JP2003519234A - トポイソメラーゼI阻害を有するカンプトテシンβ−アラニンエステル - Google Patents
トポイソメラーゼI阻害を有するカンプトテシンβ−アラニンエステルInfo
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- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Abstract
Description
テシン(camptothecin)化合物のβ-アラニンエステルに関する。本発明は、カン
プトテシン化合物で動物の腫瘍を処理することも関する。
れており、かつ、強力な抗腫瘍剤である、天然に存在する細胞毒性アルカロイド
である。カンプトテシン化合物は、以下に示す一般的な環構造を有する。
ジュ(Camptotheca acuminata)の木材および樹皮から単離された。 主な合成の試みは、細胞毒性活性を改善し、かつ水溶性を改善するために、A
環および/またはB環を誘導化(derivatizing)することに向けられてきた。
A合成の両方を阻害し、かつ、哺乳動物細胞におけるDNAの可逆的断片化を引
き起こす能力によるものと信じられている。トポイソメラーゼIは、ポジティブ
およびネガティブの両方でスーパーコイル化したDNAを緩和し、複製、転写お
よび組み換えのような種々のDNA処理に関与している。この酵素メカニズムは
、二本のDNA鎖の一方の一過的な切断、および可逆的な共有的トポイソメラー
ゼI酵素−DNA複合体の形成を含むと信じられている。カンプトテシンは、“
分裂可能複合体(cleavable complex)”と称される酵素−DNA中間体を可逆的
にトラップすることによりDNA切断−再結合反応を妨げる。分裂可能複合体ア
ッセイは、カンプトテシン化合物の細胞傷害性活性を調べるための標準的なテス
トである。いくつかのタイプのヒトのガンにおける高レベルのトポイソメラーゼ
Iと、対応する正常組織における低レベルのトポイソメラーゼIとが、生理学的
に活性なカンプトテシン類似体を用いた腫瘍処置の基礎を与える。
血病(L-1210)の処理に有効なカンプトテシン化合物を合成する方法について記
載している。U.S.5225404は、カンプトテシン化合物を用いて結腸腫瘍を処理す
る方法を記載している。 多数のカンプトテシン化合物とそのトポイソメラーゼIのインヒビターとして
の使用が、U.S.5053512;U.S.4981968;U.S.5049668;U.S.5106742;U.S.518072
2;U.S.5244903;U.S.5227380;U.S.5122606;U.S.5122526;およびU.S.5340817
に報告されている。
の20位におけるヒドロキシル基のエステル化について開示している。この特許
は、さらに、プロドラッグが水溶性であり、加水分解により元のカンプトテシン
化合物に変換されることについて記載している。 Wallら,U.S.5646159および5916892は、CPT化合物のC20アミノ酸エステル
を開示している。 Wallら,U.S.5932588は、C20Hまたはアミノ酸置換基を有するC7メチレン残
基を有するCPT化合物を開示している。 Brangiら, Cancer Research,59,5938-5946 1999年12月1日は、ガン細胞におけ
るカンプトテシン耐性の調査について報告し、かつ、化合物ジフルオロ-10,1
1-メチレンジオキシ-20(S)-カンプトテシンについて報告している。 しかしながら、改善された活性を有するカンプトテシン化合物が、依然として
必要とされている。
プトテシン化合物を提供することである。 本発明の別の目的は、カンプトテシン化合物を投与することにより、それを必
要とする哺乳動物の白血病または固形腫瘍を処理する方法を提供することである
。 本発明の別の目的は、DNA−トポイソメラーゼI複合体をカンプトテシン化
合物と接触させることにより、酵素トポイソメラーゼIを阻害し、かつ/または
結合したDNA−トポイソメラーゼIのDNAをアルキル化する方法を提供する
ことである。
H、OH、O-C1-6アルキル、SH、S-C1-6アルキル、CN、NH-C1-6アル
キル、N(C1-6アルキル)2、CHO、C1-8アルキル、N3、 −Z-(CH2)a-N-((CH2)bOH)2(ここでZはO、NHおよびSからなる群
から選択され、aとbはそれぞれ独立に2または3の整数である)、 −Z-(CH2)a-N-(C1-6アルキル)2(ここでZはO、NHおよびSからなる
群から選択され、aは2または3の整数である)、 −CH2-L{ここでLはハロゲン(F、Cl、Br、I)、+N2、+(OR1)2
、+S(R1)2、+N(R1)3、OC(O)R1、OSO2R1、OSO2CF3、OSO2C 4 F9、C1-6アルキル-C(=O)-、C4-18アリール-C(=O)-、C1-6アルキル-S
O2-、ペルフルオロC1-6アルキル-SO2-およびC4-18アリール-SO2-(ここで
各R1は独立にC1-6アルキル、C4-18アリールまたはC4-18ArC1-6アルキル
である)である};または −CH2NR2R3{ここで、 (a)R2およびR3は、独立に水素原子、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル
、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ-C1-6ア
ルキル、C1-6アルコキシ-C1-6COR4(ここでR4は水素原子、C1-6アルキル
、ペルハロ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C 1-6 アルコキシ-C1-6アルキルである)であるか、または (b)R2およびR3は、これらが結合する窒素原子と共に、飽和3−7員複素環
を形成し、O、SまたはNR5基を含んでもよい[ここでR5は水素原子、C1-6
アルキル、ペルハロ-C1-6アルキル、アリール、以下の基:C1-6アルキル、ハ
ロゲン、ニトロ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ペルハロ-C1-6アルキル、ヒ
ドロキシ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6アルキルお
よび-COR6(ここでR6は水素原子、C1-6アルキルペルハロ-C1-6アルキル、
C1-6アルコキシ、アリール、および一以上のC1-6アルキル、ペルハロ-C1-6ア
ルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシ-C1-6アルキル基
で置換されたアリールである)からなる群から選択された一以上の基で置換され
たアリールである]}であり; R7は、C(O)-CH2-CH2-NR8R9、R8およびR9は、独立に、水素原子、
C1-8アルキル、C(O)-(CH2)m-NR10R11(ここでmは1ないし6の整数)
、または-C(O)CHR12NR13R14(ここでR12は天然に存在するα-アミノ酸
の一つの側鎖であり、かつ、R10、R11、R13およびR14はそれぞれ独立に水素
原子またはC1-8アルキルである)であり;かつ nは1または2の整数である] を有するカンプトテシン化合物のアミノ酸エステル、およびこれらの塩により可
能とされる。
な阻害剤であり、天然に存在するアミノ酸のエステルよりも優れた安定性と可溶
性を有する。
は1−18、さらに好ましくは1−8の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキル基を意味し、これは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル
、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペン
チル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、2-エチルヘキシル、n-ノニ
ル、n-デシル、ウンデシル、ドデシル、ミリスチル、ヘプタデシルおよびオク
タデシル基を含む。また用語“アルキル”は、C3-30シクロアルキル基、例えば
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシク
ロオクチル基も含む。
18の炭素原子、好ましくは6−10の炭素原子を有する炭素環式芳香環を意味
する。芳香環は、一以上のアルキル基、好ましくは1−10の炭素原子を有する
アルキル基で置換されてもよい。特に好ましいアリール基はフェニルである。 特に示唆しない限り、ここで用いる用語“アラルキル”は、用語“アリール”
のところで説明したアリール基に結合した用語“アルキル”のところで説明した
直鎖または分枝鎖状アルキル基を意味する。好ましいアラルキル基は、ベンジル
、フェネチル等である。
アラルキルカルボン酸、並びにアルキルおよび芳香族スルホン酸から誘導された
アシル部分およびホルミルオキシ(formyloxy)を意味する。これらのアシルオキ
シ部分のアルキル基は、1−7の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアル
キル基とすることができる。さらに、アシル部分は、一以上の不飽和炭素−炭素
結合を含んでもよく、また、ハロゲン、アミノ、およびヒドロキシル基のような
一以上の置換基を有してもよい。
一以上に残基(leaving group)を有してもよい。特に、この残基とは、式-CH2-
Lの基であり、ここでLは容易に置換されうる基であって、すなわちLは求核置
換反応において良好な残基である。適切な基Lは、ハロゲン(F、Cl、Br、
I)、+N2、+(OR1)2、+S(R1)2、+N(R1)3、OC(O)R1、OSO 2 R1、OSO2CF3およびOSO2C4F9、C1-6アルキル-C(=O)-、C4-18
アリール-C(=O)-、C1-6アルキル-SO2-、ペルフルオロC1-6アルキル-S
O2-およびC4-18アリール-SO2-を含む(ここで各R1は、独立してC1-6アル
キル、C4-18アリール、またはC4-18ArC1-6アルキルである)。
のカンプトテシン化合物から残基Lを置換し、カンプトテシン環構造のアルキル
化基によるDNAのアルキル化をもたらすと考えられる。DNAに存在する適切
な求核基は、DNA塩基アデニン、グアニン、チミンおよびシトシンに見られる
求核基、例えばNH2、-NH-、および=N-基を含む。-CH2-L基を有する本発
明のカンプトテシン化合物がDNAと接触すると、残基Lの求核置換により核酸
のアルキル化がもたらされる。本発明の化合物は、DNAをアルキル化すること
により新規の抗腫瘍活性を示す。
性体、すなわち(R)および(S)立体配置を形成可能にする。本発明は、両方
の鏡像異性体を含み、これらの形態のあらゆる組合せまたは混合物を含む。また
本発明は、溶媒和化合物、水和物、多形体(polymorph)、塩などを含むカンプト
テシン化合物のその他の形態も含む。特に好ましい化合物は、20位において(
S)立体配置を有するカンプトテシン誘導体である。
l、Br、I、COOH、OH、O-C1-6アルキル、SH、S-C1-6アルキル、
CN、CH2NH2、NH-C1-6アルキル、CH2NHC1-6アルキル、N(C1-6ア
ルキル)2、CH2N(C1-6アルキル)2、O-CH2CH2N(CH2CH2OH)2、N
H-CH2CH2N(CH2CH2OH)2、S-CH2CH2N(CH2CH2OH)2、O-
CH2CH2CH2N(CH2CH2OH)2、NH-CH2CH2CH2N(CH2CH2O
H)2、S-CH2CH2CH2N(CH2CH2OH)2、O-CH2CH2N(CH2CH2
CH2OH)2、NH-CH2CH2N(CH2CH2CH2OH)2、S-CH2CH2N(C
H2CH2CH2OH)2、O-CH2CH2CH2N(CH2CH2CH2OH2)2、NH-
CH2CH2CH2N(CH2CH2CH2OH2)2、S-CH2CH2CH2N(CH2CH 2 CH2OH2)2、O-CH2CH2N(C1-6アルキル)2、NH-CH2CH2N(C1-6
アルキル)2、S-CH2CH2N(C1-6アルキル)2、O-CH2CH2CH2N(C1-6
アルキル)2、NH-CH2CH2CH2N(C1-6アルキル)2、S-CH2CH2CH2N
(C1-6アルキル)2、CHO、N2、C1-8アルキル、CH2-L、ここでLはハロゲ
ン(F、Cl、Br、I)、+N2、+(OR1)2(ここで各R1は、独立して上記
アルキル、アリールまたはアラルキルである)、+S(R1)2、+N(R1)3、O
C(O)R1、OSO2R1、OSO2CF3、OSO2C4F9、C1-6アルキル-C(
=O)-、C4-18アリール-C(=O)-、C1-6アルキル-SO2-、ペルフルオロC1 -6 アルキル-SO2-およびC4-18アリール-SO2-である。
はCH2NR2R3であって、ここで、 (a)R2およびR3は、独立に水素原子、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル
、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ-C1-6ア
ルキル、C1-6アルコキシ-C1-6COR4(ここでR4は水素原子、C1-6アルキル
、ペルハロ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C 1-6 アルコキシ-C1-6アルキルである)であるか、または (b)R2およびR3は、これらが結合する窒素原子と共に、飽和3−7員複素環
を形成し、O、SまたはNR5基を含んでもよい[ここでR5は水素原子、C1-6
アルキル、ペルハロ-C1-6アルキル、アリール、以下の基:C1-6アルキル、ハ
ロゲン、ニトロ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ペルハロ-C1-6アルキル、ヒ
ドロキシ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6アルキルお
よび-COR6(ここでR6は水素原子、C1-6アルキルペルハロ-C1-6アルキル、
C1-6アルコキシ、アリール、および一以上のC1-6アルキル、ペルハロ-C1-6ア
ルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシ-C1-6アルキル基
で置換されたアリールである)からなる群から選択された一以上の基で置換され
たアリールである]。
、β-アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシ
ン、トリプトファン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸塩、グ
ルタミン酸塩、アスパラギン、グルタミン、システインおよびメチオニンの側鎖
である。さらに、基R7は、ペプチド結合により結合した二つのアミノ酸ユニッ
トを含むこともできる。特に基R7は、以下の構造:
クロライドのような、モノまたはジ塩の形成の基礎を与えうる。 係る基を末端ヒドロキシル基に結合させるためのシンソン(synthon)は、Hudki
nsら Bioorg.Med.Chem.Lett,8(1998)1873-1876に記載されている。
ルである。これらのエステルは、エステル結合の加水分解によりカンプトテシン
化合物に変換されるプロドラッグである。このエステルは、U.S.4943579に記載
された方法により調製することができ、これを、エステルを調製する方法に関す
るより完全な記載のため、およびこの方法により形成される適切なエステルに関
する記載のための参考として、ここに含める。エステル化シンソン(synthon)は
、アミン基の反応が阻害されるように、保護された形態で導入されて、その後に
保護基を除去する必要があるかもしれない。係る保護基は、当業者に周知であり
、HudkinsらBioorg.Med.Chem.Lett,8(1998)1873-1876に記載されている。
0-(S)-カンプトテシン;7-エチル10,11-メチレンジオキシ-20-O-β-a
la-lys-20-(S)-カンプトテシン;7-クロロメチル10,11-メチレンジオキ
シ-20-O-β-ala-lys-20-(S)-カンプトテシン;7-ブロモメチル10,11
-メチレンジオキシ-20-O-β-ala-lys-20-(S)-カンプトテシン;7-ヒドロ
キシメチル-10,11-メチレンジオキシ-20-O-β-ala-lys-20-(S)-カン
プトテシン;9-ニトロ10,11-メチレンジオキシ-20-O-β-ala-lys-20-
(S)-カンプトテシン;9-アミノ10,11-メチレンジオキシ-20-O-β-ala-
lys-20-(S)-カンプトテシン;7-エチル-9-ニトロ10,11-メチレンジオ
キシ-20-O-β-ala-lys-20-(S)-カンプトテシンおよび7-エチル-9-アミ
ノ10,11-メチレンジオキシ-20-O-β-ala-lys-20-(S)-カンプトテシン
を含む。
a-20-(S)-カンプトテシン;7-エチル10,11-メチレンジオキシ-20-O-
β-ala-20-(S)-カンプトテシン;7-クロロメチル10,11-メチレンジオキ
シ-20-O-β-ala-20-(S)-カンプトテシン;7-ブロモメチル10,11-メ
チレンジオキシ-20-O-β-ala-20-(S)-カンプトテシン;7-ヒドロキシメ
チル-10,11-メチレンジオキシ-20-O-β-ala-20-(S)-カンプトテシン
;9-ニトロ10,11-メチレンジオキシ-20-O-β-ala-20-(S)-カンプト
テシン;9-アミノ10,11-メチレンジオキシ-20-O-β-ala-20-(S)-カ
ンプトテシン;7-エチル-9-ニトロ10,11-メチレンジオキシ-20-O-β-a
la-20-(S)-カンプトテシンおよび7-エチル-9-アミノ10,11-メチレンジ
オキシ-20-O-β-ala-20-(S)-カンプトテシンを含む。
シン;7-エチル-20-O-β-ala-lys-20-(S)-カンプトテシン;7-クロロメ
チル-20-O-β-ala-lys-20-(S)-カンプトテシン;7-ブロモメチル-20-
O-β-ala-lys-20-(S)-カンプトテシン;20-O-β-ala-lys-20-(S)-カ
ンプトテシン;9-ニトロ-20-O-β-ala-lys-20-(S)-カンプトテシン;9-
アミノ-20-O-β-ala-lys-20-(S)-カンプトテシン;7-エチル-9-ニトロ-
20-O-β-ala-lys-20-(S)-カンプトテシンおよび7-エチル-9-アミノ-2
0-O-β-ala-lys-20-(S)-カンプトテシンをふくむ。
;7-エチル-20-O-β-ala-20-(S)-カンプトテシン;7-クロロメチル-2
0-O-β-ala-20-(S)-カンプトテシン;7-ブロモメチル-20-O-β-ala-2
0-(S)-カンプトテシン;7-ヒドロキシメチル-20-O-β-ala-20-(S)-カ
ンプトテシン;9-ニトロ-20-O-β-ala-20-(S)-カンプトテシン;9-アミ
ノ-20-O-β-ala-20-(S)-カンプトテシン;7-エチル-9-ニトロ-20-O-
β-ala-20-(S)-カンプトテシンおよび7-エチル-9-アミノ-20-O-β-ala-
20-(S)-カンプトテシンを含む。
またはアルカリ土類金属塩基(MOH)、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化
カルシウムにより開環されて、カンプトテシン化合物の開環塩形態のアルカリ金
属またはアルカリ土類金属塩を形成してもよい。アルキレンジオキシ化合物につ
いてのみの例を示す。
により直接的に、もしくは開環塩のカチオン交換により得られた、薬学的に許容
できるあらゆるカチオンとすることもできる。適切な基Mは、Li+、Na+、K + およびMg+2を含む。
の方法により調製することができる。 本発明のC20OH CPT化合物は、Wallら U.S.5122526に記載されている方
法のような、当業者に公知の通常の方法で調製することができ、その関連部分を
参照としてここに含める。 C7位における置換は、C7置換基の対応するアルデヒドとの縮合により行うこ
とができる。
うことができる。ニトロおよびアミノのような基を用いたC9における置換も、
文献に記載されているものと類似の方法により行うことができる。
うなハロゲンを有する公知の20(S)-CPT化合物から調製される。このハロ
ゲン原子は、CuCNとの反応により対応するシアノアナログへと容易に変換さ
れ、その後、加水分解により、対応するカルボキシアナログを形成する。このカ
ルボキシアナログは、対応するヒドロキシメチルアナログへと還元され、これを
Ph3P-CCl4と反応させ、対応するクロロメチルアナログを与える。このク
ロロメチルアナログは、LiBrまたはLiIを用いて容易にブロモメチルおよ
びヨードメチルアナログへと変換することができる。本発明にかかる他の化合物
は、対応する酸クロリド、スルホニルクロリド等と反応させることによりこれら
の化合物から調製される。これらの反応は、当業者に周知である。
LiBrまたはLiIを用いた単純なハロゲン化物交換により、LがClである
化合物から容易に調製される(Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformat
ions, VCH Publishers, Inc.,p.337, N.Y.1989)。
用いるフリードレンデル(Friedlander)反応、またはフリーラジカルアルキル化
反応(Sawadaら,1991,Chem.Pharm.Bull.,39:2574)のいずれかにより調製すること
ができる。7-メチル基質のフリーラジカル臭素化は、ベンゾイルペルオキシド
による触媒下で、酢酸(HOAc)中のN-ブロモスクシニミド(NBS)を用
いることにより達成され、LがBrである化合物を与えることができる。
7-ヒドロキシメチルおよび/または7-ハロメチル化合物から調製される。7-
ヒドロキシメチル化合物は、対応する親化合物から、ヒドロキシメチル化反応に
より調製される(例えば、Sawadaら,1991,Chem,Pharm.Bull.,39:2574)。これら
の化合物を、容易に入手可能なスルホン酸クロリドまたは無水物を用いて公知の
手法で処理(Stangら,1982,Synthesis,85)することにより、上記の高度に求電子
基質が提供される。あるいは、上記化合物は、一般的に、Stangらにより、特にG
ramstadとHaseldine(T.GramstadとR.N.Haszeldine, 1956, J.Chem.Soc.,173)に
より記載されているように、対応する酸の銀塩(例えば、銀トリフルオロメタン
スルホナート、銀トシラートなど)との反応により、LがCl、BrまたはIで
あるあらゆる基質から生成することができる。
テシン化合物の20位ヒドロキシル基をエステル化することにより調製すること
ができる。一般的に、カンプトテシン化合物は、最初に、メチレンクロリドまた
は他の不活性溶媒に懸濁されてから、攪拌および冷却される。この冷却した混合
物に、式HOOC-CH2-CH2-NR8R9を有する酸の1等量を加える。ここで
、R8とR9は、独立して、水素原子、C1-8アルキル、C(O)-(CH2)m-NR10
R11(ここでmは1−6の整数)または-C(O)CHR12NR13R14(ここでR1 2 は天然に存在するα-アミノ酸の一つの側鎖であり、R10、R11、R13およびR 14 はそれぞれ独立に水素原子またはC1-8アルキルである)である。適切な側鎖
R12は、アミノ酸グリシン、α-アラニン、β-アラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、アルギ
ニン、ヒスチジン、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン、グルタ
ミン、システインおよびメチオニンの側鎖である。特に好ましいエステルは、グ
リシナートエステルである。1等量のジクロロヘキシルカルボジイミド(DCC
)および触媒量のアミン塩基、好ましくは第二級または第三級アミンもこの混合
物に加え、反応が完了するまで攪拌する。形成されたあらゆる沈降物を濾過によ
り除去し、溶媒を除去した後に産物が単離される。
よい。適切な酸は、無機酸と有機酸の両方を含む。適切な付加塩は、これらに限
定されないが、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩
、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パルモアート(palmoate)
、サリチル酸塩およびステアリン酸塩を含む。これらの塩は、適切な溶媒から結
晶化することにより精製することができる。
合物よりも実質液に毒性が弱い。 カンプトテシン化合物は、腫瘍の増殖を阻害するのに有効な投与量で投与され
る。ここで用いるように、カンプトテシン化合物の有効量は、腫瘍の増殖を阻害
する、すなわち、腫瘍をカンプトテシン化合物で処理しないコントロールと比べ
て、腫瘍増殖部位を低減するであろう化合物の量を意味する。これらの有効量は
、一般に、週当たり約1−60mg/体重kg、好ましくは週当たり約2−20
mg/kgである。
アーまたは希釈液を含む薬学的組成物として投与することができる。活性物質は
、所望の作用を損なわないおよび/または所望の作用を補う別の活性物質と混合
することもできる。本発明にかかるこの活性物質は、例えば、経口、非経口、静
脈内、皮内、皮下または局所的のあらゆる経路で、液状または固形形態で投与す
ることができる。
きる。この溶液または懸濁液は、以下の成分:無菌希釈液、例えば注射用の水、
生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレング
リコールまたは他の合成溶媒;抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチル
パラベン;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム;キレー
ト剤、例えばエチレンジアミン四酢酸;バッファー、例えば酢酸塩、クエン酸塩
またはリン酸塩、および張性調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロー
スも含むことができる。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプ
ル、使い捨て注射器または多重投与量バイアルに収容できる。
般に、不活性希釈剤または食べることのできるキャリアーを含む。経口治療的投
与の目的では、上記化合物は賦形剤とともに含まれ、錠剤、ゼラチンカプセル、
トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガ
ム等の形態で用いられる。組成物は、薬学的組成物の製造について当該技術分野
に公知のあらゆる方法に従って調製することができ、かかる組成物は、甘味剤、
香味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される一以上の薬剤を含むこと
ができる。錠剤の製造に適している無毒の薬学的に許容できる賦形剤と混合して
活性成分を含む錠剤を、許容することができる。これらの賦形剤は、例えば、不
活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カル
シウムまたはリン酸ナトリウム、顆粒化剤および分解剤、例えばトウモロコシデ
ンプンまたはアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア;
および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクで
ある。錠剤は、胃腸管における分解および吸収を遅らせ、より長期間にわたって
持続した作用を付与するために、公知技術により被覆されていても未被覆であっ
てもよい。例えば、時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアラートまたはグ
リセリルジステアラートのみまたはロウとの混合物を用いることができる。経口
的使用のための製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、
リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された堅いゼラチンカプセルとして提供
されてもよく、また、活性成分が水または油性媒体、例えばピーナツ油、流動パ
ラフィンまたはオリーブ油と混合された柔軟なゼラチンカプセルとして提供され
てもよい。
イクロクリスタリンセルロース、トラガカントガムまたはゼラチン;賦形剤、例
えばデンプンまたはラクトース、分解剤、例えばアルギン酸、プリモゲル(Primo
gel)、トウモロコシデンプンなど;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムま
たはステロート(Sterotes);グリダント(glidant)、例えばコロイド状ケイ素ジ
オキシド;および甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリン、または香味剤、
例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料を含むことができる
。投与単位形態がカプセルの場合には、上記のタイプの物質に加えて、液状キャ
リアー、例えば脂肪油を含むことができる。他の投与単位形態は、例えばコーテ
ィングのような投与単位の物理形態を修正する他の種々の物質を含むことができ
る。かくして、錠剤または丸薬は、糖、シェラック、または他の腸溶性の被覆剤
で被覆することができる。シロップは、上記活性化合物に加えて、甘味剤および
一部の防腐剤としてスクロース、染料および着色剤、および香料を含むことがで
きる。これらの種々の組成物を調製する際に用いられる物質は、薬学的または獣
医学的に純粋であり、かつ使用量で無毒性であるべきである。
を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、アルギン酸ナト
リウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム、および
分散または湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド(例えばレシチン)、ア
ルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物(例えば、ポリオキシエチレンステアラ
ート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合産物(例えば、ヘプタ
デカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール
から誘導された部分エステルとの縮合産物(例えば、ポリオキシエチレンソルビ
トールモノオレアート)、または、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール
無水物から誘導された部分エステルとの縮合産物(例えば、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレアート)を含む。この水性懸濁液は、エチルまたはn-プロ
ピルp-ヒドロキシベンゾアートのような一以上の防腐剤、一以上の着色剤、一
以上の香味剤、および一以上の甘味剤、例えばスクロース、アスパルテーム、サ
ッカリン、またはスクラロース(sucralose)も含むことができる。
はココナツ油に、あるいは鉱油、例えば流動パラフィンに懸濁することにより製
剤化することができる。この油懸濁物は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフ
ィンまたはセチルアルコールを含むことができる。甘味剤は、口に合う経口調製
物を得るために添加されてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような
酸化防止剤の添加により保護されてもよい。
び顆粒は、分散、懸濁および/または湿潤剤と一以上の防腐剤と組み合わせて活
性成分から調合することができる。適切な分散または湿潤剤および懸濁剤は、上
記のものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味、香味および着色剤
も、存在させることができる。
この油相は、オリーブ油または落花生油のような植物油、流動パラフィンのよう
な鉱油、またはこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然に存
在するガム、例えばアカシアガムおよびトラがタントガム、天然に存在するホス
ファチド、例えば大豆レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導された
エステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、およびこれら
の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレアートを含む。エマルションは、甘味および香味剤を含むこと
もできる。
スクロースと共に製剤化することができる。かかる製剤は、保護剤、防腐剤、香
料または着色料も含むことができる。
、無菌の注射可能な調製物の形態とすることができる。この懸濁液は、上記の適
切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って調合することが
できる。また、無菌の注射可能な調製物は、1,3-ブタンジオールの溶液のよう
な、無毒の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液ま
たは懸濁液とすることができる。用いることができる許容可能なビヒクルおよび
溶媒は、水およびリンガー液、等張性塩化ナトリウムである。さらに無菌の不揮
発性油は、通常は、溶媒または懸濁媒体として用いることができる。この目的の
ために、合成モノ-またはジグリセリドを含む刺激性の低いあらゆる不揮発性油
を用いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸を、注射可能な調製
物において同様に用いることができる。滅菌は、例えば、無菌濾過、照射、また
はターミナル滅菌(例えばオートクレーブ)により、当業者に公知の通常の方法
で行うことができる。
射可能な調製物)は、最適な安定性のpHを達成するために製剤化することがで
きる。最適なpHの決定は、当業者に公知の通常の方法により行うことができる
。製剤のpHを維持するために適切なバッファーも用いることができる。
。これらの組成物は、常温で固形であるが直腸の温度で液状であり、それゆえ直
腸で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することにより
調製することができる。かかる物質の非限定的な例は、ココアバターとポリエチ
レングリコールである。 また、これらは、坐剤、吸入、粉末、およびエアゾール製剤を含む、鼻腔内、
眼球内、膣内、および直腸内経路により投与することもできる。
こともできる。リポソームは、脂質または重合膜内に脂質を内包したミクロベシ
クルである。リポソームとリポソームの調製方法は公知であり、例えば、U.S.44
52747、U.S.4448765、U.S.4837028、U.S.4721612、U.S.4594241、U.S.4302459お
よびU.S.4186183に記載されている。これらの米国特許の開示内容を参照として
ここに含める。本発明で用いるのに適しているリポソーム調製物は、WO-9318749
-A1、J-02056431-AおよびEP-276783-Aにも記載されている。
きる。あるいは、2以上のカンプトテシン化合物の組合せを用いることができ、
あるいは、一以上のカンプトテシン化合物と一以上の公知の抗腫瘍化合物との組
合せを用いることができる。カンプトテシン化合物を通常の抗腫瘍化合物と組み
合わせる場合、一般的に、カンプトテシン化合物は、カンプトテシンと通常の抗
腫瘍化合物とを組合せた量の約1−99重量%、好ましくは5−95重量%の範
囲の量で存在させる。上記薬学的組成物は、かかる組合せの化合物と共に許容可
能なキャリアーまたは希釈剤を含むことができる。
処理するために投与することができる。本発明のエステルは、トポイソメラーゼ
Iの阻害活性を示すカンプトテシン化合物へと加水分解されるプロドラッグであ
る。本発明のエステルの加水分解により形成されたカンプトテシン化合物も、哺
乳動物の白血病および固形の腫瘍を処理するのに有効である。多数のカンプトテ
シン化合物が、スタンダードL1210白血病アッセイ(Wallら(1993), Journa
l of Medicinal Chemistry, 36:2689-2700)を用いて白血病に対して有効である
ことが示されてきた。カンプトテシンとカンプトテシンアナログの高活性は、P
388白血病アッセイ(Wall(1983), Medical and Pediatric Oncology, 11:480
A-489A)でも証明されている。後者の参考文献は、L1210およびP388白
血病アッセイにより決定された抗白血病活性と、固形腫瘍に対するカンプトテシ
ン化合物の効率との間の関係についても提供している。白血病アッセイで活性で
あることが報告されている化合物は、結腸異種移植、肺異種移植、ウォーカー(W
alker)肉腫および乳異種移植を含む多数の固形腫瘍においても活性が示された(
Wall(1983),表IV,484A頁)。最近の研究では、トポイソメラーゼI阻害活性と、
カンプトテシン化合物の抗白血病/抗腫瘍活性との間の関係が確認された(Giov
anellaら(1989),Science,246:1046-1048)。本発明の化合物は、結腸、肺、乳お
よび卵巣の固形腫瘍、脳神経膠腫および白血病の治療に特に有効である。これら
の化合物は、マレリア(maleria)を治療することにも用いることができる。
のみに与えられ、限定することを意図しない、特定の実施例を参照することによ
り、さらに理解することができるであろう。
テルジヒドロクロリド BOC-Lys(BOC)-β-ala-OHを、刊行物に記載されているように
調製した(R.L.Hudkinsら,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8(1998)
1873-1876を参照)。10,11-MD-20(S)-CPT(785mg;20mm
ol)、BOC-Lys(BOC)-β-Ala-OH(1.0g、2.45mmo
l)、CH2Cl2(400mL)、DMAP(80mg)の攪拌溶液を、DCC
(CH2Cl2中にDCCの1.0M溶液;5.0mL)で処理した。24時間後
に、反応混合物を40mLに濃縮して濾過した。濾液を濃縮してカラムクロマト
グラフィーにより精製した(SiO2、100g、CHCl3)。BOCエステル
を、明るい褐色の粉末として得た(1.09g、69%)1H-NMR(DMSO-d6+D2O)0
.93(t,3H),1.10-3.56(m,33H),5.21(s,2H),5.46(s,2H),6.24(s,2H),7.09(s,1H),7
.39(s,1H),7.44(s,1H),8.40(s,1H).MS m/z 791(M+)。 上記CPT-BOCペプチドエステル(500mg、0.6mmol)を、乾
燥CH2Cl2(70mL)に溶かし、この溶液を0℃に冷却した。HCl(g)
飽和-ジオキサン溶液(3mL)を、滴下して加えた。2.5時間攪拌した後に
、溶媒を蒸発させ、粗製の塩を得た。この物質を、H2O(75mL)に溶かし
、CHCl3で4回抽出した(4x40mL)。この水溶液を濾過し、凍結乾燥
させて、オフホワイトの固形物として産物を得た(310mg、74%)。この
産物を、0.5N HCl数滴を含むEtOHから再結晶化することによりさら
に精製した。1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ0.92(t,3H),1.15-1.67(m,5H),1.47(m,2H),1
.66(m,2H),2.18(m,2H),2.60-3.12(m,4H),5.22(s,2H),5.48(s,2H),6.19(s,2H),7.
15(s,1H),7.39(s,1H),7.49(s,1H),8.44(s,1H)。
テルジヒドロクロリド 標題の化合物を、実施例1に記載したように調製した。
テルジヒドロクロリド 標題の化合物を、出発物質として7-エチル-10,11-MD-20(S)-CPT
を用いて実施例1に記載したように調製した。
ように調製した。
-エステルジヒドロクロリド 標題の化合物を、出発物質として7-クロロメチル-10,11-MD-20(S)-
CPTを用いて実施例1に記載したように調製した。
ロクロリド 標題の化合物を、出発物質として10-ベンジルオキシカンプトテシンを用い
て実施例1に記載したように調製した。
テルジヒドロクロリド 標題の化合物を、出発物質として7-エチル-10-ベンジルオキシ-20(S)-
CPTを用いて実施例1に記載したように調製した。
ysエステルジヒドロクロリド 7-エチル-9-ニトロ-10,11-MD-20(S)-CPT(900mg、2.0
mmol)、BOC-Lys(BOC)-β-Ala-OH(1.0g、2.45m
mol)、CH2Cl2(200mL)、DMAP(80mg)の攪拌溶液を、D
CC(CH2Cl2中にDCCの1.0M溶液;5.0mL)で処理した。24時
間後に、反応混合物を30mLに濃縮して濾過した。濾液を濃縮してカラムクロ
マトグラフィーにより精製した(SiO2、100g、CHCl3)。BOCエス
テルを、橙色の粉末として得た(1.33g、80%)1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ0
.92(t,3H),1.03-3.40(m,38H),5.31(s,2H),5.50(s,2H),6.47(s,2H),7.18(s,1H),7
.68(s,1H).MS m/z 864(M+)。 上記7-エチル-9-アミノ-10,11-MD-20(S)-CPT-20-β-Ala-
BOC-Lysエステル(1.05g、mmol)を、エタノール(120mL
)中に溶かした。触媒(10%Pd/C、150mg)を加えて、この反応混合
物を1気圧のH2下で20時間攪拌した。触媒を除いた後で、粗生成物をクロマ
トグラフィーにより精製した(SiO2、100g、CHCl3;1%MeOH/
CHCl3)。純粋な7-エチル-9-アミノ-10,11-MD-20(S)-CPT-2
0-β-Ala-BOC-Lysエステルを、明るい橙色の粉末として得た(710
mg、71%)1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ0.92(t,3H),1.05-3.83(m,38H),5.25(s,2H
),5.54(s,2H),6.20(s,2H),7.02(s,1H),7.08(s,1H).MS m/z 834(M+)。 上記CPT-BOCペプチドエステル(500mg、0.58mmol)を、
乾燥CH2Cl2(50mL)に溶かし、この溶液を0℃に冷却した。ジオキサン
中のHCl(g)の飽和溶液(3mL)を、滴下して加えた。2.5時間攪拌し
た後に、溶媒を半分の量まで蒸発させた。沈降した産物を集めて、H2O(70
mL)に溶かした。CHCl3で4回抽出した。得られた水溶液を濾過し、凍結
乾燥させて、黄褐色の固形物を得た(290mg、71%)。この産物を、0.
5N HCl数滴を含むEtOHから再結晶化することによりさらに精製した。1 H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ0.95(t,3H),1.32(m,2H),1.37(t,3H),1.47(m,2H),1.66(m,2
H),2.11(m,2H),2.69-2.85(m,4H),5.32(s,2H),5.57(s,2H),6.21(s,2H),7.02(s,1H
),7.22(s,1H)。
ルジヒドロクロリド 標題の化合物を、出発物質として9-ニトロ-10,11-MD-20(S)-CPT
を用いて実施例8に記載したように調製した。
れゆえ、添付の特許請求の範囲内で、本発明は、ここに特別に記載した以外に実
施することができると解される。
Claims (8)
- 【請求項1】 以下の構造: 【化1】 [式中、 XとYは、それぞれ独立に、NO2、NH2、H、F、Cl、Br、I、COO
H、OH、O-C1-6アルキル、SH、S-C1-6アルキル、CN、NH-C1-6アル
キル、N(C1-6アルキル)2、CHO、C1-8アルキル、N3、 −Z-(CH2)a-N-((CH2)bOH)2(ここでZはO、NHおよびSからなる群
から選択され、aとbはそれぞれ独立に2または3の整数である)、 −Z-(CH2)a-N-(C1-6アルキル)2(ここでZはO、NHおよびSからなる
群から選択され、aは2または3の整数である)、 −CH2-L{ここでLはハロゲン(F、Cl、Br、I)、+N2、+(OR1)2
、+S(R1)2、+N(R1)3、OC(O)R1、OSO2R1、OSO2CF3、OSO2C 4 F9、C1-6アルキル-C(=O)-、C4-18アリール-C(=O)-、C1-6アルキル-S
O2-、ペルフルオロC1-6アルキル-SO2-およびC4-18アリール-SO2-(ここで
各R1は独立にC1-6アルキル、C4-18アリールまたはC4-18ArC1-6アルキル
である)である};または −CH2NR2R3{ここで、 (a)R2およびR3は、独立に水素原子、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル
、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ-C1-6ア
ルキル、C1-6アルコキシ-C1-6COR4(ここでR4は水素原子、C1-6アルキル
、ペルハロ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C 1-6 アルコキシ-C1-6アルキルである)であるか、または (b)R2およびR3は、これらが結合する窒素原子と共に、飽和3−7員複素環
を形成し、O、SまたはNR5基を含んでもよい[ここでR5は水素原子、C1-6
アルキル、ペルハロ-C1-6アルキル、アリール、以下の基:C1-6アルキル、ハ
ロゲン、ニトロ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ペルハロ-C1-6アルキル、ヒ
ドロキシ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6アルキルお
よび-COR6(ここでR6は水素原子、C1-6アルキルペルハロ-C1-6アルキル、
C1-6アルコキシ、アリール、および一以上のC1-6アルキル、ペルハロ-C1-6ア
ルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシ-C1-6アルキル基
で置換されたアリールである)からなる群から選択された一以上の基で置換され
たアリールである]}であり; R7は、C(O)-CH2-CH2-NR8R9、R8およびR9は、独立に、水素原子、
C1-8アルキル、C(O)-(CH2)m-NR10R11(ここでmは1ないし6の整数)
、または-C(O)CHR12NR13R14(ここでR12は天然に存在するα-アミノ酸
の一つの側鎖であり、かつ、R10、R11、R13およびR14はそれぞれ独立に水素
原子またはC1-8アルキルである)であり;かつ nは1または2の整数である] を有するカンプトテシン化合物。 - 【請求項2】 nが1である、請求項1記載のカンプトテシン化合物。
- 【請求項3】 Yが-CH2-Lである、請求項1記載のカンプトテシン化合
物。 - 【請求項4】 LがCl、BrおよびIからなる群から選択される、請求項
1記載のカンプトテシン化合物。 - 【請求項5】 10,11-メチレンジオキシ-20-O-β-ala-lys-20-(S
)-カンプトテシン;7-エチル10,11-メチレンジオキシ-20-O-β-ala-lys
-20-(S)-カンプトテシン;7-クロロメチル10,11-メチレンジオキシ-2
0-O-β-ala-lys-20-(S)-カンプトテシン;7-ブロモメチル10,11-メチ
レンジオキシ-20-O-β-ala-lys-20-(S)-カンプトテシン;7-ヒドロキシ
メチル-10,11-メチレンジオキシ-20-O-β-ala-lys-20-(S)-カンプト
テシン;9-ニトロ10,11-メチレンジオキシ-20-O-β-ala-lys-20-(S)
-カンプトテシン;9-アミノ10,11-メチレンジオキシ-20-O-β-ala-lys-
20-(S)-カンプトテシン;7-エチル-9-ニトロ10,11-メチレンジオキシ-
20-O-β-ala-lys-20-(S)-カンプトテシンおよび7-エチル-9-アミノ10
,11-メチレンジオキシ-20-O-β-ala-lys-20-(S)-カンプトテシン; 10,11-メチレンジオキシ-20-O-β-ala-20-(S)-カンプトテシン;7
-エチル10,11-メチレンジオキシ-20-O-β-ala-20-(S)-カンプトテシ
ン;7-クロロメチル10,11-メチレンジオキシ-20-O-β-ala-20-(S)-
カンプトテシン;7-ブロモメチル10,11-メチレンジオキシ-20-O-β-ala
-20-(S)-カンプトテシン;7-ヒドロキシメチル-10,11-メチレンジオキ
シ-20-O-β-ala-20-(S)-カンプトテシン;9-ニトロ10,11-メチレン
ジオキシ-20-O-β-ala-20-(S)-カンプトテシン;9-アミノ10,11-メ
チレンジオキシ-20-O-β-ala-20-(S)-カンプトテシン;7-エチル-9-ニ
トロ10,11-メチレンジオキシ-20-O-β-ala-20-(S)-カンプトテシンお
よび7-エチル-9-アミノ10,11-メチレンジオキシ-20-O-β-ala-20-(
S)-カンプトテシン; 20-O-β-ala-lys-20-(S)-カンプトテシン;7-エチル-20-O-β-ala-
lys-20-(S)-カンプトテシン;7-クロロメチル-20-O-β-ala-lys-20-(
S)-カンプトテシン;7-ブロモメチル-20-O-β-ala-lys-20-(S)-カンプ
トテシン;20-O-β-ala-lys-20-(S)-カンプトテシン;9-ニトロ-20-O
-β-ala-lys-20-(S)-カンプトテシン;9-アミノ-20-O-β-ala-lys-20-
(S)-カンプトテシン;7-エチル-9-ニトロ-20-O-β-ala-lys-20-(S)-カ
ンプトテシン;7-エチル-9-アミノ-20-O-β-ala-lys-20-(S)-カンプト
テシン; 20-O-β-ala-20-(S)-カンプトテシン;7-エチル-20-O-β-ala-20
-(S)-カンプトテシン;7-クロロメチル-20-O-β-ala-20-(S)-カンプト
テシン;7-ブロモメチル-20-O-β-ala-20-(S)-カンプトテシン;7-ヒド
ロキシメチル-20-O-β-ala-20-(S)-カンプトテシン;9-ニトロ-20-O-
β-ala-20-(S)-カンプトテシン;9-アミノ-20-O-β-ala-20-(S)-カン
プトテシン;7-エチル-9-ニトロ-20-O-β-ala-20-(S)-カンプトテシン
および7-エチル-9-アミノ-20-O-β-ala-20-(S)-カンプトテシンからな
る群から選択される、請求項1記載のカンプトテシン化合物。 - 【請求項6】 請求項1記載のカンプトテシン化合物を、必要のある患者に
投与することを含む、白血病または固形腫瘍を処置する方法。 - 【請求項7】 請求項1記載のカンプトテシン化合物を含む薬学的組成物。
- 【請求項8】 請求項1記載のカンプトテシン化合物をDNA−トポイソメ
ラーゼI複合体と接触させることを含む、酵素トポイソメラーゼIを阻害する方
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