ES2310654T3 - Moduladores del receptor de progesterona no esteroideos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (Ver fórmula) en la que R1, R3, R4, R5 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C1- 4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), OH, CN, O-alquilo (C1-4), S(O)malquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, C(O)-alquilo (C1-4), OC(O)-alquilo (C1-4) y NR19R20, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, NO2, NR11R12, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), OH, O-alquilo (C1-4), S-alquilo (C1-4) y OC(O)-alquilo (C1-4), R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H, C(Y)R15, C(O)OR16, C(S)NR17, alquilo (C1-6), alquilo (C1-4) sustituido con alcoxi (C1-6) y (CH2)nC(O)OR21, R7 es H o R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4) y alquinilo (C2-4), todos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo (C1-4), R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcoxicarbonilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-4) y arilsulfonilo (C6-10), R15 es H o R15 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), alquenilo (C2-4) o alquinilo (C2-4), arilo (C6-10), 1,4-bisarilo, aminoalquil (C1-4)-hidroxialquilo (C1-4) y carboxialquilo (C1-4), todos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, R16 es alquilo (C1-6), opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, R17 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4) y cicloalquilo (C3-6), todos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, CH2 y NR18, Y se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, y NH, R18 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo (C1-4), R19 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo (C1-4), R20 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-4), CH2arilo (C6-10), C(O)-alquilo (C1-6) y C(O) NH-alquilo (C1-4), R21 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo (C1-6), m es 0, 1 ó 2, y n es 1, 2 ó 3, (i) cuando X es O, R1-R5 son H, R8-R10 son H y R6 es etilo o C(O)CH3 entonces R7 no sea H; (ii) cuando X es O, R1-R5 son H, R8-R10 son H y R6 es metilo entonces R7 no sea metilo; y (iii) cuando X es O, R1-R5 son H, R8-R10 son H y R6 es H entonces R7 no sea H o etilo o (CO)CH3.
Description
Moduladores del receptor de progesterona no
esteroideos.
La presente invención se refiere a compuestos
moduladores del receptor de progesterona así como al uso de estos
compuestos en terapia.
Los receptores intracelulares son una clase de
proteínas relacionadas estructuralmente implicadas en la regulación
de proteínas genéticas. Los receptores esteroideos son un
subconjunto de estos receptores, incluyendo el receptor de
progesterona (PR), receptor de andrógenos (AR), receptor de
estrógenos (ER), receptor de glucocorticoides (GR) y receptor de
mineralocorticoides (MR). La regulación de un gen por estos factores
requiere el receptor intracelular y un ligando correspondiente que
tenga la capacidad de unirse selectivamente al receptor de una
manera que afecte a la transcripción genética.
Los moduladores del receptor de progesterona
(progestágenos) son conocidos por jugar un papel importante en la
salud de las mujeres. El ligando natural para el receptor de PR es
la hormona esteroidea progesterona, pero se han fabricado
compuestos sintéticos que también pueden servir como ligandos
(véase, por ejemplo, Jones et al., Patente de Estados Unidos
Nº 5.688.810).
Actualmente, los progestágenos se usan
ampliamente para la anticoncepción hormonal y en HRT. Otras
aplicaciones clínicas importantes de los progestágenos son el
tratamiento de trastornos ginecológicos (por ejemplo, endometriosis,
dismenorrea, hemorragia uterina disfuncional, síndrome premenstrual
severo), cáncer de mama y soporte en fase lútea durante IVF. Los
agonistas de PR se usan en formulaciones para controlar el parto,
mientras que los antagonistas de PR pueden usarse en
anticoncepción, cánceres dependientes de hormonas, terapia de
desplazamiento hormonal, endometriosis etc.
Se ha demostrado que los progestágenos
esteroideos actuales son totalmente seguros y bien tolerados. En
algunas ocasiones, sin embargo, se han indicado efectos secundarios
(por ejemplo, sensibilidad en las mamas, dolores de cabeza,
depresión y ganancia de peso) que se atribuyen a estos progestágenos
esteroideos, solos o en combinación con compuestos
estrogénicos.
Los ligandos esteroideos para un receptor
normalmente muestran reactividad cruzada con otros receptores
esteroideos. Muchos progestágenos también se unen, por ejemplo, al
receptor de glucocorticoides. Los progestágenos no esteroideos no
tienen similitud estructural molecular con los esteroides y, por lo
tanto, también pueden esperarse diferencias en las propiedades
fisicoquímicas, parámetros farmacocinéticos (PK), distribución en
tejidos (por ejemplo, SNC frente a periférico) y, de forma más
importante, los progestágenos no esteroideos pueden no mostrar o
mostrar una menor reactividad cruzada con otros receptores
esteroideos. Por lo tanto, los progestágenos no esteroideos
conseguirán su objetivo de forma distinta a este respecto.
La presente invención proporciona compuestos no
esteroideos que modulan la actividad del receptor de progesterona.
Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos no
esteroideos de alta afinidad que son agonistas, agonistas parciales
o antagonistas del receptor de progesterona. Preferiblemente, estos
compuestos son altamente específicos para el receptor de
progesterona. De acuerdo con la presente invención, se proporcionan
compuestos que tienen una fórmula general I o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R1, R3, R4, R5 y R10 se seleccionan
independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno,
alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4),
alquinilo (C2-4), OH, CN, O-alquilo
(C1-4), S(O)_{m}alquilo
(C1-4) (opcionalmente sustituido con uno o más
átomos de halógeno), C(O)-alquilo
(C1-4), OC(O)-alquilo
(C1-4) y NR19R20,
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en
H, halógeno, NO_{2}NR11R12, alquilo (C1-4),
alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4),
OH, O-alquilo (C1-4),
S-alquilo (C1-4) y
OC(O)-alquilo (C1-4), R6 se
selecciona entre el grupo que consiste en H, C(Y)R15,
C(O)OR16, C(S)NR17, alquilo
(C1-6), alquilo (C1-4) sustituido
con alcoxi (C1-6) y (CH_{2})_{n}
C(O)OR21,
C(O)OR21,
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en
alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4) y
alquinilo (C2-4), todos opcionalmente sustituidos
con uno o más átomos de halógeno o R7 es H.
R8 y R9 se seleccionan independientemente entre
el grupo que consiste en H y alquilo (C1-4), R11 y
R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste
en H, alquilo (C1-4), alquenilo
(C2-4) o alquinilo (C2-4),
alcoxicarbonilo (C1-6), alquilsulfonilo
(C1-4) y arilsulfonilo (C6-10),
R15 es H o R15 se selecciona entre el grupo que
consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo
(C3-6), alquenilo (C2-4), alquinilo
(C2-4), arilo (C6-10),
1,4-bisarilo, aminoalquilo (C1-4),
hidroxialquilo (C1-4) y carboxialquilo
(C1-4), todos opcionalmente sustituidos con uno o
más átomos de halógeno,
R16 es alquilo (C1-6),
opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno,
R17 se selecciona entre el grupo que consiste en
alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4),
alquinilo (C2-4) y cicloalquilo
(C3-6), todos opcionalmente sustituidos con uno o
más átomos de halógeno,
X se selecciona entre el grupo que consiste en
O, S, CH_{2} y NR18,
Y se selecciona entre el grupo que consiste en
O, S y NH,
R18 se selecciona entre el grupo que consiste en
H y alquilo (C1-4),
R19 se selecciona entre el grupo que consiste en
H y alquilo (C1-4),
R20 se selecciona entre el grupo que consiste en
H, alquilo (C1-4), CH_{2}arilo
(C6-10), C(O)-alquilo
(C1-6) y
C(O)NH-alquilo
(C1-4),
R21 se selecciona entre el grupo que consiste en
H y alquilo (C1-6),
m es 0, 1 ó 2, y
n es 1,2 ó 3,
con la condición de que (i) cuando X es 0,
R1-R5 son H, R8-R10 son H y R6 es
etilo o C(O)CH_{3} entonces R7 no sea H;
(ii) cuando X es O, R1-R5 son H,
R8-R10 son H y R6 es metilo entonces R7 no sea
metilo; y
(iii) cuando X es O, R1-R5 son
H, R8-R10 son H y R6 es H entonces R7 no sea H o
etilo o (CO)CH_{3}.
El término alquilo (C1-4) como
se usa en la definición de la invención se refiere a un grupo
alquilo ramificado o sin ramificar que tiene 1-4
átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, sec-butilo y
terc-butilo.
El término alquilo (C1-6) como
se usa en la definición de la invención se refiere a un grupo
alquilo ramificado o sin ramificar que tiene 1-6
átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, sec-butilo, terc-butilo y
hexilo. Se prefieren grupos alquilo (C1-5),
prefiriéndose más alquilo (C1-4).
El término halógeno se refiere a flúor, cloro,
bromo o yodo.
El término alcoxi (C1-6) se
refiere a un grupo alcoxi que tiene 1-6 átomos de
carbono, donde el resto alquilo tiene el mismo significado que se
ha definido previamente. Se prefieren grupos alcoxi
(C1-2).
El término alcoxicarbonilo
(C1-6) se refiere a un grupo alcoxicarbonilo, cuyo
grupo alcoxi contiene 1-6 átomos de carbono y tiene
el mismo significado que se ha definido previamente. Se prefieren
grupos alcoxicarbonilo (C1-4).
El término alquilsulfonilo
(C1-4) se refiere a un grupo alquilsulfonilo, cuyo
grupo alquilo contiene 1-4 átomos de carbono y
tiene el mismo significado que se ha definido previamente. Se
prefieren grupos alquilsulfonilo (C1-2).
El término arilo (C6-10) se
refiere a un grupo de hidrocarburo aromático que tiene
6-10 átomos de carbono, tal como fenilo, naftilo,
tetrahidronaftilo o indenilo, que puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi,
amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano o alquilo
(C1-4), donde el resto alquilo tiene el mismo
significado que se ha definido previamente. El grupo de hidrocarburo
aromático preferido es fenilo.
El término arilsulfonilo (C6-10)
se refiere a un grupo arilsulfonilo, cuyo grupo arilo contiene
6-10 átomos de carbono y tiene el mismo significado
que se ha definido previamente. Se prefiere fenilsulfonilo.
El término alquenilo (C2-4) se
refiere a un grupo alquenilo ramificado o sin ramificar que tiene
2-4 átomos de carbono, tal como etenilo y
2-butenilo.
El término alquinilo (C2-4) se
refiere a un grupo alquinilo ramificado o sin ramificar que tiene
2-4 átomos de carbono, tal como etinilo y
propinilo.
El término aminoalquilo (C1-4)
se refiere a un grupo aminoalquilo, cuyo grupo alquilo contiene
1-4 átomos de carbono y tiene el mismo significado
que se ha definido previamente. Se prefieren grupos aminoalquilo
(C1-2).
El término hidroxialquilo (C1-4)
se refiere a un grupo hidroxialquilo, cuyo grupo alquilo contiene
1-4 átomos de carbono y tiene el mismo significado
que se ha definido previamente. Se prefieren grupos hidroxialquilo
(C1-2).
El término 1,4-bisarilo se
refiere a dos grupos fenilo donde el segundo fenilo está conectado
con la posición 4 del primer grupo fenilo.
El término carboxialquilo (C1-4)
se refiere a un grupo carboxialquilo, cuyo grupo alquilo contiene
1-4 átomos de carbono y tiene el mismo significado
que se ha definido previamente. Se prefieren grupos carboxialquilo
(C1-2).
El término cicloalquilo (C3-6)
se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 3-6
átomos de carbono, que es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" representa las sales que, dentro del alcance del
juicio médico, son adecuadas para el uso en contacto con los
tejidos de seres humanos y/o animales sin inducir toxicidad,
irritación, respuesta alérgica y similar, y están en proporción con
una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales
farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica.
Pueden obtenerse durante el aislamiento y purificación finales de
los compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar
la función de base libre con un ácido mineral adecuado, tal como
ácido clorhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o con un
ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido
malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido
propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico y similares. La
función de ácido puede hacerse reaccionar con una base orgánica o
mineral; tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido
de litio.
Para los propósitos de la presente invención, se
entiende que el término trans, al nombrar compuestos policíclicos
condensados, significa que la estereoquímica relativa en la que el
sustituyente del anillo en la posición 1 de la Fórmula I se
encuentra en el otro lado de dicho anillo desde el enlace del anillo
a un sistema de anillos anulados en la posición 14b. Por
consiguiente, el sustituyente de la posición 1 está en el mismo lado
del sistema de anillos que el átomo de hidrógeno cabeza de puente
que ocupa la posición 14b. Además, el uso del término trans será
claro para los especialistas en la técnica a partir de las
ilustraciones de los diversos diagramas, figuras y esquemas de
reacción.
Los compuestos de Fórmula 1 existen en forma de
mezclas de isómeros estereoquímicos; se prefiere la estereoquímica
absoluta (1S, 14bR).
Los compuestos preferidos son aquellos
compuestos en los que R2 se selecciona entre el grupo que consiste
en H, halógeno, NO_{2} y NR11R12 donde R11 y R12 se seleccionan
independientemente entre el grupo que consiste en H,
alcoxicarbonilo (C1-6), alquilsulfonilo
(C1-4) y arilsulfonilo (C6-10).
Se prefieren particularmente los compuestos de
acuerdo con la Fórmula I en la que R1 y R5 son H y R3 y R4 se
seleccionan independientemente entre H o halógeno.
X es preferiblemente O, S o CH_{2}, más
preferiblemente O o CH_{2}. Otros compuestos interesantes son los
compuestos en los que R6 es H o C(Y)R15 y R15 es H o
alquilo (C1-4), preferiblemente alquilo
(C1-2), estando los grupos alquilo opcionalmente
sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
También se prefieren compuestos en los que R2 es
H, halógeno o NO_{2}. Se prefiere más que R2 sea H y F.
Los compuestos más preferidos son aquellos
compuestos en los que R11 es H y R12 es alcoxicarbonilo
(C1-6), alquilsulfonilo (C1-4) o
arilsulfonilo (C6-10).
También se prefieren mucho compuestos en los que
R2 es H, R3 es halógeno, R15 es metilo, opcionalmente sustituido
con 1-3 átomos de halógeno, e Y es O o S, más
particularmente los compuestos en los que R4 es H y X es O. Se
prefieren mucho compuestos que tienen alguna o más de las
preferencias identificadas anteriormente combinadas en la Fórmula
general I. Son compuestos preferidos adicionales aquellos en los que
R2 es H o halógeno, R3 y/o R4 se seleccionan independientemente
entre el grupo que consiste en H, CN, halógeno, alquenilo
(C2-4) y C(O)-alquilo
(C1-4), y R5 y/o R10 se seleccionan
independientemente entre H o halógeno.
Se prefieren más compuestos en los que X se
selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NCH_{3}.
También se prefieren compuestos en los que R8 y
R9 son H.
Además, se prefieren compuestos en los que R6 es
H o C(Y)R15 y R15 es H o alquilo
(C1-4) opcionalmente sustituido con uno o más
átomos de halógeno.
También se prefieren compuestos en los que Y es
O o S, y R15 es metilo, opcionalmente sustituido con uno o más
átomos de halógeno.
Las secuencias de etapas para sintetizar los
compuestos de la presente invención se muestran en los Esquemas
I-XVIII. En cada uno de los Esquemas, los grupos R
corresponden al patrón de sustitución indicado en los Ejemplos y
para la Fórmula I.
Se construyeron plantillas tetracíclicas (tal
como la estructura 11) por métodos sintéticos convencionales como
los descritos en el Esquema I. La sustitución nucleófila aromática
de 2-fluoronitrofenilos con fenoles, tiofenoles, o
anilinas apropiadamente sustituidas proporciona los diaril éteres,
tioéteres o aminas 1, respectivamente. En el caso de X=CH_{2}, la
estructura 1 estaba disponible en el mercado. La reducción del grupo
nitro con SnCl_{2} produjo los derivados de anilina 2. La
acilación de la funcionalidad de anilina con cloruro
5-clorovalerilo produjo las amidas 3. El cierre del
anillo posterior se realzó por tratamiento de la amida con PPA a
150ºC. El tratamiento de estructuras de imina 4 con metóxido sódico
dio como resultado la ciclación intramolecular y produjo los
sistemas tetracíclicos 5. La reacción de la funcionalidad de enamina
con cloruro de tricloroacetilo produjo los derivados de
tricloroacetilo 6. La funcionalidad de tricloroacetilo se transformó
en los derivados de éster metílico 7 después del tratamiento con
metóxido sódico. La posterior reducción de la funcionalidad de
alqueno de los carboxilatos sin sustituir 7 con borano dio
exclusivamente isómeros cis tales como las estructuras 8. La
epimerización en los isómeros trans 9 se realizó después del
tratamiento de 8 con metóxido sódico. La saponificación del éster
produjo el carboxilato 10 que después se transformó por una reacción
de Curtius clásica en una funcionalidad de amina, dando como
resultado los derivados de
trans-1-amino-tetrahidropirido-dibenz(ox/oti/odi)azepina
11. La mezcla racémica se separó en sus enantiómeros puros por HPLC
quiral (columna OJ (25 x 0,46 cm)).
Los compuestos tetracíclicos (11) se emplearon
como materiales de partida en los Esquemas II y III. En el Esquema
II se representa la acilación de la funcionalidad de amina de la
estructura 11, que se realizó por diversos métodos sintéticos
rutinarios diferentes (es decir cloruros de ácido, anhídridos,
ácidos carboxílicos con reactivos de acoplamiento, o amidación).
Las estructuras de amida resultantes 12 se sometieron a modificación
posterior. El tratamiento de las amidas tales como la estructura 12
con pentasulfuro de fósforo produjo las tioamidas 13. La
alquilación de la amida en 12 con agentes de acoplamiento en
presencia de hidruro sódico produjo las estructuras 14. Las
estructuras 15 se han preparado por formación de amidina de la
funcionalidad de amina de 11 por tratamiento con derivados de
nitrilo tales como trifluoroacetonitrilo.
Esquema
II
El Esquema III describe la formación de las
estructuras de uretano 16 partiendo de 11 por reacción con
cloroformiatos en presencia de bicarbonato sódico. El tratamiento
de la estructura 11 con isotiocianatos produjo los derivados de
tiourea 17. La alquilación reductora de la funcionalidad de amina en
la estructura 11 con aldehídos en presencia de
triacetoxi-borohidruro sódico produjo las
estructuras 18. La alquilación de la funcionalidad de amina con
bromuro de 2-metoxietilo produjo las estructuras 26.
Las estructuras 27 se obtuvieron por tratamiento con bromoacetato
de t-butilo.
Esquema
III
Las sustituciones electrófilas aromáticas
directas sobre las estructuras núcleo produjeron diversos derivados
aromáticos sustituidos alternativos (Esquema
IV-V).
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Esquema
IV
En el Esquema IV se describe la cloración de 12
donde R3 es Cl con N-clorosuccinimida en presencia
de una cantidad catalítica de HCl; esto dio como resultado la
formación de las dos estructuras sustituidas diferentes 19A y 19B,
que se separaron fácilmente. Por el contrario, la bromación de 12
con N-bromosuccinimida en condiciones idénticas
sólo produjo el compuesto con estructura 20. La deshalogenación
reductora del compuesto de cloro (12) se consiguió por tratamiento
con hidrógeno en presencia de Pd/C y HCl para producir el derivado
de hidro 21. La nitración de la estructura 12 con ácido nítrico dio
completamente de forma selectiva el derivado monosustituido 22.
La cloración directa sobre la estructura 21
(Esquema V) con N-clorosuccinimida produjo los dos
regioisómeros 23A y 23B, dos compuestos que se separaron fácilmente
por métodos cromatográficos.
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Esquema
V
Como se muestra en el Esquema VI, la reducción
de la funcionalidad nitro de las estructuras tales como 22 con
SnCl_{2}\cdot2H_{2}O en etanol dio los derivados de anilina
24. La sulfonación o acilación de esta funcionalidad de anilina
produjo los compuestos sustituidos tales como los de la estructura
25.
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Esquema
VI
Como se resume en el Esquema VII, el tratamiento
del compuesto de dicloro 19B con K_{2}CO_{3} da como resultado
la formación de la amina correspondiente 28 y posteriormente la
formilación con formiato de etilo produce la estructura 29.
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Esquema
VII
Los esquemas VIII y IX describen la síntesis de
derivados de bromo 36 en los que R4 = Br. La formación de imina por
tratamiento de una mezcla de la amina y aldehído de salicilo con
ácido p-toluenosulfónico y posteriormente el cierre
del anillo por eterificación producen los intermedios tricíclicos
31.
\newpage
Esquema
VIII
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El Esquema IX describe las secuencias de etapas
para sintetizar los compuestos 36 partiendo de intermedios
tricíclicos tales como los compuestos 31. El tratamiento de la imina
tricíclica 31 con anhídrido glutárico produce los tetraciclos 32.
Una redisposición de Curtius con DPPA y un alcohol da como resultado
la formación de estructuras de uretano 33. La reducción de la
funcionalidad de amida se realizó aplicando borano en THF. El
tratamiento de las estructuras de uretano 34 con HBr en ácido
acético produjo las aminas 35. La acilación de la funcionalidad de
con anhídrido trifluoroacético produjo las amidas correspondientes
36.
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Esquema
IX
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Se emplearon derivados de bromo 36 como
materiales de partida en el esquema X. Las reacciones de Stille
produjeron compuestos con una funcionalidad de acetilo (estructuras
37) o vinilo (estructuras 39). El tratamiento de los derivados de
bromo 36 con CuCN produjo los compuestos de ciano correspondientes
38. El compuesto 40 se sintetizó por una reacción de Negishi con un
catalizador de paladio y cloruro de metilcinc. El tratamiento de
los derivados de bromo 36 con CuI y NaOMe produjo los derivados de
metoxi 41.
\newpage
Esquema
X
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La síntesis de los compuestos 46 procedió de
manera similar a la ruta descrita para los derivados de bromo 36.
El intermedio tricíclico 45 se sintetizó de una manera diferente a
la descrita en el esquema XI. La síntesis comenzó con una
eterificación seguido de una reducción de la funcionalidad de nitro
y una formilación de la amina 43. El tratamiento con PPA efectuó
después el cierre del anillo para dar el compuesto tricíclico
45.
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Esquema
XI
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El derivado de bromo 46 se usó como material de
partida en el esquema XII donde un derivado de vinilo (estructura
49) y un derivado de acetilo (estructura 47) se formaron por una
reacción de Stille. Se introdujo una funcionalidad de nitrilo por
tratamiento con CuCN. Se introdujo una bencilamina por una reacción
de Buchwald; la hidrogenación posterior de este producto generó la
amina 51. Una reacción con cloruro de propionilo produjo la amida
correspondiente (estructura 52).
\newpage
Esquema
XII
La síntesis de derivados con R5\neqH se
describe en los Esquemas XIII y XIV. El intermedio tricíclico se
obtuvo por formación de imina y posteriormente cierre del anillo a
través de eterificación.
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Esquema
XIII
El derivado de ciano 56, el derivado de metilo
57 y el compuesto de dicloro 58 se obtuvieron por tratamiento del
compuesto 55 con CuCN, cloruro de metilcinc o NCS, respectivamente,
como se ha descrito en el Esquema X.
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Esquema
XIV
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La ruta sintética para los derivados de fluoro
61 (R5 y/o R10 = F) se muestra en el Esquema XV y es similar a la
ruta sintética para los derivados con R5\neqH (Esquema XIII). En
este caso, el cierre del anillo por eterificación se realizó usando
un microondas.
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Esquema
XV
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Los derivados con X = N-Me
(estructuras 67, 68 y 69) se sintetizaron de acuerdo con el Esquema
XVI. El intermedio tricíclico 65 se sintetizó por un acoplamiento
de
4-cloro-1-fluoro-2-nitrobenceno
y N-metilanilina, seguido de una reducción de la
funcionalidad de nitro y una formilación de la amina. El cierre del
anillo para el intermedio 65 se realizó por tratamiento con PPA.
Las secuencias de etapas para sintetizar el compuesto 66 a partir
del compuesto 65 se describen en el esquema IX. La funcionalidad de
amina del compuesto 66 se aciló para producir la amida 67 o se
alquiló para producir el compuesto 68. La saponificación posterior
produjo el compuesto 69.
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Esquema
XVI
La ruta para los derivados con
X=N-H procedió mediante la amida tricíclica 72, que
se obtuvo por una condensación intramolecular. La reducción con
LiAIH_{4} 4 y la posterior oxidación con MnO_{2} produjeron el
intermedio tricíclico 74. La amida correspondiente 75 se sintetizó
como se ha descrito en el Esquema IX.
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Esquema
XVII
La aplicación de anhídrido
3-metilglutárico en la formación del intermedio
tetracíclico 78 y la posterior formación de uretano dieron como
resultado una mezcla de isómeros 80, 81 y 82, como se muestra en el
Esquema XVIII. El tratamiento con HBr en ácido acético, seguido de
una acilación y separación de los isómeros, dio como resultado la
formación de las amidas 86, 87 y 88.
Esquema
XVIII
Se conocen bien métodos para determinar la unión
a receptor, así como ensayos in vitro e in vivo para
determinar la actividad biológica de los compuestos. En general, el
receptor expresado se trata con un compuesto de la invención y se
mide la unión, estimulación o inhibición de una respuesta
funcional.
Para medir una respuesta funcional, se expresa
ADN aislado que codifica el gen receptor de progesterona,
preferiblemente el receptor humano, en células hospedadoras
adecuadas. Dicha célula puede ser la célula de Ovario de Hámster
Chino (CHO), pero también son adecuadas otras células.
Preferiblemente, las células son de origen de mamíferos.
En la técnica se conocen bien métodos para
construir líneas celulares que expresen receptor de progesterona
recombinante (Sambrook et al., Molecular Cloning: a
Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring
Harbor, última edición). La expresión del receptor se logra por la
expresión del ADN que codifica la proteína deseada.
Todas las técnicas para la mutagénesis dirigida,
el ligamiento de secuencias adicionales, la PCR y la construcción
de sistemas de expresión adecuados, por ahora, se conocen bien en la
técnica. Pueden construirse sintéticamente porciones o todo el ADN
que codifica la proteína deseada usando técnicas en fase sólida
convencionales, preferiblemente para incluir sitios de restricción
para facilitar el ligamiento. Pueden proporcionarse elementos de
control adecuados para la transcripción y traducción de la
secuencia codificante incluida a través de las secuencias
codificantes del ADN. Como se conoce bien, actualmente están
disponibles sistemas de expresión que son compatibles con una gran
diversidad de hospedadores, incluyendo hospedadores procariotas
tales como bacterias y hospedadores eucariotas tales como
levaduras, células de plantas, células de insectos, células de
mamíferos, células de aves y similares.
Después, las células que expresan el receptor se
ponen en contacto con un compuesto de la invención para observar la
unión, estimulación o inhibición de una respuesta funcional.
Como alternativa, puede usarse citosol aislado
que contiene el receptor expresado para medir la unión de un
compuesto de la invención.
Para medir la unión, pueden usarse compuestos
radiactivos o marcados con fluorescencia. Como compuesto de
referencia, puede usarse la hormona nativa u otros compuestos que se
unen al receptor. Como alternativa, también pueden realizarse
ensayos de unión competitiva.
Otro ensayo implica la exploración para
compuestos de la invención agonistas del receptor de progesterona
determinando la regulación del ARNm del gen diana natural mediado
por receptor, es decir, genes regulados por el receptor a través de
la unión del receptor en la región promotora del gen. Los niveles de
ARNm del gen diana se reducirán o aumentarán, dependiendo del
efecto inhibidor o estimulador de un compuesto de la invención
después de unirse al receptor.
Además de la medición directa de los niveles de
ARNm en las células expuestas, pueden usarse células que además de
transfección con ADN que codifica el receptor, también se han
transfectado con un segundo ADN que codifica un gen indicador, cuya
expresión responde a la unión del receptor con elementos sensibles
en el promotor del gen indicador particular. Dichos elementos
sensibles pueden ser elementos sensibles a hormonas clásicos, bien
conocidos en la técnica y descritos, por ejemplo, en Beato, M,
Chalepakis, G, Schauer, M, Slater, EP (1989) J. Steroid Biochem. 5:
737-47 o pueden construirse de tal forma que estén
unidos a nuevos elementos sensibles. En general, la expresión del
gen indicador puede controlarse mediante cualquier elemento de
respuesta que reaccione a la unión del receptor de progesterona.
Son genes indicadores adecuados, por ejemplo, LacZ, fosfatasa
alcalina, luciferasa de luciérnaga y proteína verde
fluorescente.
Para seleccionar los compuestos agonistas
activos sobre el receptor de progesterona, el ensayo a 10^{-5} M
debe dar como resultado una actividad de más del 30% de la actividad
máxima cuando se usa
(16\alpha)-16-etil-21-hidroxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona
(Org 2058) como referencia. Para seleccionar compuestos
antagonistas sobre el receptor de progesterona, el ensayo a
10^{-5} M debe dar como resultado una actividad de más del 10% de
la actividad máxima cuando se usa
(6\beta,11\beta,17\beta)-11-[4-(dimetilamino)fenil]-4',5'-dihidro-6-metilespiro[estra-4,9-dieno-17,2'(3'H)-furan]-3-ona
(Org 31710) como referencia. Otro criterio debe ser el valor de
CE_{50}, que debe ser <10^{-5} M, preferiblemente <
10^{-7} M.
El especialista reconocerá que los valores de
CE_{50} deseables dependen del compuesto de la invención que se
ensaye. Por ejemplo, un compuesto con una CE_{50} que sea menor de
10^{-5} M se considera, en general, un candidato para la
selección de fármacos. Preferiblemente, este valor es menor de
10^{-7} M. Sin embargo, un compuesto que tiene una CE_{50}
mayor, pero que es selectivo para el receptor particular, también
puede ser un candidato para la selección de fármacos.
Básicamente, puede usarse cualquier ensayo de
transactivación en células de mamífero (línea celular o cultivo
primario), que pueda proporcionar información sobre la posible
activación del receptor para el propósito de seleccionar ligandos
potentes. El valor añadido de usar diversos sistemas celulares, con
células que proceden de órganos diferentes, será que se obtiene
información sobre la especificidad tisular potencial de los
ligandos. Son ejemplos de células usadas frecuentemente para este
fin, además de células CHO, a.o. células T47D, células MCF7,
células ECC-1, células HeLa, cultivos primarios de
células endometriales y células de pituitaria.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la
Fórmula general I o una sal del mismo.
Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la
invención pueden usarse en terapia.
Los compuestos de la presente invención pueden
aplicarse clínicamente en los regímenes en los que se usan
progestágenos. Por lo tanto, la invención se refiere al uso de un
compuesto que tiene la Fórmula general I para la preparación de un
medicamento para modular afecciones de la salud mediadas por el
receptor de progesterona en mujeres, más en particular cánceres
dependientes de hormonas, tales como cáncer de mama, de ovario y
útero, endometriosis y control de la fertilidad. La invención
también se refiere a un tratamiento de afecciones identificadas
anteriormente mediante la administración de un compuesto de la
invención.
Las vías de administración adecuadas para los
compuestos de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, también referidos en este documento como ingrediente activo,
son inyecciones intramusculares, inyecciones subcutáneas,
inyecciones intravenosas o inyecciones intraperitoneales,
administración oral e intranasal. Preferiblemente, los compuestos
pueden administrarse por vía oral. La dosis y el régimen de
administración exactos del ingrediente activo, o de una composición
farmacéutica del mismo, dependerán necesariamente del efecto
terapéutico que se desee (por ejemplo, tratamiento de la
infertilidad, anticoncepción, endometriosis) y puede variar con el
compuesto particular, la vía de administración y la edad y afección
del sujeto individual al que se le administre el medicamento.
En general, la administración parenteral
requiere dosificaciones inferiores que otros métodos de
administración que son más dependientes de la absorción. Sin
embargo, una dosis para seres humanos contiene preferiblemente
0,0001-25 mg por kg de peso corporal. La dosis
deseada puede presentarse como una dosis o como múltiples subdosis
administradas a intervalos apropiados a lo largo del día o, en el
caso de destinatarios femeninos, como dosis a administrar a
intervalos apropiados (diariamente) a lo largo del ciclo menstrual.
La dosificación, así como el régimen de administración, puede
diferir entre un destinatario femenino y uno masculino.
Por lo tanto, la presente invención también se
refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de acuerdo con la Fórmula I en una mezcla con adyuvantes
farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, con otros agentes
terapéuticos. Los adyuvantes deben ser "aceptables" en el
sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la
composición y no nocivos para los destinatarios de la misma.
Las composiciones farmacéuticas incluyen las que
son adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica
(incluyendo transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral
(incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica)
o administración mediante un implante. Las composiciones pueden
prepararse por cualquier método bien conocido en la técnica
farmacéutica, por ejemplo, usando métodos tales como los descritos
en Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18ª
ed., Mack Publishing Company, 1990, véase especialmente la Parte 8:
Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Dichos
métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con
cualquier agente adyuvante. El agente o agentes adyuvantes, también
denominados ingredientes secundarios, incluyen los que son
convencionales en la técnica (Gennaro, supra),tales como
cargas, agentes aglutinantes, diluyentes, disgregantes, lubricantes,
colorantes, aromatizantes y agentes humectantes.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración oral pueden presentarse como unidades de dosificación
discretas tales como píldoras, comprimidos o cápsulas, o como un
polvo o gránulos, o como una solución o suspensión. El ingrediente
activo también puede presentarse como un bolo o pasta. Las
composiciones pueden procesarse adicionalmente en un supositorio o
enema para administración rectal.
La invención incluye además una composición
farmacéutica, como se ha descrito anteriormente en este documento,
junto con material de envasado, incluyendo instrucciones para usar
la composición para el uso como se ha descrito anteriormente en
este documento. Para la administración parenteral, las composiciones
adecuadas incluyen inyecciones estériles acuosas y no acuosas. Las
composiciones pueden presentarse en envases de dosis unitaria o
multidosis, por ejemplo viales cerrados herméticamente y ampollas,
y pueden almacenarse en condiciones de secado por congelación
(liofilización) que requieren únicamente la adición de un vehículo
líquido estéril, por ejemplo agua, antes del uso. Las composiciones
o formulaciones para administración por inhalación nasal incluyen
polvos finos o nebulizaciones que pueden generarse por medio de
aerosoles presurizados de dosis medida, nebulizadores o
insufladores.
Los derivados de la invención también pueden
administrarse en forma de dispositivos, que consisten en un núcleo
de material activo, revestido por una membrana reguladora de la
velocidad de liberación. Dichos implantes son para aplicación por
vía subcutánea o local, y liberarán el ingrediente activo a una
velocidad aproximadamente constante durante periodos de tiempo
relativamente prolongados, por ejemplo de semanas a años. En la
técnica se conocen métodos para la preparación de dispositivos
farmacéuticos implantables, por ejemplo como se describe en la
Patente Europea 0.303.306 (AKZO N.V.). La invención se ilustra
mediante los siguientes ejemplos.
(Estructura 11 del Esquema I, donde
R1 = H, R2 = H, R3 = F, R4 = H, R5 = H, R6 = H, R7 = H, X =
O)
Se añadió Cs_{2}CO_{3} (12,1 g, 62,9 mmol) a
una solución de fenol (5,9 g, 62,9 mmol) en 400 ml de THF en una
atmósfera de N_{2}. Después de agitar durante 15 min, se añadió
2,5-difluoronitrobenceno (6,82 ml, 62,9 mmol) en 50
ml de THF. La mezcla resultante se calentó a 40ºC durante 25 h. La
reacción se siguió de HPLC para detectar la desaparición de
2,5-difluoronitrobenceno. Se añadieron agua y
acetato de etilo, seguido de la extracción con acetato de etilo (2
x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con
bicarbonato sódico ac. saturado (3 x), agua y salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El compuesto en bruto se
cromatografió sobre sílice para retirar el exceso de fenol. La
elución con 95:5 de tolueno/acetato de etilo dio el compuesto del
título (12,6 g, 86%).
Datos: (m/z) = 234 (M+H)^{+}.
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Método General
1
Se añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (88,0 g,
390 mmol) se añadió a una solución de
5-fluoro-2-fenoxinitrobenceno
(22,3 g, 95,7 mmol) en 450 ml de etanol en una atmósfera de
N_{2}. La mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 30 min y
adicionalmente con refrigeración durante 2 h. El etanol se retiró
por evaporación a presión reducida y se añadieron 300 ml de acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y NaOH 1 N frío. La
emulsión se filtró sobre decalite, se lavó con agua, se extrajo con
acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar
el compuesto en bruto en forma de un aceite de color pardo oscuro
(19,6 g, 100%).
Datos: (m/z) = 204 (M+H)^{+}.
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Método General
2
Una solución de cloruro de
5-cloropentanoílo (13,0 ml, 100 mmol) en 13 ml de
CH_{2}Cl_{2} se añadió en 30 minutos a una solución de
5-fluoro-2-fenoxianilina
(19,6 g, 95,7 mmol) en 88 ml de CH_{2}Cl_{2} y 7 ml de piridina
a <25ºC. Después de haber agitado la mezcla durante 1 h a
temperatura ambiente, se añadieron 100 ml de
hielo-agua a 0ºC. Después de 18 h de agitación a
temperatura ambiente, las dos capas se separaron. La capa orgánica
se lavó con NaOH 2 N frío y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó para dar el compuesto en bruto en forma de un aceite pardo
(31,0 g,
100%).
100%).
Datos: (m/z) = 322 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Método General
3
Se añadió PPA (190 g, 84%) a una solución de
5-cloro-N-(5-fluoro-2-fenoxifenil)pentanamida
(31,0 g, 95,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a 150ºC durante
2,5 h y posteriormente se enfrió a 50ºC. Se añadieron 500 ml de
acetato de etilo y 300 ml de hielo-agua. La mezcla
se agitó durante 1 h. La capa orgánica se lavó con NaOH 1 N frío y
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto
en bruto en forma de un aceite de color negro (26,3 g,
90%).
90%).
Datos: (m/z) = 304 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Método General
4
Una solución de
8-fluoro-11-(4-clorobutil)dibenzo[i\may{2},f][1,4]oxazepina
(26,3 g, 86,6 mmol) en 45 ml de metanol se añadió a una solución de
metóxido sódico (9,6 g, 177 mmol) en 115 ml de metanol en una
atmósfera de N_{2}. La mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante
una noche. Se añadieron agua y CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se
vertió en 500 ml de agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó y
el compuesto en bruto se cromatografió sobre sílice. La elución con
tolueno dio el compuesto del título en forma de un aceite pardo
(16,5 g, 77%).
Datos: (m/z) = 268 (M+H)^{+}.
\newpage
Método General
5
Se añadió cloruro de tricloroacetilo (8,75 ml,
78,5 mmol) a una solución de
7-fluoro-3,4-dihidro-2H-dibenzo[b,f]
pirido[1,2-d][1,4]oxazepina (16,5 g, 61,9
mmol) en 125 ml de tolueno en una atmósfera de N_{2}. Después de
agitar durante 15 min, se añadió trietilamina (7,7 ml) durante 15
min. La suspensión de color pardo resultante se calentó a 120ºC
durante 75 min. Después de enfriar a 5ºC, se añadieron 100 ml de
hielo-agua. Después de agitar durante 1 h, la mezcla
se vertió en 500 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico ac. saturado frío y
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto
en bruto en forma de una espuma de color negro (19,1 g, 75%).
Datos: (m/z) = 412 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Método General
6
Una solución de metóxido sódico (7,64 g, 141,6
mmol) en 60 ml de metanol se añadió a una suspensión de
7-fluoro-1-(tricloroacetil)-3,4-dihidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina
(19,1 g, 46,4 mmol) en 60 ml de metanol. La mezcla resultante se
agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se calentó a reflujo
durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se
vertió en 700 ml de hielo-agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título en
forma de una espuma de color negro (13,9 g, 92%).
Datos: (m/z) = 326 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Método General
7
Se añadió complejo de
BH_{3}-THF (1 M, 40 ml, 40,0 mmol) durante 45 min
a una solución de
7-fluoro-3,4-dihidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-carboxilato
de metilo (14,0 g, 42,8 mmol) en 84 ml de THF en una atmósfera
de N_{2} (T<5ºC). La mezcla resultante se agitó durante 105
min a 20ºC. Después de enfriar a 0ºC, se añadieron 20 ml de ácido
acético en 2 h. La mezcla de reacción se vertió en 500 ml de
hielo-agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó
con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El producto en
bruto se cromatografió sobre sílice. La elución con 7:3 de
heptano/acetato de etilo dio el compuesto del título en forma de una
espuma de color pardo claro (10,0 g,
71%).
71%).
Datos: (m/z) = 328 (M+H)^{+}.
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Método General
8
Se añadió metóxido sódico (1,00 g, 1,85 mol) a
una suspensión de
cis-7-fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo
[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-carboxilato
de metilo (10,0 g, 30,6 mmol) en 100 ml de metanol en una
atmósfera de N_{2}. La mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 4,5 h. Después de la refrigeración, la solución de color
pardo transparente se vertió en 700 ml de
hielo-agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La
capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó para dar el compuesto del título (9,1 g, 91%).
Datos: (m/z) = 328 (M+H)^{+}.
\newpage
Método General
9
Se añadieron 65 ml de NaOH 2 N a una solución de
trans-7-fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-carboxilato
de metilo (9,10 g, 27,8 mmol) en 280 ml de dioxano y 110 ml de
agua. La mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 2 h. La mezcla
enfriada se vertió en 1,5 l de hielo-agua y 100 ml
de HCl 2 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). La capa
orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó.
La cristalización en 1:3 de CH_{2}Cl_{2}/éter dio el compuesto
del título (5,3 g, 61%).
Datos: (m/z) = 314 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 11 del Esquema 1, donde
R1 = H, R2 = H, R3 = F, R4 = H, R5 = H, R6 = H, R7 = H, X =
O)
Método General
10
Se añadieron 2,60 ml de trietilamina en 5
minutos a 0ºC en una atmósfera de N_{2} a una suspensión de
ácido
trans-7-fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-carboxílico
(4,0 g, 12,8 mmol) en 30 ml de acetona y 1 ml de agua. Además, se
añadieron 1,80 ml de cloroformiato de etilo y la mezcla se agitó a
0ºC durante 30 min. A la emulsión resultante se le añadió azida
sódica (1,65 g, 26,3 mmol) en 8 ml de agua y la agitación se
continuó durante 2,5 h a 0ºC. La mezcla se vertió en 500 ml de agua
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto
en bruto. Este producto en bruto se disolvió en 90 ml de
1,2-dicloropropano y se calentó a 100ºC durante 4
h. Después, la se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió
en 45 ml de metoxietanol. Se añadió una solución de hidróxido
sódico (2,72 g, 84,7 mmol) en 6 ml de agua. La mezcla resultante se
calentó a 120ºC durante 2,5 h, después de lo cual se enfrió y se
vertió en 400 ml de hielo-agua. La capa de agua se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica se lavó con agua, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó y se cromatografió sobre
alúmina. La elución con 3:7 de tolueno/acetato de etilo dio el
compuesto del título en forma de un aceite pardo (1,45 g, 34%).
Datos: (m/z) = 285 (M+H)^{+}.
(Estructura 11 del Esquema I, donde
R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R6 = H, R7 = H, X =
S)
Este compuesto se preparó por el Método General
1 a temperatura ambiente para producir
5-cloro-2-(feniltio)anilina
(6,8 g, 77%).
Datos: (m/z) = 236 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
2 para producir
5-cloro-N-[5-cloro-2-(feniltio)fenil]pentanamida
(11,0 g, 100%).
Datos: (m/z) = 354 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
3 para producir
8-cloro-11-(4-clorobutil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
en forma de un alquitrán de color negro (4,0 g, 45%).
Datos: (m/z) = 338 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
4, seguido de cromatografía sobre sílice. La elución con tolueno
dio
7-cloro-3,4-dihidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]tiazepina
en forma de un aceite de color rojo-pardo (1,2 g,
47%).
Datos: (m/z) = 300 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
5 para producir
7-cloro-1-(tricloroacetil)-3,4-dihidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]tiazepina
en forma de un alquitrán de color negro (1,6 g, 93%).
Datos: (m/z) = 446 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
6 para producir
7-cloro-3,4-dihidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]tiazepina-1-carboxilato
de metilo en forma de una espuma de color negro (1,2 g,
94%).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
7 para producir
cis-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo
[b,f]pirido[1,2-d][1,4]tiazepina-1-carboxilato
de metilo en forma de una espuma de color pardo (1,0 g,
100%).
Datos: (m/z) = 360 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
8 para producir
trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo
[b,f]pirido[1,2-d][1,4]tiazepina-1-carboxilato
de metilo (0,77 g, 73%).
Datos: (m/z) = 360 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
9 para producir ácido
trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]tiazepina-1-carboxílico
(0,24 g, 32%).
Datos: (m/z) = 346 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 11 del Esquema I, donde
R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R6 = H, R7 = H, X =
S)
Este compuesto se preparó por el Método General
10 para producir
trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo
[b,f]pirido[1,2-d][1,4]tiazepina-1-amina
en forma de un sólido pardo (165 mg, 75%).
Datos: (m/z) = 317 (M+H)^{+}.
(Estructura 11 del Esquema I, donde
R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, , X =
O)
Este compuesto se preparó por el Método General
2 para producir
5-cloro-N-(5-cloro-2-fenoxifenil)pentanamida
en forma de un aceite pardo (24,1 g, 100%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 1,83
(m, 4H), 2,40 (t, J = 7,0, 2H), 3,54 (t, J = 7,0, 2H), 6,76 (d, J =
8,0, 1H), 6,97 (dd, J = 8,0, 2,0, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,02 (s, 1H),
7,17 (t, J = 8,0, 1H, 7,37 (d, J = 8,0, 1 H), 7,39 (d, J = 8,0,
1H), 7,72 (a, 1H), 8,54 (d, J = 2,0, 1 H). (m/z) = 338
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
3 para producir
8-cloro-11-(4-clorobutil)dibenzo[b,f][1,4]oxazepina
en forma de un aceite pegajoso de color
pardo-verdoso (21,6 g, 94%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 1,90
(m, 4H), 2,96 (t, J = 8,0, 2H), 3,58 (t, J = 8,0, 2H), 7,04 - 7,48
(7 arH). (m/z) = 320 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
4, seguido de cromatografía sobre alúmina. La elución con tolueno
dio
7-cloro-3,4-dihidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina
en forma de un aceite de color pardo oscuro (3,92 g, 83%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 2,06
(dt, J = 16,0, 8,0, 2H), 2,32 (m, 2H), 3,69 (t, J = 8,0, 2H), 4,87
(t, J = 4,0, 1H), 6,73 (dd, J = 8,0, 3,0, 1 H), 6,90 (d, J = 3,0, 1
H), 7,02 (d, J = 8,0, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,36 (dd, J
= 8,0, 2,0, 1H). (m/z) = 284 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
5 para producir
7-cloro-1-(tricloroacetil)-3,4-dihidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina]
en forma de un alquitrán de color negro (5,70 g, >100% en
bruto).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 2,19
(dt, J = 16,0, 8,0, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 6,96 (dd, J =
8,0, 3,0, 1 H), 7,04-7,37 (7 arH). (m/z) = 430
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
6 seguido de cromatografía sobre sílice. La elución con 9:1 de
tolueno/acetato de etilo dio
7-cloro-3,4-dihidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-carboxilato
de metilo (2,75 g, 65%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 2,11
(dt, J = 16,0, 8,0, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,82 (m, 2H),
6,88 (dd, J = 8,0,3,0,1H), 7,06 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8,0,1 H), 7,23
(dd, J = 8,0, 2,0,1 H), 7,30 (dt, J = 8,0,2,0,1 H). (m/z) = 342
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
7 para producir
cis-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-carboxilato
de metilo en forma de una espuma de color
amarillo-pardo (10,2 g, 100%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 2,27
(m, 4H), 3,02 (dt, J = 12,0, 4,0, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,53 (s, 3H),
5,06 br, 1H), 6,75 (dd, J = 8,0, 3,0, 1H), 6,90 (d, J = 3,0, 1H),
7,00 (d, J = 8,0, 1H), 7,05 (dt, J = 8,0, 2,0, 1 H), 7,17 (dt, J =
8,0, 2,0, 2H), 7,20 (dt, J = 8,0, 2,0, 1 H). (m/z) = 344
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
8 para producir
trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-carboxilato
de metilo (9,5 g, 93%).
Datos: (m/z) = 344 (M+H)^{+}.
\newpage
Este compuesto se preparó por el Método General
9. La cristalización en 1:3 de CH_{2}Cl_{2}/éter dio ácido
trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-carboxílico
(3,89 g, 51%).
Datos: (m/z) = 302 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 11 del Esquema I, donde
R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, X =
O)
Este compuesto se preparó por el Método General
10. La cristalización en éter dio
trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina
en forma de un sólido de color blanquecino (2,97 g, 68%).
Datos: (m/z) = 301 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 11 del Esquema I, donde
R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R6 = H, R7 = H, X =
CH_{2})
Este compuesto se preparó por el Método General
2 para producir
5-cloro-N-[5-cloro-2-(fenilmetil)fenil]pentanamida
en forma de un sólido de color blanquecino (2,90 g, 100%).
Datos: (m/z) = 336 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
3 para producir
3-cloro-6-(4-clorobutil)-11H-dibenzo[b,e]aze-
pina (Esquema I, estructura 4 donde R1 = R2 = R4 = R5 = H, R3 = Cl, X = CH_{2} y n = 4) en forma de un alquitrán de color negro (2,60 g, 97%).
pina (Esquema I, estructura 4 donde R1 = R2 = R4 = R5 = H, R3 = Cl, X = CH_{2} y n = 4) en forma de un alquitrán de color negro (2,60 g, 97%).
Datos: (m/z) = 318 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
4, seguido de cromatografía sobre sílice. La elución con tolueno
dio
7-cloro-2,3,4,10-tetrahidrodibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepina
en forma de un aceite de color naranja-pardo (0,89
g, 39%).
Datos: (m/z) = 282 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
5 para producir
7-cloro-1-(tricloroacetil)-2,3,4,10-tetrahidro-
dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepina en forma de una espuma de color pardo oscuro (1,34 g, 99%).
dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepina en forma de una espuma de color pardo oscuro (1,34 g, 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
6 para producir
7-cloro-2,3,4,10-tetrahidrodibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepina-1-carboxilato
de metilo en forma de una espuma de color pardo oscuro (1,01 g,
95%).
Datos: (m/z) = 340 (M+H)^{+}.
\newpage
Este compuesto se preparó por el Método General
7 para producir
cis-7-cloro-1,2,3,4,10,14b-hexahidrodibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepina-1-carboxilato
de metilo en forma de una espuma de color pardo oscuro (1,00 g,
98%).
Datos: (m/z) = 342 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
8 para producir
trans-7-cloro-12,3,4,10,14b-hexahidro-dibenzo
[c,f]pirido[1,2-a]azepina-1-carboxilato
de metilo (0,93 g, 93%).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
9. La cristalización en 1:3 de CH_{2}Cl_{2}:éter dio ácido
trans-7-cloro-1,2,3,4,10,14b-hexahidrodibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepina-1-carboxílico
(3,89 g, 51%).
Datos: (m/z) = 302 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por el Método General
10 para producir
trans-7-cloro-1,2,3,4,10,14b-hexahidrodibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepina-1-amina
(104 mg, 86%).
Datos: (m/z) = 299 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 12 del Esquema II,
donde R1 = H, R2 = H, R3 = F, R4 = H, R5 = H, R15 = CF_{3}, X =
O)
Método General
11
Se añadió anhídrido trifluoroacético (1 ml) a
trans-7-fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina
(0,6 g, 2,1 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y 2 ml de piridina.
La suspensión resultante se agitó durante 18 h a temperatura
ambiente. La solución parda se vertió en 100 ml de
hielo-agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La
capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó. Al residuo resultante se le añadió éter dietílico y se
calentó a reflujo durante 30 min. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se calentó a reflujo durante 30 min. El
precipitado se retiró por filtración, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y
se secó para dar
trans-2,2,2-trifluoro-N-(7-fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)acetamida
en forma de un sólido de color blanquecino (0,2 g,
25,6%).
25,6%).
Datos: (m/z) = 381 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 13 del Esquema II,
donde R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R15 = CF_{3}, X =
S)
Este compuesto se preparó por el Método General
11, seguido de cromatografía sobre sílice. La elución con tolueno
\rightarrow 95:5 de tolueno/acetato de etilo seguido de
cristalización en éter dio
trans-2,2,2-trifluoro-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]tiazepin-1-il)acetamida
en forma de un sólido de color blanquecino (3,0 mg, 12%).
Datos: (m/z) = 413 (M+H)^{+}.
(Estructura 12 del Esquema II,
donde R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R15 = CF_{3}, X =
O)
Sucesivamente, se añadieron trifluoroacetato de
etilo (1,41 ml, 11,8 mmol) y trietilamina (628 \mul, 4,5 mmol) a
trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina
(291 mg, 0,97 mmol) en 11,8 ml de metanol. La mezcla resultante se
calentó a 50ºC durante 18 h. Se formó un precipitado. La mezcla se
evaporó a presión reducida para retirar los reactivos volátiles y se
añadieron 5 ml de metanol. Después de 30 min de agitación, el
precipitado se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y
se secó para dar
trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
en forma de un sólido de color blanquecino (330 mg, 86%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 1,85
(m, 2H), 2,26 (m, 1H), 3,12 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H), 3,62 (dt, J =
12,0, 4,0, 1 H), 4,38 (d, J = 8,0, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 6,76 (dd, J
= 8,0, 3,0, 1 H), 6,93 (d, J = 3,0, 1H), 7,04 (d, J = 8,0, 1H),
7,08 (dt, J = 8,0, 2,0, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,0, 2,0, 2H), 7,29 (dt,
J = 8,0, 2,0, 1 H). (m/z) = 397 (M+H)^{+}.
(Estructura 12 del Esquema II,
donde R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R15 = CF_{3}, X =
CH_{2})
Este compuesto se preparó por el Método General
11, seguido de cromatografía sobre sílice. La elución con tolueno
\rightarrow 95:5 de tolueno/acetato de etilo dio
trans-N-(7-cloro-1,2,3,4,10,14b-hexahidrodibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(34,0 mg, 12%).
Datos: (m/z) = 395 (M+H)^{+}.
(Estructura 12 del Esquema II,
donde R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4 = H, R5 = H, R15 = CF_{3}, X =
CH_{2})
Este compuesto se preparó por el Método General
11 partiendo de maleato de
trans-1,2,3,4,10,14b-hexahidrodibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepina-1-amina,
seguido de cromatografía sobre sílice. La elución con tolueno
\rightarrow 9:1 de tolueno/acetato de etilo dio
trans-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidrodibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(3,6 mg, 76%).
Datos: (m/z) = 359 (M+H)^{+}.
(Estructura 12 del Esquema II,
donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R15 = CH_{3}, X =
O)
Se agitaron maleato de
trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina
(10 mg, 0,02 mmol), 50 \mul de piridina y 25 \mul de anhídrido
acético en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 18 h a temperatura
ambiente. La mezcla se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 5% y
H_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar
trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)acetamida
(9,0 mg, 65%).
Datos: (m/z) = 343 (M+H)^{+}.
(Estructura 12 del Esquema II,
donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R15 = CH_{2}F, X =
O)
Se disolvió
trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina
(10 mg, 0,03 mmol) en 1 ml de fluoroacetato de etilo. La mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La evaporación seguida
de cristalización en metanol dio
trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2-fluoroacetamida
(4,7 mg, 39%).
Datos: (m/z) = 361 (M+H)^{+}.
(Estructura 12 del Esquema II,
donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R15 =
C_{6}H_{4}C_{6}H_{5}, X =
O)
Método General
12
Se añadieron DIPEA (18,6 \mul, 0,14 mmol) y
cloruro de 4-fenilbenzoílo (15,2 mg, 0,07 mmol) a
una solución de maleato de
trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina
(9,6 mg, 0,02 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla
resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La capa
orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 5% y H_{2}O, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La cromatografía adicional
sobre sílice (elución con 9:1 de tolueno/acetato de etilo
\rightarrow 1:1 de tolueno/acetato de etilo) dio
trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-4-fenilbenzamida
(4,6 mg, 44%).
Datos: (m/z) = 350 (M+H)^{+}.
Las siguientes amidas mostradas en la Tabla 1 se
prepararon esencialmente por el Método General 12, usando los
materiales de partida apropiados. Para el Ejemplo 15, se usó
trietilamina en lugar de DIPEA y el compuesto se cristalizó en éter
dietílico.
(Estructura 12 del Esquema II,
donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R15 = CH_{2}NH_{2}, X =
O)
Método General
13
Se añadió DIPEA (pH = 9) a
trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina
(10 mg, 0,03 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} con HATU (12,5 mg,
0,03 mmol) y Boc-Gly-OH (10,3 mg,
0,03 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 h, se lavó con
bicarbonato sódico acuoso al 5% y H_{2}O, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar
1,1-dimetiletil éster del ácido
[[[(trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)amino]carbonil]metil]carbámico
(14,3 mg, 100%).
Datos: (m/z) = 405 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 12 del Esquema II,
donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R15 = CH_{2}NH_{2} , X
=
O)
Se purgó 1,1-dimetiletil
éster del ácido
trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)amino]carbonil]metil]carbámico
(10 mg, 0,02 mmol) en 2 ml de acetato de etilo con gas HCl a 0ºC
durante 2 h. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar
trans-2-amino-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)acetamida
(9,2 mg, 100%).
Datos: (m/z) = 358 (M+H)^{+}.
(Estructura 12 del Esquema II,
donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R15 =
CF_{2}CF_{2}C(O)OH, X =
O)
Se añadió anhídrido tetrafluorosuccínico (5,35
\mul, 0,05 mmol) a
trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]
pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina (10 mg, 0,03 mmol) en 1 ml de dioxano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Dioxano se retiró por evaporación a presión reducida y se añadieron acetato de etilo y ácido cítrico al 2%. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar ácido trans-4-[(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)amino]-2,2,3,3-tetrafluoro-4-oxobutanoico (10,6 mg, 51%).
pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina (10 mg, 0,03 mmol) en 1 ml de dioxano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Dioxano se retiró por evaporación a presión reducida y se añadieron acetato de etilo y ácido cítrico al 2%. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar ácido trans-4-[(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)amino]-2,2,3,3-tetrafluoro-4-oxobutanoico (10,6 mg, 51%).
Datos: (m/z) = 472 (M+H)^{+}.
(Estructura 13 del Esquema II,
donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R15 = H, X =
O)
Se disolvió
trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina
(10 mg, 0,03 mmol) en 1 ml de formiato de etilo. La mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla enfriada se
evaporó para dar
trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)formamida
(12,0 mg, 100%).
Datos: (m/z) = 329 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 13 del Esquema II,
donde R1 = R2 =H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R15 = H, X =
O)
Método General
14
Se añadió pentasulfuro de fósforo (5 mg, 0,01
mmol) a
trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)formamida
(5 mg, 0,015 mmol) en dioxano. La mezcla resultante se calentó a
reflujo durante 3 h. Después de la evaporación a presión reducida,
el compuesto en bruto se cromatografió sobre sílice. La elución con
85:15 de tolueno/acetato de etilo dio
trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)metanotioamida
(2,8 mg, 51%).
Datos: (m/z) = 345 (M+H)^{+}.
Las siguientes tioamidas mostradas en la Tabla 2
se prepararon esencialmente por el Método General 14, usando los
materiales de partida apropiados. Se hace referencia a ellos como
ejemplos 19 a 27.
(Estructura 14 del Esquema II,
donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R7 = CH_{3}, R15 =
CF_{3}, X =
O)
Se añadió hidruro sódico (1,6 mg, al 60% en
aceite) a
trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(15 mg, 0,04 mmol) en 1 ml de DMF. Después de 10 minutos de
agitación, se añadió yoduro de metilo (2,47 \mul, 0,04 mmol). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h.
Después de la evaporación, el compuesto en bruto se purificó por
cromatografía sobre sílice. La elución con 7:3 de tolueno/acetato de
etilo dio
trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida
(14 mg, 90%).
Datos: (m/z) = 411 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 15 del Esquema II,
donde R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R15 = CF_{3}, X =
O
Se añadió trifluoroacetonitrilo a una solución
de
trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(10 mg, 0,03 mmol) en 2 ml de THF durante 2 h. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. Después de la evaporación, el
compuesto en bruto se cromatografió sobre sílice. La elución con
tolueno dio
trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoro-acetimidamida
(7,14 mg, 55%).
Datos: (m/z) = 396 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 16 del Esquema III,
donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R16 = CH_{2}Cl, X =
O)
Método General
15
Se añadieron 100 \mul de bicarbonato sódico
ac. saturado a
trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina
(9,5 mg, 0,03 mmol) y cloroformiato de clorometilo (64,2 \mul,
0,42 mmol) en 250 \mul de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Posteriormente, se
añadió acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar clorometil éster del
ácido
trans-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)carbámico
(9,9 mg, 88%).
Datos: (m/z) = 393 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 16 del Esquema III,
donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R16 = CH_{2}CH_{2}Br, X
=
O)
Este compuesto se preparó por el Método General
15 para producir 2-brometil éster del ácido
trans-(7-cloro,2,3,4,
14b-tetrahidro-1H-dibenzo [b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)carbámico (rendimiento del 80%).
14b-tetrahidro-1H-dibenzo [b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)carbámico (rendimiento del 80%).
Datos: (m/z) = 452 (M+H)^{+}.
\newpage
(Estructura 17 del Esquema III,
donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R17 =
CH_{2}CH(Me)_{2}, X =
O)
Método General
16
Se añadió isotiocianato de isobutilo (3,35 mg,
0,03 mmol) a
trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pi-
rido[1,2-[1,4]oxazepina-1-amina (5 mg, 0,02 mmol) en 1 ml de THF. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se evaporó a presión reducida. La cristalización en metanol dio trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-N'-(2-metil-propil)tiourea (1 mg, 12%).
rido[1,2-[1,4]oxazepina-1-amina (5 mg, 0,02 mmol) en 1 ml de THF. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se evaporó a presión reducida. La cristalización en metanol dio trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-N'-(2-metil-propil)tiourea (1 mg, 12%).
Datos: (m/z) = 416 (M+H)^{+}.
Las siguientes tioureas mostradas en la Tabla 3
se prepararon esencialmente por el Método General 16, usando los
materiales de partida apropiados. Se hace referencia a ellas como
ejemplos 33 a 35.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 18 del Esquema III,
donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R18 =
CH(CH_{3})_{2}, X =
O)
Método General
17
Después de 10 min de agitación, se añadió
triacetoxiborohidruro sódico (11 mg, 0,05 mmol) a
trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina
(10 mg, 0,03 mmol) y isobutiraldehído (3,45 mg, 0,03 mmol) en 1 ml
de CH_{2}Cl_{2} (pH = 4). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se evaporó y se
cromatografió sobre sílice. La elución con 8:2 de
CH_{2}Cl_{2}/metanol dio
trans-N-(2-metilpropil)-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina
(13 mg, 100%).
Datos: (m/z) = 357 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 18 del Esquema III,
donde R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = R5 = H, R18 = CH_{2}CH_{3}, X =
O)
Este compuesto se preparó por el Método General
17 para producir
trans-N-propil-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina
(10 mg, 97%).
Datos: (m/z) = 343 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplos 38A y
B
(Estructura 19A del Esquema IV,
donde R1 = H, R4 = R5 = H, R15 = CF_{3}, X =
O)
(Estructura 19B del Esquema IV,
donde R1 = R2 = H, R5 = H, R15 = CF_{3}, X =
O)
Se añadieron N-clorosuccinimida
(6,87 mg, 0,05 mmol) y 0,5 \mul de HCl 1 N a
trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(20 mg, 0,05 mmol) en 102 \mul de acetona. La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. No se observó ninguna
reacción. La reacción se repitió en las mismas condiciones. La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La
capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico ac. saturado y agua,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó y el compuesto en bruto se
purificó por HPLC preparativa para dar
trans-N-(6,7-dicloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(3,6 mg, 17%) y
trans-N-(7,8-dicloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(1,6 mg, 7%).
Datos: (m/z) = 431 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 20 del Esquema IV,
donde R1 = H, R4 = H, R5 = H, R15 = CF_{3}, X =
O)
Se añadieron N-bromosuccinimida
(9,2 mg, 0,05 mmol) y 0,5 \mul de HCl 1 N a
trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(20 mg, 0,05 mmol) en 512 \mul de acetona. La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó
con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico ac. saturado y
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar
trans-N-(8-bromo-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
en forma de un sólido de color blanco (31 mg, 100%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 1,85
(m, 4H), 2,27 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 4,44 (d, J =
8,0, 1 H), 4,65 (m, 1H), 6,26 (a, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,10 (dt, J =
8,0, 2,0, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,30 (dt, J = 8,0, 3,0, 1 H), 7,35 (s,
1 H). (m/z) = 477 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 21 del Esquema IV,
donde R1 = R2 = R4 = R5 = H, R15 = CF_{3}, X =
O)
Se añadieron 10 mg de Pd al 10%/C a una solución
de
trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(100 mg, 0,25 mmol) en 5 ml de DMF. La suspensión se agitó en una
atmósfera de H_{2} durante 2 días. La mezcla se filtró, se vertió
en agua y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó
con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar
trans-N-(2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(89 mg, 98%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 1,85
(m, 3H), 2,99 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 3,75 (m, 1H), 4,50 (d, J =
8, 1 H), 4,72 (m, 1 H), 6,62 (a, 1H), 6,84-7,30 (8
arH). (m/z) = 362 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 22 del Esquema IV,
donde R1 = H, R4 = H, R5 = H, R15 = CF_{3}, X =
O)
Se añadió ácido nítrico (50 \mul, 1,10 mmol) a
0ºC a una suspensión de
trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(210 mg, 0,53 mmol) en 4 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar,
la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se
lavó con bicarbonato sódico ac. al 5%, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporó para dar
trans-N-(7-cloro-8-nitro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(219 mg, 90%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO)
1,64-1,94 (m, 3H), 2,05 (a, 1H), 3,26 (t, J = 8,0, 1
H), 4,20 (d, J = 8,0, 1 H), 4,35 (d, J = 8,0, 1 H), 4,60 (dc, J =
8,0, 3,0, 1 H) 7,15 (m, 1 H), 7,11-9,21 (6 ArH).
(m/z) = 443 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 42 A y
B
(Estructura 23A del Esquema V,
donde R1 = H, R4 = R5 = H, R15 = CF_{3}, X =
O)
(Estructura 23B del Esquema V,
donde R1 = R2 = R5 = H, R15 = CF_{3}, X =
O)
Se añadieron N-clorosuccinimida
(8,52 mg, 0,06 mmol) y 0,67 \mul de HCl 1 N a
trans-N-(2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(21 mg, 0,06 mmol) en 1 ml de acetona. La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió en
agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
bicarbonato sódico ac. saturado y se evaporó. El compuesto en bruto
se cromatografió sobre sílice. La elución con 8:2 de heptano/acetato
de etilo dio los dos compuestos, uno de los cuales era
trans-N-(6-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(9,8 mg, 41%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 1,84
(m, 3H), 2,22 (m, 1 H), 3,17 (m, 1H), 3,52 (m, 1 H), 4,44 (d, J =
8,0, 1H),4,69 (m, 1 H),6,48(a, 1H), 6,90 (d, J = 8,0, 1 H),
6,97 (dd, J = 8,0, 3,0, 1H), 7,10 (dt, J = 8,0, 2,0, 1H), 7,13 (d,
J = 3,0, 1 H), 7,19 (d, J = 8,0, 2H), 7,29 (dt, J = 8,0, 2,0, 1 H).
(m/z) = 397 (M+H)^{+}.
El compuesto 8-cloro sustituido
que contenía el compuesto
6,8-dicloro-sustituido se purificó
por HPLC preparativa para dar
trans-N-(8-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(1,2 mg, 5%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 1,84
(m, 3H), 2,00 (m, 1H), 2,93 (dd, J = 8,0, 3,0, 1H), 3,28 (dt, J =
8,0, 3,0, 1H), 4,39 (s, 1 H), 4,89 (m, 1H), 7,07 -7,33 (7 arH), 8,07
(a, 1 H). (m/z) = 397 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 25 del Esquema VI,
donde R1 = H, R4 = H, R5 = H, R11 = R12 = S (0)_{2}Ph, R15
= CF_{3}, X =
O)
Se añadieron 80 \mul de HCl al 36% y
SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (600 mg, 2,66 mmol) a
trans-N-(7-cloro-8-nitro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(215 mg, 0,49 mmol) en 10 ml de etanol. La mezcla resultante se
agitó a 60ºC durante 18 h. Después de la refrigeración, la mezcla
se evaporó y se disolvió en acetato de etilo. A la solución se le
añadió. bicarbonato sódico ac. (Se formaron sales de Sn) seguido de
decalite y la mezcla se filtró. El filtrado se extrajo con acetato
de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título
(194 mg, 82%).
Datos: (m/z) = 413 (M+H)^{+}.
\newpage
(Estructura 25 del Esquema VI,
donde R1 = H, R4 = H, R5 = H, R11 = R12 =
S(O)_{2}Ph, R15 = CF_{3}, X =
O)
Método General
18
Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (5 \mul,
0,04 m mol) en una atmósfera de N_{2} a
trans-N-(8-amino-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d]oxazepin-1-il)-2,2,2,-trifluoroacetamida
(5,0 mg, 0,01 mmol) en una mezcla de 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y 25
\mul de trietilamina. La mezcla resultante se agitó a 40ºC
durante 4 h. Después de la refrigeración, la mezcla se evaporó y el
compuesto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice. La
elución con 1:0 \rightarrow 0:1 de tolueno/acetato de etilo
(gradiente) para dar
trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-8-[bis(fenilsulfonil)amino]-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(7,3 mg, 83%).
Datos: (m/z) = 692 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 25 del Esquema VI,
donde R1 = H, R4 = H, R5 = H, R11 = R12 =
S(O)_{2}CH_{3}, R15 = CF_{3}, X =
O)
Este compuesto se preparó por el Método General
18 usando el material de partida apropiado para producir
trans-N-(7-cloro-2,3,4J4b-tetrahidro-8-[bis(metilsulfonil)amino]-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(6,8 mg, 92%).
Datos: (m/z) = 568 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 25 del Esquema VI,
donde R1 = H, R4 = H, R5 = H, R11 = H, R12 =
S(O)_{2}Ph, R15 = CF_{3}, X =
O)
Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (10
\mul, 0,08 mmol) en una atmósfera de N_{2} a
trans-N-(8-amino-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(5,0 mg, 0,01 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y 2 \mul (1,1
equiv.) de trietilamina. La mezcla resultante se agitó a 35ºC
durante 4 h. Después de la refrigeración, la mezcla se evaporó y el
compuesto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice. La
elución con 1:0 \rightarrow 0:1 de tolueno/acetato de etilo
(gradiente) dio
trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-8-[(fenilsulfonil)amino]-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(2,4 mg, 32%).
Datos: (m/z) = 552 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 25 del Esquema VI,
donde R1 = H, R4 = H, R5 = H, R11 = H, R12 =
C(O)OC(CH_{3})_{3}, R15 = CF_{3},
X =
O)
Se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (20,55 mg, 0,09 mmol)
a 5ºC en una atmósfera de N_{2} a
trans-N-(8-amino-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(10,8 mg, 0,03 mmol) en 1 ml de THF y 6 \mul (1,1 equiv.) de
trietilamina. La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 72 h.
Después de la refrigeración, la mezcla se evaporó y se cromatografió
sobre sílice. La elución con 1:0 \rightarrow0:1 de
heptano/acetato de etilo (gradiente) dio el compuesto del título
(2,7 mg, 15%).
Datos: (m/z) = 512 (M+H)^{+}.
\newpage
(Estructura 19B del esquema IV, en
el que X = O, R1 = H, R2 = H, R5 = H, R15 =
CH_{3})
A una solución de
trans-N-(7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]-pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)acetamida
(Estructura 12 del Esquema II, donde R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 =
R5 = H, R15 = CH_{3}, X = O) (0,63 g, 1,84 mmol) en acetona (15
ml) se le añadieron N-clorosuccinimida (246 mg, 1,84
mmol) y HCl 6 N (ac.) (3,1 ml). La suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió una segunda cantidad
de N-clorosuccinimida (246 mg, 1,84 mmol) y
posteriormente la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 4 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo
(3 x), se lavó con NaHCO_{3} sat. (ac.) (3 x) y NaCl al 10% (ac.)
(2 x) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Los disolventes se retiraron a
presión reducida. El sólido se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice, tolueno/etanol = 9/1). La purificación
posterior por HPLC dio como resultado el compuesto del título (137
mg, 36,4%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 1,55
(m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,94-2,20 (m, 1H), 2,10 (s,
3H), 2,92 (m, 1H), 3,11 (td, J = 12,6, 4,2, 1 H), 4,39 (d, J = 1,9,
1 H), 4,86 (m, 1H), 7,02 -7,36 (m, 6 ArH).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 26 del Esquema III,
donde R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 =
H)
A una solución de
trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina
(84 mg, 0,28 mmol) en DMF (400 \mul) se le añadieron bromuro de
2-metoxietilo (37 \mul, 0,39 mmol) y trietilamina
(47 \mul, 0,36 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a
60ºC durante 18 h. Después de la refrigeración, acetato de etilo se
añadió. La mezcla se lavó con NaHCO_{3} sat. (ac.) y agua. La capa
orgánica se secó y se evaporó. El compuesto en bruto se purificó
por HPLC y se liofilizó para producir el compuesto del título (32
mg, 32%). Datos (m/z) = 359 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 27 del Esquema III,
donde R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 =
H)
A una solución de la sal HBr de
trans-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]tiazepina-1-amina
(200 mg, 0,5 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió DIPEA (219 \mul,
1,3 mmol) y bromoacetato de t-butilo (89 \mul,
0,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 5,5 h. Después de purgar la mezcla de reacción en agua, se
extrajo con acetato de etilo (3 x). Las capas orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron. El producto en bruto se purificó sobre sílice con 8:2
de heptano/acetato de etilo para dar el producto puro (90 mg,
41%).
Datos: (m/z) = 431 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 29 del esquema
VII)
(Estructura 28 del esquema
VII)
Se añadió K_{2}CO_{3} (537 mg, 3,9 mmol) a
una solución de
trans-N-(6,7-dicloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]
pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (322 mg, 0,75 mmol) en metanol (28 ml) y agua (1,7 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h, después de lo cual el metanol se retiró a presión reducida. Al producto restante se le añadió agua y la capa de agua se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del título en bruto (266 mg, 100%).
pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (322 mg, 0,75 mmol) en metanol (28 ml) y agua (1,7 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h, después de lo cual el metanol se retiró a presión reducida. Al producto restante se le añadió agua y la capa de agua se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del título en bruto (266 mg, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 29 del esquema
VII)
Una solución de
trans-6,7-dicloro-2,3,4,14b-tetrahidro-N-(2-metoxietil)-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina
(122 mg, 0,36 mmol) en formiato de etilo se agitó durante una noche
a la temperatura de reflujo. Después de la retirada del disolvente
a presión reducida, el producto restante se purificó con
LC-MS preparativa para dar el compuesto del título
(40 mg, 30%). Datos (m/z) = 397 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 36 del esquema IX en el
que X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 =
H)
(Estructura 30 del esquema VIII
donde R2 =
H)
Método General
19
Una solución de
2,6-dibromoanilina (9 g, 35,9 mmol), salicilaldehído
(2,79 ml, 35,9 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (20
mg, 0,1 mmol) en tolueno (180 ml) se calentó a reflujo en un aparato
Dean-Stark durante 2 h. Después de añadir una
pequeña cantidad de trietilamina, la mezcla de reacción se evaporó,
dando como resultado el compuesto en bruto
2-[(2,6-dibromofenil)iminometil]fenol
(14 g, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 31 del esquema VIII en
el que X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 =
H)
Método General
20
A una solución de
2-[(2,6-dibromofenil)iminometil]fenol
(14,1 g, 35,9 mmol) en 350 ml de DMSO se le añadieron
K_{2}CO_{3} (9,9 g, 71,8 mmol) y
18-corona-6 (95 mg, 0,36 mmol). La
mezcla resultante se agitó a 140ºC durante 1,5 h y después se dejó
enfriar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se
vertió en hielo-agua y se extrajo con acetato de
etilo (3 x). La solución orgánica se lavó con agua y salmuera y
posteriormente se secó (MgSO_{4}). La retirada del disolvente al
vacío dio como resultado la
9-bromodibenzo[b,f][1,4]oxazepina
en bruto (9,79 g 99%).
Datos: (m/z) = 274+276 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 32 del esquema IX en el
que X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 =
H)
Método General
21
Se añadió anhídrido glutárico (5,22 g, 45,8
mmol) a una solución agitada de
9-bromo-dibenzo[b,f][1,4]oxazepina
(9,29 g, 33,9 mmol) en xileno (9 ml). La mezcla se calentó a 140ºC
durante 72 h. Se añadieron partes iguales de éter y de acetato de
etilo, después de lo cual el producto se recogió por filtración. Los
cristales se secaron a 50ºC a presión reducida para producir el
compuesto del título en forma de un isómero (5,5 g, 39%, trans). El
eluyente se extrajo con NaOH 2 N (ac.). Mediante la adición de HCl 3
N (ac.) a la capa acuosa, el pH se ajustó a pH 2. La capa acuosa se
extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó.
Después de la retirada del acetato de etilo a presión reducida, se
obtuvo una mezcla de isómeros (6,1 g, 47%).
Datos: (m/z) = 388 + 390 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(Estructura 33 del esquema IX en el
que X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 = H, R22 =
CH(C_{2}H_{5})_{2}
Método General
22
A una solución de ácido
trans-6-bromo-2,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-carboxílico
(5,1 g, 13,1 mmol) en tolueno (185 ml) se le añadieron trietilamina
(3,3 ml, 23,6 mmol) y DPPA (3,67 ml, 17,0 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Posteriormente, se añadió
3-pentanol (2,8 ml, 26,2 mmol) y la agitación se
continuó durante 1,5 h a 110ºC. Después de la refrigeración, la
mezcla de reacción se vertió en hielo-agua, se
extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó, lo que dio como resultado el compuesto
del título en bruto (7,4 g, 100%).
Datos: (m/z) = 473 + 475 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 34 del esquema IX en el
que X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 = H y R22 =
CH(C_{2}H_{5})_{2})
Método General
23
Se añadió gota a gota borano (1,0 M en THF, 60
ml, 60 mmol) a una solución agitada de
1-etilpropil éster del ácido
trans-(6-bromo-2,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)carbámico
(7,4 g, 13,1 mmol) en THF (90 ml). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. Posteriormente, se añadió gota a
gota ácido clorhídrico (ac. 1 N) hasta que cesó el desprendimiento
de gas. A la mezcla se le añadió una solución de hidróxido sódico
(ac. 2 N) para ajustar el pH a 8. La mezcla de reacción resultante
se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó posteriormente
con agua y salmuera. Después del secado (MgSO_{4}), el disolvente
se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título
en bruto (7 g, 100%).
Datos: (m/z) = 459 + 461 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 35 del esquema IX, en
el que X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 =
H)
Método General
24
Una mezcla de ácido acético (100 ml) y bromuro
de hidrógeno (al 48%, 50 ml) se añadió a
1-etilpropil éster del ácido
trans-(6-bromo-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]-oxazepin-1-ilcarbámico
y se agitó durante 1 h a 100ºC. Después de la refrigeración, la
mezcla de reacción se vertió en una solución fría 1 N de NaOH
(ac.). Se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó 4
x con NaOH 1 N (ac.), NaHCO_{3} sat. (ac.), se secó (MgSO_{4})
y el disolvente se evaporó. El compuesto en bruto se purificó sobre
sílice con 9:1 de tolueno/acetona para producir el compuesto del
título (2,4 g, 53%).
Datos: (m/z) = 345 + 347 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 36 del esquema IX, en
el que X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4=Br, R5 = H, R10 =
H)
Método General
25
A una solución de
trans-6-bromo-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-ilamina
(2,4 g, 6,95 mmol) en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y
piridina (10 ml) se le añadió anhídrido trifluoroacético (5 ml,
35,4 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 0,5 h. Posteriormente, se añadió agua con
refrigeración en un baño de hielo. La mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se destilaron
con tolueno (2 x) para dar el compuesto del título (1,54 g, 50%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO) 1,59-2,05
(m,4H), 3,09-3,17 (m, 1 H), 3,87 (d, J = 14,0, 1 H),
4,14 (d, J = 10, 1H), 4,40-4,49 (m, 1 H),
6,70-7,28 (m, 7 ArH), 9,13 (d, J = 10, 1 NH). (m/z)
=
\hbox{441 + 443 (M+H) ^{+} .}
\global\parskip1.000000\baselineskip
(Estructura 37 del esquema X, en el
que R2 =
H)
Método General
26
Se añadió
(1-etoxivinil)-tributilestaño (182
\mul, 0,54 mmol) a una solución de
trans-N-(6-bromo-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(200 mg, 0,45 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (6
mg, 9 \mumol) en tolueno (12 ml) en una atmósfera de N_{2}. La
mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 3 h. Se
añadió lentamente HCl 3 N (ac.) a temperatura ambiente y la mezcla
de reacción se agitó durante diez minutos más. Después, se vertió en
agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con NaHCO_{3} sat. (ac.) y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y los
disolventes se evaporaron. El producto en bruto se purificó, se
disolvió en THF (10 ml) y posteriormente se añadió HCl 3 N (ac.) (4
ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se
vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó y se evaporó.
Después de la purificación por HPLC, se obtuvo el compuesto del
título (49 mg, 27%). Datos: ^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 1,50
(m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1 H),
1,79-1,93 (m, 2H), 2,50 (d, J = 3, 3H), 2,82 (m, 1
H), 3,38 (dt, J = 12, 4, 1 H), 4,5 (d, J = 3, 1H), 4,83 (m, 1 H),
7,09-7,34 (7 ArH)
(Estructura 38 del esquema X, en el
que R2 =
H)
Método General
27
Se añadió cianuro de cobre (l) (142 mg, 1,6
mmol) a una solución de
trans-N-(6-bromo-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(700 mg, 1,6 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(28 ml), se calentó a 200ºC y se agitó durante 24 h a 190ºC. Se
añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. La purificación
sobre sílice con 1:1 de heptano/acetato de etilo dio el compuesto
del título (450 mg, 75%). Datos: ^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3})
1,69-1,75 (m, 1H), 1,87-1,93 (m,
1H), 2,01-2,16 (m, 2H), 3,14-3,29
(m, 2H), 4,61 (d, J = 3,2, 1H), 4,91 (m, 1 H),
7,11-7,37 (7 ArH).
(Estructura 39 del esquema X, en el
que R2 =
H)
Método General
28
A una solución de
trans-N-(6-bromo-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido-[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(50 mg, 0,11 mmol) en tolueno (3 ml) se le añadieron
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} y viniltributilestaño (38
\mul, 0,13 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a
110ºC y se agitó durante 2 h a 110ºC. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. Después de la
purificación por HPLC, se obtuvo el compuesto del título (23 mg,
52%).
Datos: ^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 1,60 (m,
1H), 1,78 (m,1H), 1,83-1,96 (m, 2H), 2,93 (m, 1H).
3,43 (dt, J = 12, 4, 1 H), 4,35 (d, J = 2,5 , 1H). 4,84 (m, 1H).
5,40 (d, J = 11, 1H), 5,67 (dd, J = 18, 1,8, 1H),
7,07-7,31 (7 ArH), 7,55 (NH, 1 H)
(Estructura 41 del esquema X, en el
que R2 =
H)
Se añadió yoduro de cobre (l) (21 mg,0,11 mmol)
a una solución en agitación de
trans-N-(6-bromo-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(100 mg, 0,22 mmol) en DMF (1,5 ml) en un aparato
Dean-Stark. Posteriormente, se añadió una solución
de NaOMe (1,2 ml, 1,2 mmol) en metanol y la agitación se continuó a
135ºC durante 4 h. Después de la refrigeración, la mezcla de
reacción se vertió en NH_{4}Cl sat. (ac.) y se extrajo con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. Después de la purificación sobre una
columna SPE y por HPLC, se obtuvo el compuesto del título (11 mg,
13%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 1,50
(m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,87 (m, 1H),
3,29 (dt, J = 12, 3,2, 1 H), 3,86 (s, 3H), 4,28 (d, J = 3,2, 1 H),
4,81 (m, 1H). (Ar) 6,66 (d, J = 12, 1H). 6,78 (d, J = 12, 1H), 7,10
(m, 1H), 7,20-7,31 (m, 4H), 8,18 (m, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 36 del esquema IX en el
que X = O, R1 = H, R2 = F, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 =
H)
(Estructura 30 del esquema VIII en
el que R2 =
F)
Este compuesto se preparó por el método general
19 para producir el compuesto del título en bruto (15,2 g,
100%).
Datos: (m/z) = 372 + 374 + 376 (M + H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 31 del esquema VIII en
el que X = O, R1 = H, R2 = F, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 =
H)
Este compuesto se preparó por el método general
20, se recogió
9-bromo-7-fluorodibenzo[b,f][1,4]oxazepina
(6,7 g, 64%) por filtración después de verter la mezcla de reacción
en hielo-agua.
Datos: (m/z) = 292 + 294 (M + H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 32 del esquema IX en el
que X = O, R1 = H, R2 = F, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 =
H)
Este compuesto se preparó por el método general
21 para producir el compuesto del título en forma de cristales de
sólo un isómero (4,2 g, 45%).
Datos: (m/z) = 406 + 408 (M +
H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 33 del esquema IX en el
que X = O, R1 = H, R2 = F, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 =
H)
Este compuesto se preparó por el método general
22 para producir el compuesto del título (4,6 g, 100%).
Datos: (m/z) = 435 + 437 (M +
H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 34 del esquema IX en el
que X = O, R1 = H, R2 = F, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 =
H)
Este compuesto se preparó por el método general
23. El producto (1,2 g, 30%) se obtuvo por cristalización en éter
dietílico.
Datos: (m/z) = 421 + 423 (M +
H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 35 del esquema IX, en
el que X = O, R1 = H, R2 = F, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 =
H)
Este compuesto se preparó por el método general
24 para producir el compuesto del título puro (2,1 g, 72%) después
de la purificación sobre una columna SPE.
Datos: (m/z) = 363 + 365 (M +
H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 36 del esquema IX, en
el que X = O, R1 = H, R2 = F, R3 = H, R4 = Br, R5 = H, R10 =
H)
Este compuesto se preparó por el método general
25 para producir el compuesto del título. Después de la purificación
por HPLC, se obtuvieron 79 mg (91%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
1,54-1,61 (m, 1H), 1,67-1,11 (m,
1H), 1,82-1,90 (m, 1H), 1,93-2,06
(m, 1H), 2,85-2,92 (dd, J = 12,2, J = 5,0, 1 H),
3,27-3,35 (td, J = 12,0, J = 3,0, 1 H),
4,33-4,35 (d, J = 2,2, 1 H),
4,87-4,92 (m, 1H), 6,88-7,34 (6
ArH), (a, 1H). (m/z) = 459 + 461 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 37 del esquema X, en el
que R2 =
F)
Este compuesto se preparó por el método general
26 para producir el compuesto del título (103 mg, 42,9%) después de
la purificación por HPLC.
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
1,46-1,69 (m, 2H), 1,76-1,93 (m,
2H), 2,58 (s, 3H), 2,76-2,82 (m, 1H).
3,34-3,43 (td, J = 12,0, 3,2, 1H),
4,44-4,47 (d, J = 2,2, 1 H),
4,80-4,86 (m, 1 H), 6,99-7,32 (6
ArH), 8,5-8,58 (a, 1 H). (m/z) = 423
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 38 del esquema X, en el
que R2 =
F)
Este compuesto se preparó por el método general
27, Después de purificación por HPLC, se obtuvo el compuesto del
título (78 mg, 55,7%, trans).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
1,65-1,72 (m, 1H), 1,85-1,92 (m, 1
H), 1,95-2,02 (m, 1 H), 2,05-2,14
(m, 1 H), 3,06-3,11 (m, 1H),
3,17-3,23 (td, J = 8,0, J = 2,0,1 H),
4,55-4,57 (d, J = 1,7,1 H),
4,90-4,94 (m, 1H), 7,06-7,36 (6
ArH), 7,47-7,56 (a, 1H), (m/z) = 406
(M+H)^{+}.
\newpage
(Estructura 39 del esquema X, en el
que R2 =
F)
Este compuesto se preparó por el método general
28 para producir el compuesto del título (141 mg, 53%) después de
la purificación por HPLC.
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
1,57-1,77 (m, 2H), 1,82-1,95 (m,
2H), 2,86-2,92 (m, 1H), 3,40-3,48
(td, J = 12,0, J = 3,0, 1 H), 4,27-4,30 (d, J = 2,5,
1 H), 4,82-4,87 (m, 1 H), 5,43-5,47
(d, J = 11,4,1 H), 5,64-5,70 (dd, J = 18,0, 1,1, 1
H), 6,81 -7,32 (6 ArH + 1H), 7,49-7,57 (a, 1H).
(m/z) = 407 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 40 del esquema X, en el
que R2 =
F)
A una solución de
trans-N-(6-bromo-8-fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(300 mg, 0,65 mmol) en THF (7 ml) se le añadió ferroceno PdCl_{2}
(10 mg, 14 \mumol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10
min. Se añadió gota a gota cloruro de metilcinc (0,81 ml), después
de lo cual la mezcla de reacción se calentó a 60ºC. Después de 3 h,
se añadieron ferroceno PdCl_{2} (20 mg, 28 \mumol) y cloruro de
metilcinc (0,3 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante
una hora más. Se añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla de
reacción se extrajo con éter y agua. La solución de éter se lavó con
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y los volátiles se retiraron a
presión reducida. Después de la purificación por HPLC, se obtuvo el
compuesto del título (108 mg, 39%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
1,56-1,72 (m, 2H), 1,79-1,93 (m,
2H), 2,37 (s, 3H), 2,79-2,86 (m, 1H),
3,44-3,52 (td, J = 12,0, J = 3,0,1 H),
4,27-4,29 (d, J = 2,5,1 H),
4,85-4,91 (m, 1H), 6,70-7,32 (6
ArH), 7,63-7,70 (a, 1H). (m/z) = 395
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 46 del esquema
XI)
(Estructura 42 del esquema
XI)
Se añadió CS_{2}CO_{3} (4 g, 12,3 mmol) a
una solución de fenol (1 g, 10,6 mmol) en 50 ml de THF en una
atmósfera de N_{2}. Después de agitar durante 15 min, se añadió
1,4-dibromo-2-nitrobenceno
(2,81 g, 10 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo y se
agitó durante una noche a la temperatura de reflujo. Se añadieron
agua y acetato de etilo, seguido de la extracción con acetato de
etilo (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar el
compuesto en bruto (3,2 g, 75%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 43 del esquema
XI)
Se añadieron polvo de hierro (3 g, 53,4 mmol) y
ácido acético (10 ml) a una suspensión agitada de
4-bromo-2-nitro-1-fenoxibenceno
(3,1 g, 9,5 mmol) en agua (25 ml) de 60ºC. La mezcla de reacción se
calentó a 80ºC y se agitó durante 30 min. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se extrajo
con tolueno. La solución de tolueno se lavó con agua (3 x) y
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar el
compuesto en bruto (2,3 g, 87%).
Datos: (m/z) = 264 + 266 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(Estructura 44 del esquema
XI)
Método General
29
Una mezcla de
5-bromo-2-fenoxibencenoamina
(68,4 g, 260 mmol) y ácido fórmico (180 ml) se calentó a reflujo y
se agitó durante 2 h. El producto se recogió por filtración y se
secó a 50ºC a presión reducida para dar el compuesto en forma de
cristales de color blanquecino (60 g, 79%).
Datos: (m/z) = 292 + 294 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 45 del esquema
XI)
Método General
30
Se añadió PPA (207,5 g) a
N-(5-bromo-2-fenoxifenil)formamida
(20 g, 68,7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 140ºC con
agitación vigorosa durante 2 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se vertió en
hielo-agua. La mezcla se filtró y el sólido se lavó
con agua y con amoniaco al 25% y se secó a 50ºC a presión reducida
para producir el compuesto del título (9,9 g, 52%).
Datos: (m/z) = 274 + 276 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 32 del esquema IX en el
que X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Br, R4 = H, R5 = H, R10 =
H)
Se añadió anhídrido glutárico (5,48 g, 48,1
mmol) a una solución agitada de
8-bromodibenzo[b,f][1,4]oxazepina
(8,1 g, 29,6 mmol) en xileno (20 ml). A la mezcla de reacción se le
añadió CH_{2}Cl_{2} y se extrajo con NaOH 2 N (ac.) (3 x).
Todas las capas acuosas se neutralizaron mediante la adición de HCl
2 N (ac.) y se extrajeron con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron, dando
como resultado el compuesto del título (9,7 g, 85%) en forma de una
mezcla de trans y cis.
Datos: (m/z) = 388 + 390 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 33 del esquema IX en el
que X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Br, R4 = H, R5 = H, R10 = H, R22 =
CH(C_{2}H_{5})_{2})
Aplicando el método general 22 y usando
3-pentanol como alcohol, se obtuvo el compuesto del
título (6,0 g, 99%).
Datos: (m/z) = 470 + 472 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 34 del esquema IX en el
que X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Br, R4 = H, R5 = H, R10 = H, R22 =
CH(C_{2}H_{5})_{2})
Se añadió gota a gota borano (1,0 M en THF, 55
ml, 55 mmol) a una solución agitada de
1-etilpropil éster del ácido
trans-(7-bromo-2,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)carbámico
(6,01 g, 12,7 mmol) en THF (63 ml). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. Posteriormente, se añadió agua y
la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El producto en bruto se
cromatografió sobre sílice con 1:1 de heptano/acetato de etilo, lo
que dio el producto del título en forma de una mezcla de cis y
trans. Después de la adición de acetato de etilo a esta mezcla,
podía recogerse por filtración el producto trans puro (1,41 g,
24,2%).
Datos: (m/z) = 459 + 461 (M+H)^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
(Estructura 35 del esquema IX en el
que X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Br, R4 = H, R5 = H, R10 =
H)
Este compuesto se preparó por el método general
24 para producir el compuesto del título (1,05 g, 99%).
Datos: (m/z) = 345 + 347 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 46 del esquema
XI)
Este compuesto se preparó por el método general
25 para producir el compuesto del título (76 mg, 92%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO)
1,58-2,09 (m, 4H), 3,08 (t, J = 12,8,1H). 3,81 (d, J
= 14,0, 1 H), 4,11 (d, J = 10,4, 1H), 4,38 (m, 1 H),
6,83-7,28 (7 ArH), 9,13 (d, J = 10,0, 1H), (m/z) =
441 + 443 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 47 del esquema
XII)
Se añadió
(1-etoxivinil)tributilestaño (90 \mul, 0,23
mmol) a una solución de
trans-N-(7-bromo-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(100 mg, 0,23 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (3
mg, 4,3 \mumol) en tolueno (6 ml) en una atmósfera de N_{2}. La
mezcla de reacción se calentó a 140ºC y se agitó durante 3 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió HCl 2 N (ac.)
(450 \mul) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La
reacción se interrumpió con NaHCO_{3} sat. (ac.) y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El compuesto en bruto se
cromatografió con 1:1 de heptano/acetato de etilo. La purificación
por HPLC dio el compuesto del título (43 mg, 47%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO)
1,60-2,09 (m, 4H), 3,21 (t, J = 11,2, 1 H), 3,90 (d,
J = 14,0, 1H), 4,16 (d, J = 10,4, 1H), 4,44 (m, 1H),
7,04-7,54 (m, 10H), 9,20 (d, J = 10,0, 1H). (m/z) =
405 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 48 del esquema
XII)
Este compuesto se generó por el método general
27 para producir el compuesto del título (491 mg, 50%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO)
1,58-2,09 (m, 4H), 3,16 (t, J = 13,2, 1H), 3,96 (d,
J = 13,6, 1 H), 4,18 (d, J = 10,4, 1H), 4,47 (m, 1H),
7,06-7,53 (m, 7 ArH), 9,18 (d, J = 9,6, 1 H). (m/z)
= 388 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 49 del esquema
XII)
Este compuesto se generó por el método general
28 para producir el compuesto del título (15 mg, 34%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO)
1,59-2,07 (m, 4H), 3,14 (t, J = 12, 1H), 3,90 (d, J
= 13,6, 1H), 4,23 (d, J = 10,0, 1 H), 4,44 (m, 1 H), 5,15 (d, J =
12,0,1 H) 5,50 (d, J = 18,4,1 H) 6,60 (c, 1 H)
6,84-7,26 (m, 7 ArH), 9,17 (d, J = 9,6,1 H). (m/z)
= 389 (M+H)^{+}
\newpage
(Estructura 50 del esquema
XII)
A una solución de
trans-N-(7-bromo-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]-oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(0,5 g, 1,1 mmol) en DME (16 ml) se le añadieron
Pd_{2}(dba)_{3} (12,5 mg, 13,5 \mumol),
2-(di-t-butil-fosfino)bifenilo
(25 mg, 80 \mumol), terc-butóxido sódico (218 mg,
2,3 mmol) y bencilamina (243 mg, 2,3 mmol). La mezcla de reacción
resultante se calentó a 75ºC y se agitó a esta temperatura durante
48 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO_{3} sat. (ac.)
y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua
y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El producto en
bruto se cromatografió con 8:2 de heptano/acetato de etilo y se
purificó por HPLC para producir el compuesto del título (21 mg,
32%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO)
1,54-2,02 (m, 4H), 2,95 (t, J = 9,2, 1H). 3,68 (d, J
= 14,0, 1H), 4,02 (d, J = 10,0, 1H), 4,17 (d, J = 6,0, 2H), 4,37
(m, 1 H), 5,90 -7,33 (12 ArH, 1 NH), 9,11 (d, J = 10,0, 1 H). (m/z)
= 468 (M + H) +
(Estructura 51 del esquema
XII)
A una solución de
trans-2,2,2-trifluoro-N-[2,3,4J4b-tetrahidro-7-[(fenilmetil)amino]-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il]acetamida
(944 mg, 2,0 mmol) en etanol (16 ml) se le añadieron Pd al 10%/C
(111 mg) y una solución de HCl 4 M en dioxano (778 \mul, 3,11
mmol). La mezcla de reacción resultante se hidrogenó a 3 bar durante
6 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO_{3} sat. (ac.) y
se diluyó con etanol. Después de la filtración a través de dicalite
y a través del lavado con acetato de etilo, los volátiles se
retiraron al vacío. Una parte del producto en bruto se purificó por
HPLC para producir el compuesto del título (29 mg, 53%). Datos (m/z)
= 378 (M+H)^{+}.
(Estructura 52 del esquema
XII)
A una solución de
trans-N-(7-amino-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido-[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(50 mg, 0,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadieron
cloruro de propionilo (11 \mul, 0,13 mmol) y trietilamina (20
\mul, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con
NaHCO_{3} sat. (ac.) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó
sobre sílice y por HPLC para producir el compuesto del título (27
mg, 48%). Datos (m/z) = 434 (M+H)^{+}.
(Estructura 55 del esquema
XIII)
(Estructura 53 del esquema
XIII)
Se disolvieron
5-cloro-2-hidroxianilina
(9,8 g, 48 mmol) y
4-bromo-2-fluorobenzaldehído
(7,0 g, 48 mmol) en etanol (400 ml). La mezcla de reacción se
calentó a 60ºC y se agitó durante 1 h. Posteriormente, el etanol se
evaporó y se obtuvo el compuesto del título (17,4 g, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 54 del esquema
XIII)
A una solución de
4-bromo-2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metilenoamino]fenol
(17,4 g, 48,5 mmol) en DMSO (200 ml) se le añadió K_{2}CO_{3}
(13,4 g, 97,1 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a
140ºC durante 1 h. Se añadió agua a 45ºC. El producto se recogió
por filtración en forma de un sólido de color blanquecino. El
sólido se lavó con agua, se disolvió en acetato de etilo, se lavó
con NaCl sat. (ac.) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Los volátiles se
evaporaron para dar el compuesto del título (14,3 g, 95,5%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 32 del esquema IX en el
que X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 =
12-Br, R10 =
H)
Este compuesto se preparó por el método general
21 para producir cristales en forma de una mezcla 1/1 de cis y
trans (16,4 g, 83,6%) y, después de la extracción del eluyente,
también en forma de una mezcla 1/1 de cis y trans (1,91 g,
9,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 33 del esquema IX en el
que X = O, R1 =H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 =
12-Br, R10 = H, R22 =
CH(CH_{3})_{2})
A una solución de ácido
trans-12-bromo-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-carboxílico
(18,3 g, 43,3 mmol) en tolueno se le añadieron trietilamina (10,8
ml, 77,9 mmol) y DPPA (12,2 ml, 56,3 mmol). La mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 3 h. A 100ºC, se añadió
2-propanol (6,6 ml, 86,5 mmol) y la agitación se
continuó durante 3 h a 110ºC. La mezcla de reacción se vertió en
agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, dando
como resultado el compuesto del título en bruto (25,4 g, 100%) en
forma de una mezcla 20:80 de isómeros cis y trans. Datos: (m/z) =
479 + 481 (M + H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 34 del esquema IX en el
que X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 =
12-Br, R10 = H, R22 =
CH(CH_{3})_{2})
Se añadió gota a gota borano (1,0 M en THF,
216,5 ml, 216,5 mmol) a una solución agitada de
1-metiletil éster del ácido
trans-(12-bromo-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)carbámico
(25,4 g, 43,3 mmol) en THF. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla se le añadió agua
hasta que cesó el desprendimiento de gas. Se añadió más cantidad de
agua y el producto se recogió por filtración. El sólido se secó a
40ºC a presión reducida durante 48 h para dar cristales en forma de
una mezcla de trans (86%) y cis (14%). El filtrado se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar el producto en bruto (9,5
g, 47,2%) en forma de una mezcla de isómeros, cis/trans = 1/2. A
los cristales mencionados anteriormente se les añadió
CH_{2}Cl_{2} y el isómero trans puro (5,9 g, 29,3%) se recogió
por filtración y se secó a presión reducida. El eluyente se
concentró para dar una mezcla de productos cis y trans (7,9 g,
39,2%). Datos: (m/z) = 465 + 467 (M + H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 35 del esquema VIII en
el que X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 =
12-Br, R10 =
H)
Una mezcla de ácido acético (30 ml) y bromuro de
hidrógeno (al 48%, 15 ml) se añadió a 1-metiletil
éster del ácido
trans-(12-bromo-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)carbámico
(5,9 g, 12,7 mmol, isómero trans puro) y se agitó durante 1 h a
100ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de la refrigeración, el
producto se recogió por filtración y se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con NaOH 2 N (ac.),
NaHCO_{3} sat. (ac.) y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó para dar el compuesto del título (4,0 g, 83%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 55 del esquema
XIII)
Este compuesto se preparó por el método general
25 para producir el compuesto del título (2,45 g, 90%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO)
1,6-1,86 (m,4H), 2,1 (m, 1H), 3,12 (td, J = 2,8,
13,4, 1H), 3,86 (d, J = 14, 1H), 4,12 (d, J = 10,4, 1H), 4,4 (m,
1H), 6,73-7,49 (6 ArH), 9,21 (d, J = 10, 1 NH).
(m/z) = 475 + 477 (M + H)+
(Estructura 56 del esquema
XIV)
Este compuesto se preparó por el método general
27 para producir el compuesto del título (4,7 mg, 3,5%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO)
1,60-1,88 (m, 4H), 2,03 (m, 1H), 3,14 (td, J = 3,2,
13,2, 1H), 3,85 (d, J = 13,6, 1H), 4,21 (d, J = 10, 1H), 4,4 (m,
1H), 6,77-7,70 (7 ArH), 9,26 (d, J = 9,6, 1 NH).
(Estructura 57 del esquema
XIV)
A una solución de
trans-N-(12-bromo-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido-[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(80 mg, 0,17 mmol) en THF (2 ml) se le añadió ferroceno PdCl_{2}
(5 mg, 7 \mumol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min.
Se añadió gota a gota cloruro de metilcinc, después de lo cual la
mezcla de reacción se calentó a 60ºC y se agitó durante una noche a
60ºC. La mezcla se vertió en NH_{4}Cl sat (ac.) y se extrajo con
acetato de etilo (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron.
Después de la purificación sobre sílice y por HPLC, se obtuvo el
compuesto del título (13,2 mg, 19%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO)
1,60-1,85 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 3,11
(td, J = 2,8, 13,2, 1H), 3,85 (d, J = 14, 1H), 4,10 (d, J = 10, 1
H), 4,40 (m, 1H), 6,69-7,10 (6 ArH), 9,16 (d, J =
10, 1H).
(Estructura 58 del esquema
XIV)
A una suspensión de
trans-N-(12-bromo-7-cloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(100 mg, 0,21 mmol) en acetona se le añadieron NCS (28,7 mg, 0,21
mmol) y HCl 6 N (ac.) (0,4 ml, 2,4 mmol). La mezcla de reacción
resultante se agitó durante una noche. Se añadió una segunda porción
de NCS (28,7 mg, 0,21 mmol) y la agitación se continuó durante una
noche. Se añadió una cantidad adicional de NCS (28,7 mg, 0,21 mmol)
y la agitación se continuó durante 5 h. La mezcla de reacción se
vertió en NaHCO_{3} sat. (ac.) y se extrajo con acetato de etilo
(2 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Después de la
purificación del producto en bruto por HPLC, se obtuvieron tres
productos:
trans-N-(12-bromo-6,7-dicloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(estructura 53 del esquema XIII) (13,9 mg, 13%),
trans-N-(12-bromo-7,8-dicloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(15,7 mg, 14,1%) y
trans-N-(12-bromo-6,7,8-tricloro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(20,4 mg, 17,8%). Datos (Estructura 53): ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO) 1,55 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 3,20 (t, J = 12,
1H), 3,46 (d, J = 14, 1H), 4,30 (d, J = 8,8, 1H), 4,45 (s a, 1H),
7,16 -7,55 (6 ArH), 9,26 (d, J = 6, 1 NH).
(Estructura 61 del esquema XV en el
que R5 = 11-F, R10 =
H)
(Estructura 59 del esquema XV en el
que R5 = 3-F y R10 =
H)
Se añadió
2,3-difluorobenzaldehído (0,55 ml, 5 mmol) a una
solución agitada de
5-cloro-2-hidroxianilina
(0,72 g, 5 mmol) en etanol (5 ml). En unos minutos, se formó un
sólido y se añadió una cantidad adicional de etanol (10 ml). El
sólido se aisló por filtración y se secó para dar el compuesto del
título (1,09 g, 81%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 60 del esquema XV en el
que R5 = 4-F, R10 =
H)
Una solución de
4-bromo-2-[(2,3-difluorofenil)metilenoamino]fenol
(1,09 g, 4,1 mmol) en DMSO (2,4 ml) y dietilamina (1,2 ml) se
calentó en un horno microondas a 160ºC. Después de 5 minutos, la
mezcla de reacción se dejó enfriar y se añadió agua. La filtración
y el secado dieron el compuesto del título (0,59 g, 57%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 32 del esquema IX en el
que X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 =
11-F, R10 =
H)
Una solución de
8-cloro-4-fluorodibenzo[b,f][1,4]oxazepina
(0,59 g, 2,4 mmol) y anhídrido glutárico (0,36 g, 3,2 mmol) en
xileno (1,3 ml) se agitó a 140ºC. Después de 72 horas, la mezcla de
reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió éter.
La filtración dio un material sólido. Este sólido se disolvió en
acetato de etilo y se extrajo con hidróxido sódico acuoso 2 N. Al
extracto acuoso se le añadió ácido clorhídrico 3 N hasta que se
alcanzó un valor de pH de 3 y posteriormente se extrajo con acetato
de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar el compuesto del título
(0,44 g, 50%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 33 del esquema IX en el
que X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 =
11-F, R10 = H, R22 =
CH(CH_{3})_{2})
El Método General 22 se aplicó a ácido
trans-7-cloro-11-fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-carboxílico
(0,44 g, 1,2 mmol) y usando 2-propanol en lugar de
3-pentanol se produjo 1-metiletil
éster del ácido
trans-(7-cloro-H-fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d]oxazepin-1-il)carbámico
(0,63 g, 82%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 34 del esquema IX en el
que X = O, R1 =H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 =
11-F, R10 = H, R22 =
CH(CH_{3})_{2})
El Método General 23 se aplicó a
1-metiletil éster del ácido
trans-(7-cloro-11-fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)carbámico
(0,63 g, 0,98 mmol) para dar el compuesto del título en bruto. La
purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice con
heptanos/acetato de etilo = 4/1 produjo el compuesto del título
(0,14 g, 35%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 35 del esquema VIII en
el que X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 =
11-F, R10 =
H)
El Método General 24 se aplicó a
1-metiletil éster del ácido
trans-(7-cloro-11-fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)carbámico
(0,14 g, 0,35 mmol) para dar el compuesto del título en bruto. La
purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice con
heptanos/acetato de etilo produjo
trans-7-cloro-11-fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina
(0,14 g, 35%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 61 del esquema XV en el
que R5 = 11-F y R10 =
H)
La preparación de acuerdo con el método general
25 usando
trans-7-cloro-11-fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-4-oxo-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina
(94 mg, 0,29 mmol) liberó el compuesto del título en bruto. Este
compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice con heptanos/acetato de etilo seguido de cromatografía en
columna sobre gel de sílice con tolueno/acetato de etilo = 9/1 para
producir el compuesto del título (58 mg, 48%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,60-1,92 (m, 3H),
1,99-2,07 (m, 1H), 3,10-3,18 (m,
1H), 3,90 (d a, J = 14, 1 H), 4,19 (d, J = 10 Hz, 1H),
4,39-4,49 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 3, 9, 1H),
6,98-7,11 (m, 4H), 7,20-7,27 (m, 1
H), 9,22 (d, J = 9, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 61 del esquema XV en el
que R5 = 14-F y R10 =
H)
La preparación de acuerdo con los procedimientos
descritos en el Ejemplo 72 para
trans-N-(7-cloro-11-fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
partiendo de 2,6-difluorobenzaldehído (0,54 ml, 5
mmol) liberó el compuesto del título en bruto. Este compuesto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con
heptanos/acetato de etilo = 9/1 y finalmente cristalización en
acetonitrilo para producir el compuesto del título (136 mg,
rendimiento total del 6%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,57-1,76 (m, 2H),
1,89-2,04 (m, 2H), 3,09-3,18 (m,
1H), 3,93 (d a, J = 14,1H), 4,42 (d, J = 10,1H),
4,52-4,62 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 9, 3, 1H),
6,95-7,16 (m, 4H), 7,27-7,33 (m,
1H), 9,30 (d, J = 9, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 61 del esquema XV en el
que R5 = 12-F y R10 =
H)
La preparación de acuerdo con los procedimientos
descritos en el Ejemplo 72 para
trans-N-(7-cloro-11-fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
partiendo de 2,4-difluorobenzaldehído (0,55 ml, 5
mmol) liberó el compuesto del título en bruto. Este compuesto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con
heptanos/acetato de etilo y HPLC sobre una columna Luna (10 \mu
C(18(2), 250 x 50 mm) usando un gradiente de
acetonitrilo/agua a acetonitrilo en un caudal de 30 minutos de 50
ml/min. para producir el compuesto del título (62 mg, rendimiento
total del 3%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,59-1,86 (m, 3H),
1,98-2,06 (m, 1H), 3,08-3,17 (m,
1H), 3,87 (d a, J = 13, 1H), 4,13 (d, J = 10, 1H),
4,35-4,45 (m, 1H), 6,76 (dd, J = 8, 3, 1H),
6,92-6,98 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H),
7,12-7,23 (m, 3H), 9,18 (d, J = 9, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 61 del esquema XV en el
que R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = 12-F, R10
=
13-F)
(Estructura 59 del esquema XV en el
que R5 = 4-F, R10 =
5-F)
Se añadió
2,4,5-trifluorobenzaldehído (0,56 ml, 5 mmol) a una
solución agitada de
5-cloro-2-hidroxianilina
(0,72 g, 5 mmol) en etanol (5 ml). En unos minutos, se formó un
sólido y se añadió una cantidad adicional de etanol (10 ml). El
sólido se aisló por filtración y se secó para dar el producto
deseado (1,17 g, 82%)
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 60 del esquema XV en el
que R5=3-F,
R10=2-F)
Una solución de
4-bromo-2-[(2,4,5-trifluorofenil)metilenoamino]fenol
(1,17 g, 4,1 mmol) en DMSO (2,4 ml) y
N,N-diisopropiletilamina (1,2 ml) se calentó en un
horno microondas a 160ºC. Después de 5 minutos, la mezcla de
reacción se dejó enfriar y se añadió agua. La filtración y el secado
dieron el compuesto del título (1,03 g, 95%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 61 del esquema XV en el
que R5 = 12-F y R10 =
13-F)
Se aplicó el procedimiento descrito en el
Ejemplo 72 para la preparación de
trans-N-(7-cloro-11-fluoro-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(Estructura 61 del esquema XV en el que R5 = 11-F,
R10 = H) a partir del intermedio
8-cloro-4-fluorodibenzo[b,f][1,4]oxazepina
(Estructura 60 del esquema XV) a
8-cloro-2,3-difluorodibenzo[b,f][1,4]oxazepina
(Estructura 60 del esquema XV en el que R5 = 3-F y
R10 = 2-F) (1,03 g, 3,87 mmol). El producto en bruto
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con
tolueno/acetato de etilo = 9/1 para dar el compuesto del título (44
mg, rendimiento total del 3%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 1,66
(dc, J = 12,4,5,1 H), 1,80-1,92 (m, 2H),
2,28-2,34 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,30
(d, J = 10, 1H), 4,66 (m, 1H), 6,02 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,72 (dd,
J = 8,8 3,2, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,90 (d, J = 3,2, 1 H), 7,02 (d, J
= 8, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 67 del esquema
XVI)
(Estructura 62 del esquema
XVI)
Se disolvieron
4-cloro-1-fluoro-2-nitrobenceno
(20,0 g, 0,11 mol) y K_{2}CO_{3} (15,7 g, 0,11 mol) en
N-metilanilina (37 ml, 0,34 mol) y posteriormente la mezcla
se calentó a 180ºC. Después de 5 h, la mezcla de reacción se enfrió
a temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (750 ml) y se
lavó con H_{2}O (500 ml), ácido cítrico ac. (al 5%, 500 ml) y
salmuera (500 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a presión reducida. El aceite residual se cromatografió
sobre sílice (ciclohexano/CH_{2}Cl_{2}, 9/1, v/v), dando el
compuesto del título que contenía \sim30% de material de partida.
El compuesto se agitó posteriormente en hexano frío y los cristales
de color rojo resultantes se filtraron, dando como resultado un
producto cristalino puro (16,5 g, rendimiento del 57%).
Datos: punto de fusión: 59-62ºC,
Rf 0,65 (ciclohexano/acetato de etilo, 4/1, v/v).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 63 del esquema
XVI)
A una solución de
4-cloro-N-metil-2-nitro-N-fenilfenilamina
(12,5 g, 46,3 mmol) en etanol (250 ml) se le añadió
SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (37,5 g, 0,17 mol). La solución se
calentó a 40ºC y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se
concentró al vacío y posteriormente se diluyó con acetato de etilo
(500 ml) y se lavó con H_{2}O (500 ml), una solución ac. fría
(0ºC) de NaOH (1 M, 200 ml), H_{2}O (500 ml) y salmuera (500 ml).
La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se aplicó sobre
una columna de sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo (8/2,
v/v), produciendo el compuesto del título (9,3 g, rendimiento del
87%).
Datos: Rf 0,65 (heptano/acetato de etilo, 7/3,
v/v), (m/z) = 233 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 64 del esquema
XVI)
Se disolvió
4-cloro-N^{7}-metil-N^{7}-fenilbenceno-1,2-diamina
(9,3 g, 40,1 mmol) en ácido fórmico (60 ml) y se calentó a reflujo.
Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El
residuo se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y se lavó con
NaHCO_{3} ac. (al 5%, 500 ml). La capa orgánica se secó, se
filtró y se concentró a presión reducida. El aceite residual se
cromatografió sobre sílice (ciclohexano/CH_{2}Cl_{2}, 9/1, v/v)
para dar el compuesto del título puro (10,4 g, rendimiento del
100%).
Datos: Rf 0,25 (heptano/acetato de etilo, 3/1,
v/v). (m/z) = 261 (M+H)^{+}.
\newpage
(Estructura 65 del esquema
XVI)
A un matraz de tres bocas se le añadió PPA (150
g), que posteriormente se calentó a 120ºC y se agitó vigorosamente.
Se añadió gota a gota POCl_{3} durante 90 minutos (precaución:
formación de espuma) después de lo cual a la mezcla de reacción se
le añadió formamida (10,4 g, 40,1 mmol) en 4 porciones consecutivas.
La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 120ºC y después se
enfrió a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añadió
cuidadosamente NaHCO_{3} ac. (300 ml) y la mezcla de reacción se
neutralizó con más adiciones de NaHCO_{3} (s) hasta alcanzar un
valor de pH de \sim8. Posteriormente, se añadió acetato de etilo
(1 l) y las sales se retiraron por filtración. La capa orgánica se
lavó con H_{2}O (500 ml) y salmuera (500 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La
purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(heptano/acetato de etilo, 8/2, v/v) produjo
3-cloro-5-metil-5H-dibenzo[b,f][1,4]diazepina
pura (8,8 g, rendimiento del 91%), (m/z) = 243
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 32 del esquema IX, en
el que X = N (Me), R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R10 =
H)
Una solución de
3-cloro-5-metil-5H-dibenzo[b,f][1,4]diazepina
(1,0 g, 4,1 mmol) y anhídrido glutárico (0,64 g, 5,6 mmol) en
xileno (2,5 ml) se agitó a 140ºC. Después de 48 horas, la mezcla de
reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió éter.
La filtración dio el compuesto del título (1,1 g, 72%) en forma de
un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 33 del esquema IX, en
el que X = N(Me), R1 = H, R2 = H, R3 =Cl, R4 = H, R5 = H, R10
= H, R22 =
CH_{3})
Se aplicó el Método General 22 a ácido
trans-7-cloro-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-4-oxodibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepina-1-carboxílico
(1,1 g, 3,0 mmol) y usando metanol como alcohol, produciendo el
compuesto del título en bruto (1,4 g, 100%) que se usó en la
siguiente etapa sintética sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 34 del esquema IX, en
el que X = N(Me), R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H,
R10 = H, R22 =
CH_{3})
El Método General 23 se aplicó a éster
metílico del ácido
trans-7-cloro-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-4-oxodibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-1-il)carbámico
(1,4 g, 100%) para dar el compuesto del título en bruto. Este
residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título (0,67
g, 61%) en forma de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 35 del esquema IX, en
el que X = N(Me), R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H,
R10 =
H)
Método General 24 se aplicó a éster metílico
del ácido
trans-7-cloro-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo
[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-1-il)carbámico
(0,67 g, 1,8 mmol) para dar el compuesto del título en bruto en
forma de una solución en acetato de etilo (100 ml). Se formó un
material sólido después del almacenamiento a 5ºC durante 16 horas.
Este sólido se aisló (0,15 g, 21%) y las aguas madre se
concentraron. El residuo se trató con éter. Los sólidos resultantes
se retiraron por filtración y el filtrado se concentró para dar más
cantidad del compuesto del título (0,32 g, 56%). Las dos cantidades
del compuesto del título se usaron en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 67 del esquema
XVI)
La preparación de acuerdo con el método general
25 usando
trans-7-cloro-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildi-
benzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepina-1-amina
(0,25 g, 0,69 mmol) liberó el compuesto del título en bruto. Este
residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título (0,17
g, 60%) en forma de un sólido.
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
1,62-1,89 (m, 3H), 2,27 (dc, J = 5,0, 5,0 ,12,4, 1
H), 3,20 (m, 1 H), 3,30 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 4,08 (m, 1 H), 4,80
(m, 1 H), 6,07 (a, 1 NH), 6,71 -7,27 (m, 7 ArH)
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 69 del esquema
XVI)
(Estructura 68 del esquema
XVI)
A una suspensión de
trans-7-cloro-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]-di-azepin-1-ilamina
(100 mg, 0,25 mmol) en DMF (2 ml) se le añadieron bromoacetato de
etilo (56 \mul, 0,51 mmol) y trietilamina (107 \mul, 0,76
mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 60ºC y se agitó
durante 5 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato
de etilo (3 x). Las capas orgánicas se lavaron con NaHCO_{3} sat
(ac.) y salmuera. Después del secado (MgSO_{4}), los disolventes
se retiraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó
sobre sílice con 8:2 de heptano/acetato de etilo para producir 80 mg
(80%) del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 69 del esquema
XVI)
A una solución de
trans-[(7-cloro-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-1-il)amino]acetato
de etilo (35 mg, 0,09 mmol) en dioxano (1 ml) se le añadió NaOH 4 N
(ac.) (250 \mul). La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante
1,5 h. Se diluyó con agua (25 ml), después de lo cual el pH se
ajustó a pH 2 con HCl 2 N (ac.). La mezcla se extrajo con acetato
de etilo (2 x), se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó. El producto en bruto se purificó con
LC-MS para producir el compuesto del título (4 mg,
12%). Datos (m/z) = 372 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 75 del esquema
XVII)
(Estructura 70 del esquema
XVII)
Una solución de
4-cloro-1-fluoro-2-nitrobenceno
(20 g, 114 mmol) y ácido antranílico (17,4 g, 127 mmol) en pentanol
(250 ml) se calentó a 120ºC en un aparato
Dean-Stark. Se añadió cobre (126 mg, 2 mmol),
seguido de carbonato potásico (12,7 g, 92 mmol). La mezcla de
reacción resultante se agitó a 120ºC durante 0,5 h y a 140ºC
durante 2 h. Posteriormente, se añadieron agua y NaOH 1 N (ac.) para
disolver el producto. Después, el pH se ajustó a pH 5 y la capa de
agua se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se
evaporaron. Al producto obtenido se le añadió etanol. El compuesto
del título (14,4 g, 43%) se recogió por filtración de la mezcla de
etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 71 del esquema
XVI)
A una solución de ácido
2-[(4-cloro-2-nitrofenil)amino]benzoico
(12,8 g, 43,7 mmol) en acetato de etilo (300 ml) se le añadió
platino sobre carbón al 5%. La mezcla de reacción se hidrogenó a 2
bar durante 5 h. Después de la filtración a través de dicalite, el
lavado con acetato de etilo y la retirada del disolvente a presión
reducida, se obtuvo el compuesto del título (11,8 g, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(Estructura 72 del esquema
XVII)
Una solución de ácido
2-[(2-amino-4-clorofenil)amino]benzoico
(11,8 g, 45 mmol) en xileno (150 ml) se calentó a reflujo en un
aparato Dean-Stark. La mezcla de reacción se agitó a
la temperatura de reflujo durante 31 h. Después de la retirada del
xileno al vacío, se obtuvo el compuesto del título. Aún
quedaba material de partida presente. Por lo tanto, el producto se
disolvió de nuevo en xileno (150 ml) y la agitación se continuó
durante una noche a la temperatura de reflujo en un aparato
Dean-Stark. Después de la retirada del xileno a
presión reducida, se obtuvo el compuesto del título (12,4 g, 50,6
mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 73 del esquema
XVII)
Se enfrió THF (250 ml) a 0ºC, después de lo cual
se añadió en porciones LiAIH_{4} (6,7 g, 177 mmol).
Posteriormente, se añadió en porciones
8-cloro-5,10-dihidrodibenzo[b,f][1,4]diazepin-11-ona
(12,4 g, 45 mmol) seguido de THF (100 ml). La mezcla de reacción
resultante se calentó a reflujo y se agitó durante una noche a la
temperatura de reflujo. Después de enfriar la mezcla a 0ºC, se
añadió gota a gota Na_{2}SO_{4} sat. (ac.). La agitación se
continuó durante 15 minutos, después de lo cual la mezcla de
reacción se filtró a través de dicalite. Los volátiles se retiraron
a presión reducida para producir el producto en bruto. Al producto
en bruto se le añadió una mezcla de tolueno y acetato de etilo. El
material sólido (5,4 g, 52%) se recogió por filtración, seguido de
secado durante una noche a 40ºC a presión reducida.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 74 del esquema
XVII)
A una solución de
8-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f][1,4]diazepina
(8,75 g, 37,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (375 ml) se le añadió
MnO_{2} (14,5 g, 166 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 h. Después de la filtración a
través de dicalite y el lavado con CH_{2}Cl_{2}, los volátiles
se retiraron al vacío. El producto en bruto se disolvió en etanol
(250 ml), después de lo cual se añadió NaOH 2 N (ac.) (20 ml). Esta
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de
reacción se filtró a través de dicalite y se lavó con
CH_{2}Cl_{2}. Después de la retirada del disolvente a presión
reducida, el residuo se disolvió en etanol (350 ml). Se añadió NaOH
(2 N, 20 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h. Se añadió agua y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para
producir el compuesto del título (8,9 g, 38,9 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 32 del esquema IX en el
que X= N(H), R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R10 =
H)
Este compuesto se preparó por el método general
21 y después extracción con ácido/base de la mezcla de reacción
para producir el compuesto del título en bruto (4,4 g, 34%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 33 del esquema IX en el
que X = N(H), R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R10 =
H, R22 =
CH_{3})
Este compuesto se preparó por el método general
22. Se usó metanol como alcohol para producir el compuesto del
título en bruto (437 mg, > 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 34 del esquema IX en el
que X = N(H), R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R10 =
H, R22 =
CH_{3})
Este compuesto se preparó por el método general
23 para producir el compuesto del título en bruto (0,51 g,
100%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
(Estructura 35 del esquema IX en el
que X = N(H), R1 = H, R2 = H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R10 =
H)
A una solución de éster metílico del ácido
trans-7-cloro-1,2,3,4,10,14b-hexahidrodibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-1-il)carbámico
(0,51 g, 0,95 mmol) en etilenglicol (6 ml) se le añadió KOH (0,37
g, 6,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC y se agitó
durante una noche a 140ºC. Después de enfriar de la mezcla de
reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo (3 x). Las capas orgánicas se lavaron
con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron
para dar el producto en bruto (350 mg, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 75 del esquema
XVII)
A una solución de
trans-7-cloro-1,2,3,4,10,14b-hexahidrodibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepina-1-amina
(Estructura 35 del esquema IX en el que X = N(H), R1 = H, R2
= H, R3 = Cl, R4 = H, R5 = H, R10 = H) (350 mg, 1,17 mmol) en
metanol (22 ml) y trietilamina (0,7 ml) se le añadió
trifluoroacetato de etilo (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo (3 x). Las capas orgánicas se lavaron
con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron.
Después de la purificación sobre sílice con 6:4 de heptano/acetato
de etilo, se obtuvo el compuesto del título (90 mg, 19%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 1,69
(m, 1H), 1,86-1,94 (m, 2H), 2,11 (m, 1H),
2,99-3,09 (m,2H), 4,47 (d, 1 H), 4,86 (m,
1H),5,79(s, 1H, NH), 6,62 (d, J = 8,2, 1H), 6,75 (dd, J =
7,8, 1H), 6,89 (t, J = 7,8, 1H), 6,91 (dd, J = 8,2, J = 2,7, 1 H),
7,10 (d, J = 2,7, 1 H), 7,18 (t, J = 7,8, 1 H), 7,24 (d, J = 7,8, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 79A y
B
(Estructura 86 del esquema
XVIII)
(Estructura 87 del esquema
XVIII)
(Estructura 76 del esquema
XVIII)
Este compuesto se generó por el método general
29 a partir de
5-cloro-2-fenoxibencenoamina
para producir
N-(5-cloro-2-fenoxifenil)formamida
(29,5 g, 94%). (m/z) = 248 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 77 del esquema
XVIII)
Este compuesto se generó por el método general
30 para producir
8-Clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepina
(24,5 g, 89%).
(m/z) = 230 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 78 del esquema
XVIII)
Este compuesto se generó por el método general
21 usando anhídrido 3-metilglutárico (4). Se obtuvo
una mezcla de dos isómeros (1/1) (2,2 g, 66%) por cristalización en
éter dietílico, (m/z) = 358 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 79 del esquema
XVIII)
Este compuesto se generó por el método general
22 usando metanol como alcohol para producir el compuesto del
título en bruto (2,6 g, >100%). (m/z) = 387
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructuras 80, 81 y 82 del
esquema
XVIII)
Este compuesto se generó por el método general
23. El producto en bruto se cromatografió con 6:4 de heptano/acetato
de etilo para producir éster metílico del ácido
(1\alpha,2\beta,14b\alpha)-(7-cloro-2-metil-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)carbámico
(Estructura 82 del esquema XVII) (301 mg, 11%, trans) y una mezcla
de otros dos isómeros éster metílico del ácido
(1\alpha,2\alpha,14b\alpha)-(7-cloro-2-metil-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)carbámico
(Estructura 80 del esquema XVIII) y éster metílico del ácido
(1\alpha,2\alpha,14b\beta)-(7-cloro-2-metil-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)carbámico
(Estructura 81 del esquema XVIII) (1,6 g, 63%, trans y cis). (m/z) = 373 (M+H)^{+}.
(Estructura 81 del esquema XVIII) (1,6 g, 63%, trans y cis). (m/z) = 373 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructuras 83 y 84 del esquema
XVIII)
Este compuesto se generó por el método general
24 partiendo con una mezcla de éster metílico del ácido
(1\alpha,2\alpha,
14b\alpha)-(7-cloro-2-metil-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)carbámico
(Estructura
80 del esquema XVII) y éster metílico del ácido (1\alpha,2\alpha,14b\beta)-(7-cloro-2-metil-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f] pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)carbámico (Estructura 81 del esquema XVII) para producir una mezcla de dos isómeros (1\alpha,2\alpha,14b\alpha)-7-cloro-2-metil-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina (Estructura 83 del esquema XVII) y (1\alpha,2\alpha,14b\beta)-7-cloro-2-metil-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina (Estructura 84 del esquema XVII) (1,3 g, 96%).
80 del esquema XVII) y éster metílico del ácido (1\alpha,2\alpha,14b\beta)-(7-cloro-2-metil-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f] pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)carbámico (Estructura 81 del esquema XVII) para producir una mezcla de dos isómeros (1\alpha,2\alpha,14b\alpha)-7-cloro-2-metil-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina (Estructura 83 del esquema XVII) y (1\alpha,2\alpha,14b\beta)-7-cloro-2-metil-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepina-1-amina (Estructura 84 del esquema XVII) (1,3 g, 96%).
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(Estructura 85 del esquema
XVII)
Este compuesto se generó a partir de éster
metílico del ácido
(1\alpha,2\beta,14b\alpha)-(7-cloro-2-metil-2,3,4,14b-tetrahidro-1H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepin-1-il)carbámico
por el método general 24 para producir el compuesto del título
(Estructura 85 del esquema XVII) (130 mg, 51%, trans).
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(Estructura 86 del esquema
XVII)
Este compuesto se generó por el método general
25 partiendo del compuesto 85 para producir el compuesto del
título. Se obtuvo después de la purificación por HPLC (53 mg, 31%,
trans).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
1,02-1,04 (d, J = 6,4, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,78 (m,
1H), 1,98 (m, 1H), 3,22-3,31 (td, J = 12,2, J =
2,2, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,13-4,18 (d, J = 10,0, 1
H), 4,23-4,30 (t, J = 10,0, 1 H),
6,64-7,27 (7 ArH). (m/z) = 411
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Estructura 87 del esquema
XVII)
Este compuesto se generó por el método general
25 partiendo con una mezcla de isómeros 83 y 84 para producir una
mezcla de productos 87 y 88. Después de la purificación por HPLC se
obtuvo el compuesto del título (115 mg, 13%).
Datos: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO)
1,00-1,04 (d, J = 7,0,3H), 1,73-1,79
(c, J = 6,0,2H), 2,24-2,35 (m, 1H), 3,31 -3,52 (m,
2H), 4,55-4,60 (d, J = 8,3, 1H),
4,65-4,72 (m, 1 H), 6,71-7,38 (7
ArH), 9,07-9,12 (d, J = 9,8, NH). (m/z) = 411
(M+H)^{+}.
La actividad anti(progestágena) de un
compuesto de la invención (CE_{50} y actividad intrínseca) se
determinó en un bioensayo in vitro de células de ovario de
hámster chino (CHO) transfectadas de forma estable con el plásmido
de expresión del receptor de progesterona B humano y con un plásmido
indicador en el que el promotor de MMTV está unido al gen indicador
de luciferasa. La línea celular se conoce con el nombre de
CHO-PRB-pMMTV-LUC 1
E2-A2 (Dijkema R et al (1998) J Steroid
Biochem Mol Biol, 64: 147-56). Las células se
cultivaron con suero bovino de ternero definido suplementado
tratado con carbón vegetal de Hyclone (Utah, Estados Unidos) en
medio de Eagle modificado por Dulbecco/Mezcla de Nutrientes
F-12 (DMEM/HAM F12 en proporción 1:1) de Gibco
(Paisley, Reino Unido).
La actividad antiprogestágena de un compuesto de
la invención se determinó por la inhibición de la transactivación a
través del receptor de progesterona B de la enzima luciferasa en
presencia de
(16\alpha)-16-etil-21-hidroxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona
1 nM y se comparó con el antiprogestágeno de referencia
(6\beta,11\beta,17\beta)-11-[4-(dimetilamino)fenil]-4',5'-dihidro-6-metilespiro[estra-4,9-dieno-17,2'(3'H)-furan]-3-ona,
a cuya actividad se asignó el 100%. Los ligandos agonistas no
inhiben la transactivación de la actividad luciferasa inducida por
Org 2058 0,1 nM, mientras que los antiprogestágenos fuertes y
débiles pueden inhibir la transactivación dependiendo del nivel de
dosis usado.
Se descubrió una actividad progestágena con una
CE_{50} entre 10000 y 100 nM para los compuestos de los Ejemplos
1, 3, 5, 9, 10, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 27, 28, 30, 31, 36, 37, 39,
40, 42B, 43, 44, 48, 49, 50, 56, 64 y 67. Los compuestos de los
Ejemplos 11, 13, 21, 24, 29, 38A, 45, 46, 55, 62, 68, 69, 70, 72,
74, 78 y 79B mostraron una CE_{50} entre 100 y 10 nm, mientras
que los compuestos de los Ejemplos 6, 7, 8, 13 (isómero 1S14bR),
19, 20, 22, 23, 25, 26, 38B, 41, 42A, 47, 51, 52, 53, 54, 57, 58,
59, 60, 61, 63, 71, 73, 75, 76 y 79A mostraron una CE_{50} <
10 nM. La actividad intrínseca con respecto a
(16\alpha)-16-etil-21-hidroxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona
era > 10% en todos los compuestos ensayados.
Se descubrió una actividad antiprogestágena con
una CE_{50} entre 10000 y 100 nM para los compuestos de los
Ejemplos 5, 9, 10, 15, 21, 32, 33, 35, 38A, 39 y 41. Los compuestos
de los Ejemplos 7, 8, 11, 22 (isómero 1S,14bR), 29, 48 y 49
mostraron una CE_{50} entre 100 y 10 nm, mientras que el compuesto
del Ejemplo 13 (isómero 1S,14bR) mostró una CE_{50} < 10 nM.
La actividad intrínseca con respecto a
(6\beta,11\beta,17\beta)-1^{A}'^{A}(dimetilamino)fenil]-4',5'-dihidro-6-metilespiro[estra-4,9-dieno-17,2'(3'H)-furan]-3-ona
era > 15% en todos los compuestos ensayados.
Claims (15)
1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula
general I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R1, R3, R4, R5 y R10 se seleccionan
independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno,
alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4),
alquinilo (C2-4), OH, CN, O-alquilo
(C1-4), S(O)_{m}alquilo
(C1-4), opcionalmente sustituido con uno o más
átomos de halógeno, C(O)-alquilo
(C1-4), OC(O)-alquilo
(C1-4) y NR19R20,
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en
H, halógeno, NO_{2}, NR11R12, alquilo (C1-4),
alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4),
OH, O-alquilo (C1-4),
S-alquilo (C1-4) y
OC(O)-alquilo (C1-4),
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en
H, C(Y)R15, C(O)OR16,
C(S)NR17, alquilo (C1-6), alquilo
(C1-4) sustituido con alcoxi (C1-6)
y (CH_{2})_{n}C(O)OR21,
R7 es H o R7 se selecciona entre el grupo que
consiste en alquilo (C1-4), alquenilo
(C2-4) y alquinilo (C2-4), todos
opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno,
R8 y R9 se seleccionan independientemente entre
el grupo que consiste en H y alquilo (C1-4),
R11 y R12 se seleccionan independientemente
entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-4),
alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4),
alcoxicarbonilo (C1-6), alquilsulfonilo
(C1-4) y arilsulfonilo (C6-10),
R15 es H o R15 se selecciona entre el grupo que
consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo
(C3-6), alquenilo (C2-4) o
alquinilo (C2-4), arilo (C6-10),
1,4-bisarilo, aminoalquil
(C1-4)-hidroxialquilo
(C1-4) y carboxialquilo (C1-4),
todos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de
halógeno,
R16 es alquilo (C1-6),
opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno,
R17 se selecciona entre el grupo que consiste en
alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4),
alquinilo (C2-4) y cicloalquilo
(C3-6), todos opcionalmente sustituidos con uno o
más átomos de halógeno,
X se selecciona entre el grupo que consiste en
O, S, CH_{2} y NR18,
Y se selecciona entre el grupo que consiste en
O, S, y NH,
R18 se selecciona entre el grupo que consiste en
H y alquilo (C1-4),
R19 se selecciona entre el grupo que consiste en
H y alquilo (C1-4),
R20 se selecciona entre el grupo que consiste en
H, alquilo (C1-4), CH_{2}arilo
(C6-10), C(O)-alquilo
(C1-6) y
C(O)NH-alquilo
(C1-4),
R21 se selecciona entre el grupo que consiste en
H y alquilo (C1-6),
m es 0, 1 ó 2, y
n es 1, 2 ó 3,
con la condición de que
(i) cuando X es O, R1-R5 son H,
R8-R10 son H y R6 es etilo o
C(O)CH_{3} entonces R7 no sea H;
(ii) cuando X es O, R1-R5 son H,
R8-R10 son H y R6 es metilo entonces R7 no sea
metilo; y
(iii) cuando X es O, R1-R5 son
H, R8-R10 son H y R6 es H entonces R7 no sea H o
etilo o (CO)CH_{3}
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H,
halógeno, NO_{2} y NR11R12; y
R11 y R12 se seleccionan independientemente
entre el grupo que consiste en H, alcoxicarbonilo
(C1-6), alquilsulfonilo (C1-4) y
arilsulfonilo (C6-10).
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2 en el que
R1 y R5 son H y
R3 y R4 se seleccionan entre H o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-3 en el que
X se selecciona entre el grupo que consiste en
O, S y CH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-4 en el que
R6 se selecciona entre H o C(Y)R15
y
R15 es alquilo (C1-4)
opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o H.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-5 en el que
X es O o CH_{2},
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en
H, halógeno y NO_{2}
y R15 es alquilo
(C1-2)opcionalmente sustituido con uno o más
átomos de halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Los compuestos de acuerdo con las
reivindicaciones 1-6 en los que
R11 es H y
R12 se selecciona entre el grupo que consiste en
alcoxicarbonilo (C1-6), alquilsulfonilo
(C1-4) y arilsulfonilo (C6-10).
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-7 en el que
R2 es H
R3 es halógeno
R15 es metilo, opcionalmente sustituido con 1 -3
átomos de halógeno e
Y es O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-8 en el que R4 es H y X es O.
\newpage
10. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que
R2 es H o halógeno,
R3 y/o R4 se seleccionan independientemente
entre el grupo que consiste en H, CN, halógeno, alquenilo
(C2-4) y C(O)-alquilo
(C1-4), y
R5 y/o R10 se seleccionan independientemente
entre H o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y 10 en el que X se selecciona entre el grupo que
consiste en O, S y NCH_{3}.
12. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1,10 y 11, en el que R8 y R9 son H.
13. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y 10-12, en el que R6 es H o
C(Y)R15 y R15 es alquilo (C1-4),
opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, o H.
14. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y 10-13, en el que Y es O o S y
R15 es metilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de
halógeno.
15. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14 para uso en terapia.
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