PL186540B1 - Sposób wytwarzania pochodnych kamptotecyny i nowezwiązki pośrednie - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych kamptotecyny i nowezwiązki pośrednieInfo
- Publication number
- PL186540B1 PL186540B1 PL96326869A PL32686996A PL186540B1 PL 186540 B1 PL186540 B1 PL 186540B1 PL 96326869 A PL96326869 A PL 96326869A PL 32686996 A PL32686996 A PL 32686996A PL 186540 B1 PL186540 B1 PL 186540B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- cycloalkyl
- formula
- lower alkoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 197
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 85
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 85
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- -1 N-m ethylpyrrolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 62
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 58
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 49
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 15
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 8
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 101150019302 alkA gene Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006617 Intramolecular Heck reaction Methods 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000006256 asymmetric dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)(C)O ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000759909 Camptotheca Species 0.000 description 1
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- 108010015598 Chromobacterium viscosum lipase Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000047214 Cyclocybe cylindracea Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000182067 Fraxinus ornus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 101001003495 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 description 1
- 101001064559 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HWMROAICMNSQKR-UHFFFAOYSA-N [7-iodo-9-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-yl]methanol Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C1=C2)=C(CO)C(I)=NC1=CC1=C2OCCO1 HWMROAICMNSQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- DGODWNOPHMXOTR-UHFFFAOYSA-N dipotassium;dioxido(dioxo)osmium;dihydrate Chemical compound O.O.[K+].[K+].[O-][Os]([O-])(=O)=O DGODWNOPHMXOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- UWVXWJCYPPLTLR-UHFFFAOYSA-N indolizino[1,2-b]quinoline Chemical compound C1=CC=CN2C=C(C=C3C(C=CC=C3)=N3)C3=C21 UWVXWJCYPPLTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- ITATYELQCJRCCK-QMMMGPOBSA-N methyl (2s)-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 ITATYELQCJRCCK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YKDAXSHFMDSTRD-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyl trifluoromethanesulfonate Chemical group CS(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F YKDAXSHFMDSTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JACMPVXHEARCBO-UHFFFAOYSA-N n-pentylpentan-1-amine Chemical compound CCCCCNCCCCC JACMPVXHEARCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- KHHOLOMEVBPRQY-UHFFFAOYSA-K trichloroosmium;hydrate Chemical compound O.Cl[Os](Cl)Cl KHHOLOMEVBPRQY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFNXCUNDYSYVJY-UHFFFAOYSA-N tris(3-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC(P(C=2C=C(C)C=CC=2)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 LFNXCUNDYSYVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXAZIUYTQHYBFW-UHFFFAOYSA-N tris(4-methylphenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1P(C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 WXAZIUYTQHYBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020138 yakult Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania pochodnych kam ptotecyny o wzorze (I) znam ienny tym , ze prowadzi sie dihydroksylacje zwiazku o wzorze (II), a nastepnie utlenia sie zw iazek o wzorze (III), tworzacy sie w warunkach zasadow ych, w którym R 1 1 R2, które m oga byc jednakowe lub rózne, wybrane niczaleznie sposród atomu wodoru, (C 1-8)alkilu, (C3-7)cykloalkilu, (C 3-7)cykloalkilo(C 1-8)alkilu, nizszego alkenylu, hydroksy(C 1-8)alkilu lub alkoksyalkilu, lub grupy o wzorze -CH 2 N R 7R8, w którym (i) R 7 i R 8, które m oga byc jednakow e lub rózne, w ybiera sie niezaleznie sposród atomu wodoru, (C 1-8)alkilu, (C 3-7)cykloalkilu, (C 3-7)cykloalkilo(Ci1 - 8 )alkilu, nizszego alkenylu, hydroksy(C 1-8)alkilu lub nizszego alk oksy(C 1-8)alkilu, lub (II) R7 oznacza atom wodoru, (C 1-8 )alkil, (C 3 7 )cykloalkil, (C3 7) cykloalkilo(C1-8)alkil, nizszy alkenyl, hydroksy(C 1-8)alkil lub nizszy alkoksy (C 1-8 )alkil, oraz R 8 oznacza grupe o wzorze -C O R 9, w którym R 9 oznacza atom w odoru, (C 1-8)alkil, p erch lorow co(C 1- 8)alkil, (C 3-7)cykloalkil, (C3-7)cyk loalkilo (C 1-8 )alkil, nizszy alkenyl, hydroksy(C1-8)alkil, nizszy alkoksyl, nizszy alkoksy(C 1-8)alkil; lub (III) R 7 oznacza atom wodoru lub (C 1-8)alkil, a R 8 oznacza difenylometyl lub grupe -(CH 2)1A r, w której t wynosi 0-5 oraz A r ozna- cza fenyl, furyl, pirydyl, N -m etylopirolil, imidazolil ewentualnie podstawiony jednym lub wiecej podstawnikami wybranym i sposród grup hydroksylowej, m etylowej, chlorow ca 1 am inowej, lub (IV) R7 i R8 wziete razem z laczacym atomem azotu tworza nasycona grupe heterocykliczna o 3-7 atomach, o wzorze (IA ) ............... PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kamptotecyny i analogów kamptotecyny, przy użyciu związków chemicznych użytecznych jako związki pośrednie, oraz sposoby wytwarzania związków pośrednich.
Kamptotecyna jest związkiem, występującym naturalnie, znalezionym w Camptotheca acuminata. Odkryto, że kamptotecyna i analogi kamptotecyny posiadają właściwości przeciwbiałaczkowe i przeciwnowotworowe.
Kamptotecyna i analogi kamptotecyny można syntetyzować przy użyciu procesów opisanych w opisie patentowym USA nr 4 894 456, dla Walla i in., który ukazał się 16 stycznia 1990; w opisie patentowym USA nr 4 399 282, dla Miyasaka i in., który ukazał się 16 sierpnia 1983; w opisie patentowym USA nr 4 399 276, dla Miyasaka i in., który ukazał się 16 sierpnia 1983; w opisie patentowym USA nr 4 943 579, dla Vishnuvajjala i in., który ukazał się 24 lipca 1990; w europejskim zgłoszeniu patentowym 0 321 122 A2 złożonym przez SmithKline Beecham Corporation i opublikowanym 21 czerwca 1989; w opisie patentowym USA nr 4 473 692, dla Miyasaka i in., który ukazał się 25 września 1984, w europejskim zgłoszeniu patentowym 0 325 247 A2 złożonym przez Kabushiki Kaisha Yakult Honsh opublikowanym 26 lipca 1989, w europejskim zgłoszeniu patentowym 0 556 585 A2 złożonym przez Takeda Chemical Industries i opublikowanym 25 sierpnia 1993; w opisie patentowym USA nr 4 981 968, dla Walla i in., który ukazał się 1 stycznia 1991; w opisie patentowym USA nr 5 049 668, dla Walla i in., który ukazał się 17 września 1991; w opisie patentowym USA nr 5 162 532, dla Cominsa i in., który ukazał się 10 listopada 1992; w opisie patentowym USA nr 5 180 722, dla Walla i in., który ukazał się 19 stycznia 1993 oraz w europejskim zgłoszeniu patentowym 0 540 099 Al złożonym przez Glaxo Inc. i opublikowanym 5 maja 1993.
Wcześniejsze metody stosowane w wytwarzaniu kamptotecyny i analogów kamptotecyny wykorzystują rozdzielenie lub chiralne środki pomocnicze, aby otrzymać związki pośrednie bogate enancjomerycznie. Kłopot w tych metodach polega na tym, że rozdzielenie powoduje konieczność usunięcia połowy materiału racemicznego, a chiralne środki pomocnicze wymagają użycia stechiometrycznych ilości podjednostki chiralnej, aby stereo-selektywnie zainstalować centrum chiralne.
Metodę, która stosuje proces katalitycznej indukcji asymetrycznej opisano w zgłoszeniu patentowym USA kolejny numer 08/237 081 oraz u Fanga i in., Journal of Organie Chemistry, 59(21), 6142-6143 (1994). Potencjalnym problemem w przypadku takich wcześniejszych metod jest to, że niektóre z samych związków pośrednich chiralnie specyficznych mogą wykazywać toksyczność komórkową. Ponadto końcowy etap syntezy opisany w zgłoszeniu
186 540 patentowym USA numer kolejny 08/237 081 wymaga użycia katalizatora palladowego, który następnie trzeba bezwarunkowo usunąć z ostatecznej substancji leku, drogą wielokrotnych rekrystalizacji. Silna cytotoksyczność kamptotecyny i niektórych jej analogów wymaga nałożenia ostrych warunków bezpieczeństwa w trakcie ostatnich etapów produkcji, w celu zabezpieczenia personelu produkcyjnego i środowiska. Takie warunki bezpieczeństwa zwiększają złożoność oraz koszty produkcji i manipulowania kamptotecyną i jej analogami.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kamptotecyny i jej analogów, w którym nie wprowadza się chiralności w pozycji 20 aż do przedostatniego etapu produkcji. Zmniejszy to ryzyko przypadkowego zanieczyszczenia środowiska i zranienia pracownika produkcyjnego, a więc zmniejszy potrzebę ostrych wymagań bezpieczeństwa, ponieważ minimalizuje się manipulację i przechowywanie materiału bardzo aktywnego biologicznie.
Niniejszy wynalazek zapewnia dalej sposób wytwarzania związków o wzorze (I), który obejmuje dihydroksylowanie związku o wzorze (II) i następnie utlenienie, aby uzyskać związek o wzorze (I).
Oprócz sposobu wytwarzania związku o wzorze (I) ze związków o wzorze (II), inne aspekty wynalazku obejmują związki o wzorze (U) i różne związki pośrednie użyteczne w tworzeniu związków o wzorze (I) i (II). Inne aspekty i korzyści niniejszego wynalazku staną się widoczne z przeglądu poniższego szczegółowego opisu.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (I)
charakteryzujący się tym, że prowadzi się dihydroksylację związku o wzorze (II), a następnie utlenia się związek o wzorze (III),
tworzący się w warunkach zasadowych, w którym R| i R2, które mogą być jednakowe lub różne, wybrane niezależnie spośród atomu wodoru, (Ci-8)alkilu, (Cj-^cykloalkilu, (Ca^cykloalkik^Ci-8)alkilu, niższego alkenylu, hydroksy (Ci-8)alkilu lub alkoksyalkilu, lub grupy o wzorze -CH^NRyRs, w którym (i) R) i Rg, które mogą być jednakowe lub różne, wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, (Ci_8)alkilu, (C3_7)cykloalkilu, (C3-7)cykloalkilo(Ci-8)alkilu, niższego alkenylu, hydroksy (Ci-g)alkilu lub niższego alkoksy (C i^alkilu, lub (ii) R) oznacza atom wodoru, (Ci.8)alkil, (C3.7)cykloalkil, (C3-))cykloalkilo(Ci.))alkil, niższy alkenyl, hydroksy(Ci_8)alkil lub niższy alkoksy(Ci-))alkil, oraz R) oznacza grupę o wzorze -CORy, w którym R 9 oznacza atom wodoru, (C--8)alkil, perchlorowco(C i-))alkil,
186 540 (C3-7)cykloalkil, (C3_7)cykloalkilo(Ci.8)alkil, niższy alkenyl, hydroksy(Ci_8)alkil, niższy alkoksy 1, niższy alkoksy(Ći_8)alkil; lub (iii) R7 oznacza atom wodoru lub (Ci_8)alkil, a R8 oznacza difenylometyl lub grupę -(CH2)tAr, w której t wynosi 0-5 oraz Ar oznacza fenyl, furyl, pirydyl, N-metylopirolil, imidazolil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród grup hydroksylowej, metylowej, chlorowca i aminowej , lub (iv) R7 i Rs wzięte razem z łączącym atomem azotu tworzą nasyconą grupę heterocykliczną o 3-7 atomach, o wzorze (IA) (IA) w której Y oznacza O, S, SO, SO2, CH2 lub grupę NRio, w której Ri0 oznacza atom wodoru, (Ci-s)alkil, perchlorowco (Ci-8)alkil, aryl, aryl podstawiony jednym lub więcej podstawników wybranych spośród (Ci_8)alkilu, niższej grupy alkoksylowej, chlorowca, grupy nitrowej, aminowej, (Ci-8)alkiloaminowej, perchlorowco(Ci-8)alkilu, hydroksy(Ci_8)alkilu, grupy niższego alkoksy(Ci_8)alkilu lub grupy -CORu, w której Rn oznacza atom wodoru, (Ci-8)alkil perchlorowco(Ci^)alkil, niższy alkoksyl, aryl, aryl podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród (Ci-8)alkilu, perchlorowco(Ci_8)alkilu, hydroksy(Ci-8)alkilu, niższego alkoksy(Ci_8)alkilu; albo
R3 i R4 wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, (Ci-8)alkilu, (CRjcykloalkilu, (C3-7)cykloalkilo(Ci_8)alkilu, niższego alkenylu, hydroksy(Ci_8)alkilu lub alkoksyalkilu, lub
R i R4 wzięte razem tworzą nasyconą grupę heterocykliczną o 5-6 atomach o wzorze (IB) (CH2)n
O (EB) w której n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, lub
R3 oznacza grupę -OCONRi2Ri3, w której R)2 i R13, które mogą być jednakowe lub różne, wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, podstawionej lub niepodstawionej grupy alkilowej o 1-4 atomach węgla albo podstawionej lub niepodstawionej grupy karbocyklicznej lub heterocyklicznej, lub Ri2 i R13 połączone przez atom azotu, z którym mogą być związane, tworzą pierścień heterocykliczny, który może być przerwany -0-, -S- i/lub -N-R14, gdzie R14 oznacza atom wodoru, podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla albo podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylową, oraz
R5 oznacza atom wodoru lub alkil; oraz
R oznacza atom wodoru lub alkil, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W sposobie według wynalazku korzystnie związek o wzorze (II) wytwarza się w reakcji wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji Hecka związku o wzorze (IV) w obecności katalizatora palladowego w warunkach zasadowych,
R Rs (IV)
186 540 w którym od R1 do Rć mają znaczenie podane w zastrz. 1, a X oznacza grupę trifluorometylosulfonylową lub chlorowiec.
W sposobie według wynalazku korzystnie związek o wzorze (IV) wytwarza się w reakcji kondensacji związków o wzorze (V) i (VI) w aprotycznym rozpuszczalniku w obecności trialkilo- lub triarylofosfiny lub polarnym aprotycznym rozpuszczalniku w warunkach zasadowych,
(VI) w których od R1 do R mają znaczenie podane w zastrz. 1, a X oznacza grupę trifluorometylosulfonylową lub chlorowiec i Z oznacza chlorowiec lub grupę OR15, w której R15 oznacza atom wodoru, grupę trifluorometylosulfonylową. mesylan lub tosylan.
W sposobie według wynalazku korzystnie związek o wzorze (VI) wytwarza się w reakcji dealkilacji związku o wzorze (VII) w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym
VII w którym R5 i Rć mają znaczenie podane w zastrz. 1, i R i6 oznacza alkil.
Korzystnie R1 oznacza 4-metylopiperazynylometyl, R2 oznacza atom wodoru, R3 i R4 razem wzięte oznaczają etylenodioksyl, R 5 oznacza atom wodoru i R() oznacza metyl.
W sposobie według wynalazku korzystnie jako związek o wzorze (II) stosuje się 8-etylo-2,3Xihydro-15-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]11H-1,4-dioksyno[2,3-g]pirano[3'4': 6,7]indobzyno [ 1,2-b] chinolin-12(14H)-on.
W sposobie według wynalazku korzystnie jako związek o wzorze (III) stosuje się 8-etylo-2,3-dihydro-8,9-dihydroksy-15-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]-(9R-cis), 11H-1,4-dioksyno[2, 3-g]pirano[3'4': 6,7]indolizyno[1, 2-b] chinolin-12 (8 H, 14H)-on.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorach (II), (IV) lub (VI):
(Π)
186 540 (IV)
(VI) w którym Ri i R2, które mogą być jednakowe lub różne, wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, (Ci-s)alkilu, (C3-7)cykloalkilu, (Cj-zjcykloalkilo^i-ssaUkilu, niższego alkenylu, hydroksy(Ci_8)alkilu lub alkoksyalkilu, lub grupy -CH2NR 7R 8, w której (i) R7 i Rs, które mogą być jednakowe lub różne, wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, (Ci-8)alkilu, (C3-7)cykloalkilu, (Cj-OcykloałkiioiC^alkilu, niższego alkenylu, hydroksy (Ci-s)alkilu lub niższego alkoksy(C 1-8)alkilu, lub (ii) R7 oznacza atom wodoru, (Ci-s)alkil, (C3-7)cykloalkil, (C3-7)eykloalkilo(C|-8)alkll, niższy alkenyl, hydroksy(Ci-8)alkil lub niższy alkoksy(Ci-8)alkil, oraz
R8 oznacza grupę -COR9, w której R9 oznacza atom wodoru, (Ci-8)alkil, perchlorowco (Ci-s)alkil, (C3-77cy!kLoalkil, (C3-77cykloalkilo(Cι-8)alkil, niższy alkenyl, hydroksy^i^alkil, niższy alkoksyl, niższy alkoksy(Ci-8)alkil, (iii) R7 oznacza atom wodoru lub (Ci-s) alkil, a Rs oznacza difenylometyl lub grupę -(CH2)Ar, w której t wynosi 0-5 oraz Ar oznacza fenyl, furyl, pirydyl, N-metylopirolil, imidazolil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawników wybranych spośród grup hydroksylowej, metylowej, chlorowca i aminowej, lub (iv) R7 i Rs wzięte razem z łączącym atomem azotu tworzą nasyconą grupę heterocykliczną o 3-7 atomach, o wzorze (IA)
(IA) w którym Y oznacza O, S, SO, SO2, CH2 lub grupę NRio, w której R10 oznacza atom wodoru, (Ci-s)alkil, perchlorowco(Ci-s)alkil, aryl, aryl podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród (Ci-s)alkilu, niższej grupy alkoksy, chlorowca, grupy nitrowej, aminowej, (Ci-s)alkiloaminowej, perehiortovw^o(^|.8)alkilu, hydroksytCi^alkilu, grupy niższego alkoksy(Ci-s)alkilu lub -COR11, w której R11 oznacza atom wodoru, (Ci-s)alkil perchlorowco^i-s^lkU, niższy alkoksyl, aryl, aryl podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród (Ci-s)alkilu, perehloro\vco(C|-8)alkilu, hydroksy(Ci-s)alkilu, niższego alkoksy(Ci-s)alkilu; albo
R3 i R4 wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, (Ci-8)alkilu, (C3-7)cykloalkilu, (Cj^cykloalkilo (Ci_8)alkilu, niższego alkenylu, hydroksy (Ci-s)alkilu lub alkoksyalkilu, lub R3 i R4 wzięte razem tworzą nasyconą grupę heterocykliczną o 5-6 atomach, o wzorze (IB)
186 540 w której n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, lub
R3 oznacza grupę -OCONRi2Ri3, w której R12 i Ri3, które mogą być jednakowe lub różne, wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, podstawionej lub niepodstawionej grupy alkilowej o 1-4 atomach węgla albo podstawionej lub niepodstawionej grupy karbocyklicznej lub heterocyklicznej, lub Ri2 i Ri3 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień heterocykliczny, który może być przerwany -O-, -S- i/lub -N-R14, gdzie Ri4 oznacza atom wodoru, podstawiona lub niepodstawioną grupę alkilową o 1-4 atomów węgla albo podstawioną lub niepodstawioną grupą fenylową, oraz R5 oznacza atom wodoru lub alkil; oraz Ry oznacza atom wodoru lub alkil, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W związku według wynalazku R1 oznacza -CH2NR7R8 i R2 jest wybrany spośród atomu wodoru, (C18)alkilu, (C^Jcykloalkiiu, (C3l7)cykloalkilo(Cl-8)alkilu, niższego alkenylu, hydroksy (C1_8)alkilu lub alkoksyalkilu, lub grupy o wzorze -CH2NR7R8, w którym (i) R7 i R8, które mogą być jednakowe lub różne, wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, (C1_8)alkilu, ^^cykloalkilu, (C3l7)cykloaikilo(Cl-8)alkilu, niższego alkenylu, hydroksy(C1 -88alkilu lub niższego alkoksy(C) ^alkilu, lub (ii) R7 oznacza atom wodoru, (C^alkA, (C3_7)cykloalkil, (C3-7)cykloalkilo(C1-8)alkil, niższy alkenyl, hydroksyfCMjalkil lub niższy alkoksy(C1-8)alkil, oraz R8 oznacza grupę o wzorze -CORy, w którym Ry oznacza atom wodoru, (C^alkA, percłAorowco(C1-g8aA<A, (C3J7)cykloalkA, (C3l7)cykioalkAo(Cl-8)alkA, niższy alkenyl, hydroksy(C1-8)alkil, niższy alkoksyl, niższy alkoksy(C1-8)alkA; lub (iii) R7 oznacza atom wodoru lub (C^alkA, a R8 oznacza difenylometyl lub grupę -(CH2)tAr, w której t wynosi 0-5 oraz Ar oznacza fenyl, furyl, pirydyl, N-metylopirolil, imidazolil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród grup hydroksylowej, metylowej, chlorowca i aminowej, lub (iv) R7 i R8 wzięte razem z łączącym atomem azotu tworzą nasyconą grupę heterocykliczną o 3-7 atomach, o wzorze (IA)
(IA) w której Y oznacza O, S, SO, SO2, CH2 lub grupę NR10, w której R10 oznacza atom wodoru, (C1_8)alkil, perchlorowco(C1-8)alkil, aryl, aryl podstawiony jednym lub więcej podstawników wybranych spośród (C1_8)alkilu, niższej grupy alkoksylowej, chlorowca, grupy nitrowej, aminowej, (C1-8)alkiloaminowej, perchlorowco(C1-8)alkAu, hydroksy(C1-8)alkilu, grupy niższego alkoksy(C1_8)alkilu lub grupy -CORn, w której R11 oznacza atom wodoru, (Cm) alkil perchlorowco(C1-8)alkA, niższy alkoksyl, aryl, aryl podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród (C1.8)alkilu, perchiorowco(Cn8)alkAu, hydroksy(Cm)alkihi, niższego alkoksy(Cn8)aikAu.
W związku według wynalazku R7 i Rg wzięte razem z łączącym atomem azotu tworzą nasyconą grupę heterocykliczną o 3-7 atomach, o wzorze (IA)
(IA) w której Y oznacza O, S, SO, SO2, CH2 lub grupę NRio, w której R10 oznacza atom wodoru, (C1-8)alkil, perchlorowco(C1-8)alkil, aryl, aryl podstawiony jednym lub więcej podstawników wybranych spośród (^^alkilu, niższej grupy alkoksylowej, chlorowca, grupy nitrowej, aminowej, (C1-8)alkiloaminowej, perchlorowco(C1-8)alkilu, hydroksy (C1-8)alkilu, grupy niższego alkoksy(C1.8)alkilu
186 540 lub grupy -CORn, w której Rn oznacza atom wodoru, (Ci_8)alkil, perchlorokcr(Cn8)alkil, niższy alkoksyl, aryl, aryl podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród (Cns) alkilu, peęchiorowco(Cn8)alkilu, hydroksy(Cn8)alkiiu, niższego alkoksy(Cn8)alkilu.
Przedmiotem wynalazku jest związek wybrany z grupy obejmującej: 4-etyl<r-1H-pięano [3,4-c]pirydyn-8-on,
4-ętylr-7-[7-jrdr-9-[(4-mętylopiperaeynylo)mętylo]-2,3-dihydro-[1,4]dioksynr[2,3-g]chinolin-S ^lomety^-l H-pirano [3,4-c]pirydyn-8-on,
8-etylo-2,3-dihydro-15-[(4-metylo-1-piperaeynylo)mętylo] 11H-1,4-dirkeyno[2,3-g]pirano[3'4' : 6,7]mdrlizyno[1,2-b]chmolm-12(l4H)-on,
8-etylo-2,3-dihydro-8,9-dihydrokey-15-[(4-metylo-1-piperaeynylo)mętylo]-(9R-cis) 11H-1,4-dioksynoP^-glpiranolB' 4' : 6,7]indolieynr [1,2-b]chinolin-12 (8 H, 14H)-on.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (III)
(w którym R1 oznacza -CH2NR7R.8 i R2 jest wybrany spośród atomu wodoru, (C18)alkilu, (Ca^cykloalknu, (C3-7)cykioakkikr(Cn8)alkiku, niższego alkenylu, hydroksy(Cn8)alkilu lub alkoksyakkilu, lub grupy o wzorze -CHiNRyRs, w którym R3, R4, R5, Re, R7 i R8 mają znaczenie podane w zastrz. 8, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Jak się tu stosuje, określenie „niższy alkil” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-8, korzystnie 1-4 atomach węgla, taką jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, tert-butyl, heksyl i oktyl. Definicję tę stosuje się także do niższego alkilu w grupach niższej alkoksy, niższej alkilotio i di(niższy alkil)aminokęj. Tak więc, przykładami niższych grup ' alkoksy są grupy metoksy, etoksy, propoksy, sec-butoksy i izoheksoksy; przykładami niższych grup alkilrtio są grupy metylotio, ętylotio, tert-butylotio i heksylotio, a przykładami grup droższy alkil)aminowych są grupy dimętyloaminoka, diętylraminowa, diizrpropykraminowa, di(n-butyko)aminowa i dipentyloaminowa.
Określenia „chlorowco” i „chlorowiec” jakie się tutaj stosuje, odnosi się do podstawnika, który może być atomem fluoru, chloru, bromu lub jodu. Oznaczenie „C” jakie się tutaj stosuje oznacza stopień Celsjusza. Określenie „temperatura otoczenia” jakie się tutaj stosuje, oznacza temperaturę od około 20°C do około 30°C.
Związki według wynalazku mogą mieć 1 lub więcej asymetrycznych atomów węgla, które tworzą uporządkowania enancjomeryczne, to jest konfiguracje „R” i „S”. Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie postacie enancjomeęycene i wszystkie połączenia tych postaci. Dla ułatwienia, jeśli we wzorach strukturalnych brak jest opisu specyficznej konfiguracji, należy rozumieć, że przedstawia się zarówno postacie ęnancjomeryczne jak i ich mieszaniny. Z wyjątkiem, gdy zaznaczono inaczej, nazewnictwo umownych określeń „(R)” i „(S)” oznacza zasadniczo optycznie czyste enancjomery, odpowiednio, R i S.
Niniejszy wynalazek zawiera także inne postacie związków, obejmując: solwaty, ηdziany, różne odmiany polimorficznę i temu podobne.
Dopuszczalne sole obejmuj lecz bez ograniczenia, sole z kwasami i zasadami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorek, siarczan, fosforan, difosforan, bromowodorek i azotan, oraz sole z kwasami organicznymi, takie jak octan, jabłczan, maleinian, fumaran, winian, bursztynian, cytrynian, mleczan, mętanrsulfrnian, p-toluenosulfonian, plamitynian, salicylan, szczawian i stearynian. Pod względem dodatkowych przykładów dopuszczalnych sob patrz „Pharmaceutical Salts” J. Pharm. Sci., 66 (1), 1 (1977).
186 540
Jeden aspekt wynalazku przewiduje sposób wytwarzania związków o wzorze (III);
który obejmuje dihydroksylowanie związku o wzorze (II),
przy użyciu katalitycznej reakcji asymetrycznej dihydroksylacji. Zazwyczaj, reakcję można przeprowadzić w obecności katalizatora osmowego (np. diwodzianu osmianu(VI) potasu, wodzianu chlorku osmu(III) lub czterotlenku osmu), katalizatora chiralnego aminy czwartorzędowej (np. pochodnych alkaloidów drzewa chinowego, takich jak hydrochinidyno-l .4-llala/yiK)diilodieter), odczynnika utleniającego (np. żelazicyjanku(III) potasu, nadtlenku wodoru, N-metylomorfoliny, N-tlenku lub elektryczności) oraz amidu pierwszorzędowego (np. metanosulfonamidu) w środowisku zasadowym (np. węglan potasu) w mieszaninie wodnej, zawierającej polarny rozpuszczalnik protyczny (np. t-butanol, izopropanol lub n-propanol). Reakcję można przeprowadzać w temperaturze od około 0°C do około 30°C przez około 12 do około 48 godzin. Dopuszczalne odmiany tych warunków opisuje się w literaturze związanej z reakcjami katalitycznymi asymetrycznej dihydroksylacji, np. K. B. Sharpless i in., J. Org. Chem. 58, 3785-3786 (1993).
Alternatywnie, związek o wzorze II utlenia się do związku o wzorze III w reakcji dihydroksylacji achiralnej, uzyskując racemiczny cis-diol, który następnie rozpuszcza się enzymatycznie, otrzymując związek o wzorze III wzbogacony enancjomerycznie. Opisów dihydroksylacji achiralnej dostarcza Larock, Comprehensive Organie Transformations, 493-496 (1989). Reakcję rozdzielania można przeprowadzić w obecności enzymu acylującego, takiego jak lipazy trzustkowe, lipazy Pseudomonas fluorescens, lipazy C. Cylindracea, lipazy Chromobacterium viscosum i lipazy Aspergillus niger, w obecności czynnika acylującego, takiego jak octan winylu, w temperaturze od około 0°C do temperatury otoczenia, przez około 2 do około 48 godzin. Odmiany tych warunków znane są z publikacji A. Klibanova, Asymmetric Transfomations Catalyzed by Enzymes in Organie Solvents, Acc. Chem. Res. 23, 114-120 (1990).
Związki o wzorze (II) można wytworzyć przez cyklizację związku 4-alikol-7-podstawionego-2,3-dihydro[2,3-g]chinolino-8-ylometylo]-1H-pirano[3,4-c]pirydyno-8-onu o wzorze (TV)
186 540
(IV) w którym X oznacza grupę trifluorometylosulfonylową lub chlorowiec, w szczególności atom chloru, bromu i jodu.
Związki o wzorze (IV) można cyklizować za pomocą wewnątrzcząsteczkowej reakcji Hecka. Reakcję można przeprowadzić w obecności katalizatora palladowego (np. octanu palladu(II)) w środowisku zasadowym, w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym (np. acetonitryl lub N,N-dimetyloformamid) albo polarnym rozpuszczalniku protycznym (np. n-propanol, izopropanol lub t-butanol). Jeśli stosuje się polarny rozpuszczalnik aprotyczny, można wprowadzić katalizator przeniesienia fazy, taki jak sól halogenku tetraalkiloamonowego (np. chlorek tetrabutyloamonowy, bromek tetrabutyloamonowy lub jodek tetrabutyloamonowy). Korzystnie można także wprowadzić ligand dla katalizatora palladowego, taki jak trifenylofosfina, tri-o-tolilofosima, tri-m-tolilofosfma lub tri-p-tolilofosfina. Reakcję można przeprowadzić w atmosferze obojętnej, takiej jak atmosfera azotu albo gazowego argonu, w odpowiednim naczyniu reakcyjnym wyposażonym w mieszadło mechaniczne i chłodnicę chłodzoną wodą. Mieszaninę reakcyjną można ogrzewać do temperatury od około 50°C do około 110°C przez około 1 do około 48 godzin. Odmiany tych warunków opisano w literaturze, dotyczącej reakcji Hecka, np. R. Grigg i in., Tetrahedron 46, 4003-4008 (1990).
Związki o wzorze (IV) można wytworzyć przez kondensację związków o wzorze (V) i wzorze (VI)
w których X oznacza grupę trifluorometylosulfonylową lub chlorowiec, w szczególności atom chloru, bromu i jodu, a Z oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą taką jak atom chloru, bromu i jodu lub grupę OR 15, gdzie R15 oznacza grupę trifluorometylosulfonylowćą mesylan lub tosylan, albo w szczególności atom wodoru.
W wypadku, gdy Z oznacza grupę hydroksylową, reakcję kondensacji przeprowadza się w rozpuszczalniku aprotycznym np. chlorku metylenu, w obecności trialkilo- lub triarylofosfiny, np. trifenylofosfmy, oraz azodikarboksylanu dialkilu, np. azodikarboksylanu dietylu, w temperaturze od około 0°C do około 50°C, przez około 0,5-4 godzin. Dodatkowe odmiany powyższych warunków przedstawione są w literaturze, dotyczącej reakcji Mitsunobu, np. O. Mitsunobu, Synthesis, 1, (1981).
Gdy Z oznacza chlorowiec, grupę trifluorometylosulfonylową, mesylan lub tosylan, reakcję kondensacji przeprowadza się w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak acetonitryl lub N.N-dimetyloformamid, albo polarnym rozpuszczalniku protycznym, takim jak izopropanol lub t-butanol, w obecności zasady, np. t-butanolanu potasu, w temperaturze od około 25°C do około 100°C przez około 1-24 godzin, uzyskując związki o wzorze (IV). Odmiany powyższych warunków opisano w opisie patentowym USA nr 5 254 690 dla Cominsa i in., opublikowanym 19 października 1993.
186 540
Związki o wzorze (VI) można wytworzyć ze związków o w/orne (VII)
VII w którym Ri o/nαc/α alkil, w szczególności metyl.
Reakcję dzalkilαcji można przeprowadzić w polarnym rr/pus/czalniku aprotycznym, np. acetonitrylu, w obecności odpowiedniego odczynnika dealkilującego, np. jodku trialkilosililu, w temperaturze od około 0oC-100°C, przez około 1-12 godzin. Jodek trialkilosililu można utworzyć in situ przez połączenie halogenku trialkilosililu, np. chlorku trimetylosililu i jodku metalu alkalicznego, np. jodku sodu.
Alternatywnie, reakcję dzalkilacji można przeprowadzić w polarnym rozpuszczalniku protycznym, np. wodzie lub etanolu, w obecności silnego kwasu, np. kwasu chlorowodorowego w temperaturze około 0°C-100°C, przez około 1-24 godzin, uzyskując związek o w/rr/z (VI).
Materiały wyjściowe, związki o wzorze (V) i wnor/z (VII) opisano w zgłoszeniu patentowym USA o kolejnym numerze 08/237 081, u Fanga i in., Journal of Organie Chemistry, 59(21), 6142-6153 (1994), PCT/US95/05425 i PCT/US95/05427.
Związki o wnor/z (III) można utlenić, otrzymując związek o wzorze (I).
Reakcję utleniania można przeprowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, np. chlorku metylenu, w obecności czynnika utleniającego, np. dimetylosulfotlenku, odczynnika aktywującego, np. chlorku oksalilu, oraz zasady, np. trietyloaminy, w temperaturze między około -78°C i -20°C, przez około 0,1 do około 1 godziny, otrzymując /wią/ek o wzrr/e (I). Dodatkowe odmiany tych warunków przedstawione są w literaturze, dotyczącej aktywowanych utleniaczy na bazie siarki, np. Mancuso i Swem, Synthesis, 165-185 (1981) i J. March, Adyanced Organie Chemistry, 3-cie wydanie, John Wiley & Sons, Nowy Jork (1985), strony 1057-1060, 1081-1082.
W ten sposób przejście od zwią/ków o w/rr/e (V) i (VI) do związków o wzorze (I) przez związki pośrednie o wzorze (IV), (II) i (III), przedstawiono schematycznie w następującym schemacie:
186 540
Dodatkowymi aspektami wynalazku są nowe związki o wzorze (II), (III), (IV) i (VI).
Związki o wzorze (II), (III), (IV), (V), (VI) i (VII) są użyteczne jako pośrednie w wytwarzaniu kamptotecyny i analogów kamptotecyny, np. związków o wzorze (I), oraz opisanych w europejskim zgłoszeniu patentowym 0 540 099 Al złożonym przez Glaxo Inc. i opublikowanym 5 maja 1993, włączonym tu jako odnośnik.
Przedstawia się tu typowe wytwarzanie pochodnej kamptotecyny o wzorze (I) przy użyciu związków pośrednich o wzorze (II), (III), (IV), (V), (VI) i (VII).
Przykłady
Następujące przykłady ilustrują różne aspekty niniejszego wynalazku, lecz nie powinno się ich konstruować jako ograniczające. Symbole, określenia umowne i nazewnictwo niesprecyzowane poniżej, są zgodne z używanymi w aktualnej literaturze chemicznej, np. Journal of the American Chemical Society.
W następujących przykładach: „mg” oznacza miligram(y), „M” oznacza molamy, „ml” oznacza mililitr(y), „mmol” oznacza milimol(e), „l” oznacza litr(y), „mol” oznacza mol(e), „g” oznacza gram(y), „TLC” oznacza chromatografię cienkowarstwową, „HPLC” oznacza wysokosprawną chromatografię cieczową, „mm” oznacza milimol(e), „mp” oznacza temperaturę topnienia, „MHz” oznacza megaherz, ,,'H-NMR” oznacza jądrowy rezonans magnetyczny protonu, „Hz” oznacza herz, „h” oznacza godziny i „n” oznacza normalny. Jeśli nie podano inaczej, wszystkie materiały wyjściowe otrzymano od komercyjnych dostawców i używano bez dodatkowego ocz.yszcz.ania. Wszystkie reakcje, wykorzystujące tlen lub związki czułe na wilgoć, wykonano w atmosferze suchego azotu. Wszystkie reakcje i frakcje chromatograficzne analizowano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej na płytkach żelu krzemionkowego, wizualizowano za pomocą światła UV i barwienia.
Przykład 1. 4-Etylo-1H-pirano[3,4-c]pirydyn-8-on (związek o wzorze (VI), gdzie R5 oznacza atom wodoru, a IR, oznacza grupę metylową).
Jednoszyjjiąokrągłodcnną kolbę o objętości 250 ml załadowano 4-etyło-8-mctoksy-lH-pirano[3,4-c]pirydyną (10 g, 52,4 mmola), wytworzoną jak opisano w zgłoszeniu patentowym U.S.A. o kolejnym numerze 08/237 081, w publikacji Fanga i in., Journal of Organie Chemistry, 59(21), 6142-6143 (1994), PCT/US95/05425 i PCT/US95/05427, acetonitrylem (100 ml), i jodkiem sodu (11,8 g, 79 mmoli). Mieszaninę tę miesza się przez około 20 minut w temperaturze otoczenia. Do mieszaniny dodaje się chlorek trimetylosililu (10 ml, 79 mmoli), powodując natychmiastowe tworzenie się białego osadu. Uzyskaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez około 2 godziny. Środowisko reakcyjne ochłodzono do temperatury otoczenia. Do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodaje się 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Osad zbiera się przez filtrację na lejku sitowym Buchner'a. Zebrane ciało
186 540 stałe suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem przez około I2 godzin w temperaturze między 25°C i 38°C do uzyskania pierwszego rzutu 4-etylo-1H-pirano[3,4-c]pirydyn-8-onu w postaci jasnobrązowego krystalicznego ciała stałego. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i utworzony osad rekrystalizuje z mieszaniny acetonitryl/metanol, uzyskując 4-etylo-1H-pirano[3,4-c]pirydyn-8-on jako jasnobrązowe krystaliczne ciało stałe. Dane charakterystyczne: temperatura topnienia 169-171°C. *H NMR (CDCI3, 300 MHz): 5 1,11 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,27 (q, J=7,4 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,17 (d, J=6,s Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,32 (d, J=6,s Hz, 1H), 13,16 (bs, 1H).
Przykład 2. 4-Etylo-7-[7-jodo-9-[(4-metylopiperazynylo)metylo]-2,3-dihydro-[1,4]dioksyno[2,3-g]chinolin-8-ilometylo]-1H-pirano[3,4-c]pirydyn-8-on (związek o wzorze (IV), gdzie R1 oznacza grupę 4-metylopiperazynylometylową, R2 oznacza atom wodoru, R3 i R4 razem oznaczają grupę etylenodioksy, R5 oznacza atom wodoru, Ró oznacza grupę metylową, i X oznacza atom jodu).
Do roztworu 4-etylo-lH-pirimo[3,4-c]pirydyn-8-onu (200 mg, 1,13 mmola) i [7-jodo-9-[(4-metylopiperazynylo)metylo]-2,3-dihydro-[1,4]dioksyno[2,3-g]chinolin-8-ilo]-metanolu (514 mg, 1,13 mmola), wytworzonego jak opisano w zgłoszeniu patentowym U.S.A. o kolejnym numerze 08/237 081, w publikacji Fanga i in., Journal of Organie Chemistry, 59(21), 6142-6143 (1994), PCT/US95/05425 i PCT/US95/05427, w 4,5 ml dichlorometanu dodaje się trifenylofosfinę (326 mg, 1,24 mmola). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 3 minuty, mieszaninę chłodzi się do 0°C, następnie wkrapla azodikarboksylan etylu (0,20 ml, 1,24 mmola). Brązowy roztwór ogrzewano do temperatury otoczenia i mieszano przez 14 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym. Przez elucję za pomocą 5-10% metanolu w dichlorometanie uzyskuje się 4-etylo-7-[7-jodo-9-[(4-metylopiperazynylo)metylo]-2,3-dihydro-[l,4]dioksyno[2,3-gjchinolin-8-ilometylo]-1H-pirano-[3,4-c]pirydyn-8-on jako żółte ciało stałe.
Dane charakterystyczne: *H NMR (200MHz, CDCI3): δ 1,03 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,45 (br. s, 4H), 3,80 (s, 2H), 4,39 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 5,94 (d, J=6, s Hz, 1H) , 6,60 (s, 1H), 6,80 (d, J=6,s Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,67 (s, 1H).
Przykład 3. 11H-1,4-Dioksyno[2,3-g]pirano[3'4': 6,7]indolizyno[1,2-b]chinolin-12(14H)-on, 8-etylo-2,3-dihydro-15-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo] (związek o wzorze (II), gdzie R1 oznacza grupę 4-metylopiperazynylometylową, R2 oznacza atom wodoru, R3 i R4 razem oznaczają grupę etylenodioksy, R5 oznacza atom wodoru, Ró oznacza grupę metylową).
Do roztworu 4-etylo-7-[7-jodo-9-[(4-metylopiperazynylo)metylo]-2,3-dihydro-[1,4]dioksyno[2,3-g]chinolin-8-ilometylo]-1H-pirano[3,4-c]pirydyn-8-onu (50,0 mg, 0,0813 mmola) w 4 ml acetonitrylu dodaje się kolejno octan palladu(lI) (0,90 mg, 0,0040 mmola), sproszkowany bezwodny węglan potasowy (22,4 mg, 0,163 mmola) i trifenylofosfinę (10,6 mg, 0,0406 mmola) w temperaturze otoczenia. Mieszaninę doprowadza się do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin i miesza przez 17 godzdn. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym. Przez elucję za pomocą 10% metanolu w chloroformie uzyskuje się 11H-1,4-dioksyno[2,3-g]pirano[3'4': 6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolin-12(14H)-on, 8-etylo-2,3-dihydro-15-K^4-metylo-l-piperazynylo)metylo-jako żółte ciało stałe.
Dane charakterystyczne: temperatura topnienia 223-225°C. ’H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,22 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,45 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,57 (br. s, 4H), 3,94 (s, 2H), 4,44 (s, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,83 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).
Przykład 4. 11 H-1,4-Dioksyno[2, 3-g]pirano[3' 4': 6,7]indolizyno[1,2-b]chinolin~ 12(8H, 14H)-on, 8-etylo-2,3-dihydro-8,9-dihydroksy-15-[(4-metylo-1 -piperazynylo)metyl]-(9R-cis) (związek o wzorze (III), gdzie R1 oznacza grupę 4-metylopiperazynylometylową, R2 oznacza atom wodoru, R3 i R4 razem oznaczają grupę etylenodioksy, R5 oznacza atom wodoru i Ró oznacza grupę metylową).
Do AD-mix-P (1,26 g), zawierającego chiralny ligand hydrochinidyno-1,4-fialazynodiilodieter, dostępny z Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI, w 4 ml mieszaniny woda-alkohol tert-butylowy (1:1) dodaje się metanosulfonamid (24 mg, 0,260 mmola). Brązową
186 540 mieszaninę chłodzi się do 0°C, po czym dodaje 11H-1,4-dioksyno[2,3-g]pirano [3'4': 6,7]indolizyno[ 1,2-b]chinolin- 12(14H)-on, 8-etylo-2,3-dihydro-15-[(4-metylo-l-piperazyny-lo)metylo] (126 mg, 0,260 mmola). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury otoczenia i energicznie miesza przez 36 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się 8 ml wody i zobojętnia 750 mg siarczynu sodu. Po mieszaniu przez dalsze 20 minut, mieszaninę rozcieńcza się 5 ml dichlorometanu i filtruje, co daje ciało stałe, które suszy się w wysokiej próżni, uzyskując 11H-1,4-dioksyno[2,3-g]pirano-[3'4': 6,7]indolizyno[1,2-b]chinolin-12(8H,14H)-on, 8-etylo-2,3-dihydro-8,9-dihydroksy-15-[(4-metylo-1-piperazynylo)-metylo]-(9R-cis) jako jasnożółte ciało stałe. ’H NMR wykazuje stosunek diastereometryczny, wynoszący 83:17. Przypuszczalnie, dwa diastereomery są epimeryczne w atomie węgla hemiacetalu.
Dane charakterystyczne (główny epimer): temperatura topnienia 255-260°C z rozkładem. ‘H NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ 0,97 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,74 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,29 (br. s, 4H), 3,89 (s, 2H), 4,39 (s, 4H), 4,51 (ABq, Jab=39Hz, Av=82Hz, 2H), 4,83 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,70 (s, 1H).
Aby ocenić selektywność enancj omeryczną powyższego procesu, wymieniony wyżej główny diastereomer przekształcono oddzielnie w (S)- i (R)-O-metylomigdalany za pomocą następującego sposobu. Mieszaninę powyższego ciała stałego (10 mg, 0,019 mmola), kwasu (S)-O-metylomigdałowego (6,4 mg, 0,038 mmola), 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (7,9 mg, 0,038 mmola) i katalitycznej ilości N,N-dimetyloaminopirydyny w 2 ml dichlorometanu miesza się w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Uzyskaną białą zawiesinę filtruje się przez mały wkład Celite® i przemywa 2 ml dichlorometanu. Połączone produkty filtracji i przemycia zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt w postaci ciała stałego. Analiza całkowitych wartości widma Ή NMR (300 MHz, C-DCl·,) wykazuje stosunek diastereometryczny, wynoszący 93:7. Odpowiada to 86% czystości enancjomerycznej dla głównego alkoholu pentacyklicznego. Taki sam stosunek uzyskuje się gdy (R)-migdalany wytwarza się z głównego alkoholu. Sygnały dla (S)- i (R) -O- metylomigdalanów uzupełniają się nawzajem. W obu przypadkach do analizy używa się ostrego sygnału dla protonu centrum anomerycznego.
Przykład 5. 11H-1,4-Dioksyno[2,3-g]pirano[3'4': 6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolin-9,12(8H, 14H)-dion,8-etylo-2,3-dihydro-8diydroksy-15-[(4-mclylod-piperazynylc>)metyl]-(S) (związek o wzorze (I), gdzie R1 oznacza grupę 4-metylo-piperazynylometylową, R2 oznacza atom wodoru, R3 i R4 razem oznaczają grupę etylenodioksy, R5 oznacza atom wodoru i R<5 oznacza grupę metylową).
Roztwór chlorku oksalilu (0,14 ml, 1,5 mmola) w 8 ml dichlorometanu chłodzi się do -78°C, następnie kroplami dodaje sulfotlenek dimetylu (0,22 ml, 3,1 mmola). Mieszaninę miesza się przez 2 minuty, a potem dodaje 11H-1,4-dioksyno[2,3-g]pirano[3'4': 6,7]indolizyno[ 1,2-bJchinolin-12(8H, 14H)-on, 8-etylc-2,3-dihydro-8,9-dihydrcksy-15-[(4-metylc-1-piperazynyl^metylb^R-eis) (40 mg, 0,077 mmola) w sulfotlenku dimetylu (2 ml). Po mieszaniu w temperaturze -78°C przez 15 minut, mieszaninę traktuje się kroplami trietyloaminy (0,85 ml, 6,2 mmola). Łaźnię chłodzącą usuwa się i mieszanie kontynuje przez 10 minut. Po zobojętnieniu za pomocą i0 ml wody, warstwy rozdziela się i warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje chloroformem. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną brązową pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym. Po elucji 10% metanolem w chloroformie otrzymano 26 mg (wydajność 65%) 11H-1,4-dioksyno [2,3 -g[pirano[3'4': 6,7]indolizyno[1,2-b]chinolin-9,12(8H, 14H)-dion, 8-etylo-2,3-dihydro-8-hydroksy-15-[(4-metylo-1-piperazynylo)metyl]-(S) w postaci żółtego ciała stałego.
Dane charakterystyczne: 1H NMR (300 MHz, CDCŁ): δ 1,66 (t, J=7,4 Hz , HH) , 1,9 1 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,59 (br. s, 4H), 3,80 (br. s, 1H), 3,97 (s, 2H), 4,46 (s, 4H), 5,32 (s, 2H), 5,55 (ABq, Jab=8, 4 Hz, Δν=90 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,72 (s, 1H).
186 540
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 4,00 zł.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania pochodnych kamptotecyny o wzorze (I) znamienny tym, że prowadzi się dihydroksylację związku o wzorze (II), a następnie utlenia się związek o wzorze (III), tworzący się w warunkach zasadowych, w którym R1 i R2, które mogą być jednakowe lub różne, wybrane niezależnie spośród atomu wodoru, (Ci-g)alkilu, (C3-7)cykloalkilu, (C3-7)cykloalkilo(C1_8)alkilu, niższego alkenylu, hydroksy(Ci-))alkilu lub alkoksyalkilu, lub grupy o wzorze -CH2NR7R), w którym (i) R) i R), które mogą być jednakowe lub różne, wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, (Ci-))alkilu, (C3-7)cykloalkilu, (C3--^)(^)^ldl^i^Uk]^(^(|Ci-))alkilu, niższego alkenylu, hydroksy (Ci-))alkilu lub niższego alkoksy (Ci-g)alkilu, lub (ii) R) oznacza atom wodoru, (Ci-))alkil, (Ch-kykloalkil, (C3.))cykloalkilo(Ci_))alkil, niższy alkenyl, hydroksy(Ci_g)alkil lub niższy alkoksy(Ci-))alkil, oraz Rg oznacza grupę o wzorze -CORy, w którym Ry oznacza atom wodoru, (Ci.g)alkil, perchlorowco(Ci-g)alkil, (C3-7)cykloalkil, (C3-7)cykloalkilo(Ci-g)alkil, niższy alkenyl, hydroksy(Ci-))alkil, niższy alkoksyl, niższy alkoksy(Ci-g)alkil; lub (iii) R) oznacza atom wodoru lub (Ci-))alkil, a Rg oznacza difenylometyl lub grupę -(CH2)tAr, w której t wynosi 0-5 oraz Ar oznacza fenyl, furyl, pirydyl, N-metylopirolil, imidazolil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród grup hydroksylowej, metylowej, chlorowca i aminowej, lub (iv) R) i R) wzięte razem z łączącym atomem azotu tworzą nasyconą grupę heterocykliczną o 3-7 atomach, o wzorze (IA) (IA)186 540 w której Y oznacza O, S, SO, SO2, CH2 lub grupę NR10, w której R,0 oznacza atom wodoru, (Ci_8)alkil, perchlorowco(Ci_8)alkil, aryl, aryl podstawiony jednym lub więcej podstawników wybranych spośród (C,.s)alkilu, niższej grupy alkoksylowej, chlorowca, grupy nitrowej, aminowej, (Ci_8)alkiloaminowęj, percblorowcolCi-kilkiiii, hydroksy(C,.8)alkilu, grupy niższego alkoksy(C1-8)alkilu lub grupy -CORn, w której Rn oznacza atom wodoru, (Ci_8)alkil perchUrowcolCYskilkil, niższy alkoksyl, aryl, aryl podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród (Ci .s)alkilu, perchlorowco(Ci.8)alkilu, hydroksy(C,.8)alkilu, niższego alkoksy(Ci.8)alkilu; alboR3 i R4 wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, (Ci_8)alkilu, (Ca^cykloalkilu, (C3_7)cykloalkilo(C i_8)alkilu, niższego alkenylu, hydroksy(Cn8)alkilu lub alkoksyalkilu, lub R3 i R4 wzięte razem tworzą nasyconą grupę heterocykliczną o 5-6 atomach o wzorze (IB) (IB) w której n oznacza liczbę całkowitą i lub 2, lubR3 oznacza grupę -OCONRi2Ri3, w której Ri2 i Ri3, które mogą być jednakowe lub różne, wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, podstawionej lub niepodstawionej grupy alkilowej o 1-4 atomach węgla albo podstawionej lub niepodstawionej grupy karbocyklicznej lub heterocyklicznej, lub Ri2 i Ria połączone przez atom azotu, z którym mogą być związane, tworzą pierścień heterocykliczny, który może być przerwany -O-, -S- i/lub -N-R14, gdzie Ri4 oznacza atom wodoru, podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla albo podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylową, orazR5 oznacza atom wodoru lub alkil; orazR() oznacza atom wodoru lub alkil, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 2. SposóS według zautrz. 1, znamienny tym, że zwiezek o wkorze (II) wytwarya słę w reakcji węknątęecząsteczkowęj cyklizacji Hecka związku o wzorze (IV) w obecności katalizatora palladowego w warunkach zasadowych, σν) w którym od Rn do Re mają znaczenie podane w zastrz. 1, a X oznacza grupę trifiuręrmętylosulfrnylową lub chlorowiec.
- 3. SposóS według zask/z a., rza amiemny tym, że ywiwzg o )ękorze zoO wytwawza w reakcji kondensacji związków o wzorze (V) i (VI) w aprotycznym rozpuszczalniku w obecności trialkilo- lub triarylofosfiny lub polarnym aprotycznym rozpuszczalniku w warunkach zasadowych, (V) (VI)186 540 w których od Ri do R mają znaczenie podane w zastrz. 1, a X oznacza grupę trifluorometylosulfonylową lub chlorowiec i Z oznacza chlorowiec lub grupę OR 15, w której R15 oznacza atom wodoru, grupę trifluorometylosulfonylową, mesylan lub tosylan.
- 4. Sposób według zastiz . 3, znamienny tym.żc mviązek o zreorze (VI) wytwuwa się za reakcji dealkilacji związku o wzorze (VII) w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym vn w którym R5 i R, mają znaczenie podane w zastrz. 1, i Rló oznacza alkil.
- 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, ąe Ri oznacza4- mztylopiperazynylometyl, R2 oznacza atom wodoru, R3 i R4 razem wzięte oznaczają etylenrdirksyl, R 5 oznacza atom wodoru i Rc oznacza metyl.
- 6. Sposób według n3strn. 1, znamienny tym, ąe jako związek o wzorze (II) stosuje się5- etylotoJ-dihydro-lS-Ud-metylo-l-pipera/.ynylojmetykfJl 1 H-l^-dioksynoPP-g^irano[3'4' : 6,7]indolizyno[1,2-b]chinolin-12(14H)-on.
- 7. Sposób według /astr/. 1, znamienny tym, ąe jako związek o wzorze (III) stosuje się 8-etylr-2,3-dihydro-8,9-dihydrrksy-15-[(4-metylo-1-pepzr3nynylo)metylo]-(9R-cis) 11H-1,4-dioksynoP^-g^pirano^^' : 6,7]indohnyno[1,2-b]chinolm-12(8H, 14H)-on.
- 8. Związki pośrednie o wzorach (II), (IV) lub (VI):(VI)186 540 w którym Ri i R2, które mogą być jednakowe lub różne, wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, (C1_8)alkilu, (C3-7)cykloalkilu, (C3_7)cykloalkilo(Ci_8)alkilu, niższego alkenylu, hydroksy(C1_8)alkilu lub alkoksyalkilu, lub grupy -CIUNRyR^, w której (i) R? i Rs, które mogą być jednakowe lub różne, wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, (Ci-s)alkilu, (C3-?)cykloalkilu, (C3-7)cykloalkilo(Ci.8)alkilu, niższego alkenylu, hydroksy(Ci-8)alkilu lub niższego alkoksy(Ci-8)alkilu, lub (ii) R? oznacza atom wodoru, (Ci-s)alkil, (C3-7)cykloalkil, (C3-7)cykloalkilo(Ci-8)alkil, niższy alkenyl, hydroksy(Ci-8)alkil lub niższy alkoksy(Ci_8)alkil, orazR8 oznacza grupę -COR9, w której R9 oznacza atom wodoru, (Ci-s)alkil, perchlorowco (Ci-s)alkil, (C3-?)cykloalkil, (C3_7)cykloalkilo(Ci-8)alkil, niższy alkenyl, hydro^k^^(^i_8)alkil, niższy alkoksyl, niższy alkoksy(Ci_8)alkil, (iii) R7 oznacza atom wodoru lub (Ci-s)alkil, a Rs oznacza difenylornetyl lub grupę -(CH2)tAr, w której t wynosi 0-5 oraz Ar oznacza fenyl, furyl, pirydyl, N-metylopirolil, imidazolil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawników wybranych spośród grup hydroksylowej, metylowej, chlorowca i aminowej, lub (iv) R? i Rs wzięte razem z łączącym atomem azotu tworzą nasyconą grupę heterocykliczną o 3-7 atomach, o wzorze (IA) (IA) w którym Y oznacza O, S, SO, SO2, CH2 lub grupę NR10, w której Rio oznacza atom wodoru, (Ci-s)alkil, perchlorowco(Ci_8)alkil, aryl, aryl podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród (Ci-8)alkilu, niższej grupy alkoksy, chlorowca, grupy nitrowej, aminowej, (Ci-8)alkiloaminowej, perchloiO\vco(Ci-8)alkilu, hydroksy(Ci_8)alkilu, grupy niższego alkoksy(Ci-8)alkilu lub -CORn, w której Rii oznacza atom wodoru, (Ci_8)alkil perchlorowco(Ci_8)alkil, niższy alkoksyl, aryl, aryl podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród (Ci-8)alkilu, perchlorowco(Ci-8)alkilu, hydroksy(Ci_8)alkilu, niższego alkoksy(Ci-8)alkilu; alboR3 i R4 wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, (C ^alkilu, (C3-7)cykloalkilu, (C3-7)cykloalkilo(Ci_8)alkilu, niższego alkenylu, hydroksy(Ci_8)alkilu lub alkoksyalkilu, lub R3 i R4 wzięte razem tworzą nasyconą grupę heterocykliczną o 5-6 atomach, o wzorze (IB) w której n oznacza liczbę całkowitą i lub 2, lubR3 oznacza grupę -OCONRi2Ri3, w której Ri2 i Ri3, które mogą być jednakowe lub różne, wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, podstawionej lub niepodstawionej grupy alkilowej o 1-4 atomach węgla albo podstawionej lub niepodstawionej grupy karbocyklicznej, lub heterocyklicznej, lub Ri2 i Ri3 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień heterocykliczny, który może być przerwany -O-, -S- i/lub -N-Rią, gdzie Ri4 oznacza atom wodoru, podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową o 1-4 atomów węgla albo podstawioną lub niepodstawioną grupą fenylową, oraz R5 oznacza atom wodom lub alkil; oraz R<> oznacza atom wodoru lub alkil, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 9. Związew wedłuw zastrz. 8. w którym Ri oznacza -CH2NR7R8 i R2 je st 2vybrawy spośród atomu wodoru, (Rl.8)alkilu, ^^jcykloalkilu, (U3-7)cykloalkilo(Ci-s8alkilu, niższego alkenylu, hydroksy(Ci-8)alkilu lub alkoksyalkilu, lub grupy o wzorze -CH2NR7R8, w którym186 540 (i) R7 i Rs, które mogą być jednakowe lub różne, wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, (Ct-8)alkilu, (C3-7)cykloalkilu, (C3.7)cykloalkiIo(C1-8)alkiiu, niższego alkenylu, hydroksy(C1_s)alkilu lub niższego alkoksy(Ci-8)alkilu, lub (ii) R7 oznacza atom wodoru, (Ci_8)alkil, (C3-7)cykloalkil, (C3-7)cykloalkilo(Ci.8)alkil, niższy alkenyl, hydroksy(Ci-8)alkil lub niższy alkoksy(Ci„s)alkil, oraz R8 oznacza grupę o wzorze -COR9, w którym R9 oznacza atom wodoru, (Ci.8)alkil, perchlorowco(Ci.8)alkil, (C3-7)cykloalkil, (C3-7)cykloalkilo(Ci.8)alkil, niższy alkenyl, hydroksy(Ci_8)alkil, niższy alkoksyl, niższy alkoksy(Ci-8)alkil; lub (iii) R7 oznacza atom wodoru lub (Ci.8)alkil, a R8 oznacza difenylometyl lub grupę -(CH2)tAr, w której t wynosi 0-5 orazAr oznacza fenyl, furyl, pirydyl, N-metylopirolil, imidazolil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród grup hydroksylowej, metylowej, chlorowca i aminowej, lub (iv) R7 i R8 wzięte razem z łączącym atomem azotu tworzą nasyconą grupę heterocykliczną o 3-7 atomach, o wzorze (IA) (IA) w której Y oznacza O, S, SO, SO2, CH2 lub grupę NR10, w której R10 znacza atom wodoru, (Ci_s)alkil, perchlorowco(Ci-8)alkil, aryl, aryl podstawiony jednym lub więcej podstawników wybranych spośród (Ci_8)alkilu, niższej grupy alkoksylowej, chlorowca, grupy nitrowej, aminowej, (Cn8)alkiloaminowej, perchlorowco(Ci_8)alkilu, hydroksy(Ci.8)alkilu, grupy niższego alkoksy(Ci-8)alkilu lub grupy -CORi, w której Rn oznacza atom wodoru, (C^alkU perchlorowco(Ci_8)alkil, niższy alkoksyl, aryl, aryl podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród (Cn8)alkilu, perchlorowco(Cn8)alkilu, hydroksy(Cn8)alkilu, niższego alkoksy(Cn8)alkilu.
- 10. Związek według zastrz. 9, w którym R7 i R8 wzięte razem z łączącym atomem azotu tworzą nasyconą grupę heterocykliczną o 3-7 atomach, o wzorze (IA) (IA) w której Y oznacza O, S, SO, SO2, CH lub grupę NRto, w której R10 oznacza atom wodoru, (Ci-jalkil, perchlorowco(Cn8)alkil, aryl, aryl podstawiony jednym lub więcej podstawników wybranych spośród (Cn8)alkilu, niższej grupy alkoksylowej, chlorowca, grupy nitrowej, aminowej, (Cn8)alkiloaminowej, perchlorowco(Cn8)alkilu, hydroksy(Ci_8)alkilu, grupy niższego alkoksy(C 1 -/alkilu lub grupy -CORn, w której Rn oznacza atom wodoru, (Cn8)alkil, perchlorowco(C’nx)alkil, niższy alkoksyl, aryl, aryl podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród (Cn8)alkilu, perchlorowco(Cn8)alkilu, hydroksy(Cn8)alkilu, niższego alkoksy(Cn8)alkilu.
- 11. Związek według zastrz. 8, którym jest: 4-ctylo-lH-piiałno[3,4-c]pirydyn-8-on.4-etylo-7-[7-jodo-9-[(4-metylopiperazynylo)metylo]-2,3-dihydro-[1,4]dioksyno[2,3-g]-chinolin-8-ylometyło]-1H-pirano[3,4-c]pirydyn-8-on,8-etylo-2,3-dihydro-15-[(4-metylo-1 -piperazynylo)metylo] 11H-1,4-dioksyno[2,3-g]pirano[3'4': 6,7]indolizyno[1,2-b] chinolin-12(14H)-on.
- 12. Związek według zastrz. 11, którym jest:8-etylQ-2,3-dihydro-8,9-dihydroksy-15-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]-(9Rcis)1l H-1,4-dioksyno[2,3-g]pirano[3'4': 6,7]indolizyno[1,2-b] chinolin-12(8H,14H)-on.186 540
- 13. Związek o wzorze (III) w którym R oznacza -CH2NR7R8 i R2 jest wybrany spośród atomu wodoru, (Ci-s)alkilu, (C3-7)cykloalkilu, (C3-7)cykloalkilo(C1_8)alkilu, niższego alkenylu, hydroksy(C1_8)alkilu lub alkoksyalkilu, lub grupy o wzorze -CH2NR7R8, w którym R3, R4, R5, Re, R7 i R8 mają znaczenie podane w zastrz. 8, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US613895P | 1995-11-02 | 1995-11-02 | |
| PCT/US1996/017574 WO1997016454A1 (en) | 1995-11-02 | 1996-11-01 | Method for preparing camptothecin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL326869A1 PL326869A1 (en) | 1998-10-26 |
| PL186540B1 true PL186540B1 (pl) | 2004-01-30 |
Family
ID=21719492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96326869A PL186540B1 (pl) | 1995-11-02 | 1996-11-01 | Sposób wytwarzania pochodnych kamptotecyny i nowezwiązki pośrednie |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6143891A (pl) |
| EP (1) | EP0876373B1 (pl) |
| JP (1) | JP3499246B2 (pl) |
| AT (1) | ATE301659T1 (pl) |
| AU (1) | AU717315B2 (pl) |
| CA (1) | CA2236420A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ133898A3 (pl) |
| DE (1) | DE69635057T2 (pl) |
| EA (1) | EA001400B1 (pl) |
| ES (1) | ES2247606T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9802407A3 (pl) |
| IL (1) | IL124287A (pl) |
| IS (1) | IS2274B (pl) |
| NO (1) | NO324308B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ322318A (pl) |
| PL (1) | PL186540B1 (pl) |
| WO (1) | WO1997016454A1 (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5491237A (en) * | 1994-05-03 | 1996-02-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Intermediates in pharmaceutical camptothecin preparation |
| US6716982B2 (en) | 1995-11-02 | 2004-04-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Method for preparing camptothecin derivatives |
| US6559309B2 (en) | 1996-11-01 | 2003-05-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of a camptothecin derivative by intramolecular cyclisation |
| US6288072B1 (en) * | 1999-12-29 | 2001-09-11 | Monroe E. Wall | Camptothecin β-alanine esters with topoisomerase I inhibition |
| AR035684A1 (es) | 2001-02-21 | 2004-06-23 | Yakult Honsha Kk | Procedimiento para preparar 2'-amino-5'-hidroxipropiofenona, uso de la misma para la preparacion de analogos de camptotecina, procedimiento para prepararlos, compuestos intermediarios, procedimiento para preparar una cetona triciclica utilizada en la sintesis de analogos de camptotecina |
| WO2003068778A1 (en) * | 2002-02-18 | 2003-08-21 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | A process for the preparation of 10-hydroxy-9-n,n-dimethylaminomethyl-5-(2'-fluoroethoxy)-20(s)-camptothecin hydrochloride |
| US6593334B1 (en) | 2002-05-02 | 2003-07-15 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Camptothecin-taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents |
| US7067666B2 (en) * | 2003-06-27 | 2006-06-27 | Research Triangle Institute | 7-substituted camptothecin and camptothecin analogs and methods for producing the same |
| AU2005244768B2 (en) | 2004-04-27 | 2011-06-09 | Wellstat Biologics Corporation | Cancer treatment using viruses and camptothecins |
| ATE540698T1 (de) | 2005-07-14 | 2012-01-15 | Wellstat Biologics Corp | Krebsbehandlung mit viren, fluoropyrimidinen und camptothecinen |
| CN103288842B (zh) * | 2012-02-24 | 2016-01-13 | 中国人民解放军第二军医大学 | 氟取代e环喜树碱类似物及其作为药物的用途 |
| CN108135917B (zh) | 2015-09-25 | 2021-07-09 | Zy医疗 | 基于包含多糖-维生素缀合物的颗粒的药物制剂 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU8940491A (en) * | 1990-10-31 | 1992-05-26 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted indolizino(1,2-b)quinolinones |
| AU3611093A (en) * | 1992-02-21 | 1993-09-13 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted furo(3',4':6,7)indolizino(1,2-b)quinolinones |
-
1996
- 1996-11-01 JP JP51758897A patent/JP3499246B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-01 ES ES96938728T patent/ES2247606T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-01 PL PL96326869A patent/PL186540B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-01 EA EA199800354A patent/EA001400B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-01 AT AT96938728T patent/ATE301659T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-01 US US09/068,185 patent/US6143891A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-01 HU HU9802407A patent/HUP9802407A3/hu unknown
- 1996-11-01 EP EP96938728A patent/EP0876373B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-01 AU AU76038/96A patent/AU717315B2/en not_active Ceased
- 1996-11-01 CZ CZ981338A patent/CZ133898A3/cs unknown
- 1996-11-01 CA CA002236420A patent/CA2236420A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-01 NZ NZ322318A patent/NZ322318A/xx unknown
- 1996-11-01 IL IL12428796A patent/IL124287A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-01 WO PCT/US1996/017574 patent/WO1997016454A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-01 DE DE69635057T patent/DE69635057T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-29 IS IS4730A patent/IS2274B/is unknown
- 1998-04-30 NO NO19981970A patent/NO324308B1/no unknown
-
2000
- 2000-08-15 US US09/638,945 patent/US6284891B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2236420A1 (en) | 1997-05-09 |
| IS2274B (is) | 2007-09-15 |
| ES2247606T3 (es) | 2006-03-01 |
| IS4730A (is) | 1998-04-29 |
| EA001400B1 (ru) | 2001-02-26 |
| NZ322318A (en) | 2000-01-28 |
| JPH11515028A (ja) | 1999-12-21 |
| EA199800354A1 (ru) | 1999-02-25 |
| EP0876373B1 (en) | 2005-08-10 |
| NO981970D0 (no) | 1998-04-30 |
| NO981970L (no) | 1998-06-30 |
| EP0876373A1 (en) | 1998-11-11 |
| ATE301659T1 (de) | 2005-08-15 |
| IL124287A (en) | 2004-06-01 |
| NO324308B1 (no) | 2007-09-24 |
| DE69635057T2 (de) | 2006-06-01 |
| US6143891A (en) | 2000-11-07 |
| AU7603896A (en) | 1997-05-22 |
| CZ133898A3 (cs) | 1998-08-12 |
| PL326869A1 (en) | 1998-10-26 |
| HUP9802407A1 (hu) | 1999-04-28 |
| DE69635057D1 (de) | 2005-09-15 |
| WO1997016454A1 (en) | 1997-05-09 |
| AU717315B2 (en) | 2000-03-23 |
| US6284891B1 (en) | 2001-09-04 |
| JP3499246B2 (ja) | 2004-02-23 |
| HUP9802407A3 (en) | 2000-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6063923A (en) | Preparation of a camptothecin derivative by intramolecular cyclisation | |
| PL186540B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych kamptotecyny i nowezwiązki pośrednie | |
| US10323039B2 (en) | Enantioselective syntheses of heteroyohimbine natural product intermediates | |
| PT86331B (pt) | Processo para a preparacao de novos pirrolobenzimidazois e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| WO1996030348A1 (en) | Synthesis of bis-indolylmaleimides | |
| FI72517C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av eburnamoninderivat samt mellanprodukt anvaend vid foerfarandet. | |
| US6407229B1 (en) | Processes for the preparation of derivatives of 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2] benzazapine | |
| US6716982B2 (en) | Method for preparing camptothecin derivatives | |
| CA2493090C (fr) | Nouveaux derives de benzo[b]chromeno-naphthyridin-7-one et de pyrano[2'3':7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui lescontiennent | |
| US4826985A (en) | Intermediates for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives | |
| Da Settimo et al. | Synthesis of novel pyrido [3′, 2′: 5, 6] thiopyrano [3, 2‐b] indol‐5 (6H)‐ones and 6H‐pyrido [3′, 2′: 5, 6] thiopyrano [4, 3‐b] quinolines, two new heterocyclic ring systems | |
| US4668678A (en) | Triazoloquinoxalin-1,4-diones | |
| FR2795071A1 (fr) | Nouveaux derives de carboxylate de 7-oxo-2,3,7,14- tetrahydro-1h-benzo[b]pyrano[3,2,h] acridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| GB2051048A (en) | Geminal Dihalogen Derivatives of Condensed Pyrimidin-4-one Compounds their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing them | |
| US6559309B2 (en) | Preparation of a camptothecin derivative by intramolecular cyclisation | |
| IE49629B1 (en) | Imidazo-and pyrimido-pyridoindoles and pharmaceutical compositions | |
| Ninomiya et al. | Photocyclisation of enamides. Part 20. Photocyclisation of N-naphthylacrylamides and synthesis of the basic indolo [4, 3-fg] quinoline nucleus of ergot alkaloids | |
| El Bousmaqui et al. | Full Text HTML |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20081101 |