NO324308B1 - Fremgangsmate for fremstilling av Camptothecin-derivater, samt produkter av og mellomprodukter for slike forbindelser - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av Camptothecin-derivater, samt produkter av og mellomprodukter for slike forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO324308B1
NO324308B1 NO19981970A NO981970A NO324308B1 NO 324308 B1 NO324308 B1 NO 324308B1 NO 19981970 A NO19981970 A NO 19981970A NO 981970 A NO981970 A NO 981970A NO 324308 B1 NO324308 B1 NO 324308B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
carbon atoms
hydrogen
hydroxy
Prior art date
Application number
NO19981970A
Other languages
English (en)
Other versions
NO981970D0 (no
NO981970L (no
Inventor
Francis Gerard Fang
Shiping Xie
Original Assignee
Osi Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Osi Pharm Inc filed Critical Osi Pharm Inc
Publication of NO981970D0 publication Critical patent/NO981970D0/no
Publication of NO981970L publication Critical patent/NO981970L/no
Publication of NO324308B1 publication Critical patent/NO324308B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av camptothecin og camptothecin-analoger ved å bruke kjemiske forbindelser som kan brukes som mellomprodukter, samt fremgangsmåter for fremstilling av disse mellomproduktene.
Bakgrunnen for oppfinnelsen
Camptothecin er en naturlig forekommende forbindelse som finnes i Camptotheca acuminata. Camptothecin og camptothecin-analoger har vist seg å ha egenskaper for bekjempelse av leukemi og svulster. Camptothecin og camptothecin-analoger kan syntetiseres ved å bruke fremgangsmåter som er beskrevet i US patent nr. 4894456 tii Wall et al., utstedt 16. januar 1990; US patent nr. 4399282 til Miyasaka, et al., utstedt 16. august 1983; US patent nr. 4399276 til Miyasaka, et al., utstedt 16. august 1983; US patent nr. 4943579 til Vishnuvajjala, et al utstedt 24. juli 1990; europeisk patentsøknad nr. 0321122 A2 innsendt av SmithKline Becham Corporation, og publisert 21. juni 1989; US patent nr. 4473492 til Miyasaka, et al., utstedt 25. september 1984; europeisk patentsøknad nr. 0325247 A2 innsendt av Kabushiki Kaisha Yakult Honsh publisert 26. juli 1989; europeisk patentsøknad nr. 0556585 A2 innsendt av Takeda Chemical Industries, publisert 25. august 1993; US patent nr. 4981968 til Wall, et al., utstedt 1. januar 1991; US patent nr. 5049668 til Wall, et al., utstedt 17. september 1991; US patent nr. 5162532 til Comins, et al., utstedt 10. november 1992; US patent nr. 5180722 til Wall, et al., utstedt 19. januar 1993 og europeisk patentsøknad nr. 0540099 A1, innsendt av Glaxo Inc., og publisert 5. mai 1993.
Tidligere kjente fremgangsmåter som har vært brukt for fremstilling av camptothecin og camptothecin-analoger har anvendt oppløsninger og kirale forbindelser for å oppnå enantiomerisk berikede mellomprodukter. Et problem med disse fremgangsmåtene er at en oppløsning nødvendigvis gjør at man må kaste halvparten av det racemiske materialet, mens kirale forbindelser krever at man anvender støkiometriske mengder av en kiral underenhet for at man stereoselektivt skal få innført et kiralt senter.
En fremgangsmåte som bruker en fremgangsmåte med katalytisk asymmetrisk induksjon, er beskrevet i US patentsøknad, serienr. 08/237081 og av Fang et al., Journal of Organic Chemistry, 59 (21), 6142-6143 (1994). Et potensielt problem med slike tidligere kjente fremgangsmåter, er at enkelte av de i kiralt spesifikke mellomproduktene i seg selv kan ha celletoksitet. Det endelige trinnet i den syntesen, som er beskrevet i US patentsøknad serienr. 08/237081 krever videre at man anvender en palladiumkatalysator som deretter må fjernes fra det endelige produkt ved gjentatte omkrystalliseringer. Den sterke cytotoksitet man finner i camptothecin og enkelte av dets analoger, krever meget strenge sikkerhetsforanstaltninger under de senere trinn av fremstillingen for å beskytte produksjonspersonell og miljø. Slike sikkerhetsforanstaltninger øker kompleksiteten og omkostningene ved fremstilling og behandling av camptothecin og dens analoger.
En hensikt med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av camptothecin og camptothecin-analoger, hvor kiraliteten i 20-stillingen ikke innføres før i det nest siste fremstillingstrinnet. Dette vil redusere risikoen for tilfeldig forurensing av miljøet og skader på arbeidsstokken, og vil følgelig redusere behovet for meget omfattende sikkerhetsforanstaltninger, etter som behandling og lagring av meget biologisk aktivt materiale blir minimalisert.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel I, som innbefatter at man oksyderer forbindelser med formel II
Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, (Ci-8)alkyl, (C^cykloalkyl, (C3-7)cykloalkyl(Ci.8)alkyl, (C2-8)alkenyl, hydroksy(Ci-8)alkyl, eller alkoksyalkyl eller (-CH2NR7R8), hvor: i) R7 og R8, som kan være like eller forskjellige, er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, (Ci-8)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3-7)cykloalkyl(Ci-8)alkyl, (C2-8)alkenyl, hydroksy(Ci-8)alkyl, eller lavere alkoksy(Ci-8)alkyl hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1 -8 karbonatomer; eller
ii) R7representerer hydrogen, (Ci-8)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3-7)cykloalkyl(Ci.8)alkyl, (C2-8)alkenyl, hydroksy(Ci-8)alkyl, eller lavere alkoksy(Ci-a)alkyl hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1 -8 karbonatomer, og
R8representerer -CORg,
hvor:
R9representerer hydrogen, (Ci-8)alkyl, perhalogen(Ci-8)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3-7)cykloalkyl(Ci.8)alkyl, (C2-8)alkenyl, hydroksy(Ci-8)alkyl, lavere alkoksy hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1-8 karbonatomer, lavere alkoksy(Ci-8)alkyl hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1 -8 karbonatomer; eller
iii) R7representerer hydrogen eller (Ci-8)alkyl; og R8representerer difenyl-metyl eller -(CH2)tAr
hvor:
t er 0 til 5 og Ar representerer fenyl, furyl, pyridyl, N-metylpyrrolyl, imidazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, metyl, halogen og amino; eller iv) R7og R8tatt sammen med det forbindende nitrogenatomet danner en mettet 3 til 7-leddet heterocyklisk gruppe med formel IA
hvor:
Y representerer O, S, SO, S02, CH2eller NR10, hvor: Rio representerer hydrogen, (Ci-8)alkyl, perhalogen(Ci-8)alkyl, aryl, aryl substituert med en eller flere substituenter valgt fra (Ci-8)alkyl, lavere alkoksy hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1 -8 karbonatomer, halogen, nitro, amino, (Ci-8)alkylamino, perhalogen(Ci.8)alkyl, hydroksy(Ci-8)alkyl, lavere alkoksy (Ci-8)alkyl-grupper hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1-8 karbonatomer, eller
-COR11,
hvor:
R11representerer hydrogen, (Ci-8)alkyl, perhalogen(Ci-8)alkyl, lavere alkoksy hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1-8 karbonatomer, aryl, aryl substituert med en eller flere substituenter valgt fra (Ci-e)alkyl, perhalogen(Ci-8)alkyl, hydroksy(Ci-8)alkyl, lavere alkoksy(Ci-8)alkylgrupper hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1-8 karbonatomer; R3 og R4er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, (Cr8)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3-7)cykloalkyl(Ci-8)alkyl, (C2-8)alkenyl, hydroksy(Ci-8)alkyl, eller alkoksyalkyl; eller R3og R4danner tilsammen en mettet 5 til 6-leddet heterocyklisk gruppe med formel IB
hvor:
n representerer en 1 eller 2; eller
R3representerer -OCONRi2Ri3,
hvor:
R12og R13, som kan være like eller forskjellige, er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, en substituert eller usubstituert alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, eller en substituert eller usubstituert karbocyklisk- eller heterocyklisk gruppe, under den forutsetning at når både R12og R13er substituerte eller usubstituerte alkylgrupper, så kan de være forbundet med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, og kan da danne en heterocyklisk ring som kan være avbrutt av -O-, -S- og/eller -N-Ru, hvor R14 er hydrogen, en substituert eller usubstituert alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, eller en substituert eller usubstituert fenylgruppe, og
R5representerer hydrogen eller alkyl, og
R6representerer hydrogen eller alkyl, og
farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ytterligere en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I som innbefatter en dihydroksylering av en forbindelse med formel II og en etterfølgende oksydasjon som gir en forbindelse med formel I.
I tillegg til en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel fra forbindelse med formel II, så innbefatter andre aspekter av foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel II og forskjellige mellomprodukter som kan brukes for fremstilling av forbindelsene med formel I og II. Andre aspekter og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil fremgå av den etterfølgende beskrivelse.
Detaljert beskrivelse av op<p>finnelsen
Som brukt her innbefatter begrepet «lavere alkyl» en lineær eller grenet alkylgruppe med fra 1 til 8, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tertiær-butyl, heksyl og oktyl. Denne definisjonen innbefatter også en lavere alkylgruppe i lavere alkoksy, lavere alkyltio og di(lavere alkyl)aminogrupper. Eksempler på lavere alkoksygrupper er således metoksy, etoksy, propoksy, sekundær-butoksy og isoheksoksy; eksempler på lavere alkyltiogrupper er metyltio, etyltio, tertiær-butyltio og heksyltio, og eksempler på di(lavere alkyl)aminogrupper er dimetylamino, dietylamino, diisopropylamino, di(n-butyl)amino og dipentylamino.
Begrepet «halogen» som brukes her refererer seg til en substituent som kan være fluor, klor, brom eller iod. Begrepet «triflat» som brukes her refererer seg til trifluormetansulfonat. Betegnelsen «C» som brukt her betyr Celsiusgrader. Begrepet «romtemperatur» slik det brukes her forstås som temperaturer mellom 20 og 30°C.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha ett eller flere asymmetriske karbonatomer som danner enantiomere arrangementer, for eksempel «R»- og «S»-konfigurasjoner. Den foreliggende oppfinnelse innbefatter alle enantiomere former og eventuelle kombinasjoner av slike former. Når ingen spesifikk konfigurasjon er vist i strukturformlene, så betyr dette for å forenkle fremstillingen at begge de enantiomere formene og blandingene av disse er representert. Hvis intet annet er angitt, så vil nomeklaturen «(R)» og «(S)» betegne i alt vesentlig optisk rene R og S enantiomerer, henholdsvis.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter også andre former av forbindelsene, og her kan nevnes solvater, hydrater, forskjellige polymorfer og lignende.
Akseptable salter innbefatter salter av uorganiske syrer og baser som hydroklorid, sulfat, fosfat, difosfat, hydrobromid og nitrat eller salter med organiske syrer så som acetat, malat, maleat, f umarat, tartrat, sukksinat, citrat, laktat, metansulfonat, p-toluensulfonat, palmoat, salicylat, oksalat og stearat. For ytterligere eksempler på akseptable salter, se «Pharmaceutical Salts», J. Pharm. Sei., 66(1), 1 (1977).
Forbindelser med formel III
som innbefatter en dehydroksylering av en forbindelse med formel II
kan fremstilles ved å bruke en katalytisk asymmetrisk dehydroksyleringsreaksjon. Typisk vil reaksjonen utføres i nærvær av en osmiumkatalysator (for eksempel
kaliumosmat (VI) dihydrat, osmium(lll) klorhydrat eller osmiumtetraoksyd), en kiral tertiær aminkatalysator (for eksempel derivater av kinkona alkaloider så som hydrokinidin 1,4-ftalazinediyldieter), en oksyderende reagens (for eksempel kaliumjerncyanid(lll), hydrogenperoksyd, N-metylmorfolin N-oksyd eller elektrisitet), og et primært amid (for eksempel metansulfonamid) under basiske betingelser (for eksempel kaliumkarbonat) i en vandig blanding som kan inneholde et polart protisk løsmiddel (for eksempel t-butanol, i-propanol eller n-propanol). Reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom 0 og 30°C i tidsrom fra 12 til 48 timer. Akseptable variasjoner med hensyn til disse betingelser er beskrevet i litteraturen for nærstående eller beslektede katalytiske asymmetriske dihydroksyleringsreaksjoner, for eksempel K. B. Sharpless et al., J. Org. Chem., 58, 3785-3786 (1993).
Alternativt kan forbindelsen med formel II oksyderes til en forbindelse med formel III i en akiral dehydroksyleringsreaksjon, noe som gir en racemisk cis-diol, som deretter oppløses enzymatisk til den enantiomeriske berikede forbindelsen med formel II. Beskrivelser av akirale dehydroksyleringer er gitt i Larock, Comprehensive Organic Transformations, 493-496 (1989). Oppløsnings-reaksjonen kan utføres i nærvær av et acylerende enzym som for eksempel pankreatiske lipaser, Pseudomonas fluorescens lipaser, C. Cylindracea lipaser, Chromobacterium viscosum lipaser og Aspergillus niger lipaser i nærvær av et acyleringsmiddel, for eksempel vinylacetat, ved temperaturer mellom 0°C og romtemperatur i tidsrom fra to til 48 timer. Variasjoner i disse betingelser er beskrevet av A. Klibanov, Asymmetric Transformations Catalyzed by Enzymes in Organic Solvents, Acc. Chem. Res. 23, 114-120 (1990).
Forbindelser med formel II kan fremstilles ved å cyklisere en forbindelse med formel IV
hvor X representerer trifiat eller halogen, da spesielt klor, brom eller iod.
Forbindelsene med formel IV kan cykliseres ved en intramolekylær Heck-reaksjon. Denne kan utføres i nærvær av en palladiumkatalysator (for eksempel palladium(ll)acetat) under basiske betingelser i et polart aprotisk løsemiddel (for eksempel acetonitril eller N,N-dimetylformamid) eller et polart protisk løsemiddel (for eksempel n-propanol, i-proapanol eller t-butanoi). Man kan dessuten anvende en faseoverføringskatalysator, for eksempel et tetraalkylammoniumhalogenidsalt (for eksempel tetrabutylammoniumklorid, tetrabutylammoniumbromid eller tetrabutylammoniumiodid), når man bruker et polart aprotisk løsemiddel. Fortrinnsvis bør en ligand for palladiumkatalysatoren også tilsettes, for eksempel som et trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, tri-m-tolylfosfin eller tri-p-tolylfosfin. Reaksjonen kan utføres i en inert atmosfære, for eksempel under nitrogen- eller argongass, i et egnet reaksjonskar utstyrt med en mekanisk rører og en vannavkjølt kjøler. Reaksjonsblandingen kan oppvarmes til temperaturer mellom 50 og 110°C i et tidsrom fra en til 48 timer. Variasjoner med hensyn til disse betingelser er beskrevet i litteraturen i forbindelse med Heck-reaksjonen, se for eksempel R. Grigg, et al., Tetrahedron 46, 4003-4008 (1990).
Forbindelser med formel IV kan fremstilles ved at man kondenserer forbindelsene med formel V og formel VI
hvor
X representerer triflat eller halogen, da spesielt klor, brom eller iod, og Z representerer en avspaltende gruppe, for eksempel klor, brom og iod eller OR15, hvor R15representerer triflat, mesylat eller tosylat, eller mer spesielt H.
I de tilfeller hvor Z er hydroksy, kan kondenseringsreaksjonen utføres i et aprotisk løsemiddel, for eksempel metylenklorid, i nærvær av et trialkyl- eller triarylfosfin, for eksempel trifenylfosfin og et dialkylazodikarboksylat, for eksempel dietylazodikarboksylat ved temperaturer mellom 0 og 50°C i tidsrom fra en halv time til fire timer. Ytterligere variasjoner med hensyn til disse betingelser vil fremgå fra litteraturen i forbindelse med Mitsunobu-reaksjonen, se for eksempel O. Mitsunobu, Synthesis, 1, (1981).
Når Z er halogen, triflat, mesylat eller tosylat, kan kondenseringsreaksjonen utføres i et polart aprotisk løsemiddel som azetonitril eller N,N-dimetylformamid,
eller et polart protisk løsemiddel så som i-propanol eller t-butanol, i nærvær av en base, for eksempel kalium t-butoksyd, ved temperaturer mellom 25 og 100°C i fra en til 24 timer, noe som gir forbindelser med formel IV. Variasjoner med hensyn til disse betingelser er beskrevet i US patent nr. 5254690 til Comins et al., utstedt 19. oktober 1993, og som her inngår som en referanse.
Forbindelser med formel VI kan fremstilles fra forbindelser med formel VII
hvor
Ri6representerer alkyl, da spesielt metyl.
Dealkyleringsreaksjonen kan utføres i et polart aprotisk løsemiddel, for eksempel acetonitril, i nærvær av en egnet dealkyleringsreagens, for eksempel et trialkylsilyliodid, ved temperaturer mellom 0 og 100°C i fra en til 12 timer. Trialkylsilyliodidet kan utvikles in situ ved å blande et trialkylsilylhalogenid, for eksempel trimetylsilylklorid, og et alkalimetalliodid, for eksempel natriumiodid.
Alternativt kan dealkyleringsreaksjonen utføres i et polart protisk løsemiddel, for eksempel vann eller etanol, i nærvær av en sterk syre, for eksempel saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 100°C i tidsrommet fra en til 24 timer, noe som gir forbindelsen med formel VI.
Utgangsforbindelsene, forbindelsene med formel V og formel VII er beskrevet i US patentsøknad nr. 08/237081, Fang et al., Journal of Organic Chemistry, 59(21) 6142-6153 (1994), PCT/US95/05425, og PCT/US/05427.
Forbindelser med formel III kan oksyderes til forbindelsen med formel I.
Oksydasjonsreaksjonen kan utføres i et egnet løsemiddel, for eksempel metylenklorid, i nærvær av et oksydasjonsmiddel, for eksempel dimetylsulfoksyd, en aktiverende reagens, for eksempel oksalylklorid og en base, for eksempel trietylamin, ved temperaturer mellom -78 og -20°C i fra 0,1 til en time, noe som gir en forbindelse med formel I. Ytterligere variasjoner med hensyn til disse betingelser fremgår fra litteraturen om aktiverte svovel-baserte oksydasjonsmidler, se for eksempel Mancuso og Swern, Synthesis, 165-185 (1981) og March, J., Advanced Organic Chemistry, tredje utgave, John Wiley & Sons, New York,
(1995), s. 1057-1060, 1081-1082.
Syntesen fra forbindelser med formel V og VI tii forbindelser med formel I via mellomproduktforbindelsene med formlene IV, II og III, er skjematisk vist nedenfor ved hjelp av følgende reaksjonsskjema:
Et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er de nye forbindelsene med formel II, IV og VI.
Forbindelser med formel II, III, IV, V, VI og VII er anvendbare som mellomprodukter for fremstillingen av camptothecin og deres analoger, det vil si forbindelser med formel I og de som er beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 0540099 A1 innsendt av Glaxo Inc., og publisert 5. mai 1993, og som her inngår som en referanse.
En typisk fremstilling av et camptothecinderivat med formel I ved å bruke mellomproduktforbindelsene med formel II, III, IV, V, VI og VII er gitt i de etterfølgende eksempler.
EKSEMPLER
De følgende eksempler illustrerer forskjellige aspekter av den foreliggende oppfinnelse. Symbolene, konvensjonene og nomeklaturen som ikke spesifikt er definert i det etterfølgende, er i overensstemmelse med den som brukes i vanlig kjemisk litteratur, se for eksempel Journal of American Chemical Society.
I eksemplene betyr følgende: «mg» betyr milligram, «M» betyr molar, «ml» betyr milliliter, «mmol» betyr millimol, «L» betyr liter, «mol» betyr mol, «g» betyr gra, «TLC» betyr tynnsjiktkromatografi, «HPLC» betyr høytrykksvæskekromatografi, «mm» betyr millimol, «sm» betyr smeltepunkt, «Mhz» betyr Megaherz, «<1>H NMR» betyr protonkjernemagnetisk resonans, «Hz» betyr Hertz, «h» betyr timer og «n» betyr normal.
Hvis intet annet er angitt, ble alle utgangsforbindelser kjøpt fra kommersielle firmaer og brukt uten ytterligere rensing. Alle reaksjoner som innbefatter oksygen eller fuktighetsfølsomme forbindelser ble utført under en tørr nitrogenatmosfære. Alle reaksjoner og kromatografiske fraksjoner ble analysert ved hjelp av tynnsjiktkromatografi på silika gel plater og visualisert med UV lys og iodfarging.
Eksempel 1
4- etvl- 1 H- Dvranor3. 4- clpvridin- 8- on ( en forbindelse med formel VI hvor R*er hydrogen oa Rfi er metvl)
En 250 ml enhalset rundkolbe ble tilsatt 10 g 4-etyl-8-metoksy-1 H-pyrano-[3,4-c]pyridin (52,4 mmol), fremstilt som beskrevet i US patentsøknad serienr. 08/237081, Fang et el., Journal of Organic Chemistry 59(21) 6142-6153 (1994), PCT/US95/05425, og PCT/US/05427, 100 ml acetonitril og 11,8 g natriumiodid (79 mmol). Denne blandingen ble rørt i 20 minutter ved romtemperatur. Den ble så tilsatt 10 ml trimetylsilylklorid (79 mmol), noe som gjorde at det umiddelbart ble dannet et hvitt bunnfall. Den resulterende blandingen ble kokt under tilbakeløp i ca to timer. Den ble så avkjølt til romtemperatur. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble tilsatt 50 ml av en mettet natriumbikarbonatløsning og rørt i en time ved romtemperatur. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering på en buchner-trakt. Det faste frafiltrerte stoff ble tørket i vakuum i ca 12 timer mellom 25 og 38°C, og ga et første utbytte av 4-etyl-1 H-pyrano[3,4-c]pyridin-8-on som et svakt okerfarget krystallinsk fast stoff. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og den resulterende resten ble omkrystallisert fra acetonitril/metanol, og ga ytterligere 4-etyl-1 H-pyrano[3,4-c]pyridin-8-on som et svakt okerfarget krystallinsk fast stoff. Karakteriseringsdata:<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz): 51,11 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,27 (q, J=7,4 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,17 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,32 (d, J=6,8 Hz, 1H), 13,16 (bs, 1H).
Eksempel 2
4- etvl- 7- f7- iod- 9- f( 4- metvl- piperazinvl) metvn- 2. 3- dihvdro- n. 41dioksinof2. 3-o1kinolin- 8- vlmetvH- 1 H- pvranor3. 4- c1pvridin- 8- on fen forbindelse med formel IV hvor Ri er 4- metvlpiperazinvl- metvl. R? er hydrogen. Rg oa Ra ertilsammen etvlendioksv. Rker hydrogen. Rg er metvl og X er iod).
En løsning av 200 mg 4-etyl-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-8-on (1,13 mmol) og 514 mg [7-iod-9-[(4-metyl-piperazinyl)metyl]-2,3-dihydro-[1,4]dioksino[2,3-g]kinolin-8-yl]-metanol (1,13 mmol) fremstilt som beskrevet i US patentsøknad serienr. 08/237081 Fang et al., Journal of Organic Chemistry, 59(21) 6142-6143
(1994), PCT/US95/05425, og PCT/US/05427 i 4,5 ml diklormetan ble tilsatt 326 mg trifenylfosfin (1,24 mmol). Etter røring ved romtemperatur i tre minutter ble blandingen avkjølt til 0°C, og deretter dråpevis tilsatt 0,20 ml dietylazodikarboksylat (1,24 mmol). Den brune løsningen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt i 14 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og den resulterende resten ble kromatografert på silika gel. Eluering med fra 5 til 10% metanol i diklormetan gir 4-etyl-7-[7-iod-9-[(4-metyl-piperazinyl)metyl]-2,3-dihydro-[1,4]dioksino[2,3-g]kinolin-8-ylmetyl]-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-8-on som et gult fast stoff. Karakteriseringsdata:<1>H NMR (200MHz, CDCI3): 8 1,03 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,45 (br. s, 4H), 3,80 (s, 2H), 4,39 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 5,94 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,80 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,67 (s, 1H).
Eksempel 3
11H- 1. 4- dioksinof2. 3- a1pyranor3' 4^ 6. 7lindolizinori. 2- b1kinolin- 12( 14H)- on. 8- etvl-2. 3- dihvdro- 15- f( 4- metvl- 1- piperazinvnmetvll ( en forbindelse med formel II hvor Ri er 4- metvlpiperazinvl- metvl. R? er hydrogen. Ra og Ra ertilsammen etvlendioksv.
Rs er hydrogen og Rg er metvl).
En løsning av 50,0 mg 4-etyl-7-[7-iod-9-[(4-metyl-piperazinyl)metyl]-2,3-dihydro-[1,4]dioksino[2,3-g]kinolin-8-ylmetyl]-1 H-pyrano[3,4-c]pyridin-8-on (0,0813 mmol) i 4 ml acetonitril ble suksessivt tilsatt 0,90 mg palladium(ll)acetat (0,0040 mmol), 22,4 mg pulverisert vanfritt kaliumkarbonat (0,163 mmol) og 10,6 mg trifenylfosfin (0,0406 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble kokt under tilbakeløp og rørt i 17 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og den resulterende resten ble kromatografert på silika gel. Eluering med 10% metanol i kloroform gir 11H-1,4-dioksino[2,3-g]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-12(14H)-on, 8-etyl-2,3-dihydro-15-[(4-metyl-1-piperazinyl)metyl] som et gult fast stoff: karakteriseringsdata: sm 223-225°C.<1>H NMR (300MHz, CDCI3) 6 1,22 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,45 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,57 (br. s, 4H), 3,94 (s, 2H), 4,44 (s, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,83 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,65 (s, 1H),7,75 (s, 1H).
Eksempel 4
11 H- 1. 4- dioksinor2. 3- glPvranor3'. 4' :6. 71indolizinof 1. 2- blkinolin- 12( 8H. 14H)- on. 8- etvl- 2. 3- dihvdro- 8. 9- dihvdroksv- 15- K4- metvl- 1 - piperazinvl) metvll-( 9R- cis) ( en forbindelse med formel III hvor Ri er 4- metvlpiperazinvl- metvl. Rg er hydrogen. Rg og Ra. er tilsammen etylendioksy. Rs er hydrogen og Rr er metyl).
1,26 g AD-blanding-p inneholdende den kirale liganden hydrokinidin 1,4-ftalazindiyldieter, tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wl, i 4 ml av en 1:1 blanding av vann og tertiær butylalkohol ble tilsatt 24 mg metansulfonamid (0,260 mmol). Den brune blandingen ble avkjølt til 0°C, hvoretter man tilsatte
126 mg 11 H-1 )4-dioksino[2,3-g]pyrano[3,,4':6,7]indolizinol[1,2-b]kinolin-12(14H)-on, 8-etyl-2,3-dihydro-15-[(4-metyl-1-piperazinyl)metyl] (0,260 mmol). Blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur og kraftig rørt i 36 timer. Den ble så fortynnet med 8 ml vann, og reaksjonen ble stoppet med 750 mg natriumsulfit. Etter røring i ytterligere 20 minutter ble blandingen fortynnet med 5 ml diklormetan og filtrert, noe som ga et fast stoff som ble tørket i høyvakuum og som ga 11H-1,4-dioksino[2,3-g]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-12(8H, 14H)-on, 8-etyl-2,3-dihydro-8,9-dihydroksy-15-[(4-metyl-1 -piperazinyl)metyl]-(9R-cis) som et lysegult fast stoff.<1>H NMR indikerer et diasteromert forhold på 83:17. Antagelig er de to diasteromerene epimeriske i det hemiacetale karbonatomet. Karakteriseringsdata (hovedepimer): sm 255-260°C med dekomponering.<1>H NMR (300MH, DMSO-de): 8 0,97(t, J=7,4 Hz, 3H), 1,74 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,29 (br. s, 4H), 3,89 (s, 2H), 4,39 (s, 4H), 4,51 (ABq,<J>AB=39 Hz Av=82 Hz, 2H), 4,83 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,70 (s, 1H).
For å bedømme den enantiomere selektiviteten i ovennevnte fremgangsmåte, ble hoveddiasteromeren separat omdannet til (S)- og (R)-O-metylmandelater ved hjelp av følgende protokoll. En blanding av 10 mg av ovennevnte faste stoff (0,019 mmol), 6,4 mg (S)-O-metylmandelsyre (0,038 mmol), 7,9 mg 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (0,038 mmol) og en katalytisk mengde N,N-dimetylaminopyridin i 2 ml diklormetan ble rørt ved romtemperatur i to timer. Den resulterende hvite suspensjonen ble filtrert gjennom en kort kake av Celite® og vasket med 2 ml diklormetan. Det samlede filtrat og vaskeløsningene ble konsentrert under redusert trykk, noe som ga et råprodukt i form av et fast stoff. Analyse av integralene på<1>H NMR spektrumet (300 MHz, CDCI3) indikerer et diasteromert forhold på 93:7. Dette tilsvarer en 86% enantiorenhet for den dominerende pentacykliske alkoholen. Man oppnådde det samme forholdet når (R)-mandelatene ble fremstilt fra den dominerende alkoholen. Signalene til (S)- og (R)-O-metylmandelatene er komplementære i forhold til hverandre. I begge tilfeller brukte man et skarpt signal for protonet i det anomeriske senteret for analysen.
Eksempel 5
11 H- 1. 4- dioksinor2. 3- a1pvranof3'. 4' :6. 71indolizinon . 2- blkinolin- 9- 12( 8H. 14. H)- dion. 8- etvl- 2. 3- dihvdro- 8- hvdroksv- 15- f( 4- metvl- 1 - piperazinvllmetvll-( S) ( en forbindelse med formel I hvor Pner 4- metvlpiperazinvl- metvl. Rg er hydrogen. Rg og Ri er tilsammen etvlendioksv.Rg er hydrogen og Rber metvl).
En løsning av 0,14 ml oksalylklorid (1,5 mmol) i 8 ml diklormetan ble avkjølt til -78°C, hvoretter man dråpevis tilsatte 0,22 ml dimetylsulfoksyd (3,1 mmol). Blandingen ble rørt i to minutter, hvoretter man tilsatte 40 mg 11 H-1,4-dioksino-[2,3-g]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-12(8H, 14H)-on, 8-etyl-2,3-dihydro-8,9-dihydroksy-15-[(4-metyl-1-piperazinyl)metyl]-(9R-cis) (0,077 mmol) i 2 ml dimetylsulfoksyd. Etter røring ved -78°C i 15 minutter, ble blandingen dråpevis behandlet med 0,85 ml trietylamin (6,2 mmol). Kjølebadet ble fjernet, og røring fortsatt i 10 minutter. Etter tilsetning av 10 ml vann ble lagene skilt, og det vandige lag ekstrahert med kloroform tre ganger. De samlede organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vanfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende brune resten ble kromatografert på silika gel. Eluering med 10% metanol i kloroform gir 26 mg
(65% utbytte) av 11 H-1,4-dioksino[2,3-g]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-9-12(8H,14,H)-dion,8-etyl-2,3-dihydro-8-hydroksy-15-[(4-metyl-1-piperazinyl)metyl]-(S) som et gult fast stoff. Karakteriseringsdata:<1>H NMR (300MH, CDCI3): 8 1,06 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,91 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,59 (br. s, 4H), 3,80 (br. s, 1H), 3,97 (s, 2H), 4,46 (s, 4H), 5,32 (s, 2H), 5,55 (ABq,<J>AB=8,4 Hz, Av=90 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,72 (s, 1H).

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
karakterisert veddihydroksylering av en forbindelse med formel II, hvor Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, (Ci-8)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3-7)cykloalkyl(Ci-8)alkyl, (C2-8)alkenyl, hydroksy(Ci-8)alkyl, eller alkoksyalkyl eller (-CH2NR7R8), hvor: i) R7og Re, som kan være like eller forskjellige, er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, (Ci-8)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3-7)cykloalkyl(Ci-8)alkyl, (C2-8)alkenyl, hydroksy(C1.8)alkyl, eller lavere alkoksy(Ci-8)alkyl hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1-8 karbonatomer; eller ii) R7representerer hydrogen, (Ci-8)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3-7)cykloalkyl(Ci-8)alkyl, (C2-e)alkenyl, hydroksy(Ci-8)alkyl, eller lavere alkoksy(Ci. s)alkyl hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1-8 karbonatomer, og R8representerer -CORg, hvor: R9representerer hydrogen, (Ci-8)alkyl, perhalogen(Ci-8)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3.7)cykloalkyl(Ci-8)alkyl, (C2-8)alkenyl, hydroksy(Ci-8)alkyl, lavere alkoksy hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1-8 karbonatomer, lavere alkoksy(Ci-8)alkyl hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1-8 karbonatomer; eller iii) R7representerer hydrogen eller (Ci-8)alkyl; og R8representerer difenyl-metyl eller -(CH2)tAr hvor: t er 0 til 5 og Ar representerer fenyl, furyl, pyridyl, N-metylpyrrolyl, imidazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, metyl, halogen og amino; eller iv) R7 og R8tatt sammen med det forbindende nitrogenatomet danner en mettet 3 til 7-leddet heterocyklisk gruppe med formel IA
hvor: Y representerer O, S, SO, S02, CH2eller NRi0) hvor: Rio representerer hydrogen, (Ci-8)alkyl, perhalogen(Ci-8)alkyl, aryl, aryl substituert med en eller flere substituenter valgt fra (Ci-8)alkyl, lavere alkoksy hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1-8 karbonatomer, halogen, nitro, amino, (Ci.8)alkylamino, perhalogen(Ci-8)alkyl, hydroksy(Ci-8)alkyl, lavere alkoksy (Ci.s)alkyl-grupper hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1-8 karbonatomer, eller -CORn, hvor: Rnrepresenterer hydrogen, (Ci-8)alkyl, perhalogen(Ci-8)alkyl, lavere alkoksy hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1-8 karbonatomer, aryl, aryl substituert med en eller flere substituenter valgt fra (Ci-e)alkyl, perhalogen(Ci-8)alkyl, hydroksy(Ci-8)alkyl, lavere alkoksy(Ci-e)alkylgrupper hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1 -8 karbonatomer; R3og R4er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, (Cr8)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3.7)cykloalkyl(Ci-8)alkyl, (C2.8)alkenyl, hydroksy(Ci-8)alkyl, eller alkoksyalkyl; eller R3og R4danner tilsammen en mettet 5 til 6-leddet heterocyklisk gruppe med formel IB
hvor: n representerer en 1 eller 2; eller R3representerer -OCONRi2Ri3, hvor: R12 og R13, som kan være like eller forskjellige, er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, en substituert eller usubstituert alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, eller en substituert eller usubstituert karbocyklisk- eller heterocyklisk gruppe, under den forutsetning at når både R12 og Ri3 er substituerte eller usubstituerte alkylgrupper, så kan de være forbundet med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, og kan da danne en heterocyklisk ring som kan være avbrutt av -O-, -S- og/eller -N-Ru, hvor Ru er hydrogen, en substituert eller usubstituert alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, eller en substituert eller usubstituert fenylgruppe, og R5representerer hydrogen eller alkyl, og R6representerer hydrogen eller alkyl, og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene.
2. Forbindelse,karakterisert vedformelen II, IV eller VI:
hvor X representerer triflat eller halogen;
hvor Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, (Ci-8)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3-7)cykloalkyl(Ci-8)alkyl, (C2-8)alkenyl, hydroksy(Ci-8)alkyl, eller alkoksyalkyl eller (-CH2NR7R8), hvor: i) R7 og R8, som kan være like eller forskjellige, er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, (Ci-8)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3-7)cykloalkyl (Ci-8) alkyl, (C2.8)alkenyl, hydroksy(C1.8)alkyl, eller lavere alkoksy(Ci.e)alkyl hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1 -8 karbonatomer; eller ii) R7representerer hydrogen, (Ci-8)alkyl, (C3.7)cykloalkyl, (C3-7)cykloalkyl(Ci.8)alkyl, (C2.8)alkenyl, hydroksy(Ci-8)alkyl, eller lavere alkoksy(Ci.
8)alkyl hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1 -8 karbonatomer, og R8representerer -COR9, hvor: Rg representerer hydrogen, (Ci-e)alkyl, perhalogen(Ci.e)alkyl, (C3.7)cykloalkyl, (C3.7)cykloalkyl(Ci-8)alkyl, (C2.8)alkenyl, hydroksy (Ci-8)alkyl, lavere alkoksy hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1-8 karbonatomer, lavere alkoksy(Ci-8)alkyl hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1-8 karbonatomer; eller iii) R7representerer hydrogen eller (Ci-a)alkyl; og Re representerer difenyl-metyl eller -(CH2)tAr hvor: t er 0 til 5 og Ar representerer fenyl, furyl, pyridyl, N-metylpyrrolyl, imidazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, metyl, halogen og amino; eller iv) R7og Rbtatt sammen med det forbindende nitrogenatomet danner en mettet 3 til 7-leddet heterocyklisk gruppe med formel IA
hvor: Y representerer O, S, SO, S02, CH2 eller NRi0) hvor: R10representerer hydrogen, (Ci-a)alkyl, perhalogen(Ci-8)alkyl, aryl, aryl substituert med en eller flere substituenter valgt fra (Ci-8)alkyl, lavere alkoksy hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1-8 karbonatomer, halogen, nitro, amino, (Ci-8)alkylamino, perhalogen(Ci-8)alkyl, hydroksy(Ci-8)alkyl, lavere alkoksy (Ci-8)alkyl-grupper hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1-8 karbonatomer, eller -COR11, hvor: R11representerer hydrogen, (Ci-8)alkyl, perhalogen(Ci-8)alkyl, lavere alkoksy hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1-8 karbonatomer, aryl, aryl substituert med en eller flere substituenter valgt fra (Ci-8)alkyl, perhalogen(Ci-8)alkyl, hydroksy (Ci-8)alkyl, lavere alkoksy(Ci-8)alkyl-grupper hvor alkoksygruppen omfatter lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1 -8 karbonatomer; R3 og R4 er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, (Ci-8)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3-7)cykloalkyl(Ci-8alkyl, (C2-8)alkenyl, hydroksy (Ci-sjalkyl, eller alkoksyalkyl; eller P»3 og R4danner tilsammen en mettet 5 til 6-leddet heterocyklisk gruppe med formel IB
hvor: n representerer en 1 eller 2; eller R3representerer -OCONRi2Ri3, hvor: R12 og Ri3, som kan være like eller forskjellige, er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, en substituert eller usubstituert alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, eller en substituert eller usubstituert karbocyklisk- eller heterocyklisk gruppe, under den forutsetning at når både R12og R13er substituerte eller usubstituerte alkylgrupper, så kan de være forbundet med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, og kan da danne en heterocyklisk ring som kan være avbrutt av -O-, -S- og/eller -N-R14, hvor Ri4er hydrogen, en substituert eller usubstituert alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, eller en substituert eller usubstituert fenylgruppe, og R5representerer hydrogen eller alkyl, og R6representerer hydrogen eller alkyl, og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene.
3. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedå være valgt fra gruppen bestående av: 4-etyl-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-8-on; 4-etyl-7-[7-iod-9-[(4-metyl-piperazinyl)metyl]-2,3-dihydro-[1,4]dioksino[2,3-g]kinolin-8-ylmetyl]-1 H-pyrano[3,4-c]pyridin-8-on; og 11 H-1,4-dioksino[2,3-g]pyrano[3'4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-12(14H)-on, 8-etyl-2,3-dihydro-15-[(4-metyl-1 -piperazinyl)metyl].
NO19981970A 1995-11-02 1998-04-30 Fremgangsmate for fremstilling av Camptothecin-derivater, samt produkter av og mellomprodukter for slike forbindelser NO324308B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US613895P 1995-11-02 1995-11-02
PCT/US1996/017574 WO1997016454A1 (en) 1995-11-02 1996-11-01 Method for preparing camptothecin derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO981970D0 NO981970D0 (no) 1998-04-30
NO981970L NO981970L (no) 1998-06-30
NO324308B1 true NO324308B1 (no) 2007-09-24

Family

ID=21719492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19981970A NO324308B1 (no) 1995-11-02 1998-04-30 Fremgangsmate for fremstilling av Camptothecin-derivater, samt produkter av og mellomprodukter for slike forbindelser

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6143891A (no)
EP (1) EP0876373B1 (no)
JP (1) JP3499246B2 (no)
AT (1) ATE301659T1 (no)
AU (1) AU717315B2 (no)
CA (1) CA2236420A1 (no)
CZ (1) CZ133898A3 (no)
DE (1) DE69635057T2 (no)
EA (1) EA001400B1 (no)
ES (1) ES2247606T3 (no)
HU (1) HUP9802407A3 (no)
IL (1) IL124287A (no)
IS (1) IS2274B (no)
NO (1) NO324308B1 (no)
NZ (1) NZ322318A (no)
PL (1) PL186540B1 (no)
WO (1) WO1997016454A1 (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5491237A (en) * 1994-05-03 1996-02-13 Glaxo Wellcome Inc. Intermediates in pharmaceutical camptothecin preparation
US6716982B2 (en) 1995-11-02 2004-04-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing camptothecin derivatives
US6559309B2 (en) 1996-11-01 2003-05-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Preparation of a camptothecin derivative by intramolecular cyclisation
US6288072B1 (en) * 1999-12-29 2001-09-11 Monroe E. Wall Camptothecin β-alanine esters with topoisomerase I inhibition
TWI245768B (en) 2001-02-21 2005-12-21 Yakult Honsha Kk Process for synthesizing camptothecin related compound(s)
AU2003207369A1 (en) * 2002-02-18 2003-09-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited A process for the preparation of 10-hydroxy-9-n,n-dimethylaminomethyl-5-(2'-fluoroethoxy)-20(s)-camptothecin hydrochloride
US6593334B1 (en) 2002-05-02 2003-07-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Camptothecin-taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents
US7067666B2 (en) * 2003-06-27 2006-06-27 Research Triangle Institute 7-substituted camptothecin and camptothecin analogs and methods for producing the same
CN1946421B (zh) 2004-04-27 2013-07-17 威尔斯达特生物制剂公司 使用病毒和喜树碱进行的癌症治疗
RU2435586C2 (ru) 2005-07-14 2011-12-10 Веллстат Байолоджикс Корпорейшн Лечение рака с применением вирусов, фторпиримидинов и камптотецинов
CN103288842B (zh) * 2012-02-24 2016-01-13 中国人民解放军第二军医大学 氟取代e环喜树碱类似物及其作为药物的用途
AU2016326747A1 (en) 2015-09-25 2018-03-01 Zy Therapeutics Inc. Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8940491A (en) * 1990-10-31 1992-05-26 Smithkline Beecham Corporation Substituted indolizino(1,2-b)quinolinones
AU3611093A (en) * 1992-02-21 1993-09-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted furo(3',4':6,7)indolizino(1,2-b)quinolinones

Also Published As

Publication number Publication date
PL186540B1 (pl) 2004-01-30
HUP9802407A1 (hu) 1999-04-28
CA2236420A1 (en) 1997-05-09
ES2247606T3 (es) 2006-03-01
CZ133898A3 (cs) 1998-08-12
DE69635057D1 (de) 2005-09-15
WO1997016454A1 (en) 1997-05-09
AU7603896A (en) 1997-05-22
PL326869A1 (en) 1998-10-26
US6284891B1 (en) 2001-09-04
IL124287A (en) 2004-06-01
JPH11515028A (ja) 1999-12-21
EA199800354A1 (ru) 1999-02-25
IS2274B (is) 2007-09-15
AU717315B2 (en) 2000-03-23
US6143891A (en) 2000-11-07
ATE301659T1 (de) 2005-08-15
DE69635057T2 (de) 2006-06-01
EA001400B1 (ru) 2001-02-26
HUP9802407A3 (en) 2000-01-28
EP0876373A1 (en) 1998-11-11
NZ322318A (en) 2000-01-28
EP0876373B1 (en) 2005-08-10
JP3499246B2 (ja) 2004-02-23
IS4730A (is) 1998-04-29
NO981970D0 (no) 1998-04-30
NO981970L (no) 1998-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69532634T2 (de) Zwischenprodukte für die Herstellung einer pharmazeutischen Campothecin-Zubereitung
US4777253A (en) Process for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives
US20160326183A1 (en) Enantioselective Syntheses of Heteroyohimbine Natural Product Intermediates
NO324308B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av Camptothecin-derivater, samt produkter av og mellomprodukter for slike forbindelser
SK50792006A3 (sk) Tricyklická benzopyránová zlúčenina ako antiarytmické činidlo
US5405963A (en) Process for asymmetric total synthesis of camptothecin analogues
CZ299794B6 (cs) Analogy kamptothecinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky obsahující tyto analogy
TW201141873A (en) 2,5,7-substituted oxazolopyrimidine derivatives
US4826985A (en) Intermediates for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives
US4798896A (en) Antipsychotic gamma-carboline N-oxides
NZ504833A (en) Acronycine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
RU2230745C2 (ru) Оптически чистые аналоги камптотецина
US6716982B2 (en) Method for preparing camptothecin derivatives
CN115611901B (zh) 一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
US6815546B2 (en) Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
CA2561621A1 (en) Quinolone carboxylic acid derivatives for treatment of hyperproliferative conditions
US4783455A (en) Substituted pyrimidoindoles and diazepinoindoles useful as hypoglycaemics
US5218126A (en) Halogen substituted mitomycin derivatives
TW202330491A (zh) 一種DNA聚合酶theta抑制劑及其應用
EP0230016B1 (en) 6H-Isoxazolo[3,4-d]pyrazolo[3,4-b]pyridines, a process for their preparation and their use as medicaments
MXPA00005845A (en) New compound of 7-oxo-2,3,7,14-tetrahydro-1h- benzo[b]pyrano[3,2-h]acridinecarboxylate, its production and medicine composition containing