CZ133898A3 - Způsob výroby derivátů camptothecinu - Google Patents
Způsob výroby derivátů camptothecinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ133898A3 CZ133898A3 CZ981338A CZ133898A CZ133898A3 CZ 133898 A3 CZ133898 A3 CZ 133898A3 CZ 981338 A CZ981338 A CZ 981338A CZ 133898 A CZ133898 A CZ 133898A CZ 133898 A3 CZ133898 A3 CZ 133898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lower alkyl
- alkyl
- hydrogen
- cycloalkyl
- substituted
- Prior art date
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 98
- -1 N-methylpyrrolyl Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 40
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 abstract description 10
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOQGZACKSYWCH-AFHBHXEDSA-N Hydroquinidine Natural products C1=C(OC)C=C2C([C@@H](O)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-AFHBHXEDSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000006256 asymmetric dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960000811 hydroquinidine Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- LJOQGZACKSYWCH-LHHVKLHASA-N (s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](O)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-LHHVKLHASA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 1,4-bis[(s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]phthalazine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](OC=3C4=CC=CC=C4C(O[C@H]([C@@H]4N5CC[C@H]([C@H](C5)CC)C4)C=4C5=CC(OC)=CC=C5N=CC=4)=NN=3)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 0.000 description 1
- HSJDBNXDTTZJIL-UHFFFAOYSA-N 17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2,4,8,10,15(20),18-heptaene-7,12-dione Chemical compound C12=NC3=CCC(=O)C=C3C=C2C(=O)N2C1=CC(C=COC1)=C1C2 HSJDBNXDTTZJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXSPNNXIXSQDKH-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-8-methoxy-1h-pyrano[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(CC)=COCC2=C1OC KXSPNNXIXSQDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015598 Chromobacterium viscosum lipase Proteins 0.000 description 1
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 1
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000047214 Cyclocybe cylindracea Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006617 Intramolecular Heck reaction Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 101001003495 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 description 1
- 101001064559 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SJFQCJZXOTZTMU-UHFFFAOYSA-J osmium(4+);tetrachloride;hydrate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Os+4] SJFQCJZXOTZTMU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012970 tertiary amine catalyst Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXAZIUYTQHYBFW-UHFFFAOYSA-N tris(4-methylphenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1P(C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 WXAZIUYTQHYBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 235000020138 yakult Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Způsob výroby derivátů kamptotecinu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby kamptotecinu a analogů kamptotecinu s použitím chemických sloučenin využitelných jako meziprodukty a způsobu výroby meziproduktů.
Dosavadní stav techniky
Kamptotecin je v přírodě se vyskytující sloučenina, která se nachází v Camptotheca acuminata. Bylo zjištěno, že kamptotecin a analogy kamptotecinu mají antileukemické a antitumorové vlastnosti.
Kamptotecin a analogy kamptotecinu byly syntetizovány s použitím postupů popsaných v US patentu No. 4,894,456 (Wall a další, 16. 1. 1990); US patentu No. 4,399,282 (Miyasaka a další,
16. 8. 1983); US patentu No. 4,399,276 (Miyasaka a další, 16. 8. 1983); US patentu No. 4,943,579 (Vishnuvajjala a další, 24. 7. 1990); evropské patentové přihlášce 0 321 122 A2 podané firmou SmithKline Beecham Corporation a zveřejněné 21. června 1989; US patentu No. 4,473,692 (Miyasaka a další, 25. září 1984); evropské patentové přihlášce No. 0 325 247 A2 podané firmou Kabushiki Kaisha Yakult Honsh a zveřejněné 26. července 1989; evropské patentové přihlášce 0 556 585 A2 podané firmou Takeda Chemical Industries a zveřejněné 25. 8. 1993; US patentu No. 4,981,968 (Wall a další, 1.1. 1991); US patentu No. 5,049,668 (Wall a další, 17. 9. 1991); US patentu No. 5,162,532 (Comins a další, 10. 11. 1992); US patentu No. 5,180,722 (Wall a další, 19. 1. 1993) a evropské patentové přihlášce 0 540 099 A1, podané firmou Glaxo lne., a zveřejněné 5. 5. 1993.
Předcházející způsoby používaly výroby kamptotecinu a analogů kamptotecinu s použitím rozdělování nebo chirálních pomocných • · · · · · · • ···· · · ··
postupů pro získání enantíomerně obohacených meziproduktů. Problém u těchto způsobů spočívá v tom, že nutnost rozlišení vede ke ztrátě poloviny racemického materiálu a chirální pomocné postupy vyžadují použití stechiometrických množství chirální podjednotky pro stereoselektivní zavedení chirálního centra. Způsob využívající katalytické a symetrické indukce se popisuje v US patentové přihlášce No. 08/237,081 a v časopise Fang a další, Journal of Organic Chemistry, 59(21), 6142 - 6143 (1994). Možným problémem při používání způsobů podle stavu techniky je skutečnost, že některé chirálně specifické meziprodukty mohou samy o sobě vykazovat buněčnou toxicitu. Navíc poslední krok v syntéze popisované v US patentové přihlášce No. 08/237,081 vyžaduje použití paladiového katalyzátoru, který musí být potom odstraňován z hotové léčivé látky vícenásobnými rekrystalizacemi. Silná cytotoxicita kamptotecinu a některých jeho analogů vyžadují zavedení přísných bezpečnostních opatření během všech pozdějších fází výroby pro ochranu pracovníků při výrobě a životního prostředí. Tyto bezpečnostní požadavky zvyšují složitost a cenu výroby a manipulaci s kamptotecinem a jeho analogy.
Předmětem předkládaného vynálezu je způsob výroby kamptotecinu a jeho analogů, při kterém se centrum chirality v poloze 20 zavádí až v předposledním kroku výroby. To snižuje riziko náhodné kontaminace prostředí a poškození pracovníků při výrobě a tím snižuje potřebu přísných bezpečnostních pravidel, protože je minimalizována manipulace a skladování vysoce biologicky aktivního materiálu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje způsob výroby sloučenin (I), který zahrnuje oxidaci sloučenin vzorce (II) • · • · · ·
Ri a R2, které mohou být stejné nebo různé, jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3-7)cykloalkyl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl nebo alkoxyalkyl nebo skupina (-CH2NR7R8), kde:
i) R? a Re, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, (C3.7)cykloalkyl, (C3.7)cykloalkyl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl nebo nižší alkoxy nižší alkyl; nebo ii) R7 znamená atom vodíku, nižší alkyl, (C3.7)cykloalkyl, (C3.7)cykloalkyl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl nebo nižší alkoxy nižší alkyl a
Rg znamená skupinu -CORg, kde
Rg znamená atom vodíku, nižší alkyl, perhalogen nižší alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3.7)cykloalkyl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxy nižší alkyl; nebo iii) R7 znamená atom vodíku nebo nižší alkyl; a R8 znamená difenylmethyl nebo skupinu -(CH2)tAr kde:
t je 0 až 5 a
Ar znamená fenyl, furyl, pyridyl, N-methylpyrrolyl, imidazolyl popřípadě substituovaný jedním nebo • · • · · • ·99 • ·
více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, methyl, halogen a amino; nebo iv) R7 a R8 tvoří spolu se spojujícím atomem dusíku nasycenou tří až sedmičlennou heterocyklickou skupinu vzorce (IA)
Y znamená atom kyslíku, síry, skupinu SO, SO2, CH2 nebo
NR10, kde
R10 znamená atom vodíku, nižší alkyl, perhalogen nižší alkyl, aryl, aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupin nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, nitro, amino, nižší alkylamino, perhalogen-nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy nižší alkyl nebo skupinu -CORn, kde:
Rn znamená atom vodíku, nižší alkyl, perhalogen-nižší alkyl, nižší alkoxy, aryl, aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupin nižší alkyl, perhalogen-nižší alkyl, hydroxy nižší alkyl, nižší alkoxy nižší alkyl; nebo skupiny R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3.7)cykloalkyl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl nebo alkoxyalkyl; nebo • · • ··· • ··
| * · 4 · · _ κ <.· · · · · 4 4 | • 4 • · | • · · • · 4 · | |
| R3 a R4 spolu tvoří nasycenou pěti heterocyklickou skupinu vzorce (IB) | až | šestičlennou | |
| (CH2)n | |||
| ox | v | ||
| kde | (IB) | ||
| n znamená celé číslo 1 | nebo 2; nebo | ||
| R3 znamená skupinu -0C0NR12R13, | |||
| kde | |||
| R12 a R13, které mohou být stejné | nebo | různé, jsou |
nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná karbocyklická nebo heterocyklická skupina s podmínkou, že jestliže jsou obě skupiny R32 a R13 substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny, mohou být spolu spojeny atomem dusíku, na který jsou navázány, za vytvoření heterocyklického kruhu, který může být přerušen skupinami -0-, -S- a/nebo >N-Ri4, kde R14 znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, a
R5 znamená atom vodíku nebo alkyl, zvláště methyl, a
R6 znamená atom vodíku nebo alkyl, zvláště atom vodíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob výroby sloučeniny (I), který zahrnuje dihydroxylaci sloučeniny vzorce (II) a následnou oxidaci za poskytnutí sloučeniny vzorce (I).
• ···
Navíc ke způsobu výroby sloučenin vzorce (I) ze sloučenin vzorce (II) zahrnují další hlediska vynálezu sloučeniny vzorce (II) a různé meziprodukty použitelné při vytváření sloučenin vzorce (I) a vzorce (II). Další hlediska a výhody předkládaného vynálezu budou zřejmé z následujícího podrobnějšího popisu.
Jak se zde používá, termín „nižší alkyl“ znamená přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s 1 až 8, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, terc.-butyl, hexyl a oktyl. Tato definice platí také pro skupinu nižšího alkylu ve skupinách nižší alkoxy, nižší alkylthio a di(nižší alkyl)amino. Příklady nižších alkoxylových skupin jsou tedy skupiny methoxy, ethoxy, propoxy, sek.-butoxy a izohexoxy; příklady nižších alkylthioskupin jsou skupiny methylthio, ethylthio, terc.-butylthio a hexylthio a příklady di(nižší alkyl)amino skupin jsou skupiny dimethylamino, diethylamino, diizopropylamino, di(n-butyl)amino a dipentylamino.
Termíny „halo“ a „halogen“ jak se zde používají označují substituent, kterým může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu. Termín „triflát“ označuje trifluormethansulfonát. Označení „pokojová teplota“ znamená teplotu od přibližně 20 °C do přibližně 30 °C.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů, které vytvářejí enantiomerní uspořádání, tj. konfigurace „R“ a „S“. Předkládaný vynález zahrnuje všechny enantiomerní formy a jakékoliv kombinace těchto forem. Pro jednoduchost, kde není ve strukturních vzorcích znázorněna žádná konkrétní konfigurace, rozumí se, že vzorec znamená obě enantiomerní formy a jejich směsi. Pokud není uvedeno jinak, běžné označení „(R)“ a „(S)“ označují v podstatě opticky čisté enantiomery R a S.
V rámci předkládaného vynálezu jsou zahrnuty také jiné formy sloučenin, zahrnující: solváty, hydráty, různé polymorfní formy apod.
• · φ φφ φ φφ· • · · · « ········ ·
4·φ φφφφ φφφ
- ( ·Λ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ
Přijatelné soli zahrnují bez omezení soli s anorganickými kyselinami a bázemi, jako je chlorid, síran, fosforečnan, difosforečnan, bromid a dusičnan, nebo soli s organickými kyselinami jako je acetát, malát, maleát, fumarát, tartrát, sukcinát, citrát, laktát, methansulfonát, p-toluensulfonát, palmoát, salicylát, oxalát a stearát. Pro další příklady přijatelných solí je možno uvést publikaci „Pharmaceutical Salts,“ J. Pharm. Sci., 66(1), 1 (1977).
Jedno hledisko předkládaného vynálezu poskytuje způsob výroby sloučenin vzorce (III);
který zahrnuje dihydroxylaci sloučeniny vzorce (II)
s použitím katalytické asymetrické dihydroxylační reakce. Typicky je možno reakci provádět v přítomnosti osmiového katalyzátoru (například dihydrát osmanu draselného, hydrát chloridu osmitého nebo oxid osmičelý), katalyzátoru na bázi chirálního terciárního aminu (např. deriváty alkaloidů cinchona jako je hydrochinidin, 1,4-ftalazindiyldiether), oxidačního činidla (např. ferikyanidu draselného, peroxidu vodíku, N-methylmorfolin-N-oxidu, nebo elektrického proudu) a primárního amidu (např.
• · · φ φ φ φφφ φ φφ
φ φ φ φφ φφ methansulfonamid) za zásaditých podmínek (např. uhličitan draselný) ve vodné směsi obsahující polární protické rozpouštědlo (např. tbutanol, i-propanol nebo n-propanol). Reakci je možno provádět při teplotě mezi přibližně 0 °C až přibližně 30 °C po dobu přibližně 12 až přibližně 48 hodin. Přijatelné varianty těchto podmínek se popisují v literatuře na příbuzných katalytických asymetrických dihydroxylačních reakcích, např. v K. B. Sharpless a další, J. Org. Chem. 58, 3785 - 3786 (1993).
Alternativně se sloučenina vzorce (II) oxiduje na sloučeninu vzorce (III) při nechiráiní dihydroxylační reakcí za vzniku racemického cis-diolu, který se potom enzymaticky rozděluje za poskytnutí enantiomerně obohacené sloučeniny vzorce (II). Popisy nechirálních dihydroxylací se uvádějí v Larock, Comprehensive Organic Transformations, 493 - 496 (1989). Reakce rozdělování může být prováděna v přítomnosti acylujícího enzymu jako jsou pankreatické lipázy, lipázy Pseudomonas fluorescens, lipázy C. cylindracea, lipázy Chromobacterium viscosum a lipázy Aspergillus niger v přítomnosti acylačního činidla jako je vinylacetát při teplotě mezi přibližně 0 °C až pokojovou teplotou po dobu přibližně 2 až přibližně 48 hodin. Různé varianty těchto podmínek jsou zřejmé z publikace A. Klibanov, Asymetrie Transformations Catalyzed by Enzymes in Organic Solvents, Acc. Chem. Res. 23, 114 - 120 (1990).
Sloučeniny vzorce (II) mohou být připraveny cyklizací sloučeniny vzorce (IV) (IV) kde X znamená triflát nebo atom halogenu, zvláště chloru, bromu a jódu.
• φ φ · ΦΦΦ • ΦΦ
Sloučeniny vzorce (IV) je možno cyklizovat intramolekulární Heckovou reakcí. Reakci je možno provádět v přítomnosti paladiového katalyzátoru (například octanu paladnatého) za bazických podmínek v polárním aprotickém rozpouštědle (například acetonitrilu nebo N,Ndimethylformamidu) nebo polárním protickém rozpouštědle (například n-propanolu, i-propanolu nebo t-butanolu). Při použití polárního aprotického rozpouštědla je možno použít katalyzátoru přenosu fází, jako je tetraalkylamoniová halogenidová sůl (například tetrabutylamoniumchlorid, tetrabutylamoniumbromid nebo tetrabutylamoniumjodid). S výhodou může být také přítomen ligand paladiového katalyzátoru, jako je trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, tri-mtolyffosfin nebo tri-p-tolylfosfin. Reakci je možno provádět v inertní atmosféře, jako například pod dusíkem nebo argonem ve vhodné reakční nádobě opatřené mechanickým míchadlem a vodou chlazeným kondenzátorem. Reakční směs je možno zahřívat na teplotu mezi přibližně 50 °C a přibližně 110 °C po dobu přibližně 1 až přibližně 48 hodin. Různé varianty těchto podmínek se popisují v literatuře týkající se Heckovy reakce, například R. Grigg a další, Tetrahedron 46, 4003 4008 (1990).
Sloučeniny vzorce (IV) mohou být připraveny kondenzací
| sloučenin (V) a (VI). | |
| r2 | 1 í |
| Ά + My | |
| (V) (VI) |
kde
X znamená triflát nebo atom halogenu, zvláště chloru, bromu a jódu a Z znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je skupina chloro-, bromo- a jodo- nebo skupina OR15, kde R15 znamená triflát, mesylát nebo tosylát, nebo zvláště atom vodíku.
• · • ·· • * « ···
V případě, že Z znamená hydroxy, kondenzační reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, například methylenchloridu, v přítomnosti trialkyl- nebo triarylfosfinu, například trifenylfosfinu, a dialkylazodikarboxylátu, například diethylazodikarboxylátu při teplotě mezi přibližně 0 °C až přibližně 50 °C po dobu přibližně 0,5 až 4 hodiny. Další varianty výše uvedených podmínek budou zřejmé z literatury týkající se Mitsunobuovy reakce, například O. Mitsunobu, Synthesis, 1, (1981).
Jestliže Z znamená halogen, triflát, mesylát nebo tosylát, kondenzační reakce se provádí v polárním aprotickém rozpouštědle jako je acetonitril nebo Ν,Ν-dimethylformamid nebo polárním protickém rozpouštědle, jako je i-propanol nebo t-butanol v přítomnosti báze, například t-butoxidu draselného při teplotě mezi přibližně 25 °C a přibližně 100 °C po dobu přibližně 1 až 24 hodin za poskytnutí sloučenin vzorce (IV). Varianty výše uvedených podmínek se popisují v US patentu No. 5,254,690 (Comins a další, 19. 10. 1993).
Sloučeniny vzorce (VI) mohou být připraveny ze sloučenin vzorce (VII), vn kde
R16 znamená alkyl, zvláště methyl.
Dealkylační reakci je možno provádět v polárním aprotickém rozpouštědle, například acetonitrilu, v přítomnosti vhodného dealkylačního činidla, například trialkylsilyljodidu, při teplotě mezi přibližně 0 °C a 100 °C po dobu přibližně 1 až 12 hodin.
• 4
99 • · 9
9 999 ·« «ti • 9 9 9
9 9 • 9 99 •· ··
999 99
99
9999 η,·.:** • · · · ·· Η
Trialkylsilyljodid může být vytvářen in šitu kombinací trialkylsilylhalogenidu, například trimethylsilylchloridu, a jodidu alkalického kovu, například jodidu sodného.
Alternativně je možno provádět dealkylační reakci v polárním 5 protickém rozpouštědle, například vodě nebo ethanolu, v přítomnosti silné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, při teplotě mezi přibližně 0 °C a 100 °C po dobu přibližně 1 až 24 hodin za poskytnutí sloučeniny vzorce (VI).
Výchozí materiály, sloučeniny vzorce (V) a vzorce (VII) se io popisují v US patentové přihlášce No. 08/237,081, Fang a další, Journal of Organic Chemistry, 59(21), 6142 - 6153 (1994),
PCT/US95/05425 a PCT/US95/05427.
Sloučeniny vzorce (lil) mohou být oxidovány za poskytnutí sloučeniny vzorce (I).
2o Oxidační reakci je možno provádět ve vhodném rozpouštědle, například methylenchloridu, v přítomnosti oxidačního činidla, například dimethylsulfoxidu, aktivačního činidla, například oxalylchloridu a báze, například triethylaminu, při teplotě mezi přibližně - 78 °C a - 20 °C po dobu přibližně 0,1 až přibližně 1 hodina za poskytnutí sloučeniny vzorce (I). Další varianty těchto podmínek budou zřejmé z literatury týkající se aktivovaných oxidantů na bázi síry, například Mancuso a Swern, Synthesis, 165 - 185 (1981) a March, J., Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, John Wiley & Sons, New York (1985), str. 1057 1060, 1081 - 1082).
φ· ·· • · · · • · ·· ···« · • < · ♦ C ·· φφ
- 12··* ···· • · · · ·· ··
Postup vzniku sloučenin vzorce (I) ze sloučenin vzorce (V) a (VI) přes meziprodukty sloučeniny vzorce (IV), (II), (III) je znázorněn v následujícím schématu:
Dalším hlediskem vynálezu jsou nové sloučeniny vzorce (II), (III), (IV) a (VI).
Sloučeniny vzorce (II), (III), (IV), (V), (VI) a (VII) jsou použitelné jako meziprodukty při přípravě kamptotecinu a analogů kamptotecinu, například sloučenin vzorce (I), a sloučenin popsaných v evropské patentové přihlášce 0 540 099 Ά1, podané firmou Glaxo lne., a zveřejněné 5. května 1993.
Dále bude popsán typický způsob přípravy kamptotecinového derivátu vzorce (I) s použitím meziproduktů sloučenin vzorce (II), (III), (IV), (V), (VI) a (VII).
• · • · • ·
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují různá hlediska předkládaného vynálezu, ale neměly by být považovány za omezující. Symboly, konvence a nomenklatura, která není dále zvláště definována, je v souladu se zvyklostmi v současné chemické literatuře, například v časopise Journal ofthe Američan Chemical Society.
V dalším textu znamená „TLC“ chromatografii na tenké vrstvě a “HPLC“ znamená vysokotlakou kapalinovou chromatografii.
Pokud není uvedeno jinak, všechny výchozí látky byly získány z komerčních zdrojů a byly použity bez dalšího čištění. Všechny reakce sloučenin citlivých na kyslík nebo vlhkost byly prováděny v atmosféře suchého dusíku. Všechny reakce a chromatografické frakce byly analyzovány tenkovrstvou chromatografii na silikagelových deskách a zviditelněny UV světlem a barvením jodem.
Příklad 1
4-ethyl-1 H-pyrano[3,4-c]pyridin-8-on (sloučenina vzorce (VI) kde R5 znamená atom vodíku a R6 je methyl).
Do 250 ml jednohrdlé kulové baňky se vloží 4-ethyl-8-methoxy1H-pyrano[3,4-c]pyridin (10 g, 52,4 mmol), připravený jak je popsáno v US patentové přihlášce No. 08/237,081, Fang a další, Journal of Organic Chemistry, 59(21), 6142 - 6143 (1994), PCT/US95/05425 a PCT/US95/05427, acetonitril (100 ml), a jodid sodný (11,8 g, 79 mmol). Tato směs se míchá přibližně 20 min při pokojové teplotě. Ke směsi se přidá trimethylsilylchlorid (10 ml, 79 mmol), což způsobí okamžité vytvoření bílé sraženiny. Vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem přibližně 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu. K ochlazené reakční směsi se přidá 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitaňu sodného. Směs se míchá 1 hodinu při pokojové teplotě. Sraženina se oddělí filtrací na
Buchnerově nálevce. Oddělená pevná látka se suší ve vakuu přibližné 12 hodin při teplotě mezi 25 a 38 °C za poskytnutí prvního podílu 4ethyl-1H-pyrano[3,4c]pyridin-8-onu, jako žlutohnědé krystalické pevné látky. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získaný zbytek se rekrystalizuje ze směsi acetonitril/methanol za poskytnutí dalšího podílu 4-ethyl-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-8-onu, jako žlutohnědé krystalické pevné látky. Údaje pro charakterizaci: teplota tání 169 171 °C. 1H NMR (CDCI3i 300 MHz): 5 1,11 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,27 (q, J=7,4 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,17 (d, J=6,8 Hz,1H), 6,59 (s, 1H), 7,32 (d, J=6,8 Hz, 1H), 13,16 (bs, 1H).
Příklad 2
4-ethyl-7-[7-jod-9-[(4-methyl-píperazínyl)methyl)-2,3dihydro-[1,4]dioxin[2,3-g]chinolin-8-ylmethyl]-1 H-pyrano[3,4-c]pyridin-8-on (sloučenina vzorce (IV) kde Ri je 4-methylpiperazinyl-methyl, R2 znamená atom vodíku, R3 a R4 znamenají spolu ethylendioxy, R5 znamená atom vodíku, R6 znamená methyl a X znamená atom jodu).
K roztoku 4-ethyl-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-8-onu (200 mg, 1,13 mmol) a [7-jod-9-[(4-methyl-piperazinyl)methyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxin[2,3-g]chinolin-8-yl]-methanolu (514 mg, 1,13 mmol), připraveného jak bylo popsáno v US patentové přihlášce No. 08/237,081, Fang a další, Journal of Organic Chemistry, 59(21), 6142 - 6143 (1994), PCT/US95/05425, a PCT/US95/05427, v 4,5 ml dichlormethanu se přidá trifenylfosfin (326 mg, 1,24 mmol). Po míchání po dobu 3 min při pokojové teplotě se směs ochladí na 0 °C a potom se po kapkách přidává azodikarboxylát (0,20 ml, 1,24 mmol). Hnědý roztok se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá se 14 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a provede se chromatografie získaného zbytku na silikagelu. Eluce 5 - 10 % • · • ·
- 15 ..............
methanolem v dichlormethanu poskytne 4-ethyl-7-[7-jod-9-[(4-methylpiperazinyl)methyl]-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-ylmethyl]1H-pyrano[3,4-c]pyridin-8-on jako žlutou pevnou látku. Údaje pro charakterizaci: 1 H NMR (200 MHz, CDCI3): δ 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,45 (br. s, 4H), 3,80 (s, 2H), 4,39 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 5,94 (d, J = 6,8 Hz,1H), 6,60 (s, 1 H), 6,80 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,67 (s, 1H).
Příklad 3
8-ethyl-2,3-dihydro-15-[(4-methyl1-piperazinyl)methyl]11H-1,4dioxin[2,3-g]pyrano[3,4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-12(14H)-on, (sloučenina vzorce (II) kde Ri je 4-methylpiperazinyl-methyl, R2 znamená atom vodíku, R3 a R4 znamenají spolu ethylendioxy, R5 znamená atom vodíku a R6 je methyl).
K roztoku 4-ethyl-7-[7-jod-9-[(4-methylpiperazinyl)methyl)-2,3dihydro-[1,4]dioxin[2,3-g]chinolin-8-ylmethyl]-1H-pyrano[3,4-]pyridin-8onu (50,0 mg, 0,0813 mmol) ve 4 ml acetonitrilu se při pokojové teplotě postupně přidává octan paladnatý (0,90 mg, 0,0040 mmol), práškový bezvodý uhličitan draselný (22,4 mg, 0,163 mmol) a trifenylfosfin (10,6 mg, 0,0406 mmol). Směs se přivede k varu pod zpětným chladičem a míchá se 17 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a provede se chromatografie výsledného zbytku na silikagelu. Eluce 10 % methanolem v chloroformu poskytne 8-ethyl-
2,3-dihydro-15-[(4-methyl-1 -piperazinyl)methyl]11 H-1,4-dioxin[2,3-
g]pyrano[3'4':6,7)indolizino[1,2-b]chinolin-12(14H)-on, jako žlutou pevnou látku. Údaje pro charakterizaci: teplota tání 223 - 225 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,45 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,57 (br. s, 4H), 3,94 (s, 2H), 4.44 (s, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,83 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).
• · • · · ·
Příklad 4
8-ethyl-2,3-dihydro-8,9-dihydroxy-15-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-(9R-cis)11H-1,4-dioxin[2,3-g]pyrano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]chinolin-12(8H,14H)-on, (sloučenina vzorce (III) kde Rj je 4methylpiperazinyl-methyl, R2 znamená atom vodíku, R3 a R4 znamenají spolu ethylendioxy, R5 je atom vodíku a R6 je methyl).
K látce AD-mix-β (1,26 g), obsahující chirální ligand hydrochinidin 1,4-ftalazindiyldiether, dostupné od firmy Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wl, ve 4 ml vodného terc.butylalkoholu (1 : 1) se přidá methansulfonamid (24 mg, 0,260 mmol). Hnědá směs se ochladí na 0 °C a potom se přidá 8-ethyl-2,3- dihydro15-[(4-methyl-1 -piperazinyl)methyl]11 H-1,4-dioxin[2,3-g]pyrano[3'4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-12(14H)-on, (126 mg, 0,260 mmol). Směs se ponechá ohřát na pokojovou teplotu a důkladně se míchá 36 hodin. Směs se zředí 8 ml vody a reakce se ukončí 750 mg siřičitanu sodného. Po míchání po dobu dalších 20 minut se směs zředí 5 ml dichlorethanu a filtruje za poskytnutí pevné látky, která se suší za vysokého vakua za poskytnutí 8-ethyl-2,3-dihydro-8,9dihydroxy-15-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-(9R-cis)11H-1,4dioxin[2,3-g]pyrano-[3’,4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-12(8H,14H)-onu, jako světle žluté pevné látky. 1H NMR ukazuje na poměr diastereomerů 83 : 17. Předpokládá se, že dva diastereomery jsou epimerní na hemiacetalovém uhlíku. Údaje pro charakterizaci (hlavní epimer): teplota tání 255-260 °C za rozkladu. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,74 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,29 (br. s, 4H), 3,89 (s, 2H), 4,39 (s, 4H), 4,51 (ABq, JAB = 39 Hz, Δν = 82 Hz, 2H), 4,83 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,70 (s, 1H).
Aby bylo možno určit enantiomerní selektivitu výše uvedeného postupu, hlavní diastereomer uvedený výše se odděleně převede na • · · · · · · 9 9 ·· • · · · · *·· ·· ·· • · · ·· · · , · · ···· · ··· · · · ····
- 17 ........ ·· ·· ·· (S)- a (R)-O-methylmandláty podle následujícího protokolu. Směs uvedené pevné látky (10 mg, 0,019 mmol), kyseliny (S)-Omethylmandlové (6,4 mg, 0,038 mmol), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (7,9 mg, 0,038 mmol) a katalytického množství N,N5 dimethylaminopyridinu ve 2 ml dichlormethanu se míchá při pokojové teplotě 2 hodiny. Získaná bílá suspenze se zfiltruje přes krátké lože Celitu® a promyje 2 ml dichlormethanu. Spojený filtrát a promývací kapaliny se koncentrují za sníženého tlaku za získání surového produktu ve formě pevné látky. Analýza na integrálech 1H NMR io spektra (300 MHz, CDCI3) ukazuje na poměr diastereomerů 93 : 7. To odpovídá 86 % čistotě enantiomerů pro hlavní pentacyklický alkohol.
Stejný poměr se získá, jestliže se z hlavního alkoholu připraví (R)mandláty. Signály z (S)- a (R)-O-methylmandlátů jsou vzájemně komplementární. V obou případech se pro analýzu použije ostrý signál 15 protonu anomerního centra.
Příklad 5
8-ethyl-2,3-dihydro-8-hydroxy-15-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl](S)11H-1 ^-dioxintZ.S-gjpyranotS^iejjindolizinoíl ,2-b]chinolin9,12(8H,14H)-dion, (sloučenina vzorce (I) kde R! je 42o methylpiperazinyl-methyl, R2 znamená atom vodíku, R3 a R4 znamenají spolu ethylendioxy, R5 je atom vodíku a R6 znamená methyl).
Roztok oxalylchloridu (0,14 ml, 1,5 mmol) v 8 ml dichlormethanu se ochladí na - 78 °C a potom se po kapkách přidává dimethylsulfoxid 25 (0,22 ml, 3,1 mmol). Směs se míchá 2 minuty a potom se přidá roztok
8-ethyl-2,3-dihydro-8,9-dihydroxy-15-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl)(9R-cis)11 H-1,4-dioxin[2,3-g]pyrano[3,,4':6,7)indolizino[1,2-b]chinolin12(8H,14H)-onu, (40 mg, 0,077 mmol) v dimethylsulfoxidu (2 ml). Po míchání při -78 °C po dobu 15 minut se ke směsi po kapkách přidá 30 triethylamin (0,85 ml, 6,2 mmol). Chladicí lázeň se odstraní a míchání pokračuje ještě 10 min. Reakce se ukončí 10 ml vody, vrstvy se oddělí • · • · ·
a vodná vrstva se extrahuje třikrát chloroformem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentrují za sníženého tlaku. Výsledný hnědý zbytek se čistí chromatograficky na silikagelu. Eluce 5 10 % methanolem v chloroformu poskytne 26 mg (výtěžek 65 %) 8ethyl-2,3-dihydro-8-hydroxy-15-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl](S)11H-1,4-dioxin[2,3-g]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin9,12(8H,14H)-dionu, jako žluté pevné látky. Údaje pro charakterizaci: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,91 (m, 2H), io 2,31 (s, 3H), 2,59 (br. s, 4H), 3,80 (br. s, 1H), 3,97 (s, 2H), 4,46 (s,
4H), 5,32 (s, 2H), 5,55 (ABq, JAb = 8,4 Hz, Δν = 90 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1 H), 7,72 (s, 1H).
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY který zahrnuje dihydroxylaci sloučeniny vzorce (II), kde:Rj a R2, které mohou být stejné nebo různé, jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3.7)cykloalkyl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl nebo alkoxyalkyl nebo skupina (-CH2NR7Ra), kde:i) R7 a R8, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, (C3.7)cykloalkyl, (C3.7)cykloalkyl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl nebo nižší alkoxy nižší alkyl; nebo ii) R7 znamená atom vodíku, nižší alkyl, (C3.7)cykloalkyl, (C3.7)cykloalkyl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl nebo nižší alkoxy nižší alkyl aRs znamená skupinu -COR9, kdeR9 znamená atom vodíku, nižší alkyl, perhalogen nižší alkyl, (C3.7)cykloalkyl, (C3.7)cykloalkyl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxy nižší alkyl; nebo • · • ·9 9 9· iii) R? znamená atom vodíku nebo nižší alkyl; a R8 znamená difenylmethyl nebo skupinu -(CH2)tAr kde:t je 0 až 5 aAr znamená fenyl, furyl, pyridyl, N-methylpyrrolyl, imidazolyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, methyl, halogen a amino; nebo iv) R7 a R8 tvoří spolu se spojujícím atomem dusíku nasycenou tří až sedmičlennou heterocyklickou skupinu vzorce (IA) (IA) kdeY znamená atom kyslíku, síry, skupinu SO, SO2, CH2 nebo kdeR10 znamená atom vodíku, nižší alkyl, perhalogen nižší alkyl, aryl, aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, nitro, amino, nižší alkylamino, perhalogen-nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy nižší alkyl nebo skupinu -CORn, kde:Rn znamená atom vodíku, nižší alkyl, perhalogen-nižší alkyl, nižší alkoxy, aryl, aryl φ · φ φ φ φφφ • · t φ φ φ φ φ φ φ > φ φ φφ φφφφ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφ φφ φ φ φ φ· φφ substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, perhalogen-nižší alkyl, hydroxy nižší alkyl, nižší alkoxy nižší alkyl; nebo5 R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3.7)cykloalkyl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl nebo alkoxyalkyl; neboR3 a R4 spolu tvoří nasycenou pěti až šestičlennou heterocyklickou skupinu vzorce (IB) kde n znamená celé číslo 1 nebo 2; nebo15 R3 znamená skupinu -OCONR12Ri3, kdeR12 a R13i které mohou být stejné nebo různé, jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina s jedním až čtyřmi 2o atomy uhlíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná karbocyklická nebo heterocyklické skupina s podmínkou, že jestliže jsou obě skupiny Ri2 a Rn substituované nebo nesubstituovaná alkylové skupiny, mohou být spolu spojeny atomem dusíku, na který jsou navázány, za 25 vytvoření heterocyklického kruhu, který může být přerušen skupinami -0-, -S- a/nebo >N-R14, kde R14 znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo • · ·-229 99 999 • · · ·· ♦··· substituovanou , nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, aR5 znamená atom vodíku nebo alkyl, aR6 znamená atom vodíku nebo alkyl, a5 jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Sloučenina vzorců (II), (III), (IV) nebo (VI):(Π) ·*·· » · · · ·· · ·· · ·*«·· «··· ·············· _ ♦ ·· ·♦·♦ ·«·- 23 »· ........ ·· ·· kde:Ri a R2, které mohou být stejné nebo různé, jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, (C3.7)cykloalkyl, (C3-7)cykloalkyl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl nebo alkoxyalkyl nebo skupina (-CH2NR7R8), kde:i) R7 a R8, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, (C3.7)cykloalkyl, (C3.7)cykloaikyl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl nebo nižší alkoxy nižší alkyl; nebo ii) R7 znamená atom vodíku, nižší alkyl, (C3.7)cykloalkyl, (C3.7)cykloalkyl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl nebo nižší alkoxy nižší alkyl aR8 znamená skupinu -CORg, kdeRg znamená atom vodíku, nižší alkyl, perhalogen nižší alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3.7)cykloalkyl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxy nižší alkyl; nebo iii) R7 znamená atom vodíku nebo nižší alkyl; a R8 znamená difenylmethyl nebo skupinu -(CH2)tAr kde:t je O až 5 aAr znamená fenyl, furyl, pyridyl, N-methylpyrrolyl, imidazolyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, methyl, halogen a amino; nebo iv) R7 a R8 tvoří spolu se spojujícím atomem dusíku nasycenou tří až sedmičlennou heterocyklickou skupinu vzorce (IA) • · · · · · · ···· • -.· 9 9 9 9 99 · ·.·« • · 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9· • · 9 9 9 9 9 9 999 9 99 99 9 9 9 9 9 99 9Y znamená atom kyslíku, síry, skupinu SO, SO2, CH2 nebo NR10, kdeR10 znamená atom vodíku, nižší alkyl, perhalogen nižší alkyl, aryl, aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupin nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, nitro, amino, nižší alkylamino, perhalogen-nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy nižší alkyl nebo skupinu -CORn, kde:15 Rn znamená atom vodíku, nižší alkyl, perhalogen-nižší alkyl, nižší alkoxy, aryl, aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupin nižší alkyl, perhalogen-nižší alkyl, hydroxy2o nižší alkyl, nižší alkoxy nižší alkyl; nebo skupiny R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3-7)cykloalkyl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl nebo alkoxyalkyl; neboR3 a R4 spolu tvoří nasycenou pěti až šestičlennou25 heterocyklickou skupinu vzorce (IB) (IB) • 9 · · 9 · ♦ • · · 9 9*99 kde n znamená celé číslo 1 nebo 2; neboR3 znamená skupinu -OCONR12R13, kde5 R12 a R13i které mohou být stejné nebo různé, jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná karbocyklická nebo heterocyklické skupina s podmínkou, io že jestliže jsou obě skupiny Ri2 a Ri3 substituované nebo nesubstituovaná alkylové skupiny, mohou být spolu spojeny atomem dusíku, na který jsou navázány, za vytvoření heterocyklického kruhu, který může být přerušen skupinami -0-, -S- a/nebo >N-R14, kde Ri4 znamená atom is vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, aR5 znamená atom vodíku nebo alkyl, a2o R6 znamená atom vodíku nebo alkyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 3. Sloučenina, zvolená ze skupiny:
- 4-ethyl-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-8-on;25 4-ethyl-7-[7-jod-9-[(4-methyl-piperazinyl)methyl)-2,3dihydro[1,4]-dioxin[2,3-g]chinolin-8-ylmethyl]-1H-pyrano[3,4-c]pyridin8-on;
- 8-ethyl-2,3-dihydro-15-[(4-methyl1-piperazinyl)methyl]11H-1,4dioxin[2,3-g]pyrano[3'4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-12(14H)-on;/ • · φφ • ♦ ·· • ·φ φφφ •· ·8-ethyl-2,3-dihydro-8,9-dihydroxy-15-[(4-methyl-1 -piperazinyl)methyl]-(9R-cis)11H-1,4-dioxin[2,3-g]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-12(8H,14H)-on.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US613895P | 1995-11-02 | 1995-11-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ133898A3 true CZ133898A3 (cs) | 1998-08-12 |
Family
ID=21719492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ981338A CZ133898A3 (cs) | 1995-11-02 | 1996-11-01 | Způsob výroby derivátů camptothecinu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6143891A (cs) |
| EP (1) | EP0876373B1 (cs) |
| JP (1) | JP3499246B2 (cs) |
| AT (1) | ATE301659T1 (cs) |
| AU (1) | AU717315B2 (cs) |
| CA (1) | CA2236420A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ133898A3 (cs) |
| DE (1) | DE69635057T2 (cs) |
| EA (1) | EA001400B1 (cs) |
| ES (1) | ES2247606T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9802407A3 (cs) |
| IL (1) | IL124287A (cs) |
| IS (1) | IS2274B (cs) |
| NO (1) | NO324308B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ322318A (cs) |
| PL (1) | PL186540B1 (cs) |
| WO (1) | WO1997016454A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5491237A (en) * | 1994-05-03 | 1996-02-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Intermediates in pharmaceutical camptothecin preparation |
| US6716982B2 (en) | 1995-11-02 | 2004-04-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Method for preparing camptothecin derivatives |
| US6559309B2 (en) | 1996-11-01 | 2003-05-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of a camptothecin derivative by intramolecular cyclisation |
| US6288072B1 (en) * | 1999-12-29 | 2001-09-11 | Monroe E. Wall | Camptothecin β-alanine esters with topoisomerase I inhibition |
| AR035684A1 (es) | 2001-02-21 | 2004-06-23 | Yakult Honsha Kk | Procedimiento para preparar 2'-amino-5'-hidroxipropiofenona, uso de la misma para la preparacion de analogos de camptotecina, procedimiento para prepararlos, compuestos intermediarios, procedimiento para preparar una cetona triciclica utilizada en la sintesis de analogos de camptotecina |
| AU2003207369A1 (en) * | 2002-02-18 | 2003-09-04 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | A process for the preparation of 10-hydroxy-9-n,n-dimethylaminomethyl-5-(2'-fluoroethoxy)-20(s)-camptothecin hydrochloride |
| US6593334B1 (en) | 2002-05-02 | 2003-07-15 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Camptothecin-taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents |
| US7067666B2 (en) * | 2003-06-27 | 2006-06-27 | Research Triangle Institute | 7-substituted camptothecin and camptothecin analogs and methods for producing the same |
| RU2408387C2 (ru) | 2004-04-27 | 2011-01-10 | Веллстат Байолоджикс Корпорейшн | Лечение злокачественного новообразования с применением вирусов и камптотецинов |
| AU2006270297B2 (en) | 2005-07-14 | 2013-01-17 | Wellstat Biologics Corporation | Cancer treatment using viruses, fluoropyrimidines and camptothecins |
| CN103288842B (zh) * | 2012-02-24 | 2016-01-13 | 中国人民解放军第二军医大学 | 氟取代e环喜树碱类似物及其作为药物的用途 |
| CN108135917B (zh) | 2015-09-25 | 2021-07-09 | Zy医疗 | 基于包含多糖-维生素缀合物的颗粒的药物制剂 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR930702289A (ko) * | 1990-10-31 | 1993-09-08 | 스튜어트 아. 슈터 | 치환된 인돌리지노[1-2-b]퀴놀리논 |
| WO1993016698A1 (en) * | 1992-02-21 | 1993-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | SUBSTITUTED FURO[3',4':6,7]INDOLIZINO[1,2-b]QUINOLINONES |
-
1996
- 1996-11-01 DE DE69635057T patent/DE69635057T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-01 PL PL96326869A patent/PL186540B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-01 IL IL12428796A patent/IL124287A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-01 HU HU9802407A patent/HUP9802407A3/hu unknown
- 1996-11-01 NZ NZ322318A patent/NZ322318A/xx unknown
- 1996-11-01 US US09/068,185 patent/US6143891A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-01 AT AT96938728T patent/ATE301659T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-01 AU AU76038/96A patent/AU717315B2/en not_active Ceased
- 1996-11-01 WO PCT/US1996/017574 patent/WO1997016454A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-01 CA CA002236420A patent/CA2236420A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-01 EP EP96938728A patent/EP0876373B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-01 ES ES96938728T patent/ES2247606T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-01 CZ CZ981338A patent/CZ133898A3/cs unknown
- 1996-11-01 JP JP51758897A patent/JP3499246B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-01 EA EA199800354A patent/EA001400B1/ru not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-29 IS IS4730A patent/IS2274B/is unknown
- 1998-04-30 NO NO19981970A patent/NO324308B1/no unknown
-
2000
- 2000-08-15 US US09/638,945 patent/US6284891B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9802407A1 (hu) | 1999-04-28 |
| WO1997016454A1 (en) | 1997-05-09 |
| NO324308B1 (no) | 2007-09-24 |
| IS2274B (is) | 2007-09-15 |
| EP0876373B1 (en) | 2005-08-10 |
| EA001400B1 (ru) | 2001-02-26 |
| CA2236420A1 (en) | 1997-05-09 |
| NO981970D0 (no) | 1998-04-30 |
| NO981970L (no) | 1998-06-30 |
| NZ322318A (en) | 2000-01-28 |
| PL326869A1 (en) | 1998-10-26 |
| ES2247606T3 (es) | 2006-03-01 |
| US6284891B1 (en) | 2001-09-04 |
| JPH11515028A (ja) | 1999-12-21 |
| ATE301659T1 (de) | 2005-08-15 |
| AU7603896A (en) | 1997-05-22 |
| EA199800354A1 (ru) | 1999-02-25 |
| US6143891A (en) | 2000-11-07 |
| IS4730A (is) | 1998-04-29 |
| IL124287A (en) | 2004-06-01 |
| DE69635057D1 (de) | 2005-09-15 |
| DE69635057T2 (de) | 2006-06-01 |
| EP0876373A1 (en) | 1998-11-11 |
| PL186540B1 (pl) | 2004-01-30 |
| AU717315B2 (en) | 2000-03-23 |
| HUP9802407A3 (en) | 2000-01-28 |
| JP3499246B2 (ja) | 2004-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69532634T2 (de) | Zwischenprodukte für die Herstellung einer pharmazeutischen Campothecin-Zubereitung | |
| EP1251125B1 (fr) | Nouveaux analogues de la camptoth-cine, des proc-d-s de pr-paration, leur application comme m-dicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US10654865B2 (en) | Enantioselective syntheses of heteroyohimbine natural product intermediates | |
| CZ133898A3 (cs) | Způsob výroby derivátů camptothecinu | |
| KR100474496B1 (ko) | S형2-치환히드록시-2-인돌리디닐부티르산에스테르화합물및이의제조방법 | |
| JP2005522407A (ja) | 治療用化合物 | |
| EP1042326B1 (fr) | Nouveaux derives de l'acronycine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US6716982B2 (en) | Method for preparing camptothecin derivatives | |
| CA2364705C (fr) | Analogues optiquement purs de la camptothecine | |
| CA2493090C (fr) | Nouveaux derives de benzo[b]chromeno-naphthyridin-7-one et de pyrano[2'3':7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui lescontiennent | |
| FR2795071A1 (fr) | Nouveaux derives de carboxylate de 7-oxo-2,3,7,14- tetrahydro-1h-benzo[b]pyrano[3,2,h] acridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US6815546B2 (en) | Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3024013B2 (ja) | フルオロエチルカンプトテシン誘導体 | |
| MXPA00005845A (en) | New compound of 7-oxo-2,3,7,14-tetrahydro-1h- benzo[b]pyrano[3,2-h]acridinecarboxylate, its production and medicine composition containing |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |