KR20040036939A - 카르바졸 유도체 및 ｎｐｙ5 수용체 길항 물질로서의이들의 용도 - Google Patents

카르바졸 유도체 및 ｎｐｙ5 수용체 길항 물질로서의이들의 용도 Download PDF

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KR20040036939A
KR20040036939A KR10-2004-7003611A KR20047003611A KR20040036939A KR 20040036939 A KR20040036939 A KR 20040036939A KR 20047003611 A KR20047003611 A KR 20047003611A KR 20040036939 A KR20040036939 A KR 20040036939A
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Abstract

온혈동물에서 뉴로펩티드 T5 수용체(I)에 의해 매개된 증상을 치료하기 위한 의약에 있어서 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도(이때 R1, R2, R3및 X1-X6는 본원에서 정의한 바와 같음)를 기재되어 있다. 화학식 (I)의 화합물의 약학 조성물, 제조 방법 또한 기재되어 있다.
화학식 (I)

Description

카르바졸 유도체 및 ＮＰＹ5 수용체 길항 물질로서의 이들의 용도{CARBAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS NPY5 RECEPTOR ANTAGONISTS}
NPY는 포유류계를 통해 광범위하게 분포된 조절 펩티드의 췌장 폴리펩티드군의 일원인 36 아미노산 폴리펩티드이다. NPY는 중추신경계 및 말초신경계에서 가장 풍부한 뉴로펩티드이며, 식이, 불안, 일주기리듬, 재생, 뇌하수체-부신피질 엑시스 기능, 기억 유지, 발작, 온도-조절 및 심혈관 및 위장 기능에 강력하고 복잡한 효과를 갖는다고 알려졌다. NPY는 G-단백질을 통해 아데닐레이트 시클라제를 활성화시키는 6개 이상의 수용체 서브타입(Y1-Y6)의 이종군(heterogenous population)과 반응한다. NPY에 대한 참고로 문헌 [CRC Critical Reviews in Neurobiology. (1988) 4,97-135 ; Regulatory Peptides (1996) 62, 1-11] 참조.
NPY의 가장 충격적인 작용 중 하나는 다양한 척추종에서 식이를 유도하는 것이다. 배부른 래트의 시상하부로의 NPY의 직접적인 주사는 4시간에 걸쳐 10배까지의 음식물 섭취를 증가시킬 수 있고, NPY는 동물이 비만이 될 때까지 먹도록 할 수 있는 펩티드로서만 알려져 있다. NPY에 대한 최근 연구는 식이의 조절을 담당하는 NPY 수용체의 동정에 초점을 맞춘 것이었다. NPY-5 수용체는 제안된 식욕 수용체를 가장 근접하게 매칭시키는 수용체로서 동정되었다. 이러한 수용체의 기능적인 역할은 수용체 차단 연구에 의해 설명되어졌다. NPY-수용체 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드의 내부-대뇌- 뇌실 주입(intra-cerebro-ventricular injection)은 음식을 없앤 동안 시상하부 NPY 농도의 증가를 억제하였고 래트의 가속화된 음식 섭취의 유도를 저지하였다 [Schaffhauser 등 (1997) Diabetes 46, 1792-1798]. 따라서, NPY-5 수용체는 비만과 같은 식이 장애의 조절에 잠재적인 약리학적 표적이다. NPY와 식이 사이의 관계에 대해 문헌 [Zimanyi 등 (1998) Current Pharm Des 4,349-66 ; Heinrichs et al(1998) Vitamins and Hormones 54,51-66] 참조.
비만은 풍요로운 사회에서 큰 그리고 점차 커져가는 문제이며 유행병 비율에 육박하였다. 미국 Institute of Medicine에 따르면, 59 %의 미국인이 임상적으로 비만이거나 이상적인 체중에서 적어도 20 % 이상 초과한다. 비만은 다수의 다른 증상, 예컨대, 비인슐린 의존성 당뇨병, 고혈압, 이상지혈증 및 관상동맥 심장병에의 취약성과 관련되어 있다. 이러한 증상은 예상 수명을 감소시키고 인생의 질을 저하시킨다. 비만의 총 경제적 부담은 정량화하기 어려우나, 미국에서는 총 보건 지출의 6 - 8 %로 계산되는 것으로 추측되었다.
따라서, 비만, 식욕감퇴, 이상식욕항진 및 관련 질병과 같은 식이 장애의 치료에 효과를 가지는 약학제제에 대한 요구가 있다. "관련 질병"의 예로는 당뇨병,이상지혈증, 고혈압 및 수면 장애, 특히 당뇨병이 있다.
NPY-5 수용체에서 길항작용을 통한 NPY 활성의 조절은 이들 증상에서 약리학적 개입을 위한 하나의 잠재적 표적을 제공한다.
본 발명은 뉴로펩티드 Y(NPY)와 뉴로펩티드 Y5(NPY-5) 수용체 서브타입(sub-type) 사이의 상호작용을 길항하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 NPY-5 수용체 길항 물질 또는 작용 물질, 이들의 약학적 허용염의 제조 방법 및 NPY-5 수용체 길항 물질 또는 작용 물질의 신규한 약학 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본원 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물을 제공한다:
화학식 (I)
이때, X1, X2, X3, X4, X5및 X6중 하나는 질소이고 다른 것은 CR4이고;
R1은 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬술포닐, N-(C1-4알킬)술파모일 또는 N,N-(C1-4알킬)2술파모일로부터 선택되고, 이때, R1은 탄소상에서 1 이상의 R5에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 C1-4알킬 ;
R3는 -C(O)NR6R7, -C(O)R6또는 기(IA);
(IA)
R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노 또는 C1-4알콕시;
R5는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬) 카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a, 이때 a 는 0 내지 2, C1-4알콕시카르보닐, N (C1-4알릴) 술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, C1-4알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴;
R6및 R7은 독립적으로 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴, 이때 R6및 R7은 독립적으로 1 이상의 R9에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R6및 R7은 이들이 부착되는 질소와 함께 1 이상의 R10에 의해 탄소상에서 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하며; 이때 상기 헤테로시클릭 고리가 -NH- 부를 함유한다면 질소는 임의로 R11에 의해 치환될 수 있고;
R8은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬) 카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a, 이때 a 는 0 내지 2, C1-4알콕시카르보닐, N (C1-4알킬) 술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, C1-4알킬술포닐아미노, 또는 (질소-연결된 헤테로시클릭 고리) 카르보닐이고, 이때 R8은 1 이상의 R12에 의해 탄소상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릭 고리가 -NH- 부를 함유한다면 질소는 임의로 R13에 의해 치환될 수 있으며;
R9및 R10은 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, C1-4알카노일아미노, C2-6알케닐옥시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴옥시카르보틸, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노, N-(C1-4알킬) 카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a, 이때 a 는 0 내지 2, N (C1-4알킬) 술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일에서 선택되고; 이때 R9및 R10은 독립적으로 1 이상의 R14에 의해 탄소상에서 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴 고리가 -NH- 부를 함유한다면 질소는 임의로 R15에 의해 치환될 수 있으며;
R11, R13및 R15는 독립적으로, C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬술포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤조일, 페닐술포닐 및 페닐에서 선택되고;
R12및 R14는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메톡시, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N, N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일, N, N-디메틸술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐,헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시,카르보시클릴카르보닐 및 카르보시클릴옥시카르보닐로부터 선택되고;
n은 0-3; 이때, R8값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
다만 상기 화합물은 4-메틸-6-아세트아미도-9-아세틸-9H-피리도[2,3-b]인돌이 아니다.
의심을 피하기 위하여, 다음의 명명 및 넘버링 식은 명세서에서 피리도인돌에 사용된다:
9H-피리도[2,3-b]인돌
9H-피리도[3,4-b]인돌
5H-피리도[4,3-b]인돌
5H-피리도[3,2-b]인돌
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 모두 포함하지만 "프로필"과 같은 개별적인 알킬기에 대한 언급은 직쇄 형태만으로 특정된다. 예를 들어, "C1-10알킬" 및 "C1-4알킬"은 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별적인 알킬기의 언급은 직쇄 형태만을 특정한 것이고 "이소프로필"과 같이 개별적인 분지쇄 알킬기의 언급은 분지쇄 형태만을 특정한다. 유사한 관습이 다른 라디컬에 적용되며, 예를 들어, "페닐 C1-4알킬"은 페닐 C1-4알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
임의의 치환체가 " 1 이상"의 기로부터 선택되는 경우, 이러한 정의는 2 이상의 특정기에서 선택되는 하나의 특정기 또는 치환체로부터 선택되는 모든 치환체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"헤테로시클릴"은 별도로 특정하지 않는다면 1 이상의 원자가 탄소 또는 질소로 연결될 수 있는, 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 3-12 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된, 모노 또는 비시클릭 고리이며, 이때 -CH2-기는 임의로 -C(O)-로 치환될 수 있으며, 또는 고리 황 원자는 임의로 S-산화물을 형성하기 위해 산화될 수 있다. 바람직하게는 "헤테로시클릴"은 별도로 특정하지 않는다면 1 이상의 원자가 탄소 또는 질소로 연결될 수 있는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 5 또는 6 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된, 모노 또는 비시클릭 고리이며, 이때 -CH2-기는 임의로 -C(O)-로 치환될 수 있으며, 또는 고리 황 원자는 임의로 S-산화물을 형성하기 위해 산화될 수 있다.용어 "헤테로시클릴"의 예 및 적당한 것은 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-피롤리돈, 2-옥사졸리디논, 4-티아졸리돈, 모르폴리노, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 호모피페라지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 인돌릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 4-피리돈, 퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔릴 및 1-이소퀴놀론이 있다. 바람직하게는 용어 "헤테로시클릴"은 피리딜을 의미한다.
R6및 R7은 함께 "헤테로시클릭 고리"를 형성하며, "헤테로시클릭 고리"는 4-12 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 완전히 불포화된, 모노 또는 비시클릭 고리이며, 이들 중 한 원자가 R6및 R7이 부착된 질소 원자이며 다른 원자는 모두 탄소 원자이거나 탄소 원자 및 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1-3 헤테로원자이고, 이때 -CH2-기는 임의로 -C(O)-로 치환될 수 있으며, 고리 황 원자는 임의로 S-산화물을 형성하기 위해 산화될 수 있다. R6및 R7이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 "헤테로시클릭 고리"를 형성하는 경우, 질소 원자는 쿼터나이즈되지 않으며, 즉, 중성 화합물이 형성된다. "헤테로시클릭 고리"의 적절한 것은 아제티디닐, 모르폴리노, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐 및 트라아졸릴을 들 수 있다. 바람직하게는 "헤테로시클릭 고리"는 모르폴리노이다.
"카르보시클릴"은 3-12 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된, 모노 또는 비시클릭 탄소 고리이다. 바람직하게는 "카르보시클릴"은 5 또는 6 원자를 함유하는 모노시클릭 고리 또는 9 또는 10 원자를 함유하는 비시클릭 고리이다. "카르보시클릭"의 적당한 것은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틱, 시클로헥실, 페닐, 나프틸, 테트라리닐 또는 인다닐을 들 수 있다. 구체적으로 "키르보시클릴"은 페닐이다.
"C1-4알카노일옥시"의 예는 아세톡시이다. "C1-4알콕시카르보닐"의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐을 포함한다. "C1-4알콕시카르보닐아미노"의 예는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n- 및 t-부톡시카르보닐아미노를 포함한다. "C1-4알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. "C1-4알카노일아미노"의 예는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노를 포함한다. "C1-4알킬S(O)a이때 a 는 0 내지 2"의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실 및 에틸술포닐을 포함한다. "C1-4알킬술포닐"의 예로는 메실 및 에틸술포닐을 포함한다. "C1-4알킬술포닐아미노"의 예로는 메실아미노 및 에틸술포닐아미노를 포함한다. "C1-4알카노일"의 예로는 프로피오닐 및 아세틸을 포함한다. "N-(C1-4알킬)아미노"의 예로는 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다."N,N-(C1-4알킬)2아미노"의 예로는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노를 포함한다. "C2-10알케닐" 및 "C2-4알케닐"의 예로는 비닐, 아릴 및 1-프로페닐이 있다. "C2-10알키닐" 및 "C2-4알키닐"의 예는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이 있다. "N-(C1-4알킬)술파모일"의 예로는 N-(메틸)술파모일 및 N-(에틸)술파모일이 있다. "N,N-(C1-4알킬)2술파모일"의 예로는 N,N-(디메틸)술파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)술파모일이 있다. "N-(C1-4알킬)카르바모일"의 예로는 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이 있다. "N,N-(C1-4알킬)2카르바모일"의 예로는 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이 있다. "헤테로시클릴옥시"의 예로는 피리딜옥시 및 티아졸릴옥시가 있다. "헤테로시클릴카르보닐"의 예로는 피리미딜카르보닐 및 모르폴리노카르보닐이 있다. "헤테로시클릴옥시카르보닐"의 예로는 피롤리디닐옥시카르보닐 및 피라닐옥시카르보닐이 있다. "카르보시클릴옥시"의 예로는 페녹시 및 시클로프로필옥시가 있다. "카르보시클릴카르보닐"의 예로는 벤조일 및 시클로헥실카르보닐이 있다. "카르보시클릴옥시카르보닐"의 예로는 페녹시카르보닐 및 인다닐옥시카르보닐이 있다. "(질소-연결된 헤테로시클릭 고리)카르보닐"의 예로는 모르폴리노카르보닐, 이미다졸리딘-1-일카르보닐 및 피라졸-1-일카르보닐이 있다.
화학식(I)의 화합물의 적당한 약학적 허용염은 예를 들어, 충분히 염기성인 본원 발명의 화합물의 산부가염, 예를 들어, 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산,브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산의 산부가염이 있다. 또한, 충분히 산성인 본원 발명 화합물의 적당한 약학적 허용염은 아칼리금속염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 생리학적 허용 양이온을 제공할 수 있는 유기 염기와의 염, 예를 들어 미텔아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이 있다.
화학식(I)의 화합물은 인간 또는 동물 채내에서 분해되어 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그의 예로는 화학식(I)의 화합물의 생채내 가수분해성 에스테르를 포함한다.
다양한 형태의 프로드러그가 당업계에 알려져 있다. 프로드러그 유도체들의 예로서, 다음을 참조하라:
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,(Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5"Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285 (1988); 및
e) N. Kakeya, etal., Chem Pharm Bull,32, 692(1984).
카르복시 또는 히드록시기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 생채내 가수분해성 에스테르는 예를 들어 모산 또는 모알콜을 생성하기 위하여 인체 또는 동물채내에서 가수분해되는 약학적 허용 에스테르이다. 카르복시에 대한 적당한 약학적 허용 에스테르는 메톡시메틸과 같은 C1-6알콕시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르와 같은 C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸과 같은 C3-8시클로알콕시카르보닐옥시 C1-6알킬에스테르; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어, 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어, 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하고 본원 발명의 화합물에서 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 생채내 가수분해성 에스테르는 포스페이트 에스테르(포스포르아미딕 시클릭 에스테르 포함)와 같은 무기 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 모 히드록시기(들)을 제공하기 위하여 에스테르 분해의 생체내 가수분해의 결과물로서 관련된 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해성 에스테르 형성기의 선별된 것은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공하기 위해), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공하기 위해), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 벤조일상에서의 치환체의 예로는 메틸렌기를 통하여 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치까지 연결된 모르폴리노 및 피페라지노를 포함한다.
지금까지 앞에 정의한 특정 화학식(I)의 화합물은 1 이상의 비대칭 탄소 원자로인해 광학적으로 활성이거나 라세미 형태로 존재할 수 있기 때문에, 본원 발명은 뉴로펩티드 Y5 수용체에서 작용 물질 또는 길항물질이 되는 성질을 가지는 임의의 상기 광학적으로 활성 또는 라세미 형태를 정의에 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 광학적 활성형의 합성은 당업계에 공지된 유기 화학의 표준 기술에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들어 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해 또는 라세미 형태의 분해에 의해 수행될 수 있다. 유사하게는, 뉴로펩티드 Y5 수용체에 결합하는 것은 이후에 언급되는 표준 실험실 기술을 이용하여 평가될 수 있다.
본원 발명은 또한 뉴로펩티드 Y5 수용체 작용 물질 또는 길항 물질 활성을 가지는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 또는 전체 토토머 형태에 관한 것이다.
본원 발명의 특정 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐 아니라, 용매화물, 예컨대 수화물로 존재할 수 있다는 것 또한 이해되어야 한다 본원 발명은 뉴로펩티드 Y5 수용체와 상호작용하는 성질을 가지는 모든 상기 용매화된 형태를 포함한다.
추가값, R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5및 X6는 다음과 같다. 상기 값은 상기 또는 후술할 임의의 정의, 청구범위 또는 구체예에 적절하게 사용될 수 있다.
본원 발명이 한 측면에서 X1는 질소이다.
본원 발명의 다른 측면에서 X2는 질소이다.
본원 발명이 또 다른 측면에서 X3는 질소이다.
본원 발명이 추가 측면에서 X4는 질소이다.
본원 발명이 한 추가 측면에서 X5는 질소이다.
본원 발명이 한 추가 측면에서 X6는 질소이다.
R1은 C1-4알킬,C1-4알카노일 또는 C1-4알킬술포닐이고 이때 R1은 1 이상의 R5에 의해 탄소상에서 임의로 선택될 수 있으며, 이때 R5는 헤테로시클릴로부터 선택된다.
R1은 C1-4알킬,C1-4알카노일(피리딜에 의해 치환된) 또는 C1-4알킬술포닐로부터 선택된다.
R1은 3-피리드-4-일프로피오닐, 에틸, 메실 및 이소프로필로부터 선택된다.
본원 발명의 다른 측면에서, R1은 C1-4알킬이다.
R1은 이소프로필로부터 선택된다.
R2는 메틸 또는 에틸이다.
R2는 에틸이다.
R2는 메틸이다.
본원 발명의 한 측면에서, R3은 -C(O)NR6R7이다.
본원 발명의 다른 측면에서, R3은 -C(O)R6이다.
본원 발명의 또 다른 측면에서, R3은 기(IA)(앞에 도시)이다.
R3은 -C(O)NR6R7, -C(O)R6또는 기 (IA) (앞에 도시);
이때 R6은 1 이상의 R9로 임의로 치환된 C1-10알킬이거나; 또는
R6및 R7은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R8은 카르바모일;
n은 1; 및
R9는 헤테로시클릴이다.
R3은 -C(O)NR6R7, -C(O)R6또는 기 (IA) (앞에 도시);
이때 R6은 1 이상의 R9로 임의로 치환된 C1-4알킬이거나; 또는
R6및 R7은 이들이 부착되는 질소와 함께 모르폴리노를 형성하고;
R8은 카르바모일;
n은 1; 및
R9는 피리딜 또는 1,2,4-트리아졸릴이다.
R3은 3-피리딜-4-일프로피오닐, 모르폴리노카르보닐, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸, 피발로일 또는 6-카르바모일피리다진-3-일이다.
R4는 수소이다.
R8은 카르바모일 또는 N,N-디메틸카르바모일이다.
따라서, 본원 발명의 다른 측면에서, 화학식(I)(앞에 도시)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공되며,
이때,
X1, X2, X3, X4, X5및 X6은 질소이고 다른 것은 CH이며;
R1은 C1-4알킬,C1-4알카노일 또는 C1-4알킬술포닐이고, 이때 R1은 1 이상의 R5에 의해 탄소상에서 임의로 선택될 수 있으며, 이때 R5는 헤테로시클릴이고,
R1은 C1-4알킬이며;
R3은 -C(O)NR6R7, -C(O)R6또는 기 (IA) (앞에 도시); 이때
R6은 1 이상의 R9로 임의로 치환된 C1-10알킬이거나; 또는
R6및 R7은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R8은 카르바모일;
n은 1; 및
R9는 헤테로시클릴이다.
따라서, 본원 발명의 추가 측면에서, 화학식 (I)(앞에 도시)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다:
이때, X1, X2, X3, X4, X5및 X6은 질소이고 다른 것은 CH이며;
R1은 3-피리드-4-일프로피오닐, 에틸, 메실 및 이소프로필로부터 선택되며;
R2은 에틸; 및
R3은 3-피리드-4-일프로피오닐, 모르폴리노카르보닐, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸, 피발로일 또는 6-카르바모일피리다진-3-일이다.
본원 발명의 다른 측면에서, 본원 발명의 바람직한 화합물은 실시예의 임의의 하나 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물이다.
본원 발명의 추가 측면은 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염에 관한 것이다.
본원 발명의 다른 측면은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해서 에스테르를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (별도로 특정하지 않는다면, R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5및 X6은 화학식 (I)에서 정의한 것임) 다음을 포함한다:
방법 a): R3이 -C(O)R6인 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 활성화된 유도체를 위하여 화학식 (II)의 아민과 화학식 (III)의 산을 반응시키는 단계;
화학식 (II)
화학식 (III)
방법 b): R3이 -C(O)NR6R7인 화학식 (I)의 화합물을 위하여, 화학식 (IV)의 화합물(L은 이탈기)을 화학식(V)의 아민과 반응시키는 단계;
화학식 (IV)
화학식 (V)
HNR6R7
방법 c): R3이 -C(O)NR6R7인 화학식 (I)의 화합물을 위하여, 화학식 (II)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물과 반응시키는 단계;
화학식 (VI)
방법 d): R3이 -C(O)NR6R7이고 R6및 R7중 하나가 수소인 화학식 (I)의 화합물을 위하여, 화학식 (II)의 화합물을 화학식(VII)의 이소시아네이트와 반응시키는 단계;
화학식 (VII)
O==N-Ra
이때, Ra는 수소가 아닌 R6또는 R7.
방법 e): R3이 화학식 (IA)의 기인 경우 화학식 (I)의 화합물을 위하여 화학식 (II)의 아민을 화학식 (VIII)의 피리다진과 반응시키는 단계;
화학식 (VIII)
이때, Y는 이탈기.
방법 f): 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 반응시키는 단계;
화학식 (IX)
화학식 (X)
R1-Z
이때, Z는 이탈기이거나 R1이 C1-4알카노일이면 Z는 히드록시일 수 있다.
방법 g): R3이 -C(O)NR6R7인 화학식 (I)의 화합물을 위하여, 화학식 (XI)의 화합물을 화학식(V)의 아민과 반응시키는 단계;
화학식 (XI)
이후 필요하다면,
i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
iii) 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 형성하는 단계.
L은 이탈기이다. 적당한 L은 페놀, 예를 들어 p-니트로페놀 또는 펜타-플루오로페놀이다.
Y는 이탈기이다. 적당한 Y는 할로, 예를 들어 클로로 또는 브로모이다.
상기 반응의 특정 반응 조건은 다음과 같다:
반응 a): 화학식 (II)의 아민 및 화학식 (III)의 산은 적당한 커플링제의 존재하에 함께 커플링될 수 있다. 당업계에 알려진 표준 펩티드 커플링 시약이 적당한 커플링 시약으로서, 또는 예를 들어 카르보닐디이미다졸 및 디시클로헥실-카르보디이미드는 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 촉매 존재하에, 임의로 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-디-알킬-피리딘, 예컨대 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘의 존재하에 사용될 수 있다. 적당한 용매는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 커플링 반응은 -40 내지 40 ℃의 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
적당한 활성화된 산 유도체는 산 할라이드, 예를 들어 산 클로라이드 및 산 에스테르, 예를 들어 펜타플루오로페닐 에스테르를 포함한다. 이들 화합물 형태와 아민의 반응은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예컨대 이들은 염기, 예컨대 전술한 것과 같은 염기 및 적당한 용매, 예컨대 전술한 것과 같은 용매의 존재하에 반응될수 있다. 반응은 -40 내지 40 ℃의 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 (II)의 아민 및 화학식 (III)의 산은 시판중인 것이며 이들은 알려진 화합물이거나 또는 이들은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 예를 들어 화학식 (II)의 화합물의 제조에 대한 실시예에서 기재된 방법을 참조하라.
방법 b): 화학식 (IV)의 화합물 및 화학식 (V)의 아민은 적절한 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 또는 2,6-디-알킬-피리딘, 예를 들어 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘의 존재하에 함께 반응될 수 있거나 또는 (V)가 과량인 경우 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매에서 반응될 수 있다. 상기 반응은 -40 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물은 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 화학식 (II)의 아민으로부터 제조될 수 있다. 화학식 (V)의 화합물은 시판중이거나 공지된 화합물이거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된다.
방법 c): 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물은 (전술한 것과 같은)염기의 존재하에, 디클로로메탄, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매에서 반응될 수 있다. 반응은 -40 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물은 시판중이거나 공지된 화합물이거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된다.
방법 d): 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (VII)의 화합물은 톨루엔, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매의 존재하에 반응시킬 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물은 시판중이거나 또는 공지의 화합물이거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된다.
방법 e): 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (VIII)의 화합물은 톨루엔, 디클로로메탄, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매의 존재하에 반응시킬 수 있다. 반응은 25 내지 100 ℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 환류온도 부근에서 임의로 팔라듐 촉매의 존재하에 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물은 시판중이거나 또는 공지의 화합물이거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된다.
방법 f): 화학식 (IX)의 화합물 및 화학식 (X)의 화합물은 적당한 염기, 예를 들어 나트륨 하이드리드, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-디-알킬-피리딘, 예컨대 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘의 존재하에 디클로로메탄, 에틸아세테이트 또는 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매중에서 함께 반응시킬 수 있다. 반응은 25 ℃ 내지 환류 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다. R1은 C1-4알카노일이고 Z는 화학식 (IX)의 히드록시 화합물이며, 화학식 (X)의 화합물은 상기 방법 a)에서 기재한 것과 같은 조건에서 함께 반응될 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 제조에 대해 기재된 방법에 의해서 제조될 수 있으나, 이때 R1은 수소이다. 당업자는 또한 이 질소에 대한 보호기가 필요한 지 여부에 대해 알 수 있을 것이다. 따라서, 화학식 (IX)의 화합물은 R1이 질소 보호기인 경우 화학식 (I)의 화합물을 탈보호함으로써 제조될 수도 있다.
화학식 (X)의 화합물은 시판중이거나 또는 공지의 화합물이거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된다.
방법 g): 화학식 (XI)의 화합물 및 화학식 (V)의 화합물은 방법 d)에서 기재된 것과 유사한 조건하에서 함께 반응시킬 수 있다.
화학식(XI)의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
반응식 1
화학식 (XIa)의 화합물은 시판중이거나 또는 공지의 화합물이거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조되며, 예컨대, 실시예에 기재된 방법을 참조하라.
본원 발명의 화합물에서 특정의 다양한 고리 치환체는 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입될 수 있거나 전술한 방법 이전에 또는 직후에 통상의 작용기 변형에 의해 제조될 수 있으며, 이들은 본원 발명의 반응 측면에 포함되는 것으로 이해되어야 된다. 이러한 반응 및 변형은 예를 들어 방향족 치환 반응, 치환체의 환원, 치환체의 알킬화 및 치환체의 산화에 의해 치환체의 도입을 포함한다. 이러한 방법에 대한 시약 및 반응 조건은 화학 업계에서 잘 알려진 것이다. 방향족 치환 반응의 구체예는 진한 질산을 이용한 니트로기의 도입, 예컨대 아실 할라이드 및 루이스 산(예컨대 알루미늄 클로라이드)를 이용한 프리에델 크라프트(Friedel Crafts) 조건하에서의 아실기의 도입; 프리에델 크라프트 조건하에서의 알킬 할라이드 및 루이스산(예컨대, 알루미늄 트리클로라이드)를 이용한 알킬기의 도입; 및 할로기의 도입을 포함한다. 변형의 구체예는 예컨대 니켈 촉매로 또는 가열하면서 염산의 존재하에 철로 처리하여 촉매적 수소화에 의하여 니트로기를 아미노기로 환원; 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로 알킬티오를 산화하는 것을 포함한다. 독자는 반응 조건과 시약에 대한 일반 지침에 대해서 문헌 [Advanced Organic Chemistry,4th Edition, by Jerry March, John Wiley & Sons 1992 출판] 참조,
본원에서 언급한 일부 반응에서 화합물의 임의의 감작기를 보호하는 것이 필요/ 바람직할 수 있다는 것 또한 이해되어야 된다. 보호가 필요하다거나 바람직한 경우 및 적당한 보호 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상적인 보호기는 표준 방법에 따라 사용될 수 있다(설명을 위해, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 참조). 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함한다면, 본원에서 언급한 일부 반응에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노기에 대한 적당함 보호기는 예를 들어 아실기, 예를 들어 아세틸과 같은 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호조건은 보호기의 선택에 따라 필수적으로 달라진다. 따라서, 예를 들어 알카노일 또는 알콕시카르보닐기와 같은 아실기 또는 아로일기는 예를 들어 알칼리금속 히드록시드, 예를 들어 리튬 또는 나트륨 히드록시드와 같은 적당한 염기와의 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안으로서, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는 예를 들어 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적당한 산과 처리함으로써 제거될 수 있고, 벤조일옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는 예를 들어 팔라듐-온-카본과 같은 촉매상에서 수소화함으로써 또는 예컨대 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)의 루이스산으로 처리함으로써 제거될 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적당한 대안적인 보호기는 예를 들어 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민 또는 히드라진으로 처리함으로써 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기에 대한 적당한 보호기는 예를 들어 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예를 들어 벤조일 또는 아릴메틸기, 예를 들어 벤질이 있다. 상기 보호기의 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필수적으로 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어 아카노일과 같은 아실기 또는 아로일기는 알칼리금속 히드록시드, 예를 들어 리튬 또는 나트륨 히드록시드와 같은 적당한 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 대안으로서, 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예를 들어 팔라듐-온-탄소와 같은 촉매상에서 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카르복실기에 대한 적당한 보호기는 예를 들어 에스테르화기, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있는 예를 들어 메틸 또는 에틸기, 또는 예컨대 트리플루오로아세트산과 같은 예컨대 유기산으로 산처리함으로써 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 예컨대 팔라듐-온-탄소와 같은 촉매상에서 수소화함으로써 제거될 수 있는 예컨대 벤질기이다.
보호기는 화학 업계에 공지된 공지 기술을 이용하여 합성 중의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
생물학적 분석
본원 발명의 화합물의 활성은 다음과 같은 뉴로펩티드 Y5 수용체 결합 분석에서 측정되었다. 화합물은 또한 뉴로펩티드 Y1및 뉴로펩티드 Y2수용체에 대해 결합 분석에서 시험되었다. 이들 2개의 수용체에 대한 활성은 뉴로펩티드 Y5 길항물질에 대해 금기되었다.
a) High 5 TM 곤충 세포에서 인간 뉴로펩티드 Y5 수용체의 발현
High 5TM곤충 세포는 Invitrogen (catalogue N° B855-02)로부터 구득하여 액체 질소중에 저장하였다. 세포를 액체 질소 저장으로부터 재생시켜 Innova 4330 오르비탈 셰이커 (New Brunswick Scientific)에서 140 rpm으로 진탕시킨 250 ml의 원뿔형 플라스크(Corning)의 28 ℃, 100 ml ExCell 405 (JRH Biosciences) 혈청 부재의 배지에서 성장시켰다. 배양물은 3-4일 마다 반복적으로 서브 배양되었다.
High 5TM곤충세포는 다음과 같이 인간 NPY5 수용체로 형질감염시켰다. PCR 프라이머는 인간 NPY5 수용체 서열에 대해 디자인되었지만(Genbank Accession Number U56079 [Gerald et. al. (1996) Nature 382,168-171]), 염기 56으로부터 출발하여 염기 1393까지이고, 아미노 말단 단부에서 10 아미노산 잔기만큼 짧은 단백질을 발현하였다 [Borowsky et. al. (1998) Regulatory Peptides 75-76,45-53 참조]. 이들 프라이머는 PCR에 의해 인간 태반 게놈 DNA로부터 인간 NPY5 수용체를 증폭하기 위하여 사용되었다. 이는 이후 서열화를 위해 pZERO2(Invitrogen에서 구득)로 서브 클로닝되었고 발현을 위해 pFASTBACl (GIBCO BRL Life Technologies에서 구득)로 재발현되었다. 인간 NPYr은 BamHI 단편상에서 pZER02로부터 분리되었고 BamHI 제한 부위상에서 pFastbacl으로 서브 클로닝되었다. 접합부가 서열화되어 발현 전에 정확성을 확인하였다.
pFASTBACl을 함유하는 바큘로바이러스는 이후 Bac-to-BacTM바큘로바이러스 발현 시스템 [Anderson 등 (1996) FASEB Journal 10 (6), 727-726] (GIBCO BRL Life Technologies에서 구득)을 이용하여 GIBCO BRL Life Technologies의 이 발현 시스템과 함께 제공된 프로토콜을 따라 제조되었다.
High 5TM곤충 세포는 바큘로바이러스로 감염됨으로써 세포를 인간 뉴로펩티드 Y5 수용체를 가진 세포로 다음과 같이 형질감염시켰다: 배취는 막제조를 위해 7 L Bioreactor (FT-Applikon) 에서 1.75 x 109 미드 로그 High 5TM세포가 있는 5 L 의 ExCell 405M 배지를 접종함으로써 성장시켰다. 28 ℃에서 2-3일 성장 후, 미드 로그 배양물을 인간 NPY5 수용체를 발현시키는 바큘로바이러스로 감염시키고 1.0. 세포 (통상 1 x 1010)의 다중 감염물(Multiplicity of infection: MOI)을 원심분리(Heraeus Omnifuge 2.ORS 30 분, 296g, 4 ℃)에 의해 감염 48시간 후 수집하고 저장을 위하여 -80 ℃에서 액체 질소내에 급속 냉동시켰다.
b) 막 제조 공정
다음의 완충액을 매일 제조하여 4 ℃. 50mM Tris HC1 pH 7.4, 5mM EDTA 및 10% w.v. 수크로스에 저장하였다. 프로테아제 억제제 칵테일(Boehringer Mannheim)을 제품 설명서에 따라 양쪽 완충액에 첨가하였다. 세포를 3회 이들의 저장성 완충액(3:1의 물과 완충액의 혼합물)의 패킹된 세포 부피로 재빨리 녹이고 High 5TM곤충 세포에 대해 10초간 5개의 Vibra Cell Sonicator (Sonics and Materials Inc. )연속 작동을 이용하여 얼음상에서 반복적으로 용해시켰다. 세포 리세이트 (통상 10-15 ml)를 10 ml 41 % 수크로스 쿠션(용해 완충액으로 마무리된 것임) 상부에 조심스럽게 탑재시키고 Beckman Optima LE-80K Ultracentrifuge에서 4 ℃로 1시간 동안 150,000 g로 회전시켰다. 막 단편은 세포분열중간기로부터 조심스럽게 제거하고 용해 완충액으로 4배 이상 희석하였다. 막 펠렛은 Beckman Optima LE-80K Ultracentrifuge에서 4℃로 20분간 150,000 g에서 원심분리에 의해 회수하고 ml 당 5 x 107세포 등가물에서 재현탁하였다. 재현탁된 막을 작업 앨러쿼트(aliquot) 통상 1 ml로 나누어 액체 질소에서 급속 냉동시켜 사용때까지 -80 ℃에서 냉동 저장하였다.
사용전에 1 ml High 5TM막을 녹여서 8 ml 결합 완충액(하기 참조)에서 재현탁하였다. 막은 인큐베이트 당 대략 단백질 7 ㎍/ml로 사용되었다.
c) 뉴로펩티드 Y5 수용체 결합 분석
다음의 시약이 사용되었다:
결합 완충액: 50mM HEPES, 2.5mM CaCl2,1mM MgCl2, 0.5% BSA, pH=7.4
결합 세척 완충액: 50mM HEPES, 2.5mM CaCl2, 1mM MgCl2, 0. 5M NaCl, 0.5% BSA, pH=7.4
유니필터 GFC 필터 플레이트: 0.5 % 폴리에틸렌이민 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고 사용 전에 4시간 동안 평형화하도록 방치하였다.
항온배양 플레이트: 96 웰 폴리프로필렌 플레이트, 사용전 실리콘화
시험 화합물: 화합물을 1 mM의 농도에서 DMSO에 용해시켰다. 분석시 DMSO 최종 농도는 1 %를 초과하지 않았다.
펩티드 PYY (췌장 폴리펩티드 Y) - 결합 완충액에서의 10 μM 저장 용액
125IPYY - 결합 완충액으로 1:10 으로 희석된 10 μCi/ml 저장 용액,
분석은 96 웰 마이크로티터 플레이트에서 수행하였다. 희석된 시험 화합물 10 ㎕를 플레이트의 각 웰에 첨가한 후 80 ㎕의 막 및 10 ㎕의 방사능 표지된125IPYY(웰 당 0.01 μCi)을 첨가하였다. 전체 및 비 특이적 결합 대조군을 각 플레이트에 포함시켰다. 비특이적 결합웰이 10 μM 저장 용액으로부터 펩티드 PYY 10 ㎕를 받은 반면 전체 결합 웰은 결합 완충액 10 ㎕를 받았다. 각 분석에 대해, 펩티드 PYY의 이중 투여 반응이 포함되었으며, 최고 농도는 1 μM이다.
플레이트를 혼합하면서 실온에서 2시간 동안 항온 배양한 후 미리 여과된 필터 플레이트상으로 여과하였다. 항온 배양 플레이트를 150 ㎕ 웰 당 차가운 결합 세척 완충액으로 두 번 세척한 후 필터 플레이트를 추가로 웰 당 대략 2.5 ml로 추가 세척하였다. 필터 플레이트를 실온에서 밤새 건조하였고 바닥을 밀봉하고 20㎕의 Scintillant (Microscint 40, Canberra Packard)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트 상부를 밀봉하고 플레이트를 96 웰 플레이트 액체 신틸레이션 계수기(Top Count, Canberra Packard)상에서125I로 셋팅된 프로토콜로 1분 동안 계수하였다.
화합물은 10 μM 농도에서 50 % 이상 결합을 억제한다면 활성인 것으로 간주되었다. 투여 반응은 활성인 것으로 발견된 모든 화합물에 대해 수행하였다 (이중의 8 점 곡선).
화학식 (I)의 화합물의 약리학적 성질은 예상한대로 구조적인 변화에 따라 달라지지만 일반적으로 화학식 (I)의 화합물은 상기 테스트에서 예를 들어 0.0002 내지 200 μM 범위의 IC50을 가진다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물을 인간을 비롯한 포유류의 (예방학적 치료를 포함하는) 치료에 사용하기 위하여, 약학 조성물과 같은 표준 약학적 실시에 따라 통상 제제화된다.
본원 발명의 조성물은 경구 용도에 적합한 형태(예컨대, 정제, 로젠지, 연질 또는 경질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 파우더 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 국소 용도(예컨대, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여(예컨대, 미세분말 또는 액체 에어로졸), 인서플레이션에 의한 투여(예컨대, 미세 분말) 또는 경구 투여(예컨대, 정맥, 피하, 근육내 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 직장 투여를 위한 좌약)에 적당한 형태일 수 있다.
본원 발명의 조성물은 당업계에 알려진 통상의 약학적 부형제를 이용하여 통상의 방법에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은 예를 들어 착색제, 감미제, 착향제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제제용의 적당한 약학적 허용 부형제는 예를 들어 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘과 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알겐산과 같은 과립 및 붕해제; 전분과 같은 결합제; 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 활택제; 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 보존제, 및 아스코르브산과 같은 항산화제를 포함한다. 정제 제제화는 위장관내에서의 활성 성분의 붕해 및 이어지는 흡수를 변형하기 위하여 또는 이들의 안정성 및/또는 외관을 개선시키기 위하여 어느 것이든 통상의 코팅제 및 당업계에 공지된 방법을 이용하여 피복하지 않거나 피복할 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일 또는 물과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 1 이상의 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거캔쓰검, 아카시아검; 분산 또는 습윤제, 예를 들어 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어 폴리에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물(예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 또는 에틸렌 옥시드와 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물(예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 지방산과 헥시톨 무수물에서 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트)과 함께 미세 분말 형태로 활성 성분을 포함한다. 수성 현탁액은 1 이상의 보존제(예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 항산화제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 착향제 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)을 또한 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 식물유(예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유) 또는 미네랄유(예컨대, 액체 파라핀)으로 활성 성분을 현탁함으로써 제제화할 수 있다. 유성 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 농후제를 또한 포함할 수 있다. 전술한 것과 같은 감미제 및 착향제는 맛 좋은 경구 제제를 제공하기 위하여 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적당한 분산성 분말 및 과립은 통상 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 1 이상의 보존제와 함께 활성성분을 포함한다. 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 전술한 것에 의해 예시된다. 감미제, 착향제 및 착색제와 같은 추가적인 부형제 또한 존재할 수 있다.
본원 발명의 약학 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로서 존재할 수 있다. 유상은 식물유, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유 또는 미네랄유, 예컨대 액체 파라핀 또는 임의의 이들 혼합물일 수 있다. 적당한 에멀젼화제는 예를 들어 아카시아검 또는 트래거캔스검과 같은 천연 발생 검, 소야빈, 레시틴과 같은 자연 발생적인 포스파티드, 지방산과 헥시톨 무수물에서 유래한 에스테르 또는 부분 에스테르(예를 들어 소르비탄 모노올레이트) 및 부분 에스테르와 에틸렌옥시드의 축합 생성물(예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)이 될 수 있다. 이들 에멀젼은 또한 감미제, 착향제 및 보존제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스와 같은 감미제로 제제화될 수 있으며 데멀선트, 보존제, 착향제 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.
약학 조성물은 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있으며 전술한 1 이상의 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지의 방법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 비독성 비경구 허용성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.
좌약 제제는 활성 성분을 보통 온도에서 고체이나 직장 온도에서 액체여서 직장에서 녹아서 약물을 방출하는 적당한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 적당한 부형제는 예를 들어 코코아버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
예컨대 크림, 연고, 겔 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액과 같은 국소 제제는 통상 국소적으로 허용성인 비히클 또는 희석제와 활성 성분을 당업계에 알려진 공지의 방법을 이용하여 제제화함으로써 통상 얻을 수 있다.
인서플레이션에 의해 투여하기 위한 조성물은 평균 직경, 예를 들어 30 ㎛ 이하의 입자를 포함하는 미세 분말의 형태일 수 있고 분말 그 자체는 활성 성분만을 포함하거나, 락토스와 같은 1 이상의 생리학적 허용성 담체로 희석될 수 있다. 이후 인서플레이션용의 분말은 예를 들어 공지된 나트륨 크로모글리케이트의 인서플레이션용으로 사용되는 것과 같은 터보-흡입기 장치를 이용하여 사용하기 위해 활성 성분 1 내지 50 ㎎을 함유하는 캡슐에 편리하게 유지된다.
흡입에 의한 투여용 조성물은 미세 고체 또는 액체 소적을 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배하기 위하여 배치된 통상의 가압 에어로졸의 형태일 수 있다. 휘발성 불화된 탄화수소(들)과 같은 통상의 에어로졸 추진제가 사용될 수 있으며 에어로졸 장치는 칭량된 양의 활성 성분을 분배하기 위하여 편리하게 배치된다.
제제화에 대한 추가 정보로서, 독자는 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. 의 Volume 5 의 Chapter 25.2를 참조하라.
단일 제형을 생성하기 위한 1 이상의 부형제와 배합된 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 투여의 특정 루트에 따라 필수적으로 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에 경구 투여하기 위한 제제는 통상 예를 들어 총 조성물의 약 5 내지 98 중량%로 달라질 수 있는 적당하고 편리한 양의 부형제로 화합된 활성 성분 0.5 mg 내지 2 g을 포함할 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 활성 성분의 약 1mg 내지약 500 mg을 포함한다. 투여경로 및 투여 방식(Routes of Administration and Dosage Regimes)에 대한 추가적인 정보를 위하여, 독자는 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990의 Volume 5 의 Chapter 25.3을 참조하라.
화학식 (I)의 화합물의 치료학적 또는 예방학적 목적을 위한 투여 크기는 증상의 성질 및 심각도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라, 의약의 공지된 원칙에 따라 자연스럽게 달라질 것이다.
치료학적 또는 예방학적 목적을 위한 화학식 (I)의 화합물을 사용함에 있어서, 예를 들어 체중 kg 당 0.5 mg 내지 75 mg 범위의 매일 투여량이 필요하다면 분할된 투여량으로서 수여되도록 일반적으로 투여될 것이다. 일반적으로 비경구 경로가 사용되는 경우 소량이 투여될 것이다. 따라서, 예를 들어 정맥 투여에서 예컨대 체중 당 0.5 mg 내지 30 mg 범위의 투여량이 통상 사용될 것이다. 유사하게는, 흡입 투여에서, 체중 kg 당 0.5 mg 내지 25 mg 범위의 투여량이 사용될 것이다. 그러나 경구 투여가 바람직하고 특히 정제 형태가 바람직하다. 통상, 단위제형은 본원 발명의 화합물의 1 mg 내지 500 mg을 함유할 것이다.
본원 발명의 화합물은 뉴로펩티드 Y5 수용체에서의 길항물질로부터 이익이 될 질병 상태의 치료에 사용되는 요법 및 다른 약물과 배합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 식이 장애를 치료하는 데에 사용되는 요법 및 약물과 배합하여 사용될 수 있다.
고정 용령으로서 제제화된 경우, 이러한 배합 생성물은 본원에서 개시한 용량 범위내의 본원 발명의 화합물 및 인정된 용량 범위의 약학적 활성제를 이용한다. 배합 제제가 부적절한 경우 연속적 사용이 고려된다.
화학식 (I)의 화합물이 온혈 동물, 에컨대 인간에서 사용하기 위한 치료제로서의 가치가 우선이지만, 뉴클레오티드 Y5 수용체의 결합을 길항하는 것이 요구될 때 또한 유용하다. 따라서, 새로운 생물학적 시험의 발전 및 새로운 약리학적 제제의 조사에 사용하기 위한 약리학적 표준으로 유용하다.
본원 발명의 추가 측면에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물을 약학적 허용 희석제 또는 담체와 연합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원 발명의 한 특징에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물의 의약으로서의 용도를 제공한다.
본원 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물을 치료에 의해 온혈동물의 치료 방법으로 사용하기 위해 제공한다.
본원 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물을 뉴클레오티드 Y5 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위하여 이러한 치료가 필요한 온혈동물에 약학적 허용 희석제 또는 담체와 연합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
"뉴클레오티드 Y5 수용체에 의해 매개되는 질환"은 식이 장애이다. 식이 장애의 예로는 비만, 이상 식욕 항진 또는 식욕 감퇴를 포함한다. 식이 장애의 추가예로는 비만, 및 관련 질환, 이상 식욕 항진 또는 식욕 감퇴를 포함한다. "관련 질환"은 당뇨병, 이상지혈증, 고혈압 및 수면 장애가 있다. 바람직하게는 "관련 질환"은 당뇨병을 의미한다.
본원 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물을 식이 장애의 치료를 위하여 온혈 동물에 약학적 허용 희석제 또는 담체와 연합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물을 체중 손실을 촉진하는 데에 사용하기 위하여 약학적 허용 희석제 또는 담체와 연합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
바람직하게는 체중 손실 촉진은 온혈 동물에서의 체중 혼실 촉진을 의미한다. 바람직하게는 온혈 동물은 인간이다.
본원 발명의 추가 측면에 따르면, 온혈 동물의 식이 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본원 발명의 또 다른 특징에 따르면, 체중 손실 촉진을 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물을 의 용도를 제공한다.
본원 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 식이 장애의 온혈 동물의 치료방법을 제공한다.
본원 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 체중 손실 촉진 방법을 제공한다.
본원 발명의 약학 조성물, 치료 방법 및 용도 측면들에 대하여, 화학식 (I)의 화합물이 화합물 4-메틸-6-아세트아미도-9-아세틸 9H-피리도[2,3-b]인돌 및 이들의 약학적 허용염 및 프로드러그 및 용매화물을 포함한다고 이해되어야 한다.
본원 발명은 다음의 비제한적인 실시예에 의해 설명되어질 것이다.
달리 언급하지 않으면,
(i) 온도는 섬씨(℃)로 주어진다; 작업은 실온 또는 상온, 즉 18 - 25℃ 온도 범위에서 에서 수행되었다.
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘으로 건조되었고; 용매의 증발은 감압(600 - 4000 파스칼; 4.5 - 30 mmHg)하에서 욕조 온도 60 ℃ 이하로 회전 증발기를 이용하여 수행하였다.
(iii) 크로마토그래피는 실리카겔((Merck Keiselgel ART9385)상에서의 속성 크로마토그래피를 의미하며; 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 플레이트상에서 수행되었고; "Bond Elut" 컬럼이 언급되는 경우, 이는 실리카 20 g을 함유하는 컬럼을 의미하고 실리카는 70 ml 일회용 시린지에 포함된 것이고 54 Å 공극 크기의 다공성 디스크에 의해 지지되며, International Sorbent Technology에서 상표명 "ISOLUTE"로서 구득가능하고 ;"ISOLUTE"는 등록된 상표명이다.
(iv) 일반적으로 반응 코스는 TLC 이후에 진행되며 반응 시간은 단지 설명을 위해 기재된다.
(v) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵자기공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 나타냈다.
(vi) 수율은 설명을 위해서만 기재된 것이고 반드시 성실한 공정 전개에 의해서 얻어질 수 있는 것은 아니며; 더 많은 물질이 필요한 경우 제조 공정을 반복하였다.
(vii) 주어졌을 때, NMR 데이터는 주요한 진단 양성자의 델타값의 형태이며, 내부 표준으로서의 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분의 1(ppm)으로 주어지고, 퍼듀테리오 디메틸설폭시드(DMSO-d6)을 용매로서 이용하여 300 MHz에서 결정되며 별도의 언급이 없는 한, s는 싱글렛, d는 더블렛, dd는 더블 더블렛, t는 트리플렛, tt는 트리플 트리플렛, q는 콰르텟, tq는 트리플 콰르팃, m은 멀티플렛, br은 브로드를 의미한다.
(viii) 화학 기호는 통상의 의미를 가지며 SI 단위 및 기호가 사용된다.
(ix) 용매비는 부피:부피(v/v) 기준으로 주어진다.
(x) 질량 스펙트럼은 직접 노출 프로브를 이용하여 화학적 이온화(CI) 모드에서 70 전자 볼트의 전자 에너지로 수행되었고, 지시된 경우, 이온화는 전자 충격(EI), 고속원자두들김(FAB) 또는 전자분사(ES)에 의해 일어나고; m/z 값은 주어지며; 일반적으로 모질량을 적시한 이온만이 기재되고; 별도로 언급하지 않으면(M+H)+값이 인용된다.
(xi) 달리 언급하지 않으면, 비대칭적으로 치환된 탄소 및/또는 황 원자를 함유하는 화합물은 분해되지 않았다.
(xii) 합성이 이전 실시예에서 기재한 것과 유사한 것으로서 기재된 경우, 사용된 양은 이전 실시예에서 사용된 것에 대한 밀리몰 비율의 당량이다.
(xiii) 다음의 약어가 사용되었다:
EDAC 1-[3-(디메틸아미노-프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드;
DMAP 4-디메틸아미노피리딘;
DMFN, N-디메틸포름아미드;
DCM 디클로로메탄;
MeOH 메탄올;
MeCN 아세토니트릴;
TFA 트리플루오로아세트산;
EtOAc 에틸 아세테이트;
EtOH 에탄올; 및
ether 디에틸 에테르
실시예 1
3-(3-피리드-4-일프로피온아미도)-4-에틸-9-이소프로필-9H-피리도 [3, 4-b] 인돌
EDAC (0.035g,0.18mmol)을 DMF(lOml)중의 3-아미노-4-에틸-9-이소프로필-9H-피리도 [3,4-b] 인돌 (방법 5; 0.03g, 0. 12mmol), DMAP (0.007g, 0.06mmol) 및 3- (피리딘-4-일) 프로피온산 (방법 6; 0.027g,0.18mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 제거하고 잔량을 중탄산타트륨의 포화 용액과 디클로로메탄 사이에서 분별하였다. 유기층을 분리하고 브라인으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 나서 진공에서 증발 건조하였다. 조생성물을 0 1- % MeOH의 구배로 용리하여 속성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. NMR (CDC13) 8.72 (s, 1H), 8.51 (m,2H), 8.19 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.29(m, 1H), 7.20(m, 2H), 5.05(m, 1H), 3.12(m, 4H), 2.78(m, 2H), 1.73 (d, 6H), 1.31 (t, 3H); m/z 388.
출발 물질의 제조
상기 실시예의 출발 물질은 시판중이거나 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조된다. 예를 들어, 다음의 반응은 예시를 위한 것일 뿐이고 반응에 사용된 일부 출발 물질의 제조를 제한하려는 것은 아니다.
방법 1
3-에톡시카르보닐-9-이소프로필-9H-피리도[3 4-b]인돌
칼륨 비스-(트리메틸실릴)아미드(5.48g, 27.5 mmol)를 조금씩 5분에 걸쳐 아르곤 대기하에서 0 ℃의 THF(60 ml) 중의 3-에톡시카르보닐-9H-피리도[3,4-b]인돌(6g,25mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 2-브로모프로판(19ml, 0.2mol)을 10분에 걸쳐 실온에서 적가한 후 반응 혼합물을 18시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔량을EtOAc에서 용해하였다. 용액을 물로 세척한 후 브라인으로 세척하였다. 유기상을 분리, 건조, 여과하고 진공에서 농축하였다, 조생성물을 이소헥산 중의 0 - 70 % EtOAc의 구배로 용리하여 속성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 적당한 분율의 증발 후 황색 고체(2.91 g)로서 수득하였다. NMR(300MHz) 9.21 (s, 1H), 8. 92 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 5.28(m, 1H), 4.37 (q, 2H), 1.69 (d, 6H), 1.37 (t, 3H); m/z 283.5.
방법 2
3-카르콕시-9-이소프로필-9H-피리도 [3, 4-bl인돌
수산화나트륨의 용액(1 mol dm-3)(21 ml,21 mmol)을 10분에 걸쳐 MeOH/물 혼합 (100ml 2 : 1 v/v) 중의 3-에톡시카르보닐-9-이소프로필-9H-피리도 [3,4-b]인돌(방법 1; 2.9g, 10.3 mmol) 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. MeOH는 진공에서 제거하고 혼합물은 HCl (1mol dm-3)의 첨가에 의해 산성화하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척한 후 65 ℃에서 2시간 동안 진공하에서 건조하여 연황색 고체(2.15 g)를 얻었다 NMR(300MHz) 9.19 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.26(m, 1H), 1.66 (d 6H); m/z 255.
방법 3
3-카르복시-4-에틸-9-이소프로필-9H-피리도 [3, 4-b] 인돌
n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M, 3.2 ml, 8 mmol) 및3-카르복시-9-이소프로필-9H 피리도 [3,4-b] 인돌 (방법 2; 504 mg, 2 mmol)을 -50 ℃의 THF(15ml) 중의 2,2,6,6 테트라메틸 피페리딘(1.01 ml, 6 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 가온하면서 30분 동안 교반하였다. 요오드화메틸(0.15 ml, 2.4 mmol)을 이후 하나의 부로 첨가하고 혼합물을 추가 30분 동안 0 ℃에서 방치한 후 실온에서 추가로 16 시간 동안 방치하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔량을 DCM에서 용해하였다. 용액을 1M HCl로 세척한 후 물로 세척하였다. 유기상을 분리, 건조하고 진공에서 농축하였다. 조생성물을 물(0.1 % TFA)중의 20 - 90 % MeCN 구배로 용리하여 분취용(preparative) HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 적절한 분율의 증발 후 황색 고체 (190 ml)로서 수득하였다. NMR (300MHz) 9.16 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 5.39 (m, 1H), 3.60 (q, 2H), 1.67 (d, 6H), 1.38 (t, 3H).
방법 4
3-[2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노l-4-에틸-9-이소프로필-9H-피리도[3,4-b] 인돌
디페닐 포스포릴 아지드(0.15 ml, 0.69 mmol)를 톨루엔(5 ml) 중의 3-카르복시-4-에틸-9-이소프로필-9H-피리도 [3,4-b] 인돌(방법 3; 186 mg, 0.66 mmol) 및 트리에틸아민(O.l ml, 0.69 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃까지 가열하였다. 2-트리메틸실릴에탄올 (0.19 ml, 1.32 mmol)을 이후 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 추가 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔량을 EtOA에서 용해시켜 1 M NaOH로 세척한 후 물로 세척하였다. 유기상을 분리, 건조 및 진공에서 증발하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 - 5 % MeOH 구배로 용리하여 속성 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 적절한 분율을 증발시킨 후 생성물을 연갈색(84 mg)으로 수득하였다. NMR(300 MHz, CDC13) 8.70 (s,1H), 8.16 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.25 (q, 2H), 1.69 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 1.01 (m, 2H).
방법 5
3-아미노-4-에틸-9-이소프로필-9H-피리도[3, 4-b] 인돌
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중의 1M, 5 ml,5 mmol)을 3-[2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노]-4-에틸-9-이소프로필-9H-피리도 [3, 4-인돌 (방법 4; 80 mg, 0.2 mmol) 에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 50 ℃까지 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔량을 DCM에 용해시켜 물로 세척하였다. 유기상을 분리, 건조 및 진공에서 증발하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 - 2.5 % MeOH 구배로 용리하여 속성 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 적절한 분율을 증발시킨 후 생성물을 연갈색(34 mg)으로 수득하였다. NMR(300MHz, CDC13) 8. 40 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7. 48 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.13 (q, 2H), 1.69 (d, 6H), 1.40 (t, 3H); m/z 255.
방법 6
3-(피리딘-4-일) 프로판산
물 및 EtOH (20 ml) 중의 에틸 3-피리딘-4-일프로파노에이트 (방법 7;103.1 g, 576 mmol)용액에 수산화칼슘(60 g, 1600 mmol)을 첨가하였다. 18 시간 후에 염산 (100 ml)을 첨가하여 백색 고체 62.8 g(73 %)를 수득하였다. NMR (300MHz) 8. 38 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); m/z 152.2.
방법 7
에틸 3-피리딘-4-일프로파노에이트
MeOH(300 ml) 중의 에틸 (E)-3-피리딘-4-일프로프-2-에노에이트 (방법 8 ; 102.3 g, 576 mmol)를 72 시간 동안 대기압 수소하에서 탄소상의 팔라듐 5% (9.0 g)을 이용하여 수소화하였다. 촉매를 규조토를 통하여 여과한 후 여액을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 수율 103.1 g(99 %). NMR (300MHz, CDC13) 8.50 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.12 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.21 (t, 3H); m/z180. 4.
방법 8
에틸(E)-3-피리딘-4-일프로프-2-에노에이트
실온에서 THF (200 ml) 중의 4-피리딘카르복스알데히드 (67 ml, 700 mmol) 및 트리에틸 포스폰아세테이트 (152 ml, 770 mmol) 용액에 수산화리튬 (32. 4 g, 770 mmol)을 첨가하였다 18 시간 후에 에테르 (500 ml)를 첨가하고 용액을 탄산수소나트륨, 브라인으로 세척하고 농축하여 백색 고체를 얻었다. 수율 102.1 g (83 %). NMR (300MHz) 8.62 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.59 (d, 1H), 4.30 (q, 2H), 1.35 (t, 3H); m/z 178.3.
실시예 2
다음은 인간에서 치료적 또는 예방적으로 사용하기 위하여, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물(이후, 화합물 X)를 함유하는 대표적 약학적 제형을 나타낸다.
(a): 정제 I mg/정제
화합물 X 100
락토스 Ph.Eur 182.75
크로스카멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트 (5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b): 정제 II mg/정제
화합물 X 50
락토스 Ph.Eur 223.75
크로스카르멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈 (5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(c): 정제 III mg/정제
화합물 X 1.0
락토스 Ph.Eur 93.25
크로스카르멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0
(d): 캡슐 mg/캡슐
화합물 X 10
락토스 Ph.Eur 488.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
(e): 주사 I (50 mg/ml)
화합물 X 5.0% w/v
1M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
0.1M 염산 (pH를o 7.6까지 조절)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용 물 100% 까지
(f): 주사 II 10 mg/ml
화합물 X 1.0% w/v
인산나트륨 BP 3.6% w/v
0.1M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
주사용 물 100% 까지
(g): 주사 III (1mg/ml, pH6로 완충)
화합물 X 0.1% w/v
인산나트륨 BP 2.26% w/v
시트르산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
주사용 물 100% 까지
노트
상기 제제는 약학 업계에서 공지된 통상의 방법에 의해 얻을 수 있다. 정제 (a) -(c)는 통상의 수단으로 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 피복을 제공하기 위하여 장용성으로 피복될 수 있다.

Claims (16)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물:
    화학식 (I)
    이때, X1, X2, X3, X4, X5및 X6중 하나는 질소이고 다른 것은 CR4이고;
    R1은 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬술포닐, N-(C1-4알킬)술파모일 또는 N,N-(C1-4알킬)2술파모일로부터 선택되고, R1은 탄소상에서 1 이상의 R5에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    R2는 C1-4알킬 ;
    R3는 -C(O)NR6R7, -C(O)R6또는 기(IA);
    (IA)
    R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노 또는 C1-4알콕시;
    R5는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬) 카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a, 이때 a 는 0 내지 2, C1-4알콕시카르보닐, N (C1-4알킬) 술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, C1-4알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴;
    R6및 R7은 독립적으로 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴, 이때 R6및 R7은 독립적으로 1 이상의 R9에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R6및 R7은 이들이 부착되는 질소와 함께 1 이상의 R10에 의해 탄소상에서 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하며; 이때 상기 헤테로시클릭 고리가 -NH- 부를 함유한다면 질소는 임의로 R11에 의해 치환될 수 있고;
    R8은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬) 카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-44알킬S(O)a, 이때 a 는 0 내지 2, C1-4알콕시카르보닐, N (C1-4알킬) 술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, C1-4알킬술포닐아미노 또는 (질소-연결된 헤테로시클릭 고리) 카르보닐이고, 이때 R8은 1 이상의 R12에 의해 탄소상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴 고리가 -NH- 부를 함유한다면 질소는 임의로 R13에 의해 치환될 수 있으며;
    R9및 R10은 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, C1-4알카노일아미노, C2-6알케닐옥시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴옥시카르보닐, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알콕시카르보닐아미노, N-(C1-4알킬) 카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a, 이때a 는 0 내지 2, N (C1-4알킬) 술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일로부터 선택되고; 이때 R9및 R10은 독립적으로 1 이상의 R14에 의해 탄소상에서 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴 고리가 -NH- 부를 함유한다면 질소는 임의로 R15에 의해 치환될 수 있으며;
    R11, R13및 R15는 독립적으로, C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬술포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤조일, 페닐술포닐 및 페닐로부터 선택되고;
    R12및 R14는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메톡시, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N, N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일, N, N-디메틸술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐 및 카르보시클릴옥시카르보닐로부터 선택되고;
    n은 0-3; 이때, R8값은 동일하거나 상이할 수 있고;
    다만 상기 화합물은 4-메틸-6-아세트아미도-9-아세틸-9H-피리도[2,3-b]인돌이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X1은 질소인 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, X2는 질소인 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서, X3는 질소인 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, X4는 질소인 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, X5는 질소인 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서, X6는 질소인 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-4알킬, C1-4알카노일, 또는 C1-4알킬술포닐로부터 선택되고, 이때, R1은 탄소상에서 1 이상의 R5에 의해 임의로 치환될 수 있고, R5는 헤테로시클릴인 화학식 (I)의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸 또는 에틸인 화학식 (I)의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 -C(O)NR6R7, -C(O)R6또는 기(IA)(제1항에 도시)이고;
    이때, R6은 1 이상의 R9로 임의로 치환된 C1-10알킬이거나; 또는
    R6및 R7은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R8은 카르바모일;
    n은 1; 및
    R9는 헤테로시클릴인
    화학식 (I)의 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    X1, X2, X3, X4, X5및 X6중 하나는 질소이고 다른 것은 CH이며;
    R1은 C1-4알킬, C1-4알카노일 또는 C1-4알킬술포닐로부터 선택되고, 이때 R1은 1 이상의 R5에 의해 탄소상에서 임의로 선택될 수 있으며, 이때 R5는 헤테로시클릴이고;
    R2은 C1-4알킬;
    R3은 -C(O)NR6R7, -C(O)R6또는 기 (IA) (앞에 도시);
    이때, R6은 1 이상의 R9로 임의로 치환된 C1-10알킬이거나; 또는
    R6및 R7은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R8은 카르바모일;
    n은 1; 및
    R9는 헤테로시클릴인
    화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염 또는 이들의 생체내 가수분해성 에스테르 제조방법으로서, 상기 방법은 (별도로 특정하지 않는다면, R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5및 X6은 제1항에서 정의한 것임) 다음을 포함하는 것인 제조방법:
    방법 a): R3이 -C(O)R6인 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 활성화된 유도체를 위하여 화학식 (II)의 아민과 화학식 (III)의 산을 반응시키는 단계;
    화학식 (II)
    화학식 (III)
    방법 b): R3이 -C(O)NR6R7인 화학식 (I)의 화합물을 위하여, 화학식 (IV)의 화합물(L은 이탈기)을 화학식(V)의 아민과 반응시키는 단계;
    화학식 (IV)
    화학식 (V)
    HNR6R7
    방법 c): R3이 -C(O)NR6R7인 화학식 (I)의 화합물을 위하여, 화학식 (II)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물과 반응시키는 단계;
    화학식 (VI)
    방법 d): R3이 -C(O)NR6R7이고 R6및 R7중 하나가 수소인 화학식 (I)의 화합물을 위하여, 화학식 (II)의 화합물을 화학식(VII)의 이소시아네이트와 반응시키는 단계;
    화학식 (VII)
    O==N-Ra
    (이때, Ra는 수소가 아닌 R6또는 R7)
    방법 e): R3이 화학식 (IA)의 기인 화학식 (I)의 화합물을 위하여 화학식 (II)의 아민을 화학식 (VIII)의 피리다진과 반응시키는 단계;
    화학식 (VIII)
    (이때, Y는 이탈기)
    방법 f): 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 반응시키는 단계;
    화학식 (IX)
    화학식 (X)
    R1-Z
    (이때, Z는 이탈기이거나 R1이 C1-4알카노일이고 Z는 히드록시일 수 있음)
    방법 g): R3이 -C(O)NR6R7인 화학식 (I)의 화합물을 위하여, 화학식 (XI)의 화합물을 화학식(V)의 아민과 반응시키는 단계;
    화학식 (XI)
    이후 필요하다면,
    i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    iii) 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 형성하는 단계.
  13. 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물.
  14. 온혈동물의 식이 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 온혈동물의 식이 장애 치료 방법.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염, 프로드러그 또는 용매화물을 체중 손실을 촉진하는 데에 사용하기 위한 약학적 허용 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 약학 조성물.
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