ES2247606T3 - Metodo para preparar derivados de camptotecina. - Google Patents

Metodo para preparar derivados de camptotecina.

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ES2247606T3
ES2247606T3 ES96938728T ES96938728T ES2247606T3 ES 2247606 T3 ES2247606 T3 ES 2247606T3 ES 96938728 T ES96938728 T ES 96938728T ES 96938728 T ES96938728 T ES 96938728T ES 2247606 T3 ES2247606 T3 ES 2247606T3
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE CAMPTOTECINAS Y ANALOGOS DE CAMPTOTECINAS, DE FORMULA (I), A PARTIR DE COMPUESTOS DE FORMULA (II) Y A NUEVOS INTERMEDIARIOS UTILES PARA LA PREPARACION DE LOS MISMOS, DONDE R1 A R 6 REPRESENTAN DIVERSOS SUSTITUYENTES.

Description

Método para preparar derivados de camptotecina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método para preparar camptotecina y análogos de camptotecina utilizando compuestos químicos que son útiles como intermedios, y a procedimientos para la preparación de los intermedios.
Antecedentes de la invención
Camptotecina es un compuesto de origen natural, hallado en Camptotheca acuminata. Se ha demostrado que camptotecina y los análogos de camptotecina tienen propiedades anti-leucémicas y anti-tumorales.
Camptotecina y los análogos de camptotecina se pueden sintetizar utilizando procedimientos descritos en la Patente de EE.UU. Nº 4.894.456, de Wall et al., concedida el 16 de enero de 1990; Patente de EE.UU. Nº 4.399.282, de Miyasaka et al., concedida el 16 de agosto de 1983; Patente de EE.UU. Nº 4.399.276, de Miyasaka et al., concedida el 16 de agosto de 1983; Patente de EE.UU. Nº 4.943.579, de Vishnuvajjala et al., concedida el 24 de julio de 1990; Solicitud de Patente Europea 0 321 122 A2, presentada por SmithKline Beecham Corporation, y publicada el 21 de junio de 1989; Patente de EE.UU. Nº 4.473.692, de Miyasaka et al., concedida el 25 de septiembre de 1984; Solicitud de Patente Europea Nº 0 325 247 A2, presentada por Kabushiki Kaisha Yakult Honsh, y publicada el 26 de julio de 1989; Solicitud de Patente Europea 0 556 585 A2, presentada por Takeda Chemical Industries, y publicada el 25 de agosto de 1993; Patente de EE.UU. Nº 4.981.968, de Wall et al., concedida el 1 de enero de 1991; Patente de EE.UU. Nº 5.049.668, de Wall et al., concedida el 17 de septiembre de 1991; Patente de EE.UU. Nº 5.162.532, de Comins et al., concedida el 10 de noviembre de 1992; Patente de EE.UU. Nº 5.180.722, de Wall et al., concedida el 19 de enero de 1993, y Solicitud de Patente Europea 0 540 099 A1, presentada por Glaxo Inc., y publicada el 5 de mayo de 1993.
Métodos previos utilizados en la preparación de camptotecina y análogos de camptotecina emplean resoluciones o auxiliares quirales para obtener intermedios enantioméricamente enriquecidos. Un problema de estos métodos es que una resolución requiere desechar la mitad del material racémico, y que un auxiliar quiral exige utilizar cantidades estequiométricas de una subunidad quiral para instalar, de manera estereoselectiva, el centro quiral.
En la Solicitud de Patente de EE.UU. con número de serie 08/237.081, y en Fang et al., Journal of Organic Chemistry, 59(2), 6142-6143 (1994), se describe un método que utiliza un procedimiento de inducción catalítica asimétrica. Un problema potencial con este tipo de métodos anteriores radica en que parte de los propios intermedios quirales específicos pueden presentar toxicidad celular. Adicionalmente, la etapa final de la síntesis descrita en la Solicitud de Patente de EE.UU. con número de serie 08/237.081 requiere el uso de un catalizador de paladio que, subsiguientemente, se debe separar de la sustancia farmacológica final mediante recristalizaciones múltiples. La potente citotoxicidad de camptotecina y algunos de sus análogos requiere la imposición de estrictas medidas de seguridad durante todas las etapas posteriores de fabricación para proteger al personal de producción y al medio ambiente. Dichas medidas de seguridad incrementan la complejidad y el coste de fabricación y manipulación de camptotecina y sus análogos.
Un objeto de la presente invención es un método para la preparación de camptotecina y sus análogos, en el que no se introduce la quiralidad en la posición 20 hasta la penúltima etapa de fabricación. De esta forma, se reduciría el riesgo de contaminación accidental del medio ambiente, y de lesiones a los operarios de producción, reduce la necesidad de estrictas medidas de seguridad, ya que se minimizan la manipulación y almacenamiento de material dotado de una elevada actividad biológica.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un método para preparar compuestos de la fórmula (I), que comprende la oxidación de compuestos de la fórmula (II)
1
en la que R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi-alquilo, o (-CH_{2}NR_{7}R_{8}),
en donde
i)
R_{7} y R_{8}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, o alcoxi inferior-alquilo inferior; o
ii)
R_{7} representa hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, o alcoxi inferior-alquilo inferior, y
R_{8} representa -COR_{9},
en donde:
R_{9} representa hidrógeno, alquilo inferior, perhalo-alquilo inferior, cicloalquilo-)C_{3}-C_{7}), cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior; o
iii)
R_{7} representa hidrógeno o alquilo inferior; y R_{8} representa difenil-metilo o -(CH_{2})_{t}Ar
en donde:
t es 0 a 5, y
Ar representa fenilo, furilo, piridilo, N-metil-pirrolilo, imidazolilo opcionalmente sustituido con uno o múltiples sustituyentes seleccionados de hidroxi, metilo, halógeno, y amino; o
iv)
R_{7} y R_{8}, considerados conjuntamente con el nitrógeno de enlace, forman un grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 átomos de la fórmula (IA)
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
Y representa O, S, SO, SO_{2}, CH_{2} o NR_{10},
en donde:
R_{10} representa hidrógeno, alquilo inferior, perhalo-alquilo inferior, arilo, arilo sustituido con uno o múltiples sustituyentes seleccionados de grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, amino, alquil inferior-amino, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, o
-COR_{11},
en donde:
R_{11} representa hidrógeno, alquilo inferior, perhalo-alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, arilo sustituido con uno o múltiples sustituyentes seleccionados de grupos alquilo inferior, perhalo-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior; o
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, o alcoxi-alquilo; o
R_{3} y R_{4}, considerados conjuntamente, forman un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 átomos de la fórmula (IB)
3
en la que
n representa el número entero 1 ó 2; o
R_{3} representa -OCONR_{12}R_{13},
en donde,
R_{12} y R_{13}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido con 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo carbocíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, con la condición de que cuando tanto R_{12} como R_{13} son grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo heterocíclico que puede estar interrumpido con -O-, -S- y/o >N-R_{14}, en donde R_{14} es hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido con 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo fenilo sustituido o no sustituido, y
R_{5} representa hidrógeno o alquilo, en particular metilo, y
R_{6} representa hidrógeno o alquilo, en particular hidrógeno, y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona, adicionalmente, un método para preparar compuestos de la fórmula (I), que comprende dihidroxilar un compuesto de la fórmula (II), y la subsiguiente oxidación para dar un compuesto de la fórmula (I).
Además de un método para preparar compuestos de la fórmula (I) a partir de compuestos de la fórmula (II), otros aspectos adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula (II) y diversos intermedios que son de utilidad en la formación de compuestos de las fórmulas (I) y (II). Otros aspectos y ventajas de la presente invención resultarán evidentes del estudio de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en este documento, la expresión "alquilo inferior" significa un grupo alquilo, lineal o ramificado, con 1 hasta 8, preferentemente 1 hasta 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, hexilo y octilo. Esta definición es aplicable también a un resto de alquilo inferior en los grupos alcoxi inferior, alquiltio inferior, y di(alquil inferior)amino. De este modo, ejemplos de grupos alcoxi inferior son metoxi, etoxi, propoxi, sec-butoxi, e iso-hexoxi; ejemplos de grupos alquiltio inferior son metiltio, etiltio, terc-butiltio, y hexiltio, y ejemplos de grupos di(alquil inferior)amino son dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino, di(n-butil)amino, y dipentilamino.
Los términos "halo" y "halógeno", como se utilizan en este documento, hacen referencia a un sustituyente que puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. El término "triflato", como se usa en este documento, hace referencia a trifluoro-metanosulfonato. La designación "C", como se usa en este documento, significa centígrado. La expresión "temperatura ambiente", como se usa en este documento, significa desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 30ºC.
Los compuestos de la presente invención pueden tener 1 o múltiples átomos de carbono asimétricos que forman disposiciones enantiómeras, es decir, configuraciones "R" y "S". La presente invención incluye todas las formas enantiómeras, y cualquier combinación de estas formas. Para simplificar, cuando no se muestra una configuración específica en las fórmulas estructurales, se debe entender que se representan ambas formas enantiómeras y sus mezclas. A menos que se indique lo contrario, las nomenclaturas convencionales "(R)" y "(S)" indican, respectivamente, enantiómeros R y S esencialmente puros ópticamente.
También se incluyen en la presente invención otras formas de los compuestos, incluidos: solvatos, hidratos, diversos polimorfos, y similares.
Sales aceptables incluyen, pero sin estar limitadas a ellas, sales con ácidos y bases inorgánicos tales como hidrocloruro, sulfato, fosfato, difosfato, hidrobromuro, y nitrato, o sales con ácidos orgánicos tales como acetato, malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, palmoato, salicilato, oxalato y estearato. Para ejemplos adicionales de sales aceptables, véase "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66(1), 1 (1977).
Un aspecto de la presente invención proporciona un método para preparar compuestos de la fórmula (III);
4
que comprende dihidroxilar un compuesto de la fórmula (II),
5
usando una reacción catalítica de dihidroxilación asimétrica. Típicamente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de osmio (por ejemplo, osmiato de potasio (VI) dihidrato, cloruro de osmio (III) hidrato, o tetróxido de osmio), un catalizador de amina terciaria quiral (por ejemplo, derivados de los alcaloides de cincona tales como hidroquinidina 1,4-ftalazinedil diéter), un reactivo oxidante (por ejemplo, ferricianuro (III) de potasio, peróxido de hidrógeno, N-óxido de N-metilmorfolina, o electricidad), y una amida primaria (por ejemplo, metanosulfonamida), bajo condiciones básicas (por ejemplo, carbonato de potasio), en una mezcla acuosa que contiene un disolvente prótico polar (por ejemplo, terc-butanol, i-propanol, o n-propanol). La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 30ºC, durante aproximadamente 12 hasta aproximadamente 48 horas. En la bibliografía sobre reacciones catalíticas de dihidroxilación asimétrica se describen variaciones aceptables de estas condiciones, por ejemplo, K.B. Sharpless et al., J. Org. Chem. 58, 3785-3786 (1993).
De forma alternativa, el compuesto de la fórmula II se oxida en un compuesto de la fórmula III en una reacción de dihidroxilación aquiral para dar un cis-diol racémico que, a continuación, se resuelve de manera enzimática para el compuesto enantioméricamente enriquecido de la fórmula III. Descripciones de dihidroxilaciones aquirales aparecen en Larock, Comprehensive Organic Transformations, 493-496 (1989). La reacción de resolución se puede llevar a cabo
en presencia de una enzima acilante tal como lipasas pancreáticas, lipasas de Pseudomonas fluorescens, lipasas de C. cylindracea, lipasas de Chromobacterium viscosum, y lipasas de Aspergillus niger, en presencia de un agente de acilación tal como acetato de vinilo, a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC hasta temperatura ambiente, durante aproximadamente 2 hasta aproximadamente 48 horas. Variaciones de estas condiciones aparecen en A. Klibanov, "Asymmetric Transformations Catalyzed by Enzymes in Organic Solvents", Acc. Chem. Res. 23, 114-120 (1990).
Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar ciclando un compuesto de la fórmula (IV)
6
en la que X representa triflato o halo, en particular cloro, bromo y yodo.
\newpage
Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden ciclar por medio de una reacción de Heck intramolecular. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, acetato de paladio (II)), bajo condiciones básicas, en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida), o un disolvente prótico polar (por ejemplo, n-propanol, i-propanol, o t-butanol). Se puede incluir un catalizador de transferencia de fase tal como una sal haluro de tetra-alquilamonio (por ejemplo, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, o yoduro de tetrabutilamonio), cuando se utiliza un disolvente aprótico polar. Preferentemente, se puede incluir también un ligando para el catalizador de paladio, tal como trifenilfosfina, tri-o-tolil-fosfina, tri-m-tolil-fosfina, o tri-p-tolil-fosfina. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte, tal como bajo gas de nitrógeno o argón, en un recipiente de reacción adecuado equipado con agitador mecánico y condensador refrigerado por agua. La mezcla de reacción se puede calentar a una temperatura entre aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 110ºC, durante aproximadamente 1 hasta aproximadamente 48 horas. Se describen variaciones de estas condiciones en la bibliografía sobre la reacción de Heck, por ejemplo, R. Grigg et al., Tetrahedron 46, 4003-4008 (1990).
Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar por condensación de compuestos de la fórmula (V) y fórmula (VI)
7
en las cuales
X representa triflato o halo, en particular, cloro, bromo y yodo, y Z representa un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo y yodo, u -OR_{15}, en donde R_{15} representa triflato, mesilato o tosilato o, en particular, H.
En el caso en que Z representa hidroxi, la reacción de condensación se lleva a cabo en un disolvente aprótico, por ejemplo, cloruro de metileno, en presencia de una trialquil-o triaril-fosfina, por ejemplo, trifenil-fosfina, y un azodicarboxilato trialquílico, por ejemplo, azodicarboxilato dietílico, a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 50ºC, durante aproximadamente 0,5 hasta 4 horas. Variaciones adicionales de las citadas condiciones se encuentran en la bibliografía sobre la reacción de Mitsunobu, por ejemplo, O. Mitsunobu, Synthesis, 1 (1981).
Cuando Z representa halo u OR_{15}, en donde R_{15} representa triflato, mesilato o tosilato, la reacción de condensación se lleva a cabo en un disolvente aprótico polar tal como acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, o en un disolvente prótico polar tal como i-propanol o t-butanol, en presencia de una base, t-butóxido de potasio, a una temperatura entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 100ºC, durante aproximadamente 1 hasta 24 horas, para dar compuestos de la fórmula (IV). Variaciones de las citadas condiciones se describen en la Patente de EE.UU. nº 5.254.690, de Collins et al., concedida el 19 de octubre de 1993, y que se incorpora como referencia al presente documento.
Los compuestos de la fórmula (VI) se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (VII),
8
en la cual
R_{16} representa alquilo, en particular metilo.
La reacción de dealquilación se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico polar, por ejemplo, acetonitrilo, en presencia de un reactivo dealquilante adecuado, por ejemplo, yoduro de trialquil-sililo, a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y 100ºC, durante aproximadamente 1 a 12 horas. El yoduro de trialquil-sililo se puede generar in situ combinando un haluro de trialquil-sililo, por ejemplo, cloruro de trimetil-sililo, y un yoduro de metal alcalino, por ejemplo, yoduro sódico.
De manera alternativa, la reacción de dealquilación se puede llevar a cabo en un disolvente prótico polar, por ejemplo, agua o etanol, en presencia de un ácido fuerte, por ejemplo, ácido clorhídrico, a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y 100ºC durante aproximadamente 1 hasta 24 horas, para dar el compuesto de la fórmula (VI).
Los materiales de partida, los compuestos de las fórmulas (V) y (VII), se describen en la solicitud de Patente de EE.UU. de número de serie 08/237.081, Fang et al., Journal of Organic Chemistry, 59(21), 6142-6153 (1994), y en los documentos PCT/US95/05425 y PCT/US95/05427.
Los compuestos de la fórmula (III) se pueden oxidar para dar un compuesto de la fórmula (I).
9
La reacción de oxidación se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado, por ejemplo, cloruro de metileno, en presencia de un agente oxidante, por ejemplo, dimetilsulfóxido, un agente activador, por ejemplo, cloruro de oxalilo, y una base, por ejemplo, trietilamina, a una temperatura entre aproximadamente -78ºC y -20ºC, durante aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 1 hora, para dar un compuesto de la fórmula (I). Variaciones adicionales de estas condiciones se encuentran en la bibliografía sobre oxidantes basados en azufre activados, por ejemplo, Mancuso y Swern, Synthesis, 165-185 (1981), y March, J., Advanced Organic Chemistry, 3ª edición, John Wiley and Sons, Nueva York (1985), págs. 1057-1060, 1081-1082.
De esta forma, la progresión de compuestos de las fórmulas (V) y (VI) a compuestos de la fórmula (I), a través de compuestos intermedios de las fórmulas (IV), (II) y (III), se representa de forma esquemática en el esquema siguiente:
10
Un aspecto adicional de la invención está constituido por los compuestos noveles de las fórmulas (II), (III), (IV) y (VI).
Los compuestos de las fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI) y (VII) son útiles como intermedios en la preparación de camptotecina y análogos de camptotecina, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I), y los que se describen en la solicitud de Patente Europea 0 540 099 A1, presentada por Glaxo, Inc., y publicada el 5 de mayo de 1993.
A continuación, se ejemplifica la preparación típica de un derivado de camptotecina de la fórmula (I) utilizando los compuestos intermedios de las fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI) y (VII).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran diversos aspectos de la presente invención, pero no se deben considerar como limitaciones de la misma. Los símbolos, convenciones y nomenclatura que no se definen de manera específica a continuación coinciden con los utilizados en la bibliografía química contemporánea, por ejemplo, The Journal of The American Chemical Society.
En los ejemplos siguientes: "mg" significa miligramo(s), "M" significa molar, "ml" significa mililitro(s), "l" significa litro(s), "mol" significa mol(es), "g" significa gramo(s), "CCF" significa cromatografía de capa fina, "HPLC" significa cromatografía líquida de alta presión, "mm" significa milimol(es), "P.f." significa punto de fusión, "Mhz" significa megahertzio, "^{1}H-RMN" significa resonancia magnética nuclear de protón, "Hz" significa hertzio, "h" significa hora(s), y "n" significa normal.
A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se adquirieron de proveedores comerciales, y se utilizaron sin purificación adicional. Todas las reacciones que implicaron el uso de oxígeno o compuestos sensibles a la humedad se llevaron a cabo bajo una atmósfera de N_{2} seco. Todas las reacciones y fracciones de cromatografía se analizaron por cromatografía de capa fina sobre placas de gel de sílice, visualizadas con luz UV y tinción de I_{2}.
Ejemplo 1 4-etil-1H-pirano[3,4-c]-piridin-8-ona (un compuesto de la fórmula (VI) en el que R_{5} es hidrógeno y R_{6} es metilo)
Un matraz de fondo redondo y un solo cuello, de 250 ml de capacidad, se carga con 4-etil-8-metoxi-1H-pirano[3,4-c]-piridina (10 g, 52,4 mmol), preparada de la forma descrita en la solicitud de Patente de EE.UU. número de serie 08/237.081, Fang et al., Journal of Organic Chemistry, 59(21), 6142-6143 (1994), y en los documentos PCT/US95/05425 y PCT/US95/05427, acetonitrilo (100 ml), y yoduro sódico (11,8 g, 79 mmol). Esta mezcla se agita durante aproximadamente 20 min a temperatura ambiente. Se agrega a la mezcla cloruro de trimetil-sililo (10 ml, 79 mmol), provocando la formación inmediata de un precipitado blanco. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante aproximadamente 2 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción enfriada se agregan 50 ml de solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recoge el precipitado por filtración en un embudo de Büchner. El sólido recogido se seca al vacío durante aproximadamente 12 horas a una temperatura entre 25 y 38ºC para proporcionar una primera cosecha de 4-etil-1H-pirano[3,4-c]-piridin-8-ona en forma de sólido cristalino de color ligeramente canela. El filtrado se concentra al vacío y el residuo resultante recristaliza en acetonitrilo/metanol para dar 4-etil-1H-pirano[3,4-c]-piridin-8-ona adicional en forma de sólido cristalino de color ligeramente canela. Datos de caracterización: P.f. 169-171ºC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,11 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,27 (q, J=7,4 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,17 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,32 (d, J=6,8 Hz, 1H), 13,16 (bs, 1H).
Ejemplo 2 4-etil-7-[7-yodo-9-[(4-metil-piperazinil)-metil]-2,3-dihidro-[1,4]-dioxino[2,3-g]-quinolin-8-il-metil]-1H-pirano[3,4-c]-piridin-8-ona (un compuesto de la fórmula (IV) en el que R_{1} es 4-metil-piperazinil-metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} juntos son etilendioxi, R_{5} es hidrógeno, R_{6} es metilo, y X es yodo)
A una solución de 4-etil-1H-pirano[3,4-c]-piridin-8-ona (200 mg, 1,13 mmol) y [7-yodo-9-[(4-metil-piperazinil)-metil]-2,3-dihidro-[1,4]-dioxino[2,3-g]-quinolin-8-il]-metanol (514 mg, 1,13 mmol), preparada según se describe en la solicitud de Patente de EE.UU. número de serie 08/237.081, Fang et al., Journal of Organic Chemistry, 59(21), 6142-6143 (1994), y en los documentos PCT/US95/05425 y PCT/US95/05427, en 4,5 ml de diclorometano, se agrega trifenil-fosfina (326 mg, 1,24 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 min, la mezcla se enfría a 0ºC, seguido de la adición, gota a gota, de azodicarboxilato dietílico (0,20 ml, 1,24 mmol). La solución de color pardo se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 14 h. Se separa el disolvente bajo presión reducida, y el residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice. La elución con metanol al 5-10% en diclorometano proporciona 4-etil-7-[7-yodo-9-[(4-metil-piperazinil)-metil]-2,3-dihidro-[1,4]-dioxino[2,3-g]-quinolin-8-il-metil]-1H-pirano[3,4-c]-piridin-8-ona en forma de sólido de color amarillo.
Datos de caracterización: ^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,03 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,45 (s ancho, 4H), 3,80 (s, 2H), 4,39 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 5,94 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,80 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,67 (s, 1H).
Ejemplo 3 11H-1,4-dioxino-[2,3-g]-pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]-quinolin-12-(14H)-ona, 8-etil-2,3-dihidro-15-[(4-metil-1-piperazinil)-metilo] (un compuesto de la fórmula (II) en el que R_{1} es metil-piperazinil-metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} juntos son etilen-dioxi, R_{5} es hidrógeno, y R_{6} es metilo)
A una solución de 4-etil-7-[7-yodo-9-[(4-metil-piperazinil)-metil]-2,3-dihidro-[1,4]-dioxino[2,3-g]-quinolin-8-il-metil]-1H-pirano[3,4-c]-piridin-8-ona (50,0 mg, 0,0813 mmol) en 4 ml de acetonitrilo se agregan, de forma sucesiva, acetato de paladio (II) (0,90 mg, 0,0040 mmol), carbonato de potasio anhidro en polvo (22,4 mg, 0,163 mmol), y trifenil-fosfina (10,6 mg, 0,0406 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se lleva a reflujo y se agita durante 17 h. Se separa el disolvente bajo presión reducida y el residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice. La elución con metanol al 10% en cloroformo proporciona 11H-1,4-dioxino-[2,3-g]-pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]-quinolin-12-(14H)-ona, 8-etil-2,3-dihidro-15-[(4-metil-1-piperazinil)-metilo] en forma de sólido de color amarillo. Datos de caracterización: P.f. 223-225ºC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,22 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,45 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,57 (s ancho, 4H), 3,94 (s, 2H), 4,44 (s, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,83 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).
Ejemplo 4 11H-1,4-dioxino-[2,3-g]-pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]-quinolin-12(8H,14H)-ona, 8-etil-2,3-dihidro-8,9-dihi- droxi-15-[(4-metil-1-piperazinil)-metilo]-(9R-cis) (un compuesto de la fórmula (III) en el cual R_{1} es 4-metil-piperazinil-metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} juntos son etilen-dioxi, R_{5} es hidrógeno, y R_{6} es metilo)
Al compuesto AD-mix-\beta (1,26 g), que contiene el ligando quiral hidroquinidina 1,4-ftalazinedi-il-diéter, disponible de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI, en m 4 ml de agua-alcohol terc-butílico (1:1), se agrega metanosulfonamida (24 mg, 0,260 mmol). La mezcla de color pardo se enfría a 0ºC, tras lo que se agrega 11H-1,4-dioxino[2,3-g]-pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]-quinolin-12(14H)-ona, 8-etil-2,3-dihidro-15-[(4-metil-1-piperazinil)-metilo] (126 mg, 0,260 mmol). La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita fuertemente durante 36 horas. La mezcla se diluye con 8 ml de agua y se apaga con 750 mg de sulfito sódico. Después de agitar durante 20 min adicionales, la mezcla se diluye con 5 ml de diclorometano, y se filtra para dar un sólido que se seca a alto vacío para proporcionar 11H-1,4-dioxino[2,3-g]-pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]-quinolin-12(8H,14H)-ona, 8-etil-2,3-dihidro-8,9-dihidro-xi-15-[(4-metil-1-piperazinil)-metilo]-(9R-cis) en forma de sólido de color amarillo claro. La ^{1}H-RMN indica una relación diastereoisómera de 83:17. Presuntamente, los dos diastereoisómeros son epímeros en el carbono hemiacetal. Datos de caracterización (epímero mayor): P.f. 255-260ºC con descomposición. ^{1}H-RMN (300 MH, DMSO-d6): \delta 0,97 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,74 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,29 (s ancho, 4H), 3,89 (s, 2H), 4,39 (s, 4H), 4,51 (ABq, J_{AB}=39 Hz, \Deltav = 82 Hz, 2H), 4,83 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,70 (s, 1H).
Para evaluar la selectividad enantiómera del proceso anterior, el diastereoisómero principal anterior se convierte, de manera separada, en los (S)- y (R)- metilmandelatos mediante el protocolo siguiente. Se agita a temperatura ambiente, durante 2 h, una mezcla del sólido anterior (10 mg, 0,019 mmol), ácido (S)-O-metilmandélico (6,4 mg, 0,038 mmol), 1,3-diciclo-hexil-carbodiimida (7,9 mg, 0,038 mmol), y una cantidad catalítica de N,N-dimetil-aminopiridina en 2 ml de diclorometano. La suspensión blanca resultante se filtra a través de una almohadilla corta de Celite® y se lava con 2 ml de diclorometano. La combinación del filtrado y los lavados se concentran bajo presión reducida para dar un producto bruto en forma de sólido. El análisis de las integrales del espectro de ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) indica una relación diastereoisómera de 93:7. Esto corresponde a una pureza enantiómera de 86% para el principal alcohol pentacíclico. Se obtiene la misma relación cuando se preparan (R)-mandelatos a partir del alcohol principal. Las señales para los (S)- y (R)-metilmandelatos son complementarias entre sí. En ambos casos, se utiliza para el análisis la señal aguda para el protón del centro anómero.
Ejemplo 5 11H-1,4-dioxino[2,3-g]-pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]-quinolino-9,12(8H,14H)-diona, 8-etil-2,3-dihidro-8-hidroxi-15-[(4-metil-1-piperazinil)-metil]-(S) (un compuesto de la fórmula (I) en el cual R_{1} es 4-metil-piperazinil-metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} juntos son etilen-dioxi, R_{5} es hidrógeno, y R_{6} es metilo)
Una solución de cloruro de oxalilo (0,14 ml, 1,5 mmol) en 8 ml de diclorometano se enfría a -78ºC, tras lo que se agrega, gota a gota, dimetilsulfóxido (0,22 ml, 3,1 mmol). La mezcla se agita durante 2 min y, a continuación, se agrega 11H-1,4-dioxino[2,3-g]-pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]-quinolin-12(8H,14H)-ona, 8-etil-2,3-dihidro-8,9-dihidroxi-15-[(4 metil-1-piperazinil)-metilo]-(9R-cis) (40 mg, 0,077 mmol) en dimetilsulfóxido (2 ml). Después de agitar a -78ºC durante 15 min, la mezcla se trata con trietilamina (0,85 ml, 6,2 mmol) gota a gota. Se retira el baño de refrigeración, y se prosigue la agitación durante 10 min. Después de extinguir con 10 ml de agua, las capas se separan y se extrae tres veces la capa acuosa con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con cloruro sódico acuoso saturado, se secan sobre sulfato sódico anhidro, y se concentran bajo presión reducida. El residuo de color pardo resultante se cromatografía sobre gel de sílice. La elución con metanol al 10% en cloroformo proporciona 26 mg (rendimiento de 65%) de 11H-1,4-dioxino[2,3-g]-pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]-quinolino-9,12(8H,14H)-diona, 8-etil-2,3-dihidro-8-hidroxi-15-[(4 metil-1-piperazinil)-metil]-(S) en forma de sólido amarillo. Datos de caracterización: ^{1}H-RMN (300 MH, CDCl_{3}): \delta 1,06 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,91 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,59 (s ancho, 4H), 3,80 (s ancho, 1H), 3,97 (s, 2H), 4,46 (s, 4H), 5,32 (s, 2H), 5,55 (ABq, J_{AB}=8,4, \Deltav = 90 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,72 (s, 1H).

Claims (11)

1. Método para preparar un compuesto de la fórmula (I)
11
que comprende dihidroxilar un compuesto de la fórmula (II), en la que:
R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{3-7}), cicloalquil-(C_{3-7})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), alquenilo inferior, hidroxialquilo-(C_{1}-C_{8}), o alcoxi-alquilo, o (-CH_{2}NR_{7}R_{8}), en donde:
i)
R_{7} y R_{8}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), alquenilo inferior, hidroxialquilo-(C_{1}-C_{8}), o alcoxi-(C_{1}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{8}); o
ii)
R_{7} representa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), cicloalquil-(C_{3}-C_{7}-alquilo-(C_{1}-C_{8}), alquenilo inferior, hidroxialquilo-(C_{1}-C_{8}), o alcoxi-(C_{1}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), y R_{8} representa -COR_{9},
en donde:
R_{9} representa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), perhalo-alquilo-(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), alquenilo inferior, hidroxialquilo-(C_{1}-C_{8}), alcoxi-(C_{1}-C_{8}), alcoxi-(C_{1}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{8}); o
iii)
R_{7} representa hidrógeno o alquilo-(C_{1}-C_{8}); y R_{8} representa difenil-metilo o -(CH_{2})_{t}Ar, en donde:
t es 0 a 5, y
Ar representa fenilo, furilo, piridilo, N-metilpirrolilo, imidazolilo opcionalmente sustituido con uno o múltiples sustituyentes seleccionados de hidroxi, metilo, halógeno, y amino; o
iv)
R_{7} y R_{8}, considerados conjuntamente con el nitrógeno de enlace, forman un grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 átomos de la fórmula (IA)
12
en la cual:
Y representa O, S, SO, SO_{2}, CH_{2} o NR_{10}
en donde:
R_{10} representa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), perhalo-alquilo-(C_{1}-C_{8}), arilo, arilo sustituido con uno o múltiples sustituyentes seleccionados de grupos alquilo-(C_{1}-C_{8}), alcoxi-(C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino, alquil-(C_{1}-C_{8})-amino, perhalo-alquilo-(C_{1}-C_{8}), hidroxialquilo-(C_{1}-C_{8}), alcoxi-(C_{1}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), o -COR_{11},
en donde:
R_{11} representa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), perhalo-alquilo-(C_{1}-C_{8}), alcoxi-(C_{1}-C_{8}), arilo, arilo sustituido con uno o múltiples sustituyentes seleccionados de grupos alquilo-(C_{1}-C_{8}), perhalo-alquilo-(C_{1}-C_{8}), hidroxialquilo-(C_{1}-C_{8}), alcoxi-(C_{1}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{8});
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{3-7}), cicloalquil-(C_{3-7})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), alquenilo inferior, hidroxialquilo-(C_{1}-C_{8}), o alcoxi-alquilo; o
R_{3} y R_{4}, considerados conjuntamente, forman un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 átomos de la fórmula (IB)
13
en donde:
n representa el número entero 1 ó 2; o
R_{3} representa -OCONR_{12}R_{13},
en donde
R_{12} y R_{13}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido con 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo carbocíclico o heterocíclico, sustituido o no sustituido, con la condición de que cuando tanto R_{12} como R_{13} sean grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, se les pueda combinar con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo heterocíclico que puede estar interrumpido con -O-, -S- y/o -N-R_{14}, en donde R_{14} es hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido con 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo fenilo sustituido o no sustituido;
R_{5} representa hidrógeno o alquilo; y
R_{6} representa hidrógeno o alquilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un método según la reivindicación 1 que comprende:
(a)
dihidroxilar un compuesto de la fórmula (II) para obtener un compuesto de la fórmula (III); y
(b)
convertir el compuesto de la fórmula (III) en un compuesto de la fórmula (I)
14
en la cual R_{1} hasta R_{6} son como se han definido en la reivindicación 1.
3. Un método según la reivindicación 1 ó 2, que comprende la etapa adicional de:
(c)
convertir un compuesto de la fórmula (IV) en un compuesto de la fórmula (II)
15
en la cual R_{1} hasta R_{6} son como se han definido en la reivindicación 1, y X representa triflato o halo.
4. Un método según la reivindicación 3, que comprende la etapa adicional de:
(d)
poner en contacto un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VI) para obtener un compuesto de la fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en las cuales R_{1} hasta R_{6} son como se han definido en la reivindicación 1;
X representa triflato o halo; y
Z representa halo u OR_{15};
en donde R_{15} representa hidrógeno, triflato, mesilato, o tosilato.
5. Un método según la reivindicación 4, que comprende la etapa adicional de convertir un compuesto de la fórmula (VII) en un compuesto de la fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{5} y R_{6} son como se han definido en la reivindicación 1; y
R_{16} representa alquilo.
6. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} es 4-metil-piperazinil-metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4}, juntos, son etilen-dioxi, R_{5} es hidrógeno, R_{6} es metilo, X es yodo, Z es hidroxi, y R_{16} es metilo.
7. Un compuesto de la fórmula (II), (IV), o (VI):
18 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
20
en las cuales:
R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), alquenilo inferior, hidroxialquilo-(C_{1}-C_{8}), o alcoxi-alquilo, o (-CH_{2}NR_{7}R_{8}), en donde:
i)
R_{7} y R_{8}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), alquenilo inferior, hidroxialquilo-(C_{1}-C_{8}), o alcoxi-(C_{1}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{8}); o
ii)
R_{7} representa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), alquenilo inferior, hidroxialquilo-(C_{1}-C_{8}), o alcoxi-(C_{1}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), y R_{8} representa -COR_{9},
en donde:
R_{9} representa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), perhalo-alquilo-(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), alquenilo inferior, hidroxialquilo-(C_{1}-C_{8}), alcoxi-(C_{1}-C_{8}), alcoxi-(C_{1}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{8}); o
iii)
R_{7} representa hidrógeno o alquilo-(C_{1}-C_{8}); y R_{8} representa difenil-metilo o -(CH_{2})_{t}Ar
en donde:
t es 0 a 5, y Ar representa fenilo, furilo, piridilo, N-metil-pirrolilo, imidazolilo opcionalmente sustituido con uno o múltiples sustituyentes seleccionados de hidroxi, metilo, halógeno, y amino; o
iv)
R_{7} y R_{8}, considerados conjuntamente con el nitrógeno de enlace, forman un grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 átomos de la fórmula (IA)
21
en donde:
Y representa O, S, SO, SO_{2}, CH_{2} o NR_{10},
en donde:
R_{10} representa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), perhalo-alquilo-(C_{1}-C_{8}), arilo, arilo sustituido con uno o múltiples sustituyentes seleccionados de grupos alquilo-(C_{1}-C_{8}), alcoxi-(C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino, alquil-(C_{1}-C_{8})-amino, perhalo-alquilo-(C_{1}-C_{8}), hidroxialquilo-(C_{1}-C_{8}), alcoxi-(C_{1}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), o -COR_{11},
en donde:
R_{11} representa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), perhalo-alquilo-(C_{1}-C_{8}), alcoxi-(C_{1}-C_{8}), arilo, arilo sustituido con uno o múltiples sustituyentes seleccionados de grupos alquilo-(C_{1}-C_{8}), perhalo-alquilo-(C_{1}-C_{8}), hidroxialquilo-(C_{1}-C_{8}), alcoxi-(C_{1}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{8}); o
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), alquenilo inferior, hidroxialquilo-(C_{1}-C_{8}), o alcoxi-alquilo; o
R_{3} y R_{4}, considerados conjuntamente, forman un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 átomos de la fórmula (IB)
22
en la cual
n representa el número entero 1 ó 2; o
R_{3} representa -OCONR_{12}R_{13},
en donde:
R_{12} y R_{13}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido con 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo carbocíclico o heterocíclico, sustituido o no sustituido, con la condición de que cuando tanto R_{12} como R_{13} sean grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, se les pueda combinar con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico, que puede estar interrumpido con -O-, -S- y/o -N-R_{14}, en donde R_{14} es hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido con 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo fenilo sustituido o no sustituido;
R_{5} representa hidrógeno o alquilo; y
R_{6} representa hidrógeno o alquilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de la fórmula (III):
23
en la cual:
R_{1} es (-CH_{2}NR_{7}R_{8}) y R_{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), alquenilo inferior, hidroxialquilo-(C_{1}-C_{8}), o alcoxi-alquilo, o (-CH_{2}NR_{7}R_{8}), en donde:
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se han definido en la reivindicación 7,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El método de la reivindicación 3, en el que R_{1} es 4-metil-piperazinil-metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4}, juntos, son etilen-dioxi, R_{5} es hidrógeno, y R_{6} es metilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que el compuesto se selecciona del grupo consistente en:
4-etil-1H-pirano[3,4-c]-piridin-8-ona;
4-etil-7-[7-yodo-9-[(4-metil-piperazinil)-metil]-2,3-dihidro-{1,4}-dioxino[2,3-g]-quinolin-8-il-metil]-1H-pirano
[3,4-c]-piridin-8-ona; y
11H-1,4-dioxino[2,3-g]-pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]-quinolin-12(14H)-ona, 8-etil-2,3-dihidro-15-[(4-metil-1-piperazinil)-metilo].
11. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que el compuesto es 11H-1,4-dioxino[2,3-g]-pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]-quinolin-12(8H,14H)-ona, 8-etil-2,3-dihidro-8,9-dihidroxi-15-[(4-metil-1-piperazinil)-metilo]-
(9R-cis).
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