ES2773838T3 - Síntesis de alcaloides policíclicos y su uso como agonistas de TGR5 - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene una fórmula **(Ver fórmula)** en la que una línea discontinua ("---") se usa para ilustrar que un enlace puede estar presente opcionalmente; R14 y R15 junto con el átomo al que está ligado cada uno forman un anillo aromático de seis miembros; R16 se selecciona de alifático, halógeno, heteroalifático o hidrógeno; R20 se selecciona de alifático, halógeno o hidrógeno; R21 se selecciona de alifático, halógeno, hidrógeno, nitro o NH2; W es oxígeno; el V que soporta R14 es carbono y el V restante se selecciona de oxígeno, azufre o nitrógeno en donde cuando R21 es NH2, R20 es metilo o hidrógeno.
Description
DESCRIPCIÓN
Síntesis de alcaloides policíclicos y su uso como agonistas de TGR5
CAMPO
La presente divulgación trata de compuestos alcaloideos policíclicos y realizaciones de un método para elaborar y usar estos compuestos.
ANTECEDENTES
La actividad biológica es conferida típicamente por un conjunto de características estructurales en una molécula que es reconocida en una diana biológica, p. ej. un centro receptor. Estas características incluyen características estéricas estructurales y electrónicas, y el conjunto de estas características se denomina "farmacóforo". Ciertos productos naturales poseen una actividad biológica potente y selectiva, y existe una interacción mutua entre los productos naturales y las ciencias médica y biológica, así como la química orgánica. Los productos naturales aislados han proporcionado una gran fuente de fármacos moduladores de enfermedades y herramientas eficaces para estudiar el fenómeno biológico.
A fin de explorar totalmente los efectos de diversos productos naturales sobre el número creciente de dianas biológicas, es necesario desarrollar metodologías sintéticas que proporcionen análogos de productos naturales y en rendimientos cuantificables.
Recientemente, ha habido un gran interés en el desarrollo de alcaloides de Erythrina y sus análogos. El sistema anular de [6.6.5.6]-eritrinano homólogo (ilustrado posteriormente) exhibe diversa actividad biológica (Reimann, E. Prog. Org. Nat. Prod. 2007, 88, 1; Bentley, K. W. Nat. Prod. Rep. 2004, 21,395).
Sistema anular de [6.6.5.6]-eritrinano
Los ácidos biliares son moléculas anfipáticas que solubilizan lípidos de la dieta y promueven la absorción de los lípidos en el tracto digestivo. Los ácidos biliares también actúan como moléculas de señalización, que activan redes de señalización dentro del cuerpo, tales como TGR5 (un receptor acoplado a proteína G), y miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares (p. ej. receptor de farnesoide X, receptor de androstano constitutivo, receptor de pregnano X y receptor de vitamina D). TGR5 pertenece a la superfamilia similar a rodopsina de GPCRs que transduce señales a través de la proteína Gs. TGR5 se expresa en tejido de vejiga biliar, tejido de íleon y tejido de colon y se ha encontrado que regula el gasto energético al incrementar el metabolismo basal. En particular, la ligación de TGR5 puede estimular la síntesis de cAMP y/o activar la ruta de proteínas cinasas activada por mitógenos. La activación de TGR5 provoca la internalización del receptor y un incremento de cAMP intracelular, que a continuación puede activar proteína cinasa A. TGR5 también puede estar implicado en la regulación de la homeostasis de glucosa y la regulación de la microcirculación intrahepática. Dada la importante actividad biológica de TGR5, ha surgido como una diana importante para tratar trastornos de la homeostasis de lípidos y glucosa.
Los esfuerzos para desarrollar agonistas de TGR5 se han enfocado hasta ahora a explotar la estructura de ligandos naturales, tales como LCA, TLCA y ácido oleanólico. Además, se ha mostrado que los derivados de CDCA sustituidos con alquilo en 23 y disustituidos con alquilo en 6,23 son agonistas de TGR5. Aunque estos compuestos pueden actuar como agonistas de TGR5, estos ligandos de TGR5 esteroideos pueden ser tóxicos y los niveles de su administración se deben verificar cuidadosamente para evitar efectos perjudiciales. También existen agonistas de TGR5 no esteroideos semisintéticos, tales como ésteres bencílicos de ácido 6-metil-2-oxo-4-tiofen-2-il-1,2,3,4-tetrahidropirimidino-5-carboxílico, quinazolinonas, imidazol[1,2-a][1,2]diazepina y quinolinas. A pesar de estos agonistas conocidos, existe una necesidad en la especialidad de agonistas de TGR5 que sean seguros para la administración y que elijan como diana receptores TGR5, receptores de ácidos biliares y/o receptores acoplados a proteína G.
SUMARIO
La presente invención proporciona un compuesto que tiene una fórmula
en la que
una línea discontinua se usa para ilustrar que un enlace puede estar opcionalmente presente;
R14 y R15 junto con el átomo al que está ligado cada uno forman un anillo aromático de seis miembros;
R16 se selecciona de alifático, halógeno, heteroalifático o hidrógeno;
R20 se selecciona de alifático, halógeno o hidrógeno;
R21 se selecciona de alifático, halógeno, hidrógeno, nitro o NH2;
W es oxígeno;
la V que soporta R14 es carbono y la V restante se selecciona de oxígeno, azufre o nitrógeno
en donde cuando R21 es NH2, R20 es metilo o hidrógeno.
En una realización, R16 es sulfonilo.
En una realización, R20 se selecciona de alquilo inferior y alquilo inferior sustituido, en donde el alquilo inferior sustituido se selecciona de un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más átomos de halógeno.
En una realización, R21 es nitro.
Realizaciones particulares de los compuestos divulgados tienen la estereoquímica ilustrada posteriormente.
La invención también proporciona un compuesto que tiene la siguiente estructura
También se divulga un método para elaborar los compuestos divulgados. El método comprende proporcionar un compuesto de amina aromática que tiene una fórmula
y un producto intermedio de ácido carboxílico que tiene una fórmula
La amina aromática y el compuesto de ácido carboxílico se exponen a condiciones de reacción suficientes para formar un producto intermedio de hemiaminal que tiene una fórmula
Posteriormente, el producto intermedio de hemiaminal se expone a un ácido para formar un alcaloide policíclico que tiene una fórmula
o
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto alcaloideo policíclico de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica puede actuar como un agente profiláctico o terapéuti
trastornos del sistema nervioso central. La composición farmacéutica también se puede usar para tratar una enfermedad y/o un trastorno asociado con receptores TGR5, receptores de ácidos biliares y/o receptores acoplados a proteína G. En realizaciones particulares, el compuesto de la composición farmacéutica está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como una sal de hidrocloruro, una sal de hidrogenosulfato, una sal de sulfato, una sal de fosfato, una sal de alcanosulfonato, una sal de metanosulfonato, una sal de etanosulfonato o una sal de ptoluenosulfonato.
Las realizaciones divulgadas se pueden usar en un método para tratar y/o prevenir la hipotensión, un trastorno del sistema nervioso central y enfermedades asociadas con una actividad irregular de proteína cinasas, que comprende poner en contacto a un sujeto con una cantidad de los compuestos divulgados eficaz para tratar y/o prevenir la hipotensión, el trastorno del sistema nervioso central y la enfermedad asociada con una actividad irregular de proteína cinasas. En ciertas realizaciones, la cantidad de compuesto varía de aproximadamente 0,0001 o 0,001 o 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día. El método se puede usar para animales y seres humanos. En otras realizaciones, una composición farmacéutica que comprende los compuestos divulgados se usa en el método para tratar y/o prevenir la hipotensión, un trastorno del sistema nervioso central y enfermedades asociadas con una actividad irregular de proteína cinasas. Realizaciones particulares tratan del uso de una cantidad de la composición farmacéutica que varía de 0,0001 o 0,001 o 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día. En realizaciones divulgadas particulares, la cantidad de alcaloide policíclico puede variar de más de cero a aproximadamente 99% de la composición farmacéutica, más típicamente de aproximadamente 1% a aproximadamente 90%, aún más típicamente de aproximadamente 10% a aproximadamente 90%.
En realizaciones divulgadas particulares, la enfermedad/el trastorno asociado con receptores TGR5, receptores de ácidos biliares o receptores acoplados a proteína G se selecciona de colelitiasis, xantomatosis cerebrotendinosa, cirrosis biliar primaria, enfermedades hepáticas grasas no alcohólicas, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, cáncer de piel, cáncer de pulmón, cáncer de colon, enfermedades metabólicas, deficiencia de 3b-hidroxiesteroide oxidorreductasa y sus combinaciones.
También se divulga en la presente un método para tratar una enfermedad o un trastorno asociado con la movilidad intestinal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto que tiene una cualquiera de las fórmulas proporcionadas en la presente. La enfermedad o el trastorno asociado con la movilidad intestinal se puede seleccionar de diverticulosis, megacolon, pseudoobstrucción intestinal, estreñimiento, dispepsia, gastroparesia, síndrome del intestino irritable, y sus combinaciones. En realizaciones divulgadas particulares, la enfermedad o el trastorno asociado con la movilidad intestinal se selecciona de divertículos del intestino delgado, divertículos colónicos, diverticulitis, enfermedad diverticular dolorosa sin diverticulitis, hemorragia diverticular, megacolon agangliónico, megacolon idiopático crónico, megacolon adquirido, pseudoobstrucción secundaria crónica o intermitente, pseudoobstrucción intestinal idiopática, pseudoobstrucción intestinal aguda, y sus combinaciones.
Realizaciones particulares del compuesto divulgado se pueden usar como agonistas del receptor TGR5, moduladores de receptores de ácidos biliares y/o ligandos de receptores acoplados a proteína G.
Los objetivos, las características y las ventaja precedentes y otros de la invención se harán más evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, que procede con referencia a las figuras adjuntas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS LA FIG. 1 es una estructura de rayos X de una realización particular del alcaloide policíclico divulgado.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
I. Introducción
De particular interés en la comunidad científica son sistemas anulares no planos que se pueden construir a escala y presentan sustituyentes variados en el espacio tridimensional. Realizaciones particulares de compuestos divulgados definen una nueva serie de moléculas alcaloideas policíclicas con diferentes tamaños de anillo y topologías elaboradas mediante el método divulgado. En ciertas realizaciones, los compuestos elaborados mediante el método divulgado sufren manipulación de los grupos funcionales para elaborar diversos análogos útiles adicionales.
II. Términos y Abreviaturas
Las siguientes explicaciones de términos y abreviaturas se proporcionan para describir mejor la presente divulgación y para guiar a los expertos normales en la especialidad en la práctica de la presente divulgación. Según se usa en la presente, "que comprende" significa "que incluye" y las formas singulares "un(a)" o "uno" o "el/la" incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. El término "o" se refiere a un solo elemento de elementos alternativos indicados o una combinación de dos o más elementos, a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Una línea ondulada (” ") se usa para indicar una desconexión de enlace, y una línea discontinua se usa para ilustrar que un enlace puede estar presente opcionalmente en una posición particular.
A menos que se explique otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que es entendido comúnmente por un experto normal en la especialidad a la que pertenece esta divulgación. Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente en la práctica o las pruebas de la presente divulgación, métodos y materiales adecuados se describen posteriormente. Los materiales, los métodos y los ejemplos son solamente ilustrativos y no están destinados a ser limitativos. Otras características de la divulgación son evidentes a partir de la siguientes descripción detallada y las reivindicaciones.
A menos que se indique otra cosa, se ha de entender que todos los números que expresan cantidades de componentes, pesos moleculares, porcentajes, temperaturas, tiempos, etc., que se usan en la memoria descriptiva o las reivindicaciones, están modificados por el término "aproximadamente". Según esto, a menos que se indique otra cosa, implícitamente o explícitamente, los parámetros numéricos presentados son aproximaciones que pueden depender de las propiedades deseadas buscadas y/o los límites de detección bajo condiciones/métodos de prueba estándar. Cuando se distinguen directamente y explícitamente realizaciones de la especialidad anterior, los números de las realizaciones no son aproximaciones a menos que se cite la palabra "aproximadamente".
Definiciones de términos comunes en la química se pueden encontrar en Richard J. Lewis, Sr. (ed.), Hawley's Condensed Chemical Dictionary, publicado por John Wiley & Sons, Inc., 1997 (ISBN 0-471 -29205-2).
A fin de facilitar la revisión de las diversas realizaciones de la divulgación, se proporcionan las siguientes explicaciones de términos específicos:
Ciclación de Aciliminio: Una reacción en la que un ion iminio se acila para formar un ion aciliminio intermedio, que es un electrófilo que se ciclará con sistemas anulares aromáticos bajo condiciones suaves. Un ejemplo de una ciclación de aciliminio se ilustra posteriormente, y se entiende solamente como una ilustración de la reacción, no una limitación:
Alifático: Un compuesto sustancialmente hidrocarbonado, o uno de sus radicales (p. ej., C6H13, para un radical hexano), incluyendo alcanos, alquenos, alquinos, incluyendo sus versiones cíclicas, e incluyendo además disposiciones de cadena lineal y ramificada, y además todos los estereoisómeros e isómeros posicionales. Este término también abarca compuestos alifáticos sustituidos.
Alcaloide: Un grupo de compuestos químicos, que contienen principalmente átomos de nitrógeno básicos, pero también pueden incluir compuestos relacionados que tienen propiedades neutras o débilmente ácidas.
Alquenilo: Grupos hidrocarbonados que tienen cadenas de carbonos que contienen uno o más dobles enlaces. Alquilo: Un grupo hidrocarbonado que tiene una cadena de carbonos saturada. La cadena puede ser cíclica, ramificada o no ramificada. El término alquilo inferior significa que la cadena incluye 1 -10 átomos de carbono. Alquinilo: Grupos hidrocarbonados que tienen cadenas de carbonos que contienen uno o más triples enlaces. Análogo: Una molécula que difiere en estructura química de un compuesto original, por ejemplo un homólogo (que difiere en un incremento en la estructura química, tal como una diferencia en la longitud de una cadena alquílica), un fragmento molecular, una estructura que difiere en uno o más grupos funcionales, un cambio en la ionización. A menudo, los análogos estructurales se encuentran usando relaciones cuantitativas de estructura-actividad (QSAR), con técnicas tales como las divulgadas en Remington (The Science and Practice o f Pharmacology, 21§ Edición (2005), capítulo 28).
Aromático: Típicamente, los compuestos "aromáticos" son hidrocarburos cíclicos insaturados que tienen enlaces sencillos y dobles alternos. Aromático abarca compuestos que comprenden solamente átomos de carbono e hidrógeno, y compuestos que comprenden uno o más heteroátomos, tales como, pero no limitados a, nitrógeno, oxígeno, azufre y cualquiera de sus combinaciones. Este término también abarca aromático sustituido.
Arilo: Un compuestos aromático sustancialmente hidrocarbonado, o uno de sus radicales (p. ej. C6H5) como un sustituyente unido a otro grupo o grupos, particularmente otros grupos orgánicos, y que tiene una estructura anular como la ejemplificada por, pero no limitada a, benceno, naftaleno, fenantreno, antraceno, etc. Este término también abarca compuestos arílicos sustituidos.
Arilalquilo: Un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza por un grupo arilo. Grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftileten-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. Cuando se proponen restos alquilo específicos, se puede usar la nomenclatura arilalcanilo, arilaquenilo y/o arilalquinilo.
Boc (í-Boc): Un grupo terc-butiloxicarbonilo que funciona como un grupo protector en la síntesis, particularmente la síntesis de péptidos. Los grupos Boc se pueden retirar mediante ácidos fuertes, p. ej., HCl.
COSY: Espectroscopía de Correlación
Cíclico: Indica un compuesto de anillo cerrado sustancialmente hidrocarbonado, o uno de sus radicales. Los compuestos o sustituyentes cíclicos también pueden incluir uno o más centros de insaturación, pero no incluyen compuestos aromáticos. Un ejemplo de un compuesto cíclico es el ciclopentano.
Reacción de Cicloadición: Las cicloadiciones se caracterizan por dos componentes que se reúnen para formar dos nuevos enlaces sigma, en los extremos de ambos componentes, enlazándolos entre sí para formar un anillo, con una reducción en la longitud del sistema conjugado de orbitales en cada componente.
DCM: Diclorometano.
Diastereoisómeros: Isómeros ópticamente activos que contienen dos o más carbonos asimétricos con diferentes configuraciones en uno o más de los estereocentros y no son imágenes especulares entre sí, según se ejemplifica posteriormente:
Los diastereoisómeros que difieren solamente en un estereocentro también se conocen como epímeros. Según se indica en la presente, los compuestos pueden existir como un solo diastereoisómero aislado, o pueden existir como una mezcla de diastereoisómeros. Según esto, si se indica una estereoquímica particular, el compuesto particular no se limita a ese estereoisómero particular.
DMF: Dimetilformamida.
EDC: W-etil-W-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
Enantiómeros: Isómeros ópticamente activos que contienen uno o más carbonos asimétricos que no son imágenes especulares superponibles entre sí, según se ejemplifica posteriormente:
CHO CHO
HO-----C----- H H------C----- OH
CH2OH c h 2o h
Isómeros E/Z: Isómeros que difieren en la estereoquímica de un doble enlace. Un isómero E (de entgegen, la palabra alemana para "opuesto") tiene una configuración trans en el doble enlace, en el que los dos grupos de mayor prioridad están en lados opuestos del doble enlace. Un isómero Z (de zusammen, la palabra alemana para "junto") tiene una configuración cis en el doble enlace, en el que los dos grupos de mayor prioridad están en el mismo lado del doble enlace. Los isómeros E y Z del 2-buteno se muestran posteriormente:
Grupo funcional: Un grupo especifico de átomos dentro de una molécula que es responsable de las reacciones químicas características de la molécula. Grupos funcionales ejemplares incluyen, sin limitación, -(CH=CH)-, -(C=C)-, bencilo (RaCH2Ph), halo (fluoro, cloro, bromo, yodo), aldehído (RaCHO), haluro de acilo (RaC(O)X) (donde X se selecciona de flúor, cloro, bromo y yodo), carbonato (RaOC(O)ORb), carboxilo (RaC(O)OH), carboxilato (RaCOO-), éter (RaORb), éster (RaC(O)ORb), hidroxilo (RaOH), cetona (RaC(O)Rb), éter silílico (RaSi(ORd)RbRc), peroxi (RaOORb), hidroperoxi (RaOOH), fosfato (RaOP(O)OH2), fosforilo (RaP(O)(OH)2), fosfodiéster [HOP(O)(ORa)(ORb)], fosfina (RaPRbRc), tiol (RaSH), tioéter/sulfuro (RaSRb), disulfuro (RaSSRb), sulfinilo (RaS(O)Rb), sulfonilo (RaSO2Rb), carbonotioílo (RaC(S)Rb o RaC(S)H), sulfino (RaS(O)OH), sulfo (RaSO3H), tiocianato (RaSCN), isotiocianato (RaNCS), oxazol, oxadiazol, imidazol, triazol, tetrazol, amida (RaC(O)NRbRc), azida (N3), azo (RaNNRb), ciano (RaOCN), isocianato (RaNCO), imida (RaC(O)NRbC(O)RC), nitrilo (RaCN), isonitrilo (RaN+C-), nitro (RaNO2), nitroso (RaNO), nitrometilo (RaCH2NO2) y amina (NH2, NHRa, NRaRb). Con referencia a estos grupos funcionales, Ra es el átomo de las fórmulas divulgadas en la presente al que se representa que está ligado el resto que contiene heteroátomo, y Rb, Rc y Rd son independientemente hidrógeno, alifático, arilo, heteroalifático, heteroarilo, y cualquiera de sus combinaciones.
HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzo-triazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio.
Hemiaminal: Un grupo funcional o tipo de compuesto químico que tiene un grupo hidroxilo y una amina ligados al mismo átomo de carbono.
Heteroalifático: Un grupo alifático, que contiene uno o más átomos distintos de carbono e hidrógeno, tales como, pero no limitados a, oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, cloro, flúor, bromo, yodo y selenio. Este término también abarca compuestos heteroalifáticos sustituidos, compuestos heteroalifáticos saturados y compuestos heteroalifáticos insaturados.
Heteroarilo: Un grupo arilo, que contiene uno o más átomos distintos de carbono e hidrógeno, tales como, pero no limitados a, oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, silicio, boro y selenio.
Heteroátomo: Cualquier átomo que no sea carbono o hidrógeno. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo, boro, cloro, bromo, flúor y yodo.
Resto que contiene heteroátomo: Un resto presente en una molécula que contiene al menos un átomo que no es carbono o hidrógeno. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aldehído (RaCHO), haluro de acilo (RC(O)X) (donde X se selecciona de flúor, cloro, bromo y yodo), carbonato (RaOC(O)ORb), carboxilo (RaC(O)OH), carboxilato (RaCOO-),
éter (RaORb), éster (RaC(O)ORb), hidroxilo (RaOH), cetona (RaC(O)Rb), éter silílico (RaRbRcSiORd), peroxi (RaOORb), hidroperoxi (RaOOH), fosfato (RaOP(O)OH2), fosforilo (RaP(O)(OH)2), fosfodiéster [HOP(O)(ORa)(ORb)], fosfina (PRaRbRc), tiol (RaSH), tioéter/sulfuro (RaSR), disulfuro (RaSSRb), sulfinilo (RaS(O)Rb), sulfonilo (RaSO2Rb), carbonotioílo (RaC(S)Rb o RaC(S)H), sulfino (RaS(O)OH), sulfo (RaSO3H), tiocianato (RaSCN), isotiocianato (RNCS), oxazol, oxadiazol, imidazol, triazol, tetrazol, amida (RaC(O)NRbRc), azida (N3), azo (RaNNRb), ciano (RaOCN), isocianato (RaNCO), imida (RaC(O)NRbC(O)Rc), nitrilo (RaCN), isonitrilo (RaN+C-), nitro (RaNO2), nitroso (RaNO), nitrometilo (RaCH2NO2) y amina (NH2, NHRa, NRaRb). Con referencia a estos grupos funcionales, Ra es el átomo de las fórmulas divulgadas en la presente al que se representa que está ligado el resto que contiene heteroátomo, y Rb, Rc y Rd son independientemente hidrógeno, alifático, arilo, heteroalifático, heteroarilo, y cualquiera de sus combinaciones.
Heterocíclico: Se refiere a un compuesto de anillo cerrado o uno de sus radicales como un sustituyente unido a otro grupo, particularmente otros grupos orgánicos, donde al menos un átomo de la estructura anular es distinto de carbono, y típicamente es oxígeno, azufre y/o nitrógeno.
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol.
Serie homologa u homologada: Una serie de compuestos orgánicos en la que cada miembro sucesivo tiene un átomo, o grupo de átomos, tal como un grupo metileno (-CH2), adicional en su molécula al del método precedente. Por ejemplo, el metanol (CH3OH), el etanol (CH3CH2OH) y el propanol (CH3(CH2)2OH) forman una serie homóloga.
Inhibidor: Un compuesto que bloquea o suprime la velocidad de una reacción. Un inhibidor de enzima se une a una enzima y disminuye o bloquea completamente la actividad de la enzima. Un inhibidor de receptor se une a un receptor y típicamente bloquea la respuesta fisiológica o farmacológica asociada con el receptor.
Isómero: Una de dos o más moléculas que tienen el mismo número y tipo de átomos, pero que difieren en la disposición o configuración de los átomos.
MeOH: Metanol.
NMR: Resonancia magnética nuclear.
Olefina: Un hidrocarburo alifático insaturado que tiene uno o más dobles enlaces. Las olefinas con un doble enlace son alquenos; las olefinas con dos dobles enlaces son alcadienos.
Farmacóforo: Un conjunto de características estructurales en una molécula que es reconocido en un centro receptor y confiere actividad biológica sobre la molécula. La IUPAC define un farmacóforo como "una agrupación de características estéricas y electrónicas que es necesaria para asegurar las interacciones supramoleculares óptimas con una diana biológica específica y desencadenar (o bloquear) su respuesta biológica". (Wermuth, C.G. y cols., "Glossary of terms used in medicinal chemistry,'' Pure Appl. Chem., 1998).
Policíclico: Un compuesto que tiene al menos 2 anillos, tales como anillos aromáticos, anillos heteroaromáticos, anillos alifáticos cíclicos, anillos heteroalifáticos cíclicos, y cualquiera de sus combinaciones.
Grupo protector: Un átomo, más particularmente un grupo de átomos que, cuando se liga a un grupo funcional reactivo en una molécula, enmascara, reduce o previene la reactividad del grupo funcional. Típicamente, un grupo protector se puede retirar selectivamente según se desee durante el transcurso de una síntesis. Ejemplos de grupos protectores se pueden encontrar en Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3a Ed., 1999, John Wiley & Sons, Ny y Harrison y cols., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1 -8,1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a, grupos formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), terc-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsililetanosulfonilo ("TES"), tritilo y tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitroveratriloxicarbonilo ("NVOC"), metanosulfonilo (Ms), p-toluenosulfonilo (Ts), y similares. Grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los que el grupo hidroxilo bien está acilado o bien está alquilado tales como éteres bencílico y tritílico, así como éteres alquílicos, éteres tetrahidropiranílicos, éteres trialquilsilílicos (p. ej., grupos TMS o TIPPS), éteres sulfonílicos, tales como trifluorometanosulfonilo (Tf), y éteres alílicos.
Racemización: La conversión parcial, tal como mediante calor o reacción química, de un isómero en una mezcla de isómeros. La racemización se refiere particularmente a la conversión de enantiómeros, o isómeros ópticamente activos.
Racémico: Una muestra/un compuesto es racémico si hay presentes cantidades iguales de dos enantiómeros; la muestra/el compuesto tendrá una rotación óptica neta cero.
Aminación Reductiva: Una reacción que implica la conversión de un grupo carbonilo en una amina a través de una imina intermedia. La imina intermedia se reduce hasta la amina usando un agente reductor apropiado.
SAR: Relación estructura-actividad.
Estereoisómeros: Isómeros que tienen la misma fórmula molecular y secuencia de átomos unidos, pero que difieren solamente en la orientación tridimensional de los átomos en el espacio.
Sustituido: Un compuesto fundamental, tal como un compuesto arílico o alifático, o uno de sus radicales, que tiene acoplado al mismo, típicamente en lugar de un átomo de hidrógeno, un segundo sustituyente. Por ejemplo, los compuestos arílicos sustituidos o los sustituyentes pueden tener un grupo alifático acoplado al anillo cerrado de la base arílica, tal como con tolueno. De nuevo, solamente a modo de ejemplo y sin limitación, un hidrocarburo puede tener un sustituyente unido al mismo, tal como uno o más halógenos, un grupo arilo, un grupo cíclico, un grupo heteroarilo o un grupo heterocíclico. Se indica expresamente que ciertos sustituyentes citados en la presente están sustituidos, tales como "alifático sustituido". Sin embargo, un sustituyente que no se cite expresamente como sustituido puede tener no obstante uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por algún otro resto, como será entendido por una persona de experiencia normal en la especialidad.
TEA: Trietilamina.
Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente en la práctica o las pruebas de la presente divulgación, posteriormente se describen métodos y materiales adecuados. En caso de conflicto, controlará la presente memoria descriptiva, incluyendo las explicaciones de los términos. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solamente ilustrativos y no pretender ser limitativos.
III. Visión general de compuestos alcaloideos policíclicos
Realizaciones particulares tratan de la síntesis de compuestos alcaloideos policíclicos que tienen una Fórmula general 9, ilustrada posteriormente, Realizaciones particulares tratan de alcaloides policíclicos que tienen las siguientes fórmulas generales ilustradas posteriormente.
Con referencia a la Fórmula 9,
una línea discontinua ("---") se usa para ilustrar que un enlace pueden estar presente opcionalmente;
R14 y R15 junto con el átomo al que está ligado cada uno forman un anillo aromático de seis miembros;
R16 se selecciona de alifático, halógeno, heteroalifático o hidrógeno;
R20 se selecciona de alifático, halógeno o hidrógeno;
R21 se selecciona de alifático, halógeno, hidrógeno, nitro o NH2;
W es oxígeno;
el V que soporta R14 es carbono y el V restante se selecciona de oxígeno, azufre o nitrógeno en donde cuando R21 es NH2, R20 es metilo o hidrógeno.
Realizaciones particulares de compuestos de la invención se proporcionan en la Fórmula 10.
En donde R14 a R16, R20 y R21 son como se definen en la fórmula 9.
Realizaciones particulares de alcaloides policíclicos que tienen un anillo aromático de cinco miembros B tienen las siguientes estructuras.
Realizaciones de trabajo particulares tienen las 
IV. Síntesis de Alcaloides policíclicos
Se describe la síntesis de alcaloides policíclicos. Realizaciones particulares tratan de la síntesis de alcaloides policíclicos que tienen un anillo aromático de seis miembros A condensado o un anillo de cinco miembros B condensado. Un esquema retrosíntetico para estos compuestos se presenta en el Esquema 1. Según el Esquema 1, los alcaloides policíclicos 2 o 3 se pueden elaborar a partir de los productos intermedios 4 o 5 a través de una ciclación de aciliminio, respectivamente. Los productos intermedios 4 o 5 se pueden formar a partir del acoplamiento de las aminas aromáticas 6 o 7, respectivamente, con el ácido carboxílico 8.
Esquema 1
Con referencia al Esquema 1, R1 se selecciona de hidrógeno, alifático, arilo, un resto que contiene heteroátomo, o está unido bien a R2 o bien a R3, para formar un alifático cíclico de cuatro, cinco o siete miembros, tal como un alcano o alqueno cíclico, un heterociclo cíclico de cuatro, cinco o siete miembros. En realizaciones particulares, R1 es una cadena alifática unida a R2 o R3 o una cadena heteroalifática unida bien a R2 o bien a R3.
R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alifático, arilo, alifático y unido a R1, heteroalifático y unido a R1, o, cuando R1 es hidrógeno, R2 y R3 pueden ser alifáticos y unidos entre sí para formar un alifático cíclico de cinco, seis o siete miembros, tal como alcano o alqueno cíclico, o heteroalifáticos y unidos entre sí para formar un heterociclo de cinco, seis o siete miembros.
En realizaciones particulares, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de alifático, arilo, halógeno, un resto que contiene heteroátomo, hidrógeno o cualquiera de sus combinaciones. En realizaciones particulares, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de alcano, alqueno, alquino, bencilo, fenilo, bromo, cloro, fluoro, yodo, aldehído, haluro de acilo, carbonato, carboxilo, carboxilato, éter, éster, hidroxilo, cetona, éter silílico,
peroxi, hidroperoxi, fosfato, fosforilo, fosfodiéster, fosfina, tiol, tioéter/sulfuro, disulfuro, sulfinilo, sulfonilo, carbonotioílo, sulfino, sulfo, tiocianato, isotiocianato, oxazol, oxadiazol, imidazol, triazol, tetrazol, amida, azida, azo, ciano, isocianato, imida, nitrilo, isonitrilo, nitro, nitroso, nitrometilo y NR17R18 en donde R17 y R18 son independientemente hidrógeno, alifático, arilo, heteroalifático, heteroarilo, y cualquiera de sus combinaciones. En realizaciones particulares, R6 o R7 y al menos uno de R8 o R9 se pueden seleccionar para formar, junto con el átomo al que está ligado cada uno, un alifático cíclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros, tal como alcano o alqueno cíclico, o un heterociclo de cuatro, cinco, seis o siete miembros. En otras realizaciones, R7 y R9 no están presentes en la molécula, los átomos de carbono que soportan R6 y R8 están unidos a través de un doble enlace y R6 y R8 se seleccionan para formar, junto con el átomo al que está ligado cada uno, un anillo aromático o heteroaromático de cinco, seis o siete miembros. En otras realizaciones, R6 y R8 no están presentes en la molécula, los átomos de carbono que soportan R7 y R9 están unidos a través de un doble enlace y R7 y R9 se seleccionan para formar, junto con el átomo al que está ligado cada uno, un anillo aromático o heteroaromático de cinco, seis o siete miembros.
R10, R 11, R12 y R13 se seleccionan independientemente de alifático, arilo, halógeno, un resto que contiene heteroátomo, hidrógeno, y cualquiera de sus combinaciones. En realizaciones particulares, R10, R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente de alcano, alqueno, alquino, bencilo, fenilo, bromo, cloro, fluoro, yodo, aldehído, haluro de acilo, carbonato, carboxilo, carboxilato, éter, éster, hidroxilo, cetona, éter silílico, peroxi, hidroperoxi, fosfato, fosforilo, fosfodiéster, fosfina, tiol, tioéter/sulfuro, disulfuro, sulfinilo, sulfonilo, carbonotioílo, sulfino, sulfo, tiocianato, isotiocianato, oxazol, oxadiazol, imidazol, triazol, tetrazol, amida, azida, azo, ciano, isocianato, imida, nitrilo, isonitrilo, nitro, nitroso, nitrometilo y NR17R18 en donde R17 y R18 son independientemente hidrógeno, alifático, arilo, heteroalifático, heteroarilo, y cualquiera de sus combinaciones.
R14, R15 y R16 se pueden seleccionar independientemente de alifático, arilo, halógeno, un resto que contiene heteroátomo, heteroalifático, heteroarilo e hidrógeno; y m es cero o uno. En realizaciones particulares, R14, R15 y R16 se pueden seleccionar independientemente de alcano, alqueno, alquino, bencilo, fenilo, bromo, cloro, fluoro, yodo, aldehído, haluro de acilo, carbonato, carboxilo, carboxilato, éter, éster, hidroxilo, cetona, éter silílico, peroxi, hidroperoxi, fosfato, fosforilo, fosfodiéster, fosfina, tiol, tioéter/sulfuro, disulfuro, sulfinilo, sulfonilo, carbonotioílo, sulfino, sulfo, tiocianato, isotiocianato, oxazol, oxadiazol, imidazol, triazol, tetrazol, amida, azida, azo, ciano, isocianato, imida, nitrilo, isonitrilo, nitro, nitroso, nitrometilo y NR17R18 en donde R17 y R18 son independientemente hidrógeno, alifático, arilo, heteroalifático, heteroarilo, y cualquiera de sus combinaciones. En realizaciones particulares, R14 y R15 juntos se pueden seleccionar para formar, junto con el átomo al que está ligado cada uno, un alifático cíclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros, tal como un alcano o alqueno cíclico, un heterociclo de cuatro, cinco, seis o siete miembros o un anillo aromático o heteroaromático de cinco, seis o siete miembros. En otras realizaciones, R15 y R16 juntos se pueden seleccionar para formar, junto con el átomo al que está ligado cada uno, un alifático cíclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros, tal como un alcano o alqueno cíclico, un heterociclo de cuatro, cinco, seis o siete miembros, o un anillo aromático o heteroaromático de cinco, seis o siete miembros.
W se selecciona de oxígeno, azufre y NR17 en donde R17 se selecciona de alifático, arilo, heteroalifático, heteroarilo, e hidrógeno; Y se selecciona de -(CH2)-, -(CH R 17)- y -(C R 17R18)-, oxígeno, azufre, cualquier forma oxidada de azufre, tal como (pero no limitada a) sulfonilo y sulfinilo, y Nr 17 en donde R17 se selecciona de alifático, arilo, heteroalifático, heteroarilo e hidrógeno, V se selecciona independientemente de un átomo de carbono sp3 o sp2 , oxígeno, azufre, nitrógeno y NR17 en donde R17 se selecciona de alifático, arilo, heteroalifático, heteroarilo e hidrógeno, y cualquiera de sus combinaciones; Z se selecciona de un átomo de carbono sp3 o sp2 , (CR 17) o nitrógeno; y m es cero o uno.
El esquema retrosintético para alcaloides policíclicos que tienen un anillo de seis miembros A condensado se ilustra en el Esquema 2 , donde los sustituyentes son como se citan anteriormente.
Una retrosíntesis ejemplar de realizaciones particulares se ilustra en el Esquema 3. Un experto normal en la especialidad identificará que los compuestos 10, 12 y 16 pueden ser bien racémicos o bien diastereoisómeramente puros.
La síntesis directa de los alcaloides policíclicos que tienen un anillo aromático de seis miembros A condensado comienza con la formación de un producto intermedio de hemiaminal 4 , según se ilustra en el Esquema 4. Esta conversión trata del acoplamiento de la amina 6 con el ácido carboxílico 8 usando cualquier reactivo conocido para un experto normal en la especialidad para activar el resto ácido carboxílico presente en el ácido carboxílico 8 , incluyendo, pero no limitado a, W-etil-W-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), hidrocloruro de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbonildiimidazol (CDI), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt) y hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), o cualquiera de sus combinaciones. La reacción de acoplamiento también utiliza una base útil para la formación del enlace amida incluyendo, pero no limitada a, aminas alifáticas, tales como trietilamina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y diisopropiletilamina. Después de la formación de la amida, la molécula puede sufrir una formación de hemiaminal intramolecular que proporciona el producto intermedio de hemiaminal 4. Un experto normal en la especialidad identificará que la amina 6 , el ácido carboxílico 8 y el producto intermedio de hemiaminal 4 pueden ser diastereoisómeramente puros o racémicos. Un experto normal en la especialidad identificará que el producto intermedio de hemiaminal se puede aislar, pero no necesita para que se lleven a cabo reacciones posteriores.
En realizaciones particulares, la formación del enlace amida y la formación del hemiaminal se realizaron con la amina 14, 18, 22, 26 y 30 y el ácido carboxílico 16 para formar uno cualquiera de los hemiaminales 12, 20, 24, 28 y 32 (Esquema 5). Realizaciones particulares tratan del uso de EDC, HOBt y Et3N en diclorometano para llevar a cabo las reacciones. Un experto normal en la especialidad identificará que aunque se ilustra una estereoquímica particular en el Esquema 5, se pueden utilizar otros estereoisómeros del ácido carboxílico 16 en la presente reacción. En realizaciones particulares, la formación del hemiaminal daba como resultado la formación de un sistema de anillos condensados en cis, según se ilustra en el Esquema 4.
Una vez que se forma el producto intermedio de hemiaminal 4, se puede someter a condiciones de reacción eficaces para promover una ciclación de aciliminio (Esquema 6). Condiciones adecuadas para promover una ciclación de aciliminio pueden incluir usar un ácido, particularmente un ácido orgánico, tal como, pero no limitado a, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico y ácido canforsulfónico. El tratamiento de un hemiaminal con un ácido apropiado forma el alcaloide policíclico 2 deseado. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Y, W y m son como se describe previamente.
Esquema 6
En realizaciones particulares, la ciclación de aciliminio se llevó a cabo usando TFA en diclorometano a temperatura ambiente, o p-TsOH en tolueno a temperatura de reflujo (Esquema 7). Tanto los reactivos como las condiciones de reacción daban como resultado la formación de los alcaloides policíclicos 10, 34, 36, 38 y 40. Un experto normal en la especialidad identificará que los compuestos 12, 20, 24, 28, 32, 10, 34, 36, 38 y 40 pueden tener la estereoquímica particular ilustrada en el Esquema 7, cualquier combinación de diastereoisómeros, o pueden ser racémicos.
Realizaciones particulares tratan de la síntesis de alcaloides policíclicos que tienen un anillo aromático de cinco miembros B condensado. Un esquema retrosintético para estos compuestos se presenta en el Esquema 8. Según el Esquema 8 , el alcaloide policíclico 3 se puede formar a partir del producto intermedio de hemiaminal 5 a través de una ciclación de aciliminio. El producto intermedio de hemiaminal 5 se puede formar al acoplar aminas aromáticas 7 con ácido carboxílico 8.
Con referencia al Esquema 8 , R1 se selecciona de hidrógeno, alifático, arilo, un resto que contiene heteroátomo, o está unido bien a R2 o bien a R3, para formar un alifático cíclico de cuatro, cinco o siete miembros, tal como un alcano o alqueno cíclico, un heterociclo cíclico de cuatro, cinco o siete miembros. En realizaciones particulares, R1 es una cadena alifática unida a R2 o R3 o una cadena heteroalifática unida bien a R2 o bien a R3. R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alifático, arilo, alifático y unido a R1, heteroalifático y unido a R1, o, cuando R1 es hidrógeno, R2 y R3 pueden ser alifáticos y unidos entre sí para formar un alifático cíclico de cinco, seis o siete miembros, tal como un alcano o alqueno cíclico, o heteroalifáticos y unidos entre sí para formar un heterociclo de cinco, seis o siete miembros.
En realizaciones particulares, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de alifático, arilo, halógeno, un resto que contiene heteroátomo, hidrógeno, o cualquiera de sus combinaciones. En realizaciones particulares, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de alcano, alqueno, alquino, bencilo, fenilo, bromo, cloro, fluoro, yodo, aldehído, haluro de acilo, carbonato, carboxilo, carboxilato, éter, éster, hidroxilo, cetona, éter silílico, peroxi, hidroperoxi, fosfato, fosforilo, fosfodiéster, fosfina, tiol, tioéter/sulfuro, disulfuro, sulfinilo, sulfonilo, carbonotioílo, sulfino, sulfo, tiocianato, isotiocianato, oxazol, oxadiazol, imidazol, triazol, tetrazol, amida, azida, azo, ciano, isocianato, imida, nitrilo, isonitrilo, nitro, nitroso, nitrometilo y NR17R18 en donde R17 y R18 son independientemente hidrógeno, alifático, arilo, heteroalifático, heteroarilo, y cualquiera de sus combinaciones. En realizaciones particulares, R6 o R7 y al menos uno de R8 o R9 se pueden seleccionar para formar, junto con el átomo al que está ligado cada uno, un alifático cíclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros, tal como alcano o alqueno cíclico, o un heterociclo de cuatro, cinco, seis o siete miembros. En otras realizaciones, R7 y R9 no están presentes en la molécula, los átomos de carbono que soportan R6 y R8 están unidos a través de un doble enlace y R6 y R8 se seleccionan para formar, junto con el átomo al que está ligado cada uno, un anillo aromático o heteroaromático de cinco, seis o siete miembros. En otras realizaciones, R6 y R8 no están presentes en la molécula, los átomos de carbono que soportan R7 y R9 están unidos a través de un doble enlace, y R7 y R9 se seleccionan para formar, junto con el átomo al que está ligado cada uno, un anillo aromático o heteroaromático de cinco, seis o siete miembros.
R14, R15 y R16 se pueden seleccionar independientemente de alifático, arilo, halógeno, un resto que contiene heteroátomo, heteroalifático, heteroarilo e hidrógeno; y m es cero o uno. En realizaciones particulares, R14, R15 y R16 se pueden seleccionar independientemente de alcano, alqueno, alquino, bencilo, fenilo, bromo, cloro, fluoro, yodo, aldehído, haluro de acilo, carbonato, carboxilo, carboxilato, éter, éster, hidroxilo, cetona, éter silílico, peroxi,
hidroperoxi, fosfato, fosforilo, fosfodiéster, fosfina, tiol, tioéter/sulfuro, disulfuro, sulfinilo, sulfonilo, carbonotioílo, sulfino, sulfo, tiocianato, isotiocianato, oxazol, oxadiazol, imidazol, triazol, tetrazol, amida, azida, azo, ciano, isocianato, imida, nitrilo, isonitrilo, nitro, nitroso, nitrometilo y NR17R18 en donde R17 y R18 son independientemente hidrógeno, alifático, arilo, heteroalifático, heteroarilo, y cualquiera de sus combinaciones. En realizaciones particulares, R14 y R15 juntos se pueden seleccionar para formar, junto con el átomo al que está ligado cada uno, un alifático cíclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros, tal como un alcano o alqueno cíclico, un heterociclo de cuatro, cinco, seis o siete miembros, o un anillo aromático o heteroaromático de cinco, seis o siete miembros. En otras realizaciones, R15 y R16 juntos se pueden seleccionar para formar, junto con el átomo al que está ligado cada uno, un alifático cíclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros, tal como un alcano o alqueno cíclico, un heterociclo de cuatro, cinco, seis o siete miembros, o un anillo aromático o heteroaromático de cinco, seis o siete miembros. W se selecciona de oxígeno, azufre y NR17 en donde R17 se selecciona de alifático, arilo, heteroalifático, heteroarilo e hidrógeno; Y se selecciona de -(CH2)-, -(CHR17)- y -(CR17R18)-, oxígeno, azufre, cualquier forma oxidada de azufre, tal como (pero no limitada a) sulfonilo y sulfinilo, y NR17 en donde R17 se selecciona de alifático, arilo, heteroalifático, heteroarilo e hidrógeno, V se selecciona independientemente de un átomo de carbono sp3 o sp2, oxígeno, azufre, nitrógeno y NR17 en donde R17 se selecciona de alifático, arilo, heteroalifático, heteroarilo e hidrógeno, y cualquiera de sus combinaciones; Z se selecciona de un átomo de carbono sp3 o sp2, (CR17) o nitrógeno; y m es cero o uno.
Una retrosíntesis ejemplar de realizaciones particulares se ilustra en el Esquema 9. Un experto normal en la especialidad identificará que los compuestos 48, 50 y 16 pueden poseer la estereoquímica que se ilustra o cualquiera de sus combinaciones.
Esquema 9
La síntesis directa de los alcaloides policíclicos que tienen un anillo aromático de cinco miembros B condensado comienza con la elaboración de un producto intermedio de hemiaminal 5 (Esquema 10). Esta conversión trata del acoplamiento de la amina 7 con el ácido carboxílico 8 usando cualquier reactivo conocido por un experto normal en la especialidad para activar el resto ácido carboxílico presente en el ácido carboxílico 8, incluyendo, pero no limitado a, W-etil-W-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbonildiimidazol (CDI), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt) y hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), o cualquiera de sus combinaciones. La reacción de acoplamiento también utiliza una base útil para la formación del enlace amida incluyendo, pero no limitados a, aminas alifáticas, tales como trietilamina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y diisopropiletilamina. Después de la formación de la amida, la molécula puede sufrir formación de hemiaminal intramolecular dando como resultado el producto intermedio de hemiaminal 5. Un experto normal en la especialidad identificará que la amina 7, el ácido carboxílico 8 y el producto intermedio de hemiaminal 5 pueden ser diastereoisómeramente puros o racémicos.
Para realizaciones de trabajo divulgadas, la formación del enlace amida y la formación de hemiaminal se realizaron con una cualquiera de las aminas 52, 54 o 58 y el ácido carboxílico 16 para formar uno cualquiera de los hemiaminales 50, 56 o 60. Realizaciones particulares tratan de usar EDC, HOBt y Et3N en diclorometano para llevar a cabo las reacciones. Los compuestos ilustrados en el Esquema 11 se pueden elaborar con la estereoquímica particular mostrada, cualquier combinación de diastereoisómeros o pueden ser racémicos. En realizaciones particulares, la formación del hemiaminal daba como resultado la formación de un sistema anular cis.
Esquema 11
Una vez que se forma el producto intermedio de hemiaminal 5 , se puede someter a condiciones de reacción eficaces para promover una ciclación de aciliminio (Esquema 12). Condiciones adecuadas para promover una ciclación de aciliminio pueden incluir usar un ácido, particularmente un ácido orgánico, tal como (pero no limitado a) ácido trifluoroacético (TFA), ácido p-toluenosulfónico (p-TsOH) y ácido canforsulfónico (CSA). El tratamiento del hemiaminal con un ácido apropiado puede formar el alcaloide policíclico 3 deseado. R1 - R16, Y, Z, V, W y m son como se describe previamente.
En realizaciones particulares, la ciclación de aciliminio se llevó a cabo usando TFA en diclorometano a temperatura ambiente, o p-TsOH en tolueno a reflujo. Tanto los reactivos como las condiciones de reacción convertían los productos intermedios de hemiaminal 50, 56 o 60 en los alcaloides policíclicos respectivos, tales como 62, 64 y 66. Un experto normal en la especialidad identificará que los compuestos ilustrados en el Esquema 13 pueden tener la estereoquímica particular mostrada, cualquier combinación de diastereoisómeros, o pueden ser racémicos.
V. Modificaciones Estructurales Adicionales de Alcaloides policíclicos
Las estructuras químicas de los alcaloides policíclicos divulgados elaborados según las síntesis ejemplares descritas anteriormente se pueden modificar adicionalmente para producir análogos adicionales. Ciertas realizaciones de policiclo estructuralmente modificado se pueden elaborar a partir del producto intermedio 67, según se ilustra en el Esquema 14. Por ejemplo, el alcaloide policíclico 67 se puede convertir en el derivado 68, en donde R21 se ha convertido en R22. En otras realizaciones, el alcaloide policíclico 67 se puede convertir en el derivado 70. Un experto normal en la especialidad identificará que las condiciones usadas para modificar adicionalmente las estructuras químicas de los análogos policíclicos dependerán del tipo de transformación que se desee y la identidad del sustituyente R21. Con respecto al Esquema 14, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Y, W y m son como se describe previamente. R19, R20, R21, R22 se pueden seleccionar de alifático, arilo, halógeno, un resto que contiene heteroátomo, e hidrógeno. En realizaciones particulares, R19, R20 y R21 se seleccionan independientemente de alcano, alqueno, alquino, bencilo, fenilo, bromo, cloro, fluoro, yodo, aldehído, haluro de acilo, carbonato, carboxilo, carboxilato, éter, éster, hidroxilo, cetona, éter silílico, peroxi, hidroperoxi, fosfato, fosforilo, fosfodiéster, fosfina, tiol, tioéter/sulfuro, disulfuro, sulfinilo, sulfonilo, carbonotioílo, sulfino, sulfo, tiocianato, isotiocianato, oxazol, oxadiazol, imidazol, triazol, tetrazol, amida, azida, azo, ciano, isocianato, imida, nitrilo, isonitrilo, nitro, nitroso, nitrometilo y NR17R18 en donde R17 y R18 son independientemente hidrógeno, alifático, arilo, heteroalifático, heteroarilo, y cualquiera de sus combinaciones.
Esquema 14
Ejemplos ejemplares de realizaciones particulares se ilustran en el Esquema 15.
Con referencia al Esquema 15, el grupo nitrometilo se transformó para elaborar análogos adicionales. La amina 84 se preparó mediante hidrogenación por transferencia catalítica según el método de Deprez (Deprez-Poulain, R.; y cols. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5287; Deprez-Poulain, R., y cols. Green Chem. 2010, 12, 961). El grupo nitrometilo de 10 también se transformó en el ácido carboxílico 88 usando nitrito sódico en una mezcla de dimetilformamida (DMF) y ácido acético (usando el método según Mineno, T.; Miller, M.J. J. Org. Chem. 2003, 68, 6591). El ácido 88 se redujo hasta el alcohol 90 y a continuación se reoxidó hasta el aldehído 86 con peryodinano de Dess-Martin. Además, el ácido 88 se transformó usando una transposición de Curtius para dar una amina protegida con Boc, seguido por la conversión en la amina libre 78 (Leogane, O.; Lebel, H. Org. Synth. 2009, 86, 113). Se prepararon amidas a partir bien
del ácido 88 o bien de la amina libre 78 bajo condiciones estándar, mientras que el aldehido 86 se sometió a aminación reductiva. El propio grupo nitrometilo también servía como un precursor de óxido de nitrilo, que a continuación se sometió a reacciones de cicloadición [3+2] (Basel, Y.; Hassner, A. Synthesis, 1997, 309). Estos aldehído y ácido carboxílico recientemente generados permiten que se elaboren análogos adicionales. Por ejemplo, el ácido 88 se convirtió en el oxadiazol 72 mediante radiación de microondas (Wang, Y., y cols. Tetrahedron Lett., 2006, 47, 105) mientras que 10 se convirtió en el isoxazol 74. Un experto normal en la especialidad identificará que todos los compuestos del Esquema 14 pueden tener la estereoquímica particular ilustrada, cualquier combinación de diastereoisómeros, o pueden ser racémicos.
El ácido 94 se acopló con diversas aminas, según se ilustra en el Esquema 16. En realizaciones particulares, estas reacciones se llevaron a cabo como se describe previamente con los reactivos de acoplamiento divulgados. Se formaron usando este método amidas sustituidas con alquilo (96 y 98), amidas sustituidas con ciclopropilo (100), amidas asimétricas (102 y 108), amidas que contienen nitrilo (104) y amidas sustituidas con piperacina (106).
Otras realizaciones tratan de la síntesis de fenoles policíclicos usando, por ejemplo, la secuencia de reacciones ilustrada en el Esquema 17. En estas realizaciones, el anillo aromático de la amina 110 se monosustituía con un grupo bencilo en la posición bien meta (114) o bien para (112). Un experto normal en la especialidad identificará que el presente método no se limita a anillos fenílicos sustituidos solamente en meta o para. La reacción de acoplamiento y la ciclación posterior descritas previamente se llevaron a cabo para elaborar un compuesto policíclico monobencilado 112 (o 114). El compuesto 112 (o 114) se convirtió en un ácido carboxílico (116 y 118, respectivamente), que posteriormente se alquiló, tal como mediante metilación, formando un éster. A continuación, el grupo protector de bencilo se retiró mediante hidrogenación para proporcionar un fenol libre. El fenol libre se modificó adicionalmente para proporcionar un compuesto funcionalizado, tal como triflato 126. En realizaciones particulares, el triflato 126 se formó al tratar el fenol 124 con anhídrido tríflico (Tf2O).
Realizaciones particulares tratan de alcaloides policíclicos que comprenden un anillo de cinco miembros B condensado que tiene la fórmula general ilustrada en el Esquema 18. En realizaciones particulares, el alcaloide policíclico 128 se puede convertir en el derivado 130, en el que R21 se ha convertido en R22. En otras realizaciones, el alcaloide policíclico 128 se puede convertir en el derivado 132. Un experto normal en la especialidad identificará que las condiciones usadas con estas manipulaciones de grupos funcionales dependerán del tipo de transformación que se desee y la identidad del sustituyente R21. R4, R5, R6, R8, R14, R15, R16, Y, V, W y m son como se describe previamente. R19, R20, R21, R22 se pueden seleccionar de alifático, arilo, halógeno, un resto que contiene heteroátomo, e hidrógeno. En realizaciones particulares, R19, R20 y R21 se seleccionan independientemente de alcano, alqueno, alquino, bencilo, fenilo, bromo, cloro, fluoro, yodo, aldehído, haluro de acilo, carbonato, carboxilo, carboxilato, éter, éster, hidroxilo, cetona, éter silílico, peroxi, hidroperoxi, fosfato, fosforilo, fosfodiéster, fosfina, tiol, tioéter/sulfuro, disulfuro, sulfinilo, sulfonilo, carbonotioílo, sulfino, sulfo, tiocianato, isotiocianato, oxazol, oxadiazol, imidazol, triazol, tetrazol, amida, azida, azo, ciano, isocianato, imida, nitrilo, isonitrilo, nitro, nitroso, nitrometilo y NR17R18 en donde R17 y R18 son independientemente hidrógeno, alifático, arilo, heteroalifático, heteroarilo, y cualquiera de sus combinaciones.
En realizaciones particulares, los alcaloides policíclicos que comprenden un benzopirrol pueden sufrir manipulación de un grupo funcional. Por ejemplo, el Esquema 19 ilustra convertir el resto nitrometilo del alcaloide policíclico 134 en ácido carboxílico 136 usando nitrito sódico en ácido acético y dimetilformamida. El grupo protector de pirrol se retiró posteriormente al tratar el ácido 136 con carbonato de cesio en metanol y tetrahidrofurano, para elaborar el alcaloide policíclico 138. Una realización adicional se ilustra en el Esquema 20 en el que se realizan transformaciones similares. Según se indica en la presente, los compuestos ilustrados en los Esquemas 19 y 20 pueden tener la estereoquímica particular mostrada, cualquier combinación de diastereoisómeros, o pueden ser racémicos.
Esquema 20
VI. Aplicaciones Biológicas
Los alcaloides de eritrina y sus homólogos, tales como schelhammerano, B-homoeritrinano, A-noreritrinano y A-norschelhammerano, son compuestos biológicamente activos. Por lo tanto, los compuestos divulgados pueden exhibir una variedad similar de actividades farmacológicas. Estas actividades farmacológicas incluyen, pero no se limitan a, propiedades similares a las del curare, sedantes, hipotensivas o depresoras del sistema nervioso central. Estos compuestos pueden ser antagonistas del receptor nicotínico de acetilcolina (nACh-R), que está implicado en la excitación neuronal del músculo esquelético. La disposición plana de los compuestos divulgados también permite la intercalación entre pares de bases de ADN. Además, estos compuestos pueden ser inhibidores de proteína cinasa. En realizaciones divulgadas particulares, los compuestos se pueden usar como agonistas de TGR5, antagonistas de TGR5, moduladores de receptores de ácidos biliares y/o ligandos de receptores acoplados a proteína G. Los compuestos divulgados en la presente son capaces de actuar como agonistas de TGR5, antagonistas de TGR5, modulando de ese modo TGR5, que está implicado en varios procesos biológicos dentro del cuerpo, incluyendo homeostasis de energía y/o glucosa, neurotransmisión y señalización inflamatoria. Compuestos divulgados ejemplares son eficaces como agonistas de TGR5 eficaces y se pueden usar para tratar trastornos de los lípidos y la glucosa.
Realizaciones del compuesto divulgado en la presente se pueden usar para tratar y/o prevenir enfermedades/trastornos asociados con la actividad de receptores de ácidos biliares. En realizaciones divulgadas particulares, el compuesto mejora la sensibilidad a insulina, reduce la hepatoesteatosis, disminuye los lípidos hepáticos, LDL-C, los niveles de TG y el colesterol sérico y también puede incrementar el gasto energético. Como tal, el compuesto actualmente divulgado es útil para tratar la diabetes de tipo II. Además, el compuesto, como modulador de receptores de ácidos biliares, se puede usar para tratar y/o prevenir uno o más de los siguientes trastornos/enfermedades: colelitiasis, enfermedad hepática colestática, prurito colestático, xantomatosis cerebrotendinosa, cirrosis biliar primaria, enfermedad hepática grasa no alcohólica, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, diversos cánceres (p. ej., piel, pulmón, colon), enfermedades metabólicas y deficiencia de 3bhidroxiesteroide oxidorreductasa. El compuesto también modula la neurotransmisión y/o la sensación, y así tiene utilidad como analgésico o antiprurítico.
Realizaciones del compuesto divulgado en la presente se pueden usar para tratar un trastorno de la movilidad intestinal. Un trastorno de la movilidad intestinal, según se menciona en la presente, trata de enfermedades y/o trastornos del tracto intestinal superior, el tracto intestinal inferior, y sus combinaciones. La deficiencia de TGR5 conduce a un pérdida de movilidad intestinal que provoca, por ejemplo, estreñimiento. En realizaciones divulgadas
particulares, el presente compuesto se puede usar para tratar un trastorno de la movilidad intestinal tal como diverticulosis (divertículos del intestino delgado, divertículos colónicos, diverticulitis, enfermedad diverticular dolorosa sin diverticulitis, y hemorragia diverticular); megacolon (p. ej., megacolon agangliónico, megacolon idiopático crónico y megacolon adquirido); pseudoobstrucción intestinal (p. ej., pseudoobstrucción secundaria crónica o intermitente, pseudoobstrucción intestinal idiopática y pseudoobstrucción intestinal aguda); estreñimiento; dispepsia; gastroparesia; síndrome del intestino irritable; y sus combinaciones.
Además de los trastornos anteriores, los presentes compuestos incluyen agonistas del receptor TGR5, que reducen la señalización de IL-1 a, IL-1 p, 11-6, IL-8 y/o TNFa y por consiguiente son útiles como agentes antiinflamatorios.
VII. Composiciones farmacéuticas
Realizaciones de los alcaloides policíclicos divulgados se pueden usar en contextos in vitro, in vivo y/o ex vivo como un sedante, para tratar la hipotensión, e interactuar de otro modo con el sistema nervioso central. Los compuestos divulgados también se pueden usar en una composición farmacéutica para activar y/o modular un receptor de TGR5, un receptor de ácidos biliares y/o un receptor acoplado a proteína G. En realizaciones divulgadas particulares, la composición farmacéutica divulgada se puede usar para tratar un trastorno de la movilidad intestinal, tal como enfermedades y/o trastornos del tracto intestinal superior, el tracto intestinal inferior, y sus combinaciones. En realizaciones divulgadas particulares, el trastorno de la movilidad intestinal se puede seleccionar de diverticulosis (divertículos del intestino delgado, divertículos colónicos, diverticulitis, enfermedad diverticular dolorosa sin diverticulitis, y hemorragia diverticular); megacolon (p. ej., megacolon agangliónico, megacolon idiopático crónico y megacolon adquirido); pseudoobstrucción intestinal (p. ej., pseudoobstrucción secundaria crónica o intermitente, pseudoobstrucción intestinal idiopática y pseudoobstrucción intestinal aguda); estreñimiento; dispepsia; gastroparesia; síndrome del intestino irritable; y sus combinaciones.
Los alcaloides policíclicos se pueden administrar individualmente, como mezclas de uno o más alcaloides policíclicos o en una mezcla o combinación con otros agentes útiles para tratar una afección particular y/o los síntomas asociados con estas afecciones. Los alcaloides policíclicos también se pueden administrar en una mezcla o en una combinación con agentes útiles para tratar trastornos o dolencias. En algunas realizaciones, los alcaloides policíclicos se administran como composiciones farmacéuticas.
En realizaciones divulgadas particulares, la cantidad del alcaloide policíclico presente en la composición puede variar de más de cero a aproximadamente 99% de la composición farmacéutica, más típicamente de aproximadamente 1% a aproximadamente 90%, aún más típicamente de aproximadamente 10% a aproximadamente 90%.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden realizaciones de los alcaloides policíclicos divulgados se pueden fabricar por medio de procedimientos de mezcladura, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsionamiento, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones se pueden formular de modo convencional usando uno o más portadores, diluyentes, excipientes o adyuvantes fisiológicamente aceptables que facilitan el procesamiento de los alcaloides policíclicos como preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente.
Los alcaloides policíclicos se pueden usar para formar una composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede comprender el propio alcaloide policíclico. Alternativamente, el alcaloide policíclico puede ser un profármaco, hidrato, un solvato, una sal farmacéuticamente aceptable, o sus combinaciones. Típicamente, las sales farmacéuticamente aceptables son más solubles en soluciones acuosas que los correspondientes ácidos y bases libres a partir de los cuales se producen las sales; sin embargo, también se pueden formar sales que tienen una solubilidad inferior que los correspondientes ácidos y bases libres a partir de los cuales se producen las sales. Las sales farmacéuticamente aceptables típicamente son equilibradas con una base inorgánica, una base orgánica o un aminoácido básico si las sales están cargadas positivamente; o la sal es equilibrada con un ácido inorgánico, un ácido orgánico o un aminoácido ácido si están cargadas negativamente. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden estar en forma dipolar. Las sales se pueden formar a partir de cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, cinc, y de bases tales como amoníaco, etilendiamina, N-metilglutamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperacina, tris(hidroximetil)aminometano e hidróxido de tetrametilamonio. Otros elementos capaces de formar sales son muy conocidos por los expertos en la especialidad, p. ej. todos los elementos de los grupos principales I a V de la Tabla Periódica de los Elementos, así como los elementos de los subgrupos I a VIII. Cualquier compuesto químico citado en esta memoria descriptiva se puede administrar alternativamente como una de sus sales farmacéuticamente aceptables. "Sales farmacéuticamente aceptables" también incluyen el ácido o la base libres. Descripciones de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se pueden encontrar en Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, Wiley VCH (2002).
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden tomar una forma adecuada virtualmente para cualquier modo de administración, incluyendo, por ejemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistémica, nasal, inyección, transdérmica, rectal, vaginal, etc., o una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación.
Para la administración tópica, el alcaloide o los alcaloides policíclicos se pueden formular como soluciones, geles, pomadas, cremas, suspensiones, etc., que son muy conocidos en la especialidad.
Las formulaciones sistémicas incluyen las diseñadas para la administración mediante inyección, p. ej., inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, así como las diseñadas para la administración transdérmica, transmucosa, oral o pulmonar.
Preparaciones inyectables útiles incluyen suspensiones, soluciones o emulsiones estériles del alcaloide o los alcaloides policíclicos en vehículos acuosos u oleosos. Las composiciones también pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, p. ej., en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, y pueden contener conservantes añadidos.
Alternativamente, la formulación inyectable se puede proporcionar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, incluyendo, pero no limitado a, agua estéril libre de pirógenos, un tampón, solución de dextrosa, etc., antes de usar. A este fin, el alcaloide o los alcaloides policíclicos pueden secarse mediante cualquier técnica conocida en la especialidad, tal como liofilización, y reconstituirse antes de usar.
Para la administración transmucosa, se usan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera que va a ser traspasada. Estos penetrantes se conocen en la especialidad.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, pastillas para chupar, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglomerantes (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (p. ej., lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato cálcico); lubricantes (p. ej., estearato magnésico, talco o sílice); desintegrantes (p. ej., almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes humectantes (p. ej., laurilsulfato sódico). Los comprimidos se pueden revestir mediante métodos bien conocidos en la especialidad con, por ejemplo, azúcares, películas o revestimientos entéricos.
Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, elixires, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Estas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (p. ej., aceite de almendra, ésteres oleosos, alcohol etílico, Cremophore™ o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (p. ej., p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales tamponadoras, conservantes, agentes aromatizantes, colorantes y edulcorantes según sea apropiado.
Las preparaciones para la administración oral se pueden formular adecuadamente para dar una liberación controlada del alcaloide policíclico, como es bien conocido.
Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formulados de modo convencional.
Para las rutas de administración rectal y vaginal, el alcaloide o los alcaloides policíclicos se pueden formular como soluciones (para enemas de retención), supositorios o pomadas que contienen bases para supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración nasal o la administración mediante inhalación o insuflación, el alcaloide o los alcaloides policíclicos se pueden aportar convenientemente en la forma de una pulverización en aerosol desde envases presurizados o un nebulizador con el uso de un propelente adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonos, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar al proporcionar una válvula para aportar una cantidad medida. Las cápsulas y los cartuchos para el uso en un inhalador o insuflador (por ejemplo cápsulas y cartuchos comprendidos de gelatina) se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo del alcaloide policíclico y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Para la administración ocular, el alcaloide o los alcaloides policíclicos se pueden formular como una solución, emulsión, suspensión, etc. adecuada para la administración al ojo. Se conoce en la especialidad una variedad de vehículos adecuados para administrar un alcaloide policíclico al ojo. Ejemplos no limitativos específicos de formulaciones adecuadas para la administración al ojo se describen en las Patentes de EE. UU. N° 6.261.547, 6.197.934, 6.056.950, 5.800.807, 5.776.445, 5.698.219, 5.521.222, 5.403.841,5.077.033, 4.882.150 y 4.738.851.
Para un aporte prolongado, el alcaloide o los alcaloides policíclicos se pueden formular como una preparación de depósito para la administración mediante implantación o inyección intramuscular. El ingrediente activo se puede formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (p. ej., como una emulsión en un aceite aceptable) o
resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, p. ej., como una sal escasamente soluble. Alternativamente, se pueden usar sistemas de aporte transdérmico fabricados como un disco o parche que libera lentamente el alcaloide o los alcaloides policíclicos para absorción percutánea. A este fin, se pueden usar mejoradores de la penetración para facilitar la penetración transdérmica del alcaloide o los alcaloides policíclicos. Parches transdérmicos adecuados se describen, por ejemplo, en las Patentes de EE. UU. N° 5.407.713, 5.352.456, 5.332.213, 5.336.168, 5.290.561,5.254.346, 5.164.189, 5.163.899, 5.088.977, 5.087.240, 5.008.110 y 4.921.475.
Alternativamente, se pueden emplear otros sistemas de aporte farmacéuticos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos muy conocidos de vehículos de aporte que se pueden usar para aportar alcaloide o alcaloides policíclicos. También se pueden emplear ciertos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido (DMSO), aunque habitualmente a costa de mayor toxicidad.
Si se desea, las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en un envase o dispositivo distribuidor que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el alcaloide o los alcaloides policíclicos. Por ejemplo, el envase puede comprender papel metalizado o plástico, tal como un blíster. El envase o el dispositivo distribuido puede estar acompañado por instrucciones para la administración.
VIII. Dosificaciones Eficaces
Realizaciones del alcaloide o los alcaloides policíclicos divulgados, o sus composiciones, se usarán generalmente en una cantidad eficaz para alcanzar el resultado pretendido, por ejemplo en una cantidad eficaz para tratar o prevenir la afección particular que se trate. El alcaloide o los alcaloides policíclicos se pueden administrar terapéuticamente para alcanzar un beneficio terapéutico o profilácticamente para alcanzar un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o la mejoría del trastorno subyacente que se trate y/o la erradicación o la mejoría de uno o más de los síntomas asociados con el trastorno subyacente de modo que el paciente comunique una mejoría en la sensación o la afección, aunque el paciente todavía pueda estar afectado por el trastorno subyacente. Por ejemplo, la administración de un alcaloide policíclico a un paciente que sufra hipotensión proporciona un beneficio terapéutico no solo cuando se mejore la hipotensión, sino también cuando el paciente presente una disminución en la gravedad o la duración de los síntomas asociados con la hipotensión.
Para la administración profiláctica, el alcaloide policíclico se puede administrar a un paciente con riesgo de desarrollar hipotensión, una afección del sistema nervioso central o una enfermedad/un trastorno asociado con receptores TGR5, receptores de ácidos biliares y/o receptores acoplados a proteína G. Por ejemplo, el alcaloide policíclico se puede administrar antes de la cirugía para evitar o mejorar la hipotensión o una afección del sistema nervioso central. Los alcaloides policíclicos también se pueden administrar profilácticamente a individuos de riesgo para evitar el comienzo de la hipotensión o una afección del sistema nervioso central.
La cantidad de alcaloide policíclico administrada dependerá de una variedad de factores, incluyendo, por ejemplo, la indicación particular que se trate, el modo de administración, si el beneficio deseado es profiláctico o terapéutico, la gravedad de la indicación que se trate y la edad y el peso del paciente, la biodisponibilidad del alcaloide policíclico particular, etc. La determinación de una dosificación eficaz está totalmente dentro de las capacidades de los expertos en la especialidad.
Las dosificaciones eficaces se pueden estimar inicialmente a partir de ensayos in vitro. Por ejemplo, una dosificación inicial para el uso en animales se puede formular para alcanzar una concentración en sangre circulatoria o suero de alcaloide policíclico que está en o por encima de una IC50 del alcaloide policíclico particular según se mide en un ensayo in vitro. El cálculo de dosificaciones para alcanzar estas concentraciones en sangre circulatoria o suero teniendo en cuenta la biodisponibilidad del alcaloide policíclico particular está totalmente dentro de las capacidades de los expertos. Como guía, el lector se remite a Fingl & Woodbury, "General Principles", En: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Capítulo 1, última edición, Pagamonon Press, y las referencias citadas allí.
Las dosificaciones iniciales también se pueden estimar a partir de datos in vivo, tales como modelos animales. Modelos animales útiles para probar la eficacia del alcaloide policíclico para tratar o prevenir las diversas afecciones descritas anteriormente son muy conocidos en la especialidad. Los expertos normales pueden adaptar sistemáticamente esta información para determinar dosificaciones adecuadas para la administración a seres humanos.
Las cantidades de dosificación estarán típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,0001 o 0,001 o 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, pero pueden ser superiores o inferiores, dependiendo de, entre otros factores, la actividad del alcaloide policíclico, su biodisponibilidad, el modo de administración y diversos factores analizados anteriormente. La cantidad y el intervalo de dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles plasmáticos del alcaloide o los alcaloides policíclicos que sean suficientes para mantener el efecto terapéutico o profiláctico. Por ejemplo, los alcaloides policíclicos se pueden administrar una vez a la semana, varias veces a la semana (p. ej., cada dos días), una vez al día o múltiples veces al día, dependiendo, entre otras cosas, del modo de administración, la indicación específica que se trate y el juicio del médico encargado.
Preferiblemente, el alcaloide o los alcaloides policíclicos proporcionarán un beneficio terapéutico o profiláctico sin provocar una toxicidad sustancial. La toxicidad del alcaloide o los alcaloides policíclicos se puede determinar usando procedimientos farmacéuticos estándar. La relación de dosis entre efecto tóxico y terapéutico (o profiláctico) es el índice terapéutico. Se prefieren un alcaloide o alcaloides policíclicos que exhiban altos índices terapéuticos.
IX. Ejemplos de T rabajo
Procedimientos Experimentales Generales
La NMR se realizó en un Varian Mercury 300 MHz NMR. Los desplazamientos químicos se refirieron a disolventes. Las asignaciones se basaban en desplazamientos químicos, experimentos de c Os y o experimentos de DEPT para 13C, y en algunos cados son tentativas. La cromatografía de desarrollo rápido usaba gel de sílice J.T. Baker, malla 60 200. La cromatografía radial se realizó en un cromatotrón (Harrison Research, Modelo 7924T). La HPLC usaba un módulo de separación Waters 2695 equipado con un espectrómetro de masas Micromass ZQ que funciona en el modo de electropulverización. Los espectros de masas de alta resolución se obtuvieron en un sistema Waters Acquity usando el método A. Métodos de HPLC: (A) Columna: Kinetex C-18, 2,6 pm, 2,1 x 50 mm, caudal 0,73 ml/min, gradiente H2O al 95% que contiene 0,05% de HCO2H/5% de CH3CN a CH3CN al 100% en 3 min.; (B) columna Phenomenex C-18, 3 x 100 mm, 5 pm. Caudal 1,5 ml/min. Gradiente que contiene 95% de H2O con 0,05% de HCO2H/5% de CH3CN a 100% de CH3CN en 10 min. La pureza se valoró mediante absorción UV a 254 nm o cualitativamente mediante dispersión de luz evaporativa (ELSD). La HPLC preparativa se realizó en un sistema de purificación dirigido por masas Waters C-18. Los experimentos de microondas se realizaron con un microondas CEM Explorer en viales cerrados con una temperatura constante según se indica y una potencia máxima de 300 vatios. Las rotaciones ópticas se realizaron en un polarímetro Rudolph Autopol IV. Los nombres químicos y la numeración de los átomos para los compuestos 88, 147, 38, 138 y 66 eran proporcionados por the Chemical Abstracts Service y los otros compuestos se nombraron por analogía.
Cualesquiera ejemplos que se encuentren fuera del alcance de las reivindicaciones se proporcionan con propósitos de referencia.
Caracterización de Compuestos
1,2,3,3a,4,5,7,8-Octahidro-10,11-dimetoxi-2-metN-5-oxo-cidopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoqumolmo-3-mtrometilo (2S, 3R, 3aS, 12bR) - Una mezcla de ácido [1 S-(1 p, 2a, 3p)]-(+)-3-metil-2-(nitrometil)-5-oxociclopentanoacético (Aldrich, N° Cat. 647497) (16) (13 g, 60 mmol), 3,4-dimetoxifenetilamina (12,2 g, 67 mmol), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) (13 g, 68 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (9 g, 67 mmol) y trietilamina (20 ml, 2,4 equiv.) se disolvió en diclorometano (200 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente (t. a.). La mezcla de reacción se lavó con agua, ácido clorhídrico (HCl) al 10% y solución ac. sat. de bicarbonato sódico (NaHCO3), a continuación se secó sobre sulfato sódico (Na2SO4) anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se agitó con TFA al 5% en diclorometano (100 ml) a t. a. durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua y solución ac. sat. de NaHCO3, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 2% en diclorometano para dar 10, 12,2 g (56%).
HPLC-(Método A) tr=1,63 min. (Método B) tr=5,92 min. (93%)
(c=1,05, CHCh)
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5=6,55 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,60-4,68 (m, 2H, CH2NO2,), 4,20-4,27 (m, 1H, H-7b), 3,86 (s, 3H, OMe), 3,82 (s, 3H, OMe), 3,07-3,13 (m, 1H, H-7a o H-8b), 2,95-3,02 (m, 1H, H-8b o H-7a), 2,87-2,91 (m, 1H, H-3a), 2,55-2,65 (m, 2H, H-8a y H-4b), 2,28-2,35 (m, 3H, H-4a, H-1 b, y H-2), 2,01 -2,07 (m, 1H, H-3), 1,74-1,81 (m, 1H,
H-1a), 1,10 (d, J= 5,9 Hz, 3H, 2-CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): 5= 171,9 (CO), 148,1 (C), 148,0 (C), 133,6 (C), 125,1 (C), 111,7 (CH), 107,0 (CH), 76,5 (CH2NO2), 70,3 (C-12b), 56,2 (OMe), 55,9 (OMe), 52,9 (CH), 51,5 (CH2), 47,2 (CH), 37,7 (CH), 36,2 (CH2), 35,9 (CH2), 27,0 (CH2), 17,5 (2-CH3). MS (ES): C19H24N2O5. Calc.: 361,1764 [M+H]+, Encontrado: 361,1773 [M+H]+.
1,2,3,3a,4,5,7,8-octahidro-10,11-dimetoxi-2-metil-5-oxo-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3-aminometilo (2S, 3R, 3aS, 12bR) - El compuesto 10 (5,18 g, 14,4 mmol) se disolvió en metanol (200 ml) y se trató con formiato amónico (7,0 g, 0,11 mol) y Pd al 10%/C (9,2 g, húmedo, Degussa tipo E101 NE/W, Aldrich N° Cat.
330108). La mezcla se calentó a 80°C hasta que el análisis por HPLC mostraba el consumo completo de la materia prima (aprox. 5 h). La mezcla se filtró en caliente sobre Celite y la torta se lavó con metanol caliente. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (EtOAc) y metanol (MeOH) y se lavó con una pequeña porción de cloruro sódico (NaCl) ac. sat. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH anhidro y se enfrió en un baño de hielo. Se burbujeó HCl (g), seguido por la adición de Et2O seco. La filtración y el secado bajo vacío daban 84 (sal de HCl) como un sólido blanco, 2,77 g (58%). HPLC-(Método B)- tr=2,13 min (95%).
Con propósitos analíticos, la sal de hidrocloruro (2,6 g) se convirtió en la base libre al repartir entre diclorometano y K2CO3 ac. sat. Y=2,2 g. HPLC-(Método B)- tr=2,13 min. (100%). (Método A)- tr=1,00 min. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5= 6,67 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 4,09-4,17 (m, 1 H, H-7b), 3,76 (s, 3H, OMe), 3,73 (s, 3H, OMe), 2,93-3,07 (m, 1H), 2,79 2,95 (m, 3H), 2,66-2,70 (m, 1H), 2,54-2,66 (m, 2H), 2,16-2,28 (m, 2H), 2,00-2,06 (m, 1 H), 1,57-1,66 (m, 1H), 1,35-1,40 (m, 1 H), 0,94 (d, J=6,1 Hz, 3H, 2-CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 172,6 (CO), 147,7 (2C), 135,0 (C), 125,0 (C), 111,5 (CH), 107,6 (CH), 70,7 (C-12b), 57,4 (CH), 56,1 (OMe), 55,8 (OMe), 52,0 (CH2), 47,3 (CH), 42,6 (CH2), 37,5 (CH2), 36,9 (CH), 35,8 (CH2), 27,1 (CH2), 18,1 (2-CH3). MS (ES): C19H26N2O3. Calc.: 331,2022 [M+H]+, Encontrado: 331,2016 [M+H]+.
Ácido 1,2,3,3a,4,5,7,8-octahidro-10,11-dimetoxi-2-metil-5-oxo-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3-carboxílico (2S, 3R, 3aS, 12bR) - El compuesto 10 (12 g, 33,3 mmol) se disolvió en DMF (120 ml) y se trató con NaNO2 (14,9 g, 0,216 mol) y HOAc (40 g, 0,655 mol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 7 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se neutralizó cuidadosamente con NaHCO3 sólido. La mezcla se extrajo con Et2O (descartado) y a continuación se acidificó con HCl concentrado. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo presión reducida (acabado con alto vacío para retirar la DMF). El residuo se redisolvió en EtOAc y se extrajo 10 veces con solución ac. sat. de NaCl (necesaria para retirar completamente HOAc residual). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 88 como un sólido naranja, 5,57 g (48%), suficientemente puro para un uso adicional. HPLC-(Método B)- tr=4,12 min. (90%).
Se preparó una muestra analítica mediante hplc- tr=1,55 (Método A). 1H-RMN (300 MHz, CDCL): 5=6,87 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,21-4,28 (m, 1 H, H-7b), 3,87 (s, 3H, OMe), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,12-3,24 (m, 2H, H-7a y H-3a), 2,93-3,05 (m, 1H, H-8b), 2,58-2,70 (m, 3H, H-8a, H-4b, y H-2), 2,39-2,51 (m, 2H, H-3 y H-4a), 2,27-2,34 (dd, J=13,0, 7,0 Hz, 1H, H-1b, 1,80 (t, J=11,4 Hz, 1 H, H-1a) , 1,16 (d, J=6,4 Hz, 2-CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 177,4 (CO), 172,6 (CO), 148,5 (C), 148,4 (C), 133,8 (C), 125,3 (C), 112,3 (CH), 108,3 (CH), 71,8 (C-12b), 59,4 (CH), 56,3 (OMe), 56,0 (OMe), 51,3 (CH2), 48,1 (CH), 39,2 (CH), 37,1 (CH2), 36,2 (CH2), 27,0 (CH2), 18,4 (2-CH3). MS (ES): C19H23NO5. Calc.: 346,1654 [M+H]+, Encontrado: 346,1662 [M+H]+.
1,2,3,3a,4,5,7,8-Octahidro-10,11-dimetoxi-2-metil-5-oxo-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3-hidroximetilo (2S, 3R, 3aS, 12bR) - El compuesto 88 (3,0 g, 8,7 mmol) se disolvió en THF seco (60 ml) y se trató con 9,0 ml de borano 1 M/THF a t. a. durante 1,5 h. La mezcla de reacción se trató con HCl al 10% y a continuación se extrajo 3 veces con una mezcla de EtOAc y MeOH. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5% en diclorometano para dar 90, 2,26 g (79%) como una espuma blanca. HPLC-(Método B)-tr=4,11 min (95%). Se preparó una muestra analítica mediante hplc- tr=1,31 min (Método A)
M E4 = 132,6
(c=0,91, CHCta)
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5=6,79 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,74-3,98 (m, 1H, H-7b), 3,70 (s, 3H, OMe), 3,68 (s, 3H, OMe), 3,55-3,62 (m, 2H, CH2OH), 3,00-3,15 (m, 1H, H-7a), 2,70-2,77 (m, 2H, H-8b y H-3a), 2,51-2,60 (m, 1H, H-8a), 2,33-2,43 (m, 1H, H-4b), 2,12-2,25 (m, 2H, H-4a y H-2), 2,02-2,16 (m, 1H, H-1b), 1,59-1,66 (t, J=12,1 Hz, 1H, H-1a), 1,35-1,42 (m, 1 H, H-3), 0,95 (d, J=6,3 Hz, 3H, 2-CH3). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-de): 5= 172,5 (CO), 148,1 (2C), 135,7 (C), 125,4 (C), 112,7 (CH), 108,7 (CH), 70,6 (C-12b), 60,8 (CH2), 57,7 (CH), 56,3 (OMe), 56,1 (OMe), 52,5 (CH2), 46,6 (CH), 39,4 (CH2), 37,5 (CH2), 36,0 (CH), 27,2 (CH2), 18,8 (2-CH3). MS (ES): C19H25NO4. Calc.: 332,1862 [M+H]+, Encontrado: 332,1877 [M+H]+.
1,2,3,3a,4,5,7,8-Octahidro-10,11-dimetoxi-2-metil-5-oxo-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3-formilo (2S, 3R, 3aS, 12bR) - El compuesto 90 (0,43 g, 1,3 mmol) se disolvió en diclorometano seco (15 ml) y se trató con NaHCO3 (130 mg, 1,2 equiv.) y peryodinano de Dess-Martin (0,66 g, 1,2 equiv., Alfa-Aesar). Después de 3 h, la reacción se desactivó con tiosulfato sódico acuoso 1 M y NaHCO3 ac. sat. y a continuación se extrajo dos veces con Et2O. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía radial sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 2% en diclorometano para dar 86 como una espuma blanca, 0,19 g (44%). HPLC-(Método B)- tr=4,41 min (97%). 1H-RMN (300 MHz,CDCh): 5=9,85 (s, 1H, CHO), 6,66 (s, 1H), 6,49 (s, 1 H), 4,15-4,22 (m, 1H, H-7b), 3,82 (s, 3H, OMe), 3,80 (s, 3H, OMe), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,04-3,08 (m, 1H), 2,88-2,98 (m, 1H), 2,49-2,66 (m, 4H), 2,22-2,28 (dd, J-17,7, 2,1 Hz, 1H), 2,13-2,20 (dd, J=13,4, 7,2 Hz, 1H), 1,78-1,87 (dd, J=13,4, 9,2 Hz, 1H), 1,14 (d, J=6,0 Hz, 3H, 2-CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCta): 5= 202,0, (CHO), 172,5 (CO), 148,3, 148,2, 133,4, 125,6, 111,8, 107,7, 72,3, 67,2, 56,4, 56,1,50,6, 44,3, 37,5, 37,1,36,3, 27,2, 19,4. MS (ES): C19H23NO4. Calc.: 330,1705 [M+H]+, Encontrado: 330,1704 [M+H]+.
1,2,3,3a,4,5,7,8-octahidro-10,11-dimetoxi-2-metil-5-oxo-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3-(N-tbutoxicarbonil)amino (2S,3R, 3aS, 12bR) El compuesto 88 (3,05 g, 8,8 mmol) se disolvió en THF seco (100 ml) y se trató con BrnNBr (0,6 g, 1,86 mmol), NaN3 (2,2 g, 33,8 mmol), dicarbonato de di-t-butilo (2,5 g, 11,4 mmol) y Zn(OTf)2 (110 mg, 0,30 mmol) y a continuación se trató a 45°C durante 23 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta t. a. y se
añadió una solución de NaNÜ2 (8 g, 119 mmol) en agua (75 ml). Después de agitar 1 h la mezcla de reacción se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron dos veces con NH4Cl ac. sat., una vez con NaHCO3 ac. sat., a continuación se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto en bruto se hizo pasar sobre un taco de gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5% en diclorometano para dar 140, 2,50 g (68%), suficientemente puro para la desprotección. Se preparó una muestra analítica mediante hplc. HPLC- (Método A)- tr=1,81 min. 1H-RMN (300 MHz, CDCh, 60°C): 5=6,83 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,81 (m, 1H, NH), 4,17-4,24 (m, 1H, H-7b), 3,27-3,37 (m, 1H, H-3), 3,06-3,15 (m, 1H, H-7a), 2,88-3,04 (m, 1H, H-8b), 2,79 (m ancho, 1H, H-4b), 2,52-2,58 (m, 3H, H-3a, H-4a y H-8a), 2,29 (m ancho, 1 H, H-2), 2,15-2,20 (m, 1H, H-1b), 1,65-1,75 (m, 1H, H-1a), 1,44 (s, 9H, t-Bu), 1,05 (d, J=6,4 Hz, 2-CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5=172,7 (CO), 155,5 (CO), 148,0 (2C), 134,3 (C), 125,1 (C), 111,6 (CH), 107,7 (CH), 79,4 (C(CH3)4), 69,0 (C-12b), 65,6 (CH), 56,2 (OMe), 55,8 (OMe) 49,3 (2C; 1CH, 1CH2), 39,5 (CH), 35,7 (CH2), 28,3 (solapamiento 5 C, C(CH3)4 y 1 CH2), 27,0 (CH2), 17,1 (2-CH3). MS (ES): C23H32N2O5. Calc.: 417,2390 [M+H]+, Encontrado: 417,2373 [m +H]+.
1,2,3,3a,4,5,7,8-Octahidro-10,11-dimetoxi-2-metil-5-oxo-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3-amino (2S, 3R, 3aS, 12bR) - El compuesto 140 (2,5 g, 6,0 mmol) se disolvió en p-dioxano (10 ml) y se trató con HCl 4M en dioxano (30 ml) a t. a. durante 3,5 h. Se añadió Et2O seco y la mezcla de reacción se filtró para dar la sal de HCl de 78 como un sólido blancuzco, 2,0 g (94%). HPLC- (Método A)- tr=0,93 min
Para el análisis de nmr, se elaboró la base libre al repartir la sal de HCl entre diclorometano y K2CO3 ac. sat. HPLC-(Método B)- tr=1,78 min
[a ]!4 = 182,5
(c=0,80, CHCl3)
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5=6,74 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,06-4,23 (m, H-7a), 3,85 (s, 3H, OMe), 3,80 (s, 3H, OMe), 3,03-3,09 (m, 1H), 2,98-3,00 (m, 1H), 2,61-2,65 (m, 1H), 2,47-2,58 (m, 3H), 2,34-2,44 (m, 1H), 2,13-2,22 (m, H-1b), 1,96 (m, 1H, H-2), 1,88 (s ancho, 2H, NH2), 1,66-1,74 (m, 1H, H-1 a), 1,04 (d, J=6,1 Hz, 3H, 2-CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCh): 5=173,0 (CO), 147,4 (solapamiento 2C), 134,2, 125,2, 111,6, 107,5, 69,6, 66,2, 56,2 (OMe), 55,9 (OMe), 52,5, 49,8, 43,1, 35,7(solapamiento 2C), 27,1, 17,0 (2-CH3). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-de): 5=172,0 (CO), 148,2 (C), 148,1 (C) (estos dos carbonos aromáticos se solapan en CDCh), 133,8 (C), 125,0 (C), 112,5 (CH), 108,6 (CH), 69,5 (C-12b), 63,8 (CH), 56,8 (OMe), 55,9 (OMe), 49,6 (CH2), 47,6 (CH), 38,0 (CH), 35,6 (CH2), 35,2 (CH2) (estos dos CH2 se solapan en CDCh), 26,7 (CH2), 16,9 (2-CH3). MS (ES): C18H24N2O3. Calc.: 317,1865 [M+H]+ (Sal de HCl), Encontrado: 317,1858 [M+H]+.
1,2,3,3a,4,5,7,8-Octahidro-10-metoxi-2-metil-5-oxo-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3-nitrometilo (2S, 3R, 3aS, 12bR) - El compuesto 16 (30,6 g, 0,132 mol), 3-metoxifenetilamina (24 g, 0,158 mol), EDC (30,4 g, 0,158 mol), HOBt (21,4 g, 0,158 mol) y trietilamina (46 ml, 2,5 equiv.) se disolvieron en diclorometano (400 ml) y se agitaron durante 3 d a t. a. La mezcla de reacción se lavó con agua, HCl al 10% y solución ac. sat. de NaCl, a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se agitó con TFA al 5% en diclorometano (300 ml) a t. a. durante 6,5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua y solución ac. sat. de NaHCO3, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1-2% en diclorometano para dar 36, 17,2 g (39%) como una espuma blanca.
También se obtuvo material impuro adicional. Un experimento a menor escala sobre 5 g de 16 daba 36 con un 46 % de rendimiento. H PLC-(Método B)- tr=5,45 min. (91%). Se preparó una muestra analítica mediante hplc:
(Método A)- tr=1,77 min.
[«]24 = 128,7 (c = 0,55 ,CHCl3)
1H-RMN (300 MHz, C D Cl3/C D 3OD): 5=7,05 (d, J=8,5 Hz, 1 H, H-12), 6,75 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1 H, H -11), 6,60 (d, J=2,0 Hz, 1 H, H-9), 4,62-4,72 (m, 2H, CH 2NO2), 4,06-4,13 (m, 1H, H-7b), 3,72 (s, 3H, OMe), 3,16-3,25 (m, 1H, H-7a), 2,90 3,01 (m, 1 H, H-8b), 2,79-2,85 (m, 1H, H-3a), 2,67-2,73 (m, 1H, H-8a), 2,50-2,60 (m, 1H, H-4b), 2,24-2,30 (m, 1H, H-4a), 2,10 -2,22 (m, 3H, H-2, H-3 y H-1b), 1,74-1,81 (m, 1H, H-1a), 1,06 (d, J=4,7 Hz, 3H, 2 -C H 3). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3/CD3OD): 5=173,2 (CO), 158,7 (C), 134,4 (C), 134,2 (C), 125,1 (CH), 114,0 (CH), 113 ,3 (CH), 77,4 (CH2NO2), 71,3 (C-12b), 55,2 (OMe), 52,8 (CH), 51,6 (CH2), 48,0 (CH), 38,0 (CH), 36,6 (CH2), 36,2 (CH2), 27,8 (CH2), 17,1 (2-CH 3). MS (ES): C 18H22N2O4. Calc.: 331,1658 [M+H]+, Encontrado: 331,1656 [M+H]+.
1,2,3,3a,4,5,7,8-Octahidro-10-m etoxi-2-m etil-5-oxo-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3-am inom etilo
(2S, 3R, 3aS, 12bR) - El compuesto 36 (5,17 g, 15,7 mmol) se disolvió en metanol (200 ml) y se trató con formiato amónico (7,0 g, 0,11 mol) y Pd al 10 % /C (9,2 g), La mezcla se calentó a 80°C durante 6 h. La mezcla se filtró en caliente sobre Celite y la torta se lavó con metanol caliente. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de EtOAc y MeOH y se lavó dos veces con pequeñas porciones de NaCl ac. sat. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol anhidro y se enfrió sobre un baño de hielo. Se burbujeó HCl (g), seguido por la adición de Et2O seco.
Desgraciadamente, se obtenía un residuo gomoso, de modo que el disolvente se retiraba bajo presión reducida. La trituración con Et2O daba la sal de HCl sólida blanca de 142. H PLC-(Método A)- tr=1,08 min. Para el análisis por nmr, se elaboró la base libre al repartir la sal de HCl entre diclorometano y K2CO 3 ac. sat. para dar 142 como un aceite amarillo, 1,82 g (39%). H PLC-(Método B)- tr=1,78 min. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5=6,90 (d, J=8,8 Hz, 1H, H-12), 6,51 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1 H, H -11), 6,32 (d, J=2,4 Hz, 1 H, H-9), 3,89-3,96 (m, 1 H, H-7b), 3,48 (s, 3H, OMe), 2,84-2,94 (m, 1 H), 2,60-2,78 (m, 3H), 2,22-2,51 (m, 3H), 2,06-2,12 (m, 1H), 1,81-1,94 (m, 2H), 1,35-1,48 (m, 3H), 1,18 (m, 1H), 0,77 (d, J=5,8 Hz, 3H, 2 -CH 3). 13C-RMN (75 MHz, CDCta): 5=172,5 (CO), 157,9 (C), 135,2 (C), 134,1 (C), 125,1 (CH), 113 ,4 (CH), 112 ,7 (CH), 70,4 (C-12b), 57,0 (CH), 54,9 (OMe), 52,0 (CH2), 47,3 (CH), 42,6 (CH2), 37,2 (CH2), 36,7 (CH), 35,5 (CH2), 27,7 (CH2), 17,9 (2 -C H 3). MS (ES): C 18H24N2O2. Calc.: 301,1916 [M+H]+ (Sal de HCl), Encontrado:
301,1911 [M+H]+.
Ácido 1,2,3,3a,4,5,7,8-octahidro-10-m etoxi-2-m etil-5-oxo-(ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3-carboxílico (2S, 3R, 3aS, 12bR) - El compuesto 36 (11,7 g, 35 mmol) se disolvió en DMF (100 ml) y se trató con NaNO2 (14,6 g, 0,218 mol) y HOAc (42 g, 0,688 mol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 6,5 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se neutralizó cuidadosamente con NaHCO3 sólido. La mezcla se extrajo con Et2O (descartado) y a continuación se acidificó con HCl concentrado. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc/MeOH. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron 10 veces con solución ac. sat. de NaCl. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 143 como un sólido naranja, 9,47 g (86%) . Se preparó una muestra analítica mediante hplc. H PLC-(Método A)-tr=1,46 min. (Método B)-tr=4,53 min. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 5= 7,20 (d, J=8,8 Hz, H-12), 6,82 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H, H -11), 6,65 (d, J=2,6 Hz, 1 H, H-9), 3,89-3,97 (m, 1H, H-7b), 3,71 (s, 3H, OMe), 3,10-3,16 (m, 1H, H-7a), 2,96-3,04 (m, 1H, H-3a), 2,76-2,82 (m, 1 H, H-8b), 2,62-2,72 (m, 1 H, H-8a), 2,40-2,50 (m, 2H, H-2 y H-4b), 2,20-2,32 (m, 2H, H-3 y H-4a), 2,04 2 ,11 (dd, J=13,2, 7,0 Hz, 1H, H-1b), 1,79 (t, J= 12,2 Hz, 1H, H-1a), 1,03 (d, J=6,2 Hz, 3H, 2 -C H 3). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-de): 5= 175,1 (CO), 172,0 (CO), 158,6 (C), 135,3 (C), 135,2 (C), 125,7 (CH), 114 ,4 (CH), 113,6 (CH), 71,2 (C12b), 59,7 (CH), 55,8 (OMe), 51,6 (CH2), 48,2 (CH), 38,9 (CH), 37,1 (CH2), 36,1 (CH2), 27,8 (CH2), 18,8 (2 -C H 3). MS (ES): C 18H21NO4. Calc.: 316,1549 [M+H]+, Encontrado: 316 ,1532 [M+H]+.
1,2,3,3a,4,5,7,8-Octahidro-10-m etoxi-2-m etil-5-oxo-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3-(N-tbutoxicarbonil)amino (2S, 3R, 3aS, 12bR) - El compuesto 36 (3,00 g, 9,5 mmol) se disolvió en THF seco (100 ml) y se trató con Bu4NBr (0,58 g, 1,80 mmol), NaN3 (2,2 g, 33,8 mmol), dicarbonato de di-t-butilo (2,5 g, 11,4 mmol) y Zn(OTf)2 (110 mg, 0,30 mmol) y a continuación se calentó a 45°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta t. a. y se añadió una solución de NaNO2 (8 g, 119 mmol) en agua (75 ml). Después de agitar 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. Después de agitar otros 20 min., la mezcla de reacción se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron dos veces con NH4Cl ac. sat., dos veces con NaHCO3 ac. sat., a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se hizo pasar sobre un taco de gel de sílice, eluyendo con hexanos/EtOAc 80/20, a continuación con MeOH al 2 % en diclorometano para dar 144, 2,82 g (77%), suficientemente puro para la desprotección. Se preparó una muestra analítica mediante hplc. H PLC-(Método A)- tr=1,94 min. (Método A)- tr=5,99 min. 1H-RMN (300 MHz, CDCta, 60° C): 5= 7,14 (d, J= 8,5 Hz, 1 H, H-12), 6,74 (d, J=8,5 Hz, 1 H, H -11), 6,57 (s, 1H, H-9), 4,87 (d, J= 7,9 Hz, 1H, NH), 4,13-4,21 (m, 1H, H-7b), 3,74 (s, 3H, OMe), 3,39-3,42 (m, 1H, H-3), 3,08-3,14 (m, 1H, H-7a), 2,95-3,02 (m, 1H, H-8b), 2,45-2,69 (m, 4H, H-8a, H-4b, H-4a, H-3a), 2 ,10 -2,16 (m, 2H, H-2 y H-1 b), 1,66-1,74 (m, 1 H, H-1 a), 1,45 (s, 9H, t-Bu), 1,04 (d, J= 5,9 Hz, 3H, 2 -C H 3). 13C -RMN (75 MHz, CDCh): 5= 172,8 (CO), 158,2 (C), 155,8 (CO), 134,7 (C), 134,4 (C), 125,1 (CH), 113,6 (CH), 113 ,1 (CH), 79,4 (C), 68,7 (C), 64,8 (CH), 55,2 (OMe), 50,0 (CH), 49,4 (CH2), 40,1 (CH), 35,6 (CH2), 28,4 (C(CH3)4), 27,81 (solapamiento 2 CH 2), 16,9 (2 -C H 3). MS (ES): C 22H30N2O4. Calc.: 387,2284 [M+H]+, Encontrado: 387,2284 [M+H]+.
1,2,3,3a,4,5,7,8-Octahidro-10-m etoxi-2-m etil-5-oxo-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3-am ino (2S, 3R, 3aS, 12bR) - El compuesto 144 (2,4 g, 6,2 mmol) se trató con HCl 4 M en dioxano (30 ml) a t. a. durante 3 h. Se añadió Et2O seco y la mezcla de reacción se filtró. El sólido se lavó con Et2O y se secó bajo vacío para dar la sal de HCl de 145 como un sólido blanco, 1,92 g (96%). H P LC -(Método A)- tr=1,09 min. (Método B)- tr=2,04 min. Para el análisis por nmr, la base libre se preparó al repartir la sal de HCl de 145 entre diclorometano y K2CO 3 ac. sat.
[ k ] 24 = 108,2 (c = 1,45 ,CHCl3)
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5= 7,15 (d, J=8,8 Hz, 1H, H-12), 6,73 (d, J= 8,3 Hz, 1H, H=11), 6,54 (s, 1H, H-9), 4 ,12 4,18 (m, 1 H, H-7b), 3,72 (s, 3H, OMe), 2,90-3,10 (m, 2H), 2,33-2,62 (m, 5H), 2,09-2,16 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,62 1,70 (m, 1 H, H-1a), 1,47 (s ancho, 2H, NH2), 1,01 (d, J=6,1 Hz, 2 -C H 3). 13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 172,8 (CO), 158.0 (C), 134,8 (C), 134,2 (C), 125,2 (CH), 113 ,5 (CH), 113,0 (CH), 69,0 (C-12b), 66,5 (CH), 55,1 (OMe), 52,5 (CH), 50.0 (CH2), 42,9 (CH), 35,7 (CH2), 35,4 (CH2), 27,7 (CH2), 16,8 (2 -C H 3). MS (ES): C 17 H22N2O2. Calc.: 287,1760 [M+H]+
(sal de HCl), Encontrado: 287,1767 [M+H]+.
Éster metílico de ácido 1,2,3,3a,4,5,7,8-octahidro-10,11-dim etoxi-2-m etil-5-oxo-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3-nitrom etil-7-carboxílico (2S, 3R, 3aS, 7S,12bR ) - El compuesto 16 (5,2 g, 22,6 mmol), éster metílico de L-3,4-dimetoxifenilalanina (5,4 g, 22,6 mmol), EDC (5,2 g, 27,1 mmol), HOBt (3,66 g, 27 mmol) y trietilamina (8 ml, 2,5 equiv.) se disolvieron en diclorometano (100 ml) y se agitaron a t. a. La mezcla de reacción se lavó con agua, HCl al 10% y solución ac. sat. de NaCl, a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se agitó con TFA al 5% en diclorometano (100 ml) a t. a. durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua y solución ac. sat. de NaHCO3, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1-2% en diclorometano para dar 34, 6,41 g (68%) como una espuma amarillo claro.
Se preparó una muestra analítica mediante hplc. H P LC -(Método A)- tr=1,72 min. (Método B)-tr=5,36 min.
[k ]24 = 12,7 (c = 0,805,CHCl3)
1H-RMN (300 MHz, CDCta): 5= 6,74 (s, 1 H), 6,64 (s, 1H), 4,62-4,72 (m, 2H, CH2NO2), 4,41 -4,48 (dd, J=11,3, 7,1 Hz, 1H, H-7), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,18-3,25 (m, 2H, H-3a y H-8b), 2,90-3,00 (dd, J=18,1, 10,6 Hz, 1H, H-8a), 2,68-2,78 (dd, J=18,1, 10,6 Hz, 1H, H-4b), 2,39-2,47 (dd, J=18,1,4,2 Hz, 1H, H-4a), 2,12-2,23 (m, 2H, H-1b y H-3), 1,94-1,99 (m, 2H, H-1a y H-2), 1,07 (d, J=6,0 Hz, 3H, 2-CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCh , 60° C): 5= 173,2 (CO), 171.9 (CO), 149,0 (C), 148,5 (C), 135,3 (C), 124,7 (C), 113,0 (CH), 107,6 (CH), 76,8 (CH2NO2), 70,93 (C-12b), 56,8 (OMe), 56,5 (OMe), 53,5 (CH), 52,6 (CO2Me), 52,1 (CH), 50,1 (CH2), 44,4 (CH), 37,0 (CH2), 36,9 (CH), 30,1 (CH2), 16.9 (2-CH3). MS (ES): C21H26N2O7. Calc.: 419,1818 [M+H]+, Encontrado: 419,1807 [M+H]+.
Éster metílico de ácido 1,2,3,3a,4,5,7,8-octahidro-10,11-dim etoxi-2-m etil-5-oxo-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3-am inom etil-7-carboxílico (2S,3R,3aS,7S,12bR) - El compuesto 34 (3,0 g, 7,2 mmol) se disolvió en metanol (100 ml) y se trató con formiato amónico (4,2 g, 66 mmol) y Pd al 10%/C (5,5 g), La mezcla se calentó a 75°C durante 3 h. La mezcla se filtró en caliente sobre Celite y la torta se lavó con metanol caliente. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y metanol y se lavó tres veces con pequeñas porciones de NaCl ac. sat. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol anhidro y se enfrió sobre un baño de hielo. Se burbujeó HCl (g), seguido por la adición de Et2O seco. No se formaba un sólido, de modo que la mezcla se concentraba bajo presión reducida para dar una espuma rosada de la sal de HCl de 146 , 2,20 g (79%). H PLC-(Método A)- tr=1,09 min. (Método B)- tr=2,49 min (85%)
El compuesto se purificó adicionalmente al elaborar la base libre al repartir entre diclorometano y K2CO3 ac. sat. seguido por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5-10% en diclorometano y a continuación con NH32 M al 10% en MeOH/diclorometano al 90%. 1H-RMN (300 MHz, CDCh, 60° C) 5= 6,94 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,41-4,47 (m, 1H, H-7), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,50-3,70 (s ancho, 2H, NH2), 3,07 3,19 (m, 3H, H-3a, H-8b, y CHaHbNH2), 2,91-3,01 (m, 2H, H-8a y CHaHbNH2), 2,67-2,77 (dd, J= 18,1, 10,7 Hz, 1H, H-4b), 2,46-2,54 (dd, J=18,1,4,7 Hz, 1 H, H-4a), 2,09-2,18 (m, 1H, H-1 b), 1,80-1,91 (m, 2H, H-1 a y H-2), 1,63-1,70 (m, 1H, H-3), 1,00 (d, J=5,9 Hz, 3H, 2-CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCh, 25° C): 5= 173,7 (CO), 172,0 (CO), 147,9 (C), 147,7 (C), 136,0 (C), 124,2 (C), 111,7 (CH), 107,4 (CH), 71,0 (C-12b), 56,4 (solapamiento de 2 C, OMe y CH- a 60°C estas resonancias están separadas: 56,6 y 56,5 ppm), 56,1 (OMe), 52,5 (CO2Me), 52,0 (CH), 50,4 (CH2), 44,4 (CH), 42,5 (CH2), 37,9 (CH2), 36,4 (CH), 30,0 (CH2), 17,3 (2-CH3). MS (ES): C21H28N2O5. Calc.: 389,2076 [M+H]+, Encontrado: 389,2060 [M+H]+.
Éster metílico de ácido 1,2,3,3a,4,5,7,8-octahidro-10,11-dim etoxi-2-m etil-5-oxo-7-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3,7-dicarboxílico (2S,3R,3aS,7S,12bR) - El compuesto 34 (3,15 g, 7,5 mmol) se disolvió en DMF (40 ml) y se trató con NaNO2 (3,11 g, 46 mmol) y HOAc (9 g, 0,147 mol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se neutralizó cuidadosamente con NaHCO3 sólido. La mezcla se extrajo con Et2O y a continuación se acidificó con HCl concentrado. La capa acuosa se extrajo dos veces con una mezcla de EtOAc y MeOH. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron 10 veces con solución ac. sat. de NaCl. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 147 como un sólido naranja claro, 2,34 g (72%). Se preparó una muestra analítica mediante hplc. H P LC -(Método A)- tr=1,42 min. (Método B)- tr=4,41 min. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5=7,14 (s, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 4,40-4,47 (dd, J = 11,6, 6,9 Hz, 1H, H-7), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,46-3,51 (m, 1H, H-3a), 3,18-3,26 (dd, J=15,4, 6,9 Hz, 1H, H-8b), 2,91-3,00 (dd, J = 15 ,1, 11,8 Hz, 1 H, H-8a), 2,76-2,82 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1 H, H-4b), 2,50-2,60 (dd, J = 17,9, 6,2 Hz, 1 H, H-4a), 2,35 2,48 (m, 2H, H-2 y H-3), 2,20 (t, J=12,1 Hz, 1H, H-1b), 1,97-2,03 (m, 1H, H-1a), 1,16 (d, J=6,1 Hz, 3H, 2 -C H 3). 13C -RMN (75 MHz, CDCh): 5= 179,1 (CO), 173,0 (CO), 171,9 (CO), 148,1 (C), 147,9 (C), 135,1 (C), 123,9 (C), 111,6 (CH), 107,5 (CH), 71,6 (C-12b), 59,2 (CH), 56,2 (OMe), 56,1 (OMe), 52,6 (CO?Me). 52,0 (CH), 50,0 (CH2), 45,3 (CH), 39,3 (CH), 37,8 (CH2), 30,0 (CH2), 17,9 (2 -C H 3). MS (ES): C 21H25NO7. Calc.: 404,1709 [M+H]+, Encontrado: 404,1720 [M+H]+.
5,6,11,12,13,13a-Hexahidro-8,9-dim etoxi-12-m etil-13-(nitrom etil)-4H-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]-[2]-benzacepin-2 (1H)-ona (10bR, 12 S , 13R , 13aS) - Se disolvió 3,4-dimetoxicinamonitrilo (5 g) en una mezcla de EtOH (100 ml) y HCl conc. (10 ml) y se hidrogenó con Pd al 10 % /C (húmedo, Degussa Type E 101, Aldrich) a 0,45 MPa (65 psi) en un agitador de Parr durante 70 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el filtrado se concentró para retirar la mayoría del EtOH. El residuo se extrajo dos veces con Et2O (descartado) y a continuación se enfrió con hielo y se basificó fuertemente con solución ac. de NaOH 10 M. La capa acuosa básica se extrajo con Et2O y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 3-(3,4-dimetoxifenil)propilamina (5,07 g) como un aceite amarillo claro. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5= 6,68-6,78 (m, 3H), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,82 (s, 3H, OMe), 2,70 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,58 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,70-1,75 (m, 2H), 1,17 (s ancho, 2H, NH2).
El compuesto 16 (6,35 g, 29,5 mmol), 3-(3,4-dimetoxifenil)propilamina (5,37 g, 27,5 mmol), EDC (5,3 g, 27,6 mmol), HOBt (3,7 g, 27,5 mmol) y trietilamina (5 ml, 36 mmol) se disolvieron en diclorometano (100 ml) y se agitaron durante la noche a t. a. La mezcla de reacción se lavó con agua, HCl al 10 % , solución ac. de K2CO 31 M y solución ac. sat. de NaCl, a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se agitó con TFA al 5 % en diclorometano (100 ml) a t. a. durante 7 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua y solución ac. sat. de NaHCO3, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 1 % en diclorometano para dar 38, 6,13 g (60%) como una espuma naranja claro.
Se preparó una muestra analítica mediante hplc. H P LC -(Método A)- tr=1,63 min. (Método B)-tr=5,20 min (83%).
[k ]24 = 133,6 (c = 0,855, CHCl3 )
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5= 6,67 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,57-4,59 (m, 2H, CH 2NO2), 4,18-4,26 (m, 1H, H-4b), 3,84 (s, 3H, OMe), 3,82 (s, 3H, OMe), 3,04-3,08 (m, 1H, H-4b), 2,85-2,91 (m, 1H), 2,70-2,75 (m, 1H), 2,52-2,61 (m, 2H), 2,29-2,38 (m, 2H), 2,07-2,22 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,13 (d, J=5,0 Hz, 3H, 1 2 -C H 3). 13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 172,9 (CO), 147,4 (C), 147,3 (C), 135,8 (C), 132,6 (C), 114,0 (CH), 110 ,1 (CH), 76,2 (CH2NO2), 75,5 (C-10b), 56,3 (OMe), 55,8 (OMe), 51,6 (CH), 50,8 (CH), 47,9 (CH2), 38,6 (CH), 38,0 (CH2), 33,9 (CH2), 32,2 (CH2), 26,5 (CH2), 18,1 (1 2 -C H 3). MS (ES): C 20H26N2O5. Calc.: 375,1920 [M+H]+, Encontrado: 375,1927 [M+H]+.
5 ,6 ,11,12,13,13a-Hexahidro-8,9-dim etoxi-12-m etil-13-(am inom etil)-4H-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]-[2]-benzacepin-2(1H)-ona (10bR, 12 S , 13R , 13aS) El compuesto 38 (1,9 g, 5,1 mmol) se disolvió en metanol (100 ml) y se trató con formiato amónico (2,0 g, 31 mmol) y Pd al 10 % /C (1,5 g), La mezcla se calentó a 75°C durante 4 h. La mezcla se filtró en caliente sobre Celite y la torta se lavó con MeOH caliente. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de EtOAc y MeOH y se lavó tres veces con pequeñas porciones de NaCl ac. sat. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5 -10 % en diclorometano para dar 148 como un aceite amarillo, 0,57 g (33%). H P LC-(Método A) - tr=0,92 min. (Método B)-tr=2,37 min. 1H-RMN (300 MHz, CDCta, 60° C): 5= 6,76 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,10-4,21 (m, 1H, H-4b), 3,77 (s, 3H, OMe), 3,74 (s, 3H, OMe), 2,95-3,04 (m, 1H, H-4a), 2,78-2,87 (m, 2H), 2,65-2,73 (m, 2H), 2,41 -2,55 (m, 2H), 2,10-2,23 (m, 3H), 1,96-2,03 (m, 1 H), 1,80-1,90 (m, 1 H), 1,66-1,73 (m, 1 H), 1,38 (s ancho, 2H, NH2), 1,25 -1,35 (m, 1 H), 1,00 (d, J=6,3 Hz, 3H, 12-CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCta, 60° C): 5= 173,8 (CO), 147,7 (C), 147,6 (C), 137,5 (C), 133,0 (C), 114,9 (CH), 111,8 (CH), 76,3 (C-10b), 56,7 (OMe), 56,1 (OMe), 55,2 (CH), 51,8 (CH2), 48,6 (CH), 42,5 (CH2), 38,3 (CH2), 38,0 (CH), 35,2 (CH2), 32,7 (CH2), 26,8 (CH2), 18,9 (1 2 -C H 3). MS (ES): C 20H28N2O3. Calc.: 345,2178 [M+H]+, Encontrado: 345,2182 [M+H]+.
Ácido 4H-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1 -a] [2] benzazepin-2(1 H)-ona-5,6,11,12 ,13,13a-hexahidro-8,9-dim etoxi-12-m etil-13-carboxílico (10bR, 12 S , 13 r , 13aS) - El compuesto 38 (3,81 g, 10,2 mmol) se disolvió en DMF (60 ml) y se trató con NaNO2 (4,22 g, 63 mmol) y HOAc (12,2 g, 0,20 mol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se neutralizó cuidadosamente con NaHCO3 sólido. La mezcla se extrajo con Et2O y a continuación se acidificó con HCl concentrado. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron 10 veces con solución ac. sat. de NaCl. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 149 como una espuma amarillo claro, 2,39 g (65%). H P LC-(Método A) - tr=1,68 min. (Método B)- tr=4,29 min (90%). 1H-RMN (300 MHz, CDCta): 5= 11,08 (s ancho, CO 2 H), 6,81 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 4,18-4,26 (m, 1H), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,79 (s, 3H, OMe), 3 ,11-3 ,21 (m, 1H), 3,03 3,10 (m, 1 H), 2,54-2,76 (m, 4H), 2,33-2,46 (m, 1H), 2,28-2,33 (m, 2H), 1,92-2,10 (m, 2H), 1,70-1,78 (m, 1H), 1,12 (d, J=6,4 Hz, 3H, 1 2 -C H 3). 13C-RMN (75 MHz, CDCta): 5= 177,2 (CO), 174,2 (CO), 147,2 (2C), 135,4 (C), 132,4 (C), 113,9 (CH), 110 ,2 (CH), 76,7 (C-10b), 57,5 (CH), 56,2 (OMe), 55,8 (OMe), 52,4 (CH), 47,6 (CH2), 39,7 (CH), 38,5 (CH2), 34,4 (CH2), 32,3 (CH2), 26,4 (CH2), 18,7 (1 2 -C H 3). MS (ES): C 20H25NO5. Calc.: 360,1811 [M+H]+, Encontrado: 360,1815 [M+H]+.
5 ,6 ,11,12,13,13a-Hexahidro-8-m etoxi-12-m etil-13-(nitrom etil)-4H-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a][2]benzacepin-2 (1H)-ona (10bR, 12S , 13R , 13aS) - Se trató 3-metoxibenzaldehído (20,8 g, 0,15 mol) con tolueno (seco, 140 ml), piridina (seca, 60 ml), acetato amónico (0,59 g) y ácido cianoacético (11,9 g, 0,14 mol) y a continuación se calentó bajo reflujo con un separador de Dean-Stark durante 71 h según el procedimiento de Montgomery y cols. (J. Med. Chem. 1993, 36, 55). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con HCl ac. al 10 % , se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida.
El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con EtAc al 2-5% en hexanos para dar 3-metoxicinamonitrilo, 14,65 g (60%). Este material se disolvió en EtOH (75 ml) y HCl conc. (15 ml) y se hidrogenó con Pd al 10%/C (2,0 g) a 0,48 MPa (70 psi) en un agitador de Parr durante 67 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite. El filtrado se extrajo con EtOAc, y la capa de EtOAc se concentró bajo vacío para dar la sal de hidrocloruro de 3-(3-metoxifenil)propilamina como un sólido blanco ceroso, 17,3 g (93%). H PLC-(Método B) - tr=1,28 min. [M+H]+=166,30. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3/CD3OD): 5=7,14-7,19 (m, 1H), 6,70-6,77 (m, 3H), 4,51 4,58 (m, 2H), 3,75 (s, 3H, OMe), 2,85-2,91 (m, 2H), 2,63-2,68 (m, 2H), 1,95-2,01 (m, 2H).
El compuesto 16 (14,8 g, 69 mmol), hidrocloruro de 3-(3-metoxifenil)propilamina (17,3 g, 86 mmol), EDC (13,2 g, 69 mmol), HOBt (9,3 g, 69 mmol) y trietilamina (36 ml, 0,26 mol) se disolvieron en diclorometano (200 ml) y se agitaron durante la noche a t. a. La mezcla de reacción se lavó con agua, HCl al 10% y solución ac. sat. de NaCl, a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se agitó con TFA al 5% en diclorometano (200 ml) a t. a. durante 3 h. Puesto que la reacción solo había llegado a 35% de la finalización (hplc), se añadieron 10 ml adicionales de TFA, seguido por calentamiento a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó una vez con agua y dos veces con sol ac. sat. de NaHCO3, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1-5% en diclorometano para dar 40, 11,06 g (46%) como una espuma de color canela. H P LC-(Método B)- tr=5,75 min. (84%). Se preparó una muestra analítica mediante hplc. H PLC-(Método A)- tr=1,89 min. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3/CD3OD): 5= 6,92 (d, J=8,8 Hz, 1H, H-10), 6,50 (dd, J=8,8, 2,8 Hz, 1H, H-9), 6,34 (d, J=2,5 Hz, 1H, H-7), 4,34-4,41 (m, 2H, CH2NO2), 3,90-4,00 (m, 1H, H-4b), 3,51 (s, 3H, OMe), 2,87-2,94 (m, 1H, H-4a), 2,61 -2,65 (m, 1H, H-6b), 2,33-2,48 (m, 2H, H-1a y H-1b), 2,24-2,33 (dd. J=17,5, 7,9 Hz, 1H, H-6a), 1,90-2,09 (m, 3H, H-12, H-11 b y H-5b), 1,72-1,85 (m, 3H, H-5a, H-11a y H-13), 1,53-1,60 (m, 1H, H-13a), 0,86 (d, J=5,8 Hz, 3H, 12-CH3). Las asignaciones son tentativas, basadas en el espectro de COSY. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3/CD3OD): 5=173,7 (CO), 158,1 (C), 141,4 (C), 135,6 (C), 127,2 (CH), 116,4 (CH), 111,8 (CH), 76,8 (CH2NO2), 75,9 (C-10b), 55,0 (OMe), 51,2 (CH), 50,3 (CH), 47,3 (CH2), 38,7 y 38,6 (CH y CH2), 33,7 (CH2), 33,1 (CH2), 26,2 (CH2), 17,5 (12-CH3). MS (ES): C19H24N2O4. Calc.: 345,1814 [M+H]+, Encontrado: 345,1821 [M+H]+.
5 ,6 ,11,12,13,13a-Hexahidro-8-m etoxi-12-m etil-13-am inom etil-4H-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1 -a][2]benzacepin-2 (1H)-ona (10bR, 12 S , 13R , 13aS) - El compuesto 40 (5,1 g, 14,8 mmol) se disolvió en metanol (200 ml) y se trató con formiato amónico (7 g, 0,11 mol) y Pd al 10%/C (9,2 g). La mezcla se calentó a 75°C durante 2 h. La mezcla se filtró en caliente sobre Celite y la torta se lavó con MeOH caliente. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de EtOAc y MeOH y se lavó tres veces con pequeñas porciones de NaCl ac. sat. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida, para dar 150, 3,22 g (69%) como un sólido amarillo claro. H PLC-(Método A)- tr=1,15 min. (Método B)-tr=2,64 min (84%). 1H-RMN (300 MHz, Cd CI3): 5= 7,17 (d, J=8,8 Hz, 1 H, H-10), 6,67 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H, H-9), 6,51 (d, J=2,6 Hz, 1 H, H-7), 4,16-4,22 (m, 1 H), 3,70 (s, 3H, OMe), 3,01 -3,06 (m, 1H), 2,84-2,87 (m, 2H), 2,60-2,77 (m, 3H), 2,42-2,51 (m, 1H), 2,12-2,27 (m, 3H), 1,90-1,99 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,61 (s ancho, 2H, NH2), 1,32 (m, 1H), 1,01 (d, J=5,9 Hz, 3H, 12-CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): 5= 174,1 (CO), 158,3 (C), 142,1 (C), 137,7 (C), 128,2 (CH), 116,7 (CH), 112,2 (CH), 76,2 (C-10b), 55,7 (OMe), 55,0 (CH), 51,5 (CH), 48,5 (CH2), 42,7 (CH2), 38,9 (CH2), 38,0 (CH), 35,4 (CH2), 34,0 (CH2), 27,1 (CH2), 19,3 (12-CH3). MS (ES): C 19H26N2O2. Calc.: 315,2072 [M+H]+, Encontrado: 315,2079 [M+H]+.
Ácido 5 ,6 ,11,12 ,13,13a-hexahidro-8-m etoxi-12-m etil-13-4H-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a][2]benzacepin-2(1 H)-onacarboxílico (10bR, 12 S , 13R , 13aS) - El compuesto 40 (4,82 g, 14,0 mmol) se disolvió en DMF (60 ml) y se trató con NaNO2 (5,6 g, 84 mmol) y hOac (12,2 g, 0,20 mol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 5,5 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se neutralizó cuidadosamente con NaHCO3 sólido. La mezcla se extrajo con Et2O y a continuación se acidificó con HCl concentrado. La capa acuosa se extrajo dos veces con una mezcla de
EtOAc y MeOH. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron 10 veces con solución ac. sat. de NaCl. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5 % en hexanos para dar 151 como una espuma amarillo claro, 2,60 g (56%). H PLC-(Método A)- tr=1,57 min. (Método B)- tr=4,77 min (90%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, 60° C): 5= 12,2 (s ancho, 1H, CO 2 H), 7,27 (d, J=8,4 Hz, 1H, H-10), 6,77 (dd, J=8,6, 2,7 Hz, 1H, H-9), 6,22 (d, J=2,5 Hz, 1H, H-7), 4,02-4,10 (m, 1H), 3,70 (s, 3H, OMe), 3,02-3,10 (m, 2H), 2,63-2,69 (m, 2H), 2,47-2,57 (m, 1 H), 2,34-2,43 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 4H), 1,79-1,84 (m, 1H), 1,68-1,73 (m, 1H), 1,04 (d, J=6,6 Hz, 3H, 1 2 -C H 3). 13C -RMN (300 MHz, DMSO-de, 60° C): 5= 175,3 (CO), 172,3 (CO), 158,3 (C), 142,2 (C), 137,1 (C), 127,9 (CH), 116,9 (CH), 112 ,4 (CH), 75,9 (C-10b), 57,9 (CH), 55,7 (OMe), 51,7 (CH), 47,3 (CH2), 39,2 (CH), 38,6 (CH2), 34,6 (CH2), 33,5 (CH2), 27,0 (CH2), 19,0 (1 2 -CH 3). MS (ES): C 19H23NO4. Calc.: 330,1705 [M+H]+, Encontrado: 330,1700 [M+H]+.
1,2,3,3a,4,5,7,8-Octahidro-10-benciloxi-2-m etil-5-oxo-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3-nitrom etilo (2S, 3r, 3aS, 12bR) - Una solución de 2-(3-hidroxifenil)etilamina (5,15 g, 29,7 mmol) en THF (65 ml) se trató con Et3N (9,3 ml, 2,2 eq.) y se enfrió en un baño de agua de hielo. Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (6,8 g, 31,1 mmol) y el baño de enfriamiento se retiró. Después de aprox. 0,5 h, se añadieron THF (35 ml) y Et3N (5 ml) para mejorar la solubilidad. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y solución ac. sat. de NaCl, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetona (100 ml) y se trató con bromuro de bencilo (3,9 ml, 33 mmol) y K2CO 3 (4,5 g, 33 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 19 h. El disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano y NaOH ac. 2 M. La capa orgánica se lavó con solución ac. sat. de NaCl, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto, que contenía una pequeña cantidad de bromuro de bencilo residual, se desprotegió mediante tratamiento con p-dioxano (20 ml) y HCl 4 M en dioxano (50 ml) a t. a. durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O y el precipitado sólido se separó por filtración, se lavó con Et2O y se secó para dar hidrocloruro de 2-(3-benciloxifenil)etilamina como un sólido blanco, 5,49 g. H PLC-(Método A)-tr=2,85 min. (94%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 5= 8,04 (s ancho, 3H, NH3+), 7,34-7,42 (m, 4H), 7,22 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 6,80-6,91 (m, 3H), 5,07 (s, 2H, PhCH2O), 3,00 (m, 2H), 2,81-2,85 (m, 2H).
El compuesto 16 (4,49 g, 20,9 mmol), hidrocloruro de 2-(3-benciloxifenil)etilamina (5,49 g, 20,9 mmol), EDC (4,4 g, 22,9 mmol), HOBt (3,1 g, 22,9 mmol) y trietilamina (12 ml, 86 mmol) se suspendieron en diclorometano (100 ml) y se agitaron a t. a. Después de 1 h, se añadió DMF (10 ml) para mejorar la solubilidad. La mezcla de reacción homogénea se agitó t. a. durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua, HCl al 10 % y solución ac. sat. de NaCl, a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se agitó con TFA al 5 % en diclorometano (100 ml) a t. a. durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó una vez con agua y dos veces con solución ac. sat. de NaHCO3, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 1 % en diclorometano para dar 114 , 4,69 g (55%) como una espuma. H PLC-(Método B)-tr=6,86 min. (88%). Se preparó una muestra analítica mediante hplc. H PLC-(Método A)- tr=2,71 min. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5= 7,25-7,39 (m, 5H, Ph), 7,01 (d, J=8,8 Hz, 1H, H-12), 6,83 (dd, J=8,6, 2,5 Hz, 1H, H -11), 6,68 (d, J=2,8 Hz, 1H, H-9), 5,01 (s, 2H, PhCH?O). 4,50-4,69 (m, 2H, CH 2NO2), 4,16-4,24 (m, 1H, H-7b), 3,10-3,20 (m, 1H, H-7a o H-8b), 2,95-3,06 (m, 1H, H-8b o H-7a), 2,76-2,80 (m, 1H, H-3a), 2,63-2,69 (m, 1 H, H-8a), 2,52-2,62 (m, 1 H, H-4b), 2,23-2,29 (m, 2H, H-4a y H-1 b), 2,08-2,22 (m, 2H, H-2 y H-3), 1,73 1,82 (m, 1 H, H-1a), 1,08 (d, J=5,5 Hz, 3H, 2 -C H 3). 13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 172,4 (CO), 157,8 (C), 137,0 (C), 134,8 (C), 134,7 (C), 128,9 (CH), 128,2 (CH), 127,7 (CH), 125,1 (CH), 115 ,2 (CH), 114 ,1 (CH), 77,5 (CH2NO2), 70,6 (C-12b), 70,2 (PhCHaO), 52,9 (CH), 51,8 (CH2), 48,1 (CH), 38,2 (CH), 36,5 (CH2), 36,1 (CH2), 28,0 (CH2), 17,7 (2-CH 3). MS (ES): C 24H26N2O4. Calc.: 407,1971 [M+H]+, Encontrado: 407,1978 [M+H]+.
Ácido 1,2,3,3a,4,5,7,8-octahidro-10-benciloxi-2-m etil-5-oxo-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3-carboxílico (2S, 3R,3aS, 12bR) - El compuesto 114 (4,6 g, 11,3 mmol) se disolvió en DMF (50 ml) y se trató con NaNÜ2 (4,7 g, 68 mmol) y HOAc (14 g, 0.227 mol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se neutralizó cuidadosamente con NaHCÜ3 sólido. La mezcla se extrajo con Et2Ü y a continuación se acidificó con HCl concentrado. La capa acuosa se extrajo dos veces con una mezcla de EtOAc y MeOH. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron 10 veces con solución ac. sat. de NaCl. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5 % en diclorometano para dar 118 como una espuma, 2 ,13 g (48%). H PLC-(Método B)- tr=6,02 min. (75 % mediante U.V., >90% ELSD). Se preparó una muestra analítica mediante hplc. H PLC-(Método A)- tr=2,32 min.
[k ]24 = 88,5 (c = 0,61 ,CHCl3)
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5= 8,50 (s ancho, 1H, CO 2 H), 7,33-7,40 (m, 5H, Ph), 7,25 (d, J=8,5 Hz, 1H, H-12), 6,85 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H, H -11), 6,68 (d, J=2,2 Hz, 1H, H-9), 5,02 (s, 2H, PhCH?O). 4,19-4,26 (m, 1H, H-7b), 3,14-3,20 (m, 2H, H-3a y H-7a), 2,99-3,08 (m, 1H, H-8b), 2,47-2,68 (m, 4H, H-8a, H-4b, H-4a, H-2), 2,34-2,42 (t, J = 10,2 Hz, 1H, H-3), 2,22-2,29 (dd, J=12,8, 7,0 Hz, 1H, H-1b), 1,72-1,81 (t, J=12,5, 1H, H-1a), 1,13 (d, J=6,3 Hz, 3H, 2 -C H 3). 13C -RMN (75 MHz, CDCh): 5= 178,3 (CO), 173,2 (CO), 157,9 (C), 137,0 (C), 134,6 (C), 134,5 (C), 128,8 (CH), 128,3 (CH), 127,7 (CH), 125,6 (CH), 115 ,1 (CH), 114 ,1 (CH), 71,8 (C-12b), 70,3 (PhCH?O), 59,7 (CH), 51,9 (CH2), 48,3 (CH), 39,2 (CH), 37,1 (CH2), 36,3 (CH2), 28,1 (CH2), 18,4 (2 -C H 3). MS (ES): C 24H25NO4. Calc.: 392,1862 [M+H]+, Encontrado: 392,1872 [M+H]+.
Éster metílico de ácido 1,2,3,3a,4,5,7,8-octahidro-10-benciloxi-2-m etil-5-oxo-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3-carboxílico (2S, 3R,3aS, 12bR) - El compuesto 118 (1,46 g, 3,7 mmol) se disolvió en una mezcla 1/1 de MeOH y diclorometano (20 ml) y se trató con TMS-diazometano 2 M en exceso en Et2O. Después de 0,5 h, el disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 1 -2 % en diclorometano para dar 120 como un aceite amarillo, 1,29 g (85%). H P LC -(Método A)- tr=2,25 min. (Método B)- tr=6,86 min (100%) 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5= 7,29-7,42 (m, 5H, Ph), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 1H, H-12), 6,85 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H, H -11), 6,68 (d, J=2,6 Hz, 1H, H-9), 5,03 (s, 2H, PhCH2O), 4,16-4,24 (m, 1H, H-7b), 3,77 (s, 3H, CO 2Me), 3 ,10 -3 ,17 (m, 2H, H-7b y H-3a), 2,95-3,06 (m, 1H, H-8b), 2,65-2,69 (m, 1 H, H-8a), 2,51 -2,63 (m, 2H, H-4b y H-2), 2,36-2,42 (m, 2H, H-4a y H-3), 2,20-2,27 (dd, J= 13 ,1,7 ,2 Hz, 1 H, H-1b), 1,72-1,80 (t, J = 12,2 Hz, 1H, H-1a), 1,08 (d, J=6,5 Hz, 3H, 2 -C H 3). 13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 174,4 (CO), 172,2 (CO), 157,5 (C), 136,9 (C), 134,4 (2 C), 128,5 (CH), 127,9 (CH), 127,3 (CH), 125,3 (CH), 114,8 (CH), 113.8 (CH), 71,1 (C-12b), 69,8 (PhCH2O), 59,2 (CH), 51,9 (CO2 Me), 51,5 (CH2), 48,1 (CH), 39,0 (CH), 36,7 (CH2), 35.8 (CH2), 27,7 (CH2), 18,2 (2 -C H 3). MS (ES): C 25H27NO4. Calc.: 406,2018 [M+H]+, Encontrado: 406,2006 [M+H]+.
Éster metílico de ácido 1,2,3,3a,4,5,7,8-octahidro-10-hidroxi-2-m etil-5-oxo-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3-carboxílico (2S, 3R,3aS, 12bR) - El compuesto 120 (3,05 g, 7,5 mmol) se disolvió en EtOH (60 ml) y se hidrogenó con Pd al 10 % /C (1,5 g) a 0,23 MPa (34 psi) de H2 en un agitador de Parr durante 7 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 124 como un sólido de color canela, 2,06 g (87%). Una muestra analítica se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 2 % en diclorometano. HpLC-(Método A)- tr=1,63 min. (Método B)- tr=4,22 min (96%)
[k ]24 = 124,4 (c = 0,73, CHCl3)
1H-RMN (300 MHz, CD CI3): 5= 7,94 (s ancho, 1 H, OH), 7 ,13 (d, J=8,8 Hz, 1 H, H-12), 6,74 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1 H, H-11), 6,56 (d, J=2,3 Hz, 1H, H-9), 4,12-4,20 (m, 1H, H-7b), 3,76 (s, 3H, CO 2Me), 3,08-3,18 (m, 2H, H-7a y H-3a), 2,89 3,00 (m, 1 H, H-8b), 2,50-2,68 (m, 3H, H-4b, H-8a y H-2), 2,29-2,45 (m, 2H, H-4a y H-3), 2,19-2,26 (m, 1H, H-1b), 1,69 1,78 (t, J=12,5 Hz, 1 H, H-1a), 1,06 (d, J=6,4 Hz, 3H, 2 -C H 3). 13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 174,7 (CO), 173,0 (CO), 155,7 (C), 134,2 (C), 133,0 (C), 125,3 (CH), 115,4 (CH), 114 ,5 (CH), 71,7 (C-12b), 59,3 (CH), 52,1 (CO?Me).
51,5_(CH2), 48,0 (CH), 39,0 (CH), 36,8 (CH2), 36,2 (CH2), 27,6 (CH2), 18,1 (2 -C H 3). MS (ES): C 18H21NO4. Calc.: 316,1549 [M+H]+, Encontrado: 316,1554 [M+h ]+.
Éster metílico de ácido 1,2,3,3a,4,5,7,8-octahidro-10-(trifluorometanesulfonil)oxi-2-metil-5-oxociclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3-carboxílico (2S, 3R,3aS, 12bR) - El compuesto 124 (1,14 g, 3,6 mmol) se disolvió en diclorometano seco (20 ml), se trató con Et3N (1,2 ml, 8,6 mmol) y se enfrió en un baño de agua de hielo. Se añadió gota a gota una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (0,73 ml, 4,3 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se lavó con soluciones de NaHCO3 ac. sat. y NaCl ac. sat., se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/EtOAc 1/1 para dar 126 como un aceite pardo, 0,83 g (51% ). H P LC-(Método A)- tr=2,03 min. (Método B)- tr=6,43 min. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5= 7,39 (d, J=8,5 Hz, 1 H, H-12), 7,09 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H, H -11), 6,96 (d, J=2,5 Hz, 1H, H-9), 4,17-4,24 (m, 1H, H-7b), 3,74 (s, 3H, CQ 2Me), 3,05-3,18 (m, 2H), 2,96-3,02 (m, 1H), 2,70-2,76 (m, 1H), 2,50-2,61 (m, 2H), 2,33-2,41 (m, 2H), 2,20-2,33 (m, 1 H), 1,71-1,80 (t, J=12,5 Hz, 1H, H-1a), 1,07 (d, J=6,3 Hz, 3H, 2 -C H 3). 13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 174,4 (CO), 172,2 (CO), 148,2, 142,5, 136,2, 126,5, 121,9, 120,0, 117 ,8 (c, CF3, Jc,f=320 Hz), 71,4, 59,6, 52,4, 51,6, 48,6, 39,6, 37,0, 35,7, 27,9, 18,5 (2 -C H 3). MS (ES): C 19H20F3NO6S. Calc.: 448,1042 [M+H]+, Encontrado: 448,1023 [M+H]+.
l , 2,3,3a,4,5,7,8-Octahidro-11-benciloxi-2-m etil-5-oxo-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3-nitrom etilo (2S, 3R,3aS, 12bR) - Una solución de tiramina (10,15 g, 74 mmol) en THF (100 ml) se trató con Et3N (8,3 ml, 60 mmol) y se enfrió en un baño de agua de hielo. Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (14,5 g, 64 mmol) y el baño de enfriamiento se retiró. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y solución ac. sat. de NaCl, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetona (100 ml) y se trató con bromuro de bencilo (8,0 ml, 67 mmol) y K2CO 3 (9,1 g, 66 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 7,5 h. El disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano y NaOH ac. 2 M. La capa orgánica se lavó con solución ac. sat. de NaCl, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido blanco, 17,5 g. H PLC-(Método B)- tr=7,71 min (>95% de pureza mediante ELSD) . [M ]-=326,19 (C20H25NO3=327). 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5=7,26-7,44 (m, 4H), 7,10 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,91 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H, PhCH2O), 3,33 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 2H), 1,43 (s, 9H, Boc).
El producto en bruto anterior, 15,4 g, que contiene una pequeña cantidad de bromuro de bencilo residual, se desprotegió mediante tratamiento con HCl 4 M en dioxano (100 ml) a t. a. Después de 0,5 h, se añadió p-dioxano (50 ml) para facilitar la agitación. Después de 4,5 h, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O y el precipitado sólido se separó por filtración, se lavó con Et2O y se secó para dar hidrocloruro de 2-(4-benciloxifenil)etilamina como un sólido blanco, 11,7 g. H P LC-(Método B)- tr=2,72 min. (96%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 5=8,06 (s ancho, 3H, NH3+), 7,28-7,40 (m, 4H), 7 ,15 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,94 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H, PhCH2O), 2,93 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 2H). 13C-RMN (DMSO-de): 517,4, 26,6, 36,1,36,3, 38,1,47,9, 51,6, 52,8, 70,3, 70,3, 110,7, 113,5, 125,3, 127,5 128,1, 128,7, 130,4, 136,8, 142,9, 142,9, 157,4, 171,9.
La base libre se elaboró al repartir el sólido entre Et2O y solución ac. de NaOH 2 M. La capa orgánica se lavó con solución ac. sat. de NaCl, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2-(4-benciloxifenil)etilamina como un sólido blanco, 8,92 g.
El compuesto 16 (9,07 g, 39,3 mmol), 2-(4-benciloxifenil)etilamina (8,92 g, 39,3 mmol), EDC (7,7 g, 40 mmol), HOBt (5,4 g, 40 mmol) y trietilamina (12 ml, 86 mmol) se suspendieron en diclorometano (200 ml) y se agitaron a t. a. durante la noche. La mezcla de reacción ahora homogénea se lavó con agua, HCl al 10 % y solución ac. sat. de NaCl, a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice para dar 152, 8,44 g (51% ) como un sólido amarillo claro. Cuando esta reacción se repetía, el producto intermedio A cromatografiado contenía aprox. 15 % de lo que parecía ser un epímero en C -7 (según se juzgaba por la relación de dos singletes ensanchados en 5,63 ppm (15 % ) y 5,53 ppm (85%) asignados al intercambio de ambos picos 7-OH con D2O). El 2 -C H 3 también aparece como un par de dobletes (0,61 ppm, aprox 72 % ) y 0,58 ppm, aprox 28%). H P LC -(Método B)- tr=6,47 min. (90%) [M-OH]+= 407,28, [M]-=423.21 (C24H28N2O5=424). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 5=7,29-7,40 (m, 5H), 7 ,11 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,92 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,93 (s, 1H, 7-OH, se intercambia con D2O), 5,04 (s, 2H, PhCH ?O). 4,69-4,73 (m, 1H, CHbHaNO2), 4,52 4,59 (m, 1 H, CHbHaNO2), 3,20-3,33 (m, 2H), 2,73-2,88 (m, 2H), 2,44-2,54 (dd, J = 17,2, 9,8 Hz, 1 H), 2 ,13 -2,21 (m, 1 H), l , 98-2,08 (m, 2H), 1,75-1,93 (m, 2H), 1,81 (t, J = 12,0 Hz, 1 H), 0,85 (d, J=6,0 Hz, 3H, 2 -C H 3).13C-RMN (75 MHz, DMSO-de): 5= 172,5 (CO), 157,3 (C), 137,7 (C), 132,1 (C), 130,1 (CH), 128,8 (CH), 128,2 (CH), 128,0 (CH), 115 ,2 (CH), 98,2 (C, assigned to C-7), 78,2 (CH2 NO2), 69,6 (PhCH2O), 52,1 (CH), 49,5 (CH), 47,1 (CH2), 41,9 (CH2), 36,5 (CH), 35,5 (CH2), 33,9 (CH2), 17,2 (2 -C H 3). No se observaron picos en > 172 ppm correspondientes a un carbonilo cetónico.
Se agitó 152 (1,0 g, 2,4 mmol) con TFA al 5 % en diclorometano (25 ml) a t. a. durante 4 h. Mediante análisis por LCMS, solo estaba presente 152 sin reaccionar (tr=6,49 min). Se añadió TFA (1,25 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 5,5 h. El análisis por LCMS indicaba 90 % de conversión en 112 (tr=6,85 min.). Después de someter a reflujo durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y solución ac. sat. de NaHCO3, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 2 % en diclorometano para dar 112 , 0,82 g (86%) como un aceite amarillo. H PLC-(Método B)- tr=6,85 min. (95%). Se preparó una muestra analítica mediante HPLC. HPLC-(Método A)- tr=2,25 min. 1H-RMN (300 MHz, C D G 3/C D 3OD): 5= 7,24-7,36 (m, 5H, Ph), 6,95 (d, J=8,5 Hz, 1 H, H-9), 6,79 (dd, J= 8 ,1,2 ,5 Hz, 1 H, H -10), 6,61 (d, J=2,4 Hz, 1 H, H-12), 5,02 (s, 2H, PhCHaO), 4,45-4,65 (m, 2H, CH 2NO2), 4,06 -4,13 (m, 1H, H-7b), 3,08-3,18 (m, 1H, H-7a), 2,78-2,95 (m, 1H, H-8b), 2,72-2,77 (m, 1 H, H-3a), 2,58-2,66 (m, 1H, H-8a), 2,49-2,55 (m, 1H, H-4b), 2,19 -2 ,27 (m, 2H, H-4a y H-1 b), 1,95-2,08 (m, 2H, H-2 y H-3), 1,66-1,75 (t, J = 12,0 Hz, 1H, H-1a), 1,01 (d, J=5,5 Hz, 3H, 2 -C H 3). 13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 172,0 (CO), 157,4 (C), 142,9 (C), 136,8 (C), 130,4 (CH), 128,7 (CH), 128,1(CH), 127,5 (CH), 125,3 (C), 113 ,5 (CH), 110 ,7 CH), 76,6 (CH2NO2), 70,7 (C-12b), 70,3 (PhCH2O), 52,8 (CH), 51,6 (CH2), 47,9 (CH), 38,1 (CH), 36,3 (CH2), 36,1 (CH2), 26,6 (CH2), 17,4 (2 -C H 3). MS (ES): C 24H26N2O4. Calc.: 407,1971 [M+H]+, Encontrado: 407,1955 [M+H]+
Cuando una nueva partida de producto intermedio A, 7,24 g se calentaba a reflujo durante 10,5 h en una mezcla de diclorometano (70 ml) y TFA (7 ml), seguido por tratamiento y cromatografía en gel de sílice, se obtenía 112 como una espuma amarillo claro, 5 ,12 g (74%).
Ácido 1,2,3,3a,4,5,7,8-octahidro-11-benciloxi-2-m etil-5-oxo-ciclopenta[2,3]pirrolo[2,1-a]isoquinolino-3-carboxílico (2S, 3R,3aS, 12bR) - El compuesto 112 (5,12 g, 12,6 mmol) se disolvió en DMF (60 ml) y se trató con
NaNÜ2 (5,22 g 75 mmol) y HOAc (15,1 g, 0,25 mol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se neutralizó cuidadosamente con NaHCO3 sólido. La mezcla se extrajo con Et2O y a continuación se acidificó con HCl concentrado. La capa acuosa se extrajo dos veces con una mezcla de EtOAc y MeOH. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron 10 veces con solución ac. sat. de NaCl. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 3% en diclorometano para dar 116 como una espuma, 3,21 g (65%).
HPLC-(Método A)- tr=1,92 min (Método B)- tr=5,79 min (100% pureza mediante ELSD)
[«]22 = 134,7 (c = 0,95 ,CHCl3)
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5= 7,26-7,43 (m, 5H, Ph), 6,98 (d, J= 8,5 Hz, 1H, H-9), 6,92 (d, 1H, J= 2,3 Hz, 1H, H-12), 6,80 (dd, J= 8,5, 2,6 Hz, 1H, H-10), 5,04 (s, 2H, PhCHsO), 4,17-4,24 (m, 1H, H-7b), 3,10-3,21 (m, 2H), 2,94-3,02 (m, 1H), 2,44-2,68 (m, 4H), 2,31-2,39 (t, J=10,2 Hz, 1H), 2,19-2,26 (dd, J=13,0, 6,9 Hz, 1H), 1,69-1,78 (t, J= 12,4 Hz, 1H, H-1a), 1,10 (d, J=6,5 Hz, 3H, 2-CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 177,1 (CO), 172,7 (CO), 157,5, 142,9, 136,8, 130,1, 128,6, 128,0, 127,6, 125,1, 113,7, 110,7, 71,8, 70,1,59,4, 51,6, 48,0, 39,0, 36,8, 36,3, 26,7, 18,1 (2-CH3). MS (ES): C24H25NO4. Calc.: 392,1862 [M+H]+, Encontrado: 392,1860 [M+H]+.
El compuesto 16 (6,57 g, 28,1 mmol), triptamina (5,4 g, 33,7 mmol), EDC (6,48 g, 33,7 mmol), HOBt (4,55 g, 33,7 mmol) y trietilamina (10 ml, 72 mmol) se disolvieron en una mezcla de diclorometano (100 ml) y DMF (20 ml) y se agitaron a t. a. durante la noche. La mezcla de reacción homogénea se lavó con agua y solución ac. sat. de NaCl, a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 50 en bruto como un sólido. H PLC-(Método B)-tr=5,11 min. [M+H]+=340,2 [M-OH]+, [M]-=356,13 (84%); tr=5,31 min. [M+H]+=358,19, [M]-=356,13 (16%)
Una porción de 50 en bruto se purificó mediante cromatografía radial sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 2% en diclorometano. Se recogieron dos bandas pero solo la banda más polar daba suficiente material para el análisis. H PLC-(Método B)- tr=5,06 min. [M-OH]+=340,24, [M]-=356,13 (84%). A partir de la pérdida predominante de H2O en el ESMS de ion positivo y los espectros de nmr, se concluyó que la especie principal presente en 50 en bruto era el hemiaminal que se muestra. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5= 10,80 (s, 1H, NH), 7,55 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J=2,2 Hz, 1H, indole-2H), 7,05 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,97 (t, J=7,6 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,51-4,75 (m, 2H, CH2NO2), 3,30-3,86 (m, 2H), 2,91-3,00 (m, 2H), 2,48-2,56 (m, 1H), 2,15-2,19 (m, 1H), 2,03-2,10 (m, 1H), 1,92 2,00 (m, 1H), 1,85-1,91 (m, 1 H), 1,70-1,84 (m, 1H), 1,27 (t, J=12,1 Hz, 1H), 0,83 (d, J=6,0 Hz, 3H, CH3). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-de): 5= 172,7 (CO), 136,9 (C), 127,9 (C), 123,3 (CH), 121,7 (CH), 119,0 (CH), 112,6 (CH), 112,1 (C), 98,5 (C, asignado a C-7), 78,6 (CH2NO2), 52,4 (CH), 49,9 (CH), 47,4 (CH2), 36,8 (CH), 35,8 (CH2), 25,2 (CH2), 17,4 (2-CH3). No se observaron resonancias mayores de 172 ppm correspondientes a un carbonilo cetónico.
1,2 ,5 ,10 ,11,12 ,13,13a-Octahidro-12-m etil-2-oxo-4H-ciclopent[1,8a]indolizino[8,7-b]indol-13-nitrom etilo (10bR, 1 2 S, 13R, 13aS) - Se agitó 50 en bruto (14 mmol) con TFA al 5% en diclorometano a t. a. durante 3,5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó una vez con agua y solución ac. sat. de NaHCO3, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 2% en
diclorometano para dar 62, 4,10 g (86%) como una espuma beige. H PLC- (Método B)- tr=5.92 min. (91%, [M+H]+=340.26). Se obtuvo una muestra analítica mediante la repurificación de este material sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 1-2% en diclorometano. H PLC-(Método A)- tr= 1,91 min. 1H-RMN (300 MHz, CDCta): 5=7,95 (s ancho, 1H, NH), 7,45 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,18 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 4,58 4,71 (m, 2H, CH2NO2), 4,46-4,51 (m, 1H, H-4b), 3,08-3,14 (m, 1H, H-5b), 2,93-3,00 (m, 1H, H-4a), 2,83-2,91 (m, 1H, H-13a), 2,64-2,74 (m, 2H, H-1b y H-5a), 2,46-2,53 (dd, J=13,1,6,9 Hz, 1H, H-11b), 2,32-2,39 (dd, J=17,7, 2,5 Hz, 1H, H-1a), 2,22-2,30 (m, 1H, H-12), 2,08-2,20 (m, 1H, H-13), 1,85-1,94 (m, 1H, H-11a), 1,13 (d, J=6,5 Hz, 3H, 12-CH3).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 5= 173,1 (CO), 136,4 (dos carbonos no protonados se solapan), 126,7 (C), 122,3 (Ch), 119,9 (CH), 118,3 (CH), 111,2 (CH), 107,6 (C), 76,8 (CH2NO2), 69,1 (C-10b), 52,8 (CH), 49,0 (CH2), 45,3 (CH), 37,7 (CH), 36,8 (solapamiento 2 CH2), 20,5 (CH2), 17,5 (12-CH3). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-de): 5= 172,7 (CO), 138,1 (C), 136,6 (C), 126,8 (C), 121,7 (CH), 119,2 (CH), 118,3 (CH), 111,7 (CH), 106,2 (C), 78,5 (CH2NO2), 69,0 (C-10b), 52,6 (CH), 49,0 (CH2), 45,8 (CH), 37,4 (CH), 36,6 (CH2), 36,3 (CH2), 20,5 (CH2), 17,7 (12-CH3). Los grupos de resonancias solapados en el espectro de CDCl3 en 136,4 y 36,8 ppm se resuelven en DMSO-d6. MS (ES): C19H21N3O3. Calc.: 340,1661 [M+H]+, Encontrado: 340,1651 [M+H]+
Una porción igual de 50 en bruto (14 mmol) se sometió a reflujo en tolueno (150 ml) con monohidrato de ácido ptoluenosulfónico (500 mg) con un separador de Dean-Stark. Después de 3,5 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó una vez con agua y solución ac. sat. de NaHCO3, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 2% en diclorometano para dar 62 , 3,48 g (73%) como una espuma beige. H PLC-(Método B)- tr=5,92 min. (93%, [M+H]+=340,26).
1,2 ,5 ,10 ,11,12,13,13a-Octahidro-12-m etil-2-oxo-4H-ciclopent[1,8a]indolizino[8,7-b]indol-13-am inom etilo (10bR, 1 2 S, 13R , 13aS) - El compuesto 62 (2,5 g, 7,4 mmol) se disolvió en metanol (100 ml) y se trató con formiato amónico (3,7 g, 58 mmol) y Pd al 10%/C (5,0 g). La mezcla se calentó a 75°C durante 4 h. La mezcla se filtró en caliente sobre Celite y la torta se lavó con MeOH caliente. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de EtOAc y MeOH y se lavó tres veces con pequeñas porciones de NaCl ac. sat. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida, para dar 153 , 2,09 g (93%) como una espuma blanca. H PLC-(Método A)- tr=1,26 min. (Método B)- tr=2,83 min (93%).
[«]23 = 124,9 (c = 1,02,CHCl3 )
1H-RMN (300 MHz, CDCta): 5=10,10 (s, 1H, indole-NH), 7,44 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,04-7,26 (m, 2H), 4,45-4,52 (m, 1H), 3,08-3,16 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 3H), 2,38-2,69 (m, 3H), 1,99 (s ancho, 2H), 1,72-1,82 (m, 1H), 1,60-1,62 (m, 1H), 1,10 (d, J=6,1 Hz, 3H, 12-CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCta): 5= 172,4 (CO), 138,7 (C), 136,3 (C), 126,6 (C), 121,6 (C), 119,4 (CH), 118,2 (CH), 111,2 (CH), 105,9 (CH), 69,5 (C-10b), 55,9 (CH), 48,9 (CH2), 44,6 (CH), 40,8 (CH2), 39,2 (CH2), 36,4 (CH2), 35,7 (CH), 20,8 (CH2), 18,5 (CH3). MS (ES): C19H23N3O. Calc.: 310,1919 [M+H]+, Encontrado: 310,1916 [M+H]+.
Ácido 1,2 ,5 ,10 ,11,12 ,13,13a-octahidro-12-m etil-2-oxo-4H-ciclopent[1,8a]indolizino[8,7-b]indol-13-carboxílico (10bR, 12 S , 13R , 13aS)
El compuesto 153 (1,0 g, 2,1 mmol) en una mezcla de THF/MeOH (1/3, 32 ml) con Cs2CO3 (4,07 g, 6 eq.) se calentó a 90°C en un tubo sellado durante 21 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta t. a. y a continuación se vertió en agua de hielo. La mezcla se extrajo con Et2O y a continuación de acidificó con HCl conc. La capa acuosa se extrajo dos veces con una mezcla de EtOAc y MeOH, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5% en
diclorometano para dar 138 como una espuma de color canela, 0,24 g (36%). HPLC- (Método A)- tr=1,65 min. (Método B)- tr=5,13 min (96%). 1H-RMN (300 MHz, CDCh, 60° C): 5=8,80 (s, 1H, NH), 7,42 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,08-7,15 (m, 2H), 4,49-4,56 (m, 1H, H-4b), 3 ,13-3,19 (m, 2H, H-5b y H-13a), 2,89-2,95 (m, 1H, H-4a), 2,80 2,88 (m, 1 H, H-1b), 2,68-2,80 (m, 2H, H-5a y H-12), 2,62-2,68 (m, 1H, H-1a), 2,45-2,60 (m, 2H, H -13 y H -11 b), 1,90 1,98 (dd, J = 13,5, 8,0 Hz, 1H, H -11a), 1,24 (d, J=6,5 Hz, 3H, 1 2 -C H 3). 13C-RMN (75 MHz, C D Cl3/CD 3OD): 5= 177,2 (CO), 174,5 (CO), 136,8 (C), 136,4 (C), 126,6 (C), 121,9 (CH), 119,4 (CH), 118,0 (CH), 111 ,4 (CH), 100,7 (C), 71,1 (C-10b), 59,1 (CH), 48,0 (CH2), 45,8 (CH), 38,9 (CH), 37,1 (2 CH 2), 20,5 (CH2), 18,2 (1 2 -C H 3). MS (ES): C 19H20N2O3. Calc.: 325,1552 [M+H]+, Encontrado: 325,1541 [M+H]+.
Compuesto 134 - El compuesto 16 (9,25 g, 43 mmol), N-1-tosiltriptamina (10,7 g, 43 mmol), EDC (8,25 g, 43 mmol), HOBt (5,4 g, 43 mmol) y trietilamina (14 ml, 0,10 mol) se disolvieron en diclorometano (100 ml) y se agitaron a t. a. durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua, solución ac. de ácido cítrico al 5 % , solución ac. sat. de NaHCO3 y solución ac. sat. de NaCl, a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo en bruto se trató con TFA al 5 % en diclorometano (100 ml) a t. a. durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con solución ac. de K2CO 31 M, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 1 % en diclorometano para dar 134 como una espuma amarillo claro, 10,8 (51%). (88% de pureza por HPLC). Se preparó una muestra analítica mediante cromatografía radial sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 2 % en diclorometano. HPLC- (Método A)- tr=2,26 min. (Método B)- tr=7,24 min (97%). 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5=8,00 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,34-7,37 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,52-4,58 (m, 2H, CH 2 NO2), 4,30-4,35 (m, 1 H, H-4b), 3,50-3,52 (m, 1H, H-13a), 3,09-3,14 (m, 1 H, H-4a), 3,00-3,09 (m, 1H, H-5b), 2,75-2,83 (dd, J = 14,0, 9,9 Hz, H -11 b), 2,60-2,65 (m, 1H, H-5a), 2,50-2,60 (m, 1 H, H-12), 2,34 (s, 3H, Ts-C H 3), 2,28-2,30 (m, 1 H, H-13), 2 ,12 -2 ,16 (m, 2H, H1a y H1b), 1,84-1,92 (dd, J=14,0, 7,7 Hz, H -11a), 1,09 (d, J=6,6 Hz, 3H, 1 2 -C H 3). 13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 174,9 (CO), 145,3 (C), 137,7 (C), 136,8 (C), 136,6 (C), 130,3 (CH), 129,0 (C), 126,0 (C), 125,8 (CH), 124,3 (CH), 121,1 (CH), 119,0 (CH), 115 ,5 (CH), 78,8 (CH2 NO2), 73,9 (C-10b), 52,8 (CH), 47,2 (CH2), 47,0 (CH), 37,5 (CH), 35,8 (CH2), 35,0 (CH2), 21,8 (Ts-CH3), 21,1 (CH2), 20,4 (12-CH3).
MS (ES): C 26H27N3O5S. Calc.: 494,1750 [M+H]+, Encontrado: 494,1697 [M+H]+.
Compuesto 136 - El compuesto 134 (2,89 g, 6,0 mmol) se disolvió en DMF (50 ml) y se trató con NaNO2 (2,42 g, 36 mmol) y HOAc (7,2 g, 0 ,116 mol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se neutralizó cuidadosamente con NaHCO3 sólido. La mezcla se extrajo con Et2O y a continuación se acidificó con HCl concentrado. La capa acuosa se extrajo dos veces con una mezcla de EtOAc y MeOH. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron 9 veces con solución ac. sat. de NaCl. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 136 como una espuma naranja, 2,57 g (89 % ).
HPLC- (Método B)- tr=6,34 min (95%). Se preparó una muestra analítica mediante hplc. HPLC-(Método A)- tr=2,07 min. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5=8,06 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7 ,17 (d, J=8,2 Hz, 2H), 4,29-4,33 (m, 1H, H-4b), 3,88-3,95 (m, 1H, H-13a), 3,00-3,14 (m, 3H, H-12, H-4a, H-5b), 2,73-2,82 (m, 1H, H -11 b), 2,60-2,65 (m, 1H, H-5a), 2,48-2,52 (m, 1H, H-1b), 2,35-2,45 (m, 1H, H-13), 2,32 (s, 3H, Ts-CH 3), 2 ,10 -2,19 (dd, J = 17,6, 7,6 Hz, 1H, H-1a), 1,80-1,87 (dd, J=14,0, 8,8 Hz, 1H, H -11a), 1 ,17 (d, J=6,4 Hz, 3H, 12-CH 3).
13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 178,8 (CO), 175,4 (CO), 144,9 (C), 137,5 (C), 136,7 (C), 136,3 (C), 130,0 (CH), 128,8 (CH), 125,7 (CH y C: en DMSO-d6 estos dos carbonos se observan en 126,37 y 126,22 ppm), 123,9 (CH), 120,7 (C), 118 ,7 (CH), 115 ,3 (CH), 73,5 (C-10b), 58,2 (CH), 47,0 (CH2), 46,2 (CH), 36,9 (CH), 35,5 (CH2), 34,7 (CH2), 21,5 (Ts-CH 3), 21,0 (CH2), 20,2 (1 2 -C H 3). MS (ES): C 27H26N2O5S. Calc.: 479,1641 [M+H]+, Encontrado: 479,1666 [M+H]+.
Éster metílico de ácido 1,2,5,10,11,12,13,13a-octahidro-12-m etil-13-nitrom etilo ,-2-oxo-4H -ciclopent[1,8a]indolizino[8,7-b]indol-4-carboxílico (10bR, 12 S , 13R, 13aS) - El compuesto 16 (4,30 g, 20 mmol), hidrocloruro de éster metílico de L-triptófano (5,10 g, 20 mmol), EDC (3,9 g, 20 mmol), HOBt (2,7 g, 20 mmol) y trietilamina (11 ml, 79 mmol) se disolvieron en diclorometano (100 ml) y se agitaron a t. a. durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua, HCl al 10 % , solución ac. sat. de NaHCO3 y solución ac. sat. de NaCl, a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo en bruto se trató con TFA al 5 % en diclorometano (100 ml) a t. a. durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con solución ac. sat. de NaHCO3, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0 ,5 % en diclorometano para dar 64 como una espuma blanca, 2,85 g (36%). (98% de pureza por HPLC). También se obtuvieron otros 400 mg de material ligeramente impuro (92% HPLC). H PLC-(Método A)-tr=1,83 min. (Método B)- tr=5,82 min (98%)
[«]24 = 99,5 (c = o,75, CHCl3)
1H-RMN (300 MHz, CDCta): 5=9,02 (s, 1 H, NH), 7,48 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,10 -7,14 (m, 2H), 5,49 (d, J=7,9 Hz, 1 H, H-4), 4,58-4,61 (m, 2H, CH 2NO2), 3,71 (s, 3H, CO 2Me), 3,44 (d, J=16,1 Hz, H-5b), 3 ,13-3,16 (dd, J=15,9, 7,8 Hz, H-5a), 2,75-2,90 (m, 2H, H -13a y H-1b), 2,45-2,53 (dd, J=17,0, 3,8 Hz, H-1a), 2,05-2,30 (m, 4H, H -11a , H -11 b, H-12, H-13), 1,12 (d, J=5,3 Hz, 3H, 1 2 -C H 3). 13C-RMN (75 MHz, CDCta): 5= 173,9 (CO), 171,2 (CO), 136,4 (C), 135,9 (C), 126,4 (C), 122,6 (CH), 120,1 (CH), 118 ,5 (CH), 111,2 (CH), 105,3 (C), 76,8 (CH2NO2), 68,6 (C-10b), 53,3 (CH), 52,4 (CQ2Me). 50,0 (CH), 49,0 (CH2), 46,2 (CH), 38,1 (CH), 37,6 (CH2), 21,6 (CH2), 17,4 (1 2 -C H 3). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, 60° C): 5=10,57 (s, 1H, NH), 7,40 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 6,95-7,02 (m, 1 H), 5,28 (dd, J=7,8, 1,4 Hz, 1H, H-4), 4,82-4,89 (m, 2H, CH 2NO2), 3,63 (s, 3H, CO 2Me), 3,17-3 ,23 (dd, J = 16 ,1, 1,5 Hz, 1 H, H-5b), 2,82-2,90 (dd, J = 16 ,1,7 ,5 Hz, 1H, H-5a), 2,65-2,75 (m, 1H, H-13a), 2,55-2,64 (m, 1H, H-1b), 2,33 2,43 (dd, J = 17,5, 4,6 Hz, 1 H, H-1 a), 2,23-2,33 (m, 2H, H -12 y H-13), 1,98-2,02 (dd, J = 12,6, 5,5 Hz, 1 H, H-11b), 1,88 1,93 (t, J=12,4, 1 H, H -11 a), 1,02 (d, J=5,9 Hz, 3H, 1 2 -C H 3). MS (ES): C 21H23N3O5. Calc.: 398,1716 [M+H]+, Encontrado: 398,1694 [M+H]+.
Éster metílico de ácido 1,2,5,10,11,12,13,13a-octahidro-12-m etil-13-am inom etilo ,-2-oxo-4H -ciclopent[1,8a]indolizino[8,7-b]indol-4-carboxílico (10bR, 12 S , 13R, 13aS) - El compuesto 64 (3,08 g, 7,7 mmol) se disolvió en metanol (100 ml) y se trató con formiato amónico (6 g, 94 mmol) y Pd al 10 % /C (6 g). La mezcla se calentó a 80°C durante 3 h. La mezcla se filtró en caliente sobre Celite y la torta se lavó con MeOH caliente. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de EtOAc y MeOH y se lavó con una pequeña porción de NaCl ac. sat. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5 -10 % en diclorometano para dar 154 como una espuma blanca, 1,85 g (65%). HPLC-(Método A)- tr= 1,12 min -(Método A)-tr=5,13 min (97 % )
[«]24 = 57,6 (c = 0,74, CHCl3)
1H-RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 11,19 (s, 1H, NH), 7,49 (m, 1H), 7,28 (m 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 5,36 (dd, J=8,4, 1,9 Hz, 1 H, H-4), 3,72 (s, 3H, CO 2Me), 3,44-3,51 (dd, J = 16,0, 1,8 Hz, H-5b), 3,06-3,14 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H, H-5a), 3,00 (s ancho, 2H, CH 2NH2), 2,80-2,89 (dd, J=16,5, 10,6 Hz, H-1b), 2,63-2,69 (m, 1H, H-13a), 2,45-2,58 (m, 2H, H-1a, H-12), 2 ,17 -2 ,23 (dd, J=12,5, 6,2 Hz, H -11 b), 1,95-2,04 (t, J = 12,6, 1H, H -11a), 1,74 (s ancho, 2H, NH2 , se intercambia con D2O), 1,61 (m, 1 H, H-13), 1,09 (d, J=6,4 Hz, 3H, 1 2 -C H 3). 13C-RMN (75 MHz, CDCta): 5= 173,0 (CO), 171,7 (CO), 138,5 (C), 136,4 (C), 126,4 (C), 121,6 (CH), 119,4 (CH), 118,4 (CH), 111,3 (CH), 103,4 (C), 68,6 (C-10b), 55,5 (CH),
52,4 (CO?Me). 49,0 (CH), 48,6 (CH2), 46,0 (CH), 40,4 (CH2), 40,0 (CH2), 35,4 (CH), 21,6 (CH2), 18,6 ( I 2 -C H 3). MS (ES): C 21H25N3O3. Calc.: 368,1974 [M+H]+, Encontrado: 368,1958 [M+H]+.
1,2,5,10,11,12,13,13a-Octahidro-13-metil-2-oxo-ciclopenta[2',3']pirrolo[1 ',2':1,2]azepin[3,4-ü]indol-14-nitrometilo (10bR, 12S, 13R, 13aS)
El compuesto 16 (4,00 g, 18,5 mmol), 3-(3-aminopropil)indol (3,6 g, 18,4 mmol), EDC (4,0 g, 20,8 mmol), HOBt (2,8 g, 20,7 mmol) y trietilamina (7,2 ml, 52 mmol) se disolvieron en diclorometano (100 ml) y se agitaron a t. a. durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua, HCl al 10 % , solución ac. sat. de NaHCO3 y solución ac. sat. de NaCl, a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo en bruto se trató con TFA al 5 % en diclorometano (100 ml) a t. a. durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con solución ac. sat. de NaHCO3, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 2 -5 % en diclorometano para dar 66 como una espuma blanca, 3,06 g (47%). Se preparó una muestra analítica mediante hplc.
HPLC- (Método A)- tr=1,99 min. (Método B)- tr=6,06 min. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5=8,05 (s, 1H, NH), 7,45-7,48 (m, 1 H), 7,25-7,28 (m, 1 H), 7,09-7,14 (m, 2H), 4,58-4,62 (m, 2H, CH 2NO2), 4,34-4,40 (m, 1 H, H-4b), 3 ,13-3,18 (m, 1 H, H-4a), 2,98-3,05 (m, 1H, H-14a), 2,80-2,88 (m, 2H, H-6a y H-6b), 2,60-2,70 (dd, J = 17,6, 8,8 Hz, 1H, H-1 b), 2,38-2,46 (dd, 1 H, J = 17,6, 7,6 Hz, H-12b), 2,25-2,29 (m, 2H, H-13, H-1a), 2,08-2,11 (m, 1H, H-5b), 1,91 -2-.08 (m, 3H, H-5a, H-12a, y H-14), 1,11 (d, J=6,0 Hz, 3H, 1 3 -C H 3). Las asignaciones son tentativas, basadas en el espectro de CO SY. 13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 173,1 (CO), 137,9 (C), 135,7 (C), 128,4 (C), 122,4 (CH), 119,8 (CH), 118 ,5 (CH), 113 ,3 (C), 111,0 (CH), 76,7 (CH2NO2), 72,5 ( C -11 b), 51,4 (CH), 47,5 (CH), 47,0 (CH2), 40,5 (CH2), 37,9 (CH), 35,0 (CH2), 27,6 (CH2), 22,0 (CH2), 17,9 (13-CH3). MS (ES): C 20H23N3O4. Calc.: 354,1818 [M+H]+, Encontrado: 354,1810 [M+H]+.
1,2,5,10,11,12,13,13a-Octahidro-13-metil-2-oxo-ciclopenta[2',3']pirrolo[1 ',2':1,2]azepin[3,4-ü]indol-14-aminometil (10bR, 12S, 13R, 13aS)
El compuesto 66 (2,04 g, 5,7 mmol) se disolvió en metanol (80 ml) y se trató con formiato amónico (4,3 g, 67 mmol) y Pd al 10 % /C (4,05 g). La mezcla se calentó a 80°C durante 3 h. La mezcla se filtró en caliente sobre Celite y la torta se lavó con MeOH caliente. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de EtOAc y MeOH y se lavó con una pequeña porción de NaCl ac. sat. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5 % en diclorometano, a continuación 10 % de NH3 2 M en MeOH/90% de diclorometano para dar 155 como una espuma blanca, 0,52 g (28%). HPLC- (Método A)-tr=1,55 min. (Método B)-tr=3,05 min (92%).
[«]24 = 45,6 (c = 0,61, CHCl3)
1H-RMN (300 MHz, CDCh, 60° C): 5=10,44 (s ancho, 1H, NH), 7,46 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 2H), 4,33-4,42 (m, H-4b), 3,22 (s ancho, 2H), 3,02-3,23 (m, 3H), 2,80-3,00 (m, 3H), 2,64-2,73 (m, 1H), 2,20-2,36 (m, 3H), 1,97-2,07 (m, 2H), 1,71-1,78 (m, 1H), 1,39-1,45 (m, 1H), 0,99 (d, J=6,1 Hz, 3H, 1 3 -C H 3). 13C-RMN (75 MHz, CDCh, 60° C): 5= 173,1 (CO), 139,8 (C), 135,3 (C), 128,3 (C), 121,4 (CH), 119,0 (CH), 118 ,1 (CH), 111,4 (CH), 110,8 (C),
73.0 ( C -11 b), 55,6 (CH), 48,2 (CH2), 45,6 (CH), 41,5 (CH2), 40,7 (CH2), 37,2 (CH2). 35,4 (CH), 27,8 (CH2), 22,9 (CH2), 18.1 (13-CH3). MS (ES): C 20H25N3O. Calc.: 324,2076 [M+H]+, Encontrado: 324,2086 [M+H]+.
Procedim iento General para los Compuestos 96-108.
El compuesto 151 (800 mg, 2,4 mmol) se disolvió en una mezcla de diclorometano (15 ml) y THF (5 ml) y 1,3 ml (0,156 mmol) de esta solución madre se distribuyeron en partes alícuotas en siete viales de vidrio. La amina apropiada (0,2 mmol) se añadió a cada vial, seguido por 1,0 ml de una solución madre preparada a partir de 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (1,22 g, 9 mmol), EDC (1,72 g, 9 mmol) y Et3N (3,8 ml, 27 mmol) en diclorometano seco (45 ml). Los viales se removieron a t. a. durante 48 h. Las mezclas se diluyeron con diclorometano y se lavaron bien con solución ac. sat. de NaCl o bien con HCl al 10 % según fuera apropiado. Después de la concentración bajo presión reducida, los residuos en bruto se purificaron mediante rp-HPLC en C -18 para dar 96-108 en los rendimientos indicados.
Compuesto 96 (sólido blanco, 39,9 mg, 75%). H PLC-(Método A)- tr=1,52 min. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5=7,36 (d, J=8,5 Hz, 1 H, H -10), 6,80 (s ancho, 1H, NH), 6,72 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H, H-9), 6,56 (d, J=2,2 Hz, 1H, H-7), 4,22-4,27 (m, 1 H, H-4b), 3,76 (s, 3H, OMe), 3,27-3,31 (m, 1 H), 3 ,10 -3,14 (m, 1 H), 2,82 (d, J=4,7 Hz, NHCH3), 2,70-2,80 (m, 3H), 2,45 (dd, J = 17,0, 7,7 Hz, 1 H), 2,12-2,29 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H), 1,04 (d, J=6,0 Hz, 3H, 12 -C H 3).
13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 173,5 (2 CO), 158,2, 141,7, 136,3, 128,0, 116,6, 111,7 , 76,3 (C-10b), 60,0, 55,4, 51,9, 47,4, 39,6, 38,9, 34,4, 33,7, 26,6, 18,5 (1 2 -C H 3). MS (ES): C 20H26N2O3. Calc.: 343,2022 [M+H]+, Encontrado: 343,2032 [M+H]+.
Compuesto 98 (sólido blanco, 44,6 mg, 74%). H PLC-(Método A)- tr=2,00 min. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5=7,43 (d, J=8,5 Hz, 1 H, H-10), 6,71 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1H, H-9), 6,56 (d, J=2,6 Hz, 1H, H-7), 4,22-4,40 (m, 1H, H-4b), 3,76 (s, 3H, OMe), 3,35-3,52 (m, 5H, 2 NCH2CH 3 y 1H), 3,05-3,15 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 3H), 2,45-2,57 (m, 2H), 2,24-2,31 (dd, J = 13,5, 7,7 Hz, 1 H), 1,96-2,13 (m, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H), 1,15 -1,21 (m, 6H, 2 NCH2CH 3), 1,03 (d, J=6,6 Hz, 3H, 1 2 -C H 3). 13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 173,4 (CO), 172,6 (CO), 158,1, 141,7, 136,5, 128,2, 116,4, 111,7 , 76,2 (C-10b), 55,4, 53,7, 52,9, 47,6, 42,2, 41,1,38 ,9 , 34,4, 33,7, 26,7, 18,5, 15,6, 13,4. MS (ES): C 23H32N2O3. Calc.: 385,2491 [M+H]+, Encontrado: 385,2493 [M+H]+.
Compuesto 100 (sólido blanco, 42,7 mg, 74%). H PLC-(Método A)- tr=1,72 min. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5=7,36 (d, J=8,8 Hz, 1 H, H-10), 6,92 (d, J=3,0 Hz, 1H, NH), 6,72 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1H, H-9), 6,56 (d, J=2,7 Hz, 1H, H-7), 4,18-4,25 (m, 1H, H-4b), 3,76 (s, 3H, OMe), 3,27-3,33 (m, 1H), 3,05-3,10 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 4H), 2,41-2,50 (dd, J = 17,0, 7,7 Hz, 1 H), 2,21 -2,29 (dd, J=13,6, 8,1 Hz, 1 H), 2 ,13 (d, J = 17,0 Hz, 1 H), 1,88-1,98 (m, 3H), 1,75-1,85 (m, 1 H), 1,03 (d, J=6,6 Hz, 3H, 1 2 -C H 3), 0,74-0,78 (m, 2H, CH 2-cyclopropyl), 0,47-0,50 (m, 2H, CH 2-ciclopropil). 13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 173,9 (CO), 173,0 (CO), 157,8, 141,3, 135,9, 127,7, 116,3, 111,5 , 76,1 (C-10b), 59,4, 55,3, 51,8,
47,3, 42,8, 39,4, 38,7, 34,2, 33,5, 26,5, 22,9, 18,4 (12-CHs), 6,7 (2-ciclopropilo CH 2). MS (ES): C 22H28N2O3. Calc.: 369,2178 [M+H]+, Encontrado: 369,2187 [M+H]+.
Compuesto 102 (sólido blanco, 44,6 mg, 64%). H PLC-(Método A)- tr=1,72 min. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 5=7,37 (s, 1 H, NH), 7,33 (d, J=8,5 Hz, 1 H, H -10), 6,72 (dd, J=8,6, 2,5 Hz, 1 H, H-9), 6,55 (d, J=2,5 Hz, 1 H, H-7), 4,65-4,69 (dd, J=9,0, 2,5 Hz, 1 H, H-a), 4,24-4,34 (m, 2H, H-p y H-4b), 3,76 (s, 3H, OMe), 3,26-3,31 (m, 1 H), 3,10-3,16 (m, 1 H), 2,70 2,75 (m, 3H), 2,47-2,50 (dd, J=17,4, 7,4 Hz, 1H), 2,30-2,41 (m, 1H), 2,10 -2,18 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 1,99-2,05 (m, 2H), 1,79-1,90 (m, 1 H), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH(OH)CH3), 1,11 (d, J=6,3 Hz, 1 2 -C H 3). 13C-RMN (75 MHz, C D Cl3): 5= 174,1 (CO), 173,5 (CO), 171,6 (CO), 158,2, 141,6, 136,0, 128,0, 116,6, 111,9 , 76,8 (C-10b), 68,1, 60,0, 58,1, 55,4, 52,7, 52,3, 47,7, 39,8, 39,0, 34,3, 33,5, 26,5, 20,5, 18,5 (1 2 -C H 3). MS (ES): C 24H32N2O6. Calc.: 445,2339 [M+H]+, Encontrado: 445,2357 [M+H]+.
Compuesto 104 (sólido blanco, 31,3 mg, 55%). H PLC-(Método A)- tr=1,73 min. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5=8,42 (t ensanchado, 1H, NH), 7,33 (d, J=8,8 Hz, 1H, H-10), 6,74 (dd, J=8,7, 2,7 Hz, 1H, H-9), 6,59 (d, J=2,5 Hz, 1H, H-7), 4,22-4,26 (m, 1 H, H-4b), 4,15-4,20 (m, 2H, a-CH 2), 3,77 (s, 3H, OMe), 3,24-3,28 (m, 1 H), 3,15-3,20 (m, 1 H), 2,70-2,77 (m, 3H), 2,50-2,54 (dd, J=17,0, 7,7 Hz, 1H), 2,25-2,33 (m, 1H), 2,09-2,20 (m, 1H), 1,97-2,20 (m, 3H), 1,80-1,85 (m, 1 H), 1,08 (d, J=6,3 Hz, 3H, 1 2 -C H 3).
13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 173,6 (CO), 173,5 (CO), 158,3, 141,6, 135,7, 127,9, 116,7, 116,5, 111,9 , 76,7 (C-10b), 59,0, 55,5, 52,2, 47,4, 39,7, 39,0, 34,4, 33,6, 27,6, 26,6, 18,4 (1 2 -C H 3). MS (ES): C 21H25N3O3. Calc.: 368,1974 [M+H]+, Encontrado: 368,1997 [M+H]+.
Compuesto 106 (aceite, 54,5 mg, 69%). H P LC-(Método A)- tr=2,40 min. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5=7,41 (d, J=8,6 Hz, 1 H, H-10), 7,14-7,18 (m, 1H), 6,74 (dd, J=8,5, 2,8 Hz, 1H, H-9), 6,57 (d, J=2,8 Hz, H-7), 6,44-6,54 (m, 3H), 4,25 4,30 (m, 1 H, H-4b), 3,79 (s, 3H, OMe), 3,76 (s, 3H, OMe), 3,70-4,00 (m, 4H), 3,46-3,52 (t, J=8,5 Hz, 1H), 3 ,11-3 ,20 (m, 6H), 2,65-2,75 (m, 3H), 2,46-2,57 (dd, J=17,0, 8,0 Hz, 1H), 2,27-2,34 (dd, J=13,6, 7,3 Hz, 1H), 1,98-2,08 (m, 3H), 1,80-1,85 (m, 1 H), 1,05 (d, J=6,0 Hz, 3H, 1 2 -C H 3). 13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 173,4 (CO), 172,1 (CO), 160,9, 158,2, 152,2, 141,8, 136,3, 130,2, 128,1, 116,5, 111,8 , 109,5, 105,7, 103,4, 76,3 (C-10b), 55,5, 55,4, 53,4, 52,7, 50,4, 49,9, 47,6, 46,1, 42,5, 41,0, 38,9, 34,6, 33,7, 26,7, 18,7 (1 2 -C H 3). MS (ES): C 30H37N3O4. Calc.: 504,2862 [M+H]+, Encontrado: 504,2820 [M+H]+.
Compuesto 108 (sólido blanco, 42,5 mg, 60%). H PLC-(Método A)- tr=2,24 min. 1H-RMN (300 MHz, CD CI3): 5=7,34 (d, J=8,8 Hz, 1 H, H-10), 6,71 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H, H-9), 6,57 (d, J=2,9 Hz, 1H, H-7), 6,49 (d, J=8,3 Hz, 1H, NH), 4,63-4,70 (m, 1H, H-a), 4,23-4,31 (m, 1H, H-4b), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,28-3,35 (m, 1 H), 3,06-3,15 (m, 1 H), 2,67 2,77 (m, 3H), 2,45-2,54 (dd, J=17,0, 7,7 Hz, 1H), 2,23-2,30 (dd, J=13,6, 8,1 Hz, 1H), 2,09-2,19 (m, 1H), 1,51-1,70 (m, 3H), 1,95-2,06 (m, 3H), 1,80-1,84 (m, 1 H), 1,10 (d, J=6,6 Hz, 3H, 1 2 -C H 3), 0,93 (d, J=6,0 Hz, 6H, C H (CH3)2). 13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 173,6 (CO), 173,2 (CO), 172,9 (CO), 158,2, 141,8, 136,2, 127,9, 116,6, 111,7 , 76,2 (C-10b), 59,8, 55,4, 52,5, 51,9, 51,1,47 ,5 , 41,5, 39,9, 38,8, 34,3, 33,7, 26,7, 25,2, 23,1, 21,9, 18,4 (1 2 -C H 3). MS (ES): C 26H36N2O5. Calc.: 457,2702 [M+H]+, Encontrado: 457,2693 [M+H]+.
Compuesto 72. El compuesto 48 (100 mg, 0,29 mmol) se trató con hidrazida benzoica (1,1 eq., 44 mg), trifenilfosfina soportada en polímero (570 mg, 3 eq., Polymer Systems 1,52 mmol/g) y CH 3CN seco (3 ml). A continuación, se añadió ChCCN (60 pl, 2 eq.) seguido por irradiación en el microondas a 150°C durante 20 min. La mezcla de reacción se filtró y la resina se lavó con MeOH. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante hplc para dar 72 como un aceite, 12 mg. H PLC-(Método A)- tr=1,75 min. (Método B)- tr=5,57 min. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5=8,03-8,08 (m, 2H, Ph), 7,45-7,57 (m, 3H, Ph), 6,86 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 4,25-4,33 (m, 1 H), 3,90 (s, 3H, OMe), 3,86 (s, 3H, OMe), 3,32-3,40 (m, 1H), 3,15-3,24 (m, 1 H), 2,96-3,09 (m, 2H), 2,75-2,86 (m, 1H, H-2), 2,46-2,72 (m, 3H), 2,39 2,46 (dd, J = 13,2, 7,0 Hz, 1H, H-1b), 1,90-1,99 (t, J = 11,4 Hz, 1H, H-1a), 1,22 (d, J=6,5 Hz, 3H, 2 -C H 3). 13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 172,2 (CO), 167,2, 165,2, 148,2, 148,1, 133 ,1, 131,9, 129,2, 128,8, 125,3, 123,7, 111,8 , 107,2, 71,3 (C-12b), 56,2, 55,9, 51,4, 51,3, 49,3, 40,3, 36,7, 36,1, 27,0, 18,3 (2 -C H 3). MS (ES): C 26H27N3O4. Calc.: 446,2080 [M+H]+, Encontrado: 446,2063 [M+H]+.
Compuesto 74 - Se añadió 10 (200 mg, 0,56 mmol) a una solución de fenilacetileno (305 pl, 5 eq.), DMAP (15 mg), dicarbonato de di-t-butilo (220 mg, 1 mmol, 1,8 eq.) en CH 3CN seco (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a t. a. durante la noche, después de lo cual se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con NaCl ac. sat., se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía radial sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 1 -2 % en diclorometano para dar 74 como una espuma blanca, 74 mg (30%). H P LC-(Método A)- tr=2,03 min. (Método B)- tr=6,47 min (100%). 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5=7,75-7,81 (m, 2H, Ph), 7,44-7,51 (m, 3H, Ph), 6,84 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,25-4,31 (m, 1 H, H-7b), 3,91 (s, 3H, OMe), 3,85 (s, 3H, OMe), 3,08-3,18 (m, 2H, H-7a y H-8b), 2,98-3,05 (m, 1 H, H-3a), 2,77-2,81 (m, 1 H, H-3), 2,56-2,68 (m, 3H, H-8a, H-2 y H-4b), 2,35-2,42 (m, 2H, H-4a y H-1 b), 1,85-1,93 (t, J=12,8 Hz, 1H, H-1 a), 1,12 (d, J=6,1 Hz, 3H, 2 -C H 3). Las asignaciones son tentativas, basadas en el espectro de CO SY. 13C-RMN (75 MHz, CDCh): 5= 172,6 (CO), 170,3, 164,6, 148,1, 133,8, 130,3, 129,0, 127,3, 125,8, 125,4, 111,7 , 107,6, 105,0, 98,5, 71,0
(C-12b), 56,3, 55,9, 52,6, 51,6, 50,2, 41,0, 36,5, 36,0, 27,1, 18,0 (2-CH3). MS (ES): C27H28N2O4. Calc.: 445,2127 [M+H]+, Encontrado: 445,2122 [M+H]+.
Compuesto 156 - Se disolvieron 1-(2-aminoetil)-3-metilindol (preparado según el método de Katritzky, J. Org. Chem., 69, 4938 (2003)), 3,7 g (21,2 mmol) y ácido [1S-(1p,2a,3P)-(+)-3-metil-2-(nitrometil)-5-oxociclopentanoacético, 4,62 g (21,5 mmol) en diclorometano (100 ml) y se trataron con HOBt (2,70 g, 20 mmol) e hidrocloruro de EDC (3,92 g, 20 mmol) y trietilamina (5.6 ml, 40 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó secuencialmente con agua, HCl ac. al 10%, solución ac. saturada de bicarbonato sódico y a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró sobre gel de sílice bajo vacío. El residuo se purificó en el sistema Combiflash, 220 g de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo.
1H RMN (CDCI3): 7,19 (d, J=7,9, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,17-4,26 (m, 1H), 4,06 (dd, J=4,6, 11,7, 1H), 3,90-3,98 (m, 1H), 3,81-3,89 (m, 1H), 3,21-3,27 (m, 1H), 3,09-3,19 (m, 1H), 2,32 (dd, J=17,6, 9,4, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,66-1,83 (m, 2H), 1,39-1,48 (m, 2H), 1,05-1,11 (m, 1H), 0,34 (d, J=5,8, 3H), 0,00-0,09 (m, 1H). 13C RMN (CDCI3): 174,1, 136,5, 128,6, 125,2, 122,0, 119,3, 119,0, 111,2, 109,1,98,9, 77,6, 52,1,50,1,45,5, 42,8, 41,5, 36,3, 35,2, 16,3, 9,51. La falta de un carbonilo cetónico indica que el compuesto existe como un hemicetal cíclico.
La amida intermedia se disolvió en tolueno seco (100 ml), se trató con monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,40 g) y se calentó a reflujo (baño a 135°C) con un separador de Dean Stark durante 17,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y a continuación se lavó con solución ac. saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró sobre gel de sílice bajo vacío. El residuo se purificó en el sistema Combiflash, 220 g de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo para dar 156 como un sólido blanco velloso, 1,90 g.
1H RMN (CDCI3): 7,52 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 4,54-4,69 (AB de ABX, CH2NO2 , 2H), 4,44-4,48 (m, 1H), 3,95-4,14 (m, 2H), 3,36-3,44 (m, 1H), 3,22-3,34 (m, 1H), 2,53-2,62 (m, 2H), 2,40-2,44 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,15-2,29 (m, 1H), 1,92-2,03 (M, 1H), 1,24-1,29 (m, 1H), 1,15 (d, J=6,4, 3H). 13C RMN (CDCI3): 172,91, 135,6, 133,6, 128,9, 122,0, 119,8, 118,4, 108,6, 104,3, 77,5, 69,4, 52,4, 49,5, 45,7, 40,3, 38,1, 35,7, 35,3, 18,0, 9,8. HRMS (electropulverización): C20H23N3O3 requiere [M+H]+= 354,1818. Encontrado: 354,1829.
Compuesto 157: Se disolvió 156 (1,60 g) en metanol (60 ml) y se trató con paladio al 10% sobre carbono (3,30 g) y formiato amónico (2,20 g). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 4 horas. Después de enfriar hasta t. a., la mezcla se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y a continuación se lavó una vez con agua y dos veces con solución ac. saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo vacío para dar 76 como una espuma blanca, 1,89 g. 1H RMN (CD Cl3): 7,51 (d, J=7,5, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,09-7,19 (m, 1H), 4,46 (dd, J=13,2, 5,0, 1H), 3,92-4,14 (m, 3H), 3,34-3,44 (m, 1 H), 3,15-3,22 (m, 1H), 2,93-3,10 (m, 2H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,31-2,38 (m, 1H), 1,84-1,92 (m, 1H), 1,51-1,58 (m, 1H), 1,24-1,30 (m, 1H), 1,26 (d, J=5,8, 3H). 13C RMN (C D Ch): 173,8, 135,3, 134,8, 128,8, 121,6, 119,6, 118,3, 108,5, 104,1, 69,8, 56,7, 50,3, 45,5, 42,8, 40,6, 37,2, 37,0, 35,4, 18,8, 10,1. ESM S: [M+H]+=324. C20H25N3O=323.
Compuesto 158: Se disolvió 156 (3,04 g, 8,6 mmol) en DMF (25 ml) y se trató con nitrito sódico (3,56 g, 6 eq.) y ácido acético (10,3 g, 20 eq.). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 17 horas. La reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y agua y se basificó cuidadosamente con bicarbonato sódico sólido. A continuación, la mezcla se extrajo dos veces con éter (descartado). La capa acuosa fría se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo a fondo con una mezcla de acetato de etilo y metanol. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo vacío. A continuación, el producto oleoso se cristalizó en diclorometano/hexanos para dar 158 como una espuma naranja, 1,74 g.
1H RMN (CDCI3): 7,54 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,10 -7,18 (m, 1H), 4,50 (dd, J=13,2, 5,0, 1H), 4,08-4,14 (m, 1H), 3,93 4,03 (m, 1 H), 3,62-3,69 (m, 1H), 3,36-3,47 (m, 1H), 2,82-2,92 (m, 1H), 2,52-2,72 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,39-2,48 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 1H), 1,21 (d, J=6,5, 3H). 13C RMN (CDCI3): 178,0, 173,7, 135,4, 133,4, 128,8, 122,0, 119,8, 118,5, 108,6, 104,8, 70,3, 59,1,50,0, 46,0, 42,8, 40,6, 38,9, 36,3, 18,7, 10,0. ESM S: [M+H]+=339. C2qH22N2O3=338.
Compuesto 159: Una solución de 158 (80 mg, 0,24 mmol) se disolvió en 1 ml de diclorometano. Se añadieron a esto 1,1 equivalentes de 3-dimetilaminopirrolidina racémica, trietilamina (110 pl, 3,3 eq.) y 1 ml de una solución de hidrocloruro de EDC (50 mg, 0,25 mmol) y HOBt (34 mg, 0,25 mmol). La reacción se removió a t. a. durante 60 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con solución acuosa sat. de bicarbonato sódico y a continuación se concentró bajo vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa como una mezcla de diastereoisómeros.1
1H RMN (CDCI3): 7,52 (d, J=7,6, 1H), 7 ,11 -7 ,16 (m, 2H), 7,07-7,10 (m, 1H), 4,46 (dd, J=13,5, 4,9, 1H), 3,79-4,09 (m, 4H), 3,39-3,58 (m, 4H), 3 ,11 (m, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 2,56-2,67 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,47 (s ancho, 3H), 2,46 (s ancho, 3H), 2,45-2,50 (m, 2H), 2,20-2,31 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 1H), 1,10 (d, J=6,7, 3H). ESM S: [M+H]+=437. C25H37N4O2=436.
Ensayos Biológicos
En realizaciones divulgadas particulares, se puede usar un ensayo de HTRF de cAMP para probar la actividad del compuesto divulgado en la presente. El ensayo divulgado se puede usar para medir la activación de TGR5 y por lo tanto se puede usar para determinar la capacidad de realizaciones del compuesto divulgado para tratar y/o prevenir una o más de las enfermedades/trastornos divulgados en la presente. Métodos para efectuar el ensayo se proporcionan posteriormente.
Reactivos: Los siguientes reactivos se pueden usar para efectuar el ensayo de HTRF de cAMP.
• Línea celular HEK293 TGR5 (Poole y cols. Neurogastroenterol Motil. Julio 2010; 22(7): 814-e228)
• Estuche LANCE Ultra cAMP (N° Cat TRF0263, PerkinElmer)
• Cell Dissociation Solution (N° Cat C5789, Sigma)
• IBMX (N° Cat 15879, Sigma)
• OptiPlate-384, microplaca de 384 pocilios opaca blanca (N° Cat 6007290, PerkinElmer)
• Lector de placas para microplacas multimodal SpectraMax® PARADIGM ™ (Molecular Devices) Controles Positivos: En realizaciones divulgadas particulares, se puede usar un control positivo a fin de determinar la actividad relativa del compuesto divulgado.
• TLCA (N2 Cat L6250, Sigma)
• Forskolina (N° Cat F3917, Sigma)
Crecimiento Celular: Las células se hacen crecer usando el siguiente método.
• Las células se hacen crecer en FBS al 10 % en DMEM con 100 ug/ml de higromicina para la selección del vector de cAMP.
Divídanse las células cada dos días con tripsina en T 175 con una densidad de siembra de 4xE6 en 15 ml. Ensayo de HTRF: Cuando las células son 80 % confluentes, se lavan con PBS y se incuban con 3 ml de Cell Dissociation Solution durante 5 minutos a temperatura ambiente. A continuación, las células se pipetean para dar una suspensión unicelular y a continuación se neutralizan con medio de crecimiento. A continuación, las células se centrifugan a 1k rpm durante 10 minutos y se lavan en PBS. La etapa de centrifugación se repite y las células se resuspenden en tampón de estimulación (DMEM con BSA al 0 ,1 % e IBMX 0,1mM IBMX) que contiene 4x Ulight-anticAMP a una densidad de 500 células/ul. Se añaden aproximadamente 10 ul de células a cada pocillo de la placa de 384 pocillos, y se añaden aproximadamente 10 ul del compuesto particular a cada pocillo de la placa de 384 pocillos y se incuban durante 20 minutos en una incubadora. La reacción se termina al añadir 20 ul de 2x Eu-cAMP en tampón de detección. A continuación, la placa con pocillos se incuba durante 20 minutos o durante la noche. A continuación, se lee la señal de HTRF en SpectraMax Paradigm.
Dilución del compuesto: Las realizaciones divulgadas del compuesto se pueden diluir según el siguiente protocolo de dilución.
• 2 ul de compuesto 10 mM se disuelven en 8 ul de DMSO (dilución 1 :5)
Se lleva a cabo una dilución en serie 1:3 de 4 ul del compuesto en 8 ul de DMSO
• A continuación, los compuestos se diluyen 1 :100 en tampón de estimulación (DMEM con BSA al 0 ,1 % e IBMX 0,1 mM) y se añaden 10 ul a la reacción dando una concentración final de 10 uM.
En vista de las muchas posibles realizaciones a las que se pueden aplicar los principios de la invención divulgada, se debe identificar que las realizaciones ilustradas solo son ejemplos preferidos de la invención y no se debe considerar que limiten el alcance de la invención. Por el contrario, el alcance de la invención está definido por las siguientes reivindicaciones.
Claims (15)
1. Un compuesto que tiene una fórmula
en la que
una línea discontinua ("---") se usa para ilustrar que un enlace puede estar presente opcionalmente; R14 y R15 junto con el átomo al que está ligado cada uno forman un anillo aromático de seis miembros; R16 se selecciona de alifático, halógeno, heteroalifático o hidrógeno;
R20 se selecciona de alifático, halógeno o hidrógeno;
R21 se selecciona de alifático, halógeno, hidrógeno, nitro o NH2 ;
W es oxígeno;
el V que soporta R14 es carbono y el V restante se selecciona de oxígeno, azufre o nitrógeno en donde cuando R21 es NH2 , R20 es metilo o hidrógeno.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R20 es metilo o hidrógeno y R21 es nitro o NH2.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que:
(a) R16 es sulfonilo;
(b) R21 es nitro;
(c) the compuesto tiene una estereoquímica definida de
o
(d) cualquiera de sus combinaciones.
4. El compuesto según la reivindicación 2, en el que R20 es metilo.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de
6. Un compuesto que tiene la estructura:
7. El compuesto según la reivindicación 6, que tiene la estructura
o 
8. Un método para elaborar un alcaloide policíclico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende: proporcionar un compuesto de amina aromática que tiene una fórmula
y un producto intermedio de ácido carboxílico que tiene una fórmula
en donde, con referencia a la amina aromática y el ácido carboxílico,
R1 está unido a R2, para formar un alifático cíclico de cinco miembros,
R3 es hidrógeno,
R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son hidrógeno,
R14 y R15 junto con el átomo al que está ligado cada uno forman un anillo aromático de seis miembros;
R16 se selecciona de alifático, tosilo, halógeno, heteroalifático o hidrógeno;
el V que soporta R14 es carbono y el V restante se selecciona de oxígeno, azufre o nitrógeno,
Z es un átomo de carbono sp2, y
m es cero; y
exponer el compuesto de amina aromática y el compuesto de ácido carboxílico a condiciones de reacción suficientes para formar un producto intermedio de hemiaminal tiene una fórmula
exponer el producto intermedio de hemiaminal a un ácido para formar un alcaloide policíclico según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
9. El método según la reivindicación 8, en el que:
(a) el compuesto de amina aromática se selecciona de
(b) el compuesto de ácido carboxílico es
(c) las condiciones suficientes para formar el producto intermedio de hemiaminal comprenden uno o más reactivos activadores, una base y un disolvente; o
(d) cualquiera de sus combinaciones.
10. El método según la reivindicación 9, en el que
(a) el uno o más reactivos activadores son W-etil-W-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol o hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, o cualquiera de sus combinaciones;
(b) la base se selecciona de trietilamina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y diisopropiletilamina;
(c) el disolvente es diclorometano;
(d) el producto intermedio de hemiaminal es
(e) el ácido es ácido para-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético o ácido canforsulfónico; o
(f) cualquiera de sus combinaciones.
11. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el alcaloide policíclico se selecciona de
12. Una composición farmacéutica, que comprende:
el alcaloide policíclico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el uso en un método para tratar y/o prevenir la hipotensión; un trastorno del sistema nervioso central; la movilidad intestinal; o una enfermedad/un trastorno asociado con receptores TGR5, receptores de ácidos biliares o receptores acoplados a proteína G seleccionado de colelitiasis, xantomatosis cerebrotendinosa, cirrosis biliar primaria, enfermedad hepática grasa no alcohólica, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, cáncer de piel, cáncer de pulmón, cáncer de colon, enfermedades metabólicas, deficiencia de 3b-hidroxiesteroide oxidorreductasa, o sus combinaciones.
14. El compuesto para el uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad o el trastorno asociado con la movilidad intestinal es diverticulosis, megacolon, pseudoobstrucción intestinal, estreñimiento, dispepsia, gastroparesia, síndrome del intestino irritable, o sus combinaciones.
15. El compuesto para el uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad o el trastorno asociado con la movilidad intestinal es divertículos del intestino delgado, divertículos colónicos, diverticulitis, enfermedad diverticular dolorosa sin diverticulitis, hemorragia diverticular, megacolon agangliónico, megacolon idiopático crónico, megacolon adquirido, pseudoobstrucción secundaria crónica o intermitente, pseudoobstrucción intestinal idiopática, pseudoobstrucción intestinal aguda, y sus combinaciones.
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