JPH11515028A

JPH11515028A - カンプトテシン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH11515028A
Application number: JP9517588A
Authority: JP
Inventors: フランシス、ジー・ファング; シッピング、エクシー
Original assignee: グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド
Priority date: 1995-11-02
Filing date: 1996-11-01
Publication date: 1999-12-21
Anticipated expiration: 2016-11-01
Also published as: PL186540B1; HUP9802407A1; CA2236420A1; ES2247606T3; CZ133898A3; DE69635057D1; WO1997016454A1; AU7603896A; PL326869A1; US6284891B1; IL124287A; EA199800354A1; IS2274B; AU717315B2; US6143891A; ATE301659T1; DE69635057T2; EA001400B1; HUP9802407A3; EP0876373A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式(II)の化合物から式(I)カンプトテシンおよびカンプトテシン類似体の製造法、およびそれらの製造に有用な新規な中間体に関する。（Ｒ₁〜Ｒ₆は、各種の置換基を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】カンプトテシン誘導体の製造法発明の分野本発明は、中間体として有用な化合物を用いるカンプトテシンおよびカンプトテシン類似体の製造法、およびその中間体の製造法に関する。発明の背景カンプトテシンは、Camptotheca acuminata に見出だされる天然に存在する化合物である。カンプトテシンおよびカンプトテシン類似体は、抗白血病および抗腫瘍特性を有する。カンプトテシンおよびカンプトテシン類似体は、Wall et al．に１９９０年１月１６日に発行された米国特許第４，８９４，４５６号明細書、Miyasaka et al .に１９８３年８月１６日に発行された米国特許第４，３９９，２８２号明細書、Miyasaka et al．に１９８３年８月１６日に発行された米国特許第４，３９９，２７６号明細書、Vishnuvajjala et al.に１９９０年７月２４日に発行された米国特許第４，９４３，５７９号明細書、SmithKline Becham Corporation によって出願され、１９８９年６月２１日に公表された欧州特許出願第０，３２１，１２２，Ａ２号明細書、Miyasaka et al．に１９８４年９月２５日に発行された米国特許第４，４７３，６９２号明細書、Kabushiki Kaisha Yakult Honsh によって出願され、１９８９年７月２６日に公表された欧州特許出願第０，３２５，２４７，Ａ２号明細書、Takeda Chemical Industriesによって出願され、１９９３年８月２５日に公表された欧州特許出願第０，５５６，５８５，Ａ２号明細書、Wall et al．に１９９１年１月１日に発行された米国特許第４，９８１，９６８号明細書、Wall et al．に１９９１年９月１７日に発行された米国特許第５，０４９，６６８号明細書、Comins et al．に１９９２年１１月１０日に発行された米国特許第５，１６２，５３２号明細書、Wall et al．に１９９３年１月１９日に発行された米国特許第５，１８０，７２２号明細書、およびGlaxo Inc. によって出願され、１９９３年５月５日に公表された欧州特許出願第０，５４０，０９９，Ａ１号明細書に記載の方法を用いて合成することができる。カンプトテシンおよびカンプトテシン類似体の製造に用いられる従来の方法は、分割およびキラル補助法を用いて鏡像異性体濃度の高い中間体を得る。これらの方法の問題点は、分割ではラセミ材料の半分を廃棄する必要があり、キラル補助法ではキラルサブユニットの化学量論的量を用いてキラル中心を立体選択的に設定する必要があることである。触媒的非対称誘導法を用いる方法は、米国特許出願連続番号０８／２３７，０８１号明細書およびFang et al.，Journal of Organic Chemistry，59(21)，614 2-6143（1994）に記載されている。このような従来の方法に関する一つの潜在的な問題点は、キラリティー的に特異的な中間体の幾つかがそれ自身細胞毒性を示すことである。更に、米国特許出願連続番号０８／２３７，０８１号明細書に記載の合成の最終段階では、パラジウム触媒を用いる必要があり、これは続いて最終的薬剤物質から再結晶を何度も行うことによって除去しなければならない。カンプトテシンおよびその類似体の幾つかに潜在的細胞毒性があるため、製造の総ての後期段階では厳重な保護手段を着けて、生産に関わる人員および環境を保護する必要がある。このような保護手段は、カンプトテシンおよびその類似体の製造および取り扱いの複雑さおよびコストを増加する。本発明の目的は、カンプトテシンおよびその類似体の製造法であって、２０位におけるキラリティーを最後から２番目の製造段階まで導入しないことを特徴とする方法である。これにより、環境の偶発的な汚染や生産作業者の傷害の危険性が減少し、従って生物活性の高い材料の取扱いや保管は極めて少なくなるので、厳重な保護手段の必要性が減少する。発明の概要本発明は、式(II)の化合物を酸化することを含んでなる、式(I)の化合物、および薬学上許容可能なその塩の製造法を提供する。［上記式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一でもまたは異なっていてもよく、独立して水素、低級アルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはアルコキシアルキルであるか、または（−ＣＨ₂ＮＲ₇Ｒ₈）であり、但し i）Ｒ₇およびＲ₈は同一でもまたは異なっていてもよく、独立して水素、低級アルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、または低級アルコキシ低級アルキルであり、または ii）Ｒ₇は、水素、低級アルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル、（Ｃ₃ _〜7 ）シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、または低級アルコキシ低級アルキルであり、かつＲ₈が−ＣＯＲ₉ （上記式中、Ｒ₉は、水素、低級アルキル、ペルハロ低級アルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキルである）であるか、または iii）Ｒ₇は、水素または低級アルキルであり、Ｒ₈は、ジフェニル−メチルであるか、または（ＣＨ₂）_tＡｒ（上記式中、ｔは０〜５であり、Ａｒは、場合によってはヒドロキシ、メチル、ハロゲン、およびアミノから選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、フリル、ピリジル、Ｎ −メチルピロリル、イミダゾリルである）であり、または iv）Ｒ₇およびＲ₈は結合している窒素と一緒になって、式(IA) （上記式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、またはＮＲ₁₀であり、但しＲ₁₀は、水素、低級アルキル、ペルハロ低級アルキル、アリールであるか、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ペルハロ−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されたアリールであるか、または −ＣＯＲ₁₁ （上記式中、Ｒ₁₁は、水素、低級アルキル、ペルハロ低級アルキル、低級アルコキシ、アリールであるか、低級アルキル、ペルハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されたアリールである）であり、またはＲ₃およびＲ₄は、独立して水素、低級アルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはアルコキシアルキルから選択され、またはＲ₃およびＲ₄は一緒になって、式(IB) （上記式中、ｎは、整数１または２である）の飽和の５または６個の原子の複素環式基を形成し、またはＲ₃は、−ＯＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃ （上記式中、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は、同一でもまたは異なっていてもよく、独立して水素、１〜４個の炭素原子を有する置換または未置換アルキル基、または置換または未置換の炭素環式または複素環式基から選択され、但し、Ｒ₁₂およびＲ₁₃が両方とも置換または未置換アルキル基であるときには、それらは、それらが結合している窒素原子と一緒に組み合わされて、−Ｏ−、−Ｓ−、および／または＞Ｎ−Ｒ₁₄ （式中、Ｒ₁₄は、水素、１〜４個の炭素原子を有する置換または未置換アルキル基、または置換または未置換フェニル基）が挿入されていてもよい複素環を形成することができる）であり、Ｒ₅は、水素、またはアルキルであり、特にメチルであり、Ｒ₆は、水素、またはアルキルであり、特に水素である］本発明は、式(II)の化合物をジヒドロキシル化した後、酸化を行い、式( I)の化合物を生成することを含んでなる式(I)の化合物の製造法も提供する。式(II)の化合物から式(I)の化合物の製造法の他に、本発明の他の態様としては、式(II)の化合物、および式(I)および(II)の化合物の形成に有用な各種の中間体が挙げられる。本発明の他の態様および利点は、下記の詳細な説明を再検討することにより明らかになるであろう。発明の詳細な説明本明細書で用いられる「低級アルキル」という用語は、１〜８、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する線状または分岐状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル、ヘキシル、およびオクチルを意味する。この定義は、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、およびジ（低級アルキル）アミノ基の低級アルキル基にも当てはまる。従って、低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、第二−ブトキシ、およびイソ− ヘキソキシであり、低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、第三 −ブチルチオ、およびヘキシルチオであり、ジ（低級アルキル）アミノ基の例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、およびジペンチルアミノである。本明細書で用いられる「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードでもよい置換基を表す。本明細書で用いられる［トリフレート」という用語は、トリフルオロメタンスルホネートを表す。本明細書で用いられる「Ｃ」という名称は、摂氏を意味する。本明細書で用いられる「周囲温度」という用語は、約２０℃〜約３０℃を意味する。本発明の化合物は、鏡像異性体配置、すなわち「Ｒ」および「Ｓ」配置を形成する１個以上の非対称炭素原子を有することができる。本発明は、総ての鏡像異性形態およびこれらの形態の任意の組み合わせを包含する。簡単のために、特定の配置が構造式で表されていないときには、両方の鏡像異性形態およびそれらの混合物を表すものと理解すべきである。特に断らない限り、命名法での「（Ｒ）」および「（Ｓ）」は、それぞれ本質的には場合によっては純粋なＲおよびＳ鏡像異性体を表す。他の形態の化合物、例えば溶媒和物、水和物、各種の多形なども、本発明に包含される。許容可能な塩としては、無機酸および塩基の塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、および硝酸塩、または有機酸との塩、例えば酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パルモエート、サリチル酸塩、シュウ酸およびステアリン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。許容可能な塩の他の例については、「医薬用塩(pharmaceutical Sa lts)」J．Pharm．Sci.，66(1)，1（1977）を参照されたい。本発明の一態様では、式(III) の化合物の製造法であって、式(II) の化合物を触媒的非対称ジヒドロキシル化反応を用いてジヒドロキシル化することを含んでなる方法を提供する。典型的には、この反応は、オスミウム触媒（例えば、オスミウム(VI)酸カリウム二水和物、塩化オスミウム水和物、または四酸化オスミウム）、キラル第三アミン触媒（例えば、ヒドロキノン１，４−フタラジンジイルジエーテルのようなシンコナアルカロイドの誘導体）、酸化性試薬（例えば、フェリ(III)シアン化カリウム、過酸化水素、Ｎ−メチルモルフィンＮ −オキシド、または電気(electricity)）、および第一アミド（例えば、メタンスルホンアミド）の存在下にて、塩基性条件下で（例えば、炭酸カルシウム）、極性プロトン性溶媒（例えば、ｔ−ブタノール、ｉ−プロパノール、またはｎ− プロパノール）を含む水性混合物中で行うことができる。反応は、約０℃〜約３０℃の温度で、約１２〜約４８時間行うことができる。これらの条件に関して許容可能な変更は、関連の触媒的非対称ジヒドロキシル化反応についての文献、例えばK.B．Sharpless et al.，J．Org．Chem.，58，3785-3786(1993)に記載されている。あるいは、式IIの化合物をアキラルジヒドロキシル化反応で式III の化合物まで酸化して、ラセミ性シス−ジオールを得て、これを次に酵素的に分割して、式 IIの鏡像異性体濃度の高い化合物を生じる。アキラルジヒドロキシル化は、Laro ck，Comprehensive Organic Transformations，493-496（1989）によって記載されている。分割反応は、膵臓性リパーゼ、Pseudomonas fluorenscensリパーゼ、 C．Cylindraceaリパーゼ、Chromobacterium viscosumリパーゼ、およびAspergil lus niger リパーゼのようなアシル化酵素の存在下で、酢酸ビニルのようなアシル化剤の存在下で約０℃と周囲温度の間の温度で約２〜約４８時間行うことができる。これらの条件についての変更は、A．Klibanov，有機溶媒中で酵素によって触媒される非対称変換(Asymmetric Transformation Catalyzed by Enzymes in Organic Solvents)，Acc．Chem．Res.，23，114-120（1990）から明らかになるであろう。式(II)の化合物は、式(IV) （上記式中、Ｘは、トリフレートであるか、またはハロ、特にクロロ−、ブロモ −、およびヨード−である）の化合物の環化によって製造することができる。式(IV)の化合物は、分子内ヘック反応によって環化することができる。反応は、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム(II)）の存在下にて、塩基性条件下で極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）または極性プロトン性溶媒（例えば、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、またはｔ−ブタノール）中で行うことができる。極性の非プロトン性溶媒を用いるときには、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム塩（例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、またはヨウ化テトラブチルアンモニウム）のような相間移動触媒を挙げることができる。好ましくは、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、またはトリ−ｐ−トリルホスフィンのようなパラジウム触媒の配位子を挙げることもできる。反応は、窒素またはアルゴンガス下のような不活性雰囲気中で、機械攪拌機および水冷冷却器を備えた好適な反応容器中で行うことができる。反応混合物を、約５０°〜約１１０℃の温度で約１〜約４８時間加熱することができる。これらの条件の変更は、ヘック反応についての文献、例えばR．Gri gg et al.，Tetrahedron，46，4003-4008(1990)に記載されている。式(IV)の化合物は、式(V)と式(VI)の化合物を縮合することによって製造することができる。［上記式中、Ｘは、トリフレートまたはハロ、特にクロロ−、ブロモ−、およびヨード−であり、Ｚは、クロロ−、ブロモ−およびヨード−、またはＯＲ₁₅（但し、Ｒ₁₅はトリフレート、メシレートまたはトシレート）のような好適な脱離基であるか、または特にＨである。］Ｚがヒドロキシである場合には、縮合反応は、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン中でトリアルキル−またはトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンと、ジアルキルアゾジカルボキシレート、例えばジエチルアゾジカルボキシレートとの存在下で、約０℃〜約５０℃の温度で約０．５〜４時間行われる。上記条件についての他の変更は、ミツノブ反応についての文献、例えばO. Mitsunobu，Synthesis，1，(1981)から明らかになるであろう。Ｚが、ハロ、トリフレート、メシレート、またはトシレートであるときには、縮合反応は、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒、またはｉ−プロパノールまたはｔ−ブタノールのような極性のプロトン性溶媒中で、塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドの存在下にて、約２５°〜約１００℃の温度で約１〜２４時間行い、式(IV)の化合物を得る。上記条件についての変更は、Comins et al．に１９９３年１０月１９日に発行された米国特許第５，２５４，６９０号明細書に記載されており、その内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。式(VI)の化合物は、式(VII)の化合物から製造することができる。（上記式中、Ｒ₁₆は、アルキル、特にメチルである。）脱アルキル化反応は、極性の非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中で、好適な脱アルキル化試薬、例えばヨウ化トリアルキルシリルの存在下にて、約０ ℃〜１００℃の温度で約１〜１２時間行うことができる。ヨウ化トリアルキルシリルは、ハロゲン化トリアルキルシリル、例えばトリメチルシリルクロリドと、アルカリ金属ヨーダイド、例えばヨウ化ナトリウムとを組み合わせることによってin situ で生成させることができる。あるいは、脱アルキル化反応は、極性のプロトン性溶媒、例えば水またはエタノール中で、強酸、例えば塩酸の存在下にて、約０℃〜１００℃の温度で約１〜２４時間行い、式(VI)の化合物を得ることができる。出発材料である式(V)および式(VII)の化合物は、米国特許出願連続番号第０８／２３７，０８１号明細書、Fang et al.，Journal of Organic Chemistry，5 9(21)，6142-6153（1994）、ＰＣＴ／ＵＳ９５／０５４２５、およびＰＣＴ／ＵＳ９５／０５４２７に記載されている。式(III)の化合物を酸化して、式(I)の化合物を得ることができる。酸化反応は、好適な溶媒、例えば塩化メチレン中で、酸化剤、例えばジメチルスルホキシド、活性化試薬、例えば塩化オキサリル、および塩基、例えばトリエチルアミンの存在下にて、約−７８℃〜−２０℃の温度で約０．１〜約１時間行い、式(I)の化合物を得ることができる。これらの条件についての他の変更は、活性化した硫黄を基剤とする酸化剤についての文献、例えばMancuso and Swern, Synthesis，165-185 (1981)およびMarch，J.，最新有機化学(Advanced Organi c Chemistry)，第３版，John Wiley & Sons ，ニューヨーク（１９８５年），１０５７〜１０６０，１０８１〜１０８２頁から明らかになるであろう。従って、式(V)および(VI)の化合物の、式(IV)、(II)、および(III)の中間体化合物を介して式(I)の化合物への進行は、下記の工程図により模式的に表される。本発明のもう一つの態様は、式(II)、(III)、(IV)および(VI)の新規化合物である。式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)および(VIII)の化合物は、カンプトテシンおよびカンプトテシン類似体、例えば式(I)の化合物、およびGlaxo Inc.によって出願され、１９９３年５月５日に公表された欧州特許出願第０，５４０，０９９，Ａ１号明細書に記載されかつその内容がその開示の一部として本明細書に開示されるものの製造における中間体として有用である。式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)および(VII)の中間体化合物を用いる式(I)のカンプトテシン誘導体の典型的な製造を、本明細書に例示する。実施例下記の実施例により、本発明の様々な態様を例示するが、本発明を制限するものと解釈すべきではない。下記に具体的に定義されていない記号、慣例、および用語は、最新の化学文献、例えばJournal of the American Chemical Societyで用いられるものと一致している。下記の実施例において、「ｍｇ」はミリグラムを意味し、「Ｍ」はモルを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍｍｏｌ］はミリモルを意味し、「Ｌ」はリットルを意味し、「ｍｏｌ］はモルを意味し、「ｇ」はグラムを意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーを意味し、「ｍｍ」はミリモルを意味し、「ｍｐ」は融点を意味し、「Ｍｈｚ」はメガヘルツを意味し、「¹Ｈ−ＮＭＲ」はプロトン核磁気共鳴を意味し、「Ｈｚ」はヘルツを意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｎ」は正を意味する。特に断らない限り、総ての出発材料は供給業者から入手して、更に精製することなく使用した。酸素または水分に敏感な化合物を含む総ての反応は、乾燥Ｎ₂ 雰囲気下で行った。総ての反応およびクロマトグラフィー画分は、紫外線およびＩ₂着色により可視化したシリカゲルプレート上での薄層クロマトグラフィーによって分析した。実施例１４−エチル−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−オン（Ｒ₅が水素であり、Ｒ₆がメチルである式(VI)の化合物）２５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、米国特許出願連続番号第０８／２３７，０８１号明細書、Fang et al.，Journal of Organic Chemistry，59(21)，6142- 6143（1994）、ＰＣＴ／ＵＳ９５／０５４２５号明細書、およびＰＣＴ／ＵＳ９５／０５４２７号明細書に記載の方法で製造した４−エチル−８−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン（１０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１００ｍＬ）、およびヨウ化ナトリウム（１１．８ｇ、７９ｍｍｏｌ）を入れる。この混合物を、周囲温度で約２０分間攪拌する。この混合物にトリメチルシリルクロリド（１０ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）を加えると、直ちに白色沈澱が形成される。生成する混合物を、還流温度で約２時間加熱する。反応を周囲温度まで冷却する。冷却した反応混合物に、重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬを加える。混合物を、周囲温度で１時間攪拌する。沈澱を、ブッフナー漏斗上で濾過により回収する。回収した固形物を、２５〜３８℃で約１２時間真空乾燥し、最初に得られる４−エチル−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−オンを淡黄褐色結晶性固形物として得た。濾液を真空濃縮し、生成する残渣をアセトニトリル／メタノールから再結晶して、更に４−エチル−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−オンを淡黄褐色結晶性固形物として得た。特性決定データ：ｍｐ１６９〜１７１℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_3'３００ＭＨｚ）：δ１．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１３．１６（ｂｓ，１Ｈ）。実施例２４−エチル−７−［７−ヨード−９−［（４−メチル−ピペラジニル）メチル］ −２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イルメチル］−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−オン（Ｒ₂が水素であり、Ｒ₃およびＲ₄が一緒になってエチレンジオキシであり、Ｒ₅が水素であり、Ｒ₆ がメチルであり、Ｘがヨードである式(IV)の化合物）４−エチル１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−オン（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、米国特許出願連続番号第０８／２３７，０８１号明細書、Fa ng et al.，Journal of Organic Chemistry，59(21)，6142-6143（1994）、ＰＣＴ／ＵＳ９５／０５４２５号明細書、およびＰＣＴ／ＵＳ９５／０５４２７号明細書に記載の方法で製造した［７−ヨード−９−［（４−メチル−ピペラジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン −８−イル］−メタノール（５１４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４．５ｍＬに溶解したものに、トリフェニルホスフィン（３２６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加える。周囲温度で３分間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．２０ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を滴加する。褐色溶液を周囲温度まで加温して、１４時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、生成する残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行う。５〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出すると、４−エチル−７−［７−ヨード−９−［（４ −メチル−ピペラジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イルメチル］−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−オンを黄色固形生成物として得る。特性決定データ：¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２，２５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）。実施例３１１Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］ピラノ［３′，４′：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−１２（１４Ｈ）−オン，８−エチル−２，３ −ジヒドロ−１５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］（Ｒ₁が４− メチルピペラジニル−メチルであり、Ｒ₂が水素であり、Ｒ₃およびＲ₄が一緒になってエチレンジオキシであり、Ｒ₅が水素であり、Ｒ₆がメチルである、式(II) の化合物）４−エチル−７−［７−ヨード−９−［（４−メチル−ピペラジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イルメチル］−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−オン（５０．０ｍｇ、０．０８１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４ｍＬに溶解したものに、酢酸パラジウム(II)（０．９０ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）、粉末状無水炭酸カリウム（２２．４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１０．６ｍｇ、０．０４０６ｍｍｏｌ）を周囲温度で連続的に加える。混合物を還流温度まで上げ、１７時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、生成する残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行う。１０％メタノール／クロロホルムで溶出すると、１１Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］ピラノ［３′，４′：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−１２（１４Ｈ）−オン，８−エチル−２，３−ジヒドロ−１５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］を、黄色固形生成物として得る。特性決定データ：ｍｐ２２３〜２２５℃。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２，４５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，４Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）。実施例４１１Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］ピラノ［３′，４′：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−１２（８Ｈ，１４Ｈ）−オン，８−エチル− ２，３−ジヒドロ−８，９−ジヒドロキシ−１５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−（９Ｒ−シス）（Ｒ₁が４−メチルピペラジニル−メチルであり、Ｒ₂が水素であり、Ｒ₃およびＲ₄が一緒になってエチレンジオキシであり、Ｒ₅が水素であり、Ｒ₆がメチルである、式(III)の化合物） Aldrich Chemical Company、ミルウォーキー、ワイオミングから入手可能なキラル配位子ヒドロキニジン１，４−フタラジンジイルジエーテルを含むＡＤ−ミックス−β（１．２６ｇ）を水−第三ブチルアルコール（１：１）４ｍＬに溶解したものに、メタンスルホンアミド（２４ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加える。褐色混合物を０℃に冷却した後、１１Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］ピラノ［３′，４′：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−１２（１４Ｈ）−オン，８−エチル−２，３−ジヒドロ−１５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］（１２６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を周囲温度まで加温し、３６時間激しく撹拌する。混合物を水８ｍＬで希釈し、亜硫酸ナトリウム７５０ｍｇで反応を停止する。更に２０分間撹拌した後、混合物をジクロロメタン５ｍＬで希釈し、濾過して、固形生成物を得て、これを高真空で乾燥し、１１Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］ピラノ［３′，４′：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−１２（８Ｈ，１４Ｈ）−オン，８− エチル−２，３−ジヒドロ−８，９−ジヒドロキシ−１５−［（４−メチル−１ −ピペラジニル）メチル］−（９Ｒ−シス）を淡黄色固形生成物として得る。¹ ＨＮＭＲは、ジアステレオマー比が８３：１７でアルコキシとを示している。恐らく、２個のジアステレオマーは、ヘミアセタール炭素においてエピマー性である。特性決定データ（主エピマー）：ｍｐ２５５〜２６０℃、分解を伴う。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，４Ｈ），４．５１（ＡＢｑ，Ｊ_AB＝３９Ｈｚ，Δν＝８２Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。上記工程の鏡像異性体選択性を評価するため、上記の主ジアステレオマーを別個に下記の方法によって（Ｓ）−および（Ｒ）−Ｏ−メチルマンデレートに転換する。上記固形生成物（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｏ−メチルマンデル酸（６．４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンをジクロロメタン２ｍＬ中で混合したものを、周囲温度で２時間撹拌する。生成する白色懸濁液をCelite（商品名）の短パッドで濾過し、ジクロロメタン２ｍＬで洗浄する。合わせた濾液と洗浄液を減圧濃縮し、固形生成物として粗生成物を得る。¹ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）の全体についての分析は、ジアステレオマー比が９３：７であることを示している。これは、主生成物のペンタサイクリックアルコールについての鏡像異性体純度が８６％であることに相当する。同じ比率は、主アルコールから（Ｒ）−マンデレートを調製するときに得られる。（Ｓ）−および（Ｒ）−Ｏ−メチルマンデレートについてのシグナルは、互いに相補的である。いずれの場合にも、アノマー中心のプロトンに対するシャープなシグナルを、分析に用いている。実施例５１１Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］ピラノ［３′，４′：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９，１２（８Ｈ，１４Ｈ）−ジオン，８−エチル−２，３−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−１５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−（Ｓ）（Ｒ₁が４−メチルピペラジニル−メチルであり、Ｒ₂が水素であり、Ｒ₃およびＲ₄が一緒になってエチレンジオキシであり、Ｒ₅が水素であり、Ｒ₆がメチルである、式(I)の化合物）塩化オキサリル（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８ｍＬに溶解したものを−７８℃に冷却した後、ジメチルスルホキシド（０．２２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を滴加する。混合物を２分間攪拌した後、１１Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］ピラノ［３′，４′：６，７］インドリジノ［１，２− ｂ］キノリン−１２（８Ｈ，１４Ｈ）−オン，８−エチル−２，３−ジヒドロ− ８，９−ジヒドロキシ−１５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］− （９Ｒ−シス）（４０ｍｇ）０．０７７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に加える。−７８℃で１５分間攪拌した後、混合物にトリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を滴加して処理する。冷却槽を外して、攪拌を１０分間継続する。水１０ｍＬで反応を停止した後、層分離し、水性層をクロロホルムで３回抽出する。合わせた有機層を飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。生成する褐色残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行う。１０％メタノール／クロロホルムで溶出すると、黄色固形生成物として１１Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］ピラノ［３′，４′：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９，１２（８Ｈ，１４Ｈ）−ジオン，８−エチル−２，３−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−１５ −［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−（Ｓ）２６ｍｇ（収率６５％）が得られる。特性決定データ：¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），３．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９７）ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，４Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．５５（ＡＢｑ，Ｊ_AB＝８．４Ｈｚ，Δν＝９０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者シッピング、エクシーアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ファイブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド内

Claims

【特許請求の範囲】１．式(II)の化合物を酸化することを含んでなる、式(I)の化合物、および薬学上許容可能なその塩の製造法。［上記式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一でもまたは異なっていてもよく、独立して水素、低級アルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはアルコキシアルキルであるか、または（−ＣＨ₂ＮＲ₇Ｒ₈）であり、但しｉ）Ｒ₇およびＲ₈は同一でもまたは異なっていてもよく、独立して水素、低級アルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、または低級アルコキシ低級アルキルであり、または ii）Ｒ₇は、水素、低級アルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル、（Ｃ₃ _〜7 ）シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、または低級アルコキシ低級アルキルであり、かつＲ₈が−ＣＯＲ₉ （上記式中、Ｒ₉は、水素、低級アルキル、ペルハロ低級アルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキルである）であるか、または iii）Ｒ₇は、水素または低級アルキルであり、Ｒ₈は、ジフェニル−メチルであるか、または（ＣＨ₂）_tＡｒ（上記式中、ｔは０〜５であり、Ａｒは、場合によってはヒドロキシ、メチル、ハロゲン、およびアミノから選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、フリル、ピリジル、Ｎ −メチルピロリル、イミダゾリルである）であり、または iv）Ｒ₇およびＲ₈は結合している窒素と一緒になって、式(IA) （上記式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、またはＮＲ₁₀であり、但しＲ₁₀は、水素、低級アルキル、ペルハロ低級アルキル、アリールであるか、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ペルハロ−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されたアリールであるか、または −ＣＯＲ₁₁ （上記式中、Ｒ₁₁は、水素、低級アルキル、ペルハロ低級アルキル、低級アルコキシ、アリールであるか、低級アルキル、ペルハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されたアリールである）であり、またはＲ₃およびＲ₄は、独立して水素、低級アルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはアルコキシアルキルから選択され、またはＲ₃およびＲ₄は一緒になって、式(IB) （上記式中、ｎは、整数１または２である）の飽和の５または６個の原子の複素環式基を形成し、またはＲ₃は、−ＯＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃ （上記式中、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は、同一でもまたは異なっていてもよく、独立して水素、１〜４個の炭素原子を有する置換または未置換アルキル基、または置換または未置換の炭素環式または複素環式基から選択され、但し、Ｒ₁₂およびＲ₁₃が両方とも置換または未置換アルキル基であるときには、それらは、それらが結合している窒素原子と一緒に組み合わされて、−Ｏ−、−Ｓ−、および／または＞Ｎ−Ｒ₁₄ （式中、Ｒ₁₄は、水素、１〜４個の炭素原子を有する置換または未置換アルキル基、または置換または未置換フェニル基）が挿入されていてもよい複素環を形成することができる）であり、Ｒ₅は、水素、またはアルキルであり、Ｒ₆は、水素、またはアルキルである］２．式(II)、(III)、(IV)、または(VI)の化合物、および薬学上許容可能なその塩。［上記式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一でもまたは異なっていてもよく、独立して水素、低級アルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはアルコキシアルキルであるか、または（−ＣＨ₂ＮＲ₇Ｒ₈）であり、但し i）Ｒ₇およびＲ₈は同一でもまたは異なっていてもよく、独立して水素、低級アルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、または低級アルコキシ低級アルキルであり、または ii）Ｒ₇は、水素、低級アルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル、（Ｃ₃ _〜7 ）シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、または低級アルコキシ低級アルキルであり、かつＲ₈が−ＣＯＲ₉ （上記式中、Ｒ₉は、水素、低級アルキル、ペルハロ低級アルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキルである）であるか、または iii）Ｒ₇は、水素または低級アルキルであり、Ｒ₈は、ジフェニル−メチルであるか、または（ＣＨ₂）_tＡｒ（上記式中、ｔは０〜５であり、Ａｒは、場合によってはヒドロキシ、メチル、ハロゲン、およびアミノから選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、フリル、ピリジル、Ｎ −メチルピロリル、イミダゾリルである）であり、または iv）Ｒ₇およびＲ₈は結合している窒素と一緒になって、式(IA) （上記式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、またはＮＲ₁₀であり、但しＲ₁₀は、水素、低級アルキル、ペルハロ低級アルキル、アリールであるか、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ペルハロ−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されたアリールであるか、または −ＣＯＲ₁₁ （上記式中、Ｒ₁₁は、水素、低級アルキル、ペルハロ低級アルキル、低級アルコキシ、アリールであるか、低級アルキル、ペルハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されたアリールである）であり、またはＲ₃およびＲ₄は、独立して水素、低級アルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはアルコキシアルキルから選択され、またはＲ₃およびＲ₄は一緒になって、式(IB) （上記式中、ｎは、整数１または２である）の飽和の５または６個の原子の複素環式基を形成し、またはＲ₃は、−ＯＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃ （上記式中、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は、同一でもまたは異なっていてもよく、独立して水素、１〜４個の炭素原子を有する置換または未置換アルキル基、または置換または未置換の炭素環式または複素環式基から選択され、但し、Ｒ₁₂およびＲ₁₃が両方とも置換または未置換アルキル基であるときには、それらは、それらが結合している窒素原子と一緒に組み合わされて、−Ｏ−、−Ｓ−、および／または＞Ｎ−Ｒ₁₄ （式中、Ｒ₁₄は、水素、１〜４個の炭素原子を有する置換または未置換アルキル基、または置換または未置換フェニル基）が挿入されていてもよい複素環を形成することができる）であり、Ｒ₅は、水素、またはアルキルであり、Ｒ₆は、水素、またはアルキルである］３．４−エチル−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−オン、４−エチル−７−［７−ヨード−９−［（４−メチル−ピペラジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イルメチル−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−８−オン、１１Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］ピラノ［３′，４′：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−１２（１４Ｈ）−オン，８−エチル−２，３ −ジヒドロ−１５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］、または１１Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｇ］ピラノ［３′，４′：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−１２（８Ｈ，１４Ｈ）−オン，８−エチル −２，３−ジヒドロ−８，９−ジヒドロキシ−１５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−（９Ｒ−シス）からなる群から選択される化合物。