ES2246864T3 - Esteres de camptotecin-beta-alanina con inhibicion de la topoisemorasa i. - Google Patents
Esteres de camptotecin-beta-alanina con inhibicion de la topoisemorasa i.Info
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Abstract
Un compuesto camptotecina que tiene la estructura: X es NO2, NH2, H, F, Cl, Br, I, COOH, OH, O-alquilo C1-6, SH, S-alquilo C1-6, CN, NH-alquilo C1-6, N(alquilo C1- 6)2, CHO, alquilo C1-8, N3, -Z-(CH2)a-N-((CH2)bOH)2, en la que Z se selecciona del grupo constituido por O, NH y S, y a y b son cada una independientemente un número entero igual a 2 ó 3, -Z-(CH2)a-N-(alquilo C1-6)2, en la que Z se selecciona del grupo constituido por O, NH y S, y a es un número entero igual a 2 ó 3, -CH2-L, en la que L es halógeno (F, Cl, Br, I), +N2, +(OR1)2, +S(R1)2, +N(R1)3, OC(O)R1, OSO2R1, OSO2CF3, OSO2C4F9, alquil (C1-6)-C(=O)-, aril (C6-18)-C(=O)-, alquil (C1-6)-SO2-, perfluoroalquil (C1-6)-SO2- y aril (C6-18)-SO2-, (en las que cada R1 es independientemente alquilo C1-6, arilo C6-18 o Ar (C6-18)-alquilo C1-6).
Description
Ésteres de
camptotecin-\beta-alanina con
inhibición de la topoisomerasa I.
Esta invención se refiere a ésteres de compuestos
camptotecin-\beta-alanina que
inhiben la enzima topoisomerasa I y tienen actividad
anticancerígena. Esta invención también se refiere al tratamiento de
tumores en animales con compuestos camptotecina.
La camptotecina (CPT) es un alcaloide citotóxico
de origen natural que se sabe que inhibe la enzima topoisomerasa I y
es un potente agente antitumoral. Los compuestos camptotecina tienen
la estructura anular general mostrada a continuación.
La camptotecina se aisló a partir del tronco y la
corteza de la Camptotheca acuminata por Wall y col. (Wall y
col., 1966, J. Am. Chem. Soc., 88: 3888).
Los principales esfuerzos sintéticos se han
dirigido a derivar el anillo A y/o el anillo B para mejorar la
actividad citotóxica y mejorar la solubilidad en agua.
La actividad citotóxica de los compuestos
camptotecina se cree que proviene de la capacidad de estos
compuestos de inhibir la síntesis de ADN y ARN y causar la
fragmentación reversible del ADN en células de mamífero. La
topoisomerasa I relaja positiva y negativamente el ADN
superenrollado y se ha implicado en diversos procesos del ADN, tales
como la replicación, trascripción y recombinación. El mecanismo
enzimático se cree que supone una rotura transitoria de una de las
dos cadenas de ADN y la formación de un complejo covalente
reversible enzima topoisomerasa I-ADN. La
camptotecina interfiere con la reacción de
reunión-rotura del ADN atrapando reversiblemente el
intermedio enzima-ADN denominado "complejo
escindible". El ensayo del complejo escindible es una prueba
patrón para determinar la actividad citotóxica de los compuestos
camptotecina. Los niveles elevados de topoisomerasa I en varios
tipos de cánceres humanos y, en consecuencia, los bajos niveles en
los tejidos normales proporcionan la base para el tratamiento de
tumores con análogos de camptotecina biológicamente activos.
El documento de EE.UU. 4.894.456 describe
procedimientos para la síntesis de compuestos camptotecina que
actúan como inhibidores de la topoisomerasa I y son eficaces en el
tratamiento de la leucemia (L-1210). El documento de
EE.UU. 5.225.404 describe procedimientos para el tratamiento de
tumores de colon con compuestos camptotecina.
Numerosos compuestos camptotecina y su uso como
inhibidores de la topoisomerasa I están presentados en los
documentos de EE.UU. 5.053.512; EE.UU. 4.981.968; EE.UU. 5.049.668;
EE.UU. 5.106.742; EE.UU. 5.180.722; EE.UU. 5.244.903; EE.UU.
5.227.380; EE.UU. 5.122.606; EE.UU. 5.122.526; y EE.UU.
5.340.817.
El documento de EE.UU. 4.943.579 describe la
esterificación del grupo hidroxilo en la posición 20 de la
camptotecina para formar diversos profármacos. Esta patente además
describe que los profármacos son solubles en agua y se convierten en
los compuestos camptotecina parentales mediante hidrólisis.
Wall y col., documentos de EE.UU. 5.646.159 y
5.916.896 describen ésteres de aminoácido de compuestos CPT en
C_{20}, que se preparan esterificando el grupo hidroxilo en la
posición 20 de los compuestos camptotecina con
\alpha-aminoácidos y que son útiles como
profármacos no tóxicos solubles en agua.
Wall y col., documento de EE.UU. 5.932.588
describe compuestos CPT que llevan un grupo saliente metileno en
C_{7} sustituidos con H o un aminoácido en C_{20}.
Brangi y col., Cancer Research, 59,
5938-5946, 1 de diciembre de 1999, presentan una
investigación de resistencia a la camptotecina en células
cancerígenas y presenta el compuesto
difluoro-10,11-metilendioxi-20(S)-camptotecina.
El documento WO 96/26950 describe un
procedimiento para mejorar la biodisponibilidad sistémica de un
compuesto biológicamente activo tal como un compuesto taxano, un
compuesto camptotecina o un compuesto antraciclina, uniendo dicho
compuesto a un ácido polipirrolcarboxamidonaftalénico a través de un
brazo espaciador hidrolizable enzimáticamente, por ejemplo, un
residuo aminoácido.
No obstante, sigue existiendo la necesidad de
compuestos camptotecina que presenten una actividad mejorada.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención es proporcionar compuestos camptotecina que presenten una
solubilidad y estabilidad mejoradas.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un fármaco para el tratamiento de la leucemia o tumores
sólidos en un mamífero en necesidad del mismo mediante la
administración de un compuesto camptotecina.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la inhibición de la enzima
topoisomerasa I in vitro poniendo en contacto un complejo de
ADN-topoisomerasa I con un compuesto camptotecina, y
un fármaco para la inhibición de la enzima topoisomerasa I en un
mamífero en necesidad del mismo.
Estos y otros objetos son posibles por la
invención como se define en las reivindicaciones principales
adjuntas. Las formas de realización particulares se definen en las
reivindicaciones dependientes adjuntas.
En particular, la invención se refiere al uso de
ésteres de aminoácidos de compuestos camptotecina que tienen la
estructura (I) o (II):
en las
que
X e Y son cada uno independientemente NO_{2},
NH_{2}, H, F, Cl, Br, I, COOH, OH, O-alquilo
C_{1-6}, SH, S-alquilo
C_{1-8}, CN, NH-alquilo
C_{1-6}, N(alquilo
C_{1-6})_{2}, CHO, alquilo
C_{1-6}, N_{3},
-Z-(CH_{2})_{a}-N-((CH_{2})_{b}OH)_{2},
en la que Z se selecciona del grupo constituido por O, NH y S, y a y
b son cada una independientemente un número entero igual a 2 ó
3,
-Z-(CH_{2})_{a}-N-(alquilo
C_{1-6})_{2}, en la que Z se selecciona
del grupo constituido por O, NH y S, y a es un número entero igual a
2 ó 3,
-CH_{2}-L, en la que L es
halógeno (F, Cl, Br, I), ^{+}N_{2},
^{+}(OR^{1})_{2},
^{+}S(R^{1})_{2},^{+}N(R^{1})_{3},OC(O)R^{1},
OSO_{2}R^{1}, OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}C_{4}F_{9}, alquil
(C_{1-6})-C(=O)-, aril
(C_{4-18})-C(=O)-, alquil
(C_{1-6})-SO_{2}-,
perfluoroalquil
(C_{1-6})-SO_{2}- y aril
(C_{4-18})-SO_{2}-, (en las que
cada R^{1} es independientemente alquilo
C_{1-6}, arilo C_{4-18} o Ar
(C_{4-18})-alquilo
C_{1-6}); o
-CH_{2}NR^{2}R^{3}, en la que (a) R^{2} y
R^{3} son, independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil (C_{3-7})-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
hidroxialquilo C_{1-6},
(C_{1-6})-alcoxi
(C_{1-6})-COR^{4} en la que
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6},
perhaloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil
(C_{3-7})-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, o (b) R^{2} y R^{3} tomados junto con
el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo
heterocíclico saturado de 3-7 miembros que puede
contener un grupo O, S o NR^{5}, en la que R^{5} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, perhaloalquilo
C_{1-6}, arilo, arilo sustituido con uno o más
grupos seleccionados del grupo constituido por alquilo
C_{1-6}, halógeno, nitro, amino, alquilamino
C_{1-6}, perhaloalquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6} y -COR^{6} en la que R^{6} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perhaloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo,
y arilo sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, perhaloalquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, o alcoxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6};
o Y es -CH_{2}-L, en la que L
es OH; R^{7} es
C(O)-CH_{2}-CH_{2}-NR^{8}R^{9},
R^{8} y R^{9} son, independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1-8},
C(O)(CH_{2})_{m}-NR^{10}R^{11},
en la que m es un número entero entre 1 y 6, o
C(O)CHR^{12}NR^{13}R^{14}, en la que R^{12} es
la cadena lateral de uno de los \alpha-aminoácidos
de origen natural y R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} son cada
uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8}; y
n es un número entero igual a 1 ó 2,
y sus sales;
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la leucemia o tumores sólidos en mamíferos, y para la
fabricación de un fármaco para la inhibición de la enzima
topoisomerasa I en mamíferos.
Los ésteres de compuestos
camptotecin-\beta-alanina son un
potente inhibidor de la topoisomerasa I, y tienen una estabilidad y
solubilidad superiores que los de ésteres de aminoácidos de origen
natural.
A menos que se indique lo contrario, el término
"alquilo" como se usa en el presente documento significa un
grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con
1-30, preferentemente 1-18 átomos de
carbono, más preferentemente 1-8 átomos de carbono,
incluyendo grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo,
n-octilo, 2-etilhexilo, n-nonilo,
n-decilo, undecilo, dodecilo, miristilo, heptadecilo y
octadecilo. El término "alquilo" también incluye grupos
cicloalquilo C_{3-30} tales como ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
A menos que se indique lo contrario, el término
"arilo" como se usa en el presente documento significa un
anillo aromático carbocíclico que tiene 6-18 átomos
de carbono, preferentemente 6-10 átomos de carbono
en la estructura anular aromática. Un grupo arilo particularmente
preferido es fenilo.
A menos que se indique lo contrario, el término
"aralquilo" como se usa en el presente documento significa un
grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada como se ha
definido anteriormente para el término "alquilo" unido a un
grupo arilo como se ha definido para el término "arilo". Los
grupos aralquilo preferidos son bencilo, fenetilo, etc.
Los compuestos camptotecina de la presente
invención pueden llevar un grupo saliente en una o más de las
posiciones C_{7} o C_{9} de la estructura anular camptotecina.
Más específicamente, el grupo saliente es un grupo de fórmula
-CH_{2}-L, en la que L es un grupo funcional que
se puede desplazar fácilmente, es decir, L es un buen grupo saliente
en reacciones de sustitución nucleofílica. Los grupos L adecuados
incluyen halógeno (F, Cl, Br, I), ^{+}N_{2},
^{+}(OR^{1})_{2},
^{+}S(R^{1})_{2},
^{+}N(R^{1})_{3}, OC(O)R^{1}, OSO_{2}R^{1}, OSO_{2}CF_{3}, y OSO_{2}C_{4}F_{9}, alquil (C_{1-6})-C(=O)-, aril (C_{6-18})-C(=O)-, alquil (C_{1-6})-SO_{2}-, perfluoroalquil (C_{1-6})-SO_{2}- y aril (C_{6-18})-SO_{2}-, (en las que cada R^{1} es independientemente alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-18} o Ar (C_{6-18})-alquilo C_{1-6}).
^{+}N(R^{1})_{3}, OC(O)R^{1}, OSO_{2}R^{1}, OSO_{2}CF_{3}, y OSO_{2}C_{4}F_{9}, alquil (C_{1-6})-C(=O)-, aril (C_{6-18})-C(=O)-, alquil (C_{1-6})-SO_{2}-, perfluoroalquil (C_{1-6})-SO_{2}- y aril (C_{6-18})-SO_{2}-, (en las que cada R^{1} es independientemente alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-18} o Ar (C_{6-18})-alquilo C_{1-6}).
Aunque no se está limitado por ninguna teoría
particular, se cree que los grupos nucleofílicos del ADN desplazan
al grupo saliente L de los compuestos camptotecina de la presente
invención dando como resultado la alquilación del ADN mediante el
grupo alquilante de la estructura anular camptotecina. Los grupos
nucleofílicos adecuados presentes en el ADN incluyen los grupos
nucleofílicos encontrados en las bases adenina, guanina, timina, y
citosina del ADN, tales como los grupos NH_{2}, -NH- y =N-. Cuando
un compuesto camptotecina de la invención que tiene un grupo
-CH_{2}-L se pone en contacto con el ADN, el
desplazamiento nucleofílico del grupo saliente L da como resultado
la alquilación del ácido nucleico. Los compuestos de la presente
invención presentan una nueva actividad antitumoral alquilando el
ADN.
Los compuestos camptotecina tienen un átomo de
carbono asimétrico en la posición 20 haciendo posible dos formas
enantioméricas, es decir, las configuraciones (R) y (S). Esta
invención incluye ambas formas enantioméricas y cualquier
combinación o mezcla de estas formas. La invención también incluye
otras formas de los compuestos camptotecina incluyendo solvatos,
hidratos, polimorfos, sales, etc. Los compuestos particularmente
preferidos son los derivados de camptotecina que tienen la
configuración (S) en la posición 20.
En una forma de realización preferida, X es
NO_{2}, NH_{2}, H, F, Cl, Br, I, COOH, OH,
O-alquilo C_{1-6}, SH,
S-alquilo C_{1-6}, CN,
CH_{2}NH_{2}, NH-alquilo
C_{1-6}, CH_{2}NH-alquilo
C_{1-6}, N(alquilo
C_{1-6})_{2}, CH_{2}N(alquilo
C_{1-6})_{2},
O-CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2},
NH-CH_{2}CH_{2}N
(CH_{2}CH_{2}OH)_{2},
S-CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2},
O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2},
NH-CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2},
S-CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2},
O-CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH_{2}),
NH-CH_{2}CH_{2}N
(CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, S-CH_{2}CH_{2}N (CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH_{2})_{2}, NH-CH_{2}CH_{2}CH_{2}N
(CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH_{2})_{2}, S-CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH_{2})_{2}, O-CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-6})_{2}, NH-CH_{2}CH_{2}N(alquilo
C_{1-6})_{2}, S-CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-6})_{2}, O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-6})_{2}, NH-CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-6})_{2}, S-CH_{2}CH_{2}
CH_{2}N(alquilo C_{1-6})_{2}, CHO, N_{2}, alquilo C_{1-8}, CH_{2}-L en la que L es halógeno (F, Cl, Br, I), ^{+}N_{2}, ^{+}(OR^{1})_{2} (en la que cada R^{1} es independientemente alquilo, arilo o aralquilo como se ha definido anteriormente), ^{+}S(R^{1})_{2}, ^{+}N(R^{1})_{3}, OC(O)R^{1}, OSO_{2}R^{1}, OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}C_{4}F_{9}, alquil (C_{1-6})-C(=O)-, aril (C_{6-18})-C(=O)-, alquil (C_{1-6})-SO_{2}-, perfluoroalquil (C_{1-6})-SO_{2}- y aril (C_{6-18})-SO_{2}-.
(CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, S-CH_{2}CH_{2}N (CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH_{2})_{2}, NH-CH_{2}CH_{2}CH_{2}N
(CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH_{2})_{2}, S-CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH_{2})_{2}, O-CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-6})_{2}, NH-CH_{2}CH_{2}N(alquilo
C_{1-6})_{2}, S-CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-6})_{2}, O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-6})_{2}, NH-CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-6})_{2}, S-CH_{2}CH_{2}
CH_{2}N(alquilo C_{1-6})_{2}, CHO, N_{2}, alquilo C_{1-8}, CH_{2}-L en la que L es halógeno (F, Cl, Br, I), ^{+}N_{2}, ^{+}(OR^{1})_{2} (en la que cada R^{1} es independientemente alquilo, arilo o aralquilo como se ha definido anteriormente), ^{+}S(R^{1})_{2}, ^{+}N(R^{1})_{3}, OC(O)R^{1}, OSO_{2}R^{1}, OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}C_{4}F_{9}, alquil (C_{1-6})-C(=O)-, aril (C_{6-18})-C(=O)-, alquil (C_{1-6})-SO_{2}-, perfluoroalquil (C_{1-6})-SO_{2}- y aril (C_{6-18})-SO_{2}-.
En una forma de realización preferida Y es H,
alquilo C_{1-8}, o -CH_{2}NR^{2}R^{3}, en la
que (a) R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil
(C_{3-7})-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
hidroxialquilo C_{1-6},
(C_{1-6})-alcoxi
(C_{1-6})-COR^{4} en la que
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6},
perhaloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil
(C_{3-7})-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, o (b) R^{2} y R^{3} tomados junto con
el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo
heterocíclico saturado de 3-7 miembros que puede
contener un grupo O, S o NR^{5}, en la que R^{5} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, perhaloalquilo
C_{1-6}, arilo, arilo sustituido con uno o más
grupos seleccionados del grupo constituido por alquilo
C_{1-6}, halógeno, nitro, amino, alquilamino
C_{1-6}, perhaloalquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6} y -COR^{6} en la que R^{6} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perhaloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo,
y arilo sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, perhaloalquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, o alcoxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}.
El grupo R^{7} es un éster de
\beta-alanina, o uno de sus péptidos de
aminoácido.
Las cadenas laterales R^{8} y R^{9} adecuadas
que aparecen sobre el grupo R^{7} son las cadenas laterales de los
aminoácidos glicina, \alpha-alanina,
\beta-alanina, valina, leucina, isoleucina,
fenilalanina, tirosina, triptófano, lisina, arginina, histidina,
aspartato, glutamato, asparragina, glutamina, cisteína y metionina.
Además, el grupo R^{7}, puede comprender dos unidades aminoácido
unidas por un enlace peptídico. En particular, el grupo R^{7}
puede comprender un grupo \beta-alanina unido a
una lisina de la estructura
Además, el grupo R^{7} puede proporcionar la
base para la formación de mono- o disales, a través de los grupos
amina libres, tales como clorhidrato o diclorhidrato.
En Bioorg. Med. Chem. Lett., 8 (1998),
1873-1876, por Hudkins y col., se describe un sintón
para unir tal grupo a un grupo hidroxilo terminal.
Los ésteres particularmente preferidos son los
ésteres de péptidos basados en
\beta-alanina-lisina. Estos
ésteres son profármacos que se convierten al compuesto camptotecina
por hidrólisis del enlace éster. Los ésteres se pueden preparar
mediante el procedimiento descrito en el documento de EE.UU.
4.943.579 que se incorpora en el presente documento por referencia
para una descripción más completa del procedimiento de preparación
de los ésteres y para una descripción de ésteres adecuados formados
mediante dicho procedimiento. El sintón de esterificación puede
requerir la introducción en una forma protegida, tal que la reacción
de los grupos amina esté inhibida, seguido de la eliminación del
grupo protector. Tales grupos protectores son muy conocidos por
aquellos con conocimientos ordinarios en la materia y se describen
por Hudkins y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8 (1998),
1873-1876.
Ejemplos específicos no limitantes incluyen
10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina;
7-etil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina;
7-clorometil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina;
7-bromometil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina;
7-hidroximetil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina;
9-nitro-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina;
9-amino-10,11-
metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina; 7-etil-9-nitro-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina y 7-etil-9-amino-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina.
metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina; 7-etil-9-nitro-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina y 7-etil-9-amino-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina.
Ejemplos específicos no limitantes adicionales
incluyen además
10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
7-etil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
7-clorometil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
7-bromometil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
7-hidroximetil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
9-nitro-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
9-amino-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
7-etil-9-nitro-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina
y
7-
etil-9-amino-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina.
etil-9-amino-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina.
Ejemplos específicos no limitantes adicionales
incluyen
20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina;
7-etil-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina;
7-clorometil-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina;
7-bromometil-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-
camptotecina; 7-hidroximetil-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina; 9-nitro-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina; 9-
amino-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina; 7-etil-9-nitro-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina y 7-etil-9-amino-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina.
camptotecina; 7-hidroximetil-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina; 9-nitro-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina; 9-
amino-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina; 7-etil-9-nitro-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina y 7-etil-9-amino-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina.
Ejemplos específicos no limitantes adicionales
incluyen
20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
7-etil-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
7-clorometil-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
7-bromometil-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
7-hidroximetil-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
9-nitro-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
9-amino-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
7-etil-9-nitro-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina
y
7-etil-9-amino-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina.
Dentro del alcance de la presente invención, el
anillo lactona de los compuestos camptotecina presentados
anteriormente se puede abrir con bases de metales alcalinos o
metales alcalinos-térreos (MOH), por ejemplo,
hidróxido sódico o hidróxido de calcio, para formar sales de metales
alcalinos o metales alcalinos-térreos de la forma
salina de anillo abierto de los compuestos camptotecina, ilustrado
por ejemplo solamente para el compuesto alquilendioxilo.
Los compuestos anulares abiertos generalmente
tienen una mejor solubilidad en agua. El grupo M también puede ser
cualquier catión farmacéuticamente aceptable, obtenido directamente
abriendo el anillo o por intercambio catiónico de una sal de anillo
abierto. Los grupos M adecuados incluyen Li^{+}, Na^{+}, K^{+}
y Mg^{+2}.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar mediante procedimientos convencionales conocidos por
aquellos con conocimientos ordinarios en la materia, sin
experimentación indebida.
Los compuestos CPT con OH en C_{20} de la
presente invención se pueden preparar mediante procedimientos
convencionales conocidos por aquellos con conocimientos ordinarios
en la materia, tales como aquellos descritos por Wall y col., EE.UU.
5.122.526, cuyas partes relevantes se incorporan en el presente
documento por referencia.
La sustitución en la posición C_{7} se puede
realizar por condensación con el aldehído correspondiente del
sustituyente C_{7}.
La esterificación con un aminoácido en C_{20}
es posible mediante procedimientos convencionales conocidos por
aquellos con conocimientos ordinarios en la materia. La sustitución
en C_{9} con grupos tales como nitro y amino también es posible de
una manera análoga a aquellas descritas en la bibliografía.
Los compuestos de la invención que tienen el
grupo -CH_{2}-L en C_{9} se preparan a partir de
compuestos CPT 20(S) conocidos que llevan un halógeno, por
ejemplo, un átomo de bromo, en la posición C_{9}. El átomo de
halógeno se puede convertir fácilmente al análogo ciano
correspondiente mediante reacción con CuCN, seguido de hidrólisis
para formar el análogo carboxilo correspondiente. El análogo
carboxilo se reduce al análogo hidroximetilo correspondiente que se
puede hacer reaccionar con Ph_{3}P-CCl_{4} para
dar el análogo clorometilo correspondiente. El análogo clorometilo
se puede convertir fácilmente a los análogos bromometilo y
yodometilo usando LiBr o LiI. Los restantes compuestos de la
invención se preparan a partir de estos compuestos mediante la
reacción con el cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, etc.
correspondientes. Estas reacciones son muy conocidas para alguien
con conocimientos ordinarios en la materia.
Los compuestos en los que L es Br o I se preparan
fácilmente a partir del compuesto en el que L es Cl mediante
intercambio simple del haluro empleando LiBr o LiI en una disolución
de dimetilformamida (DMF) (Larock, R.C., Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers, Inc., pág. 337, N.Y. 1989).
Alternativamente, los compuestos de
7-metilo (L es H) se pueden preparar mediante la
reacción de Friedlander empleando la acetofenona correspondiente, o
por una reacción de alquilación con radicales libres (Sawada y col.,
1991, Chem. Pharm. Bull., 39: 2574). La bromación con
radicales libres de sustratos 7-metilo se puede
conseguir empleando N-bromosuccinimida (NBS) en ácido acético
(HOAc) por catálisis con peróxido de benzoilo para dar compuestos en
los que L es Br.
Otros compuestos que poseen grupos salientes
derivados del oxígeno, tales como triflato o tosilato, se preparan a
partir de los compuestos de 7-hidroximetilo y/o
7-halometilo. Los compuestos de
7-hidroximetilo se preparan a partir de los
compuestos parentales correspondientes mediante la reacción de
hidroximetilación (por ejemplo, Sawada y col., 1991, Chem. Pharm.
Bull., 39: 2574). El tratamiento de estos compuestos con
anhídridos o cloruros del ácido sulfónico fácilmente disponibles
usando procedimientos conocidos (Stang y col., 1982,
Synthesis, 85) da los sustratos altamente electrófilos
indicados anteriormente. Alternativamente, los compuestos descritos
anteriormente se pueden generar a partir de cualquiera de los
sustratos en los que L es Cl, Br o I mediante la reacción con la sal
de plata del ácido correspondiente (por ejemplo,
trifluorometanosulfonato de plata, tosilato de plata, etc.) como se
describe de manera general por Stang y col. y más específicamente
por Gramstad y Haszeldine (T. Gramstad y R.N. Haszeldine, 1956,
J. Chem. Soc., 173).
Los ésteres en C_{20} se pueden preparar
esterificando el grupo hidroxilo en posición 20 de un compuesto
camptotecina para formar un éster que contiene un resto soluble en
agua. Generalmente, el compuesto camptotecina se suspende
inicialmente en cloruro de metileno u otro disolvente inerte,
agitado y enfriado. A la mezcla enfriada se le añade un equivalente
de un ácido que tiene la fórmula
HOOC-CH_{2}-CH_{2}-NR^{8}R^{9},
en la que R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1-8},
C(O)(CH_{2})_{m}-NR^{10}R^{11},
en la que m es un número entero entre 1 y 6, o
C(O)CHR^{12}NR^{13}R^{14}, en la que R^{12} es
la cadena lateral de uno de los \alpha-aminoácidos
de origen natural y R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} son cada
uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8}. Las cadenas laterales R^{12} adecuadas
son las cadenas laterales de los aminoácidos glicina,
\alpha-alanina, \beta-alanina,
valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptófano,
lisina, arginina, histidina, aspartato, glutamato, asparragina,
glutamina, cisteína y metionina. Los ésteres particularmente
preferidos son los ésteres glicinato. También se añade a la mezcla
un equivalente de diciclohexilcarbodiimida (DCC) y una cantidad
catalítica de una base amina, preferentemente una amina secundaria o
terciaria, que a continuación se agita hasta completar la reacción.
Cualquier precipitado formado se retira por filtración y el producto
se aísla después de la retirada del disolvente.
La amina(s) libre se puede convertir a una
sal de adición ácida mediante la adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable. Los ácidos adecuados incluyen ácidos
orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición ácida adecuadas
incluyen, pero no están limitadas a sales de clorhidrato, sulfato,
fosfato, difosfato, bromhidrato, nitrato, acetato, malato, maleato,
fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato,
p-toluensulfonato, palmoato, salicilato y estearato. Las
sales se pueden purificar por cristalización en un disolvente
adecuado.
Los ésteres de 20-hidroxilo
solubles en agua de la presente invención son sustancialmente menos
tóxicos que los compuestos parentales a partir de los cuales se
preparan los ésteres.
Los compuestos camptotecina se administran a una
dosis que es eficaz para la inhibición del crecimiento de tumores.
Como se usa en el presente documento, una cantidad eficaz de los
compuestos camptotecina está previsto que signifique una cantidad de
compuesto que inhibirá el crecimiento de tumores, esto es, que
reduce el sitio de crecimiento de tumores en relación a un control
en el que el tumor no se ha tratado con el compuesto camptotecina.
Estas cantidades eficaces generalmente están entre
1-60 mg/kg de peso corporal por semana
aproximadamente, preferentemente 2-20 mg/kg por
semana aproximadamente.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar como una composición farmacéutica que contiene el
compuesto camptotecina y un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable. Los materiales activos también se pueden mezclar con
otros materiales activos que no perjudiquen la acción deseada y/o
que complementen la acción deseada. Los materiales activos según la
presente invención se pueden administrar por cualquier vía, por
ejemplo, oral, parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutánea, o
tópicamente, en forma sólida o líquida.
Para los propósitos de administración parenteral
terapéutica, el principio activo se puede incorporar en una
disolución o suspensión. Las disoluciones o suspensiones también
pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal
como agua para inyección, solución salina, aceites no volátiles,
polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes
sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o
metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito
sódico; agentes quelantes tales como ácido etilendiamintetraacético;
tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el
ajuste de la tonicidad tales como cloruro sódico o dextrosa. La
preparación parenteral se puede encapsular en ampollas, jeringuillas
desechables o viales de dosis múltiples fabricados en cristal o
plástico.
Otro modo de administración de los compuestos de
esta invención es por vía oral. Las composiciones orales
generalmente incluirán un diluyente inerte o un vehículo comestible.
Para los propósitos de administración oral terapéutica, los
compuestos anteriormente mencionados se pueden incorporar con
excipientes y usarse en forma de comprimidos, cápsulas de gelatina,
trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas
de mascar y similares. Las composiciones se pueden preparar según
cualquiera de los procedimientos conocidos en la materia para la
fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones
pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo
constituido por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes
colorantes y agentes preservantes. Los comprimidos que contienen el
principio activo en mezcla con excipientes no tóxicos
farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación
de comprimidos son aceptables. Estos excipientes pueden ser, por
ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato
sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico, agentes de
granulación y desagregantes, tales como fécula de maíz, o ácido
algínico; agentes aglutinantes, tales como fécula, gelatina o goma
arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio,
ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser no recubiertos o
se pueden recubrir mediante técnicas conocidas para retardar la
desagregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y
proporcionar por tanto una acción sostenida durante un periodo más
prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo tal
como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o
con una cera. Las formulaciones para uso oral también se pueden
presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el principio
activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo
carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de
gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o
con un medio oleoso, tal como aceite de cacahuete, parafina líquida
o aceite de oliva.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y
similares pueden contener los siguientes principios: se les puede
añadir un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de
tragacanto o gelatina; un excipiente tal como fécula o lactosa, un
agente desagregante tal como ácido algínico, Primogel, fécula de
maíz y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio o
Sterotes; un lubricante tal como dióxido de silicio coloidal; y un
agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina o un agente
aromatizante tal como pipermín, salicilato de metilo, o aroma de
naranja. Cuando la forma unidad de dosificación es una cápsula,
puede contener, además del material del tipo anterior, un vehículo
líquido tal como un ácido graso. Otras formas unidad de dosificación
pueden contener otros materiales diversos que modifiquen la forma
física de la unidad de dosificación, por ejemplo, en forma de
recubrimientos. Así los comprimidos o píldoras pueden estar
recubiertos con azúcar, goma, u otros agentes de recubrimiento
entéricos. Un jarabe puede contener, además de los compuestos
activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos agentes
preservantes, tintes y colorantes y aromatizantes. Los materiales
usados en la preparación de estas composiciones diversas deberían
ser farmacéutica o veterinariamente puros y no tóxicos en las
cantidades usadas.
Las suspensiones acuosas de la invención
contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados
para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes
incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa
sódica, metilcelulosa, hidroxipropiletil celulosa, alginato sódico,
polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga, y agentes
de dispersión o humectantes tales como fosfatidas de origen natural
(por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de
alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de
polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con
un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo,
heptadecanoetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido
de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un
hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol), o un
producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial
derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo,
monooleato de polioxietilen sorbitán). La suspensión acuosa también
puede contener uno o más agentes preservantes tales como
p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más
agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más
agentes edulcorantes, tales como sacarosa, aspartamo, sacarina, o
sucralosa.
Las suspensiones oleosas se pueden formular
suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, tal como
aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las
suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, tal como
cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir
agentes edulcorantes para proporcionar una preparación oral comible.
Estas composiciones se pueden preservar mediante la adición de un
antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables de la
invención adecuados para la preparación de una suspensión acuosa
mediante la adición de agua se pueden formular a partir de los
principios activos mezclados con un agente de dispersión, de
suspensión y/o humectante, y uno o más agentes preservantes. Los
agentes de dispersión o humectantes y los agentes de suspensión
adecuados están ejemplificados por aquellos descritos anteriormente.
También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo,
agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
La composición farmacéutica de la invención
también puede estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o
aceite de araquis, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o
una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen
gomas de origen natural, tales como goma arábiga y goma de
tragacanto, fosfatidas de origen natural, tal como lecitina de soja,
ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos
de hexitol, tal como monooleato de sorbitán, y productos de
condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tal
como monooleato de polioxietilen sorbitán. La emulsión también puede
contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con
agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa.
Tales formulaciones también pueden contener un agente demulcente, un
preservante, un aromatizante o un colorante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal
como una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta
suspensión se puede formular según la técnica conocida usando
aquellos agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión
adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación
inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico
parenteralmente aceptable, tal como una disolución de
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que se pueden emplear están el agua y la solución de
Ringer, y cloruro sódico isotónico. Además, convencionalmente se
pueden emplear aceites no volátiles estériles como medio disolvente
o de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier
aceite no volátil insípido incluyendo mono- o diglicéridos
sintéticos. Además, en la preparación de inyectables asimismo se
pueden usar ácidos grasos tales como ácido oléico. La esterilización
se puede realizar mediante procedimientos convencionales conocidos
por aquellos con conocimientos ordinarios en la materia tales como
filtración aséptica, irradiación o esterilización terminal (por
ejemplo,
autoclavado).
autoclavado).
Se pueden formular formulaciones acuosas (es
decir, emulsiones de aceite en agua, jarabes, elixires y
preparaciones inyectables) para conseguir el pH de estabilidad
óptima. La determinación del pH óptimo se puede realizar mediante
procedimientos convencionales conocidos por aquellos con
conocimientos ordinarios en la materia. También se pueden usar
tampones adecuados para mantener el pH de la formulación.
Los compuestos de esta invención también se
pueden administrar en forma de supositorios para la administración
del fármaco por vía rectal. Estas composiciones se pueden preparar
mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea
sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura del
recto y que por tanto fundirá en el recto para liberar el fármaco.
Ejemplos no limitantes de tales materiales son la manteca de coco y
los polietilenglicoles.
También se pueden administrar por las vías
intranasal, intraocular, intravaginal, e intrarrectal incluyendo
formulaciones en supositorios, de insuflación, en polvos y en
aerosoles.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden administrar en forma de preparaciones de liposomas o
microvesículas. Los liposomas son mirovesículas que encapsulan un
líquido dentro de membranas lipídicas o poliméricas. Los liposomas y
los procedimientos de preparación de liposomas son conocidos y se
describen, por ejemplo, en los documentos de EE.UU. 4.452.747,
EE.UU. 4.448.765, EE.UU. 4.837.028, EE.UU. 4.721.612, EE.UU.
4.594.241, EE.UU. 4.302.459 y EE.UU. 4.186.183. Las descripciones de
estas patentes de EE.UU. se incorporan en el presente documento por
referencia. Las preparaciones de liposomas adecuadas para su uso en
la presente invención también se describen en los documentos
WO-9318749-A1,
J-02056431-A y
EP-276783-A.
Los compuestos camptotecina se pueden usar
individualmente para la inhibición del crecimiento de tumores.
Alternativamente, se pueden usar combinaciones de dos o más
compuestos camptotecina o combinaciones de uno o más compuestos
camptotecina con uno o más compuestos antitumorales conocidos.
Cuando un compuesto camptotecina se combina con un compuesto
antitumoral convencional, el compuesto camptotecina generalmente
estará presente en una cantidad que abarca entre el
1-99% en peso aproximadamente, preferentemente, el
5-95% en peso de la cantidad combinada de compuesto
camptotecina y compuesto antitumoral convencional. Las composiciones
farmacéuticas indicadas anteriormente pueden contener estas
combinaciones de compuestos junto con un vehículo o diluyente
aceptable.
Los compuestos éster de la invención se pueden
administrar para tratar la leucemia y tumores sólidos en mamíferos,
incluyendo humanos. Los ésteres de la presente invención son
profármacos que se hidrolizan a compuestos camptotecina manifestando
su actividad inhibidora sobre la topoisomerasa I. Los compuestos
camptotecina formados por hidrólisis de los ésteres de la invención
también son eficaces en el tratamiento de la leucemia y tumores
sólidos en mamíferos. Numerosos compuestos camptotecina han
demostrado ser eficaces contra la leucemia usando el ensayo patrón
para la leucemia L1210 (Wall y col. (1993), Journal of Medicinal
Chemistry, 36: 2689-2700). También se ha
demostrado la elevada actividad de la camptotecina y los análogos de
camptotecina en el ensayo para la leucemia P388 (Wall y col. (1983),
Medical and Pediatric Oncology, 11:
480A-489A). La última referencia también proporciona
una correlación entre la actividad anti-leucémica
determinada mediante los ensayos para la leucemia L1210 y P388 con
la eficacia de los compuestos camptotecina contra tumores sólidos.
Los compuestos presentados como activos en los ensayos para la
leucemia también han demostrado su actividad en una serie de tumores
sólidos incluyendo xenoinjerto de colon, xenoinjerto de pulmón,
sarcoma de Walker y xenoinjerto de mama (Wall (1983), Tabla IV, pág.
484A). Estudios recientes han confirmado la correlación entre la
actividad inhibidora de la topoisomerasa I y la actividad
anti-leucémica/antitumoral de los compuestos
camptotecina (Giovanella y col. (1989), Science, 246:
1046-1048). Los compuestos de la presente invención
son particularmente eficaces en el tratamiento de tumores sólidos de
colon, pulmón, mama y ovario, glioma cerebral y leucemia. Estos
compuestos también se pueden usar para tratar la malaria.
Habiendo descrito de manera general esta
invención, se puede obtener una comprensión más profunda en
referencia a ciertos ejemplos específicos que se proporcionan en el
presente documento solamente con fines ilustrativos y que no se
pretende que sean limitantes, a menos que se especifique otra
cosa.
Se preparó BOC-Lys
(HOC)-\beta-Ala-OH
como se presenta en la bibliografía (Ref. R.L. Hudkins y col.,
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8 (1998)
1873-1876. Una disolución agitada de
10,11-MD-20(S)-CPT
(785 mg; 20 mmol), BOC-Lys
(BOC)-\beta-Ala-OH
(1,0 g, 2,45 mmol), DMAP (80 mg), y CH_{2}Cl_{2} (400 ml) se
trató con DCC (5,0 ml; disolución de DCC en CH_{2}Cl_{2} 1,0 M).
Después de 24 h, la mezcla de reacción se concentró hasta 40 ml y se
filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en
columna (SiO_{2}, 100 g, CHCl_{3}). Se obtuvo el éster de BOC
como un polvo pardo claro (1,09 g; 69%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6} +
D_{2}O) \delta: 0,93 (t, 3H), 1,10-3,56 (m,
33H), 5,21 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,24 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,39
(s, 1H), 7,44 (s,1 H), 8,40 (s, 1H).
MS m/z 791 (M^{+}).
El éster del BOC-péptido de CPT
anterior (500 mg, 0,6 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml)
y la disolución se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una
disolución saturada de HCl (g) en dioxano (3 ml). Después de agitar
durante 2,5 h, el disolvente se evaporó para dar la sal en bruto.
Este material se recogió en H_{2}O (75 ml) y se extrajo cuatro
veces con CHCl_{3} (4 x 40 ml). La disolución acuosa se filtró y
se liofilizó para dar el producto como un sólido blanquecino (310
mg; 74%). El producto se purificó adicionalmente por
recristalización en EtOH que contenía unas pocas gotas de HCl 0,5
N.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6} +
D_{2}O) \delta: 0,92 (t, 3H), 1,15-1,67 (m, 5H),
1,47 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,60-3,12
(m, 4H), 5,22 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,19 (s, 2H), 7,15 (s, 1H),
7,39 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 1.
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 1 usando
7-etil-10,11-MD-20(S)-CPT
como material de partida.
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 1 usando camptotecina como material de
partida.
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 1 usando
7-clorometil-10,11-MD-20(S)-CPT
como material de partida.
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 1 usando
10-benciloxicamptotecina como material de
partida.
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 1 usando
7-etil-10-benciloxi-20(S)-CPT
como material de partida.
Una disolución agitada de
7-etil-9-nitro-10,11-MD-20(S)-CPT
(900 mg, 2,0 mmol), BOC-Lys
(BOC)-\beta-Ala-OH
(1,0 g, 2,45 mmol), DMAP (80 mg), y CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se
trató con DCC (5,0 ml; disolución de DCC en CH_{2}Cl_{2} 1,0 M).
Después de 24 h, la mezcla de reacción se concentró hasta 30 ml y se
filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en
columna (SiO_{2}, 100 g, CHCl_{3}). Se obtuvo el éster de BOC
como un polvo naranja (1,33 g; 80%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6} +
D_{2}O) \delta: 0,92 (t, 3H), 1,03-3,40 (m,
38H), 5,31 (s, 2H), 5,50 (s, 2H), 6,47 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,68
(s, 1H).
MS m/z 864 (M^{+}).
El éster de
7-etil-9-nitro-10,11-MD-20(S)-CPT-20-\beta-Ala-BOC-Lys
anterior (1,05 g, mmol) se disolvió en etanol (120 ml). Se añadió el
catalizador (Pd/C al 10%, 150 mg) y la mezcla de reacción se agitó a
1 atm de H_{2} durante 20 h. Después de retirar el catalizador, el
producto en bruto se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 100 g,
CHCl_{3}; MeOH/CHCl_{3} al 1%). Se obtuvo el éster de
7-etil-9-amino-10,11-MD-20(S)-CPT-20-\beta-Ala-BOC-Lys
puro como un polvo naranja claro (710 mg, 71%)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6} +
D_{2}O) \delta: 0,92 (t, 3H), 1,05-3,83 (m,
38H), 5,25 (s, 2H), 5,54 (s, 2H), 6,20 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,08
(s, 1H).
MS m/z 834 (M^{+}).
El éster del BOC-péptido de CPT
anterior (500 mg, 0,58 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml)
y la disolución se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una
disolución saturada de HCl (g) en dioxano (3 ml). Después de agitar
durante 2,5 h, los disolventes se evaporaron hasta la mitad de su
volumen. El producto precipitado se recogió y se disolvió en
H_{2}O (70 ml). Se extrajo cuatro veces con CHCl_{3}. La
disolución acuosa resultante se filtró y se liofilizó para dar un
sólido pardo tostado (290 mg; 71%). El producto se purificó
adicionalmente por recristalización en EtOH que contenía unas pocas
gotas de HCl 0,5 N.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6} +
D_{2}O) \delta: 0,95 (t, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,37 (t, 3H), 1,47
(m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,69-2,85 (m,
4H), 5,32 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,21 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,22
(s, 1H).
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 8 usando
9-nitro-10,11-MD-20(S)-CPT
como material de partida.
Obviamente, son posibles numerosas modificaciones
y variaciones de la presente invención en vista de las enseñanzas
anteriores. Por tanto, se debe entender que, dentro del alcance de
las reivindicaciones adjuntas, la invención se puede llevar a la
práctica de formas distintas a las descritas específicamente en el
presente documento.
Claims (14)
1. Un compuesto camptotecina que tiene la
estructura:
en las
que
X es NO_{2}, NH_{2}, H, F, Cl, Br, I, COOH,
OH, O-alquilo C_{1-6}, SH,
S-alquilo C_{1-6}, CN,
NH-alquilo C_{1-6},
N(alquilo C_{1-6})_{2}, CHO,
alquilo C_{1-8}, N_{3},
-Z-(CH_{2})_{a}-N-((CH_{2})_{b}OH)_{2},
en la que Z se selecciona del grupo constituido por O, NH y S, y a y
b son cada una independientemente un número entero igual a 2 ó
3,
-Z-(CH_{2})_{a}-N-(alquilo
C_{1-6})_{2}, en la que Z se selecciona
del grupo constituido por O, NH y S, y a es un número entero igual a
2 ó 3,
-CH_{2}-L, en la que L es
halógeno (F, Cl, Br, I), ^{+}N_{2},
^{+}(OR^{1})_{2},
^{+}S(R^{1})_{2},^{+}N(R^{1})_{3},OC(O)R^{1},
OSO_{2}R^{1}, OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}C_{4}F_{9}, alquil
(C_{1-6})-C(=O)-, aril
(C_{6-18})-C(=O)-, alquil
(C_{1-6})-SO_{2}-,
perfluoroalquil
(C_{1-6})-SO_{2}- y aril
(C_{6-18})-SO_{2}-, (en las que
cada R^{1} es independientemente alquilo
C_{1-6}, arilo C_{6-18} o Ar
(C_{6-18})-alquilo
C_{1-6}); o
-CH_{2}NR^{2}R^{3}, en la que (a) R^{2} y
R^{3} son, independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil (C_{3-7})-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
hidroxialquilo C_{1-6},
(C_{1-6})-alcoxi
(C_{1-6})-COR^{4} en la que
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6},
perhaloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil
(C_{3-7})-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, o (b) R^{2} y R^{3} tomados junto con
el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo
heterocíclico saturado de 3-7 miembros que puede
contener un grupo O, S o NR^{5}, en la que R^{5} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, perhaloalquilo
C_{1-6}, arilo, arilo sustituido con uno o más
grupos seleccionados del grupo constituido por alquilo
C_{1-6}, halógeno, nitro, amino, alquilamino
C_{1-6}, perhaloalquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6} y -COR^{6} en la que R^{6} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perhaloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo,
y arilo sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, perhaloalquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, o alcoxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6};
Y es -CH_{2}-L, en la que L es
halógeno (F, Cl, Br, I), ^{+}N_{2},
^{+}(OR^{1})_{2},
^{+}S(R^{1})_{2},^{+}N(R^{1})_{3},OC(O)R^{1},
OSO_{2}R^{1}, OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}C_{4}F_{9}, alquil
(C_{1-6})-C(=O)-, aril
(C_{6-18})-C(=O)-, OH, alquil
(C_{1-6})-SO_{2}-,
perfluoroalquil
(C_{1-6})-SO_{2}- y aril
(C_{6-18})-SO_{2}-, (en las que
cada R^{1} es independientemente alquilo
C_{1-6}, arilo C_{6-18} o Ar
(C_{6-18})-alquilo
C_{1-6});
R^{7} es
C(O)-CH_{2}-CH_{2}-NR^{8}R^{9},
R^{8} y R^{9} son, independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1-8},
C(O)(CH_{2})_{m}-NR^{10}R^{11},
en la que m es un número entero entre 1 y 6, o
C(O)CHR^{12}NR^{13}R^{14}, en la que R^{12} es
la cadena lateral de uno de los \alpha-aminoácidos
de origen natural y R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} son cada
uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8}; y
n es un número entero igual a 1 ó 2,
y en la que el término "alquilo" significa
un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada o un grupo
cicloalquilo, considerando que, a menos que se indique lo contrario,
el término "arilo" significa un grupo aromático carbocíclico
que tiene 6-18 átomos de carbono en la estructura
aromática, dicha estructura aromática estando posiblemente
sustituida por uno o más grupos alquilo que tienen
1-10 átomos de carbono;
y sus sales.
2. El compuesto camptotecina de la reivindicación
1, en el que n es 1.
3. El compuesto camptotecina de la reivindicación
1, en el que L se selecciona del grupo constituido por Cl, Br, y
I.
4. El compuesto camptotecina de la reivindicación
1, que se selecciona del grupo constituido por
7-clorometil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina;
7-bromometil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-
camptotecina; 7-hidroximetil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina; 7-clorometil-10,11-metilen-
dioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina; 7-bromometil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina; 7-hidroximetil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina; 7-clorometil-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina; 7-
bromometil-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina; 7-bromometil-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina; y 7-hidroximetil-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
camptotecina; 7-hidroximetil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina; 7-clorometil-10,11-metilen-
dioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina; 7-bromometil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina; 7-hidroximetil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina; 7-clorometil-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina; 7-
bromometil-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina; 7-bromometil-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina; y 7-hidroximetil-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
5. El uso del compuesto camptotecina de la
reivindicación 1 para la fabricación de un fármaco para el
tratamiento de la leucemia o tumores sólidos en mamíferos.
6. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto camptotecina de la reivindicación 1.
7. Un procedimiento para la inhibición de la
enzima topoisomerasa I in vitro, que comprende la puesta en
contacto de un complejo ADN-topoisomerasa I con el
compuesto camptotecina de la reivindicación 1.
8. El uso del compuesto camptotecina de la
reivindicación 1 para la fabricación de un fármaco para la
inhibición de la enzima topoisomerasa I en mamíferos.
9. El uso de un compuesto camptotecina que tiene
la estructura:
en las
que
X e Y son cada una independientemente NO_{2},
NH_{2}, H, F, Cl, Br, I, COOH, OH, O-alquilo
C_{1-6}, SH, S-alquilo
C_{1-6}, CN, NH-alquilo
C_{1-6}, N(alquilo
C_{1-6})_{2}, CHO, alquilo
C_{1-8}, N_{3},
-Z-(CH_{2})_{a}-N-((CH_{2})_{b}OH)_{2},
en la que Z se selecciona del grupo constituido por O, NH y S, y a y
b son cada una independientemente un número entero igual a 2 ó
3,
-Z-(CH_{2})_{a}-N-(alquilo
C_{1-6})_{2}, en la que Z se selecciona
del grupo constituido por O, NH y S, y a es un número entero igual a
2 ó 3,
-CH_{2}-L, en la que L es
halógeno (F, Cl, Br, I), ^{+}N_{2},
^{+}(OR^{1})_{2},
^{+}S(R^{1})_{2},^{+}N(R^{1})_{3},OC(O)R^{1},
OSO_{2}R^{1}, OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}C_{4}F_{9}, alquil
(C_{1-6})-C(=O)-, aril
(C_{6-18})-C(=O)-, alquil
(C_{1-6})-SO_{2}-,
perfluoroalquil
(C_{1-6})-SO_{2}- y aril
(C_{6-18})-SO_{2}-, (en las que
cada R^{1} es independientemente alquilo
C_{1-6}, arilo C_{6-18} o Ar
(C_{6-18})-alquilo
C_{1-6}); o
-CH_{2}NR^{2}R^{3}, en la que (a) R^{2} y
R^{3} son, independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil (C_{3-7})-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
hidroxialquilo C_{1-6},
(C_{1-6})-alcoxi
(C_{1-6})-COR^{4} en la que
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6},
perhaloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil
(C_{3-7})-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, o (b) R^{2} y R^{3} tomados junto con
el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo
heterocíclico saturado de 3-7 miembros que puede
contener un grupo O, S o NR^{5}, en la que R^{5} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, perhaloalquilo
C_{1-6}, arilo, arilo sustituido con uno o más
grupos seleccionados del grupo constituido por alquilo
C_{1-6}, halógeno, nitro, amino, alquilamino
C_{1-6}, perhaloalquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6} y -COR^{6} en la que R^{6} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perhaloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo,
y arilo sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, perhaloalquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, o alcoxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}; o
Y es -CH_{2}-L, en la que L es
OH;
R^{7} es
C(O)-CH_{2}-CH_{2}-NR^{8}R^{9},
R^{8} y R^{9} son, independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1-8},
C(O)(CH_{2})_{m}-NR^{10}R^{11},
en la que m es un número entero entre 1 y 6, o
C(O)CHR^{12}NR^{13}R^{14}, en la que R^{12} es
la cadena lateral de uno de los \alpha-aminoácidos
de origen natural y R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} son cada
uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8}; y
n es un número entero igual a 1 ó 2,
y en la que el término "alquilo" significa
un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada o un grupo
cicloalquilo, considerando que, a menos que se indique lo contrario,
el término "arilo" significa un grupo aromático carbocíclico
que tiene 6-18 átomos de carbono en la estructura
aromática, dicha estructura aromática estando posiblemente
sustituida por uno o más grupos alquilo que tienen
1-10 átomos de carbono;
y sus sales;
para la fabricación de un fármaco para el
tratamiento de la leucemia y tumores sólidos en mamíferos.
10. El uso de un compuesto camptotecina que tiene
la estructura:
en las
que
X e Y son cada una independientemente NO_{2},
NH_{2}, H, F, Cl, Br, I, COOH, OH, O-alquilo
C_{1-6}, SH, S-alquilo
C_{1-6}, CN, NH-alquilo
C_{1-6}, N(alquilo
C_{1-6})_{2}, CHO, alquilo
C_{1-8}, N_{3},
-Z-(CH_{2})_{a}-N-((CH_{2})_{b}OH)_{2},
en la que Z se selecciona del grupo constituido por O, NH y S, y a y
b son cada una independientemente un número entero igual a 2 ó
3,
-Z-(CH_{2})_{a}-N-(alquilo
C_{1-6})_{2}, en la que Z se selecciona
del grupo constituido por O, NH y S, y a es un número entero igual a
2 ó 3,
-CH_{2}-L, en la que L es
halógeno (F, Cl, Br, I), ^{+}N_{2},
^{+}(OR^{1})_{2},
^{+}S(R^{1})_{2},^{+}N(R^{1})_{3},OC(O)R^{1},
OSO_{2}R^{1}, OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}C_{4}F_{9}, alquil
(C_{1-6})-C(=O)-, aril
(C_{6-18})-C(=O)-, alquil
(C_{1-6})-SO_{2}-,
perfluoroalquil
(C_{1-6})-SO_{2}- y aril
(C_{6-18})-SO_{2}-, (en las que
cada R^{1} es independientemente alquilo
C_{1-6}, arilo C_{6-18} o Ar
(C_{6-18})-alquilo
C_{1-6}); o
-CH_{2}NR^{2}R^{3}, en la que (a) R^{2} y
R^{3} son, independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil (C_{3-7})-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
hidroxialquilo C_{1-6},
(C_{1-6})-alcoxi
(C_{1-6})-COR^{4} en la que
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6},
perhaloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil
(C_{3-7})-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, o (b) R^{2} y R^{3} tomados junto con
el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo
heterocíclico saturado de 3-7 miembros que puede
contener un grupo O, S o NR^{5}, en la que R^{5} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, perhaloalquilo
C_{1-6}, arilo, arilo sustituido con uno o más
grupos seleccionados del grupo constituido por alquilo
C_{1-6}, halógeno, nitro, amino, alquilamino
C_{1-6}, perhaloalquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6} y -COR^{6} en la que R^{6} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perhaloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo,
y arilo sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, perhaloalquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, o alcoxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}; o
Y es -CH_{2}-L, en la que L es
OH;
R^{7} es
C(O)-CH_{2}-CH_{2}-NR^{8}R^{9},
R^{8} y R^{9} son, independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1-8},
C(O)(CH_{2})_{m}-NR^{10}R^{11},
en la que m es un número entero entre 1 y 6, o
C(O)CHR^{12}NR^{13}R^{14}, en la que R^{12} es
la cadena lateral de uno de los \alpha-aminoácidos
de origen natural y R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} son cada
uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8}; y
n es un número entero igual a 1 ó 2,
y en la que el término "alquilo" significa
un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada o un grupo
cicloalquilo, considerando que, a menos que se indique lo contrario,
el término "arilo" significa un grupo aromático carbocíclico
que tiene 6-18 átomos de carbono en la estructura
aromática, dicha estructura aromática estando posiblemente
sustituida por uno o más grupos alquilo que tienen
1-10 átomos de carbono;
y sus sales;
para la fabricación de un fármaco para la
inhibición de la enzima topoisomerasa I en mamíferos.
11. El uso de la reivindicación 9 o de la
reivindicación 10, en la que n es 1.
12. El uso de la reivindicación 9 o de la
reivindicación 10, en la que Y es -CH_{2}-L.
13. El uso de la reivindicación 9 o de la
reivindicación 10, en la que L se selecciona del grupo constituido
por Cl, Br y I.
14. El uso de la reivindicación 9 o de la
reivindicación 10, en la que el compuesto camptotecina se selecciona
del grupo constituido por
10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina;
7-etil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina;
7-clorometil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina;
7-bromometil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina;
7-hidroximetil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina;
9-nitro-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina;
9-amino-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina;
7-etil-9-nitro-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina
y
7-etil-9-amino-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-lys-20-(S)-camptotecina;
10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
7-etil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
7-clorometil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
7-bromometil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
7-hidroximetil-10,11-metilendioxi-20-O-\beta-ala-20-(S)-camptotecina;
9-nitro-10,11-metilendioxi-
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