JP4418683B2 - 非ステロイド性プロゲステロン受容体調節薬 - Google Patents
非ステロイド性プロゲステロン受容体調節薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4418683B2 JP4418683B2 JP2003582160A JP2003582160A JP4418683B2 JP 4418683 B2 JP4418683 B2 JP 4418683B2 JP 2003582160 A JP2003582160 A JP 2003582160A JP 2003582160 A JP2003582160 A JP 2003582160A JP 4418683 B2 JP4418683 B2 JP 4418683B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrido
- trans
- chloro
- dibenzo
- tetrahydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
R2は、H、ハロゲン、NO2、NR11R12、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、OH、O(1〜4C)アルキル、S(1〜4C)アルキル及びOC(O)(1〜4C)アルキルからなる群から選択され、
R6は、H、C(Y)R15、C(O)OR16、C(S)NR17、(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ置換(1〜4C)アルキル及び(CH2)nC(O)OR21からなる群から選択され、
R7は、全て、1個又は2個以上のハロゲン原子によって場合により置換された、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル及び(2〜4C)アルキニルからなる群から選択され又はR7はHであり、
R8及びR9は、独立に、H及び(1〜4C)アルキルからなる群から選択され、
R11及びR12は、独立に、H、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル又は(2〜4C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜4C)アルキルスルホニル及び(6〜10C)アリールスルホニルからなる群から選択され、
R15はHであり又はR15は、全て、1個又は2個以上のハロゲン原子によって場合により置換された、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(6〜10C)アリール、1,4−ビスアリール、アミノ(1〜4C)アルキル、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル及びカルボキシ(1〜4C)アルキルからなる群から選択され、
R16は、1個又は2個以上のハロゲン原子によって場合により置換された、(1〜6C)アルキルであり、
R17は、全て、1個又は2個以上のハロゲン原子によって場合により置換された、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル及び(3〜6C)シクロアルキルからなる群から選択され、
Xは、O、S、CH2及びNR18からなる群から選択され、
Yは、O、S及びNHからなる群から選択され、
R18は、H及び(1〜4C)アルキルからなる群から選択され、
R19は、H及び(1〜4C)アルキルからなる群から選択され、
R20は、H、(1〜4C)アルキル、CH2(6〜10C)アリール、C(O)(1〜6C)アルキル及びC(O)NH(1〜4C)アルキルからなる群から選択され、
R21は、H及び(1〜6C)アルキルからなる群から選択され、
mは、0、1又は2であり、そして
nは、1、2又は3である。
(ii)XがOであり、R1〜R5がHであり、R8〜R10がHでありそしてR6がメチルであるとき、R7はメチルではなく、そして
(iii)XがOであり、R1〜R5がHであり、R8〜R10がHでありそしてR6がHであるとき、R7はH又はエチル又は(CO)CH3ではない]
本発明の定義で使用されるとき、用語(1〜4C)アルキルは、1から4個の炭素原子を有する枝分かれした又は枝分かれしていないアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルを意味する。
トランス−7−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(式中、R1=H、R2=H、R3=F、R4=H、R5=H、R6=H、R7=H、X=Oである、反応図式Iの構造11)
5−フルオロ−2−フェノキシニトロベンゼン
Cs2CO3(12.1g、62.9ミリモル)を、400mLのTHF中のフェノール(5.9g、62.9ミリモル)の溶液に、N2下で添加した。15分間攪拌した後、50mLのTHF中の2,5−ジフルオロニトロベンゼン(6.82mL、62.9ミリモル)を添加した。得られた混合物を40℃に25時間加熱した。反応は、HPLCによって2,5−ジフルオロニトロベンゼンの消失を検出することにより追跡した。水及び酢酸エチルを添加し、続いて酢酸エチル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(3×)、水及び食塩水で逐次的に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。この粗製化合物をシリカ上でクロマトグラフィー処理して、過剰のフェノールを除去した。トルエン/酢酸エチル95:5によって溶離して、標題化合物(12.6g、86%)を得た。データ:(m/z)=234(M+H)+。
一般的方法1:構造1のニトロ化合物の、構造2のアニリンへの還元。
一般的方法2:構造2のアニリンの、構造3のアミドへのアシル化。
一般的方法3:構造3のアミドの、構造4のイミンへの閉環
PPA(190g、84%)を、5−クロロ−N−(5−フルオロ−2−フェノキシフェニル)ペンタンアミド(31.0g、95.7ミリモル)の溶液に添加した。得られた混合物を、150℃で2.5時間攪拌し、続いて50℃に冷却した。500mLの酢酸エチル及び300mLの氷水を添加した。この混合物を1時間攪拌した。有機層を冷1N NaOH及び水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、粗製化合物を黒色油(26.3g、90%)として得た。データ:(m/z)=304(M+H)+。
一般的方法4:構造4のイミンの、構造5の四環への閉環
45mLのメタノール中の8−フルオロ−11−(4−クロロブチル)ジベンズ[b,f][1,4]オキサゼピン(26.3g、86.6ミリモル)の溶液を、115mLのメタノール中のナトリウムメトキシド(9.6g、177ミリモル)の溶液に、N2下で添加した。得られた混合物を還流で5時間加熱し、室温にまで冷却し、一晩攪拌した。水及びCH2Cl2を添加し、この混合物を500mLの水の中に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、そしてこの粗製化合物をシリカ上でクロマトグラフィー処理した。トルエンで溶離して、標題化合物を褐色油(16.5g、77%)として得た。データ:(m/z)=268(M+H)+。
一般的方法5:構造5のエナミンの、構造6のトリクロロアセチル誘導体への転化
塩化トリクロロアセチル(8.75mL、78.5ミリモル)を、125mLのトルエン中の7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン(16.5g、61.9ミリモル)の溶液に、N2下で添加した。15分間攪拌した後、トリエチルアミン(7.7mL)を15分間かけて添加した。得られた褐色懸濁液を、120℃に75分間加熱した。5℃まで冷却した後、100mLの氷水を添加した。1時間攪拌した後、この混合物を500mLの水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム冷飽和水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、粗製化合物を黒色フォーム(19.1g、75%)として得た。データ:(m/z)=412(M+H)+。
一般的方法6:構造6のトリクロロアセチル化合物の、構造7のメチルエステルへの転化
60mLのメタノール中のナトリウムメトキシド(7.64g、141.6ミリモル)の溶液を、60mLのメタノール中の7−フルオロ−1−(トリクロロアセチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン(19.1g、46.4ミリモル)の懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、そして還流で1時間加熱した。室温にまで冷却した後、この混合物を700mLの氷水の中に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、標題化合物を黒色フォーム(13.9g、92%)として得た。データ:(m/z)=326(M+H)+。
一般的方法7:構造7の不飽和カルボキシラートの、構造8の飽和カルボキシラートへの還元
BH3−THF錯体(1M、40mL、40.0ミリモル)を、45分間で、84mLのTHF中のメチル 7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−カルボキシラート(14.0g、42.8ミリモル)の溶液に、N2下で(T<5℃)添加した。得られた混合物を20℃で105分間攪拌した。0℃まで冷却した後、20mLの酢酸を2時間で添加した。この反応混合物を500mLの氷水の中に注ぎ、CH2Cl2で抽出し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。この粗製生成物をシリカ上でクロマトグラフィー処理した。ヘプタン/酢酸エチル7:3で溶離して、標題化合物を明褐色フォーム(10.0g、71%)として得た。データ:(m/z)=328(M+H)+。
一般的方法8:構造8のシス−カルボキシラートの、構造9のトランス−カルボキシラートへのエピマー化
ナトリウムメトキシド(1.00g、1.85モル)を、100mLのメタノール中のメチル シス−7−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−カルボキシラート(10.0g、30.6ミリモル)の懸濁液に、N2下で添加した。得られた混合物を還流で4.5時間加熱した。冷却した後、透明な褐色溶液を700mLの氷水の中に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、標題化合物(9.1g、91%)を得た。データ:(m/z)=328(M+H)+。
一般的方法9:構造9のカルボキシラートの、構造10のカルボン酸への鹸化
65mLの2N NaOHを、280mLのジオキサン及び110mLの水中のメチル トランス−7−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−カルボキシラート(9.10g、27.8ミリモル)の溶液に添加した。得られた混合物を70℃に2時間加熱した。冷却した混合物を、1.5Lの氷水及び100mLの2N HClの中に注ぎ、CH2Cl2で抽出した(3×)。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させた。CH2Cl2/エーテル1:3から結晶化させて、標題化合物(5.3g、61%)を得た。データ:(m/z)=314(M+H)+。
一般的方法10:構造10のカルボン酸の、構造11のアミンへのアミノ化
2.60mLのトリエチルアミンを、5分間で0℃でN2下で、30mLのアセトン及び1mLの水中のトランス−7−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−カルボン酸(4.0g、12.8ミリモル)の懸濁液に添加した。更に、1.80mLのクロロギ酸エチルを添加し、この混合物を0℃で30分間攪拌した。8mLの水中のアジ化ナトリウム(1.65g、26.3ミリモル)を、得られたエマルジョンに添加し、攪拌を0℃で2.5時間続けた。この混合物を500mLの水の中に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させて、粗製化合物を得た。この粗製生成物を90mLの1,2−ジクロロプロパン中に溶解させ、そして100℃で4時間加熱した。次いで、この混合物を減圧下で蒸発させた。この残渣を45mLのメトキシエタノール中に溶解させた。6mLの水中の水酸化ナトリウム(2.72g、84.7ミリモル)の溶液を添加した。得られた混合物を120℃に2.5時間加熱し、その後これを冷却し、400mLの氷水中に注いだ。水層をCH2Cl2で抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、そしてアルミナ上でクロマトグラフィー処理した。トルエン/酢酸エチル3:7で溶離して、標題化合物を褐色油(1.45g、34%)として得た。データ:(m/z)=285(M+H)+。
トランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]チアゼピン−1−アミン(式中、R1=H、R2=H、R3=Cl、R4=H、R5=H、R6=H、R7=H、X=Sである、反応図式Iの構造11)
5−クロロ−2−(フェニルチオ)アニリン
この化合物を、一般的方法1によって室温で製造して、5−クロロ−2−(フェニルチオ)アニリン(6.8g、77%)を得た。データ:(m/z)=236(M+H)+。
この化合物を、一般的方法2によって製造して、5−クロロ−N−[5−クロロ−2−(フェニルチオ)フェニル]ペンタンアミド(11.0g、100%)を得た。データ:(m/z)=354(M+H)+。
この化合物を、一般的方法3によって製造して、8−クロロ−11−(4−クロロブチル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンを黒色タール(4.0g、45%)として得た。データ:(m/z)=338(M+H)+。
この化合物を、一般的方法4により、続いてシリカ上でのクロマトグラフィーにより製造した。トルエンで溶離して、7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]チアゼピンを赤褐色油(1.2g、47%)として得た。データ:(m/z)=300(M+H)+。
この化合物を、一般的方法5によって製造して、7−クロロ−1−(トリクロロアセチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]チアゼピンを黒色タール(1.6g、93%)として得た。データ:(m/z)=446(M+H)+。
この化合物を、一般的方法6によって製造して、メチル 7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]チアゼピン−1−カルボキシラートを黒色フォーム(1.2g、94%)として得た。
この化合物を、一般的方法7によって製造して、メチル シス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]チアゼピン−1−カルボキシラートを褐色フォーム(1.0g、100%)として得た。データ:(m/z)=360(M+H)+。
この化合物を、一般的方法8によって製造して、メチル トランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]チアゼピン−1−カルボキシラート(0.77g、73%)を得た。データ:(m/z)=360(M+H)+。
この化合物を、一般的方法9によって製造して、トランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]チアゼピン−1−カルボン酸(0.24g、32%)を得た。データ:(m/z)=346(M+H)+。
この化合物を、一般的方法10によって製造して、トランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]チアゼピン−1−アミンを褐色固体(165mg、75%)として得た。データ:(m/z)=317(M+H)+。
トランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(式中、R1=H、R2=H、R3=Cl、R4=H、R5=H、X=Oである、反応図式Iの構造11)
5−クロロ−N−(5−クロロ−2−フェノキシフェニル)ペンタンアミド
この化合物を、一般的方法2によって製造して、5−クロロ−N−(5−クロロ−2−フェノキシフェニル)ペンタンアミドを褐色油(24.1g、100%)として得た。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)1.83(m,4H),2.40(t,J=7.0,2H),3.54(t,J=7.0,2H),6.76(d,J=8.0,1H),6.97(dd,J=8.0,2.0,1H),6.99(s,1H),7.02(s,1H),7.17(t,J=8.0,1H,7.37(d,J=8.0,1H),7.39(d,J=8.0,1H),7.72(br,1H),8.54(d,J=2.0,1H)。(m/z)=338(M+H)+。
この化合物を、一般的方法3によって製造して、8−クロロ−11−(4−クロロブチル)ジベンズ[b,f][1,4]オキサゼピンを濃褐色で緑色を帯びた油(21.6g、94%)として得た。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)1.90(m,4H),2,96(t,J=8.0,2H),3.58(t,J=8.0,2H),7.04−7.48(7 arH)。(m/z)=320(M+H)+。
この化合物を、一般的方法4により、続いてアルミナ上でのクロマトグラフィーにより製造した。トルエンで溶離して、7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ジベンズ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピンを暗褐色油(3.92g、83%)として得た。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)2.06(dt,J=16.0,8.0,2H),2.32(m,2H),3.69(t,J=8.0,2H),4.87(t,J=4.0,1H),6.73(dd,J=8.0,3.0,1H),6.90(d,J=3.0,1H),7.02(d,J=8.0,1H),7.09(m,2H),7.22(m,1H),7.36(dd,J=8.0,2.0,1H)。(m/z)=284(M+H)+。
この化合物を、一般的方法5によって製造して、7−クロロ−1−(トリクロロアセチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピンを黒色タール(5.70g、>100%粗製)として得た。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)2.19(dt,J=16.0,8.0,2H),2.95(m,2H),3.90(m,2H),6.96(dd,J=8.0,3.0,1H),7.04−7.37(7 arH)。(m/z)=430(M+H)+。
この化合物を、一般的方法6により、続いてシリカ上でのクロマトグラフィーにより製造した。トルエン/酢酸エチル9:1で溶離して、メチル 7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−カルボキシラート(2.75g、65%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)2.11(dt,J=16.0,8.0,2H),2.65(m,2H),3.38(s,3H),3.82(m,2H),6.88(dd,J=8.0,3.0,1H),7.06(m,3H),7.14(d,J=8.0.1H),7.23(dd,J=8.0,2.0,1H),7.30(dt,J=8.0,2.0,1H)。(m/z)=342(M+H)+。
この化合物を、一般的方法7によって製造して、メチル シス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−カルボキシラートを黄褐色フォーム(10.2g、100%)として得た。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)2.27(m,4H),3.02(dt,J=12.0,4.0,1H),3.16(m,2H),3.53(s,3H),5.06(br,1H),6.75(dd,J=8.0,3.0,1H),6.90(d,J=3.0,1H),7.00(d,J=8.0,1H),7.05(dt,J=8.0,2.0.1H),7.17(dt,J=8.0,2.0,2H),7.20(dt,J=8.0,2.0,1H)。(m/z)=344(M+H)+。
この化合物を、一般的方法8によって製造して、メチル トランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−カルボキシラート(9.5g、93%)を得た。データ:(m/z)=344(M+H)+。
この化合物を、一般的方法9によって製造した。CH2Cl2/エーテル1:3から結晶化させて、トランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−カルボン酸(3.89g、51%)を得た。データ:(m/z)=302(M+H)+。
この化合物を、一般的方法10によって製造した。エーテルから結晶化させて、トランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミンを灰白色固体(2.97g、68%)として得た。データ:(m/z)=301(M+H)+。
トランス−7−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−ジベンゾ[c,f]ピリド[1,2−a]アゼピン−1−アミン(式中、R1=H、R2=H、R3=Cl、R4=H、R5=H、R6=H、R7=H、X=CH2である、反応図式Iの構造11)
5−クロロ−N−[5−クロロ−2−(フェニルメチル)フェニル]ペンタンアミド
この化合物を、一般的方法2によって製造して、5−クロロ−N−[5−クロロ−2−(フェニルメチル)フェニル]ペンタンアミドを灰白色固体(2.90g、100%)として得た。データ:(m/z)=336(M+H)+。
この化合物を、一般的方法3によって製造して、3−クロロ−6−(4−クロロブチル)−11H−ジベンズ[b,e]アゼピン(式中、R1=R2=R4=R5=H、R3=Cl、X=CH2及びn=4である、反応図式I、構造4)を黒色タール(2.60g、97%)として得た。データ:(m/z)=318(M+H)+。
この化合物を、一般的方法4により、続いてシリカ上でのクロマトグラフィーにより製造した。トルエンで溶離して、7−クロロ−2,3,4,10−テトラヒドロジベンゾ[c,f]ピリド[1,2−a]アゼピンを橙褐色油(0.89g、39%)として得た。データ:(m/z)=282(M+H)+。
この化合物を、一般的方法5によって製造して、7−クロロ−1−(トリクロロアセチル)−2,3,4,10−テトラヒドロジベンゾ[c,f]ピリド[1,2−a]アゼピンを暗褐色フォーム(1.34g、99%)として得た。
この化合物を、一般的方法6によって製造して、メチル 7−クロロ−2,3,4,10−テトラヒドロジベンゾ[c,f]ピリド[1,2−a]アゼピン−1−カルボキシラートを暗褐色フォーム(1.01g、95%)として得た。データ:(m/z)=340(M+H)+。
この化合物を、一般的方法7によって製造して、メチル シス−7−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ[c,f]ピリド[1,2−a]アゼピン−1−カルボキシラートを暗褐色フォーム(1.00g、98%)として得た。データ:(m/z)=342(M+H)+。
この化合物を、一般的方法8によって製造して、メチル トランス−7−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ[c,f]ピリド[1,2−a]アゼピン−1−カルボキシラート(0.93g、93%)を得た。
この化合物を、一般的方法9によって製造した。CH2Cl2/エーテル1:3から結晶化させて、トランス−7−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ[c,f]ピリド[1,2−a]アゼピン−1−カルボン酸(3.89g、51%)を得た。データ:(m/z)=302(M+H)+。
この化合物を、一般的方法10によって製造して、トランス−7−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ[c,f]ピリド[1,2−a]アゼピン−1−アミン(104mg、86%)を得た。データ:(m/z)=299(M+H)+。
トランス−2,2,2−トリフルオロ−N−(7−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)アセタミド(式中、R1=H、R2=H、R3=F、R4=H、R5=H、R15=CF3、X=Oである、反応図式IIの構造12)
一般的方法11:構造11のアミンの、構造12のトリフルオロアミドへのN−アシル化
トリフルオロ酢酸無水物(1mL)を、5mLのCH2Cl2及び2mLのピリジン中のトランス−7−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(0.6g、2.1ミリモル)に添加した。得られた懸濁液を室温で18時間攪拌した。この褐色溶液を、100mLの氷水の中に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させた。得られた固体にジエチルエーテルを添加し、還流で30分間加熱した。残渣をCH2Cl2中に溶解させ、還流で30分間加熱した。沈殿を濾別し、CH2Cl2で洗浄しそして乾燥させて、トランス−2,2,2−トリフルオロ−N−(7−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)アセタミドを、灰白色固体(0.2g、25.6%)として得た。データ:(m/z)=381(M+H)+。
トランス−2,2,2−トリフルオロ−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]チアゼピン−1−イル)アセタミド(式中、R1=H、R2=H、R3=Cl、R4=H、R5=H、R15=CF3、X=Sである、反応図式IIの構造13)
この化合物を、一般的方法11により、続いてシリカ上でのクロマトグラフィーにより製造した。トルエン→トルエン/酢酸エチル95:5で溶離し、続いてエーテルから結晶化させて、トランス−2,2,2−トリフルオロ−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]チアゼピン−1−イル)アセタミドを、灰白色固体(3.0mg、12%)として得た。データ:(m/z)=413(M+H)+。
トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、R1=H、R2=H、R3=Cl、R4=H、R5=H、R15=CF3、X=Oである、反応図式IIの構造12)
逐次的に、トリフルオロ酢酸エチル(1.41mL、11.8ミリモル)及びトリエチルアミン(628μL、4.5ミリモル)を、11.8mLのメタノール中のトランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(291mg、0.97ミリモル)に添加した。得られた混合物を50℃に18時間加熱した。沈殿が生成した。この混合物を減圧下で蒸発させて、揮発性試薬を除去し、そして5mLのメタノールを添加した。30分間攪拌した後、沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミドを、灰白色固体(330mg、86%)として得た。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)1.85(m,2H),2.26(m,1H),3.12(m,1H),3.20(m,1H),3.62(dt,J=12.0,4.0,1H),4.38(d,J=8.0,1H),4.68(m,1H),6.76(dd,J=8.0,3.0,1H),6.93(d,J=3.0,1H),7.04(d,J=8.0,1H),7.08(dt,J=8.0,2.0,1H),7.17(dd,J=8.0,2.0,2H),7.29(dt,J=8.0,2.0,1H)。(m/z)=397(M+H)+。
トランス−N−(7−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ[c,f]ピリド[1,2−a]アゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、R1=H、R2=H、R3=Cl、R4=H、R5=H、R15=CF3、X=CH2である、反応図式IIの構造12)
この化合物を、一般的方法11により、続いてシリカ上でのクロマトグラフィーにより製造した。トルエン→トルエン/酢酸エチル95:5で溶離して、トランス−N−(7−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ[c,f]ピリド[1,2−a]アゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(34.0mg、12%)を得た。データ:(m/z)=395(M+H)+。
トランス−N−(1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ[c,f]ピリド[1,2−a]アゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、R1=H、R2=H、R3=H、R4=H、R5=H、R15=CF3、X=CH2である、反応図式IIの構造12)
この化合物を、トランス−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ[c,f]ピリド[1,2−a]アゼピン−1−アミンマレアートから出発して、一般的方法11により、続いてシリカ上でのクロマトグラフィーにより製造した。トルエン→トルエン/酢酸エチル9:1で溶離して、トランス−N−(1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ[c,f]ピリド[1,2−a]アゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(3.6mg、76%)を得た。データ:(m/z)=359(M+H)+。
トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)アセタミド(式中、R1=R2=H、R3=Cl、R4=R5=H、R15=CH3、X=Oである、反応図式IIの構造12)
1mLのCH2Cl2中の、トランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミンマレアート(10mg、0.02ミリモル)、50μLのピリジン及び25μLの無水酢酸を、室温で18時間攪拌した。この混合物を、5%重炭酸ナトリウム水溶液及びH2Oで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させて、トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)アセタミド(9.0mg、65%)を得た。データ:(m/z)=343(M+H)+。
トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2−フルオロアセタミド(式中、R1=R2=H、R3=Cl、R4=R5=H、R15=CH2F、X=Oである、反応図式IIの構造12)
トランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(10mg、0.03ミリモル)を、1mLのフルオロ酢酸エチル中に溶解させた。得られた混合物を還流で2時間加熱した。蒸発させ、続いてメタノールから結晶化させて、トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2−フルオロアセタミド(4.7mg、39%)を得た。データ:(m/z)=361(M+H)+。
トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−4−フェニルベンズアミド(式中、R1=R2=H、R3=Cl、R4=R5=H、R15=C6H4C6H5、X=Oである、反応図式IIの構造12)
一般的方法12:構造11のアミンの、構造12のアミドへのN−アシル化
DIPEA(18.6μL、0.14ミリモル)及び塩化4−フェニルベンゾイル(15.2mg、0.07ミリモル)を、1mLのCH2Cl2中の、トランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミンマレアート(9.6mg、0.02ミリモル)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。有機層を5%重炭酸ナトリウム水溶液及びH2Oで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させた。シリカ上での追加のクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル9:1→トルエン/酢酸エチル1:1で溶離)によって、トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−4−フェニルベンズアミド(4.6mg、44%)を得た。データ:(m/z)=350(M+H)+。
トランス−2−アミノ−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)アセタミド(式中、R1=R2=H、R3=Cl、R4=R5=H、R15=CH2NH2、X=Oである、反応図式IIの構造12)
トランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)アミノ]カルボニル]メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル
一般的方法13:構造11のアミンの、構造12のアミドへのN−アシル化
DIPEAを、1mLのCH2Cl2中の、トランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(10mg、0.03ミリモル)に、HATU(12.5mg、0.03ミリモル)及びBoc−Gly−OH(10.3mg、0.03ミリモル)と共に添加した(pH=9)。得られた混合物を3時間攪拌し、5%重炭酸ナトリウム水溶液及びH2Oで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させて、[[[(トランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)アミノ]カルボニル]メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(14.3mg、100%)を得た。データ:(m/z)=405(M+H)+。
2mLの酢酸エチル中のトランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)アミノ]カルボニル]メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(10mg、0.02ミリモル)を、HClガスで0℃で2時間パージした。この混合物を減圧下で蒸発させて、トランス−2−アミノ−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)アセタミド(9.2mg、100%)を得た。データ:(m/z)=358(M+H)+。
トランス−4−[(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)アミノ]−2,2,3,3−テトラフルオロ−4−オキソブタン酸(式中、R1=R2=H、R3=Cl、R4=R5=H、R15=CF2CF2C(O)OH、X=Oである、反応図式IIの構造12)
テトラフルオロコハク酸無水物(5.35μL、0.05ミリモル)を、1mLのジオキサン中のトランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(10mg、0.03ミリモル)に添加した。得られた混合物を室温で30分間攪拌した。ジオキサンを、減圧下で蒸発によって除去し、酢酸エチル及び2%クエン酸を添加した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させて、トランス−4−[(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)アミノ]−2,2,3,3−テトラフルオロ−4−オキソブタン酸(10.6mg、51%)を得た。データ:(m/z)=472(M+H)+。
トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)メタンチオアミド(式中、R1=R2=H、R3=Cl、R4=R5=H、R15=H、X=Oである、反応図式IIの構造13)
トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)ホルムアミド
トランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(10mg、0.03ミリモル)を、1mLのギ酸エチル中に溶解させた。得られた混合物を還流で18時間加熱した。冷却した混合物を蒸発させて、トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)ホルムアミド(12.0mg、100%)を得た。データ:(m/z)=329(M+H)+。
一般的方法14:構造12のアミドの、構造13のチオアミドへのスルホニル化
五硫化リン(5mg、0.01ミリモル)を、ジオキサン中のトランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)ホルムアミド(5mg、0.015ミリモル)に添加した。得られた混合物を還流で3時間加熱した。減圧下で蒸発させた後、粗製化合物をシリカ上でクロマトグラフィー処理した。トルエン/酢酸エチル85:15で溶離して、トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)メタンチオアミド(2.8mg、51%)を得た。データ:(m/z)=345(M+H)+。
トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセタミド(式中、R1=R2=H、R3=Cl、R4=R5=H、R7=CH3、R15=CF3、X=Oである、反応図式IIの構造14)
水素化ナトリウム(1.6mg、油中60%)を、1mLのDMF中のトランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(15mg、0.04ミリモル)に添加した。10分間攪拌した後、ヨウ化メチル(2.47μL、0.04ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。蒸発させた後、粗製化合物をシリカ上でクロマトグラフィーによって精製した。トルエン/酢酸エチル7:3で溶離して、トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセタミド(14mg、90%)を得た。データ:(m/z)=411(M+H)+。
トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセチミドアミド(式中、R1=H、R2=H、R3=Cl、R4=H、R5=H、R15=CF3、X=Oである、反応図式IIの構造15)
トリフルオロアセトニトリルを、2mLのTHF中のトランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(10mg、0.03ミリモル)の溶液に、2時間で添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した。蒸発させた後、粗製化合物をシリカ上でクロマトグラフィー処理した。トルエンで溶離して、トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセチミドアミド(7.14mg、55%)を得た。データ:(m/z)=396(M+H)+。
トランス−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)カルバミン酸クロロメチルエステル(式中、R1=R2=H、R3=Cl、R4=R5=H、R16=CH2Cl、X=Oである、反応図式IIIの構造16)
一般的方法15:構造11のアミンの、構造16のカルバマートへのN−アシル化
100μLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を、250μLのCH2Cl2中の、トランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(9.5mg、0.03ミリモル)及びクロロギ酸クロロメチル(64.2μL、0.42ミリモル)に添加した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。続いて、酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させて、トランス−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)カルバミン酸クロロメチルエステル(9.9mg、88%)を得た。データ:(m/z)=393(M+H)+。
トランス−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)カルバミン酸2−ブロモエチルエステル(式中、R1=R2=H、R3=Cl、R4=R5=H、R16=CH2CH2Br、X=Oである、反応図式IIIの構造16)
この化合物を、一般的方法15によって製造して、トランス−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)カルバミン酸2−ブロモエチルエステル(収率80%)を得た。データ:(m/z)=452(M+H)+。
トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−N’−(2−メチルプロピル)チオウレア(式中、R1=R2=H、R3=Cl、R4=R5=H、R17=CH2CH(Me)2、X=Oである、反応図式IIIの構造17)
一般的方法16:イソチオシアン酸イソブチル(3.35mg、0.03ミリモル)を、1mLのTHF中のトランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(5mg、0.02ミリモル)に添加した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。この混合物を減圧下で蒸発させた。メタノールから結晶化させて、トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−N’−(2−メチルプロピル)チオウレア(1mg、12%)を得た。データ:(m/z)=416(M+H)+。
トランス−N−(2−メチルプロピル)−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(式中、R1=R2=H、R3=Cl、R4=R5=H、R18=CH(CH3)2、X=Oである、反応図式IIIの構造18)
一般的方法17:構造11のアミンの、構造18のN−アルキルへのN−アルキル化
10分間攪拌した後に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(sodium triacetoxyborohydride)(11mg、0.05ミリモル)を、1mLのCH2Cl2中のトランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(10mg、0.03ミリモル)及びイソブチルアルデヒド(3.45mg、0.03ミリモル)に添加した(pH=約4)。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。この混合物を、蒸発させ、そしてシリカ上でクロマトグラフィー処理した。CH2Cl2/メタノール8:2で溶離して、トランス−N−(2−メチルプロピル)−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(13mg、100%)を得た。データ:(m/z)=357(M+H)+。
トランス−N−プロピル−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(式中、R1=R2=H、R3=Cl、R4=R5=H、R18=CH2CH3、X=Oである、反応図式IIIの構造18)
この化合物を、一般的方法17によって製造して、トランス−N−プロピル−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(10mg、97%)を得た。データ:(m/z)=343(M+H)+。
トランス−N−(7,8−ジクロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(実施例38A)(式中、R1=H、R4=R5=H、R15=CF3、X=Oである、反応図式IVの構造19A)
トランス−N−(6,7−ジクロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(実施例38B)(式中、R1=R2=H、R5=H、R15=CF3、X=Oである、反応図式IVの構造19B)
N−クロロスクシンイミド(6.87mg、0.05ミリモル)及び0.5μLの1N HClを、102μLのアセトン中の、トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(20mg、0.05ミリモル)に添加した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応は観察されなかった。この反応を同じ条件下で繰り返した。得られた混合物を室温で1.5時間攪拌した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させて、粗製化合物を分取HPLCによって精製して、トランス−N−(6,7−ジクロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(3.6mg、17%)及びトランス−N−(7,8−ジクロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(1.6mg、7%)を得た。データ:(m/z)=431(M+H)+。
トランス−N−(8−ブロモ−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、R1=H、R4=H、R5=H、R15=CF3、X=Oである、反応図式IVの構造20)
N−ブロモスクシンイミド(9.2mg、0.05ミリモル)及び0.5μLの1N HClを、512μLのアセトン中の、トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(20mg、0.05ミリモル)に添加した。得られた混合物を室温で30分間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させて、トランス−N−(8−ブロモ−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミドを白色固体(31mg、100%)として得た。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)1.85(m,4H),2.27(m,2H),3.20(m,1H),3.64(m,1H),4.44(d,J=8.0,1H),4.65(m,1H),6.26(b,1H),7.02(s,1H),7.10(dt,J=8.0,2.0,1H),7.16(m,2H),7.30(dt,J=8.0,3.0,1H),7.35(s,1H)。(m/z)=477(M+H)+。
トランス−N−(2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、R1=R2=R4=R5=H、R15=CF3、X=Oである、反応図式IVの構造21)
10mgのPd/C10%を、5mLのDMF中のトランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(100mg、0.25ミリモル)の溶液に添加した。この懸濁液を、H2雰囲気下で2日間振盪させた。この混合物を濾過し、水の中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させて、トランス−N−(2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(89mg、98%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)1.85(m,3H),2.99(m,1H),3.18(m,1H),3.75(m,1H),4.50(d,J=8,1H),4.72(m,1H),6.62(br,1H),6.84−7.30(8 arH)。(m/z)=362(M+H)+。
トランス−N−(7−クロロ−8−ニトロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、R1=H、R4=H、R5=H、R15=CF3、X=Oである、反応図式IVの構造22)
硝酸(50μL、1.10ミリモル)を、0℃で、4mLのCH2Cl2中のトランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(210mg、0.53ミリモル)の懸濁液に添加した。攪拌した後、この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を5%重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させて、トランス−N−(7−クロロ−8−ニトロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(219mg、90%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,DMSO)1.64−1.94(m,3H),2.05(br,1H),3.26(t,J=8.0,1H),4.20(d,J=8.0,1H),4.35(d,J=8.0,1H),4.60(dq,J=8.0,3.0,1H),7.15(m,1H),7.11−9.21(6 ArH)。(m/z)=443(M+H)+。
トランス−N−(6−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(実施例42A)(式中、R1=H、R4=R5=H、R15=CF3、X=Oである、反応図式Vの構造23A)
トランス−N−(8−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(実施例42B)(式中、R1=R2=R5=H、R15=CF3、X=Oである、反応図式Vの構造23B)
N−クロロスクシンイミド(8.52mg、0.06ミリモル)及び0.67μLの1N HClを、1mLのアセトン中の、トランス−N−(2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(21mg、0.06ミリモル)に添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。この混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、そして蒸発させた。この粗製化合物をシリカ上でクロマトグラフィー処理した。ヘプタン/酢酸エチル8:2で溶離して、2種の化合物を得、その1種は、トランス−N−(6−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(9.8mg、41%)であった。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)1.84(m,3H),2.22(m,1H),3.17(m,1H),3.52(m,1H),4.44(d,J=8.0,1H),4.69(m,1H),6.48(br,1H),6.90(d,J=8.0,1H),6.97(dd,J=8.0,3.0,1H),7.10(dt,J=8.0,2.0,1H),7.13(d,J=3.0,1H),7.19(d,J=8.0,2H),7.29(dt,J=8.0,2.0,1H)。(m/z)=397(M+H)+。
トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−8−[ビス(フェニルスルホニル)アミノ]−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、R1=H、R4=H、R5=H、R11=R12=S(O)2Ph、R15=CF3、X=Oである、反応図式VIの構造25)
トランス−N−(8−アミノ−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド
80μLの36%HCl及びSnCl2・2H2O(600mg、2.66ミリモル)を、10mLのエタノール中のトランス−N−(7−クロロ−8−ニトロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(215mg、0.49ミリモル)に添加した。得られた混合物を60℃で18時間攪拌した。冷却した後、この混合物を蒸発させ、酢酸エチル中に溶解させた。この溶液に、重炭酸ナトリウム水溶液を添加し(Sn塩が生成した)、続いてデカライトを添加し、この混合物を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させて、標題化合物(194mg、82%)を得た。データ:(m/z)=413(M+H)+。
一般的方法18:構造25のアミンの、構造26のアミドへのN−アシル化
塩化ベンゼンスルホニル(5μL、0.04ミリモル)を、N2下で、1mLのCH2Cl2及び25μLのトリエチルアミンの混合物中の、トランス−N−(8−アミノ−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(5.0mg、0.01ミリモル)に添加した。得られた混合物を40℃で4時間攪拌した。冷却した後、この混合物を蒸発させ、粗製化合物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。トルエン/酢酸エチル1:0→0:1(勾配)で溶離して、トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−8−[ビス(フェニルスルホニル)アミノ]−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(7.3mg、83%)を得た。データ:(m/z)=692(M+H)+。
トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−8−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、R1=H、R4=H、R5=H、R11=R12=S(O)2CH3、R15=CF3、X=Oである、反応図式VIの構造25)
この化合物を、一般的方法18により、適切な出発物質を使用して製造して、トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−8−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(6.8mg、92%)を得た。データ:(m/z)=568(M+H)+。
トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−8−[(フェニルスルホニル)アミノ]−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、R1=H、R4=H、R5=H、R11=H、R12=S(O)2Ph、R15=CF3、X=Oである、反応図式VIの構造25)
塩化ベンゼンスルホニル(10μL、0.08ミリモル)を、N2下で、1mLのCH2Cl2及び2μL(1.1当量)のトリエチルアミン中の、トランス−N−(8−アミノ−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(5.0mg、0.01ミリモル)に添加した。得られた混合物を35℃で4時間攪拌した。冷却した後、この混合物を蒸発させ、粗製化合物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。トルエン/酢酸エチル1:0→0:1(勾配)で溶離して、トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−8−[(フェニルスルホニル)アミノ]−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(2.4mg、32%)を得た。データ:(m/z)=552(M+H)+。
トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−8−イル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(式中、R1=H、R4=H、R5=H、R11=H、R12=C(O)OC(CH3)3、R15=CF3、X=Oである、反応図式VIの構造25)
二炭酸ジ−tert−ブチル(20.55mg、0.09ミリモル)を、5℃でN2下で、1mLのTHF及び6μL(1.1当量)のトリエチルアミン中の、トランス−N−(8−アミノ−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(10.8mg、0.03ミリモル)に添加した。得られた混合物を50℃で72間攪拌した。冷却した後、この混合物を蒸発させ、シリカ上でクロマトグラフィー処理した。ヘプタン/酢酸エチル1:0→0:1(勾配)で溶離して、標題化合物(2.7mg、15%)を得た。データ:(m/z)=512(M+H)+。
トランス−N−(6,7−ジクロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)アセタミド(式中、X=O、R1=H、R2=H、R5=H、R15=CH3である、反応図式IVの構造19B)
アセトン(15mL)中のトランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)アセタミド(式中、R1=H、R2=H、R3=Cl、R4=R5=H、R15=CH3、X=Oである、反応図式IIの構造12)(0.63g、1.84ミリモル)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(246mg、1.84ミリモル)及び6N HCl水溶液(3.1mL)を添加した。得られた懸濁液を室温で20時間攪拌した。第二の量のN−クロロスクシンイミド(246mg、1.84ミリモル)を添加し、続いてこの反応混合物を室温で4時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、NaHCO3飽和水溶液(3×)、10%NaCl水溶液(2×)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で除去した。この固体を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、トルエン/エタノール=9/1)によって精製した。続いてHPLCによって精製して、標題化合物(137mg、36.4%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)1.55(m,1H),1.82(m,2H),1.94−2.20(m,1H),2.10(s,3H),2.92(m,1H),3.11(td,J=12.6,4.2,1H),4.39(d,J=1.9,1H),4.86(m,1H),7.02−7.36(m,6 ArH)。
トランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−N−(2−メトキシエチル)−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(式中、R1=H、R2=H、R3=Cl、R4=H、R5=Hである、反応図式IIIの構造26)
DMF(400μL)中のトランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(84mg、0.28ミリモル)の溶液に、臭化2−メトキシエチル(37μL、0.39ミリモル)及びトリエチルアミン(47μL、0.36ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を60℃で18時間攪拌した。冷却した後、酢酸エチルを添加した。この混合物をNaHCO3飽和水溶液及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。この粗製化合物をHPLCによって精製し、凍結乾燥して、標題化合物(32mg、32%)を得た。データ:(m/z)=359(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル トランス−2−[(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]チアゼピン−1−イル)アミノ]アセタート(式中、R1=H、R2=H、R3=Cl、R4=H、R5=Hである、反応図式IIIの構造27)
DMF(10mL)中のトランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]チアゼピン−1−アミンのHBr塩(200mg、0.5ミリモル)の溶液に、DIPEA(219μL、1.3ミリモル)及びブロモ酢酸t−ブチル(89μL、0.6ミリモル)を添加した。この反応混合物を室温で5.5時間攪拌した。この反応混合物を水の中に注いだ後、これを酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させた。この粗製生成物をシリカ上でヘプタン/酢酸エチル8:2で精製して、純粋な生成物(90mg、41%)を得た。データ:(m/z)=431(M+H)+。
トランス−N−(6,7−ジクロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)ホルムアミド(反応図式VIIの構造29)
トランス−6,7−ジクロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−N−(2−メトキシエチル)−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(反応図式VIIの構造28)
K2CO3(537mg、3.9ミリモル)を、メタノール(28mL)及び水(1.7mL)中のトランス−N−(6,7−ジクロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(322mg、0.75ミリモル)の溶液に添加した。この反応混合物を還流温度で2時間攪拌し、その後メタノールを減圧下で除去した。残留する生成物に水を添加し、水層をCH2Cl2(3×)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させて、粗製標題化合物(266mg、100%)を得た。
ギ酸エチル中のトランス−6,7−ジクロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−N−(2−メトキシエチル)−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(122mg、0.36ミリモル)の溶液を、還流温度で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留する生成物を分取LC−MSで精製して、標題化合物(40mg、30%)を得た。データ:(m/z)=397(M+H)+。
トランス−N−(6−ブロモ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、X=O、R1=H、R2=H、R3=H、R4=Br、R5=H、R10=Hである、反応図式IXの構造36)
2−[(2,6−ジブロモフェニル)イミノメチル]フェノール(式中、R2=Hである、反応図式VIIIの構造30)
一般的方法19:アミン及びアルデヒドからの構造30のイミンの生成
トルエン(180mL)中の、2,6−ジブロモアニリン(9g、35.9ミリモル)、サリチルアルデヒド(2.79mL、35.9ミリモル)及びp−トルエンスルホン酸(20mg、0.1ミリモル)の溶液を、ディーン−シュタルク(Dean−Stark)装置内で還流で2時間加熱した。幾らかのトリエチルアミンを添加した後、この反応混合物を蒸発させて、粗製化合物2−[(2,6−ジブロモフェニル)イミノメチル]フェノール(14g、100%)を得た。
一般的方法20:構造31へのエーテル化による閉環
350mLのDMSO中の2−[(2,6−ジブロモフェニル)イミノメチル]フェノール(14.1g、35.9ミリモル)の溶液に、K2CO3(9.9g、71.8ミリモル)及び18−クラウン−6(95mg、0.36ミリモル)を添加した。得られた混合物を140℃で1.5時間攪拌し、次いで環境温度まで一晩放冷させた。この混合物を氷水の中に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出した。この有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、続いて乾燥させた(MgSO4)。真空中で溶媒を除去して、粗製9−ブロモジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(9.79g、99%)を得た。データ:(m/z)=274+276(M+H)+。
一般的方法21:構造32の四環の生成になる、グルタル酸無水物の環式アミンへの付加
グルタル酸無水物(5.22g、45.8ミリモル)を、キシレン(9mL)中の9−ブロモジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(9.29g、33.9ミリモル)の攪拌した溶液に添加した。この混合物を140℃に72時間加熱した。等部のエーテル及び酢酸エチルを添加し、その後生成物を濾過によって集めた。この結晶を50℃で減圧下で乾燥させて、標題化合物を1種の異性体(5.5g、39%、トランス)として得た。溶離剤を2N NaOH水溶液で抽出した。水性層に3N HCl水溶液を添加することによって、pHをpH2に調節した。この水性層を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、そして乾燥させた。減圧下で酢酸エチルを除去した後、異性体の混合物が得られた(6.1g、47%)。データ:(m/z)=388+390(M+H)+。
一般的方法22:クルチウス転位及び続く構造33のカルバマートの生成
トルエン(185mL)中のトランス−6−ブロモ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−4−オキソ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−カルボン酸(5.1g、13.1ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(3.3mL、23.6ミリモル)及びDPPA(3.67mL、17.0ミリモル)を添加した。この反応混合物を還流で1時間加熱した。続いて、3−ペンタノール(2.8mL、26.2ミリモル)を添加し、攪拌を110℃で1.5時間続けた。冷却した後、反応混合物を氷水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして蒸発させ、粗製標題化合物(7.4g、100%)を得た。データ:(m/z)=473+475(M+H)+。
一般的方法23:アミド官能基のボラン還元による構造34の生成
ボラン(THF中1.0M、60mL、60ミリモル)を、THF(90mL)中のトランス−(6−ブロモ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−4−オキソ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)カルバミン酸1−エチルプロピルエステル(7.4g、13.1ミリモル)の攪拌した溶液に、滴下により添加した。得られた混合物を環境温度で1時間攪拌した。続いて、塩酸(1N水溶液)を、ガスの発生が終わるまで、滴下により添加した。この混合物に、水酸化ナトリウムの溶液(2N水溶液)を添加して、pHを8に調節した。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を、水及び食塩水で逐次的に洗浄した。乾燥させた(MgSO4)後、減圧下で溶媒を蒸発させて、粗製標題化合物(7g、100%)を得た。データ:(m/z)=459+461(M+H)+。
一般的方法24:構造35のアミンになる、アミド官能基の加水分解
酢酸(100mL)及び臭化水素(48%、50mL)の混合物を、トランス−(6−ブロモ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)カルバミン酸1−エチルプロピルエステルに添加し、100℃で1時間攪拌した。冷却した後、この反応混合物を冷1N NaOH水溶液の中に注いだ。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を1N NaOH(水溶液)4×、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。この粗製化合物を、シリカ上でトルエン/アセトン9:1で精製して、標題化合物(2.4g、53%)を得た。データ:(m/z)=345+347(M+H)+。
一般的方法25:構造36のトリフルオロアセトアミドを生成する、アミンへのトリフルオロ酢酸無水物の付加
CH2Cl2(10mL)及びピリジン(10mL)の混合物中の、トランス−6−ブロモ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イルアミン(2.4g、6.95ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(5mL、35.4ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を環境温度で0.5時間攪拌した。続いて、氷浴中で冷却下に水を添加した。この混合物をCH2Cl2(2×)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、そしてトルエン(2×)でストリッピングして、標題化合物(1.54g、50%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,DMSO)1.59−2.05(m,4H),3.09−3.17(m,1H),3.87(d,J=14.0,1H),4.14(d,J=10,1H),4.40−4.49(m,1H),6.70−7.28(m,7 ArH),9.13(d,J=10,1 NH)。(m/z)=441+443(M+H)+。
トランス−N−(6−アセチル−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、R2=Hである、反応図式Xの構造37)
一般的方法26:ブロミドの構造37のアセチルへの転化
(1−エトキシビニル)−トリブチルスズ(182μL、0.54ミリモル)を、トルエン(12mL)中のトランス−N−(6−ブロモ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(200mg、0.45ミリモル)及びPdCl2(PPh3)2(6mg、9μモル)の溶液に、N2下で添加した。この反応混合物を還流で加熱し、3時間攪拌した。3N HCl水溶液を室温でゆっくり添加し、反応混合物を更に10分間攪拌した。次いで、これを水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)そして溶媒を蒸発させた。この粗製生成物を精製し、THF(10mL)中に溶解させ、続いて3N HCl水溶液(4mL)を添加した。この混合物を室温で1時間攪拌し、水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させそして蒸発させた。HPLCで精製した後、標題化合物を得た(49mg、27%)。データ:1NMR(400MHz,CDCl3)1.50(m,1H),1.65−1.75(m,1H),1.79−1.93(m,2H),2.50(d,J=3,3H),2.82(m,1H),3.38(dt,J=12,4.1H),4.5(d,J=3,1H),4.83(m,1H),7.09−7.34(7 ArH)。
トランス−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−6−カルボニトリル(式中、R2=Hである、反応図式Xの構造38)
一般的方法27:ブロミドの、構造38のシアノ誘導体への転化
シアン化銅(I)(142mg、1.6ミリモル)を、1−メチル−2−ピロリジノン(28mL)中のトランス−N−(6−ブロモ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(700mg、1.6ミリモル)の溶液に添加し、200℃に加熱し、190℃で24時間攪拌した。室温で水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)そして減圧下で濃縮した。シリカ上でヘプタン/酢酸エチル1:1で精製して、標題化合物(450mg、75%)を得た。データ:1NMR(400MHz,CDCl3)1.69−1.75(m,1H),1.87−1.93(m,1H),2.01−2.16(m,2H),3.14−3.29(m,2H),4.61(d,J=3.2,1H),4.91(m,1H),7.11−7.37(7 ArH)。
トランス−N−(6−エテニル−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、R2=Hである、反応図式Xの構造39)
一般的方法28:ブロミドの、構造39のビニル誘導体への転化
トルエン(3mL)中のトランス−N−(6−ブロモ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(50mg、0.11ミリモル)の溶液に、PdCl2(PPh3)2及びビニルトリブチルスズ(38μL、0.13ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を110℃に加熱し、110℃で2時間攪拌した。室温にまで冷却した後、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)そして溶媒を蒸発させた。HPLCによって精製した後、標題化合物を得た(23mg、52%)。データ:1NMR(400MHz,CDCl3)1.60(m,1H),1.78(m,1H),1.83−1.96(m,2H),2.93(m,1H),3.43(dt,J=12,4,1H),4.35(d,J=2.5,1H),4.84(m,1H),5.40(d,J=11,1H),5.67(dd,J=18,1.8,1H),7.07−7.31(7 ArH),7.55(NH,1H)。
トランス−N−(2,3,4,14b−テトラヒドロ−6−メトキシ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、R2=Hである、反応図式Xの構造41)
ヨウ化銅(I)(21mg、0.11ミリモル)を、ディーン・シュタルク装置内で、DMF(1.5mL)中のトランス−N−(6−ブロモ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(100mg、0.22ミリモル)の攪拌した溶液に添加した。続いて、メタノール中のNaOMeの溶液(1.2mL、1.2ミリモル)を添加し、攪拌を135℃で4時間続けた。冷却した後、この反応混合物をNH4Cl飽和水溶液の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)そして蒸発させた。SPE−カラム上で及びHPLCによって精製した後、標題化合物(11mg、13%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)1.50(m,1H),1.76(m,1H),1,87(m,1H),1.94(m,1H),2.87(m,1H),3.29(dt,J=12,3.2,1H),3.86(s,3H),4.28(d,J=3.2,1H),4.81(m,1H),(Ar)6.66(d,J=12,1H),6.78(d,J=12,1H),7.10(m,1H),7.20−7.31(m,4H),8.18(m,1H,NH)。
トランス−N−(6−ブロモ−8−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、X=O、R1=H、R2=F、R3=H、R4=Br、R5=H、R10=Hである、反応図式IXの構造36)
2−[(2,6−ジブロモ−4−フルオロフェニル)イミノメチル]フェノール(式中、R2=Fである、反応図式VIIIの構造30)
この化合物を一般的方法19によって製造して、粗製標題化合物(15.2g、100%)を得た。データ:(m/z)=372+374+376(M+H)+。
この化合物を一般的方法20によって製造した。反応混合物を氷水の中に注いだ後、濾過によって9−ブロモ−7−フルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(6.7g、64%)を集めた。データ:(m/z)=292+294(M+H)+。
この化合物を一般的方法21によって製造して、標題化合物を唯一の異性体の結晶として得た(4.2g、45%)。データ:(m/z)=406+408(M+H)+。
この化合物を一般的方法23によって製造した。生成物(1.2g、30%)を、ジエチルエーテルからの結晶化によって得た。データ:(m/z)=421+423(M+H)+。
この化合物を一般的方法24によって製造して、SPEカラム上で精製した後、純粋な標題化合物(2.1g、72%)を得た。データ:(m/z)=363+365(M+H)+。
この化合物を一般的方法25によって製造して、標題化合物を得た。HPLCによって精製した後、79mg(91%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)1.54−1.61(m,1H),1.67−1.77(m,1H),1.82−1.90(m,1H),1.93−2.06(m,1H),2.85−2.92(dd,J=12.2,J=5.0,1H),3.27−3.35(td,J=12.0,J=3.0,1H),4.33−4.35(d,J=2.2,1H),4.87−4.92(m,1H),6.88−7.34(6 ArH),(br,1H)。(m/z)=459+461(M+H)+。
トランス−N−(6−アセチル−8−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、R2=Fである、反応図式Xの構造37)
この化合物を一般的方法26によって製造して、HPLCによって精製した後、標題化合物(103mg、42.9%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)1.46−1.69(m,2H),1.76−1.93(m,2H),2.58(s,3H),2.76−2.82(m,1H),3.34−3.43(td,J=12.0,3.2,1H),4.44−4.47(d,J=2.2,1H),4.80−4.86(m,1H),6.99−7.32(6 ArH),8.5−8.58(br,1H)。(m/z)=423(M+H)+。
トランス−8−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−6−カルボニトリル(式中、R2=Fである、反応図式Xの構造38)
この化合物を一般的方法27によって製造した。HPLCによって精製した後、標題化合物(78mg、55.7%、トランス)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)1.65−1.72(m,1H),1.85−1.92(m,1H),1.95−2.02(m,1H),2.05−2.14(m,1H),3.06−3.11(m,1H),3.17−3.23(td,J=8.0,J=2.0,1H),4.55−4.57(d,J=1.7,1H),4.90−4.94(m,1H),7.06−7.36(6 ArH),7.47−7.56(br,1H)。(m/z)=406(M+H)+。
トランス−N−(6−エテニル−8−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、R2=Fである、反応図式Xの構造39)
この化合物を一般的方法28によって製造して、HPLCで精製した後、標題化合物(141mg、53%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)1.57−1.77(m,2H),1.82−1.95(m,2H),2.86−2.92(m,1H),3.40−3.48(td,J=12.0,J=3.0,1H),4.27−4.30(d,J=2.5,1H),4.82−4,87(m,1H),5.43−5.47(d,J=11.4,1H),5.64−5.70(dd,J=18.0,1.1,1H),6.81−7.32(6 ArH+1H),7.49−7.57(br,1H)。(m/z)=407(M+H)+。
トランス−2,2,2−トリフルオロ−N−(8−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−6−メチル−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)アセタミド(式中、R2=Fである、反応図式Xの構造40)
THF(7mL)中のトランス−N−(6−ブロモ−8−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(300mg、0.65ミリモル)の溶液に、フェロセンPdCl2(10mg、14μモル)を添加し、この反応混合物を10分間攪拌した。メチル亜鉛クロリド(0.81mL)を滴下により添加し、その後この反応混合物を60℃に加熱した。3時間後に、フェロセンPdCl2(20mg、28μモル)及びメチル亜鉛クロリド(0.3mL)を添加し、この反応混合物を80℃で更に1時間加熱した。水を室温で添加し、この反応混合物をエーテル及び水で抽出した。エーテル溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、揮発性物質を減圧下で除去した。HPLCによって精製した後、標題化合物を得た(108mg、39%)。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)1.56−1.72(m,2H),1.79−1.93(m,2H),2.37(s,3H),2.79−2.86(m,1H),3.44−3.52(td,J=12.0,J=3.0,1H),4.27−4.29(d,J=2.5,1H),4.85−4.91(m,1H),6.70−7.32(6 ArH),7.63−7.70(br,1H)。(m/z)=395(M+H)+。
トランス−N−(7−ブロモ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(反応図式XIの構造46)
4−ブロモ−2−ニトロ−1−フェノキシベンゼン(反応図式XIの構造42)
Cs2CO3(4g、12.3ミリモル)を、50mLのTHF中のフェノール(1g、10.6ミリモル)の溶液にN2雰囲気下で添加した。15分間攪拌した後、1,4−ジブロモ−2−ニトロベンゼン(2.81g、10ミリモル)を添加した。得られた混合物を、還流で加熱し、一晩還流下で攪拌した。水及び酢酸エチルを添加し、続いて酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させて、粗製化合物(3.2g、75%)を得た。
鉄粉末(3g、53.4ミリモル)及び酢酸(10mL)を、60℃の水(25mL)中の4−ブロモ−2−ニトロ−1−フェノキシベンゼン(3.1g、9.5ミリモル)の攪拌した懸濁液に添加した。この反応混合物を80℃に加熱し、30分間攪拌した。室温にまで冷却した後、反応混合物を濾過し、トルエンで抽出した。このトルエン溶液を水(3×)及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させて、粗製化合物(2.3g、87%)を得た。データ:(m/z)=264+266(M+H)+。
一般的方法29:構造44のホルムアミドを生成する、アミンへのギ酸の付加
5−ブロモ−2−フェノキシベンゼンアミン(68.4g、260ミリモル)及びギ酸(180mL)の混合物を、還流で加熱し、2時間攪拌した。生成物を濾過によって捕集し、50℃で減圧下で乾燥させて、灰白色結晶として化合物を得た(60g、79%)。データ:(m/z)=292+294(M+H)+。
一般的方法30:構造45の誘導体になる、PPAによる閉環
PPA(207.5g)を、N−(5−ブロモ−2−フェノキシフェニル)ホルムアミド(20g、68.7ミリモル)に添加し、この反応混合物を、激しく攪拌しながら2時間140℃に加熱した。室温にまで冷却した後、この反応混合物を氷水の中に注いだ。この混合物を濾過し、固体を水及び25%アンモニアで洗浄し、50℃で減圧下で乾燥させて、標題化合物(9.9g、52%)を得た。データ:(m/z)=274+276(M+H)+。
グルタル酸無水物(5.48g、48.1ミリモル)を、キシレン(20mL)中の8−ブロモジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(8.1g、29.6ミリモル)の攪拌した溶液に添加した。CH2Cl2をこの反応混合物に添加し、これを2N NaOH水溶液(3×)で抽出した。全ての水性層を、2N HCl水溶液を添加することによって中和し、CH2Cl2で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させると、トランス及びシスの混合物としての標題化合物(9.7g、85%)が得られた。データ:(m/z)=388+390(M+H)+。
一般的方法22を適用することによりそしてアルコールとして3−ペンタノールを使用することにより、標題化合物を得た(6.0g、99%)。データ:(m/z)=470+472(M+H)+。
ボラン(THF中1.0M、55mL、55ミリモル)を、THF(63mL)中のトランス−(7−ブロモ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−4−オキソ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)カルバミン酸1−エチルプロピルエステル(6.01g、12.7ミリモル)の攪拌した溶液に、滴下により添加した。得られた混合物を環境温度で1時間攪拌した。続いて、水を添加し、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄した。乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させた。この粗製生成物を、シリカ上でヘプタン/酢酸エチル1:1でクロマトグラフィー処理して、標題化合物をシス及びトランスの混合物として得た。この混合物に酢酸エチルを添加し、純粋なトランス生成物(1.41g、24.2%)を、濾過によって集めることができた。データ:(m/z)=459+461(M+H)+。
この化合物を一般的方法24によって製造して、標題化合物(1.05g、99%)を得た。データ:(m/z)=345+347(M+H)+。
この化合物を一般的方法25によって製造して、標題化合物(76mg、92%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,DMSO)1.58−2.09(m,4H),3.08(t,J=12.8,1H),3.81(d,J=14.0,1H),4.11(d,J=10.4,1H),4.38(m,1H),6.83−7.28(7 ArH),9.13(d,J=10.0,1H)。(m/z)=441+443(M+H)+。
トランス−N−(7−アセチル−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(反応図式XIIの構造47)
(1−エトキシビニル)トリブチルスズ(90μL、0.23ミリモル)を、トルエン(6mL)中のトランス−N−(7−ブロモ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(100mg、0.23ミリモル)及びPdCl2(PPh3)2(3mg、4.3μモル)の溶液に、N2下で添加した。この反応混合物を140℃まで加熱し、3時間攪拌した。室温にまで冷却した後、2N HCl水溶液(450μL)を添加し、反応混合物を1時間攪拌した。反応をNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させた。この粗製化合物を、ヘプタン/酢酸エチル1:1でクロマトグラフィー処理した。HPLCにより精製して、標題化合物(43mg、47%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,DMSO)1.60−2.09(m,4H),3.21(t,J=11.2,1H),3.90(d,J=14.0,1H),4.16(d,J=10.4,1H),4.44(m,1H),7.04−7.54(m,10H),9.20(d,J=10.0,1H)。(m/z)=405(M+H)+。
トランス−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−7−カルボニトリル(反応図式XIIの構造48)
この化合物を一般的方法27によって生じさせて、標題化合物(491mg、50%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,DMSO)1.58−2.09(m,4H),3.16(t,J=13.2,1H),3.96(d,J=13.6.1H),4.18(d,J=10.4,1H),4,47(m,1H),7.06−7.53(m,7 ArH),9.18(d,J=9.6,1H)。(m/z)=388(M+H)+。
トランス−N−(7−エテニル−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(反応図式XIIの構造49)
この化合物を一般的方法28によって生じさせて、標題化合物(15mg、34%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,DMSO)1.59−2.07(m,4H),3.14(t,J=12,1H),3.90(d,J=13.6,1H),4.23(d,J=10.0,1H),4.44(m,1H),5.15(d,J=12.0,1H),5.50(d,J=18.4,1H),6.60(q,1H),6.84−7.26(m,7 ArH),9.17(d,J=9.6,1H)。(m/z)=389(M+H)+。
トランス−2,2,2−トリフルオロ−N−[2,3,4,14b−テトラヒドロ−7−[(フェニルメチル)アミノ]−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル]アセタミド(反応図式XIIの構造50)
DME(16mL)中のトランス−N−(7−ブロモ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(0.5g、1.1ミリモル)の溶液に、Pd2(dba)3(12.5mg、13.5μモル)、2−(ジ−t−ブチル−ホスフィノ)ビフェニル(25mg、80μモル)、ナトリウム−tert−ブトキシド(218mg、2.3ミリモル)及びベンジルアミン(243mg、2.3ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を75℃に加熱し、この温度で48時間攪拌した。この反応混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させた。この粗製生成物を、ヘプタン/酢酸エチル8:2でクロマトグラフィー処理し、HPLCにより精製して、標題化合物(21mg、32%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,DMSO)1.54−2.02(m,4H),2.95(t,J=9.2,1H),3.68(d,J=14.0,1H),4.02(d,J=10.0,1H),4.17(d,J=6.0,2H),4.37(m,1H),5.90−7.33(12 ArH,1NH),9.11(d,J=10.0,1H)。(m/z)=468(M+H)+。
トランス−N−(7−アミノ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(反応図式XIIの構造51)
エタノール(16mL)中のトランス−2,2,2−トリフルオロ−N−[2,3,4,14b−テトラヒドロ−7−[(フェニルメチル)アミノ]−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル]アセタミド(944mg、2.0ミリモル)の溶液に、Pd/C 10%(111mg)及びジオキサン中の4M HClの溶液(778μL、3.11ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を、3バールで6時間水素化した。この反応混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、エタノールで希釈した。ダイカライト(dicalite)に通して濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した後、揮発性物質を真空中で除去した。この粗製生成物の一部をHPLCによって精製して、標題化合物(29mg、53%)を得た。データ:(m/z)=378(M+H)+。
トランス−N−[2,3,4,14b−テトラヒドロ−7−[(1−オキソプロピル)アミノ]−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロアセタミド(反応図式XIIの構造52)
CH2Cl2(2mL)中のトランス−N−(7−アミノ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(50mg、0.13ミリモル)の溶液に、塩化プロピオニル(11μL、0.13ミリモル)及びトリエチルアミン(20μL、0.14ミリモル)を添加した。この反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。この反応混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。粗製生成物をシリカ上で及びHPLCにより精製して、標題化合物(27mg、48%)を得た。データ:(m/z)=434(M+H)+。
トランス−N−(12−ブロモ−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(反応図式XIIIの構造55)
4−ブロモ−2−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチレンアミノ]フェノール(反応図式XIIIの構造53)
5−クロロ−2−ヒドロキシアニリン(9.8g、48ミリモル)及び4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(7.0g、48ミリモル)を、エタノール(400mL)中に溶解させた。この反応混合物を60℃に加熱し、1時間攪拌した。続いて、エタノールを蒸発させ、標題化合物を得た(17.4g、100%)。
DMSO(200mL)中の4−ブロモ−2−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチレンアミノ]フェノール(17.4g、48.5ミリモル)の溶液に、K2CO3(13.4g、97.1ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を、140℃で1時間攪拌した。水を45℃で添加した。生成物を濾過によって、灰白色固体として集めた。この固体を水で洗浄し、酢酸エチル中に溶解させ、NaCl飽和水溶液で洗浄し、そして乾燥させた(Na2SO4)。揮発性物質を蒸発させて、標題化合物(14.3g、95.5%)を得た。
この化合物を一般的方法21によって製造して、シス及びトランス1/1の混合物(16.4g、83.6%)として結晶を得、そして溶離液の抽出の後、またシス及びトランス1/1の混合物(1.91g、9.7%)として得た。
トルエン中のトランス−12−ブロモ−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−4−オキソ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−カルボン酸(18.3g、43.3ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(10.8mL、77.9ミリモル)及びDPPA(12.2mL、56.3ミリモル)を添加した。この反応混合物を還流で3時間加熱した。100℃で、2−プロパノール(6.6mL、86.5ミリモル)を添加し、攪拌を110℃で3時間続けた。この反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させて、異性体シス及びトランス20:80の混合物としての粗製標題化合物(25.4g、100%)を得た。データ:(m/z)=479+481(M+H)+。
ボラン(THF中1.0M、216.5mL、216.5ミリモル)を、THF中のトランス−(12−ブロモ−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−4−オキソ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)カルバミン酸1−メチルエチルエステル(25.4g、43.3ミリモル)の攪拌した溶液に、滴下により添加した。得られた混合物を環境温度で1時間攪拌した。この混合物にガスの発生が終わるまで、水を添加した。更なる水を添加し、生成物を濾過によって集めた。この固体を40℃で減圧下で48時間乾燥させて、トランス(86%)及びシス(16%)の混合物として結晶を得た。濾液をCH2Cl2で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させて、異性体、シス/トランス=1/2の混合物として粗製生成物(9.5g、47.2%)を得た。上記の結晶にCH2Cl2を添加し、純粋なトランス異性体(5.9g、29.3%)を濾過によって集め、減圧下で乾燥させた。溶離液を濃縮してシス及びトランス生成物の混合物(7.9g、39.2%)を得た。データ:(m/z)=465+467(M+H)+。
酢酸(30mL)及び臭化水素(48%、15mL)の混合物を、トランス−(12−ブロモ−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)カルバミン酸1−メチルエチルエステル(5.9g、12.7ミリモル、純粋なトランス異性体)に添加し、100℃で窒素下で1時間攪拌した。冷却した後、生成物を濾過によって集め、CH2Cl2中に溶解させた。有機層を、2N NaOH水溶液、NaHCO3飽和水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させて、標題化合物(4.0g、83%)を得た。
この化合物を一般的方法25によって製造して、標題化合物(2.45g、90%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,DMSO)1.6−1.86(m,4H),2.1(m,1H),3.12(td,J=2.8,13.4,1H),3.86(d,J=14,1H),4.12(d,J=10.4,1H),4.4(m,1H),6.73−7.49(6 ArH),9.21(d,J=10,1 NH)。(m/z)=475+477(M+H)+。
トランス−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−12−カルボニトリル(反応図式XIVの構造56)
この化合物を一般的方法27によって製造して、標題化合物(4.7mg、3.5%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,DMSO)1.60−1.88(m,4H),2.03(m,1H),3.14(td,J=3.2,13.2,1H),3.85(d,J=13.6,1H),4.21(d,J=10,1H),4.4(m,1H),6.77−7.70(7 ArH),9.26(d,J=9.6,1 NH)。
トランス−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−12−メチル−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(反応図式XIVの構造57)
THF(2mL)中のトランス−N−(12−ブロモ−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(80mg、0.17ミリモル)の溶液に、フェロセンPdCl2(5mg、7μモル)を添加し、この反応混合物を5分間攪拌した。メチル亜鉛クロリドを滴下により添加し、その後この反応混合物を60℃に加熱し、60℃で一晩攪拌した。この混合物をNH4Cl飽和水溶液の中に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させた。シリカ上で及びHPLCによって精製した後、標題化合物を得た(13.2mg、19%)。データ:1H−NMR(400MHz,DMSO)1.60−1.85(m,3H),2.0(m,1H),2.23(s,3H),3.11(td,J=2.8,13.2,1H),3.85(d,J=14,1H),4.10(d,J=10,1H),4.40(m,1H),6.69−7.10(6 ArH),9.16(d,J=10,1H)。
トランス−N−(12−ブロモ−6,7−ジクロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(反応図式XIVの構造58)
アセトン中のトランス−N−(12−ブロモ−7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(100mg、0.21ミリモル)の懸濁液に、NCS(28.7mg、0.21ミリモル)及び6N HCl水溶液(0.4mL、2.4ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を一晩攪拌した。NCSの第二部分(28.7mg、0.21ミリモル)を添加し、攪拌を一晩続けた。NCSの更なる量(28.7mg、0.21ミリモル)を添加し、攪拌を5時間続けた。この反応混合物をNaHCO3飽和水溶液の中に注ぎ、酢酸エチル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させた。この粗製生成物をHPLCによって精製した後、3種の化合物、トランス−N−(12−ブロモ−6,7−ジクロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(反応図式XIIIの構造53)(13.9mg、13%)、トランス−N−(12−ブロモ−7,8−ジクロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(15.7mg、14.1%)及びトランス−N−(12−ブロモ−6,7,8−トリクロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(20.4mg、17.8%)が得られた。データ(構造53):1H−NMR(400MHz,DMSO)1.55(m,1H),1.78(m,2H),1.99(m,1H),3.20(t,J=12,1H),3.46(d,J=14,1H),4.30(d,J=8.8,1H),4.45(br.s,1H),7.16−7.55(6 ArH),9.26(d,J=6,1 NH)。
トランス−N−(7−クロロ−11−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、R5=11−F、R10=Hである、反応図式XVの構造61)
4−ブロモ−2−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチレンアミノ]フェノール(式中、R5=3−F及びR10=Hである、反応図式XVの構造59)
2,3−ジフルオロベンズアルデヒド(0.55mL、5ミリモル)を、エタノール(5mL)中の5−クロロ−2−ヒドロキシアニリン(0.72g、5ミリモル)の攪拌した溶液に添加した。数分以内に、固体が生成し、追加量のエタノール(10mL)を添加した。固体を濾過によって単離し、乾燥させて、標題化合物(1.09g、81%)を得た。
DMSO(2.4mL)及びジエチルアミン(1.2mL)中の4−ブロモ−2−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチレンアミノ]フェノール(1.09g、4.1ミリモル)の溶液を、マイクロ波オーブン内で160℃で加熱した。5分後に、この反応混合物を放冷し、水を添加した。濾過及び乾燥によって、標題化合物(0.59g、57%)を得た。
キシレン(1.3mL)中の8−クロロ−4−フルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(0.59g、2.4ミリモル)及びグルタル酸無水物(0.36g、3.2ミリモル)の溶液を、140℃で攪拌した。72時間後に、この反応混合物を室温にまで冷却し、エーテルを添加した。濾過によって固体物質を得た。この固体を酢酸エチル中に溶解させ、2N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。この水性抽出液に、3N塩酸を、pH3まで添加し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして濃縮して、標題化合物(0.44g、50%)を得た。
一般的方法22を、トランス−7−クロロ−11−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−4−オキソ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−カルボン酸(0.44g、1.2ミリモル)に適用し、3−ペンタノールの代わりに2−プロパノールを使用して、トランス−(7−クロロ−11−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−4−オキソ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)カルバミン酸1−メチルエチルエステル(0.63g、82%)を得た。
一般的方法23を、トランス−(7−クロロ−11−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−4−オキソ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)カルバミン酸1−メチルエチルエステル(0.63g、0.98ミリモル)に適用して、粗製標題化合物を得た。ヘプタン/酢酸エチル=4/1によるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(0.14g、35%)を得た。
一般的方法24を、トランス−(7−クロロ−11−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)カルバミン酸1−メチルエチルエステル(0.14g、0.35ミリモル)に適用して、粗製標題化合物を得た。ヘプタン/酢酸エチルによるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、トランス−7−クロロ−11−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−4−オキソ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(0.14g、35%)を得た。
トランス−7−クロロ−11−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−4−オキソ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(94mg、0.29ミリモル)を使用して、一般的方法25に従った製造によって、粗製標題化合物を得た。この化合物を、ヘプタン/酢酸エチルによるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、続いてトルエン/酢酸エチル=9/1によるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(58mg、48%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,DMSO d6)1.60−1.92(m,3H),1.99−2.07(m,1H),3.10−3.18(m,1H),3.90(br.d,J=14,1H),4.19(d,J=10Hz,1H),4.39−4.49(m,1H),6.75(dd,J=3,9,1H),6.98−7.11(m,4H),7.20−7.27(m,1H),9.22(d,J=9,1H)。
トランス−N−(7−クロロ−14−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、R5=14−F及びR10=Hである、反応図式XVの構造61)
2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(0.54mL、5ミリモル)から出発して、トランス−N−(7−クロロ−11−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミドのために実施例72に記載した手順に従って製造して、粗製標題化合物を得た。この化合物を、ヘプタン/酢酸エチルによるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、トルエン/酢酸エチル=9/1によるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー及び最後にアセトニトリルからの結晶化により精製して、標題化合物(136mg、全体収率6%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,DMSO d6)1.57−1.76(m,2H),1.89−2.04(m,2H),3.09−3.18(m,1H),3.93(br.d,J=14,1H),4.42(d,J=10,1H),4.52−4.62(m,1H),6.74(dd,J=9.3,1H),6.95−7.16(m,4H),7.27−7.33(m,1H),9.30(d,J=9,1H)。
トランス−N−(7−クロロ−12−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、R5=12−F及びR10=Hである、反応図式XVの構造61)
2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(0.55mL、5ミリモル)から出発して、トランス−N−(7−クロロ−11−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミドのために実施例72に記載した手順に従って製造して、粗製標題化合物を得た。この化合物を、ヘプタン/酢酸エチルによるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー及び50mL/分の流量で30分でアセトニトリル/水→アセトニトリルの勾配を使用するルナ(Luna)カラム(10u C(18(2),250×50mm)上でのHPLCにより精製して、標題化合物(62mg、全体収率3%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,DMSO d6)1.59−1.86(m,3H),1.98−2,06(m,1H),3.08−3.17(m,1H),3.87(br.d,J=13,1H),4.13(d,J=10,1H),4.35−4.45(m,1H),6.76(dd,J=8,3,1H),6.92−6.98(m,1H),7.08(s,1H),7.12−7.23(m,3H),9.18(d,J=9,1H)。
トランス−N−(7−クロロ−12,13−ジフルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、R1=H、R2=H、R3=Cl、R4=H、R5=12−F、R10=13−Fである、反応図式XVの構造61)
4−ブロモ−2−[(2,4,5−トリフルオロフェニル)メチレンアミノ]フェノール(式中、R5=4−F、R10=5−Fである、反応図式XVの構造59)
2,4,5−トリフルオロベンズアルデヒド(0.56mL、5ミリモル)を、エタノール(5mL)中の5−クロロ−2−ヒドロキシアニリン(0.72g、5ミリモル)の攪拌した溶液に添加した。数分以内に、固体が生成し、追加量のエタノール(10mL)を添加した。固体を濾過によって単離し、乾燥させて、所望生成物(1.17g、82%)を得た。
DMSO(2.4mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL)中の4−ブロモ−2−[(2,4,5−トリフルオロフェニル)メチレンアミノ]フェノール(1.17g、4.1ミリモル)の溶液を、マイクロ波オーブン内で160℃で加熱した。5分後に、この反応混合物を放冷し、水を添加した。濾過及び乾燥によって、標題化合物(1.03g、95%)を得た。
中間体8−クロロ−4−フルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(反応図式XVの構造60)からのトランス−N−(7−クロロ−11−フルオロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(式中、R5=11−F、R10=Hである反応図式XVの構造61)の製造のための実施例72に記載した手順を、8−クロロ−2,3−ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(式中、R5=3−F及びR10=2−Fである、反応図式XVの構造60)(1.03g、3.87ミリモル)に適用した。粗製生成物を、トルエン/酢酸エチル=9/1によるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(44mg、全体収率3%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)1.66(dq,J=12,4.5,1H),1.80−1.92(m,2H),2.28−2.34(m,1H),3.19(m,1H),3.86(m,1H),4.30(d,J=10,1H),4.66(m,1H),6.02(m,1H),6.59(m,1H),6.72(dd,J=8.8,3.2,1H),6.79(m,1H),6.90(d,J=3.2,1H),7.02(d,J=8,1H)。
トランス−N−(7−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−10−メチル−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]ジアゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(反応図式XVIの構造67)
4−クロロ−N−メチル−2−ニトロ−N−フェニルフェニルアミン(反応図式XVIの構造62)
4−クロロ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(20.0g、0.11モル)及びK2CO3(15.7g、0.11モル)を、N−メチルアニリン(37mL、0.34モル)中に溶解させ、続いて180℃に加熱した。5時間後に、この反応混合物を室温にまで冷却し、CH2Cl2(750mL)で希釈し、H2O(500mL)、クエン酸水溶液(5%、500mL)及び食塩水(500mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)そして減圧下で濃縮した。残留する油をシリカ上で(シクロヘキサン/CH2Cl2、9/1、v/v)クロマトグラフィー処理して、〜30%の出発物質を含有する標題化合物を得た。続いて、この化合物を冷ヘキサン中で攪拌し、得られた赤色結晶を濾過すると、純粋な結晶性生成物(16.5g、57%収率)が得られた。データ:融点:59〜62℃、Rf0.65(シクロヘキサン/酢酸エチル、4/1、v/v)。
エタノール(250mL)中の4−クロロ−N−メチル−2−ニトロ−N−フェニルフェニルアミン(12.5g、46.3ミリモル)の溶液に、SnCl2・2H2O(37.5g、0.17モル)を添加した。この溶液を40℃に加熱し、6時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、続いて酢酸エチル(500mL)で希釈し、そしてH2O(500mL)、冷却した(0℃)NaOH水溶液(1M、200mL)、H2O(500mL)及び食塩水(500mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカカラムに適用し、ヘプタン/酢酸エチル(8/2、v/v)で溶離して、標題化合物(9.3g、87%収率)を得た。データ:Rf0.65(ヘプタン/酢酸エチル、7/3、v/v)。(m/z)=233(M+H)+。
4−クロロ−N1−メチル−N1−フェニルベンゼン−1,2−ジアミン(9.3g、40.1ミリモル)を、ギ酸(60mL)中に溶解させ、還流で加熱した。2時間後、この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(500mL)中に溶解させ、NaHCO3水溶液(5%、500mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過しそして減圧下で濃縮した。残留する油をシリカ上で(シクロヘキサン/CH2Cl2、9/1、v/v)クロマトグラフィー処理して、純粋な標題化合物(10.4g、100%収率)を得た。データ:Rf0.25(ヘプタン/酢酸エチル、3/1、v/v)。(m/z)=261(M+H)+。
三つ口フラスコに、PPA(150g)を添加し、これを続いて120℃に加熱し、激しく攪拌した。POCl3を90分かけて滴下により添加し(注意:発泡)、その後、ホルムアミド(10.4g、40.1ミリモル)を反応混合物に4個の連続する部分として添加した。この反応混合物を120℃で2時間攪拌し、次いで室温にまで冷却し、NaHCO3水溶液(300mL)を反応混合物に注意深く添加し、この反応混合物を、NaHCO3の更なる添加によって、pH〜8まで中和した。続いて、酢酸エチル(1L)を添加し、塩を濾過によって除去した。有機層を、H2O(500mL)及び食塩水(500mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル、8/2、v/v)により精製して、純粋な3−クロロ−5−メチル−5H−ジベンゾ[b,f][1,4]ジアゼピン(8.8g、91%収率)を得た。(m/z)=243(M+H)+。
キシレン(2.5mL)中の3−クロロ−5−メチル−5H−ジベンゾ[b,f][1,4]ジアゼピン(1.0g、4.1ミリモル)及びグルタル酸無水物(0.64g、5.6ミリモル)の溶液を、140℃で攪拌した。48時間後に、この反応混合物を室温にまで放冷し、エーテルを添加した。濾過によって標題化合物(1.1g、72%)を固体として得た。
一般的方法22を、トランス−7−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−10−メチル−4−オキソジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸(1.1g、3.0ミリモル)に適用し、アルコールとしてメタノールを使用して、粗製標題化合物(1.4g、100%)を得、これを更に精製することなく、次の合成工程で使用した。
一般的方法23を、トランス−(7−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−10−メチル−4−オキソジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]ジアゼピン−1−イル)カルバミン酸メチルエステル(1.4g、100%)に適用して、粗製標題化合物を得た。この残渣をエーテルと共に粉砕して、標題化合物(0.67g、61%)を固体として得た。
一般的方法24を、トランス−(7−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−10−メチルジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]ジアゼピン−1−イル)カルバミン酸メチルエステル(0.67g、1.8ミリモル)に適用して、粗製標題化合物を、酢酸エチル(100mL)中の溶液として得た。5℃で16時間貯蔵すると、固体物質が生成した。この固体を単離し(0.15g、21%)、母液を濃縮した。残渣をエーテルで処理した。得られた固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、追加の標題化合物(0.32g、56%)を得た。標題化合物の両方の量を、更に精製することなく次の工程で使用した。
トランス−7−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−10−メチルジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]ジアゼピン−1−アミン(0.25g、0.69ミリモル)を使用して、一般的方法25に従った製造によって、粗製標題化合物を得た。この残渣を、エーテルと共に粉砕して、標題化合物(0.17g、60%)を固体として得た。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)1.62−1.89(m,3H),2.27(dq,J=5.0,5.0,12.4,1H),3.20(m,1H),3.30(s,3H),3.63(m,1H),4.08(m,1H),4.80(m,1H),6.07(br,1 NH),6.71−7.27(m,7 ArH)。
トランス−[(7−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−10−メチルジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]ジアゼピン−1−イル)アミノ]酢酸(反応図式XVIの構造69)
エチル トランス−[(7−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−10−メチルジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]ジアゼピン−1−イル)アミノ]アセタート(反応図式XVIの構造68)
DMF(2mL)中のトランス−7−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−10−メチルジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]ジアゼピン−1−イルアミン(100mg、0.25ミリモル)の懸濁液に、ブロモ酢酸エチル(56μL、0.51ミリモル)及びトリエチルアミン(107μL、0.76ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を60℃に加熱し、5時間攪拌した。この混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層をNaHCO3飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。乾燥させた(MgSO4)後、溶媒を減圧下で除去した。この粗製生成物をヘプタン/酢酸エチル8:2によりシリカ上で精製して、80mg(80%)の標題化合物を得た。
ジオキサン(1mL)中のエチル トランス−[(7−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−10−メチルジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]ジアゼピン−1−イル)アミノ]アセタート(35mg、0.09ミリモル)の溶液に、4N NaOH水溶液(250μL)を添加した。この反応混合物を65℃で1.5時間攪拌した。これを水(25mL)で希釈し、その後、2N HCl水溶液でpHをpH2に調節した。この混合物を酢酸エチル(2×)で抽出し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)そして蒸発させた。この粗製生成物をLC−MSで精製して、標題化合物(4mg、12%)を得た。データ(m/z)=372(M+H)+。
トランス−N−(7−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]ジアゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(反応図式XVIIの構造75)
2−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)アミノ]安息香酸(反応図式XVIIの構造70)
ペンタノール(250mL)中の、4−クロロ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(20g、114ミリモル)及びアントラニル酸(17.4g、127ミリモル)の溶液を、ディーン・シュタルク装置内で120℃に加熱した。銅(126mg、2ミリモル)を添加し、続いて炭酸カリウム(12.7g、92ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を120℃で0.5時間及び140℃で2時間攪拌した。続いて、水及び1N NaOH水溶液を添加して、生成物を溶解させた。次いで、pHをpH5に調節し、水層を酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させそして蒸発させた。得られた生成物にエタノールを添加した。エタノール混合物の濾過によって、標題化合物(14.4g、43%)を集めた。
酢酸エチル(300mL)中の2−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)アミノ]安息香酸(12.8g、43.7ミリモル)の溶液に、スルフィドコール(sulfide coal)上の白金5%を添加した。この反応混合物を、2バールで5時間水素化した。ダイカライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄しそして減圧下で溶媒を除去した後、標題化合物(11.8g、100%)を得た。
キシレン(150mL)中の2−[(2−アミノ−4−クロロフェニル)アミノ]安息香酸(11.8g、45ミリモル)の溶液を、ディーン・シュタルク装置内で還流で加熱した。この反応混合物を還流温度で31時間攪拌した。真空中でキシレンを除去した後、標題化合物を得た。未だ、出発物質が存在していた。それで、この生成物を再びキシレン(150mL)中に溶解させ、ディーン・シュタルク装置内で攪拌を還流温度で一晩続けた。減圧下でキシレンを除去した後、標題化合物(12.4g、50.6ミリモル)を得た。
THF(250mL)を0℃まで冷却し、その後LiAlH4(6.7g、177ミリモル)を少しずつ添加した。続いて、8−クロロ−5,10−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジアゼピン−11−オン(12.4g、45ミリモル)を少しずつ添加し、続いてTHF(100mL)を添加した。得られた反応混合物を還流で加熱し、還流温度で一晩攪拌した。この混合物を0℃まで冷却した後、Na2SO4飽和水溶液を滴下により添加した。攪拌を15分間続け、その後、反応混合物をダイカライトに通して濾過した。減圧下で揮発性物質を除去して、粗製生成物を得た。トルエン及び酢酸エチルの混合物を、この粗製生成物に添加した。固体物質(5.4g、52%)を濾過によって集め、続いて一晩40℃で減圧下で乾燥させた。
CH2Cl2(375mL)中の8−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f][1,4]ジアゼピン(8.75g、37.9ミリモル)の溶液に、MnO2(14.5g、166ミリモル)を添加した。この反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。ダイカライトを通して濾過し、CH2Cl2で洗浄した後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製生成物をエタノール(250mL)中に溶解させ、その後2N NaOH水溶液(20mL)を添加した。この混合物を室温で2.5時間攪拌した。この反応混合物をダイカライトに通して濾過、CH2Cl2で洗浄した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をエタノール(350mL)中に溶解させた。NaOH(2N、20mL)を添加し、この混合物を3時間攪拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させそして蒸発させて、標題化合物(8.9g、38.9ミリモル)を得た。
この化合物を一般的方法21によって製造し、反応混合物の酸/塩基抽出の後、粗製標題化合物(4.4g、34%)を得た。
この化合物を一般的方法22によって製造した。アルコールとしてメタノールを使用して、粗製標題化合物(437mg、>100%)を得た。
この化合物を一般的方法23によって製造して、粗製標題化合物(0.51g、100%)を得た。
エチレングリコール(6mL)中のトランス−(7−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]ジアゼピン−1−イル)カルバミン酸メチルエステル(0.51g、0.95ミリモル)の溶液に、KOH(0.37g、6.6ミリモル)を添加した。この反応混合物を100℃に加熱し、140℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却した後、水及び酢酸エチルを添加した。この混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させて、粗製生成物(350mg、100%)を得た。
メタノール(22mL)及びトリエチルアミン(0.7mL)中のトランス−7−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]ジアゼピン−1−アミン(式中、X=N(H)、R1=H、R2=H、R3=Cl、R4=H、R5=H、R10=Hである、反応図式IXの構造35)(350mg、1.17ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸エチル(1.5mL)を添加した。この反応混合物を室温で3時間攪拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチル6:4によるシリカ上での精製の後で、標題化合物(90mg、19%)を得た。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)1.69(m,1H),1.86−1.94(m,2H),2.11(m,1H),2.99−3.09(m,2H),4.47(d,1H),4.86(m,1H),5.79(s,1H,NH),6.62(d,J=8.2,1H),6.75(dd,J=7.8,1H),6.89(t,J=7.8,1H),6.91(dd,J=8.2,J=2.7,1H),7.10(d,J=2.7,1H),7.18(t,J=7.8,1H),7.24(d,J=7.8,1H)。
(1α,2β,14bα)−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−2−メチル−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(反応図式XVIIIの構造86)
(1α,2α,14bα)−N−(7−クロロ−2,3,4,14b−テトラヒドロ−2−メチル−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(反応図式XVIIIの構造87)
N−(5−クロロ−2−フェノキシフェニル)ホルムアミド(反応図式XVIIIの構造76)
この化合物を5−クロロ−2−フェノキシベンゼンアミンから、一般的方法29によって生じさせて、N−(5−クロロ−2−フェノキシフェニル)ホルムアミド(29.5g、94%)を得た。(m/z)=248(M+H)+。
この化合物を一般的方法30によって生じさせて、8−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(24.5g、89%)を得た。
この化合物を、3−メチルグルタル酸無水物(4)を使用することによって、一般的方法21によって生じさせた。ジエチルエーテルからの結晶化によって、2種の異性体の混合物(1/1)(2.2g、66%)が得られた。(m/z)=358(M+H)+。
この化合物を、アルコールとしてメタノールを使用することによって、一般的方法22によって生じさせて、粗製標題化合物(2.6g、>100%)を得た。(m/z)=387(M+H)+。
この化合物を一般的方法23によって生じさせた。粗製生成物をヘプタン/酢酸エチル6:4によりクロマトグラフィー処理して、(1α,2β,14bα)−(7−クロロ−2−メチル−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)カルバミン酸メチルエステル(反応図式XVIIの構造82)(301mg、11%、トランス)並びに2種の他の異性体(1α,2α,14bα)−(7−クロロ−2−メチル−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)カルバミン酸メチルエステル(反応図式XVIIIの構造80)及び(1α,2α,14bβ)−(7−クロロ−2−メチル−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)カルバミン酸メチルエステル(反応図式XVIIIの構造81)の混合物(1.6g、63%、トランス及びシス)を得た。(m/z)=373(M+H)+。
この化合物を、(1α,2α,14bα)−(7−クロロ−2−メチル−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)カルバミン酸メチルエステル(反応図式XVIIの構造80)及び(1α,2α,14bβ)−(7−クロロ−2−メチル−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)カルバミン酸メチルエステル(反応図式XVIIの構造81)の混合物で出発して、一般的方法24によって生じさせて、2種の異性体(1α,2α,14bα)−7−クロロ−2−メチル−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(反応図式XVIIの構造83)及び(1α,2α,14bβ)−7−クロロ−2−メチル−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−アミン(反応図式XVIIの構造84)の混合物(1.3g、96%)を得た。
この化合物は、一般的方法24によって、(1α,2β,14bα)−(7−クロロ−2−メチル−2,3,4,14b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[b,f]ピリド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−1−イル)カルバミン酸メチルエステルから生じさせて、標題化合物(反応図式XVIIからの構造85)(130mg、51%、トランス)を得た。
この化合物は、化合物85から出発して、一般的方法25によって生じさせて、標題化合物を得た。HPLCによって精製した後、(53mg、31%、トランス)が得られた。データ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)1.02−1.04(d,J=6.4,3H),1.58(m,1H),1.78(m,1H),1.98(m,1H),3.22−3.31(td,J=12.2,J=2.2,1H),3.91(m,1H),4.13−4.18(d,J=10.0,1H),4.23−4.30(t,J=10.0,1H),6.64−7.27(7 ArH)。(m/z)=411(M+H)+。
この化合物は、異性体83及び84の混合物で出発して、一般的方法25によって生じさせて、生成物87及び88の混合物を得た。HPLCによって精製した後、標題化合物(115mg、13%)が得られた。データ:1H−NMR(400MHz,DMSO)1.00−1.04(d,J=7.0,3H),1.73−1.79(q,J=6.0,2H),2.24−2.35(m,1H),3.31−3.52(m,2H),4.55−4.60(d,J=8.3,1H),4.65−4.72(m,1H),6.71−7.38(7 ArH),9.07−9.12(d,J=9.8,NH)。(m/z)=411(M+H)+。
トランス活性化に於けるプロゲステロン受容体−B活性
本発明の化合物の(抗)プロゲスタゲン活性(EC50及び内因性活性)は、ヒトプロゲステロン受容体−B発現プラスミドで及びMMTV−プロモーターがルシフェラーゼレポーター遺伝子に結合しているレポータープラスミドで安定にトランスフェクションされた、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞のインビトロバイオアッセイに於いて決定された。この細胞系は、名称CHO−PRB−pMMTV−LUC 1E2−A2で知られている(Dijkema Rら(1998年)、J Steroid Biochem Mol Biol、第64巻、第147−56頁)。細胞は、ギブコ社(Gibco)(英国、ペイズリー(Paisley))からのダルベッコの修正イーグル培地/栄養剤混合物F−12(比1:1でDMEM/HAM F12)中で、ハイクロン社(Hyclone)(米国ユタ州)からの木炭処理した補充された規定された仔ウシ血清で培養した。
Claims (15)
- 一般式Iに従った化合物又はこれらの医薬適合性の塩。
R2は、H、ハロゲン、NO2、NR11R12、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、OH、O(1〜4C)アルキル、S(1〜4C)アルキル及びOC(O)(1〜4C)アルキルからなる群から選択され、
R6は、H、C(Y)R15、C(O)OR16、C(S)NR17、(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ置換(1〜4C)アルキル及び(CH2)nC(O)OR21からなる群から選択され、
R7はHであり又はR7は、全て、1個又は2個以上のハロゲン原子によって場合により置換された、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル及び(2〜4C)アルキニルからなる群から選択され、
R8及びR9は、独立に、H及び(1〜4C)アルキルからなる群から選択され、
R11及びR12は、独立に、H、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜4C)アルキルスルホニル及び(6〜10C)アリールスルホニルからなる群から選択され、
R15はHであり又はR15は、全て、1個又は2個以上のハロゲン原子によって場合により置換された、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(6〜10C)アリール、1,4−ビスアリール、アミノ(1〜4C)アルキル、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル及びカルボキシ(1〜4C)アルキルからなる群から選択され、
R16は、1個又は2個以上のハロゲン原子によって場合により置換された、(1〜6C)アルキルであり、
R17は、全て、1個又は2個以上のハロゲン原子によって場合により置換された、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル及び(3〜6C)シクロアルキルからなる群から選択され、
Xは、O、S、CH2及びNR18からなる群から選択され、
Yは、O、S及びNHからなる群から選択され、
R18は、H及び(1〜4C)アルキルからなる群から選択され、
R19は、H及び(1〜4C)アルキルからなる群から選択され、
R20は、H、(1〜4C)アルキル、CH2(6〜10C)アリール、C(O)(1〜6C)アルキル及びC(O)NH(1〜4C)アルキルからなる群から選択され、
R21は、H及び(1〜6C)アルキルからなる群から選択され、
mは、0、1又は2であり、並びに、
nは、1、2又は3である。
但し、(i)XがOであり、R1〜R5がHであり、R8〜R10がHでありそしてR6がエチル又はC(O)CH3であるとき、R7はHではなく、
(ii)XがOであり、R1〜R5がHであり、R8〜R10がHでありそしてR6がメチルであるとき、R7はメチルではなく、
(iii)XがOであり、R1〜R5がHであり、R8〜R10がHでありそしてR6がHであるとき、R7はH又はエチル又は(CO)CH3ではない] - R2が、H、ハロゲン、NO2及びNR11R12からなる群から選択され、R11及びR12が、独立に、H、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜4C)アルキルスルホニル及び(6〜10C)アリールスルホニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR5がHであり、R3及びR4が、H又はハロゲンから選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- Xが、O、S及びCH2からなる群から選択される、請求項1から3の何れか1項に記載の化合物。
- R6が、H又はC(Y)R15から選択され、R15が、1個若しくは2個以上のハロゲン原子によって場合により置換された(1〜4C)アルキル又はHである、請求項1から4の何れか1項に記載の化合物。
- XがO又はCH2であり、R2がH、ハロゲン及びNO2からなる群から選択され、R15が、1個又は2個以上のハロゲン原子によって場合により置換された(1〜2C)アルキルである、請求項1から5の何れか1項に記載の化合物。
- R11がHであり、R12が、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜4C)アルキルスルホニル及び(6〜10C)アリールスルホニルからなる群から選択される、請求項1から6の何れか1項に記載の化合物。
- R2がHであり、R3がハロゲンであり、R15が、1〜3個のハロゲン原子によって場合により置換されたメチルであり、YがO又はSである、請求項1から7の何れか1項に記載の化合物。
- R4がHであり、XがOである、請求項1から8の何れか1項に記載の化合物。
- R2がH又はハロゲンであり、R3及び/又はR4が、独立に、H、CN、ハロゲン、(2〜4C)アルケニル及びC(O)(1〜4C)アルキルからなる群から選択され、R5及び/又はR10が、独立に、H又はハロゲンから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Xが、O、S及びNCH3からなる群から選択される、請求項1及び10の何れか1項に記載の化合物。
- R8及びR9がHである、請求項1、10及び11の何れか1項に記載の化合物。
- R6がH又はC(Y)R15であり、R15が、1個若しくは2個以上のハロゲン原子によって場合により置換された(1〜4C)アルキル又はHである、請求項1及び10〜12の何れか1項に記載の化合物。
- YがO又はSであり、R15が1個又は2個以上のハロゲン原子によって場合により置換されたメチルである、請求項1及び10〜13の何れか1項に記載の化合物。
- 治療で使用するための、請求項1から14の何れか1項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02076350 | 2002-04-04 | ||
PCT/EP2003/050085 WO2003084963A1 (en) | 2002-04-04 | 2003-04-01 | Non-steroidal progesterone receptor modulators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005528382A JP2005528382A (ja) | 2005-09-22 |
JP4418683B2 true JP4418683B2 (ja) | 2010-02-17 |
Family
ID=28685924
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003582160A Expired - Fee Related JP4418683B2 (ja) | 2002-04-04 | 2003-04-01 | 非ステロイド性プロゲステロン受容体調節薬 |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7737136B2 (ja) |
EP (1) | EP1495030B1 (ja) |
JP (1) | JP4418683B2 (ja) |
KR (1) | KR100965173B1 (ja) |
CN (1) | CN1279044C (ja) |
AR (1) | AR039251A1 (ja) |
AT (1) | ATE404567T1 (ja) |
AU (1) | AU2003224161B2 (ja) |
BR (1) | BR0308890A (ja) |
CA (1) | CA2480940C (ja) |
CY (1) | CY1108495T1 (ja) |
DE (1) | DE60322867D1 (ja) |
DK (1) | DK1495030T3 (ja) |
EC (1) | ECSP045334A (ja) |
ES (1) | ES2310654T3 (ja) |
HK (1) | HK1070362A1 (ja) |
HR (1) | HRP20040913A2 (ja) |
IL (2) | IL164169A0 (ja) |
IS (1) | IS7452A (ja) |
MX (1) | MXPA04009709A (ja) |
NO (1) | NO20044473L (ja) |
NZ (1) | NZ535546A (ja) |
PE (1) | PE20040350A1 (ja) |
PL (1) | PL372846A1 (ja) |
PT (1) | PT1495030E (ja) |
RU (1) | RU2309155C2 (ja) |
SI (1) | SI1495030T1 (ja) |
TW (1) | TWI297685B (ja) |
WO (1) | WO2003084963A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200407667B (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI297685B (en) | 2002-04-04 | 2008-06-11 | Organon Nv | Non-steroidal progesterone receptor modulators |
TWI370129B (en) * | 2005-02-14 | 2012-08-11 | Msd Oss Bv | Non steroidal glucocorticoid receptor modulators |
TWI375676B (en) * | 2005-08-29 | 2012-11-01 | Msd Oss Bv | Non-steroidal glucocorticoid receptor modulators |
NZ575276A (en) * | 2006-09-27 | 2011-07-29 | Organon Nv | Pyridooxazepine progesterone receptor modulators |
US7989442B2 (en) | 2006-09-27 | 2011-08-02 | N.V. Organon | Progesterone receptor modulators |
US8063037B2 (en) * | 2007-05-07 | 2011-11-22 | N. V. Organon | Progesterone receptor modulators |
TW200914029A (en) * | 2007-05-07 | 2009-04-01 | Organon Nv | New progesterone receptor modulators |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL7305811A (ja) | 1973-04-26 | 1974-10-29 | ||
US4054572A (en) * | 1973-04-26 | 1977-10-18 | Akzona Incorporated | Hexahydro pyridine [1,2d] dibenza [b,f] (1,4)-diazepines |
US4016161A (en) * | 1974-04-24 | 1977-04-05 | Akzona Incorporated | Amino-substituted 1,2,3,4,10,146-hexahydro-pyridino[1,2-a]dibenzo[c,f]azepines |
ATE86484T1 (de) | 1987-08-08 | 1993-03-15 | Akzo Nv | Kontrazeptives implantat. |
CA2026856A1 (en) | 1989-10-05 | 1991-04-06 | Mark G. Bock | 3-substituted-1,4-benzodiazepines useful as oxytocin |
US5696127A (en) | 1994-12-22 | 1997-12-09 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Steroid receptor modulator compounds and methods |
IL123813A0 (en) | 1997-04-11 | 1998-10-30 | Akzo Nobel Nv | Drug delivery system for two or more active substances |
TWI297685B (en) | 2002-04-04 | 2008-06-11 | Organon Nv | Non-steroidal progesterone receptor modulators |
TWI370129B (en) | 2005-02-14 | 2012-08-11 | Msd Oss Bv | Non steroidal glucocorticoid receptor modulators |
NZ575276A (en) | 2006-09-27 | 2011-07-29 | Organon Nv | Pyridooxazepine progesterone receptor modulators |
-
2003
- 2003-03-31 TW TW092107288A patent/TWI297685B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-01 MX MXPA04009709A patent/MXPA04009709A/es active IP Right Grant
- 2003-04-01 NZ NZ535546A patent/NZ535546A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-01 BR BR0308890-1A patent/BR0308890A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-01 PT PT03720570T patent/PT1495030E/pt unknown
- 2003-04-01 DE DE60322867T patent/DE60322867D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-01 AU AU2003224161A patent/AU2003224161B2/en not_active Ceased
- 2003-04-01 ES ES03720570T patent/ES2310654T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-01 CA CA2480940A patent/CA2480940C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-01 AT AT03720570T patent/ATE404567T1/de active
- 2003-04-01 RU RU2004132215/04A patent/RU2309155C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-01 EP EP03720570A patent/EP1495030B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-01 US US10/510,275 patent/US7737136B2/en active Active
- 2003-04-01 CN CNB038099047A patent/CN1279044C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-01 IL IL16416903A patent/IL164169A0/xx unknown
- 2003-04-01 SI SI200331416T patent/SI1495030T1/sl unknown
- 2003-04-01 JP JP2003582160A patent/JP4418683B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-01 WO PCT/EP2003/050085 patent/WO2003084963A1/en active IP Right Grant
- 2003-04-01 KR KR1020047015753A patent/KR100965173B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-04-01 DK DK03720570T patent/DK1495030T3/da active
- 2003-04-01 PL PL03372846A patent/PL372846A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-04-03 PE PE2003000343A patent/PE20040350A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-04 AR ARP030101176A patent/AR039251A1/es unknown
-
2004
- 2004-09-16 IS IS7452A patent/IS7452A/is unknown
- 2004-09-21 IL IL164169A patent/IL164169A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-22 ZA ZA200407667A patent/ZA200407667B/en unknown
- 2004-10-01 EC EC2004005334A patent/ECSP045334A/es unknown
- 2004-10-04 HR HR20040913A patent/HRP20040913A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-10-20 NO NO20044473A patent/NO20044473L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-04-11 HK HK05103033A patent/HK1070362A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-10 CY CY20081101280T patent/CY1108495T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6017924A (en) | Androgen receptor modulator compounds and methods | |
EP0918774B1 (en) | Androgen receptor modulator compounds and methods | |
ES2672530T3 (es) | Amidas heterocíclicas como inhibidores de cinasas | |
US7214690B2 (en) | Tricyclic quinolinone and tricyclic quinoline androgen receptor modulator compounds and methods | |
JP2003508402A (ja) | アンドロゲン受容体モジュレーター化合物および方法 | |
EP2242757B1 (en) | Pyrazolopyridines as kinase inhibitors | |
KR20040036939A (ko) | 카르바졸 유도체 및 npy5 수용체 길항 물질로서의이들의 용도 | |
JP2002503666A (ja) | グルココルチコイド選択性消炎剤 | |
JP4418683B2 (ja) | 非ステロイド性プロゲステロン受容体調節薬 | |
EP1003749A1 (en) | 8-SUBSTITUTED-9H-1,3-DIOXOLO/4,5-h/2,3/BENZODIAZEPINE DERIVATES, AS AMPA/KAINATERECEPTOR INHIBITORS | |
US8063037B2 (en) | Progesterone receptor modulators | |
MX2009002804A (es) | Moduladores de receptor de progesteron piridooxazepina. | |
EP2155757B1 (en) | New progesterone receptor modulators | |
NZ549862A (en) | Progesterone receptor modulators | |
KR20000022126A (ko) | 안드로겐 수용체 변조제 화합물 및 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051201 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20070416 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090630 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090924 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091001 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091008 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091117 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091130 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121204 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121204 Year of fee payment: 3 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121204 Year of fee payment: 3 |
|
R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121204 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121204 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131204 Year of fee payment: 4 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |