57% de rendimiento). Datos: punto de fusión: de 59°C a 62°C, Rf 0.65 (ciclohexano/acetato de etilo, 4/1 , v/v). 4-Cloro-N1-metil-N1-fenil benceno- 1 ,2-d ¡amina (Estructura 63 del esquema XVI ). A una solución de 4-cloro-N-metil-2-nitro-N-fenilfenilamina (12.5 g, 46.3 mmol) en etanol (250 mL) se le agregó SnCI2.2H20 (37.5 gr, 0.17 mol). La solución fue calentada a una temperatura de 40°C, y agitada durante 6 horas. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío y posteriormente diluida con acetato de etilo (500 mL) y lavada con H20 (500 mL), una solución acuosa fría (0°C) de NaOH (1 M, 200 mL), H20 (500 mL) y salmuera (500 mL). La capa orgánica fue secada (Na2S04), filtrada y concentrada bajo presión reducida. El producto crudo fue aplicado sobre una columna de sílice y eluido con heptano/acetato de etilo (8/2, v/v), produciendo el compuesto titulado (9.3 g, rendimiento 87%). Datos: Rf 0.65 (heptano/acetato de etilo, 7/3, v/v), (m/z) = 233 (M + H) + . N-í5-clo ro-2-(meti I fe ni lamino) fe n illforma mida (Estructura 64 del esquema XVI ). Se disolvió 4-Cloro-N1-metil-N1-fenilbenceno-1, 2 -diamina (9.3 g, 40.1 mmol) en ácido fórmico (60 mL) y fue calentado a reflujo. Después de 2 horas, la mezcla de reacción fue concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (500 mL) y lavado con NaHC03 (5%, 500 mL) acuoso. La capa orgánica fue secada, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El aceite residual fue cromatografiado sobre sílice (ciclohexano/CH2CI2, 9/1, v/v) para producir el compuesto puro titulado (10.4 g, 100% de rendimiento). Datos: Rf 0.25 (heptano/acetato de etilo, 3/1, v/v). (m/z) = 261 (M + H)+. 3-cloro-5-metil-5H-dibenzofb,/1f1.4ldiazep¡na (Estructura 65 del esquema XVI). Se le agregó a un matraz de tres cuellos, PPA (150 g), el cual fue calentado posteriormente a una temperatura de 120°C y agitado vigorosamente. Se le agregó en forma de gotas POCI3 durante 90 minutos (precaución: formación de espuma) después de lo cual se agregó formamida (10.4 g, 40.1 mmol) a la mezcla de reacción en 4 pociones consecutivas. La mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a una temperatura de 120°C y luego enfriada a temperatura ambiente. Se le agregó cuidadosamente NaHC03 (300 ml_) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción fue neutralizada mediante adiciones adicionales de NaHC03 (s) hasta que se obtuvo un pH ~ 8. Posteriormente, se le agregó acetato de etilo (1 L) y las sales fueron removidas mediante filtración. La capa orgánica fue lavada con H20 (500 mL) y salmuera (500 mL), secada (Na2S04), filtrada y concentrada al vacío. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo, 8/2, v/v) produjo 3-cloro-5-metil-5H-dibenzo[b, l[1 ,4]diazepina pura (8.8 g, 91% de rendimiento), (m/z) = 243 (M + H) + . Ácido trans-7-cloro-1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-1 O-metil-4-oxodibenzofb./lpir¡do[1, 2- ???, 4 ldiazepin-1-carboxílico (Estructura 32 del esquema IX, en donde X = N (Me), R1 = H, R2 = H , R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R10 = H). Se agitó una solución de 3-cloro-5-metil-5H-dibenzo[b. ]M,41diazepina (1.0 g, 4.1 mmol) y anhídrido glutárico (0.64 g, 5.6 mmol) en xileno (2.5 mL), a una temperatura de 140°C. Después de 48 horas se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, y se le agregó éter. La filtración produjo el compuesto titulado (1.1 g, 72%), en la forma de un sólido. Ester metílico de ácido trans-(7-Cloro-1 ,2.3,4.10, 4b-hexah¡dro-10-metil-4-oxodibenzo[b,f|pir¡don.2-dlí1.4ldiazepin-1-¡ncarbámico (Estructura 33 del esquema IX, en donde X = N (Me), R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R10 = H, R22 = CH3). Se aplicó el método general 22 al ácido trans-7-cloro- I .2.3.4.10.14b-hexahidro-10-metil-4-oxodibenzofb.npiridoH .2-cU1.41diazepin-1-carboxílico (1.1 g, 3.0 mmol) y utilizando metanol como alcohol, se produjo el compuesto crudo titulado (1.4 g, 100%) que fue utilizado en el siguiente paso sintético sin purificación adicional. Ester metílico de ácido trans-7-Cloro-1 ,2.3,4.10.14b-hexahidro-10-metildibenzoíb, 1piridoí1.2-rf1f1,41diazepin-1-ihcarbámico (Estructura 34 del esquema IX, en donde X = N(Me), R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R10 = H, R22 = CH3). Se aplicó el método general 23 al éster metílico de ácido trans-7-cloro-1.2.3.4.10.14b-hexahidro-10-metil-4-oxodibenzorb,npirido[1.2-dlí1,4ldiazepin-1-il)carbám¡co (1.4 g, 100%) para producir el compuesto titulado crudo. Este residuo fue triturado con éter para producir el compuesto titulado (0.67 g, 61%) en la forma de un sólido. t ra n s-7-C I oro- 1.2,3,4.10.14 b-hexahidro- 10-metildibenzofb,rlpiridof1.2-QfU1,41diazep¡n-1-amina (Estructura 35 del esquema IX, en donde X = N (Me), R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R10 = H). Se aplicó el método general 24 al éster metílico de ácido trans-7-cloro-1 ,2.3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metildibenzorb.flpiridoíl ,2-c/lM .41diazepin-1 - ¡Dcarbámico (0.67 g, 1.8 mmol) para producir el compuesto titulado crudo en la forma de una solución en acetato de etilo (100 ml_). Se formó un material sólido al momento del almacenamiento a una temperatura de 5°C durante 16 horas. Este sólido fue aislado (0.15 g, 21%) y el licor madre fue concentrado. El residuo fue tratado con éter. Los sólidos resultantes fueron removidos mediante filtración y el filtrado concentrado para producir un compuesto titulado adicional (0.32 g, 56%). Ambas cantidades del compuesto titulado fueron utilizadas en el siguiente paso sin purificación adicional. trans- N-(7-cloro- .2.3.4.10. 4b-hexahidro-10-m etildibenzorb.fi piridof1.2-diri.41diazepin-1-¡l)-2.2.2-trifluoroacetamida (Estructura 67 del esquema XVI). La preparación de acuerdo con el método general 25 utilizando trans-7-cloro-1,2.3.4.10,14b-hexahidro-10-metildibenzofb.fi p¡r¡doH.2d1H.41diazepin-1 -amina (0.25g 0.69 mmol) produjo un compuesto titulado crudo. Este residuo fue triturado con éter para producir el compuesto titulado (0.17g, 60%) en la forma de un sólido. Datos: RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 1.62-1.89 (m, 3H), 2.27 (dq, J = 5.0, 5.0, 12.4, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.80 (m,1H), 6.07 (br, 1 NH), 6.71-7.27 (m, 7 ArH). Ejemplo 77 Ácido trans-[(7-cloro-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenceno[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]diazepin-1 - il)amino]acético (Estructura 69 del esquema XVI). Acetato de etilo .de trans-r(7-cloro-1 ,2.3,4, 10.14b-hexahidro-10-metildibenzorb,flpiridori.2-dlf1,4]diazepin-1-il)aminol (Estructura 68 del esquema XVI). A una suspensión de t ra ns-r(7-cloro -1.2.3.4.10, 4b-hexahidro-10-metild¡benzorb.flpiridor1.2-d][1.41d¡aze in-1-ilamina (100 mg, 0.25 mmol) en DMF 2 ml_) se le agregó bromoacetato de etilo (56 µ?, 0.51 mmol) y trietilamina (107 ul, 0.76 mmol). La mezcla de reacción resultante fue calentada a una temperatura de 60°C y agitada durante 5 horas. La mezcla fue vertida en agua y extractada con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas fueron lavadas con NaHC03 (acuoso) saturado y salmuera. Después del secado (MgS04), los solventes fueron removidos bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado sobre sílice con heptano/acetato de etilo 8:2 para producir 80 mg (80%) del compuesto titulado. Ácido trans-í(7-cloro-1 ,2.3,4.10.14b-hexahidro-10-met¡ldibenzo[b.flpirido[1,2-dlf1,41diazepin-1-il)amino1acético (Estructura 69 del esquema XVI). A una solución de acetato de etilo de trans-r(7-cloro-1.2.3,4.10.14b-hexahidro-10-met¡ ldibenzofb.fi pirid oí 1.2-d1f1,41d¡azepin-1-il)amino1 (35 mg, 0.09 mmol) en dioxano (1mL), se le agregó NaOH 4N (acuoso) (250 µ?). La mezcla de reacción fue agitada a una temperatura de 65°C durante 1.5 horas. Fue diluida con agua (25 ml_) después de lo cual se ajustó el pH a un pH 2 con HCI 2N (acuoso). La mezcla fue extractada con acetato de etilo (2x), lavada con agua y salmuera, secada (MgS04) y evaporada. El producto crudo fue purificado con LS-MS para producir el compuesto titulado (4 mg, 12%). Datos: (m/z) = 372 (M + H) + , Ejemplo 78 trans-[(7-cloro-1 ,2,3,4,10,14b-hexahidrodibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-1-¡l)-2,2,2-trifluotoacetamida (Estructura 75 del esquema XVII). Ácido 2-í(4-clo ro-2-nitro fe nihaminol benzoico (Estructura 70 del esquema XVII). Una solución de 4-cloro- 1 -fluoro-2-nitrobenceno (20 g, 114 mmol) y ácido antranílico (17.4 g, 127 mmol) en pentanol (250 mL) fue calentada a una temperatura de 120°C en un aparato Dean-Stark. Se le agregó cobre (126 mg, 2 mmol), seguido por carbonato de potasio (12.7 g, 92 mmol). La mezcla de reacción resultante fue agitada a una temperatura de 120°C durante 0.5 horas y a 140° C durante 2 horas. Posteriormente, se agregaron agua y NaOH 1N (acuoso) para disolver el producto. Luego, se ajustó el pH a un pH 5 y la capa de agua fue extractada con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas y evaporadas. Se le agregó etanol al producto obtenido. El compuesto titulado 14.4 g, 43%) fue recolectado mediante filtración de la mezcla de etanol. Ácido 2-\(2-a mino -4 -clorofeniMaminol benzoi co (Estructura 71 del esquema XVI). A una solución de ácido 2-[(4-cloro-2-nitro fe niDaminoIbenzoico (12.8 g, 43.7 mmol) en acetato de etilo (300 mL) se le agregó platino sobre carbón de sulfuro al 5%. La mezcla de reacción fue hidrogenada a una presión de 2 bars durante 5 horas. Después de la filtración a través de dicalita, el lavado con acetato de etilo y la remoción del solvente bajo presión reducida, se obtuvo el compuesto titulado (11.8 g 100%). 8-cloro-5,10-dihidrobenzo(b,flH,4ldiazep¡n- 1-ona (Estructura 72 del esquema XVII). Una solución de ácido 2-[(2-amino-4-clorofeniOaminoIbenzoico (11.8 g, 45 mmol) en xileno (150 mL) fue calentada a reflujo en un aparato Dean-Stark. La mezcla de reacción fue agitada a la temperatura de reflujo durante 31 horas. Después de la remoción del xileno al vacío, se obtuvo el compuesto titulado. Todavía estaba presente el material de partida. Por lo tanto, el producto fue disuelto en xileno (150 mL) la agitación continuó durante la noche a la temperatura de reflujo en un aparato Dean-Stark. Después de la remoción del xileno bajo presión reducida se obtuvo el compuesto titulado (12.4 g, 50.6 mmol). 8-cloro-10.11 -dihidro-5H-d¡benzo(b,flf1 ,41diazepina (Estructura 73 del esquema XVII). Se enfrió THF (250 mL) a una temperatura de 0°C y posteriormente se le agregó LiAIH (6.7 G, 177 mmol) en forma de porciones. Posteriormente, se agregó en forma de porciones 8-cloro-5,10-dihidrodibenzo(b,f]H,4ldiazepin-11-ona (12.4 g, 45 mmol), seguido por THF (100 mL). La mezcla de reacción resultante fue calentada a reflujo y agitada durante la noche a temperatura de reflujo. Después del enfriamiento de la mezcla a una temperatura de 0°C, se le agregó en forma de gotas NaS0 (acuoso) saturado. La agitación continuó durante 15 minutos, y después de ello, la mezcla de reacción fue filtrada a través de dicalita. Los volátiles fueron removidos bajo presión reducida para producir el producto crudo. Se agregó una mezcla de tolueno y acetato de etilo al producto crudo. El material sólido (5.4 g, 45 mmol) fue recolectado a través de filtración, seguido por secado durante la noche a una temperatura de 40°C bajo presión reducida. 8-cloro-5H-dibenzo(b,flí1,4ldiazepin (Estructura 74 del esquema XVII). Se le agregó a una solución de 8-clo ro -10,11 - d¡hidro-5H -dibenzofb.flM .41diazepina (8.75 g, 37.9 mmol) en CH2CI2 (375 mL), Mn02 (14.5 g, 166 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de la filtración a través de dicalita, el lavado con CH2CI2, los volátiles fueron removidos al vacío. El producto frío fue disuelto en etanol. (250 ml_) y después se le agregó NaOH 2N (acuoso) (20 ml_). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de dicalita y lavada con CH2CI2. Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo fue disuelto en etanol (350 ttiL). Se le agregó NaOH (2N, 20 mL) y la mezcla fue agitada durante 3 horas. Se le agregó agua y la mezcla fue extractada con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas y evaporadas para producir el compuesto titulado (8.9 g, 38.9 mmol). Ácido trans-7-Cloro-1.2.3,4,10,14 b-hexah idro-4-oxodibenzo[b,flp¡ridoí1,2-d1f1.41diazepina-1-carboxílico (Estructura 32 del esquema IX en donde X= N(H), R1 = H, R2= H, R3 = Cl, R4 = H , R5 = H, R10 = H). Este compuesto fue preparado mediante el método general 21, después de la extracción de ácido/base de la mezcla de reacción para producir el compuesto titulado crudo (4.4 g, 34%). Ester metílico de ácido trans-7-cloro-1.2,3.4, 10. 4b-hexahidro-4-oxodibenzofb,flp¡ridoí1,2-diri.41diazepina-1-¡ncarbámico (Estructura 33 del esquema IX en donde X = N(H), R1 = H , R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R10 = H, R22 = CH3).

Este compuesto fue utilizado mediante el método general 22. Se utilizó metanol como alcohol para producir el compuesto titulado crudo (437 mg, > 100%). Ester metílico de ácido trans-7-cloro-1.2.3.4.10.14b-hexahidrodibenzofb.flp¡ridori,2-diri,4ld¡azepina-1- ¡Dcarbámico (Estructura 34 del esquema IX en donde X = N(H), R1 = H , R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R10 = H, R22 = CH3). Este compuesto fue preparado mediante el método general 23 para producir el compuesto titulado crudo (0.51 g, 100%). trans-7-cloro-1, 2, 3, 4,10, 14b-hexahid rodibenzofb.fi piridoH, 2-d1f1.41diazepina-1 - amina (Estructura 35 del esquema IX en donde X = N(H), R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R10 = H). A una solución de Ester metílico de ácido trans-7-Cloro-1.2, 3,4, 10, 14 b- hexahidro dibenzofb.fi piridoH .2-d1f1.41diazepina-1-il)cárbámico (0.51 g, 0.95 mmol), en etilénglicol (6 mL) se le agregó KOH (0.37 g, 6.6 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 100°C y agitada durante la noche a una temperatura de 140°C. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción, se le agregaron agua y acetato de etilo. La mezcla fue extractada con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas (Na2S04) y evaporadas para producir el producto crudo (350 mg, 100%). trans-N-(7-Cloro- .2.3.4.10.14b-hexahidrodibenzof b.flpiridoM ,2-dlM,4ldiazepin-1-M)-2,2,2-trifluoroacetamida (Estructura 75 del esquema XVII). A una solución de trans-7-Cloro-1,2,3,4,10,14b-hexahidrodibenzo[b,flpiridori.2-d1f1.4ldiazep¡n-1 - amina (Estructura 35 del esquema IX en donde X = N(H), R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R10 = H) (350 mg, 1.17 mmol) en metanol (22 ml_) y trietilamina (0.7 ml_) se le agregó trifluoroacetato de etilo (1.5 ml_). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Se le agregó agua y la mezcla fue extractada con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera, secadas (Na2S04) y evaporadas. Después de la purificación sobre sílice con heptano/acetado de etilo 6:4 fue obtenido el compuesto titulado (90 mg, 19%). Datos: RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) 1.69 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 2H), 4.47 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.79 (s,1H, NH), 6.62 (d, J = 8.2, 1H), 6.75 (dd, J= 7.8, 1H), 6.89 (t, J = 7.8, 1H), 6.91 (dd, J = 8.2, J = 2.7, 1H), 7.10 (d, J = 2.7, 1H), 7.18 (t, J = 7.8, 1H), 7.24 (d, J = 7.8, 1H). Ejemploa 79A y B (1a,2ß, 14ba)-N(7-cloro-2,3,4,1 b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepi n-1 -i I) -2,2,2 -trifluoroacetamida (Estructura 86 del esquema XVIII). 1a, 2a, 14ba)-N-(7-Cloro-2, 3,4-14b-tet ra hidro -2 -metil-1 indi benzo[b,f]pirido[1,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trif luoroacetamida (Estructura 87 del esquema XVIII). N-(5-Cloro-2-fenoxi fe nil)fo rmamida (Estructura 76 del esquema XVIII). Este compuesto fue generado mediante el método general 29 a partir de 5-cloro-2-fenoxibencenoamina para producir N-(5-cloro-2-fenoxi fe ni l)fo rmamida (29.5 g, 94%). (miz) = 248 (M + H) + . 8-Clorodibenzorb.f1f1.4loxazepin (Estructura 77 del esquema XVIII). Este compuesto fue generado mediante el método general 30 para producir 8-Clorodibenzo[b,f][1 ,4]oxazepina (24.5 g, 89%). (m/z= = 230 /M + H) + . Ácido trans-7-Cloro-metil-2,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-1H-dibenzorb.fi piridoM ,2-d]f1 ,4]oxaze in-1-carboxílico (Estructura 78 del esquema XVIII). Este compuesto fue generado mediante el método general 21 utilizando anhídrido 3-metilglutárico (4). Se obtuvo una mezcla de los dos isómeros (1/1) (2.2 g, 66%) mediante cristalización a partir de éter dietílico. (m/z= = 358 (M + H) + . Ester metílico de ácido trans-(7-Cloro-2-metil-2,3,4.14b-tetrahidro-4-oxo-1H-d¡benzorb,flpiridoH,2-d1M,41oxazep¡n-1-iDcarbámico (Estructura 79 del esquema XVIII).

Este compuesto fue generado mediante el método general 22 utilizando metanol como alcohol para producir el compuesto titulado crudo (2.6 g, >100%). (m/z) = 387 (M + H) + . Ester metílico de ácido trans-(7-Cloro-2-metil-2,314, 14b-tetrahidro-1H-dibenzofb,flpiridof1,2-d1f1,4loxazepin-1-ihcarbámico (Estructuras 80, 81 y 82 del esquema XVIII). Este compuesto fue generado por el método general 23. El producto crudo fue cromatografiado con heptano/acetato de etilo 6:4 para producir éster metílico de ácido (1a, 23, 14ba)-(7-C loro-2-metil-2.3.4.14b-tetrah id ro- H-dibenzoib.fi pirido[1,2-dl[1,4loxazepin-1-¡l)-carbámico (Estructura 82 del esquema XVII) (301 mg, 11% trans) y una mezcla de dos isómeros diferentes éster metílico de ácido (1a.2a. 14baM7-Cloro-2-metil-2.3.4.14b-tetrahidro-1H-dibenzorb.fi pirido[1,2-d1H,4loxazepin-1-il)-carbámico (Estructura 80 del esquema XVIII) y éster metílico de ácido (1 a, 2a. 14bB)-(7-Cloro-2-met¡ 1-2,3,4,14 b-tetrah id ro-1 H-dibenzo[b,flp¡ridof1,2-dlf1,41oxazepin-1-il)-carbámico (Estructura 81 del esquema XVIII) (1.6 g, 63%, trans y cis). (m/z) = 373 (M + H) + . trans -7-Cloro-2-metil-2.3.4. 4b-tetrahidro-1 H-dibenzofb.fi piridof1,2-din,4loxazepin-1 - amina (Estructuras 83 y 84 del esquema XVIII). Este compuesto fue generado por el método general 24 iniciando con una mezcla de éster metílico de ácido (1a.2a. 14bctM7-Cloro-2-metil-2.3.4.14b-tetrahidro-1 H-dibenzorb,flpiridon ,2-dU1 ,4loxazepin-1-in-carbámico (Estructura 80 del esquema XVII) y éster metílico de ácido (1a.2a. 14bB)-(7-Cloro-2-metil-2.3.4.14b-tetrahidro-1 H-dibenzofb,flpir¡dof1,2-d1í1.41oxazepin-1-il)-carbám¡co (Estructura 81 del esquema XVII) para producir una mezcla de dos isómeros (1a.2a. 14ba)-(7-Cloro-2-metil-2,3,4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzo[b,flpiridori,2-dlí1 ,4loxazepin-1 - amina (Estructura 83 del esquema XVII) y (1a.2a. 14bB)-(7-Cloro-2-metil-2,3.4. 4b-tetrahidro-1 H-dibenzorb.flpiridoM .2-dlí1.41oxazepin-1 - amina (Estructura 84 del esquema XVII) (1.3 g, 96%). (1a.2B. 14ba)-(7-Cloro-2-metil-2,3.4,14b-tetrahidro-1 H-dibenzofb.fi piridof1.2-diri.4loxazepin-1 - amina (Estructura 85 del esquema XVII). Este compuesto fue generado a partir del éster metílico de ácido (1a.23, 14ba)-(7-Cloro-2-metil-2,3.4.14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,flPir¡dof1 ,2-d1f1.41oxazepin-1-il)-carbámico por el método general 24 para producir el compuesto titulado (Estructura 85 del esquema XVII) (130 mg, 51% trans). (1a,2ß, 14ba)-N-(7-CI oro-2, 3,4,14b-tetrah id ro-2-met¡ 1-1 H-dibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]oxazepin-1 -\\) -2,2,2 -trifluoroacetamida (Estructura 86 del esquema XVII). Este compuesto fue generado por el método 25 iniciando a partir del compuesto 85 para producir el compuesto titulado, el cual se obtuvo después de la purificación con HPLC (53 mg, 31%, trans). Datos: RMN-? (400 MHz, CDCI3) 1.02-1.04 (d, J= 6.4, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 3.22-3.31 (td, J= 12.2, J = 2.2, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.13-4.18 (d, J = 10.0, 1H), 4.23-4.30 (t, J = 10.0, 1H), 6.64-7.27 (7 ArH). (m/z) = 411 (M + H) + . (1a, 2a, 14ba)-N-(7-Cloro-2,3,4, 14b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenzo[b,f]p¡r¡doI1,2-d][1,4]oxazep¡n-1-il)-2,2,2-trif luoroacetamida (Estructura 87 del esquema XVII). Este compuesto fue generado por el método general 25 iniciando con una mezcla de isómeros 83 y 74 para producir una mezcla de productos 87 y 88. Después de la purificación con HPLC se obtuvo el compuesto titulado (115 mg, 13%). Datos: RMN-1H (400 MHz, DMSO) 1.00-1.04 (d, J = 7.0, 3H), 1.73-1.79 (q, J = 6.0, 2H), 2.24-2.35 (m, 1H), 3.31-3.52 (m, 2H), 4.55-4.60 (d, J = 8.3, 1H), 4.65-4.72 (m, 1H), 6.71-7.38 (7, ArH), 9.07-9.12 (d, J = 9.8, NH). (m/z) = 411 (M + H) + . Ejemplo 80 Actividad del receptor B de progesterona en una transactivación La actividad (anti)-progestagénica de un compuesto de la presente invención (EC50 y actividad intrínseca fue determinada en un bioensayo in vitro de las células de ovario de hámster chino (CHO) transfectadas de manera estable con el plásmido de expresión del receptor B de progesterona humana y con plásmido reportador, en el cual está enlazado el promotor MMTV al gen reportador de luciferasa. La línea celular es conocida bajo el nombre de CHO-PRB-pMMTV-LUC 1E2-A2 (Dijkema R et al (1988) J Steroid Biochem Mol Biol, 64: páginas 147 a 156). Las células fueron cultivadas con suero de ternero bovino suplementado definido tratado con carbón a partir de Hyclone (Utah, EUA) en una Mezcla F-12 de Nutriente/Medio de Eagles Modificado por Dulbecco (DMEM/HAM F12 en una proporción de 1:1) conseguido en Gibco (Paisley, RU). La actividad antiprogestagénica de un compuesto de la presente invención fue determinada mediante la inhibición de la transactivación por medio del receptor B progesterona de luciferasa de la enzima de la presencia de un 1nM de (16a)-16 - e t i I - 21 -hidroxi-19-norpregn-4-eno-3.20-diona y comparado con el antiprogestagen (6ß, 11ß, 17ß)-11-[4-(dimetilamino)fenil]-4'.5'-dihidro-6-metilespiro[estra-4,9-dieno-17,2'(3'H)furan]-3-ona, cuya actividad fue establecida en un 100%. Los ligandoss agonistas no inhibieron la transactivación de la actividad de luciferasa Inducida por 0.1 nM Org 2058, mientras que los antiprostagenes fuertes y débiles pueden inhibir la transactivación dependiendo del nivel de dosis utilizado. La actividad progestagénica con S5o entre 10000 y 100nM se encontró para los compuestos de los ejemplos 1, 3, 5, 9, 10, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 27, 28, 30, 31, 36, 37, 39, 40, 42B, 43, 44, 48, 49, 50, 56, 64 y 67. Los compuestos de los ejemplos 11, 13, 21, 24, 29, 38A, 45, 46, 55, 62, 68, 69, 70, 72 74, 78 y 79B mostraron una S50 entre 100 y 10nM, mientras que los compuestos de los ejemplos 6, 7, 8, 13 (1S14bR isómero), 19, 20, 22, 23, 25, 26, 38B, 41, 42A, 47, 51, 52, 53, 54, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 71, 73, 75, 76 y 79A mostraron un EC50 < 10 nM. La actividad intrínseca relativa al (16a)- 6-etil-21-hidroxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona fue >10% en todos los compuestos probados. La actividad antiprogestagenica con un EC50 entre 10000 y 100nM se encontró para los compuestos de los ejemplos 5, 9, 10, 15, 21, 32, 33, 35, 38A, 39 y 41. Los compuestos de los ejemplos 7, 8, 11, 22 (1S, 14bR isómeros), 29, 48 y 49 mostraron un EC50 entre 100 y 10 nm, mientras que los v compuestos del ejemplo13 (1S, 14bR isómeros) mostraron un EC50 < 10 nM. La actividad intrínseca relacionada con (6ß, 11ß, 17ß)-11-[4-(dimetilamino)fenil]-4'.5'-dihidro-6-metilespiro[estra-4,9-dieno-17,2'(3'H)furan]-3-ona fue de > 15% en todos los compuestos probados.

Claims (2)

REIVINDICACIONES 1 - Un compuesto de acuerdo con la fórmula I, un profármaco del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un sal farmacéuticamente aceptable de un profármaco del mismo. Fórmula I en donde R1, R3, R4, R5 y R10 son seleccionados independientemente del grupo consistente de H, halógeno, alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alquínilo(C2-C4), OH, CN, alquilo-0(C1-C4), S(0)malquilo(C 1 -C4) (opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno), C(0)alquilo(C1-C4), OC(0)alquilo(C1 -C4) y NR19R20, R2 es seleccionado del grupo consistente de H, halógeno, N02, NR11R12, alquilo(C1 -4), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), OH, 0-alquilo(C1 -C4), S-alquilo(C 1 -C4) y OC(O)alquil0(C1-C4), R6 es seleccionado del grupo consistente de H, C(Y)R15, C(0)OR16, C(S)NR17, alquilo(C1 -C6), alquilo(C1-C4) substituido por alcoxi(C 1 -C6), y (CH2)nC(0)OR21 , R7 es seleccionado del grupo consistente de alquilo (C1-C4), alquenilo(C2-C4) y alquinilo(C2-C4), todos substituidos opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o R7 es H. R8 y R9 son seleccionados independientemente del grupo consistente de H y alquilo(C1 -C4), R11 y R12 son seleccionados independientemente del grupo consistente de H, alquilo(C1 -C4), alquenilo(C2-C4) o alquinilo(C2-C4), alcoxicarbonilo(C 1 -C6), alquilsulfonilo(C1 -C4) y arilsulfonilo(C6-C10), R15 es H o R15 es seleccionado del grupo consistente de alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), arilo(C6-C 10), 1 ,4-bisanlo, amino alquilo(C1 -C4), h id roxialqu ilo(C 1 -C4), y carboxialquilo(C1 -C4), todos opcionalmente substituidos por uno o más {átomos de halógeno, R16 es alquilo(C 1 -C6), opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno, R17 es seleccionado del grupo consistente de alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4) y cicloalquilo(C3-C6), todos opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno, X es seleccionado del grupo consistente de O, S, CH2 y NR18, Y es seleccionado del grupo consistente de O, S, y NH, R18 es seleccionado del grupo consistente de H y alquilo(C1-C4), R19 es seleccionado del grupo consistente de H y alquilo(C1-C4), R20 es seleccionado del grupo consistente de H, alquilo(C1-C4), ariloCH2(C6-C10), C(0)alquilo(C 1 -C6), y C(0)NH-alquilo(C1-C4), R21 es seleccionado del grupo consistente de H y alquilo(C1 -C6), m es 0, 1 ó 2, y n es 1 , 2 ó 3, a condición de que (i) cuando X es O, de R1 a R5 son H, de R8 a R10 son H, y R6 es etilo o C(0)CH3 entonces R7 no es H; (ii) cuando X es O, de R1 a R5 son H, de R8 a R10 son H, y R6 es metilo y entonces R7 no es metilo; y (i¡¡) cuando X es O, de R1 a R5 son H, de R8 a R10 son H y R6 es H entonces R7 no es H o etilo o (CO)CH3. 2.- El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo consistente de H, halógeno, N02 y NR11R12; y R11 y R12 son seleccionados independientemente del grupo consistente de H, alcoxicarbonilo(C1 -C6), alquilsulfonilo(C

1 -C4), y arilsulfonilo(C6-C10). 3. - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 y R5 son H y R3 y R4 son seleccionados del H y halógeno. 4. - El compuesto tal y como se describe en las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque X es seleccionado del grupo consistente de O, S, y CH2. 5. - El compuesto tal y como se describe en las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque R6 es seleccionado a partir de H ó C(Y)R15 y R15 es alquilo(C1 -C4) substituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o H. 6. - El compuesto tal y como se describe en las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque X es O ó CH2, R2 es seleccionado del grupo consistente e H, halógeno y N02, y R15 es alquilo (C1-C2) opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno. 7. - Los compuestos tal y como se describen en las reivindicaciones de la 1 a la 6, caracterizados porque R11 es H y R12 es seleccionado del grupo consistente de alcoxicarbonilo(A1 -C6), alquilsulfonilo(C1 -C4) y sulfonilo(C1 - C6). 8. - El compuesto tal y como se describe en las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque R2 es H R3 es halógeno R15 es metilo, substituido opcionalmente por de 1 a 3 átomos de halógeno y Y es O ó S. 9. - El compuesto tal y como se describe en las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizado porque R4 es H y X es O. 10. - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es H o halógeno, R3 y/o R4 son seleccionados independientemente del grupo consistente de H, CN, halógeno, alquenilo(C

2-C4), y C(O) alquilo(C1 -C4), y R5 y/o R10 son seleccionados independientemente a partir de H o halógeno. 11. - El compuesto tal y como se describe en las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque X es seleccionado del grupo de consistente de O, S y NCH3. 12. - El compuesto tal y como se describe en las reivindicaciones 1, 10 y 11, caracterizado porque R8 y R9 son H. 13.- El compuesto tal y como se describe en las reivindicaciones 1 y de la 10 a la 12, caracterizado porque R6 es H ó C(Y)R15 y R15 es alquilo(C -C4), opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno, o H. 14.- El compuesto tal y como se describe en las reivindicaciones 1 y de la 10 a la 13, caracterizado porque Y es O ó S, y R15 es metilo, opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno. 15.- El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14 para uso en la terapia.