ES2337898T3 - Derivados de tieno(2,3-b)piridina utiles como antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina. - Google Patents

Derivados de tieno(2,3-b)piridina utiles como antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (II) **(Ver fórmula)** en la que L1 se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, CH(CH3) y C(CH3)2; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en la que el grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo o -C(O)-cicloalquilo; X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NRA; donde RA se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-RB, -C(O)O-RB, -C(O)NH2, -C(O)-NHRb, -C(O)-N(Rb)2 y -C(O)NHNH2; en la que RB se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo y cicloalquilo; como alternativa X es N y se toma junto con R4 para formar una estructura de anillo seleccionada entre el grupo que consiste en pirazolilo, dihidropirazolilo, isoxazolinilo y dihidropirimidinilo; en la que la estructura de anillo está sustituida opcionalmente con uno o más RC; en la que cada RC se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, -O-arilo, aralquilo y -O-aralquilo; L2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; donde el grupo cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, ciano o sulfonamido; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; donde el grupo cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, ciano o sulfonamido; con la condición de que cuando X es O, entonces R5 se selecciona entre el grupo que consiste en heteroarilo o heterocicloalquilo; donde el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, ciano o sulfonamido; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Derivados de tieno(2,3-b)piridina útiles como antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 7-heterocicliltieno[2,3-b]piridina, a composiciones farmacéuticas que los contienen que pueden usarse en el tratamiento de trastornos y afecciones asociadas con la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Los compuestos de la invención son antagonistas de GnRH, útiles en el tratamiento de la infertilidad, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna (BPH) y útiles como anticonceptivos.
Antecedentes de la invención
La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), denominada también hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) es una amida decapéptido lineal, pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH_{2}, aislada originalmente de fuentes porcinas (Matsuo, H., et. al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1972, 43, 1334-1339) y ovinas (Burgus, R., et. al., PNAS, USA, 1972, 69, 278-282). GnRH desempeña un papel fundamental en el sistema reproductor. La hormona se libera desde el hipotálamo y actúa sobre la glándula pituitaria para estimular la biosíntesis y secreción de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH). La LH liberada de la glándula pituitaria es responsable principalmente de la regulación de la producción de esteroides en las gónadas tanto en hombres como en mujeres, mientras que la FSH regula la espermatogénesis en hombres y el desarrollo folicular en mujeres.
Las terapias basadas en GnRH que usan agonistas y antagonistas peptídicos de GnRH se han demostrado eficaces en el tratamiento de afecciones asociadas con la liberación de LH/FSH, tal como endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad ovárica poliquística, pubertad precoz y alguna neoplasia dependiente de esteroides gonadales, particularmente cáncer de próstata, cáncer de mama y cáncer de ovarios. Los agonistas y antagonistas de GnRH también son útiles en el tratamiento de la fertilidad y como anticonceptivos tanto en hombres como en mujeres.
Aunque los compuestos de la presente invención son útiles principalmente para el tratamiento de trastornos y afecciones asociadas con el sistema reproductor, pueden usarse también para el tratamiento de otros trastornos y afecciones mediados por GnRH, incluyendo adenomas gonadotropos pituitarios, trastornos del sueño, hiperplasia prostática benigna y cáncer de próstata.
Los agonistas de GnRH de tipo péptido se conocen, por ejemplo derivados de péptidos de cadena lineal (Patente de Estados Unidos Nº 5140009 y 517835), derivados de hexapéptido cíclico (Solicitud de Patente Japonesa pública Nº 61 (1986)-191698), y derivados de péptido bicíclico (J. Med. Chem. 1993, 36, 3265). Sin embargo, debido a la ausencia de biodisponibilidad, estos compuestos están limitados a administración intravenosa y subcutánea.
Recientemente, se han descrito los antagonistas de GnRH no peptídicos de molécula pequeña. Kato, et al., en el documento EP0679642 describen derivados de isocromano que tienen una actividad antagonizante del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina así como actividades antagonista de calcio y de inhibición de la captación de monoamina.
Ohkawa et al., en el documento WO96/38438 describen derivados de diazepina tricíclicos que tienen una actividad antagonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina. Ohkawa et al., en el documento WO95/29900 describe compuestos heterocíclicos condensados que tienen acción antagonista del receptor de GnRH y/o una acción para mejorar las alteraciones del sueño.
Furuya et al., en el documento WO97/14682 describen derivados de quinolona como antagonistas de GnRH, útiles como agentes profilácticos o terapéuticos para la prevención o tratamiento de enfermedades dependientes de las hormonas sexuales.
Goulet et al., en el documento WO97/44037 y en el documento WO97/44041, Goulet et al., en el documento WO97/44321 y Goulet et al., en el documento WO97/44339 describen antagonistas no peptídicos de GnRH útiles para el tratamiento de diversas afecciones relacionadas con hormonas sexuales en hombres y mujeres. Goulet et al., en los documentos WO97/21703 y WO97/21707 describen antagonistas no peptídicos de GnRH útiles para el tratamiento de diversas afecciones relacionadas con hormonas sexuales en hombres y mujeres.
Furuya et al., en el documento WO95/28405 describen derivados de tiofeno bicíclicos con actividad antagonizante del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina. Furuya et al., en el documento WO97/41126 describe derivados de 4,7-dihidro-4-oxotieno[2,3-b]piridina que tienen actividad antagonista de GnRH. Furuya, et al., en el documento WO97/14697 describen derivados de tieno[2,3-b] piridina como antagonistas de GnRH.
El documento US 6.015.789 describe derivados de tiofeno bicíclicos que tienen una estructura como se muestra en la fórmula II a continuación donde R^{5} es un grupo arilo y X es O.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (II):
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en la que
L^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en CH_{2}, CH(CH_{3}) y C(CH_{3})_{2};
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en la que el grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquilo)_{2}, -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo o -C(O)-cicloalquilo;
X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR^{A}; donde R^{A} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;
R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-R^{B}, -C(O)O-R^{B}, -C(O)NH_{2}, -C(O)-NHR^{b}, -C(O)-N(R^{B})_{2} y -C(O)NHNH_{2};
en la que R^{B} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo y cicloalquilo;
como alternativa X es N y se toma junto con R^{4} para formar una estructura de anillo seleccionada entre el grupo que consiste en pirazolilo, dihidropirazolilo, isoxazolinilo y dihidropirimidinilo; en la que la estructura de anillo está sustituida opcionalmente con uno o más R^{C};
en la que cada R^{C} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, -O-arilo, aralquilo y -O-aralquilo;
L^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo;
R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; donde el grupo cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquilo)_{2}, ciano o sulfonamido;
R^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; donde el grupo cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquilo)_{2}, ciano o sulfonamido;
con la condición de que cuando X es O, entonces R^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en heteroarilo o heterocicloalquilo; donde el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquilo)_{2}, ciano o sulfonamido;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
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En un aspecto de la presente invención, el compuesto hidrazida del ácido 4,7-dihidro-2-(4-metoxifenil)-7-[(2-metoxifenil)metil]-3-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-4-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
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Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica hecha mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ilustra la invención un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Ejemplifican la invención composiciones como se ha descrito anteriormente para usar en el tratamiento de trastornos o enfermedades que responden al antagonismo de GnRH, en un sujeto en necesidad del mismo.
Un ejemplo de la invención son compuestos como se ha descrito anteriormente para tratar la infertilidad, el cáncer de próstata o la hiperplasia prostática benigna (BPH) en un sujeto en necesidad del mismo.
Otro ejemplo más de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos en este documento en la preparación de un medicamento para tratar: (a) infertilidad, (b) cáncer de próstata o para (c), hiperplasia prostática benigna (BPH).
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Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (II):
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en la que L^{1}, R^{1}, R^{2}, X, R^{4}, L^{2}, R^{3} y R^{5} son como se han descrito anteriormente, útiles en el tratamiento de trastornos o enfermedades que responden al antagonismo de la GnRH tales como infertilidad, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna (BPH) y similares.
En otra realización de la presente invención se dan compuestos de fórmula (II) en la que X es S y R^{5} se seleccionan entre el grupo que consiste en heteroarilo o heterocicloalquilo; en la que el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH^{2}, NH(alquilo), N(alquilo)_{2}, ciano o sulfonamido.
En una realización adicional de la presente invención se dan compuestos de fórmula (II) en la que X es NR^{A} o como alternativa X es N y se toma junto con R^{4} para formar una estructura de anillo seleccionada entre el grupo que consiste en pirazolilo, dihidropirazolilo, isoxazolinilo y dihidropirimidinilo; en la que la estructura del anillo está sustituida opcionalmente con uno o más R^{C}, en la que R^{C} es como se ha definido anteriormente.
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En una realización mencionada preferida particularmente de la presente invención hay compuestos de fórmula (II) como se indica en la Tabla 1.
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TABLA 1
3
Como se usa en este documento, "halógeno" se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.
Como se usa en este documento, el término "alquilo", se use solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas que comprenden de uno a diez átomos de carbono. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. A menos que se indique de otra manera, "inferior" cuando se usa con alquilo se refiere a una composición de la cadena de carbono de 1-6 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "alcoxi" denotará un radical éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos anteriormente. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares. A menos que se indique otra cosa, "inferior" cuando se usa con alcoxi se refiere a un radical éter oxígeno del grupo alquilo de cadena de carbono lineal o ramificada descrito anteriormente en el que el alquilo es de 1-6 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "arilo" se referirá a grupos aromáticos carbocíclicos tales como fenilo, naftilo y similares.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "aralquilo" se refiere a cualquier grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo tal como fenilo, naftilo y similares. Por ejemplo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo y similares. Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "cicloalquilo", se refiere a cualquier estructura de anillo carbocíclico, saturado, monocíclico de tres a ocho miembros, incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y cilcooctilo.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "heteroarilo" denotará cualquier estructura de anillo aromático monocíclico, de cinco o seis miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste O, N y S o una estructura de anillo aromático bicíclico, de nueve o diez miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S. El grupo heteroarilo puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de manera que el resultado sea una estructura estable.
Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, aunque sin limitación pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, purazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y similares.
Como se usa en este documento, el término "heterocicloalquilo" denotará cualquier estructura de anillo parcialmente insaturado o parcialmente aromático, saturado, monocíclico de cinco a siete miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S, o un sistema de anillo de bicíclico saturado, parcialmente aromático o parcialmente insaturado, de nueve a diez miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S. El grupo heterocicloalquilo puede unirse en cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de manera que de cómo resultado es una estructura estable.
Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen, aunque sin limitación, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxalanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, indolinilo, cromenilo, 3,4-metilendioxifenilo 2,3-dihidrobenzofurilo y similares.
Cuando un grupo particular está "sustituido" (por ejemplo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo), este grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, aún más preferiblemente uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre la lista de sustituyentes.
Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando más de uno de dichos sustituyentes es posible, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Según la nomenclatura convencional usada en esta descripción, se describe en primer lugar la parte terminal de la cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. De esta manera, por ejemplo, un sustituyente "fenilalquilaminocarbonilalquilo" se refiere a un grupo de la fórmula
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4 
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Los nombres para las entidades químicas de la presente invención pueden generarse usando reglas de nomenclatura conocidas en la técnica o, como alternativa, pueden generarse usando un programa de nomenclatura química comercial, por ejemplo ACD/Index Name (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario).
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se denominan "sales farmacéuticamente aceptables". Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácidos que, por ejemplo, pueden formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Adicionalmente, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo, sales sódicas o potásicas; sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de calcio o magnesio y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario. De esta manera, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes:
acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina amonio, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
Como se usa en este documento, el término "profármaco" se refiere a derivados funcionales de los compuestos que pueden convertirse fácilmente in vivo en el compuesto requerido. De esta manera, en los usos de los compuestos y composiciones de la presente invención el término "administrar" incluirá el tratamiento de diversos trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que no se ha descrito específicamente pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir por consiguiente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Adicionalmente, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, se pretende incluirlas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes y dichos solvatos pretenden también incluirse dentro del alcance de esta invención.
El término "sujeto" como se usa en este documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en este documento, se refiere a aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que suscita la respuesta biológica o médica en un sistema de tejido, animal o humano que está siendo investigado por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o el trastorno tratado.
Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Las abreviaturas usadas en la memoria descriptiva, particularmente en los esquemas y ejemplos son los siguientes:
\alphaMEM
= Medio Esencial Mínimo
DCM
= Diclorometano
DIPEA
= Diisopropiletilamina
DMF
= N,N-Dimetilformamida
DME
= Dimetoxietano
DMSO
= Dimetilsulfóxido
Et_{3}N
= Trietilamina
EtOAc
= Acetato de etilo
LHMDS
= Hexametildisilazida de litio
MeOH
= Metanol
NBS
= 1-bromo-2,5-pirrolidindiona
Ph
= Fenilo
TA o ta
= Temperatura ambiente
TEA
= Trietilamina
THF
= Tetrahidrofurano
\newpage
En los esquemas 1 a 3 a continuación se describe un proceso sintético:
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Esquema 1
5 
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Más particularmente, un compuesto de fórmula (III), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en el que Q es bromo o yodo, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IV), en presencia de una base tal como carbonato potásico, TEA, NaOH, NaH, DIPEA y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, DMF, DCM y similares, para producir el compuesto de fórmula (V) correspondiente.
El compuesto de fórmula (V) se hace reaccionar con un agente de bromación tal como NBS al 70%, y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, DMF, DCM y similares, para producir el compuesto de fórmula (VI) correspondiente.
El compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con una amina adecuadamente sustituida de fórmula (VII), en presencia de una base tal como TEA, DIPEA y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, DMF y similares, para producir el compuesto de fórmula (VIII) correspondiente.
El compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con un ácido borónico adecuadamente sustituido de fórmula (IX), en presencia de un catalizador tal como tetraquis(trifinilfosfinapaladio) (Pd(PPh_{3})_{4}), y similares, en presencia de una base tal como NaCO_{3}, NaOH y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, DMF, dioxano y similares, opcionalmente en una mezcla con agua, para producir el compuesto de fórmula (Ia) correspondiente.
\newpage
Esquema 2
6 
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Específicamente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (Ia), preparado como en el Esquema 1, se hace reaccionar con un agente de sulfonación tal como P_{4}S_{10}, reactivo de Lawesson y similares, en un disolvente orgánico tal como piridina, tolueno, xileno y similares, a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 60-140ºC, para producir el compuesto de fórmula (Ib) correspondiente.
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Esquema 3
7 
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Más particularmente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (Ib), preparado como en el Esquema 2, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (X), en un disolvente orgánico tal como DMF, DMSO y similares, a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 80-110ºC, para producir el compuesto de fórmula (Ic) correspondiente.
El compuesto de fórmula (Ic) se hace reaccionar adicionalmente opcionalmente con un compuesto de fórmula (XI), en el que R^{D} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y aralquilo, en presencia de una base fuerte tal como LHMDS, NaH, t-butóxido potásico y similares, para producir el compuesto de fórmula (Id) correspondiente.
Como alternativa, el compuesto de fórmula (Ic) puede hacerse reaccionar adicionalmente de acuerdo con métodos conocidos para introducir uno o más sustituyentes en el grupo pirazolilo.
\newpage
Esquema 4
8 
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Más particularmente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (Ib), preparado como en el Esquema 2, se hace reaccionar con una amina adecuadamente sustituida de fórmula (XII), en un disolvente orgánico tal como DMF, DMSO y similares, preferiblemente a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 60-120ºC, para producir el compuesto de fórmula (Ie) correspondiente.
Los compuestos de fórmula (II), en la que R^{4} es -C(O)O-R^{6}, X es S o X es N y se toma junto con R^{4} para formar
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9 
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pueden prepararse de acuerdo con el proceso indicado en el Esquema 5.
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Esquema 5
10 
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Más particularmente, un compuesto de fórmula (X), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un agente de sulfonación tal como P_{4}S_{10} reactivo de Lawesson y similares, en presencia de una base orgánica, tal como piridina, TEA, base de Hünig (DIEA) y similares a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 60-120ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IIa).
El compuesto de fórmula (IIa) puede hacerse reaccionar opcionalmente adicionalmente con H_{2}N-NH_{2}, en un disolvente orgánico tal como DMF, DMSO y similares a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 80-110ºC para producir el compuesto de fórmula (IIb) correspondiente.
El compuesto de fórmula (IIb) puede hacerse reaccionar opcionalmente adicionalmente acuerdo con métodos conocidos para introducir uno o más sustituyentes en el grupo pirazolilo.
Los compuestos de fórmula (II) en los X es N y se toman junto con R^{4} para formar un anillo seleccionado entre el grupo que consiste dihidropirazolilo, isoxazolinilo y dihidropirimidinilo pueden prepararse de forma similar de acuerdo con los procesos descritos anteriormente, con la sustitución apropiada de un compuesto de fórmula (X) por el compuesto de fórmula (Ia).
Los compuestos de fórmula (II) en los que X se selecciona entre el grupo en que consiste en O, S y NR^{A} pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula (X) correspondiente, por métodos conocidos por los especialistas en la técnica.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (II) en los X es O y R^{4} es distinto de -C(O)OR^{6} pueden prepararse convirtiendo el grupo R^{4} éster en un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (X) en el grupo R^{4} carboxi correspondiente y después usar química de quinolona conocida para convertir el grupo R^{4} carboxi en la funcionalidad R^{4} deseada.
Los compuestos de fórmula (II) en los que X es S y R^{4} es distinto de -C(O)OR^{6} pueden prepararse de forma similar convirtiendo el éster -C(O)OR^{6} en el compuesto de fórmula (X) en el grupo R^{4} deseado como se ha descrito anteriormente y después convertir el X es O, (grupo carbonilo) en el X es S (grupo tiocarbonilo) haciendo reaccionar con un agente de sulfonación como se describe en el Esquema 5.
Los compuestos de fórmula (II), en los que X es NR^{A} y R^{4} es distinto de -C(O)OR^{6}, pueden prepararse similarmente convirtiendo el éster de C(O)OR^{6} en el compuesto de fórmula (X) en el grupo R^{4} deseado como se ha descrito anteriormente y después convirtiendo el X es O (grupo carbonilo) en el X es NR^{a} correspondiente (grupo amina) haciendo reaccionar con una amina adecuadamente sustituida, como se describe en el esquema 4.
Los siguientes ejemplos se dan para ayudar a entender la invención y no pretenden ni deben considerarse limitantes de ninguna manera de la invención mostrada en las reivindicaciones dadas posteriormente.
Ejemplo de referencia 1
Ester etílico del ácido 7-bromo-6-bromometil-1-(2,6-difluorobencil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico
Una mezcla de éster etílico del ácido 7-bromo-1-(2,6-difluorobencil)-1,4-dihidro-6-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico (3,5 g, 8 mmol), preparado de acuerdo con el procedimiento indicado en la Solicitud PCT WO97/14682, Ejemplo de Referencia 3, NBS (1,5 g, 8,4 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN, 100 mg) en DCM (200 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 h. Se añadió más NBS (750 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La cromatografía en columna (hexanos:acetato de etilo = 3:7) produjo el producto en forma de un sólido de color
blanco.
Rendimiento: 2,95 g (72%)
p.f. 184-187ºC;
^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta 1,41 (t, J = 8 Hz, 3 H), 4,40 (c, J = 8 Hz, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 7,03 (m, 2 H), 7,39 (m, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,68 (ds, 1 H);
EM (m/z):514 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia 2
Éster etílico del ácido 6-(N-bencil-N-metilaminometil)-7-bromo-1-(2,6-difluorobencil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico
Una mezcla de éster etílico del ácido 7-bromo-6-bromometil-1-(2,6-difluorobencil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico (110 mg, 0,21 mmol), metilbencilamina (31 mg, 0,26 mmol) en DIPEA (0,045 ml) y DMF (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua, se secó con MgSO_{4}. El disolvente se evaporó y el residuo se secó al vacío para producir el producto en forma de un sólido de color blanco.
Rendimiento: 120 mg (100%)
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^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta 1,41 (t, J = 8 Hz, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 3,62 (s, 2 H), 3,67 (s, 2 H), 4,40 (c, J = 8 Hz, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 7,03 (m, 2 H), 7,25-7,39 (m, 6 H), 7,88 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,67 (ds, 1 H);
EM (m/z): 555 (MH+).
Ejemplo de referencia 3
Éster etílico del ácido 6-(N-bencil-N-metilaminometil)-7-(benzofuran-2-il)-1-(2,6-difluorobencil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico
Compuesto Nº 2
Una mezcla de éster etílico del ácido 7-bromo-6-bromometil-1-(2,6-difluorobencil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico (278 mg, 0,5 mmol), ácido benzofuran-2-borónico (97 mg, 0,6 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (69 mg, 0,06 mmol) y carbonato sódico 2 M (414 mg, 3 mmol) en DME (20 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. Se añadieron acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y se secó con MgSO_{4}. La cromatografía en columna (acetato de etilo) produjo el producto en forma de un sólido de color amarillo.
Rendimiento: 55 mg (19%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta 1,44 (t, J = 8 Hz,3H), 2,17(s,3H), 3,63(s,2H), 3,90 (s, 2 H), 4,42 (c, J = 8 Hz, 2 H), 5,49 (s, 2 H), 7,00 (m, 2 H), 7,22-7,81 (m, 11 H), 8,23 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,76 (ds, 1 H);
EM (m/z): 593 (MH+).
Ejemplo 1 2,5-dihidro-7-(4-metoxifenil)-5-[(2-metoxifenil)metil]-8-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-3H-pirazolo[3,4-d]tieno [2,3-b]piridin-3-ona
Compuesto Nº 8
A una solución de éster etílico del ácido 4,7-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-7-[(2-metoxifenil)metil]-3-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-4-oxo-tieno[2,3-d]piridin-5-carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito por Furuya, S, et al., en la Solicitud PCT WO95/28405), (387 mg, 0,66 mmol) en piridina (3 ml) se le añadió P_{4}S_{10}. El matraz de reacción se lavó abundantemente con argón y se agitó a reflujo durante 5 horas. El disolvente se retiró y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir el tiocarbonilo correspondiente.
El tiocarbonilo (118 mg, 0,19 mmol) se disolvió en DMF seca (0,25 ml) y se trató con hidrazina mono-hidrato (0,02 ml, 0,42 mmol). La solución resultante se calentó a 80ºC durante 2 horas, la mezcla se enfrió y se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-10%/CHCl_{3}). El producto se convirtió en su sal clorhidrato tratándolo con HCl para producir el producto en forma de un polvo de color amarillo.
Rendimiento: 7,5 mg
EM (m/z) 551 (MH+)
Ejemplo de referencia 4
2,5-Dihidro-7-(benzofuran-2-il)-8-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-5-[(2,6-difluorofenil)metil]-3H-pirazolo[4,3-c] quinolin-3-ona
Compuesto Nº 4
A una solución de éster etílico del ácido 7-(benzofuran-2-il)-8-[[metil(fenilmetil)-amino]-metil]-5-[(2,6difluoro-
fenil)metil]-3-quinolincarboxílico, (500 mg, 0,84 mmol) en piridina (5 ml) se le añadió P_{4}S_{10} (240 mg, 0,65 equiv.). El matraz de reacción se lavó abundantemente con argón y se agitó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a 100ºC y se vertió en agua (100 ml). El producto se extrajo en cloroformo, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir un sólido de color marrón rojizo.
El sólido (337 mg, 0,55 mmol) se disolvió en DMF seca (5 ml) y se trató con hidrazina monohidrato (60 mg, 1,1 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 3 horas, la mezcla se enfrió y se vertió en agua. El precipitado amarillo resultante se recogió por filtración y se secó para producir el producto.
Rendimiento: 149 mg
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,09 (s, 3 H), 3,57 (s, 2 H), 3,86 (s, 2 H), 5,84 (s, 2 H), 7,18- 7,49 (m, 12H), 7,66-7,77 (m, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H).
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Ejemplo de referencia 5
7-(Benzofuran-2-il)-3-[(fenilmetil)oxi]-5-[(2,6-difluorofenil)metil]-8-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-5H-pirazolo [4,3-c]quinolina
Compuesto Nº 5
Una solución de 2,5-dihidro-7-(benzofuran-2-il)-8-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-5-[(2,6-difluorofenil)metil]-
3H-pirazolo[4,3-c]quinolin-3-ona (120 mg, 0,21 mmol) en DMF seca (5 ml) se trató con una solución de hexametildisilazida de litio (0,25 ml, 0,25 mol, 1,0 M) en tetrahidrofurano (THF). Se introdujo bromuro de bencilo (40 mg, 0,22 mmol) mediante una jeringa y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadió un equivalente de ácido clorhídrico en éter y el disolvente se evaporó para producir el producto de sal clorhidrato correspondiente en forma de un sólido de color amarillo.
Rendimiento: 47 mg
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,08 (s, 3 H), 3,55 (s, 2 H), 3,87 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,88 (s, 2 H), 7,12-7,51 (m, 16 H), 766-7,70 (m, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H)
Ejemplo de referencia 6
Éster etílico del ácido 6-(N-bencil-N-metilaminometil)-7-(tien-3-il)-1-(2,6-difluorobencil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico
Compuesto Nº 1
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, el compuesto preparado en el Ejemplo 2, éster etílico del ácido (6-(N-bencil-N-metilaminometil)-7-bromo-1-(2,6-difluorobencil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico) (150 mg, 0,27 mmol) se hizo reaccionar con ácido tiofeno-3-borónico (38,4 mg, 0,30 mmol), para producir el producto en forma de un sólido de color amarillo.
Rendimiento: 48 mg
EM (m/z) 559 (MH+).
Ejemplo de referencia 7
2,5-Dihidro-7-bromo-8-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-5-[(2,6-difluorofenil)metil]-3H-pirazolo[4,3-c]quinolin-3- ona
Compuesto Nº 3
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, éster etílico del ácido 6-(N-bencil-N-metilaminometil)-7-bromo-1-(2,6-difluorobencil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico (0,6 g, 1,1 mmol) se convirtió en el compuesto del título y se aisló como la sal clorhidrato correspondiente, en forma de un polvo de color amarillo.
Rendimiento: 0,15 g
EM (m/z) 524 (MH+)
Ejemplo de referencia 8
7-(Benzofuran-2-il)3-etoxi-5-[(2,6-difluorofenil)metil]-8-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-5H-pirazolo[4,3-c]quino- lina HCl
Compuestos
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, 2,5-dihidro-7-(benzofuran-2-il)-8-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-5-[(2,6-difluorofenil)metil]-3H-pirazolo[4,3-c]quinolin-3-ona (0,05 g, 0,09 mmol) se hizo reaccionar con yoduro de etilo (0,018 g, 0,116 mmol) para producir el compuesto del título, que se aisló como su sal clorhidrato correspondiente, en forma de un polvo de color amarillo.
Rendimiento: 0,05 g
EM (m/z) 589 (MH+).
Ejemplo 2 Hidrazida bis-clorhidrato del ácido 4,7-dihidro-2-(4-metoxifenil)-7-[(2-metoxifenil)metil]-3-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-4-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico,
Compuesto Nº 7
A una solución de éster etílico del ácido 4,7-dihidro-2-(4-metoxifenil)-7-[(2-metoxifenil)metil]-3-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-4-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico (57 mg, 0,097 mmol) en alcohol etílico (2 ml) se le añadió hidrazina (0,030 ml, 0,096 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas y se concentró al vacío. La trituración del residuo con éter dietílico y la recogida del sólido por precipitación produjeron el producto en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Rendimiento: 38 mg
EM (m/z) 569 (MH+).
Ejemplo 3
Ensayo de unión al receptor de GnRH
Un homogenado preparado a partir de una mezcla equitativa de pituitaria de rata hembra y macho se usó como la fuente del receptor de GnRH unido a membrana. Se permitió que el receptor interaccionara en solución con [^{125}l]-histrelina sola o en combinación con un ligando competitivo (el compuesto que se ensaya). El ligando radiomarcado unido se separó del ligando radiomarcado libre (no unido) por filtración a través de esterillas de filtro de vidrio usando un sistema de recogida con placa de 96 pocillos (Tomtec Mach II, 96). En ausencia de un ligando competitivo, una cantidad máxima del ligando radiomarcado se une al receptor y queda atrapada en las esterillas de filtro de vidrio. Cuando un ligando no marcado que puede competir por el sitio del receptor está presente, la cantidad de ligando radiomarcado unido al receptor y atrapado en la esterilla del filtro se reduce proporcionalmente dependiendo de la concentración del competidor y de la resistencia de la afinidad del competidor por el receptor. La cantidad de [^{125}l]-histrelina unida al receptor en la esterilla de filtro se determinó usando un contador de centelleo líquido Wallac Betaplate^{TM}. La unión se determinó de la siguiente manera:
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11 
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Ejemplo 4 Ensayo de Luciferasa para GnRH
Células Hek 293 con el gen GnRHR se transfectaron con el promotor hCG y el sistema informador de luciferasa. En el día 1, las células se colocaron en placas a una densidad de 80.000 celdas por pocillo en una placa de 96 pocillos pre-recubierta con poli-D-lisina. Las placas se incubaron a 37ºC durante 24 horas. En el día 2, el medio agotado se decantó y se sustituyó con medio nuevo. Los compuestos de ensayo, patrones y controles se añadieron a los pocillos individuales. Todas las diluciones se realizaron en medio DMSO al 7,5%/\alphaMEN. El ensayo se realizó en un formato agonista y antagonista. Para el formato antagonista, las mediciones de ensayo se realizaron contra un patrón de histrelina 0,6 nM. En el día 3, los niveles de producción de luciferasa se midieron en un ensayo quimioluminiscente usando el kit de ensayo de luciferasa potenciado. Los resultados se expresaron como % de inhibición usando la siguiente fórmula:
RLU
Unidades Luminosas Relativas, una medida de la quimioluminiscencia
Agonista
[Valor RLU (compuesto de ensayo) - (fondo/histrelina 0,6 nM) - fondo]*100
Antagonista
(1-[(valor RLU - (fondo/histrelina 0,6 nM) - fondo)*100])
Los porcentajes calculados se representaron en un gráfico usando Graph Pad Prizm y se determinaron los valores CI_{50}/CE_{50}
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Ejemplo 5 Ensayo de Cultivo Celular de Pituitaria Primaria
Ratas macho (entre inmaduras y adultas) se sacrificaron y las pituitarias anteriores se recogieron de las mismas. Las pituitarias se disociaron y las células se colocaron en placas a una concentración de 0,33 x 10^{6} celdas/pocillo en el día 1. En el día 3 los medios en las células se lavaron abundantemente y se sustituyeron por medio nuevo. El compuesto de ensayo se añadió después a las células colocadas en placas a una concentración que variaba de 1 nM a 1000 nM. Las placas se incubaron a 37ºC con CO_{2} al 5% durante 2 días. En el día 5 los medios se lavaron abundantemente de nuevo y se sustituyeron por medios nuevos. A las placas se les añadieron entonces el compuesto de ensayo y GnRH 1 nM. Las células se incubaron durante 4 horas, los medios se recogieron por centrifugación de las placas a 1200 rpm en un Sorvall RT7 durante 10 minutos, se pipetearon 900 \mul de sobrenadante de cada pocillo y se dosificaron a una placa de 96 pocillos. Las placas de pocillo profundo se cubrieron y almacenaron a 20ºC durante un día. Las placas se evaluaron entonces por ELISA (un sistema de radioinmunoensayo) para determinar la concentración de la hormona luteinizante en los medios. El ensayo se repitió a diversas concentraciones de los compuestos de ensayo para determinar los valores de CI_{50}. El valor de CI_{50} se define como la concentración de compuesto de ensayo en el que se consigue una inhibición del 50%.
Después de los procedimientos indicados anteriormente, los compuestos seleccionados de la presente invención se ensayaron, con los resultados mostrados en la Tabla 3.
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TABLA 3 Actividad Biológica
13
Aunque la memoria descriptiva anterior muestra los principios de la presente invención, proporcionando ejemplos con el fin de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención incluye todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula (II)
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
L^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en CH_{2}, CH(CH_{3}) y C(CH_{3})_{2};
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en la que el grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquilo)_{2}, -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo o -C(O)-cicloalquilo;
X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR^{A}; donde R^{A} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;
R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-R^{B}, -C(O)O-R^{B}, -C(O)NH_{2}, -C(O)-NHR^{b}, -C(O)-N(R^{b})_{2} y -C(O)NHNH_{2};
en la que R^{B} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo y cicloalquilo;
como alternativa X es N y se toma junto con R^{4} para formar una estructura de anillo seleccionada entre el grupo que consiste en pirazolilo, dihidropirazolilo, isoxazolinilo y dihidropirimidinilo; en la que la estructura de anillo está sustituida opcionalmente con uno o más R^{C};
en la que cada R^{C} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, -O-arilo, aralquilo y -O-aralquilo;
L^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo;
R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; donde el grupo cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquilo)_{2}, ciano o sulfonamido;
R^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; donde el grupo cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquilo)_{2}, ciano o sulfonamido;
con la condición de que cuando X es O, entonces R^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en heteroarilo o heterocicloalquilo; donde el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquilo)_{2}, ciano o sulfonamido;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es NR^{A} o X es N y se toma junto con R^{4} para formar una estructura de anillo seleccionada entre el grupo que consiste en pirazolilo, dihidropirazolilo, isoxazolinilo y dihidropirimidinilo; en la que la estructura de anillo está opcionalmente sustituida con uno o más R^{C}; en la que cada R^{C} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, -O-arilo, aralquilo y -O-aralquilo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
\newpage
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 identificado como 2,5-dihidro-7-(4-metoxifenil)-5-[(2-metoxifenil)metil]-8-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-3H-pirazolo[3,4-d]tieno[2,3-b]piridin-3-ona; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. Un compuesto identificado como hidrazida del ácido 4,7-dihidro-2-(4-metoxifenil)-7-[(2-metoxifenil)metil]-3-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-4-oxo-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxílico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
5. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.
6. Una composición farmacéutica preparada mezclando un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición como se ha definido en la reivindicación 5 para usar en el tratamiento de un trastorno o enfermedad que responde a antagonismo de la GnRH.
9. La composición de la reivindicación 8, en la que el trastorno o enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en infertilidad, cáncer de próstata e hiperplasia prostática benigna (BPH).
10. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 para usar en el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en infertilidad, cáncer de próstata e hiperplasia prostática benigna (BPH).
11. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 4.
12. Una composición farmacéutica preparada mezclando un compuesto de la reivindicación 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Una composición como se ha definido en la reivindicación 12 para usar en el tratamiento de un trastorno o enfermedad que responde a antagonismo de la GnRH.
15. La composición de la reivindicación 14, en la que el trastorno o enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en infertilidad, cáncer de próstata e hiperplasia prostática benigna (BPH).
16. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 4 para usar en el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en infertilidad, cáncer de próstata e hiperplasia prostática benigna (BPH).
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6455734B1 (en) * 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
TW200413351A (en) * 2002-08-21 2004-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004035541A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Benzyl substituted (piperidin-4-yl) aminobenzamido derivatives as delta-opiod receptor modulators
US8389545B2 (en) * 2005-12-05 2013-03-05 Merck, Sharp & Dohme, Corp. Quinolone M1 receptor positive allosteric modulators
US8895580B2 (en) 2009-10-21 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolinone-pyrazolone M1 receptor positive allosteric modulators
CN116239498B (zh) * 2023-05-11 2023-07-21 北京元延医药科技股份有限公司 制备克立硼罗中间体的方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4659691A (en) 1985-02-08 1987-04-21 Merck & Co., Inc. Novel cyclic Hexapeptide LHRH antagonists
US5140009A (en) 1988-02-10 1992-08-18 Tap Pharmaceuticals, Inc. Octapeptide LHRH antagonists
US5171835A (en) 1988-10-21 1992-12-15 The Administrators Of The Tulane Educational Fund LHRH antagonists
TW449600B (en) 1994-04-19 2001-08-11 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed-ring thiophene derivatives, their production and use
US5607939A (en) 1994-04-28 1997-03-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
DE69528257T2 (de) 1994-04-29 2003-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd KONDENSIERTE HETEROCYCLISCHE VERBINDUNG, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS GnRH ANTAGONISTEN
CN1072219C (zh) 1995-06-01 2001-10-03 武田药品工业株式会社 二氮杂䓬酮、其生产和用途
WO1997014682A1 (en) 1995-10-19 1997-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline derivatives as gnrh antagonists
WO1997014697A1 (en) 1995-10-19 1997-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives as gonadotropin releasing hormone antagonists
EP0882040A4 (en) 1995-12-14 1999-02-10 Merck & Co Inc GONADOLIBERIN ANTAGONISTS
PL327132A1 (en) 1995-12-14 1998-11-23 Merck & Co Inc Antagonists of the gonadotrophin liberating hormone
US6001850A (en) 1996-04-26 1999-12-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives, their production and use
WO1997040846A1 (en) 1996-04-30 1997-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. COMBINED USE OF GnRH AGONIST AND ANTAGONIST
CA2254974A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Mark Goulet Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2000511533A (ja) 1996-05-20 2000-09-05 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬
CA2254756A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Mark Goulet Antagonists of gonadotropin releasing hormone
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