TW202330491A - 一種DNA聚合酶theta抑制劑及其應用 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示了一種DNA聚合酶theta抑制劑及其應用。本發明具體提供了如式I或式II所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物。其對Polθ有較好的抑制作用。
Description
本申請主張申請日為2021/12/30的中國專利申請2021116541695的優先權；主張申請日為2022/9/23的中國專利申請202211163698X的優先權；主張申請日為2022/12/26的中國專利申請2022116781617的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明涉及一種DNA聚合酶theta抑制劑及其應用。
哺乳動物細胞已經進化出多種途徑來修復DNA雙鏈斷裂 (DSB) 以確保基因組穩定性。DNA 聚合酶 theta (Polθ) 是替代末端連接(alt-NHEJ)途徑的關鍵組成部分，也稱為微同源介導的末端連接 (MMEJ) 途徑，參與DNA雙鏈斷裂修復。MMEJ是除了非同源末端連接 (NHEJ) 和同源重組 (HR)之外，細胞的另外一種修復途徑。MMEJ的修復是由DNA末端側翼的微同源序列的黏合驅動，最初被認為是基因修復的備用途徑，隨著研究進展，也發現MMEJ並非是一種備份的修復機制。遺傳、細胞生物學和生化數據已確定 Polθ作為 MMEJ 中的關鍵蛋白。
當發生DNA末端切除時，在存在BRCA2的情況下，BRCA2不僅將重組酶RAD51募集到DSB 以促進HR，而且還抑制alt-NHEJ等修復途徑。當同源重組介導的修復受到損害時(HR缺陷)，如BRCA1或BRCA2突變，Polθ 高度表現並引導 DSB 修復朝向alt-EJ，開啟微同源介導的末端連接(MMEJ)的DNA修復過程。在HR 缺陷的情況下，Polθ 的抑制透過毒性RAD51中間體的積累和alt-EJ修復途徑的抑制，導致細胞死亡。
Polθ 是一種多功能酶，它包含一個 N 端解旋酶結構域和C 端低保真 DNA 聚合酶結構域。這兩個域已被證明在 MMEJ 中具有協調的機理功能。解旋酶域介導從 ssDNA 末端去除 RPA 蛋白並刺激黏合。聚合酶結構域延伸 ssDNA 末端並填補剩餘的空白。此外，Polθ還具有逆轉錄RNA並促進以RNA為模板的DNA修復功能。Polθ 在正常組織中的幾乎不表現，但在多種腫瘤類型(如乳腺癌、卵巢癌、HNSCC和肺癌)中高表現， 其過度表現與預後不良有關。此外，已經確定了 Polθ 和多個 DNA 修復基因之間的合成致死相互作用，包括參與同源重組的因素(如 BRCA1/2)。由於這些原因，Polθ 抑制劑代表了一種很有前景的癌症治療策略。
本發明所要解決的技術問題是現有Polθ抑制劑結構較為單一，為此，本發明提供了一種DNA聚合酶theta抑制劑及其應用，其對Polθ有較好的抑制作用。
本發明提供了如式II或III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者(指前述如式II或III所示的化合物、其互變異構物或其立體異構物)的藥學上可接受的鹽或前述任一者(指前述如式II或III所示的化合物、其互變異構物、其立體異構物或前述任一者的藥學上可接受的鹽)的溶劑合物，
其中，Z為C(R
9)或N；
環B為包含至少一個N的6員雜芳環；
X
1為C(R
1a)或N(R
1b);
X
2為C(R
2a)、N(R
2b)或N;
X
3為C(R
3a)、N(R
3b)或N;
X
4為C(R
4a)、N(R
4b)或N；
X
5為C(R
5a)、N(R
5b)或N；
R
1a與R
2a、R
1a與R
2b、R
1b與R
2b或R
1b與R
2a連接形成環A，X
3為C(R
3a)或N，X
4為C(R
4a)或N，X
5為C(R
5a)或N，R
3a、R
4a和R
5a分別獨立地為氫、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個R
X1取代的C
1-6烷基、被一個或多個R
X1取代的C
1-6烷氧基、被一個或多個R
X1取代的C
3-8環烷基、C
3-8環烷基、C
2-6烯基、-CN-或-NR
xR
y；
或者R
1a與R
5a、R
1a與R
5b、R
1b與R
5b或R
1b與R
5a連接形成環A，X
2為C(R
2a)或N，X
3為C(R
3a)或N，X
4為C(R
4a)或N，R
2a、R
3a和R
4a分別獨立地為氫、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個R
X1取代的C
1-6烷基、C
3-8環烷基、-CN-、被一個或多個R
X1取代的C
1-6烷氧基、被一個或多個R
X1取代的C
3-8環烷基、-SO
2-R
2aa、-SO-R
2aa、-SO(=NH)R
2aa、-PO(C
1-6烷基)
2、-SF
5、-S-R
2aa,或-NR
xR
y；
或者R
4a與R
5a、R
4a與R
5b、R
4b與R
5b或R
4b與R
5a連接形成環A，X
1為C(R
1a)，X
2為C(R
2a)或N，X
3為C(R
3a)或N，R
1a、R
2a和R
3a分別獨立地為氫、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個R
X1取代的C
1-6烷基、被一個或多個R
X1取代的C
1-6烷氧基、被一個或多個R
X1取代的C
3-8環烷基、C
3-8環烷基、-CN-或-NR
xR
y；
或者R
2a與R
3a、R
2a與R
3b、R
2b與R
3b或R
2b與R
3a連接形成環A，X
1為C(R
1a)，X
4為C(R
4a)或N，X
5為C(R
5a)或N，R
1a、R
4a和R
5a分別獨立地為氫；
R
2aa為C
3-8環烷基、被一個或多個R
X1取代的C
3-8環烷基、C
1-6烷基或被一個或多個R
X1取代的C
1-6烷基；
R
x和R
y分別獨立地為氫、C
1-6烷基、被1、2或3個R
X1取代的C
1-6烷基、C
3-8環烷基、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、-C(O)C
3-8環烷基、被1、2或3個R
X2取代的C
3-8環烷基、被1、2或3個R
X3取代的-C(O)C
1-6烷基、被1、2或3個R
X4取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、被1、2或3個R
X5取代的-C(O)C
3-8環烷基或-C(O)C
1-6烷基；
各R
X1、R
X2、R
X3和R
X5獨立地為鹵素、羥基、胺基或碸基；
各R
X4分別獨立地為氧代基 (=O)、羥基、被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷基、被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷氧基或-C(O)C
1‑6烷基；
或者，R
x和R
y以及與其相連的N原子連接形成“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”；
環A為3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環、被一個或多個R
1-1取代的3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”或被一個或多個R
1-2取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3個或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”；
各R
1-1和R
1-2分別獨立地為氧代基 (=O)、羥基、-CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、C
3-8環烷基、鹵素、硝基、胺基、-NH(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)
2、-SO
2(C
1-6烷基)、-SCF
3、-S(C
1-6烷基)、-PO(C
1-6烷基)
2、-CO(C
1-6烷基)、-COOH、-CONH
2、-CONR
xR
y、-NR
xR
y、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、被一個或多個鹵素取代的C
3-8環烷基、-SO
2(C
3-8環烷基)、-SO(=NH)(C
1-6烷基)、-SO(=NH)(C
3-8環烷基)、-SCHF
2、-S(C
3-8環烷基)、-SO(C
3-8環烷基)、-CO(C
3-8環烷基)、-COCHF
2或“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”；
R
5為氧代基 (=O)、氫、氰基、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、-SO
2-C
1-6烷基、-SO
2(C
3-8環烷基)、-P(O)(C
1-6烷基)
2、-P(O)(C
3-8環烷基)
2或-CH
2-R
z；
X為
-CHR
6-1-、-NR
6-2-、-Se-、-S-、S(=O)、SO
2、SO(=NH)或-O-；
R
6-1為氫、羥基、鹵素、CN、-NR
mR
n、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一個或多個R
16-1取代的C
1-6烷基、被一個或多個R
16-1取代的C
1-6烷氧基、-SO
2(C
3-8環烷基)、-SO(=NH)(C
1-6烷基)、-SO(=NH)(C
3-8環烷基)、C
3-8環烷基、氰基、‑L‑(C
6-C
10芳基)、-L-(被一個或多個R
6-1-1取代的C
6-C
10芳基)、-L-(雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基)、-L-(被一個或多個R
6-1-2取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基)或-SO
2-C
1-6烷基；
L表示連接單鍵或任選地其中1個、2個或3個伸甲基被-O-替換的C
1‑6伸烷基；
各R
6-1-1和R
6-1-2分別獨立地為氧代基、羥基、被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷基、‑COC
1‑6烷基或‑COOC
1‑6烷基；
R
6-2為氫、羥基、鹵素、CN、-NR
mR
n、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一個或多個R
16-1取代的C
1-6烷基、被一個或多個R
16-1取代的C
1-6烷氧基、-SO
2(C
3-8環烷基)、-SO(=NH)(C
1-6烷基)、-SO(=NH)(C
3-8環烷基)、C
3-8環烷基、氧雜C
3-8環烷基、氰基或-SO
2-C
1-6烷基；
R
8a為氫、-NR
xR
y、-CH
2-R
z或羥基；
或者，R
6-1和R
6-2分別獨立地為‑OR
15a；R
8a為‑OR
15b；
R
15a和R
15b以及與其相連的原子一起連接成3-8員飽和的單環、螺環或并環的碳環、被一個或多個C
1‑6烷基取代的“3-8員飽和的單環、螺環或并環的碳環”、或“含有1個雜原子N的4-8員飽和的單環、螺環或并環的雜環”；
各R
16-1獨立地為鹵素、羥基、-NR
mR
n、氧代基(=O)、羥基、被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷基、-C(O)C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8環烷基、被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷氧基或-C(O)OC
1-6烷基；
R
m、R
n分別獨立地為氫、C
1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、C
3-8環烷基、被一個或多個鹵素取代的C
3-8環烷基、‑CO(C
1‑6烷基)、-CO(C
3-8環烷基)、-CO(被一個或多個鹵素取代的C
3-8環烷基)、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、被1、2或3個R
m-1取代的C
1-6烷基、被1、2或3個R
m-2取代的-CO(C
1-6烷基)或被1、2或3個R
m-3取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”；
各R
m-1和R
m-2分別獨立地為羥基、鹵素、胺基或碸基；
各R
m-3分別獨立地為氧代(=O)、羥基、-CO(C
1-6烷基) 、C
1‑6烷基、C
1‑6烷氧基、被1、2或3個羥基取代的C
1‑6烷氧基或被1、2或3個羥基取代的C
1‑6烷基；
R
z為氫、C
1-6烷基、羥基、C
1-6烷氧基、C
3-8環烷基、被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷氧基或被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷基；
R
8b為氫或羥基；
R
8為C
1-6烷基、C
3-8環烷基、被一個或多個R
8-1取代的C
3-8環烷基或被一個或多個R
8-1取代的C
1-6烷基；
各R
8-1分別獨立地為鹵素或氘；
R
9、R
10、R
11、R
12和R
13分別獨立地為氫、C
1-6烷基、羥基、C
1-6烷氧基、C
3-8環烷基、-NR
mR
n、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
6-C
10芳基、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷氧基、被一個或多個鹵素取代的C
3-8環烷基、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”、被一個或多個R
9-1取代的C
6-C
10芳基或被一個或多個R
9-2取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”；
各R
9-1和R
9-2分別獨立地為C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8環烷基、鹵素、-CN、-C(O)N(C
1-6烷基)
2、-CH
2-N(C
1-6烷基)
2、被一個或多個R
9-a取代的C
1-6烷基或被一個或多個R
9-b取代的C
1-6烷氧基；
各R
9-a和R
9-b分別獨立地為羥基或鹵素；
或，所述R
9、R
10、R
11、R
12和R
13中相鄰的兩個基團可以連接成“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環的雜環”；
R
14為C
6-C
10芳基、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”、被一個或多個R
14-1取代的C
6-C
10芳基、被一個或多個R
14-2取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”；
各R
14-1和R
14-2分別獨立地為C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷基，C
3-8環烷基、鹵素、-CN、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷氧基、被一個或多個鹵素取代的C
3-8環烷基、-CONR
mR
n或-CH
2-NR
mR
n；
R
15為氫、鹵素、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
1-6烷氧基、被一個或多個R
15-1取代的C
1-6烷氧基、被一個或多個R
15-1取代的C
3-8環烷基或被一個或多個R
15-1取代的C
1-6烷基；
各R
15-1分別獨立地為鹵素或氘；
Y為-C(R
16)=或-N=；
R
16為氫、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8環烷基或鹵素。
本發明提供了如式II或III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者(指前述如式II或III所示的化合物、其互變異構物或其立體異構物)的藥學上可接受的鹽或前述任一者(指前述如式II或III所示的化合物、其互變異構物、其立體異構物或前述任一者的藥學上可接受的鹽)的溶劑合物，
其中，Z為C(R
9)或N；
環B為包含至少一個N的6員雜芳環；
X
1為C(R
1a)或N(R
1b);
X
2為C(R
2a)、N(R
2b)或N;
X
3為C(R
3a)、N(R
3b)或N;
X
4為C(R
4a)、N(R
4b)或N；
X
5為C(R
5a)、N(R
5b)或N；
R
1a與R
2a、R
1a與R
2b、R
1b與R
2b或R
1b與R
2a連接形成環A，R
3a、R
4a和R
5a分別獨立地為氫、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、C
3-8環烷基、-CN-或-NR
xR
y；
或者R
1a與R
5a、R
1a與R
5b、R
1b與R
5b或R
1b與R
5a連接形成環A，R
2a、R
3a和R
4a分別獨立地為氫、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、C
3-8環烷基、-CN-、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷氧基、-SF
5、-S-R
2aa或-NR
xR
y；
或者R
4a與R
5a、R
4a與R
5b、R
4b與R
5b或R
4b與R
5a連接形成環A，R
1a、R
2a和R
3a分別獨立地為氫、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、C
3-8環烷基、-CN-或-NR
xR
y；
R
2aa為C
1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基；
R
x和R
y分別獨立地為氫、C
1-6烷基、被1、2或3個R
X1取代的C
1-6烷基、C
3-8環烷基、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、-C(O)C
3-8環烷基、被1、2或3個R
X2取代的C
3-8環烷基、被1、2或3個R
X3取代的-C(O)C
1-6烷基、被1、2或3個R
X4取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、被1、2或3個R
X5取代的-C(O)C
3-8環烷基或-C(O)C
1-6烷基；
各R
X1獨立地為鹵素、羥基、胺基或-SO
3H；各R
X2、R
X3和R
X5分別獨立地為鹵素、羥基、胺基或碸基；
各R
X4分別獨立地為氧代基(=O)、羥基、被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷基或-C(O)C
1‑6烷基；
或者，R
x和R
y以及與其相連的N原子連接形成“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”；
環A為3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環、被一個或多個R
1-1取代的3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”或被一個或多個R
1-2取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3個或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”；
各R
1-1和R
1-2分別獨立地為氧代基(=O)、羥基、-CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、C
3-8環烷基、鹵素、硝基、胺基、-NH(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)
2、-SO
2(C
1-6烷基)、-SCF
3、-S(C
1-6烷基)、-PO(C
1-6烷基)
2、-CO(C
1-6烷基)、-COOH、-CONH
2、-CONR
xR
y、-NR
xR
y、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基或“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”；
R
5為氧代基(=O)、氫、氰基、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、-SO
2-C
1-6烷基、-P(O)(C
1-6烷基)
2或-CH
2-R
z；
X為
-CHR
6-1-、-NR
6-2-或-O-；
R
6-1、R
6-2分別獨立地為氫、羥基、鹵素、CN、-NR
mR
n、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一個或多個R
16-1取代的C
1-6烷基、C
3-8環烷基、氧雜C
3-8環烷基、氰基或-SO
2-C
1-6烷基；
或者，R
6-1和R
6-2分別獨立地為‑OR
15a；R
8a為‑OR
15b；
R
15a和R
15b以及與其相連的原子一起連接成3-8員飽和的單環、螺環或并環的碳環，或，“含有1個雜原子N的4-8員飽和的單環、螺環或并環的雜環”；
各R
16-1獨立地為鹵素、羥基、-NR
mR
n、氧代基(=O)、羥基、被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷基、-C(O)C
1-6烷基或-C(O)OC
1-6烷基；
R
m、R
n分別獨立地為氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、‑CO(C
1‑6烷基)、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、被1、2或3個R
m-1取代的C
1-6烷基、被1、2或3個R
m-2取代的-CO(C
1-6烷基)或被1、2或3個R
m-3取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”；
各R
m-1和R
m-2分別獨立地為羥基、鹵素、胺基或碸基；
各R
m-3分別獨立地為氧代(=O)、羥基、-CO(C
1-6烷基)或被1、2或3個羥基取代的C
1‑6烷基；
R
8a為氫、-CH
2-R
z或羥基；
R
z為氫、C
1-6烷基、羥基、C
1-6烷氧基或被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷基；
R
8b為氫或羥基；
R
8為C
1-6烷基、C
3-8環烷基或被一個或多個R
8-1取代的C
1-6烷基；
各R
8-1分別獨立地為鹵素或氘；
R
9、R
10、R
11、R
12和R
13分別獨立地為氫、C
1-6烷基、羥基、C
1-6烷氧基、C
3-8環烷基、-NR
mR
n、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
6-C
10芳基、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”、被一個或多個R
9-1取代的C
6-C
10芳基或被一個或多個R
9-2取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”；
各R
9-1和R
9-2分別獨立地為C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8環烷基、鹵素、-CN、-C(O)N(C
1-6烷基)
2、-CH
2-N(C
1-6烷基)
2、被一個或多個R
9-a取代的C
1-6烷基或被一個或多個R
9-b取代的C
1-6烷氧基；
各R
9-a和R
9-b分別獨立地為羥基或鹵素；
或，所述R
9、R
10、R
11、R
12和R
13中相鄰的兩個基團可以連接成“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環的雜環”；
R
14為C
6-C
10芳基、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”、被一個或多個R
14-1取代的C
6-C
10芳基、被一個或多個R
14-2取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”；
各R
14-1和R
14-2分別獨立地為C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷基，C
3-8環烷基、鹵素、-CN、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、-CONR
mR
n或-CH
2-NR
mR
n；
R
15為氫、鹵素、C
1-6烷基、C
3-8環烷基或被一個或多個R
15-1取代的C
1-6烷基；
各R
15-1分別獨立地為鹵素或氘；
Y為-C(R
16)=或-N=；
R
16為氫、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或鹵素。
本發明提供了如式I或式II所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者(指前述如式I或式II所示的化合物、其互變異構物或其立體異構物)的藥學上可接受的鹽或前述任一者(指前述如式I或式II所示的化合物、其互變異構物、其立體異構物或前述任一者的藥學上可接受的鹽)的溶劑合物，
其中，
環B為包含至少一個N的6員雜芳環；
X
1為C(R
1a)或N(R
1b);
X
2為C(R
2a)、N(R
2b)或N;
X
3為C(R
3a)、N(R
3b)或N;
X
4為C(R
4a)、N(R
4b)或N；
X
5為C(R
5a)、N(R
5b)或N；
R
1a與R
2a、R
1a與R
2b、R
1b與R
2b或R
1b與R
2a連接形成環A，R
3a、R
4a和R
5a分別獨立地為氫、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、C
3-8環烷基、-CN-或-NR
xR
y；
或者R
1a與R
5a、R
1a與R
5b、R
1b與R
5b或R
1b與R
5a連接形成環A，R
2a、R
3a和R
4a分別獨立地為氫、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、C
3-8環烷基、-CN-或-NR
xR
y；
或者R
4a與R
5a、R
4a與R
5b、R
4b與R
5b或R
4b與R
5a連接形成環A，R
1a、R
2a和R
3a分別獨立地為氫、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、C
3-8環烷基、-CN-或-NR
xR
y；
R
x和R
y分別獨立地為氫、C
1-6烷基、被1、2或3個R
X1取代的C
1-6烷基、C
3-8環烷基或-C(O)C
1-6烷基；
各R
X1獨立地為鹵素、羥基、胺基或-SO
3H；
環A為3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環、被一個或多個R
1-1取代的3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環、“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”或被一個或多個R
1-2取代的“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”；
R
1-1和R
1-2分別獨立地為氧代基(=O)、羥基、-CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、C
3-8環烷基或鹵素；
R
5為氧代基(=O)或氫；
X為
-CHR
6-1-、-NR
6-2-或-O-；
R
6-1、R
6-2分別獨立地為氫、羥基、鹵素、CN、-NR
mR
n、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或被一個或多個R
16-1取代的C
1-6烷基；
各R
16-1獨立地為鹵素、羥基或-NR
mR
n；
R
m、R
n分別獨立地為氫或C
1-6烷基；
R
8a為氫、-CH
2-R
z或羥基；
R
z為氫、C
1-6烷基、羥基、C
1-6烷氧基或被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷基；
R
8b為氫或羥基；
R
8為C
1-6烷基、C
3-8環烷基或被一個或多個R
8-1取代的C
1-6烷基；
各R
8-1分別獨立地為鹵素或氘；
R
9、R
10、R
11、R
12和R
13分別獨立地為氫、C
1-6烷基、羥基、C
1-6烷氧基、C
3-8環烷基、-NR
mR
n、鹵素或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基；
R
14為C
6-C
10芳基、“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的8-10員雜芳基”、被一個或多個R
14-1取代的C
6-C
10芳基或被一個或多個R
14-2取代的“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的8-10員雜芳基”；
各R
14-1和R
14-2分別獨立地為C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷基，C
3-8環烷基、鹵素、-CN或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基；
R
15為氫、鹵素或C
1-6烷基；
Y為-C(R
16)=或-N=；
R
16為氫、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或鹵素。
在本發明某些優選實施方案中，所述如式I、式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者(指前述如式I、式II或式III所示的化合物、其互變異構物或其立體異構物)的藥學上可接受的鹽或前述任一者(指前述如式I、式II或式III所示的化合物、其互變異構物、其立體異構物或前述任一者的藥學上可接受的鹽)的溶劑合物中的某些基團如下定義，未提及的基團同本發明任一方案所述(簡稱“在一些實施方式中”)。
在一些實施方式中，R
2a與R
3a、R
2a與R
3b、R
2b與R
3b或R
2b與R
3a連接形成環A，X
1為C(R
1a)，X
4為C(R
4a)或N，X
5為C(R
5a)或N，R
1a、R
4a和R
5a分別獨立地為氫。
在一些實施方式中，當R
1a與R
5a、R
1a與R
5b、R
1b與R
5b或R
1b與R
5a連接形成環A時，R
2a、R
3a和R
4a分別獨立地為被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷氧基、-SF
5、-S-R
2aa;
R
2aa為C
1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基。
在一些實施方式中，當R
1a與R
2a、R
1a與R
2b、R
1b與R
2b或R
1b與R
2a連接形成環A時，X
3為C(R
3a)或N，X
4為C(R
4a)或N，X
5為C(R
5a)或N，R
3a、R
4a和R
5a分別獨立地為被一個或多個R
X1取代的C
1-6烷氧基、被一個或多個R
X1取代的C
3-8環烷基或C
2-6烯基。
在一些實施方式中，當R
1a與R
5a、R
1a與R
5b、R
1b與R
5b或R
1b與R
5a連接形成環A時，X
2為C(R
2a)或N，X
3為C(R
3a)或N，X
4為C(R
4a)或N，R
2a、R
3a和R
4a分別獨立地為被一個或多個R
X1取代的C
3-8環烷基、-SO
2-R
2aa、-SO-R
2aa、-SO(=NH)R
2aa或-PO(C
1-6烷基)
2。
在一些實施方式中，當R
4a與R
5a、R
4a與R
5b、R
4b與R
5b或R
4b與R
5a連接形成環A時，X
1為C(R
1a)，X
2為C(R
2a)或N，X
3為C(R
3a)或N，R
1a、R
2a和R
3a分別獨立地為被一個或多個R
X1取代的C
1-6烷氧基或被一個或多個R
X1取代的C
3-8環烷基。
在一些實施方式中，當R
1a與R
5a、R
1a與R
5b、R
1b與R
5b或R
1b與R
5a連接形成環A時，R
2a、R
3a和R
4a分別獨立地為-SO
2-R
2aa、-SO-R
2aa、-SO(=NH)R
2aa；
R
2aa為C
3-8環烷基或被一個或多個R
X1取代的C
3-8環烷基。
在一些實施方式中，R
2aa為C
3-8環烷基或被一個或多個R
X1取代的C
3-8環烷基。
在一些實施方式中，各R
X1獨立地為碸基。
在一些實施方式中，各R
X4分別獨立地為被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷氧基。
在一些實施方式中，各R
1-1和R
1-2分別獨立地為被一個或多個鹵素取代的C
3-8環烷基、-SO
2(C
3-8環烷基)、-SO(=NH)(C
1-6烷基)、-SO(=NH)(C
3-8環烷基)、-SCHF
2、-S(C
3-8環烷基)、-SO(C
3-8環烷基)、-CO(C
3-8環烷基)或-COCHF
2。
在一些實施方式中，R
5為-SO
2(C
3-8環烷基)或-P(O)(C
3-8環烷基)
2。
在一些實施方式中，X為-Se-、-S-、S(=O)、SO
2或SO(=NH)。
在一些實施方式中，當X為-S-時，R
5為氧代基。
在一些實施方式中，R
6-1為被一個或多個R
16-1取代的C
1-6烷氧基、-SO
2(C
3-8環烷基)、-SO(=NH)(C
1-6烷基)、-SO(=NH)(C
3-8環烷基)、‑L‑C
6-C
10芳基或-L-“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”。
在一些實施方式中，R
6-2為被一個或多個R
16-1取代的C
1-6烷氧基、-SO
2(C
3-8環烷基)、-SO(=NH)(C
1-6烷基)或-SO(=NH)(C
3-8環烷基)。
在一些實施方式中，R
6-1和R
6-2分別獨立地為‑OR
15a；R
8a為‑OR
15b；R
15a和R
15b以及與其相連的原子一起連接成被一個或多個C
1‑6烷基取代的“3-8員飽和的單環、螺環或并環的碳環”。
在一些實施方式中，各R
16-1獨立地為C
1-6烷氧基、C
3-8環烷基或被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷氧基。
在一些實施方式中，R
m、R
n分別獨立地為被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C
3-8環烷基、-CO(C
3-8環烷基)或-CO(被一個或多個鹵素取代的C
3-8環烷基)。
在一些實施方式中，各R
m-3分別獨立地為C
1‑6烷基、C
1‑6烷氧基或被1、2或3個羥基取代的C
1‑6烷氧基。
在一些實施方式中，R
z為C
3-8環烷基或被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷氧基。
在一些實施方式中，R
8為被一個或多個R
8-1取代的C
3-8環烷基。
在一些實施方式中，R
9、R
10、R
11、R
12和R
13分別獨立地為被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷氧基或被一個或多個鹵素取代的C
3-8環烷基。
在一些實施方式中，各R
14-1和R
14-2分別獨立地為被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷氧基或被一個或多個鹵素取代的C
3-8環烷基。
在一些實施方式中，R
15為C
1-6烷氧基、被一個或多個R
15-1取代的C
1-6烷氧基或被一個或多個R
15-1取代的C
3-8環烷基。
在一些實施方式中，R
16為C
3-8環烷基。
在一些實施方式中，R
x和R
y分別獨立地為“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、-C(O)C
3-8環烷基、被1、2或3個R
X2取代的C
3-8環烷基、被1、2或3個R
X3取代的-C(O)C
1-6烷基、被1、2或3個R
X4取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”或被1、2或3個R
X5取代的-C(O)C
3-8環烷基；
各R
X2、R
X3和R
X5分別獨立地為鹵素、羥基、胺基或碸基；
各R
X4分別獨立地為氧代基(=O)、羥基、被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷基或-C(O)C
1‑6烷基；
或者，R
x和R
y以及與其相連的N原子連接形成“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”。
在一些實施方式中，各R
X1分別獨立地為碸基。
在一些實施方式中，R
1-1和R
1-2分別獨立地為硝基、胺基、-NH(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)
2、-SO
2(C
1-6烷基)、-SCF
3、-S(C
1-6烷基)、-PO(C
1-6烷基)
2、-CO(C
1-6烷基)、-COOH、-CONH
2、-CONR
xR
y、-NR
xR
y、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基或“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”。
在一些實施方式中，R
5為氰基、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基、-SO
2-C
1-6烷基、-P(O)(C
1-6烷基)
2或-CH
2-R
z。
在一些實施方式中，當X為-NR
6-2-或-O-時，R
5為氧代基(=O)。
在一些實施方式中，X為-S-、-S(=O)-、-SO
2-或-Se-。
在一些實施方式中，R
6-1和R
6-2分別獨立地為C
3-8環烷基、氧雜C
3-8環烷基、氰基或-SO
2-C
1-6烷基；
或者，R
6-1和R
6-2分別獨立地為‑OR
15a；R
8a為‑OR
15b；
R
15a和R
15b以及與其相連的原子一起連接成3-8員飽和的單環、螺環或并環的碳環，或，“含有1個雜原子N的4-8員飽和的單環、螺環或并環的雜環”。
在一些實施方式中，各R
16-1分別獨立地為被一個或多個R
16-a取代的C
6-C
10芳基或被一個或多個R
16-b取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”；
各R
16-a和R
16-b分別獨立地為氧代基(=O)、羥基、被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷基、-C(O)C
1-6烷基或-C(O)OC
1-6烷基。
在一些實施方式中，R
m、R
n分別獨立地為C
3-8環烷基、‑CO(C
1‑6烷基)、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、被1、2或3個R
m-1取代的C
1-6烷基、被1、2或3個R
m-2取代的-CO(C
1-6烷基)或被1、2或3個R
m-3取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”；
各R
m-1和R
m-2分別獨立地為羥基、鹵素、胺基或碸基；
各R
m-3分別獨立地為氧代(=O)、羥基、-CO(C
1-6烷基)或被1、2或3個羥基取代的C
1‑6烷基。
在一些實施方式中，R
9、R
10、R
11、R
12和R
13分別獨立地為C
2-6烯基、C
6-C
10芳基、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”、被一個或多個R
9-1取代的C
6-C
10芳基或被一個或多個R
9-2取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”；
各R
9-1和R
9-2分別獨立地為C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8環烷基、鹵素、-CN、-C(O)N(C
1-6烷基)
2、-CH
2-N(C
1-6烷基)
2、被一個或多個R
9-a取代的C
1-6烷基或被一個或多個R
9-b取代的C
1-6烷氧基；
各R
9-a和R
9-b分別獨立地為羥基或鹵素；
或，所述R
9、R
10、R
11、R
12和R
13中相鄰的兩個基團可以連接成“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環的雜環”。
在一些實施方式中，各R
14-1和R
14-2分別獨立地為-CONR
mR
n或-CH
2-NR
mR
n。
在一些實施方式中，R
15為C
3-8環烷基或被一個或多個R
15-1取代的C
1-6烷基；
各R
15-1分別獨立地為鹵素或氘。
在一些實施方式中，當R
1a與R
2a、R
1a與R
2b、R
1b與R
2b或R
1b與R
2a連接形成環A時，R
3a、R
4a和R
5a分別獨立地為氫、C
1-6烷基或鹵素。
在一些實施方式中，當R
1a與R
5a、R
1a與R
5b、R
1b與R
5b或R
1b與R
5a連接形成環A時，R
2a、R
3a和R
4a分別獨立地為氫或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基。
在一些實施方式中，當R
1a與R
5a、R
1a與R
5b、R
1b與R
5b或R
1b與R
5a連接形成環A時，R
2a、R
3a和R
4a分別獨立地為C
3-8環烷基、-SF
5、-S-R
2aa或-PO(C
1-6烷基)
2；R
2aa為C
1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基。
在一些實施方式中，當R
4a與R
5a、R
4a與R
5b、R
4b與R
5b或R
4b與R
5a連接形成環A時，R
1a、R
2a和R
3a分別獨立地為氫或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基。
在一些實施方式中，R
1-1和R
1-2分別獨立地為氧代基(=O)、羥基、-CN、C
1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基或鹵素。
在一些實施方式中，R
1-1和R
1-2分別獨立地為羧基、胺基、-CONH
2或-CONR
xR
y。
在一些實施方式中，R
6-1、R
6-2分別獨立地為氫、羥基或被一個或多個R
16-1取代的C
1-6烷基。
在一些實施方式中，各R
16-1獨立地為羥基或-NR
mR
n。
在一些實施方式中，R
m、R
n分別獨立地為C
1-6烷基。
在一些實施方式中，R
8a為氫或羥基。
在一些實施方式中，R
8b為氫。
在一些實施方式中，R
8為C
1-6烷基或被一個或多個R
8-1取代的C
1-6烷基。
在一些實施方式中，R
8為C
3-8環烷基。
在一些實施方式中，各R
8-1分別獨立地為氘。
在一些實施方式中，R
9、R
10、R
11、R
12和R
13分別獨立地為氫或鹵素。
在一些實施方式中，R
9、R
10、R
11、R
12和R
13分別獨立地為C
1-6烷基。
在一些實施方式中，R
14為被一個或多個R
14-1取代的C
6-C
10芳基或被一個或多個R
14-2取代的“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的8-10員雜芳基”。在一些實施方式中，各R
14-1和R
14-2分別獨立地為C
1-6烷基或鹵素。
在一些實施方式中，R
15為氫。
在一些實施方式中，R
15為甲基。
在一些實施方式中，Y為-C(R
16)=。
在一些實施方式中，R
16為氫或鹵素。
在一些實施方式中，R
1-1和R
1-2分別獨立地為氧代基(=O)、羥基、C
1-6烷基或鹵素，優選鹵素。
在一些實施方式中，R
5為氧代基(=O)。
在一些實施方式中，X為
-CHR
6-1-或-NR
6-2-。
在一些實施方式中，R
6-1、R
6-2分別獨立地為氫或羥基；較佳地，R
6-1為羥基，R
6-2為氫。
在一些實施方式中，R
8為C
1-6烷基。
在一些實施方式中，
為
。
在一些實施方式中，
還可為
。
在一些實施方式中，
還可為
、
或
。
在一些實施方式中，R
2a為鹵素、C
1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基。
在一些實施方式中，R
2a為被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基。
在一些實施方式中，R
2a為C
3-8環烷基、被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷氧基、-SF
5或-S-R
2aa。
在一些實施方式中，環A為5-6員飽和或不飽和的單環的碳環、被一個或多個R
1-1取代的5-6員飽和或不飽和的單環的碳環、“雜原子選自N、O和S中的1種或2種，雜原子數為1或2個的5員飽和或不飽和的單環的雜環”或被一個或多個R
1-2取代的“雜原子選自N、O和S中的1種或2種，雜原子數為1或2個的5員飽和或不飽和的單環的雜環”。
在一些實施方式中，環A為“雜原子選自N、O和S中的1種或2種，雜原子數為1或2個的6員飽和或不飽和的單環的雜環”。
在一些實施方式中，所述的如式I所示的化合物具有如式I-A或式I-B所示的結構：
或
。
在一些實施方式中，
為
，環A為5員飽和或不飽和的單環的碳環、被一個或多個鹵素取代的5員飽和或不飽和的單環的碳環或“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的4-8員飽和或不飽和的單環的雜環”；
R
2a為被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基；
R
5為氧代基(=O)；
X為-NH-或-CH(OH)-；
R
8a為氫或羥基；
R
8b為氫；
R
8為C
1-6烷基；
R
9、R
10、R
11、R
12和R
13分別獨立地為氫或鹵素。
在一些實施方式中，當R
1a與R
2a、R
1a與R
2b、R
1b與R
2b或R
1b與R
2a連接形成環A時，R
3a、R
4a和R
5a中，所述“被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基”和所述“C
1-6烷基”中的“C
1-6烷基”分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，優選甲基。
在一些實施方式中，當R
1a與R
2a、R
1a與R
2b、R
1b與R
2b或R
1b與R
2a連接形成環A時，R
3a、R
4a和R
5a中，所述“C
1-6烷氧基”分別獨立地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在一些實施方式中，當R
1a與R
2a、R
1a與R
2b、R
1b與R
2b或R
1b與R
2a連接形成環A時，R
3a、R
4a和R
5a中，所述“被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基”和所述“鹵素”中的“鹵素”分別獨立地為氟、氯、溴或碘，優選氟。
在一些實施方式中，當R
1a與R
5a、R
1a與R
5b、R
1b與R
5b或R
1b與R
5a連接形成環A，R
2a、R
3a和R
4a中，所述“被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基”和所述“C
1-6烷基”中的“C
1-6烷基”分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，優選甲基。
在一些實施方式中，當R
1a與R
5a、R
1a與R
5b、R
1b與R
5b或R
1b與R
5a連接形成環A，R
2a、R
3a和R
4a中，所述“C
1-6烷氧基”分別獨立地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在一些實施方式中，當R
1a與R
5a、R
1a與R
5b、R
1b與R
5b或R
1b與R
5a連接形成環A，R
2a、R
3a和R
4a中，所述“被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基”和所述“鹵素”中的“鹵素”分別獨立地為氟、氯、溴或碘，優選氟。
在一些實施方式中，當R
4a與R
5a、R
4a與R
5b、R
4b與R
5b或R
4b與R
5a連接形成環A，R
1a、R
2a和R
3a中，所述“被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基”和所述“C
1-6烷基”中的“C
1-6烷基”分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，優選甲基。
在一些實施方式中，當R
4a與R
5a、R
4a與R
5b、R
4b與R
5b或R
4b與R
5a連接形成環A，R
1a、R
2a和R
3a中，所述“C
1-6烷氧基”分別獨立地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在一些實施方式中，當R
4a與R
5a、R
4a與R
5b、R
4b與R
5b或R
4b與R
5a連接形成環A，R
1a、R
2a和R
3a中，所述“被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基”和所述“鹵素”中的“鹵素”分別獨立地為氟、氯、溴或碘，優選氟或氯。
在一些實施方式中，R
x、R
y、R
1-1、R
1-2、R
6-1、R
6-2、R
m、R
n、R
z、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14-1、R
14-2、R
15和R
16中，所述“C
1-6烷基”、“被1、2或3個R
X1取代的C
1-6烷基”、“-C(O)C
1-6烷基”、“被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基”、“被一個或多個R
16-1取代的C
1-6烷基”、“被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷基”和“被一個或多個R
8-1取代的C
1-6烷基”中的“C
1-6烷基”分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，優選甲基。
在一些實施方式中，R
X1、R
1-1、R
1-2、R
6-1、R
6-2、R
16-1、R
8-1、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14-1、R
14-2、R
15和R
16中，所述“鹵素”和所述“被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基”中的“鹵素”分別獨立地為氟、氯、溴或碘，優選氟。
在一些實施方式中，R
1-1、R
1-2、R
6-1、R
6-2、R
z、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14-1、R
14-2和R
16中的C
1-6烷氧基分別獨立地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在一些實施方式中，R
14中，所述“被一個或多個R
14-1取代的C
6-C
10芳基”和所述“C
6-C
10芳基”中的C
6-C
10芳基分別獨立地為苯基。
在一些實施方式中，環A中，所述“3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環”和所述“被一個或多個R
1-1取代的3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環”中的“3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環”分別獨立地為5-6員飽和或不飽和的單環，例如
、
、
或
(
表示與環B連接的鍵)。
在一些實施方式中，環A中，所述“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”和所述“被一個或多個R
1-2取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種，3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”中的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”分別獨立地為“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”，優選為雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1或2個的5員不飽和的單環，例如
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
(
表示與環B連接的鍵)。
在一些實施方式中，R
1-1、R
1-2、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14-1和R
14-2中，所述C
3-8環烷基分別獨立地為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施方式中，當R
1a與R
2a、R
1a與R
2b、R
1b與R
2b或R
1b與R
2a連接形成環A時，R
3a、R
4a和R
5a中，所述C
3-8環烷基分別獨立地為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施方式中，當R
1a與R
5a、R
1a與R
5b、R
1b與R
5b或R
1b與R
5a連接形成環A時，R
2a、R
3a和R
4a中，所述C
3-8環烷基分別獨立地為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施方式中，當R
4a與R
5a、R
4a與R
5b、R
4b與R
5b或R
4b與R
5a連接形成環A，R
1a、R
2a和R
3a中，所述C
3-8環烷基分別獨立地為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施方式中，R
14中，所述“C
6-C
10芳基”和所述“被一個或多個R
14-1取代的C
6-C
10芳基”中的C
6-C
10芳基分別獨立地為苯基。
在一些實施方式中，R
14中，所述“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”和所述“被一個或多個R
14-2取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”中的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”分別獨立地為“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的8-10員雜芳基”，優選為雜原子為N，雜原子數為2個的5員雜芳環與5-6員雜芳環稠合的雜芳基。
在一些實施方式中，R
5、R
2aa、R
x、R
y、R
1-1、R
1-2、R
16-a、R
16-b、R
6-1、R
6-2、R
9-1、R
m、R
n、R
m-3、R
9-2、R
X4和R
15中，所述“C
1-6烷基”、所述“被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基”、所述“被1、2或3個R
X3取代的-C(O)C
1-6烷基”、所述“被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷基”、所述“被一個或多個R
9-a取代的C
1-6烷基”、所述“-C(O)C
1-6烷基”、所述“-C(O)OC
1-6烷基”、所述“-C(O)N(C
1-6烷基)
2”、所述“-CH
2-N(C
1-6烷基)
2”、所述“-SO
2-C
1-6烷基”、所述“-P(O)(C
1-6烷基)
2”、所述“-NH(C
1-6烷基)”、所述“-N(C
1-6烷基)
2”、所述“-S(C
1-6烷基)”、所述“被1、2或3個R
m-1取代的C
1-6烷基”、所述“被1、2或3個R
m-2取代的-CO(C
1-6烷基)”和“被一個或多個R
15-1取代的C
1-6烷基”中的“C
1-6烷基”分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，優選甲基。
在一些實施方式中，R
5、R
9-1、R
9-2、R
2a、R
3a、R
4a、R
2aa、R
9-a、R
9-b、R
X2、R
X3、R
X5、R
1-1、R
m-1、R
m-2、R
1-2和R
15-1中，所述“鹵素”、所述“被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基”和所述“被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷氧基”中的“鹵素”分別獨立地為氟、氯、溴或碘，優選氟或氯。
在一些實施方式中，R
6-1、R
6-2、R
9-1、R
9-2、R
m、R
n、R
x、R
y和R
15中，所述“C
3-8環烷基”、所述“-C(O)C
3-8環烷基”、所述“被1、2或3個R
X2取代的C
3-8環烷基”和所述“被1、2或3個R
X5取代的-C(O)C
3-8環烷基”中的“C
3-8環烷基”分別獨立地為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施方式中，R
6-1和R
6-2中，所述“氧雜C
3-8環烷基”為氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜環戊基或氧雜環己基。
在一些實施方式中，R
16-1、R
9、R
10、R
11、R
12和R
13中，所述“C
6-C
10芳基”、所述“被一個或多個R
16-a取代的C
6-C
10芳基”和“被一個或多個R
9-1取代的C
6-C
10芳基”中“C
6-C
10芳基”為苯基。
在一些實施方式中，R
x、R
y、R
16-1、R
m、R
n中，所述“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、所述“被1、2或3個R
X4取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、所述“被一個或多個R
16-b取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”和所述“被1、2或3個R
m-3取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”中的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”分別獨立地為“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的4-8員雜環烷基”，優選為雜原子為N或S，雜原子數為1或2個的5員雜環烷基。
在一些實施方式中，R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
1-1和R
1-2中，所述“C
2-6烯基”為乙烯基或丙烯基。
在一些實施方式中，R
1-1和R
1-2中，所述“C
2-6炔基”為乙炔基或丙炔基。
在一些實施方式中，R
1-1、R
1-2、R
9-1、R
9-2、R
2a、R
3a和R
4a中，所述“C
1-6烷氧基”、所述“被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷氧基”和所述“被一個或多個R
9-b取代的C
1-6烷氧基”中的“C
1-6烷氧基”分別獨立地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在一些實施方式中，R
9、R
10、R
11、R
12、R
13和R
14中，所述“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”、所述“被一個或多個R
9-2取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”、和所述“被一個或多個R
14-2取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”中的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”分別獨立地為“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的8-10員雜芳基”，優選為雜原子為N，雜原子數為2個的5員雜芳環與5-6員雜芳環稠合的雜芳基。
在一些實施方式中，當R
x和R
y以及與其相連的N原子連接形成“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”時，所述雜環為含有一個雜原子N的4-8員飽和的單環的雜環。
在一些實施方式中，當R
9、R
10、R
11、R
12和R
13中相鄰的兩個基團連接成“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環的雜環”時，所述雜環為“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”。
在一些實施方式中，當R
1a與R
2a、R
1a與R
2b、R
1b與R
2b或R
1b與R
2a連接形成環A時，R
3a、R
4a和R
5a中，所述“被一個或多個R
X1取代的C
1-6烷基”中的“C
1-6烷基”分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
在一些實施方式中，當R
1a與R
2a、R
1a與R
2b、R
1b與R
2b或R
1b與R
2a連接形成環A時，R
3a、R
4a和R
5a中，所述“被一個或多個R
X1取代的C
1-6烷氧基”中的“C
1-6烷氧基”分別獨立地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在一些實施方式中，當R
1a與R
5a、R
1a與R
5b、R
1b與R
5b或R
1b與R
5a連接形成環A時，R
2a、R
3a和R
4a中，所述“被一個或多個R
X1取代的C
1-6烷基”和所述“-PO(C
1-6烷基)
2”中的“C
1-6烷基”分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
在一些實施方式中，當R
1a與R
5a、R
1a與R
5b、R
1b與R
5b或R
1b與R
5a連接形成環A時，R
2a、R
3a和R
4a中，所述“被一個或多個R
X1取代的C
1-6烷氧基”中的“C
1-6烷氧基”分別獨立地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在一些實施方式中，當R
4a與R
5a、R
4a與R
5b、R
4b與R
5b或R
4b與R
5a連接形成環A時，R
1a、R
2a和R
3a中，所述“被一個或多個R
X1取代的C
1-6烷基”中的“C
1-6烷基”分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
在一些實施方式中，當R
4a與R
5a、R
4a與R
5b、R
4b與R
5b或R
4b與R
5a連接形成環A時，R
1a、R
2a和R
3a中，所述“被一個或多個R
X1取代的C
1-6烷氧基”中的“C
1-6烷氧基”分別獨立地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在一些實施方式中，R
2aa、R
6-1、R
6-2、R
m、R
n、R
m-3、R
6-1-1和R
6-1-2中，所述“被一個或多個R
X1取代的C
1-6烷基”、所述“被一個或多個R
16-1取代的C
1-6烷基”、所述“-SO(=NH)(C
1-6烷基)”、所述“被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基”、所述“C
1-6烷基”、所述“被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷基”、所述“‑COC
1‑6烷基”和所述“‑COOC
1‑6烷基”中的“C
1-6烷基”分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
在一些實施方式中，R
X4、R
16-1、R
m-3、R
z、R
15、R
6-1、R
6-2、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14-1和R
14-2中，所述“被1、2或3個羥基取代的C
1-6烷氧基”、所述“被一個或多個R
16-1取代的C
1-6烷氧基”、所述“C
1-6烷氧基”、所述“被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷氧基”、所述“被一個或多個R
15-1取代的C
1-6烷氧基”中的C
1-6烷氧基分別獨立地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在一些實施方式中，R
6-1中，所述“‑L‑C
6-C
10芳基”和所述“-L-(被一個或多個R
6-1-1取代的C
6-C
10芳基)”中的C
6-C
10芳基為苯基。
在一些實施方式中，R
2aa、R
5、R
16-1、R
z、R
16、R
1-1、R
1-2、R
6-1、R
6-2、R
m、R
n、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
15、R
14-1和R
14-2中，所述“C
3-8環烷基”、所述“被一個或多個R
X1取代的C
3-8環烷基”、所述“被一個或多個鹵素取代的C
3-8環烷基”、所述“-SO
2(C
3-8環烷基)”、所述“-SO(=NH)(C
3-8環烷基)”、所述“-S(C
3-8環烷基)”、所述“-SO(C
3-8環烷基)”、所述“-P(O)(C
3-8環烷基)
2”、所述“-CO(被一個或多個鹵素取代的C
3-8環烷基)”、所述“被一個或多個R
8-1取代的C
3-8環烷基”、所述“被一個或多個R
15-1取代的C
3-8環烷基”、所述“-C(O)C
3-8環烷基”中的C
3-8環烷基分別獨立地為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施方式中，當R
1a與R
2a、R
1a與R
2b、R
1b與R
2b或R
1b與R
2a連接形成環A時，R
3a、R
4a和R
5a中，所述“被一個或多個R
X1取代的C
3-8環烷基”中的C
3-8環烷基分別獨立地為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施方式中，當R
1a與R
5a、R
1a與R
5b、R
1b與R
5b或R
1b與R
5a連接形成環A時，R
2a、R
3a和R
4a中，所述“被一個或多個R
X1取代的C
3-8環烷基”中的C
3-8環烷基分別獨立地為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施方式中，當R
4a與R
5a、R
4a與R
5b、R
4b與R
5b或R
4b與R
5a連接形成環A，R
1a、R
2a和R
3a中，所述“被一個或多個R
X1取代的C
3-8環烷基”中的C
3-8環烷基分別獨立地為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施方式中，R
6-1中，所述“-L-(雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基)”和所述“-L-(被一個或多個R
6-1-2取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基)”中的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”分別獨立地為“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的4-8員雜環烷基”，優選為雜原子為N或S，雜原子數為1或2個的5員雜環烷基。
在一些實施方式中，當R
1a與R
2a、R
1a與R
2b、R
1b與R
2b或R
1b與R
2a連接形成環A時，R
3a、R
4a和R
5a中，所述“C
2-6烯基”為乙烯基或丙烯基。
在一些實施方式中，L中，所述“任選地被氧原子取代的C
1‑6伸烷基”中的“C
1‑6伸烷基”為伸甲基或伸乙基。
在一些實施方式中，當R
1a與R
5a、R
1a與R
5b、R
1b與R
5b或R
1b與R
5a連接形成環A時，R
2a、R
3a和R
4a中，所述“C
3-8環烷基”和所述“被一個或多個R
X1取代的C
3-8環烷基”中的C
3-8環烷基分別獨立地為環丙基。
在一些實施方式中，R
2aa、R
5、R
16-1、R
z、R
16、R
1-1、R
1-2、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14-1、R
6-1、R
6-2、R
9-1、R
9-2、R
m、R
n、R
x、R
y、R
15和R
14-2中，所述“C
3-8環烷基”、所述“被一個或多個R
X1取代的C
3-8環烷基”、所述“被一個或多個鹵素取代的C
3-8環烷基”、所述“-SO
2(C
3-8環烷基)”、所述“-SO(=NH)(C
3-8環烷基)”、所述“-S(C
3-8環烷基)”、所述“-SO(C
3-8環烷基)”、所述“-P(O)(C
3-8環烷基)
2”、所述“-CO(被一個或多個鹵素取代的C
3-8環烷基)”、所述“被一個或多個R
8-1取代的C
3-8環烷基”、所述“被一個或多個R
15-1取代的C
3-8環烷基”、所述“-C(O)C
3-8環烷基”、所述“被1、2或3個R
X2取代的C
3-8環烷基”和所述“被1、2或3個R
X5取代的-C(O)C
3-8環烷基”中的C
3-8環烷基分別獨立地為環丙基。
在一些實施方式中，所述雜原子為N、O或S。
在一些實施方式中，當R
1a與R
2a、R
1a與R
2b、R
1b與R
2b或R
1b與R
2a連接形成環A時，R
3a、R
4a和R
5a分別獨立地為氫、甲基或氯。
在一些實施方式中，當R
1a與R
5a、R
1a與R
5b、R
1b與R
5b或R
1b與R
5a連接形成環A時，R
2a、R
3a和R
4a分別獨立地為氫或三氟甲基。
在一些實施方式中，當R
1a與R
5a、R
1a與R
5b、R
1b與R
5b或R
1b與R
5a連接形成環A時，R
2a、R
3a和R
4a分別獨立地為環丙基、-SMe、-SF5或-P(O)(CH
3)
2。
在一些實施方式中，當R
4a與R
5a、R
4a與R
5b、R
4b與R
5b或R
4b與R
5a連接形成環A時，R
1a、R
2a和R
3a分別獨立地為氫或三氟甲基。
在一些實施方式中，R
1-1和R
1-2分別獨立地為氧代基(=O)、羥基、-CN、甲基、氟或三氟甲基，優選氟。
在一些實施方式中，R
1-1和R
1-2分別獨立地為胺基、-CONH
2或-CONHMe。
在一些實施方式中，
為如下任一結構片段：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施方式中，R
m、R
n為甲基。
在一些實施方式中，各R
16-1獨立地為羥基或
。
在一些實施方式中，X為-NH-、-CH(OH)-、-O-或
，優選 O, -NH-或-CH(OH)-。
在一些實施方式中，R
8為甲基或-CD
3。
在一些實施方式中，R
8為環丙基。
在一些實施方式中，R
9、R
10、R
11、R
12和R
13分別獨立地為氫、氟或氯。
在一些實施方式中，R
9、R
10、R
11、R
12和R
13分別獨立地為甲基。
在一些實施方式中，各R
14-1和R
14-2分別獨立地為甲基、氟或氯。
在一些實施方式中，R
14為
或
。
在一些實施方式中，R
15為氫。
在一些實施方式中，R
15為甲基。
在一些實施方式中，Y為-C(F)=、-C(Cl)=或-C(H)=。
在一些實施方式中，所述的如式II或式III所示的化合物為如下任一化合物：
。
在一些實施方式中，所述的如式I所示的化合物為如下化合物：
在下述條件下滯留時間為1.57min的化合物，其為
中的一個立體異構物：層析管柱CHIRALPAK ID-3 4.6*50mm,3um；流動相A： (0.1% 二乙胺) 正己烷，流動相B：乙醇，流動相A：流動相B=70:30；流速：1.0毫升/分鐘；溫度：25攝氏度；
或在下述條件下滯留時間為1.92min的化合物，其為
中的一個立體異構物：層析管柱CHIRALPAK ID-3 4.6*50mm,3um；流動相A： (0.1% 二乙胺) 正己烷，流動相B：乙醇，流動相A：流動相B=70:30；流速：1.0毫升/分鐘；溫度：25攝氏度；
或在下述條件下滯留時間為1.64min的化合物，其為
中的一個立體異構物：層析管柱: CHIRALPAK IA-3 Column 4.6*50mm,3um; 流動相A：(0.1%二乙胺)正己烷，流動相B：乙醇；流動相A：流動相B=80:20；流速：1毫升/分鐘；溫度：25攝氏度；
或在下述條件下滯留時間為2.67min的化合物，其為
中的一個立體異構物：層析管柱: CHIRALPAK IA-3 Column 4.6*50mm,3um; 流動相A：(0.1%二乙胺)正己烷，流動相B：乙醇；流動相A：流動相B=80:20；流速：1毫升/分鐘；溫度：25攝氏度；
或在下述條件下滯留時間為3.52min的化合物，其為
中的一個旋轉異構物：層析管柱CHIRAL Cellulose-SB4.6*100mm,3um；流動相A：(0.1%甲酸)正己烷，流動相B：乙醇；流動相A：流動相B=80:20；流速：1毫升/分鐘；溫度：25攝氏度；
或在下述條件下滯留時間為3.94min的化合物，其為
中的一個旋轉異構物：層析管柱CHIRAL Cellulose-SB4.6*100mm,3um；流動相A：(0.1%甲酸)正己烷，流動相B：乙醇；流動相A：流動相B=80:20；流速：1毫升/分鐘；溫度：25攝氏度；
或在下述條件下滯留時間為6.30 min的化合物，其為
中的一個立體異構物，層析管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A：10毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B：乙腈；流速：60毫升/分鐘；梯度：8 min內32% B到63% B；波長：220奈米；
或在下述條件下滯留時間為7.58 min的化合物，其為
中的一個立體異構物，層析管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A：10毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B：乙腈；流速：60毫升/分鐘；梯度：8 min內32% B到63% B；波長：220奈米。
以上滯留時間的測試條件並非對化合物的限定，只要採用上述測試條件進行測定，得到的滯留時間與上述記載的相同或在誤差範圍內，且該化合物為上述用滯留時間限定的化合物中的一個立體異構物，則落入本發明的保護範圍內。
本發明提供了一種藥物組成物，所述的藥物組成物包括：
(1) 如上所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者(指前述如式II或式III所示的化合物、其互變異構物或其立體異構物)的藥學上可接受的鹽或前述任一者(指前述如式II或式III所示的化合物、其互變異構物、其立體異構物或前述任一者的藥學上可接受的鹽)的溶劑合物，和
(2) 藥學上可接受的佐劑。
本發明還提供了如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者(指前述如式II或式III所示的化合物、其互變異構物或其立體異構物)的藥學上可接受的鹽或前述任一者(指前述如式II或式III所示的化合物、其互變異構物、其立體異構物或前述任一者的藥學上可接受的鹽)的溶劑合物在製備Polθ抑制劑中的應用。
在所述的應用中，所述的Polθ抑制劑可用於哺乳動物生物體內；也可用於生物體外，主要作為實驗用途，例如：作為標準樣或對照樣提供比對，或按照本領域常規方法製成套組，為Polθ抑制效果提供快速檢測。
本發明還提供了如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者(指前述如式II或式III所示的化合物、其互變異構物或其立體異構物)的藥學上可接受的鹽或前述任一者(指前述如式II或式III所示的化合物、其互變異構物、其立體異構物或前述任一者的藥學上可接受的鹽)的溶劑合物在製備藥物中的應用，所述藥物用於治療和/或預防癌症，例如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
本領域技術人員可以理解，根據本領域中使用的慣例，本發明描述基團的結構式中所使用的“
”是指，相應的基團透過該位點與化合物中的其它片段、基團進行連接。
本文中，所用的取代基前面可以加單破折號“-”，表明被命名取代基與母體部分之間透過單鍵相連。
在本發明中，術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物與相對無毒的、藥學上可接受的酸或鹼製備得到的鹽。當本發明的化合物中含有相對酸性的官能基時，可以透過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括但不限於：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鋅鹽、鉍鹽、銨鹽、二乙醇胺鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能基時，可以透過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。所述的藥學上可接受的酸包括無機酸，所述無機酸包括但不限於：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亞磷酸、硫酸等。所述的藥學上可接受的酸包括有機酸，所述有機酸包括但不限於：乙酸、丙酸、草酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、異煙酸、酸式檸檬酸、油酸、單寧酸、泛酸、酒石酸氫、抗壞血酸、龍膽酸、富馬酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、雙羥萘酸(即4, 4’-伸甲基-雙(3-羥基-2-萘甲酸))、胺基酸(例如麩胺酸、精胺酸)等。當本發明的化合物中含有相對酸性和相對鹼性的官能基時，可以被轉換成鹼加成鹽或酸加成鹽。具體可參見Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)或Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)。
在本發明中，術語“藥學上可接受的佐劑”是指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，包含在藥物製劑中的所有物質。可參見中華人民共和國藥典(2015年版)四部或、Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition)。
在本發明中，術語“取代”或“取代基”是基團中的氫原子被指定的基團所代替。當沒有指明取代位置時，取代可以在任何位置，但是只有形成一個穩定的或者是化學意義上可行的化學物才是被允許的。舉例說明如下：
結構表示環A上的氫原子被m個R
1所取代。
當任何變量(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被一個或多個R所取代，則所述基團可以任選地至少被一個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
本發明中，術語“多個”是指2個、3個、4個或5個，優選為2個或3個。
在本發明中，術語“烷基”是指飽和的直鏈或支鏈的一價烴基。本發明中，所有含“C
1-C
6烷基”的術語中的“C
1-C
6烷基”優選為C
1-C
4烷基，所述C
1-C
4烷基指具有1-4個碳原子的烷基，其具體為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
在本發明中，術語“被一個或多個鹵素取代的C
1-6烷基”是指烷基中的一個或多個(例如2、3、4、5或6)氫原子被鹵素所取代形成的基團，其中每個鹵素獨立地為F、Cl、Br或I。
在本發明中，術語“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基的定義如前所述。C
1-C
6烷氧基是指-O-(C
1-C
6烷基)，其中C
1-C
6烷基的定義如前所述。
本發明中，術語“烯基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的且具有至少一個雙鍵的不飽和脂肪族烴基。術語“C
2-6烯基”應理解為優選表示直鏈或支鏈的一價烴基，其包含一個或多個雙鍵並且具有2、3、4、5或6個碳原子。
本發明中，術語“雜環烷基”是指完全飽和的並且可以以單環、橋環或螺環存在的環狀基團。除非另有指示，該雜環烷基通常為含有1至4個獨立地選自硫、氧、氮、硒的雜原子(優選雜原子選自氮、氧或硫、雜原子個數為1、2或3個雜原子)的4至8員環。術語“4-8員雜環烷基”是指分別具有4、5、6、7、8個環原子的雜環烷基。4員雜環烷基的非限制性實例包括但不限於吖丁啶基、噁丁環基、噻丁環基，5員雜環烷基的實例包括但不限 於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、異噁唑烷基、噁唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氫吡唑基，6員雜環烷基的實例包括但不限於呱啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、呱嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六環基、硫代嗎啉基、1,3 -二噻烷基、1,4-二噻烷基等。
本發明中，術語“芳基”是指具有共軛的π電子體系的全碳單環或稠合多環的芳香環基團。術語“C
6-10芳基”應理解為表示具有6-10個碳原子的一價芳香性的單環或雙環烴環，例如苯基。
在本發明中，術語“環烷基”是指單環或多環(例如單環、螺環或橋環)的一價烴基，其中的每個碳原子均是飽和的。C
3-8環烷基具體可以為3、4、5、6、7或8員環烷基，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
本發明中，術語“氧雜C
3-8環烷基”為含有一個氧原子的飽和的以單環存在的3-8員環狀基團。術語“氧雜C
3-8環烷基”是指分別具有3、4、5、6、7、8個環原子的環狀基團。“氧雜C
3-8環烷基”的非限制性實例包括但不限於氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜環戊基或氧雜環己基。
本發明中，術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
本發明中，術語“雜芳基”是指含有雜原子的芳香基團，優選含有1個、2個或3個獨立選自氮、氧和硫的芳族8-10員雙環，至少有一個環具有芳香性，例如呋喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基、苯并異唑基、喹啉基、異喹啉基等。
本發明中，術語“炔基”是指具有指定碳原子數(例如，C
2~C
6)的、直鏈或支鏈的、不飽和的一價烴基，其具有一個或多個(例如，1個、2個或3個)碳-碳sp
3三鍵。炔基包括但不限於：乙炔基、
、
等。
本發明中，術語“碳環”是指具有指定碳原子數(例如，C
3~C
6)的、環狀的、飽和的一價烴基，與分子其餘部分共用兩個原子和一根鍵。
本發明中，術語“雜環”是指具有指定環原子數(例如，4~8員)的、指定雜原子數(例如，1個、2個、3個或4個)的、指定雜原子種類(N、O、S和Se中的一種或多種)的、環狀的、飽和的一價基團，與分子其餘部分共用兩個原子和一根鍵。
本發明中，術語“溶劑合物”是指化合物與溶劑(包括但不限於：水、甲醇、乙醇等)結合形成的物質。溶劑合物分為化學計量類溶劑合物和非化學計量類溶劑合物。溶劑合物包括但不限於：一水合物。
術語“藥學上可接受的鹽的溶劑合物”是指化合物與藥學上可接受的酸或鹼、溶劑(包括但不限於：水、甲醇、乙醇等)結合形成的物質。其中，溶劑的數量可以是化學計量的，也可以是非化學計量的。藥學上可接受的鹽的溶劑合物包括但不限於：單鹽酸鹽一水合物。
在符合本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：所述的如式I或式II所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物對Polθ有較好的抑制作用。
具體實施方式
下面透過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
中間體 1 ： (3aS ， 4S ， 6aS)-2 ， 2- 二甲基 -6- 氧代四氫 -4H-[1 ， 3] 二氧代 [4 ， 5-c] 吡咯 -4- 羧酸的合成 第一步： (R)-3-( 苄氧基 )-2-( 叔丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙酸 ( 甲基碳 ) 酐的合成
將O-苄基-N-(叔丁氧基羰基)-D-絲胺酸(100.00克，338.60毫莫耳)和4-甲基嗎啉(3.77克，37.25毫莫耳)溶於四氫呋喃(1000毫升)中，降溫至-20℃再滴加氯甲酸甲酯(3.36克，35.55毫莫耳)，然後在-20℃下攪拌1小時。懸濁液過濾，用四氫呋喃(50毫升*2)沖洗濾餅，濾液直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z: 354[M+H]+。
第二步：叔丁基 (S)-(1-( 苄氧基 )-3- 羥基丙 -2- 基 ) 胺基甲酸酯的合成
向冷卻至0℃的水(1000毫升)中分批加入硼氫化鈉(32.00克，845.89毫莫耳)，然後加入上一步得到的(R)-3-(苄氧基)-2-(叔丁氧基羰基)胺基)丙酸(甲基碳)酐的四氫呋喃溶液(1100毫升)，混合物在室溫下攪拌過夜。混合液過濾，濾液用乙酸乙酯(1L*2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(1.5 L)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮得到殘留物。所得粗產物用矽膠管柱(乙酸乙酯：石油醚=33:67)純化得到叔丁基(S)-(1-(苄氧基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸酯(55.00克，195.49毫莫耳，兩步產率：58%)，為無色油狀物。LCMS(ESI)m/z: 282[M+H]+。
第三步：叔丁基 (R)-(1-( 苄氧基 )-3- 氧代丙 -2- 基 ) 胺基甲酸酯的合成
將草醯氯(30毫升，355.43毫莫耳)溶於二氯甲烷(750毫升)中，在氮氣保護下冷卻至-78℃，然後緩慢滴加二甲基亞碸(5.55克，71.09毫莫耳)。將混合物在-78℃攪拌半小時，將叔丁基(S)-(1-(苄氧基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸酯(50克，177.71毫莫耳)溶於二氯甲烷 (250毫升)，然後緩慢滴加至反應體系。所得混合物在-78℃下再攪拌半小時，滴加N,N-二異丙基乙胺(17.5毫升，106.63毫莫耳)，混合物在室溫下攪拌1小時，然後升溫至-40℃並再攪拌2小時。混合物用水(1000毫升)稀釋，用二氯甲烷(1000毫升*2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，減壓濃縮得到叔丁基(R)-(1-(苄氧基)-3-氧代丙-2-基)胺基甲酸酯粗產物(32.60克)，為無色油狀物。LCMS(ESI)m/z: 280[M+H]+。
第四步： 5-( 苄氧基 )-4-( 叔丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 -2- 烯酸甲酯的合成
將2-(雙(2，2，2-三氟乙氧基)磷醯基)乙酸甲酯(34.85克，109.55毫莫耳)溶於四氫呋喃(400毫升)中，向混合液中加入18-冠-6 (28.96克，109.55毫莫耳)，然後在氮氣保護下冷卻至-78℃，再滴加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1莫耳/升的四氫呋喃溶液) (110毫升，110毫莫耳)，最後將叔丁基(R)-(1-(苄氧基)-3-氧代丙-2-基)胺基甲酸酯(30.60克，109.55毫莫耳)溶於四氫呋喃(300毫升)中並加入到反應體系，所得混合物在-78℃攪拌2小時。混合物用1莫耳/升鹽酸(107毫升)淬滅，用乙酸乙酯(600毫升*2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(500毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮得到殘留物。所得粗產物用矽膠管柱(乙酸乙酯：石油醚=25:75)純化得到5-(苄氧基)-4-(叔丁氧基羰基)胺基)戊基-2-烯酸甲酯(22.50克，67.08毫莫耳，產率：61%)，為無色油狀物。LCMS(ESI)m/z: ,336[M+H]+。
第五步：甲基 (S ， Z)-4- 胺基 -5-( 苄氧基 ) 戊 -2- 烯酸酯鹽酸鹽的合成
將5-(苄氧基)-4-(叔丁氧基羰基)胺基)戊基-2-烯酸甲酯(21.80克，65.00毫莫耳)溶於莫耳/升氯化氫的1,4-二氧六環溶液(60毫升)中，混合物在室溫下攪拌1小時。反應完成後經減壓濃縮得到甲基(S，Z)-4-胺基-5-(苄氧基)戊-2-烯酸酯鹽酸鹽粗產物(19.60克)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z: 236[M+H]+。
第六步： 5-( 苄氧基 )-4-( 二苯基伸甲基 ) 胺基 ) 戊基 -2- 烯酸甲酯的合成
將(S，Z)-4-胺基-5-(苄氧基)戊-2-烯酸甲酯鹽酸鹽(19.30克，71.02毫莫耳)溶於二氯甲烷(200毫升)中，向混合液中加入二苯甲酮亞胺(12.87克，71.02毫莫耳)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應完成後經減壓濃縮得到殘留物。所得粗產物用矽膠管柱(乙酸乙酯：石油醚=25:75)純化得到5-(苄氧基)-4-(二苯基伸甲基)胺基)戊基-2-烯酸甲酯(23克，57.57毫莫耳，產率：81%)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z: 400[M+H]+。
第七步：甲基 (2S ， 3S ， 4R)-5-( 苄氧基 )-4-( 二苯基伸甲基 ) 胺基 )-2 ， 3- 二羥基戊酸酯的合成
將甲基(S，Z)-5-(苄氧基)-4-(二苯基伸甲基)胺基)戊基-2-烯酸酯(21克，52.57毫莫耳)溶於四氫呋喃(210毫升)中，向混合液中加入水(210毫升)、二水合鋨酸鉀(0.82克，2.63毫莫耳)和N-甲基嗎啉氧化物(15.40克，131.42毫莫耳)，將混合物加熱至35℃並攪拌6小時。混合物用乙酸乙酯(300毫升)和水(300毫升)稀釋，用乙酸乙酯(300毫升*2)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(300毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，減壓濃縮得到甲基(2S，3S，4R)-5-(苄氧基)-4-(二苯基伸甲基)胺基)-2，3-二羥基戊酸酯粗產物(23.50克)，為棕色油狀物。LCMS(ESI)m/z: 434[M+H]+。
第八步：甲基 (4S ， 5S)-5-((R)-2-( 苄氧基 )-1-(( 二苯基伸甲基 ) 胺基 ) 乙基 )-2 ， 2- 二甲基 -1 ， 3- 二氧戊環 -4- 羧酸酯的合成
將甲基(2S，3S，4R)-5-(苄氧基)-4-(二苯基伸甲基)胺基)-2，3-二羥基戊酸酯(23.50克，54.21毫莫耳)和2，2-二甲氧基丙烷(28.23克，271.05毫莫耳)溶於甲苯(250毫升)中，向混合液中加入4-甲基苯磺酸吡啶(3.41克，13.55毫莫耳)，將混合物加熱至100℃並攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫，然後減壓濃縮。所得粗產物用矽膠管柱(乙酸乙酯：石油醚=15:85)純化得到甲基(4S，5S)-5-((R)-2-(苄氧基)-1-((二苯基伸甲基)胺基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-羧酸酯(14.30克，30.20毫莫耳，產率：56%)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z: 474[M+H]+。
第九步： (3aS ， 6R ， 6aS)-6-( 羥甲基 )-2 ， 2- 二甲基四氫 -4H-[1 ， 3] 二氧代 [4 ， 5-c] 吡咯 -4- 酮的合成
將甲基(4S，5S)-5-((R)-2-(苄氧基)-1-((二苯基伸甲基)胺基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-羧酸酯(5克，10.56毫莫耳)溶於甲醇(50毫升)中，向混合液中加入20%氫氧化鈀/碳(0.74克，1.06毫莫耳)和10%含水鈀/碳(1.12克，1.06毫莫耳)。反應體系用氫氣置換三次，然後在40℃和氫氣(4兆帕)下攪拌60小時。混合物過濾，用甲醇(10毫升*2)沖洗濾餅，所得濾液經減壓濃縮得到殘留物。殘餘物用正己烷(20毫升)製漿30分鐘，然後過濾並用正己烷(5毫升*2)沖洗。將濾餅真空乾燥得到(3aS，6R，6aS)-6-(羥甲基)-2，2-二甲基四氫-4H-[1，3]二氧代[4，5-c]吡咯-4-酮(1.57 g，8.39毫莫耳，產率：79%)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z: 188[M+H]+。
第十步： (3aS ， 4S ， 6aS)-2 ， 2- 二甲基 -6- 氧代四氫 -4H-[1 ， 3] 二氧代 [4 ， 5-c] 吡咯 -4- 羧酸的合成
將(3aS，6R，6aS)-6-(羥甲基)-2，2-二甲基四氫-4H-[1，3]二氧代[4，5-c]吡咯-4-酮(1.00克，5.34毫莫耳)溶於乙腈(9毫升)中，向混合液中加入四氯化碳(9毫升)、H
2O (13毫升)、三氯化釕(0.11克，0.53毫莫耳)和高碘酸鈉(3.43克，16.03毫莫耳)，混合物在氮氣保護下攪拌2小時。混合物過濾，濾餅用甲醇(10毫升*2)沖洗，所得濾液經減壓濃縮得到殘留物。殘餘物用甲醇(20毫升)溶解，然後過濾並用甲醇(5毫升*2)沖洗，濾液經減壓濃縮得到560毫克粗產物。粗產物用水(2.5毫升)製漿30分鐘，然後過濾並用水(0.5毫升)沖洗。將濾餅真空乾燥得到(3aS，4S，6aS)-2，2-二甲基-6-氧代四氫-4H-[1，3]二氧代[4，5-c]吡咯-4-羧酸(0.25克，1.24毫莫耳，產率：23%)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z: 202[M+H]+。
中間體 2 ：二叔丁基 (S)-2- 氧代咪唑烷 -1 ， 4- 二羧酸酯的合成 第一步： (S)-3-(( 苄氧基 ) 羰基 )-2- 氧代咪唑烷 -4- 羧酸的合成
將氫氧化鈉(14.87克，371.83毫莫耳)溶於(300毫升)中，混合物冷卻至0℃，然後在30分鐘內緩慢滴加溴素(18.01克，112.68毫莫耳)，再分批加入((苄氧基)羰基)-L-天冬醯胺(30.0克，112.68毫莫耳)，將所得無色溶液加熱至55℃並攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，然後用甲基叔丁基醚(300毫升*2)萃取，水層在0℃下用6 莫耳/升鹽酸酸化至pH=2。懸浮液在0℃攪拌2 小試，過濾得到(S)-3-((苄氧基)羰基)-2-氧代咪唑烷-4-羧酸(21.0 g，79.47毫莫耳，產率：71%)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z: 265[M+H]+。
第二步： 1- 苄基 5-( 叔丁基 )( 硫 )-2- 氧代咪唑烷 -1 ， 5- 二羧酸酯的合成
將(S)-3-((苄氧基)羰基)-2-氧代咪唑烷-4-羧酸(1.08克，4.08毫莫耳)溶於三氯甲烷(20毫升)中，向混合液中加入叔丁醇(1.21克，16.33毫莫耳)和吡啶(1.94克，24.49毫莫耳)。將混合物冷卻至-15℃，然後滴加三氯氧磷(0.72克，4.69毫莫耳)。混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用1莫耳/升鹽酸(30毫升)洗滌，再用飽和碳酸氫鈉水溶液(30毫升)洗滌，最後用飽和食鹽水(30毫升)洗滌，然後用NaSO
4乾燥，過濾並減壓濃縮得到粗產物1-苄基5-(叔丁基)(硫)-2-氧代咪唑烷-1，5-二羧酸酯(1.3克)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z: 321[M+H]+。
第三步： 3- 苄基 1 ， 4- 二叔丁基 (S)-2- 氧代咪唑烷 -1 ， 3 ， 4- 三羧酸酯的合成
將1-苄基5-(叔丁基)(S)-2-氧代咪唑烷-1，5-二羧酸酯(1.30克，4.06毫莫耳)，二碳酸二叔丁酯(17.71克，81.16毫莫耳)和4-二甲胺基吡啶(0.05克，0.41毫莫耳)的混合物加熱至60℃並攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，然後用二氯甲烷(30毫升)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(30毫升*3)洗滌，再用飽和食鹽水(30毫升)洗滌，最後用無水鈉乾燥並濃縮得到殘留物。所得粗產物用矽膠管柱(乙酸乙酯：石油醚=27：73)純化得到3-苄基1，4-二叔丁基(S)-2-氧代咪唑烷-1，3，4-三羧酸酯(1.37 g，3.26毫莫耳，產率：80%)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z: 421[M+H]+。
第四步：二叔丁基 (S)-2- 氧代咪唑烷 -1 ， 4- 二羧酸酯的合成
將3-苄基1，4-二叔丁基(S)-2-氧代咪唑烷-1，3，4-三羧酸酯(1.26克，3.00毫莫耳)溶於四氫呋喃(20毫升)中，向混合液中加入二氧化鉑(0.17克，0.75毫莫耳)，反應體系置換氫氣三次，然後在室溫下攪拌1小時。混合物透過矽藻土過濾，用四氫呋喃(10毫升)沖洗，濾液減壓濃縮得到粗產物二叔丁基(S)-2-氧代咪唑烷-1，4-二羧酸酯(0.92克)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z: 287[M+H]+。
中間體 3 ： (3aS ， 4S ， 6aS)-N-(5- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N ， 2 ， 2- 三甲基 -6- 氧代四氫 -4H-[1 ， 3] 二氧代 [4 ， 5-c] 吡咯 -4- 甲醯胺的合成 第一步： 5- 氯 -2 ， 4- 二氟 -N- 甲基苯胺的合成
將甲醇鈉(6.61克，122.29毫莫耳)溶於甲醇(60毫升)中，向混合液中加入5-氯-2，4-二氟苯胺(2.00克，12.23毫莫耳)和甲醛水溶液(1.36毫升，18.34毫莫耳)，混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物冷卻至0℃，然後分批緩慢加入硼氫化鈉(0.93克，24.46毫莫耳)，混合物回至室溫並攪拌2小時。混合物經減壓濃縮除去溶劑，然後用乙酸乙酯(30毫升)和水(30毫升)稀釋，水相用乙酸乙酯(30毫升*2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(30毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得粗產物用矽膠管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=20：80)純化得到5-氯-2，4-二氟-N-甲基苯胺(1.37 g，7.71毫莫耳，產率：63%)，為無色油狀物。LCMS(ESI)m/z: 178[M+H]+。
第二步： (3aS ， 4S ， 6aS)-N-(5- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N ， 2 ， 2- 三甲基 -6- 氧代四氫 -4H-[1 ， 3] 二氧代 [4 ， 5-c] 吡咯 -4- 甲醯胺的合成
將(3aS，4S，6aS)-2，2-二甲基-6-氧代四氫-4H-[1，3]二氧代[4，5-c]吡咯-4-羧酸(
中間體 1，150毫克，0.75毫莫耳)溶於N,N-二甲基乙醯胺(3毫升)中，向混合液中加入5-氯-2，4-二氟-N-甲基苯胺(199毫克，1.12毫莫耳)和吡啶(0.18毫升，2.24毫莫耳)，然後降溫至0℃後緩慢滴加三氯氧磷(114毫克，0.75毫莫耳)，所得混合物在室溫下攪拌1小時。混合液直接用逆相層析管柱(乙腈：0.05%碳酸氫銨水溶液=30:70)純化得到(3aS，4S，6As)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-N，2，2-三甲基-6-氧代四氫-4H-[1，3]二氧代[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺(137毫克，0.38毫莫耳，產率：51%)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z: 361[M+H]+。
中間體 4 ： (3aS ， 4S ， 6aS)-N-(5- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-2 ， 2- 二甲基 -N-( 氘代甲基 )-6- 氧代四氫 -4H-[1 ， 3] 二氧代 [4 ， 5-c] 吡咯 -4- 甲醯胺的合成 第一步：叔丁基 (5- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 ) 胺基甲酸酯的合成
將5-氯-2，4-二氟苯胺(10克，61.14毫莫耳)溶於1,4-二氧六環 (50毫升)中，向混合液中加入水(50毫升)、二碳酸二叔丁酯(40克，183.43毫莫耳)和碳酸氫鈉(30.82克，366.86毫莫耳)，混合物在40℃下攪拌24小時。混合物用乙酸乙酯(100毫升*3)萃取，合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得粗產物用矽膠管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=20：80)純化得到叔丁基(5-氯-2，4-二氟苯基)胺基甲酸酯(6.80克，25.79毫莫耳，產率42%)，為粉紅色固體。LCMS(ESI)m/z: 264[M+H]+。
第二步：叔丁基 (5- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )( 氘代甲基 ) 胺基甲酸酯的合成
將叔丁基(5-氯-2，4-二氟苯基)胺基甲酸酯(900毫克，3.41毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中，降溫至0℃後加入60%氫化鈉(205毫克，5.12毫莫耳)，混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物再降溫至0℃，然後向反應體系緩慢滴加全氘代碘甲烷(594毫克，4.10毫莫耳)，所得混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用飽和氯化銨水溶液(30毫升)淬滅，用乙酸乙酯(30毫升*3)萃取，合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得粗產物用矽膠管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=20：80)純化得到叔丁基(5-氯-2，4-二氟苯基)(氘代甲基)胺基甲酸酯(882毫克，3.14毫莫耳，產率92%)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z: 281[M+H]+。
第三步： 5- 氯 -2 ， 4- 二氟 -N-( 氘代甲基 ) 苯胺的合成
將叔丁基(5-氯-2，4-二氟苯基)( 氘代甲基)胺基甲酸酯(800毫克，2.85毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)中，向混合液中加入三氟乙酸(1毫升)，混合物在室溫下攪拌1小時。混合物經減壓濃縮得到殘留物。所得粗產物用逆相層析管柱(乙腈：0.05%碳酸氫銨水溶液=30:70)純化得到5-氯-2，4-二氟-N-(氘代甲基)苯胺(450毫克，2.49毫莫耳，產率87%)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z: 181[M+H]+。
第四步： (3aS ， 4S ， 6aS)-N-(5- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-2 ， 2- 二甲基 -N-( 氘代甲基 )-6- 氧代四氫 -4H-[1 ， 3] 二氧代 [4 ， 5-c] 吡咯 -4- 甲醯胺的合成
將(3aS，4S，6aS)-2，2-二甲基-6-氧代四氫-4H-[1，3]二氧代[4，5-c]吡咯-4-羧酸(
中間體 1,280毫克，1.39毫莫耳)溶於N,N-二甲基乙醯胺(5毫升)中，向混合液中加入5-氯-2，4-二氟-N-(氘代甲基)苯胺(377毫克，2.09毫莫耳)和吡啶(0.34毫升，4.18毫莫耳)，然後降溫至0℃後緩慢滴加三氯氧磷(213毫克，1.39毫莫耳)，所得混合物在室溫下攪拌1小時。混合液直接用逆相層析管柱(乙腈：0.05%碳酸氫銨水溶液=30:70)純化得到(3aS，4S，6As)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-N-(甲基-D3)-6-氧代四氫-4H-[1，3]二氧代[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺(405毫克，1.11毫莫耳，產率：80%)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z: 364[M+H]+。
中間體 5：(3aS，4S，6aS)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-N-(氘代甲基)-6-氧代四氫-4H-[1，3]二氧代[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺的合成
第一步：叔丁基 (3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 ) 胺基甲酸酯的合成
將3-氯-2，4-二氟苯胺(10克，61.14毫莫耳)溶於1,4-二氧六環 (50毫升)中，向混合液中加入水(50毫升)、二碳酸二叔丁酯(26.69克，122.29毫莫耳)和碳酸氫鈉(20.55克，244.57毫莫耳)，混合物在40℃下攪拌24小時。混合物用乙酸乙酯(100毫升*3)萃取，合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得粗產物用矽膠管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=20：80)純化得到叔丁基(3-氯-2，4-二氟苯基)胺基甲酸酯(8.60克，32.62毫莫耳，產率：53%)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z: 264[M+H]+。
第二步：叔丁基 (3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )( 氘代甲基 ) 胺基甲酸酯的合成
將叔丁基(3-氯-2，4-二氟苯基)胺基甲酸酯(1.00克，3.79毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中，降溫至0℃後加入60%氫化鈉(0.14克，5.69毫莫耳)。混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物再降溫至0℃，然後向反應體系緩慢滴加全氘代碘甲烷(0.66克，4.55毫莫耳)，所得混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用飽和氯化銨水溶液(30毫升)淬滅，用乙酸乙酯(30毫升*3)萃取，合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得粗產物用矽膠管柱(乙酸乙酯：石油醚=10：90)純化得到叔丁基(3-氯-2，4-二氟苯基)(氘代甲基)胺基甲酸酯(0.95克，3.38毫莫耳，產率：89%)，為無色油狀物。LCMS(ESI)m/z: 281[M+H]+。
第三步： 3- 氯 -2 ， 4- 二氟 -N-( 氘代甲基 ) 苯胺的合成
將叔丁基(3-氯-2，4-二氟苯基)(氘代甲基)胺基甲酸酯(850毫克，3.03毫莫耳) 溶於二氯甲烷(5毫升)中，向混合液中加入三氟乙酸(2毫升)，混合物在室溫下攪拌1小時。混合物經減壓濃縮得到殘留物。所得粗產物用逆相層析管柱(乙腈：0.05%碳酸氫銨水溶液=30:70)純化得到3-氯-2，4-二氟-N-(氘代甲基)苯胺(510毫克，2.82毫莫耳，產率：93%)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z: 181[M+H]+
第四步： (3aS ， 4S ， 6aS)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-2 ， 2- 二甲基 -N-( 氘代甲基 )-6- 氧代四氫 -4H-[1 ， 3] 二氧代 [4 ， 5-c] 吡咯 -4- 甲醯胺的合成
將(3aS，4S，6aS)-2，2-二甲基-6-氧代四氫-4H-[1，3]二氧代[4，5-c]吡咯-4-羧酸(
中間體 1,130毫克，0.65毫莫耳)溶於N,N-二甲基乙醯胺(3毫升)中，向混合液中加入3-氯-2，4-二氟-N-(氘代甲基)苯胺(117毫克，0.65毫莫耳)和吡啶(0.16毫升，1.94毫莫耳)，然後降溫至0℃後緩慢滴加三氯氧磷(99毫克，0.65毫莫耳)，所得混合物在室溫下攪拌1小時。混合液直接用逆相層析管柱(乙腈：0.05%碳酸氫銨水溶液=30:70)純化得到(3aS，4S，6aS)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-N-(甲基-D3)-6-氧代四氫-4H-[1，3]二氧代[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺(86毫克，0.24毫莫耳，產率：37%)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z: 364[M+H]+。
中間體 6 ： 叔丁基 (S)-4-((3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )( 甲基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氧代咪唑烷 -1- 羧酸酯 的合成 第一步： 3- 氯 -2 ， 4- 二氟 -N- 甲基苯胺的合成
在0攝氏度下將甲醇鈉(33克，611.43毫莫耳)加入到甲醇(300毫升)中，然後將3-氯-2，4-二氟苯胺(10克，61.14毫莫耳)和甲醛水溶液(7毫升, 91.72 毫莫耳，37%)加入體系中，讓混合溶液的溫度回到室溫攪拌12小時，再將混合溶液的溫度降至0℃，加入硼氫化鈉(4.63克，122.29毫莫耳)，室溫下攪拌2小時，混合物減壓濃縮並加入水(30毫升)，用乙酸乙酯(30毫升*2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，所得粗產物用矽膠管柱(石油醚:乙酸乙酯=10:90)純化得到 3-氯-2，4-二氟-N-甲基苯胺(8.50克，476.91毫莫耳，產率78%)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z: 178[M+H]+
第二步：苄基 (S)-5-((3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )( 甲基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氧代咪唑烷 -1- 羧酸酯的合成
將(S)-3-(苄氧基)羰基)-2-氧代咪唑烷-4-羧酸 (3.77克，14.27毫莫耳)加入到二氯甲烷(40毫升)中，加入N,N-二甲基甲醯胺(2滴)，將混合溶液的溫度降至0℃，緩慢滴加草醯氯 (2.42毫升，28.53毫莫耳)，讓混合溶液的溫度回到室溫攪拌一小時，混合物0℃減壓濃縮，殘餘物用二氯甲烷(25毫升)溶解，0℃下將此溶液滴加到3-氯-2，4-二氟-N-甲基苯胺(3.04克，17.12毫莫耳)、吡啶(3.5毫升，42.80毫莫耳)和DMAP (0.17克，1.43毫莫耳)的二氯甲烷(25毫升)溶液中，讓混合溶液的溫度回到室溫攪拌1小時，反應結束後將混合溶液的溫度降至0℃，向反應液中滴加冰水(50毫升)，再用二氯甲烷(50毫升*3)萃取，收集有機層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得到的粗產物用矽膠管柱(石油醚:乙酸乙酯=50:50)純化得到苄基(S)-5-(3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸酯(1.85克，4.42毫莫耳，產率31%)，為黃色油狀物。LCMS (ES, m/z): 424 [M+H] +
第三步： 3- 苄基 1-( 叔丁基 )(S)-4-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )( 甲基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氧代咪唑烷 -1 ， 3- 二羧酸酯的合成
將苄基(S)-5-(3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸酯(0.64克，1.51毫莫耳)、Boc-酸酐 (6.57克，30.11毫莫耳)和4-二甲胺基吡啶 (0.02克，0.15毫莫耳)加入反應瓶中於50℃迴流2小時。反應結束後，冷卻至室溫，將反應液倒入水 (50毫升)中，水相用乙酸乙酯 (50毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，到3-苄基1-(叔丁基)(S)-4-(3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1，3-二羧酸酯粗產物(1.45克)，為黃色油狀固體。將其用於下一步無需純化。LCMS (ES, m/z):524 [M+H] +。
第四步 ：叔丁基 (S)-4-((3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )( 甲基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氧代咪唑烷 -1- 羧酸酯 的合成
將3-苄基1-(叔丁基)(S)-4-(3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1，3-二羧酸酯(1.30克，2.48毫莫耳)溶於四氫呋喃 (25毫升)，向混合液中加入二氧化鉑 (0.14克，0.62毫莫耳)。混合物在氫氣氛圍中室溫攪拌1小時。反應溶液透過布氏漏斗過濾，濾餅用甲醇(20毫升*2)洗滌，濾液濃縮，叔丁基(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸酯粗產物(0.36克，37%)，為白色固體，將其用於下一步反應而無需純化。LCMS(ESI)m/z: 390[M+H]+。
中間體 7 : 7- 溴 -5- 氯噻唑并 [5 ， 4-b] 吡啶的合成
第一步：將4-溴-2，6-二氯吡啶-3-胺(10克，41.69毫莫耳)，苯氰硫酸酐(10克，62.53毫莫耳)溶於1，4-二氧六環 (200毫升)中，100℃條件下反應過夜。反應結束後，將反應液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，得粗產物用矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=20：80)得到N-(7-溴-5-氯噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)苯甲醯胺(10克，27.25毫莫耳，產率65%)，為淡黃色色固體。LCMS (ESI)
m/z: 368 [M+H]
+
第二步：將N-(7-溴-5-氯噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)苯甲醯胺(10克，27.25毫莫耳)溶於98%濃硫酸(200毫升)中，100℃條件下反應過夜。反應結束後，將反應液緩慢滴入過量的5%氫氧化鈉溶液。真空抽濾，固相水洗得7-溴-5-氯噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺(5克，19.02毫莫耳，產率70%)，為白色固體。LCMS (ESI)
m/z: 266 [M+H]
+
第三步：將7-溴-5-氯噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺(5克，19.02毫莫耳)，亞硝酸叔丁酯(2.94克，28.53毫莫耳)溶於四氫呋喃 (100毫升)中，70℃條件下迴流過夜。反應結束後，將反應液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，得粗產物用矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=20：80)得到7-溴-5-氯噻唑并[5，4-b]吡啶(2.7克，10.89毫莫耳，產率57%)，為淡黃色色固體。LCMS (ESI)
m/z: 249 [M+H]
+ 實施例 1: (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺的合成 ( 化合物 1) 第一步： 2- 羥基 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -5- 酮的合成
將環戊烷-1，3-二酮(10.00克, 101.94 毫莫耳)加入到1,2-二氯乙烷(100毫升)中，再加入4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(28.15 g, 152.91 毫莫耳)，醋酸銨(39.29 g, 509.68 毫莫耳)和4-二甲胺基吡啶(2.49 g, 20.39 毫莫耳)。混合物在140攝氏度下攪拌16小時，反應完全後，體系冷卻至室溫，然後倒入水(200毫升)中，用二氯甲烷(50毫升*3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，粗產物經矽膠管柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=90:10)得到2-羥基-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-5-酮(5.00 克, 23.44毫莫耳，產率23%)，為白色固體。 LCMS (ESI) m/z: 218(M+H)
+ 第二步： 4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 醇的合成
將2-羥基-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-5-酮(2.00 克, 9.21 毫莫耳)加入到四氫呋喃(20毫升)中，再加入硼烷(2.76 毫升, 27.63 毫莫耳，10莫耳/升二甲硫醚溶液)。混合物在封管中在80攝氏度下攪拌16小時，反應完全後，體系冷卻至室溫，用甲醇(20 毫升)淬滅反應，將混合物減壓濃縮，殘留物經逆相層析法純化(乙腈：水=40:60)得到4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-醇(0.35克, 1.75毫莫耳，產率19%)，為黃色固體。LCMS (ESI) m/z: 204(M+H)
+ 第三步： 4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基三氟甲磺酸酯的合成
將4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-醇(100毫克, 0.49 毫莫耳)加入到二氯甲烷(5 毫升)中，再加入三乙胺(149毫克, 1.48 毫莫耳)。混合物降溫至-45攝氏度，滴加三氟甲磺酸酐(416毫克, 1.48 毫莫耳)，體系在室溫下攪拌16小時，反應完全後，反應液倒入水(20毫升)中，用二氯甲烷(10毫升*2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，粗產物經矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=80:20)得到4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(40毫克, 0.12毫莫耳，產率24%)，為無色油狀物。LCMS (ESI) m/z: 336(M+H)
+ 第四步：叔丁基 (S)-4-((3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )( 甲基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基 ) 咪唑烷 -1- 羧酸酯的合成
將4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(25毫克, 0.07 毫莫耳)加入到1,4-二氧六環(2毫升)中，再加入叔丁基(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸酯(
中間體 6 ，32毫克, 0.08 毫莫耳)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(5毫克, 0.01 毫莫耳)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(4毫克, 0.01 毫莫耳)和碳酸鉀(21毫克, 0.15 毫莫耳)。混合物在100攝氏度下攪拌2小時，反應完全後，體系冷卻至室溫，倒入水(10毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，粗產物經矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=80:20)得到叔丁基(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)咪唑烷-1-羧酸酯(30毫克, 0.04毫莫耳，產率70%)，為黃色油狀物。LCMS (ESI) m/z: 575(M+H)
+ 第五步： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺的合成
將叔丁基(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)咪唑烷-1-羧酸酯(25毫克, 0.04 毫莫耳)加入到二氯甲烷(2毫升)中，再加入三氟乙酸(0.4 毫升)。混合物在室溫下攪拌1小時，反應完全後，體系減壓濃縮，殘留物用高效液相層析法純化(管柱型號:Xsele CSH C18 OBD管柱30 * 150毫米5μm，流動相A: 0.05%甲酸水溶液，流動相B：乙腈；流速:60毫升/分鐘；洗提梯度:8分鐘內流動相B從15%到76% ，波長:220奈米，滯留時間:7.02分鐘)得到(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)咪唑烷-4-甲醯胺(10.95毫克, 0.02毫莫耳，產率53%)，為白色固體。LCMS (ESI) m/z: 474.95(M+H)
+。HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.40-8.14 (m, 1H), 7.79 – 7.60 (m, 1H), 7.59 – 7.35 (m, 2H), 5.69-4.73 (m, 1H), 3.89-3.41 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 3H), 3.10 – 2.76 (m, 4H), 2.19 – 2.06 (m, 2H)。
實施例 2: (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-3-(6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基 -2- 氧代咪唑烷 -4- 甲醯胺的合成 ( 化合物 2) 第一步：叔丁基 (S)-4-((3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )( 甲基 ) 胺基甲醯基 )-3-(6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基 )-2- 氧代咪唑烷 -1- 羧酸酯的合成
將叔丁基(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸酯(
中間體 6 ，100毫克, 0.26 毫莫耳)加入到1,4-二氧六環(2.5毫升)中，再加入2-氯-6，7-二氫-5H-環戊烷并[b]吡啶(59 毫克, 0.38 毫莫耳)、醋酸鈀(6 毫克, 0.03 毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(15 毫克, 0.03 毫莫耳)和碳酸鉀(106 毫克, 0.77 毫莫耳)。混合物在氮氣保護下80攝氏度攪拌2小時，反應完全後，體系冷卻至室溫，然後倒入水(20毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，粗產物經矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=55:45)得到叔丁基(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸酯(82 毫克, 0.16毫莫耳，產率63%)，為黃色固體。LCMS (ESI) m/z: 507(M+H)
+ 第二步： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-3-(6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基 -2- 氧代咪唑烷 -4- 甲醯胺的合成
將叔丁基(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸酯(82 毫克, 0.16 毫莫耳)加入到二氯甲烷(3毫升)中，再加入三氟乙酸(1毫升)。混合物在室溫下攪拌1小時，反應完全後，體系減壓濃縮，殘留物用高效液相層析法純化(層析管柱: Xsele CSH C18 OBD管柱30 * 150毫米5μm，流動相A: 10毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B：乙腈；流速:60毫升/分鐘；洗提梯度:8分鐘內流動相B從30%到70% ，波長:220奈米，滯留時間:7.17分鐘)得到(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-3-(6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)-N-甲基-2-氧代咪唑烷-4-甲醯胺(33.80 毫克, 0.08毫莫耳，產率51%)，為白色固體。LCMS (ESI) m/z: 407.10(M+H)
+。HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.98-7.83 (m, 1H), 7.82-7.35(m, 3H), 7.29-7.07 (m, 1H), 5.69-4.64 (m, 1H), 3.85-3.35 (m, 2H), 3.19-3.04 (m, 3H), 3.00-2.88(m, 1H), 2.87-2.72(m, 3H), 2.12-1.95(m, 2H)。
實施例 3 ： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(5- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺的合成 ( 化合物 3) 第一步： 2- 羥基 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -5- 酮的合成
將環戊烷-1，3-二酮(10克，101.936毫莫耳)，4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(28.15克，152.904毫莫耳)，醋酸銨(39.29克，509.680 毫莫耳)和4-二甲胺基吡啶 (2.49 克，20.387 毫莫耳)溶於1-2二氯乙烷(100毫升)中。140℃下反應過夜。反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物透過矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=80:20)得到2-羥基-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-5-酮(8.50 g，39.143毫莫耳，產率38.40%)，為粉紅色固體。LCMS (ESI): 218 [M+H]
+ 。 第二步： 5- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基三氟甲磺酸酯的合成
將2-羥基-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-5-酮((200毫克，0.921毫莫耳)溶於二氯甲烷(4毫升)溶液中，室溫下加入三乙胺 (0.28克，2.763毫莫耳)，然後在-45℃下滴加三氟甲磺酸酐(0.47毫升，2.763毫莫耳)。恢復至室溫反應2小時。反應完全後，將反應液倒入水(10毫升)中，用二氯甲烷(10毫升*2)萃取，合併有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物透過矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=70:30)得到5-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(120 毫克，0.343毫莫耳，產率37.31%)，為亮黃色固體。LCMS (ESI): 350 [M+H]
+ 第三步：叔丁基 (S)-4-((3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )( 甲基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氧代 -3-(5- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊二烯 [b] 吡啶 -2- 基 ) 咪唑烷 -1- 羧酸酯的合成
氮氣保護下，將5-氧代-4-(三氟甲基)-6H，7H-環戊[b]吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(50毫克，0.143毫莫耳)、叔丁基(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸酯(
中間體 6 ，61毫克，0.157毫莫耳)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(13毫克，0.014毫莫耳)，1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(8毫克，0.014毫莫耳)和碳酸鉀(40毫克，0.286毫莫耳)溶於1-4，二氧六環(3毫升)溶液中，混合物在100℃下反應2小時。反應完全後，體系冷卻至室溫，將反應液倒入水(10毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，合併有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物透過矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=50:50)得到叔丁基(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(5-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯[b]吡啶-2-基)咪唑烷-1-羧酸酯(50毫克，0.085毫莫耳，產率59.29%)，為白色固體。LCMS (ESI): 589 [M+H]
+ 第四步： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(5- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺 的合成
將叔丁基(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(5-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯[b]吡啶-2-基)咪唑烷-1-羧酸酯(50毫克，0.085毫莫耳)和三氟乙酸 (63微升，0.850毫莫耳)溶於二氯甲烷(1毫升)中，體系在氮氣下室溫攪拌1小時。反應完全後，反應液減壓濃縮，粗產物用高效液相層析法純化 (層析管柱:CSH Xsele C18 OBD層析管柱30 * 150毫米5μm，n；流動相A:0.05%甲酸水溶液，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:8分鐘15% B到68% B；波長:220奈米；滯留時間:7.70分鐘)得到 (S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(5-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)咪唑烷-4-甲醯胺(10.35 毫克，0.021毫莫耳，產率24.94%)，為白色固體。LCMS (ESI): 489.00 [M+H]
+。HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.71-8.52 (m, 1H), 8.51-8.13 (m, 1H), 7.92-7.56 (m, 1H), 7.56-7.32 (m, 1H), 5.12-4.38 (m, 1H), 4.38-4.20 (m, 1H), 4.19-3.82 (m,2H), 3.30-3.28 (m,1H), 3.15-3.10 (s,3H), 2.75-2.66 (m,2H)。
實施例 4 ： (S)-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(7-( 三氟甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 咪唑啉 -4- 甲醯胺的合成 ( 化合物 4) 第一步 ： 7-( 三氟甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5- 醇的合成
將3-胺基噻吩鹽酸鹽(2.0克，14.75毫莫耳)加入三氟乙醯乙酸乙酯(10.86克，58.99毫莫耳)中。混合物在130℃攪拌反應過夜。將混合物濃縮，加入甲基叔丁基醚(20毫升)，有固體析出，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚(20毫升*2)洗，濾餅乾燥得到7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-醇(1.51克，6.84毫莫耳，產率34%)，為黃色固體。LCMS (ESI) m/z: 220[M+H]
+ 第二步 ： 7-( 三氟甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基三氟甲基磺酸酯的合成
將7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-醇(550毫克，2.51毫莫耳)加入二氯甲烷(5毫升)中，再加三乙胺(762毫克，7.53毫莫耳)，控溫0℃，將三氟甲磺酸酐(1.06克，3.76毫莫耳)滴入，混合體系升至室溫反應過夜。將混合物倒入水(20毫升)中，用二氯甲烷(10毫升*2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，粗產物用矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=80：20)得到7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基三氟甲基磺酸酯(580毫克，1.65毫莫耳，產率65%)，為黃色油狀物。LCMS (ESI) m/z: 352[M+H]
+ 第三步 ： 叔丁基 (S)-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(7-( 三氟甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 咪唑啉 -4- 甲醯胺的合成
將叔丁基(S)-4-(3-氯-2,4-二氟苯基)甲基胺甲醯-2-氧代咪唑啉-1-羧酸酯(
中間體 6 ，50毫克，0.13毫莫耳)和7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基三氟甲基磺酸酯(68毫克，0.19毫莫耳)加入二氧六環(1毫升)中，再加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(8毫克，0.012毫莫耳)，1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(7毫克，0.012毫莫耳)和碳酸鉀(3毫克，0.26毫莫耳)，混合物在氮氣氛圍中110℃攪拌2小時。反應完全後，體系冷卻至室溫，將混合物加入水(2毫升)中，用乙酸乙酯(2毫升*2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，粗產物用矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=85：15)得到叔丁基(S)-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基) 咪唑啉-4-甲醯胺(65毫克，0.11毫莫耳，產率85%)，為黃色油狀物。LCMS (ESI) m/z: 591[M+H]
+ 第四步 ： (S)-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(7-( 三氟甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 咪唑啉 -4- 甲醯胺的合成
將叔丁基(S)-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基) 咪唑啉-4-甲醯胺(65毫克，0.11毫莫耳)加入二氯甲烷(0.8毫升)和三氟乙酸(0.2毫升)的混合溶液中，混合物室溫攪拌1小時，將混合物濃縮，粗產物用高效液相層析法純化 (層析管柱:CSH C18 OBD管柱30×150mm 5 μm；流動相A: 10 毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B: 乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:8分鐘30% B到90% B)得到(S)-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)咪唑啉-4-甲醯胺(26.66毫克，0.054毫莫耳，產率49%)，為白色固體。LCMS (ESI) m/z:490.85[M+H]
+。HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.76-8.67 (m, 1H), 8.41-8.29 (m, 1H), 8.01 – 7.33 (m, 4H), 5.86 – 4.84 (m, 1H), 3.96 – 3.39 (m, 2H), 3.27-3.07 (m, 3H).
實施例 5 ： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 )-5 ， 6 ， 7 ， 8- 四氫喹啉 -2- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺 的合成 ( 化合物 5) 第一步： 2- 羥基 -4-( 三氟甲基 )-7 ， 8- 二氫喹啉 -5(6H)- 酮的合成
將環己烷-1，3-二酮(35克，0.31莫耳)溶於1,2-二氯乙烷(700毫升)中，向溶液中加入4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(86.25克，0.46莫耳)，醋酸銨(120.36克，1.55莫耳)，4-二甲胺基吡啶(7.56克，0.06莫耳)，混合物在140℃下攪拌16小時。反應完成後，體系降至室溫，倒入冰水中，用二氯甲烷(300毫升*2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液經減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=80:20)得到2-羥基-4-(三氟甲基)-7，8-二氫喹啉-5(6H)-酮(12.24克，0.05莫耳，16%產率)，為黃色固體。LCMS (ESI) m/z: 232[M+H]
+ 第二步： 4-( 三氟甲基 )-5 ， 6 ， 7 ， 8- 四氫喹啉 -2 ， 5- 二醇的合成
將2-羥基-4-(三氟甲基)-7，8-二氫喹啉-5(6H)-酮(12.23克，0.05莫耳)溶於甲醇(200毫升)中，0攝氏度下加入硼氫化鈉(18.91克，0.5莫耳)，混合物在室溫下攪拌6小時，反應完成後倒入冰水中，用二氯甲烷(200毫升*2)萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮得到4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫喹啉-2，5-二醇粗產物(3.43克)，為黃色油狀物，將其用於下一步反應而無需純化。LCMS (ESI) m/z: 234[M+H]
+ 第三步： 4-( 三氟甲基 )-5 ， 6 ， 7 ， 8- 四氫喹啉 -2- 醇的合成
將4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫喹啉-2，5-二醇(3.43克，14.7毫莫耳)放入1升反應瓶中，加入三氟乙酸(400毫升)，0攝氏度下加入三乙基矽烷(3.41克，29.4毫莫耳)，混合物在室溫下攪拌16小時，反應完成後混合物減壓濃縮，加入水(50毫升)和乙酸乙酯(30毫升*2)萃取，合併有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液經減壓濃縮，粗產物經管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=40:60)得到4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫喹啉-2-醇(1.33克，5.9毫莫耳，產率40%)，為黃色固體。LCMS (ESI) m/z: 218[M+H]
+ 第四步： 4-( 三氟甲基 )-5 ， 6 ， 7 ， 8- 四氫喹啉 -2- 基三氟甲磺酸酯的合成
將4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫喹啉-2-醇(1.31克，5.9毫莫耳）溶於二氯甲烷(200毫升)中，加入三氟甲磺酸酐(3.31克，11.8毫莫耳)和三乙胺(1.78克，17.7毫莫耳)，混合物在室溫下攪拌16小時，反應完成後加入水(50毫升)和二氯甲烷(50毫升*2)萃取，合併有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液經減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=30:70)得到4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫喹啉-2-基三氟甲磺酸酯(600毫克，1.7毫莫耳，產率28%)，為黃色油狀物。LCMS (ESI) m/z: 218[M+H]
+ 第五步 ： 叔丁基 (S)-4-((3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )( 甲基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 )-5 ， 6 ， 7 ， 8- 四氫喹啉 -2- 基 ) 咪唑烷 -1- 羧酸酯的合成
4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫喹啉-2-基三氟甲磺酸酯(600毫克，1.7毫莫耳）溶於二氧六環(20毫升)中，加入雙(二亞芐基丙酮)鈀(96毫克，0.17毫莫耳），1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(94毫克，0.17毫莫耳),碳酸鉀(46毫克，0.34毫莫耳)和叔丁基(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸酯(
中間體 6 ，661毫克，1.7毫莫耳)，氮氣保護下在100
°C攪拌2小時，反應完成後加入水(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升*2)萃取，合併有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液經減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=30:70)得到叔丁基(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫喹啉-2-基)咪唑烷-1-羧酸酯(160毫克，0.27毫莫耳，產率16%)，為黃色固體。LCMS (ESI) m/z: 589[M+H]
+ 第六步 ： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 )-5 ， 6 ， 7 ， 8- 四氫喹啉 -2- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺的合成
叔丁基(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫喹啉-2-基)咪唑烷-1-羧酸酯(160毫克，0.27毫莫耳)放入100毫升反應瓶中，加入氯化氫的二氧六環溶液(20毫升，4莫耳/升)，混合物在室溫下攪拌1小時，反應完成後減壓濃縮，粗產物經高效液相層析法純化(層析管柱：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流動相A： 10毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B：乙腈，流速：60毫升/分鐘，洗提梯度：8分鐘內流動相B從15%升至45%，檢測波長：220奈米，滯留時間：7.90 分鐘)得到 (S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫喹啉-2-基)咪唑烷-4-甲醯胺(8.22毫克，0.016毫莫耳，5.9%產率)，為白色固體。LCMS (ESI) m/z: 489.10[M+H]
+。HNMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ ppm 8.38-8.28(m,1H),7.83-7.33(m,3H),5.70-4.71(m,1H),3.91-3.35(m, 2H),3.19-3.06(m,3H),2.96-2.85(m,1H),2.83-2.71(m,3H), 1.89-1.73(m,4H).
實施例 6a 和 6b ： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-3-(R)-5- 羥基 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊二烯 [b] 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基 -2- 氧代咪唑烷 -4- 甲醯胺和 (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-3-(S)-5- 羥基 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊二烯 [b] 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基 -2- 氧代咪唑烷 -4- 甲醯胺的合成
將(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(5-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)咪唑烷-4-甲醯胺(
化合物 3，100毫克，0.20毫莫耳)和硼氫化鈉(16毫克，0.41毫莫耳)加入到甲醇(10.00毫升)中，在室溫下攪拌2小時。反應完全後，減壓濃縮，所得粗產物經高效液相層析法純化(層析管柱:YMC-Actus Triart C18，30*150 mm，5 μm；流動相A: 10毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B: 乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:10分鐘25% B到62% B；波長:220奈米；滯留時間:8.45分鐘和9.28分鐘)得到
化合物 6a(8.84毫克，0.0180毫莫耳，產率8.75%)，為白色固體以及
化合物 6b(11.72毫克，0.0239毫莫耳，產率11.47%)，為白色固體。
化合物 6a : 前峰。
LCMS(ESI)m/z: 491.15[M+H]
+；HNMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ ppm 8.38-8.28(m, 1H), 7.81-7.64(m,1H), 7.62-7.35(m,2H),5.31-5.22(m,2H), 4.87-4.74(m,1H), 3.53-3.47(m,2H), 3.19-2.96(m,4H), 2.95-2.72(m,1H), 2.42-2.32(m，1H), 1.95-1.90(m,1H)。Chiral HPLC: 層析管柱CHIRALPAK ID-3 4.6*50mm,3um；流動相A： (0.1% 二乙胺) 正己烷，流動相B：乙醇，流動相A：流動相B=70:30；流速：1.0毫升/分鐘；溫度：25攝氏度；滯留時間：1.57分鐘。
化合物 6b : 後峰。
LCMS(ESI)m/z: 491.15[M+H]
+；1HNMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ ppm 8.38-8.28(m, 1H), 7.79-7.65(m,1H), 7.63-7.39(m,2H),5.33-5.28(m,1H), 5.21-5.17(m,1H), 4.88-4.77(m,1H), 3.53-3.48(m,1H), 3.42-3.37(m,1H), 3.29-3.07(m,4H), 2.88-2.64(m,1H), 2.36-2.27(m,1H), 2.01-1.93(m,1H)。Chiral HPLC: 層析管柱CHIRALPAK ID-3 4.6*50mm,3um；流動相A： (0.1% 二乙胺) 正己烷，流動相B：乙醇，流動相A：流動相B=70:30；流速：1.0毫升/分鐘；溫度：25攝氏度；滯留時間：1.92分鐘。
實施例 7: (2S ， 3S ， 4S)-N-(5- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-3 ， 4- 二羥基 -N- 甲基 -5- 氧代 -1-(4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊二烯 [b] 吡啶 -2- 基 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺的合成 ( 化合物 7) 第一步： (3aS ， 4S ， 6aS)-N-(5- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N ， 2 ， 2- 三甲基 -6- 氧代 -5-(4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基 ) 四氫 -4H-[1 ， 3] 二氧代 [4 ， 5-c] 吡咯 -4- 甲醯胺的合成
將4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(40毫克，0.12毫莫耳)與 (3aS，4S，6aS)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-N，2，2-三甲基-6-氧代四氫-4H-[1，3]二氧代[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺(
中間體 3 ，43毫克，0.12毫莫耳)，三二亞苄基丙酮二鈀(7毫克，0.01毫莫耳)，4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(14毫克，0.02毫莫耳)與碳酸銫 (78毫克，0.24毫莫耳)在甲苯(4毫升)中在100度下攪拌12小時，然後過濾濃縮後透過矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=12：88)得到(3aS，4S，6aS)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-N，2，2-三甲基-6-氧代-5-(4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)四氫-4H-[1，3]二氧代[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺(20 毫克，0.03毫莫耳，產率31%)，為黃色固體。LCMS (ESI) m/z: 546(M+H)+。
第二步： (2S ， 3S ， 4S)-N-(5- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-3 ， 4- 二羥基 -N- 甲基 -5- 氧代 -1-(4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺的合成
將(3aS，4S，6aS)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-N，2，2-三甲基-6-氧代-5-(4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)四氫-4H-[1，3]二氧代[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺(0.02克，0.04毫莫耳)的二氯甲烷 (2毫升)中的混合物加入三氯化硼(0.01克 0.18毫莫耳）, 混合物在20℃攪拌2小時，然後倒入碳酸氫鈉飽和溶液中，用乙酸乙酯(20毫升)萃取，然後用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，用高效液相層析法純化(管柱型號:Xsele CSH C18 OBD管柱30 * 150毫米5μm，流動相A: 0.05%甲酸水溶液，流動相B：乙腈；流速:60毫升/分鐘；洗提梯度:8分鐘內流動相B從15%到76% ，波長:220奈米，滯留時間:7.73分鐘)得到 (2S，3S，4S)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3，4-二羥基-N-甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲醯胺(1.77毫克，0.01毫莫耳，產率9%)，為白色固體。LCMS (ESI) m/z: 506.05(M+H)
+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.45- 8.17 (m, 1H), 7.99-7.54 (m, 1H), 5.68-5.61 (m, 1H), 5.17-5.03 (m, 1H), 4.86-4.74 (m, 2H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.15 – 3.01 (m, 4H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 2H)。
實施例 8a 和 8b ： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-3-(S)-5- 羥基 -5- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基 -2- 氧代咪唑烷 -4- 甲醯胺和 (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-3-(R)-5- 羥基 -5- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基 -2- 氧代咪唑烷 -4- 甲醯胺的合成
將(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(5-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)咪唑烷-4-甲醯胺(
化合物 3 ，40毫克，0.07毫莫耳)溶解在無水乙醚(1毫升)中，0攝氏度下滴加甲基溴化鎂(2.8莫耳/升2-甲基四氫呋喃溶液，0.1毫升，0.28毫莫耳)，混合物0度下攪拌2小時。反應完全後，混合物用冰水(10毫升)淬滅，過濾，濾液用乙酸乙酯(5毫升*2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，所得粗產物用高效液相層析法純化(層析管柱: Xselect CSH C18 OBD Column 30*150mm 5μm; 流動相A: 0.1%甲酸水溶液，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:10分鐘內從20% B到64% B；波長:220奈米；滯留時間1: 7.02分鐘，滯留時間2: 8.83分鐘)得到化合物前峰
化合物 8a(1.91毫克，0.003毫莫耳，產率5.38%)，為白色固體和化合物後峰
化合物 8b(2.55毫克，0.005毫莫耳，產率7.30%)，為白色固體。
化合物 8a ：前峰。
LCMS(ESI)m/z: 505.00[M+H]
+; HNMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ ppm 8.36-8.32(m,1H), 7.75-7.61(m,1H), 7.60-7.38(m,2H), 5.28-5.22(m,1H), 4.88-4.75(m,1H), 3.53-3.47(m,1H), 3.39-3.37(m,1H), 3.19-3.11(m,3H), 3.03-2.91(m, 1H), 2.87-2.83(m, 1H), 2.15-2.11(m,2H), 1.47-1.45(m,3H). Chiral HPLC: CHIRALPAK IA-3 4.6*50mm,3um；流動相A：(0.1%二乙胺)正己烷，流動相B：乙醇；流動相A：流動相B=80:20；流速：1毫升/分鐘；溫度：25攝氏度；滯留時間：1.64分鐘。
化合物 8b ：後峰。
LCMS(ESI)m/z: 505.00[M+H]
+; HNMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ ppm 8.36-8.33(m,1H), 7.80-7.62(m,1H), 7.60-7.36(m,2H), 5.30-5.26(m,1H), 4.85-4.75(m,1H), 3.91-3.79(m,0.5H), 3.53-3.46(m,1.5H), 3.17-3.09(m,3H), 3.05-2.90(m,1H), 2.88-2.74(m,1H), 2.21-2.12(m,2H), 1.44-1.35(m,3H). Chiral HPLC: CHIRALPAK IA-3 4.6*50mm,3um；流動相A：(0.1%二乙胺)正己烷，流動相B：乙醇；流動相A：流動相B=80:20；流速：1毫升/分鐘；溫度：25攝氏度；滯留時間：2.67分鐘。
實施例 9a 和 9b: (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 )-7H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺和 (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 )-7H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基 ) 咪唑烷甲醯胺的合成 第一步 ：叔丁基 (S)-4-((3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )( 甲基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氧代 -3-(5- 羥基 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊二烯 [b] 吡啶 -2- 基 ) 咪唑烷 -1- 羧酸酯的合成
將叔丁基(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(5-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯[b]吡啶-2-基)咪唑烷-1-羧酸酯(500毫克，0.85毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)中，再加入硼氫化鈉(48毫克，1.27毫莫耳)，混合物在室溫下攪拌1小時。反應完全後，將反應液倒入水(30毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，殘留物用矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=40:60)得到叔丁基(4S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(5-羥基-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸酯(360毫克，0.60毫莫耳，產率71%)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z: 591[M+H]
+；
第二步 ： S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 )-7H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺 ( 化合物 9a) 和 (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 )-7H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺 ( 化合物 9b) 的合成
將叔丁基(4S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(5-羥基-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸酯(200毫克，0.34毫莫耳)和對甲苯磺酸吡啶嗡鹽(170毫克，0.38毫莫耳)溶於1,2-二氯乙烷(10毫升)，在100攝氏度下攪拌6小時。反應完全後，體系冷卻至室溫，混合物中加入水(20毫升)，用二氯甲烷(5毫升*2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，所得粗產物用高效液相層析法純化(層析管柱: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; 流動相A: 10毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:10分鐘內從30% B到70% B；波長:220奈米；滯留時間:9.12分鐘)得到40mg 旋轉異構物混合物，混合物經手性拆分(手性管柱: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 μm; 流動相A: 0.1%二乙胺的正己烷溶液，流動相B:乙醇；流速:20毫升/分鐘；梯度:11分鐘內從20% B到20% B；波長:220奈米；滯留時間1：9分鐘，滯留時間2：10.3分鐘)得到
旋轉異構物 1( 化合物 9a)(4.95毫克，0.01毫莫耳，產率3.09%)，為白色固體和
旋轉異構物 2( 化合物 9b)(14.95毫克，0.03毫莫耳，產率9.34%)，為白色固體。
化合物 9a ：旋轉異構物 1 ，前峰。
LCMS(ESI)m/z: 473.00[M+H]
+; HTEM (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ ppm：8.42-8.25(m,1H), 8.11-7.41(m,2H), 7.40-7.14(m,2H), 7.13-6.80(m,1H), 5.44-4.72(m,1H), 3.72-3.48(m,3H), 3.39-3.14(m,4H).
Chiral HPLC: CHIRAL Cellulose-SB4.6*100mm,3um；流動相A：(0.1%甲酸)正己烷，流動相B：乙醇；流動相A：流動相B=80:20；流速：1毫升/分鐘；溫度：25攝氏度；滯留時間：3.52分鐘。
化合物 9b ：旋轉異構物 2 ，後峰。
LCMS(ESI)m/z: 472.95[M+H]
+; HNMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ ppm：8.38-8.24(m,1H), 7.81-7.34(m,2H), 7.33-7.04(m,2H),7.03-6.78(m,1H), 5.32-4.51(m,1H), 3.73-3.44(m,3H), 3.41-3.09(m,4H).
Chiral HPLC: CHIRAL Cellulose-SB4.6*100mm,3um；流動相A：(0.1%甲酸)正己烷，流動相B：乙醇；流動相A：流動相B=80:20；流速：1毫升/分鐘；溫度：25攝氏度；滯留時間：3.94分鐘。
實施例 10 ： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -3-(1- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4 ， 5-b] 吡啶 -5- 基 )-2- 氧代咪唑烷 -4- 甲醯胺的合成 ( 化合物 10) 第一步： 2- 氯 -N- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 胺的合成
秤取2-氯-3-氟-4-(三氟甲基)吡啶(10.00克，0.05莫耳)於反應瓶中，再加入甲胺水溶液(20.00毫升, 25%~30%含量)，混合物在室溫下攪8小時。反應結束後，往混合物中加入水(100毫升)，用二氯甲烷(50毫升*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去無水硫酸鈉，濃縮得到2-氯-N-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-胺粗產物(6.52克)，為黃色油狀物。將其用於下一步反應而無需純化。LCMS (ESI) m/z：211[M+H]+
第二步： N
2-(4-
甲氧基苄基 )-N
3-
甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2 ， 3- 二胺的合成
取2-氯-N-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-胺(6.32克，30.01毫莫耳)於反應瓶中，加入對甲氧基苄胺 (12.00 毫升)，混合物於140℃攪拌過夜。反應結束後，體系冷卻至室溫，往混合物加入水(100毫升)，用二氯甲烷(50毫升*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，粗產物用矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯:石油醚=50：50)得到 N
2-(4-甲氧基苄基)-N
3-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2，3-二胺(3.58克，11.47毫莫耳，產率38%)，為黃色油狀物。LCMS (ESI) m/z：312[M+H]+
第三步： N
3-
甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2 ， 3- 二胺的合成將N
2-(4-甲氧基苄基)-N
3-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2，3-二胺(2.00克， 10.47毫莫耳)溶於三氟乙酸 (1.00毫升)和二氯甲烷(5.00毫升)的混合溶液中，混合物於60℃攪拌過夜。反應結束後，減壓濃縮除去溶劑，加入二氯甲烷(20毫升)製漿30分鐘，過濾，濾餅用二氯甲烷(10毫升*3)洗，濾餅乾燥得到N
3-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2，3-二胺粗產物(2.2克)，為白色固體。將其用於下一步反應無需純化。LCMS (ESI) m/z：192[M+H]+
第四步： 1- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4 ， 5-b] 吡啶的合成
秤取N
3-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2，3-二胺(1.35克，6.71毫莫耳)於反應瓶中，加入甲酸(10.00毫升)溶解。混合物於100℃下攪拌過夜。反應結束後，體系冷卻至室溫，混合物中加入水(50毫升)，用二氯甲烷(20毫升*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去無水硫酸鈉，濾液減壓濃縮得到1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶粗產物(1.35克)，為黃色油狀物。將其用於下一步反應無需純化。LCMS (ESI) m/z：202[M+H]+
第五步： 1- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4 ， 5-b] 吡啶 4- 氧化物的合成
秤取1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.00克，4.97毫莫耳)於反應瓶中，加入二氯甲烷(10.00毫升)溶解，將間氯過氧苯甲酸 (1.72克，9.94毫莫耳)加入體系中，混合物於室溫下攪拌6小時。反應結束後，粗產物用矽膠管柱層析純化 (二氯甲烷:甲醇=65：35)得到1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶4-氧化物(0.52克，2.38毫莫耳，產率48%)，為白色固體。LCMS (ESI) m/z：218[M+H]+
第六步： 5- 氯 -1- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4 ， 5-b] 吡啶的合成
秤取1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶4-氧化物(400毫克，1.84毫莫耳)於反應瓶中，加入N,N-二甲基甲醯胺(10.00毫升)溶解，再加入甲基磺醯氯(211毫克，1.84毫莫耳)，混合物於80℃下攪拌2小時。反應結束後，體系冷卻至室溫，混合物中加入飽和碳酸氫銨水溶液(30毫升)，用二氯甲烷(10毫升*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去無水硫酸鈉，濾液減壓濃縮得到5-氯-1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶粗產物(350毫克)，為黃色油狀物。將其用於下一步反應無需純化。LCMS (ESI) m/z：236[M+H]+
第七步：叔丁基 (S)-4-((3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )( 甲基 ) 胺基甲醯基 )-3-(1- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4 ， 5-b] 吡啶 -5- 基 )-2- 氧代咪唑烷 -1- 羧酸酯的合成
秤取5-氯-1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(100毫克，0.42毫莫耳)於反應瓶中，加入1,4-二氧六環(1.00毫升)溶解，再依次加入叔丁基(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸酯(165毫克，0.42毫莫耳)、三(二伸苄基丙酮)二鈀(51毫克，0.08毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(26毫克，0.08毫莫耳)和碳酸銫(211毫克，1.84毫莫耳)，混合物在氮氣氛圍下於80℃攪拌2小時。反應結束後，體系冷卻至室溫，混合物中加入水(30毫升)，用二氯甲烷(10毫升*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去無水硫酸鈉，濾液減壓濃縮得到叔丁基(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸酯粗產物(350毫克)，為黃色油狀物。將其用於下一步反應無需純化。LCMS (ESI) m/z：589[M+H]+
第八步 ： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -3-(1- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4 ， 5-b] 吡啶 -5- 基 )-2- 氧代咪唑烷 -4- 甲醯胺的合成
將叔丁基(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸酯(350毫克，0.59毫莫耳)溶於三氟乙酸(1.00毫升)和二氯甲烷 (5.00毫升)混合物溶液中，室溫攪拌2小時。混合物經真空濃縮得到粗產物，粗產物用高效液相層析法純化(層析管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，19*150 mm, 5μm，流動相A：10毫莫耳/升甲酸水溶液，流動相B：乙腈，流速：60毫升/分鐘，洗提梯度：9.33分鐘內流動相B從20%升至50%，檢測波長：220奈米，滯留時間：7.58 分鐘)得到(S)- (S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-3-(1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-氧代咪唑烷-4-甲醯胺(84.70毫克，0.173毫莫耳，產率29%)，為白色固體。LCMS (ESI) m/z：489.05[M+H]+；HNMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ ppm 8.57(s,1H), 8.47(s,1H), 8.37 (brs,1H), 7.45(brs, 1H), 7.24(s, 1H), 5.85-4.75(m,1H), 3.92(s,3H), 3.72-3.32(m,2H), 3.31-3.12(m,3H)。
實施例 11: (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-3-(5 ， 5- 二氟 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊二烯 [b] 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基 -2- 氧代咪唑烷 -4- 甲醯胺 ( 化合物 11) 第一步： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫螺環 [ 環戊 [b] 吡啶 -5 ， 2'-[1 ， 3] 二硫蘭 ]-2- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺的合成
取叔丁基(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(5-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯[b]吡啶-2-基)咪唑烷-1-羧酸酯(100毫克，0.17毫莫耳)於反應瓶中，加入乙酸 (2.00 毫升)溶解，依次加入乙烷-1，2-二硫醇(24毫克，0.25毫莫耳)和三氯化鋁(5毫克，0.03毫莫耳)，混合物於100℃攪拌過夜。反應結束後，體系冷卻至室溫，往混合物加入水(20毫升)，用二氯甲烷(10毫升*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，粗產物用矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯:石油醚=35：65)得到 (S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-6，7-二氫螺環[環戊[b]吡啶-5，2'-[1，3]二硫蘭]-2-基)咪唑烷-4-甲醯胺(80毫克，0.14毫莫耳，產率83%)，為黃色固體。LCMS (ESI) m/z：565[M+H]+
第二步： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-3-(5 ， 5- 二氟 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊二烯 [b] 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基 -2- 氧代咪唑烷 -4- 甲醯胺的合成
將碘代琥珀醯亞胺(35毫克，0.18毫莫耳)溶於二氯甲烷 (5.00毫升)中，混合物冷卻至-78℃，然後加入(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-6，7-二氫螺環[環戊[b]吡啶-5，2'-[1，3]二硫蘭]-2-基)咪唑烷-4-甲醯胺(50毫克，0.08毫莫耳)，再在此溫度下加入氫氟酸吡啶鹽(5毫克，0.18毫莫耳)，混合物在-78℃攪拌1小時，反應完全後，往體系中加入水(10毫升)，用二氯甲烷(5毫升*3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，殘留物經高效液相層析法純化(層析管柱：XBridge Shield RP18 OBD column，19*150 mm，5 μm；流動相 A: 0.05%甲酸水溶液, 流動相 B: 乙腈; 流速: 60 毫升; 洗提梯度: 8分鐘內流動相B從35%升到70%；檢測波長：220 奈米; 滯留時間: 7.67分鐘)得到 (S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-3-(5，5-二氟-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)-N-甲基-2-氧代咪唑烷-4-甲醯胺(4.66毫克，0.008毫莫耳，產率10%)，為白色固體。LCMS (ESI) m/z: 511.20(M+H)
+；HNMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ ppm 8.56(s, 1H), 7.78-7.35(m, 3H), 5.01-4.75(m, 1H), 3.62-3.41 (m, 2H), 3.33-3.11(m,5H), 2.80-2.53 (m, 2H).
實施例 12 ： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-3-(7 ， 7- 二氟 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基 -2- 氧代咪唑烷 -4- 甲醯胺 ( 化合物 12)
第一步：
2-
羥基
-4-(
三氟甲基
)-6
，
7
-
二氫
-5H
-
環戊并
[b]
吡啶
-5-
酮的合成
將1，3-環戊烷二酮(100.00克，1.02莫耳)、4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(281.50克，1.53莫耳)、醋酸銨(392.00克，5.09莫耳)和4-二甲胺基吡啶(24.91克，0.20莫耳)溶於二氯乙烷(1升)中，放於140℃的高壓釜中攪拌過夜。反應結束後，體系冷卻至室溫。混合物倒入水(500毫升)中，用二氯甲烷(500毫升*3)萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=80:20)純化得到2-羥基-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-5-酮(30.00克，0.14莫耳，產率14%)，為粉紅色固體。LCMS(ESI)m/z:
218[M+H]
+ 第二步： 4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊并 [b] 吡啶 -2 ， 5- 二醇的合成
將2-羥基-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-5-酮(30.00克，138.15毫莫耳)溶於甲醇(600毫升)溶液中，加入硼氫化鈉 (26.13克，690.77毫莫耳)，在室溫下攪拌12小時。反應結束後，將所得混合物減壓濃縮，倒入水(500毫升)中，用二氯甲烷(500毫升*3)萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2，5-二醇粗產物(35.00克)，為白色固體。 粗產物直接用於下一步反應而無需純化。LCMS(ESI)m/z:
220[M+H]
+ 第三步： 4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊并 [b] 吡啶 -2- 醇的合成
將4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2，5-二醇(30.00克，0.13莫耳)溶於三乙基矽烷(60毫升)和三氟乙酸(300毫升)的混合溶液中，混合物在50℃下攪拌2小時。反應結束後，體系冷卻至室溫。將所得混合物減壓濃縮得到粗產物，粗產物透過矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=55:45)純化得到4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2-醇(15.02 克，0.07毫莫耳，產率54%)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z:
2 0 4[M+H]
+ 第四步： 2- 氯 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶的合成
將4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2-醇(10.00克，49.21毫莫耳)在室溫下加入三氯氧磷 (200毫升)的溶液中。將混合物在60℃下攪拌12小時。反應結束後，體系冷卻至室溫，將所得混合物減壓濃縮，得到2-氯-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶粗產物(10.01克)，為黃色油狀物。粗產物直接用於下一步反應而無需純化。LCMS(ESI)m/z:
22 2[M+H]
+ 第五步： 2- 氯 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊并 [b] 吡啶 -1- 氧化物的合成將2-氯-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶(1.00克，4.52毫莫耳)溶於二氯甲烷 (20毫升)溶液中，室溫下加入間氯過氧苯甲酸 (3.12克，18.04毫莫耳，85% 含量)。混合物在40℃下攪拌過夜。反應結束後，體系冷卻至室溫，混合物倒入水(10毫升)中，用二氯甲烷(10毫升*2)萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，抽濾並減壓濃縮得到粗產物。粗產物透過矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=45:55)得到2-氯-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-1-氧化物(350毫克，1.47毫莫耳，產率34%)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z:
238[M+H]
+ 第六步： 2- 氯 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -7- 基乙酸酯的合成
將2-氯-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-1-氧化物(350毫克，1.47毫莫耳)溶於乙酸酐(10毫升)中。將混合物在100℃下攪拌2小時。反應結束後，體系冷卻至室溫，直接減壓濃縮，粗產物透過矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=70:30)純化得到2-氯-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-7-基乙酸酯(350毫克，1.25毫莫耳，產率85%)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z:
280[M+H]
+ 第 七 步： 2- 氯 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊并 [b] 吡啶 -7- 醇的合成
將2-氯-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-7-基乙酸酯(350毫克，1.25毫莫耳)和氫氧化鉀 (350毫克，6.26毫莫耳)溶解在乙醇(10毫升)和水(1毫升)的溶液中，混合物在室溫下攪拌1小時。反應結束後，水相用2莫耳/升鹽酸水溶液調pH至4，混合物用二氯甲烷(10毫升*2)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥。抽濾並減壓濃縮合併的有機相，粗產物透過矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=90:10)洗提，得到2-氯-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-醇(200毫克，0.84毫莫耳，產率67%)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z:
238[M+H]
+ 第 八 步： 2- 氯 -4-( 三氟甲基 )-5 ， 6- 二氫 -7H- 環戊并 [b] 吡啶 -7- 酮的合成
將2-氯-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-醇(200毫克，0.84毫莫耳)和戴斯馬丁氧化劑(714毫克，1.68毫莫耳)溶於二氯甲烷 (4毫升)的溶液中，混合物在室溫下攪拌1小時。反應結束後，用飽和碳酸氫鈉溶液(10毫升)和飽和亞硫酸氫鈉溶液(10毫升)淬滅反應。混合物用二氯甲烷(10毫升*2)萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮合併的有機相。粗產物透過矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=90:10)純化，得到2-氯-4-(三氟甲基)-5，6-二氫-7H-環戊并[b]吡啶-7-酮(150毫克，0.63毫莫耳，產率76%)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z:
236[M+H]
+ 第 九 步： (S)-4-((3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )( 甲基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氧代 -3-(7- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基 ) 咪唑烷 -1- 羧酸叔丁酯的合成
將2-氯-4-(三氟甲基)-5，6-二氫-7H-環戊并[b]吡啶-7-酮(150毫克，0.64毫莫耳)、(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(
中間體 6,198毫克，0.51毫莫耳)，醋酸鈀 (14毫克，0.06毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(14毫克，0.06毫莫耳)和碳酸鉀 (263毫克，1.91毫莫耳)溶於二氧六環(3毫升)溶液中，在80℃下反應2小時。反應結束後，體系冷卻至室溫，將反應液倒入水(10毫升)中，所得混合物用乙酸乙酯(10毫升×2)萃取，用飽和食鹽水洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液減壓濃縮。粗產物透過矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=60:40)純化，得到(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(7-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(140毫克，0.23毫莫耳，產率37%)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z:
590[M+H]
+ 第 十 步： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 )-5 ， 6- 二氫螺 [ 環戊并 [b] 吡啶 -7 ， 2'-[1 ， 3] 二硫雜環戊烷 ]-2- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺的合成
將(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(7-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(70毫克，0.12毫莫耳)溶於冰醋酸(5毫升)中，再加入乙二硫醇(33毫克，0.30毫莫耳），反應體系用氮氣置換三次。將所得混合物在100℃攪拌過夜。反應結束後，體系冷卻至室溫，將反應液倒入水(10毫升)中，所得混合物用乙酸乙酯(5毫升×3)萃取。用飽和食鹽水洗滌合併的有機層，再用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液減壓濃縮。粗產物透過矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=60:40)純化得到(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-5，6-二氫螺[環戊并[b]吡啶-7，2'-[1，3]二硫雜環戊烷]-2-基)咪唑烷-4-甲醯胺(60毫克，0.11毫莫耳，產率89%)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z:
565[M+H]
+ 第 十一 步： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-3-(7 ， 7- 二氟 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基 -2- 氧代咪唑烷 -4- 甲醯胺的合成
將N-溴代丁二醯亞胺 (16毫克，0.09毫莫耳)溶於二氯甲烷(2.00毫升)中加入吡啶氫氟酸鹽(5毫克，0.05毫莫耳)，將所得混合物在-78℃下攪拌0.5小時。然後在-78℃下加入(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-5，6-二氫螺[環戊并[b]吡啶-7，2'-[1，3]二硫雜環戊烷]-2-基)咪唑烷-4-甲醯胺(25毫克，0.04毫莫耳)。將所得混合物在-40℃下攪拌2小時。反應完全後，將反應物倒入水(10毫升)中，用二氯甲烷(10毫升*2)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥後，抽濾將濾液旋轉乾燥，粗產物用高效液相層析法純化(層析管柱: Xselect CSH OBD Column 30*150mm 5um; 流動相 A:10 毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液, 流動相 B: 乙腈; 流速: 60 毫升/分鐘; 洗提梯度:10分鐘內流動相B從40%升到60%；檢測波長：220 奈米; 滯留時間: 8.93分鐘)得到(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-3-(7，7-二氟-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)-N-甲基-2-氧代咪唑烷-4-甲醯胺(3.15 毫克，0.006毫莫耳，產率14%)，為白色固體。HNMR(400 MHz, CDCl
3): δ ppm 8.71(s,1H), 7.94-7.88(m,1H),7.18-7.13(m,1H),4.99-4.95(m,1H),3.66-3.56(m,2H),3.26(s,3H),3.16-3.10(m, 2H), 2.74-2.63 (m,2H). LCMS(ESI)m/z:510.80[M+H]
+ 。
實施例 13 ： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(7- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-6 ， 7- 二氫 -5H- 環戊 [b] 吡啶 -2- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺 ( 化合物 13)
將(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(7-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(50毫克，0.08毫莫耳)溶於三氟乙酸 (1毫升)和二氯甲烷(5毫升)中，體系室溫攪拌1小時。反應結束後，所得混合物減壓濃縮。粗產物用高效液相層析法純化(層析管柱:XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150mm，5 μm；流動相A:10 毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:8 分鐘內25% B到70% B；波長:220奈米；滯留時間:7.53分鐘)得到(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(7-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)咪唑烷-4-甲醯胺(10.68 毫克，0.02毫莫耳，產率26%)，為白色固體。HNMR(400 MHz, DMSO-d
6): δ ppm 8.78(s,1H), 8.59-8.53(m,1H), 7.80(s,1H),7.53-7.47(m,1H), 4.89-4.86(m,1H), 3.52-3.49(m, 1H), 3.24-3.03(m,6H), 2.81-2.67(m,2H)。LCMS (ESI)m/z: 488.80 [M+H]
+。
實施例 14 ： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 ) 噻吩并 [2 ， 3-b] 吡啶 -6- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺 ( 化合物 14)
第一步：將4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(10.00克，54.32毫莫耳)、三氟乙酸 (3.10克，27.16毫莫耳)和濃硫酸(1.33克，13.58毫莫耳)的反應體系在氮氣保護下90℃反應過夜。反應結束後，體系冷卻至室溫，將混合物滴加到飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)中，用乙酸乙酯(25毫升)萃取，水相用2莫耳/升鹽酸水溶液調pH至4，再用乙酸乙酯(25毫升*2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到4，4，4-三氟-3-氧代丁酸粗產物(5.00克)，為無色油狀物。粗產物直接用於下一步而無需純化。LCMS (ESI)m/z: 157 [M+H]
+
第二步：將4，4，4-三氟-3-氧代丁酸(5.00克，32.04毫莫耳)和5-胺基噻吩-2-羧酸甲酯(5.04克，32.04毫莫耳)加入冰醋酸 (100.00毫升)中80
0C反應2小時。反應結束後，將所得混合物減壓濃縮。粗產物透過矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=70:30)純化，得到6-羥基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(1.10克，3.95毫莫耳，產率25%)，為黃色固體。 LCMS (ESI)m/z:
278[M+H]
+
第三步：將6-羥基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(1.01 克，3.61毫莫耳)溶於甲醇(16毫升)和水(2毫升)的溶液中，加入氫氧化鉀 (606毫克，10.83毫莫耳)。將混合物在50℃下攪拌2小時。反應結束後，體系冷卻至室溫，混合物用2莫耳/升鹽酸水溶液調pH至4，再用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮合併的有機相。粗產物透過矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=80:20)純化，得到6-羥基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸 (900 毫克，3.4毫莫耳，產率95%)，為黃色固體。LCMS (ESI)m/z:
264[M+H]
+
第四步：將6-羥基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(600毫克，2.28毫莫耳)和氧化亞銅(652毫克，4.56毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (12毫升)的溶液中, 將混合物在140℃下攪拌12小時。反應結束後，體系冷卻至室溫，將反應液倒入水(20毫升)中，混合物用乙酸乙酯(20毫升*2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾並減壓濃縮合併的有機相。粗產物透過矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=85:15)純化，得到4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-醇(300毫克，1.36毫莫耳，產率60%)，為淡黃色固體。LCMS(ESI)m/z:
220[M+H]+
第五步：將4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-醇(200毫克，0.91毫莫耳)溶於二氯甲烷 (5毫升)中，加入三乙胺(808毫克，8毫莫耳)。在-45℃下，將三氟甲磺酸酐(772毫克，2.74毫莫耳)加入到溶液中。混合物在室溫下攪拌2小時。反應結束後，將反應液倒入水(10毫升)中，用二氯甲烷(10毫升*2)萃取。合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥。過濾並減壓濃縮合併的有機相。粗產物透過矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=85:15)純化，得到4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯(240毫克，0.68毫莫耳，產率75%)，為無色油狀物。LCMS(ESI)m/z:
352[M+H]
+
第六步：將4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯(100毫克，0.28毫莫耳)、(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(
中間體 6 ，110毫克，0.28毫莫耳)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(26毫克，0.03毫莫耳)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(16毫克，0.03毫莫耳)和碳酸鉀(117毫克，0.85毫莫耳)溶於甲苯(3毫升)溶液中，混合物在氮氣氛圍中80℃下反應2小時。反應結束後，體系冷卻至室溫，將反應液倒入水(20毫升)中，所得混合物用乙酸乙酯(10毫升×2)萃取。用飽和食鹽水洗滌合併的有機層，再用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液減壓濃縮。粗產物透過矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=50:50)純化，得到(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(100毫克，0.17毫莫耳，產率59%)，為無色油狀物。LCMS (ESI)m/z:
591[M+H]
+
第七步：將(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(100毫克，0.17毫莫耳)溶於三氟乙酸 (1毫升)和二氯甲烷(5毫升)中，體系室溫攪拌1小時。反應結束後，所得混合物直接減壓濃縮。粗產物用高效液相層析法純化(層析管柱:Xselect CSH C18 OBD管柱30*150mm 5μm；流動相A: 0.05%甲酸水溶液，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:8分鐘內50% B到90% B；波長:220奈米；滯留時間:6.22分鐘)得到(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)咪唑烷-4-甲醯胺(52.37毫克，0.11毫莫耳，產率63%)，為白色固體。HNMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ ppm 8.71-8.66(m,1H), 7.96-7.89(m,1H), 7.82-7.65(m,2H), 7.52-7.41(m,2H), 5.82-4.67(m,1H), 3.58-3.48(m,1H), 3.42-3.37(m,1H),3.23-3.10(m,3H). LCMS (ESI)m/z:
49 0.95[M+H]
+ 實施例 15 ： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 ) 呋喃并 [2 ， 3-b] 吡啶 -6- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺 ( 化合物 15)
第一步：取2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(20.00克，110毫莫耳）溶於四氫呋喃(400毫升)中，降溫至零下78攝氏度，滴加二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液(110毫升，220毫莫耳，2莫耳/升)。混合物在零下78攝氏度下攪拌2小時後，持續通入二氧化碳氣體15分鐘。反應完成後，加入氯化銨飽和溶液(200毫升)，用乙酸乙酯(100毫升*2)萃取。滯留水相，加入2莫耳/升鹽酸水溶液調節pH至3左右，用乙酸乙酯(50毫升*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得2-氯-4-(三氟甲基)煙酸粗產物(19.00克)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z:
226[M+H]
+
第二步：取2-氯-4-(三氟甲基)煙酸(19.00克，85毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(400毫升)中，加入碳酸鉀(23.50克，170毫莫耳)和碘乙烷(14.58克，93.5毫莫耳)，室溫下攪拌6小時。反應完成後，加入水(800毫升)，用乙酸乙酯(400毫升*3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，所得粗產物用矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=70:30)純化得到2-氯-4-(三氟甲基)煙酸乙酯(21.01克，83毫莫耳，97.6%產率)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z:
254[M+H]
+
第三步：取2-羥基乙酸乙酯(21.61克，208毫莫耳)溶於乙二醇二甲醚(400毫升)溶液中，降溫至0攝氏度，加入氫化鈉(6.66克，166毫莫耳，60%含量)，混合物在0攝氏度下攪拌1小時，並逐漸升至室溫。再加入2-氯-4-(三氟甲基)煙酸乙酯(21.01克，83毫莫耳)，體系升溫至75攝氏度，攪拌3小時。反應完成後，體系冷卻至室溫，加入水(300毫升)，用乙酸乙酯(300毫升*3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，所得粗產物用矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=55:45)純化得到3-羥基-4-(三氟甲基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(20.31克，73.9毫莫耳，89.1%產率)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z:
276[M+H]
+
第四步：取3-羥基-4-(三氟甲基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(20.31克，73.9毫莫耳)溶於4莫耳/升鹽酸水溶液(200毫升)中，體系升溫至100攝氏度，攪拌12小時。反應完成後，體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8，再用乙酸乙酯(200毫升*3)萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，所得粗產物用矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=60:40)純化得到4-(三氟甲基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3(2H)-酮(4.05克，19.95毫莫耳，27.1%產率)，為淡黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z:
204[M+H]
+
第五步：取4-(三氟甲基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3(2H)-酮(4.01克，19.7毫莫耳)溶於甲醇(80毫升)中，加入硼氫化鈉(1.52克，40毫莫耳)，混合物室溫下攪拌2小時。反應完成後，攪拌下將反應液慢慢加入水(100毫升)中，用乙酸乙酯(50毫升*3)萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得到4-(三氟甲基)-2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶-3-醇粗產物(4.21克)，為白色油狀物。粗產物直接用於下一步而無需純化。LCMS(ESI)m/z:
206[M+H]
+
第六步：取4-(三氟甲基)-2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶-3-醇(4.02克，19.5毫莫耳)溶於二氯甲烷(80毫升)中，滴加三氟甲磺酸酐(11.02克，39毫莫耳)，室溫下攪拌6小時。反應完成後，將反應液倒入水(100毫升)中，用二氯甲烷(50毫升*2)萃取。合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得到4-(三氟甲基)呋喃并[2，3-b]吡啶(1.21克，6.5毫莫耳，33%產率)，為黃色油狀物。LCMS(ESI）m/z:
188[M+H]
+
第七步：將4-(三氟甲基)呋喃并[2，3-b]吡啶(0.80克，4.28毫莫耳)溶於二氯甲烷 (10.00毫升)中，加入間氯過氧苯甲酸(1.56克，8.56毫莫耳)。混合物在40℃攪拌36小時。反應完成後，向混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)，再用二氯甲烷(10毫升*2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=90:10)純化，得到4-(三氟甲基)呋喃并[2，3-b]吡啶-7-氧化物(0.40克，46%產率,1.9毫莫耳)，為棕色固體。LCMS(ESI)m/z:
204[M+H]
+
第八步：將4-(三氟甲基)呋喃并[2，3-b]吡啶-7-氧化物(300毫克，1.48毫莫耳)溶於乙酸酐(6.00毫升)中。混合物在100℃攪拌1小時。反應完成後，反應液直接減壓濃縮。所得粗產物用逆相層析法(10%碳酸氫銨水溶液:乙腈=50：50)純化，得到4-(三氟甲基)呋喃并[3，2-e]吡啶-6-基乙酸酯(120毫克，0.48毫莫耳，33%產率)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z:
246[M+H]
+
第九步：將4-(三氟甲基)呋喃并[3，2-e]吡啶-6-基乙酸酯(120毫克，0.48毫莫耳)和碳酸鉀 (202毫克，1.47毫莫耳)溶於乙醇(5毫升)和水 (0.50毫升)中。混合物在室溫下攪拌1小時。反應完成後，用二氯甲烷(10毫升*2)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，所得粗產物用矽膠管柱層析(乙酸乙酯:石油醚=50:50)純化，得到4-(三氟甲基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-醇(55 毫克，0.26毫莫耳，55%產率)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z:
204[M+H]
+
第十步：在-45℃下，將4-(三氟甲基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-醇(50毫克，0.25毫莫耳)溶於二氯甲烷 (2.00毫升)中，加入三氟甲磺酸酐(104毫克，0.37毫莫耳)和三乙胺 (49毫克，0.49毫莫耳)。混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將反應液倒入水(10毫升)中，用二氯甲烷(5毫升*3)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液減壓濃縮。所得粗產物用矽膠管柱層析(乙酸乙酯:石油醚=75:25)純化，得到4-(三氟甲基)呋喃并[2，3-e]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯(70 毫克，0.21毫莫耳，85%產率)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z:
33 6[M+H]
+
第十一步：將4-(三氟甲基)呋喃并[2，3-e]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯(70毫克，0.21毫莫耳)，(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(
中間體 6 ，65毫克，0.17毫莫耳)三(二亞苄基丙酮)二鈀 (19毫克，0.02毫莫耳)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽 (12毫克，0.02毫莫耳)和碳酸鉀(86 毫克, 0.63毫莫耳)溶於二氧六環(3毫升)溶液中，混合物在氮氣氛圍中80℃下反應2小時。反應完成後，體系冷卻至室溫，將反應液倒入水(10毫升)中，用乙酸乙酯(5毫升*3)萃取。合併有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液濃縮。所得粗產物用矽膠管柱層析(乙酸乙酯:石油醚=25:75)純化，得到(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(55毫克，0.09毫莫耳，46%產率)。為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z:
575[M+H]
+
第十二步：將(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(50毫克，0.09毫莫耳)溶於三氟乙酸 (1毫升)和二氯甲烷(5毫升)中，體系在室溫攪拌1小時。反應結束後，所得混合物直接減壓濃縮。粗產物用高效液相層析法純化(層析管柱:Kinetex EVO prep C18，30*150，5 μm；流動相A:10 毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:10分鐘內25% B到65% B；波長:220奈米；滯留時間:9.03分鐘)得到(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)咪唑烷-4-甲醯胺(12.35 毫克，0.03毫莫耳，30%產率),為白色固體。HNMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ ppm 8.64(s,1H), 8.04-8.01(m,1H), 7.68(s,1H), 7.26-7.20(m, 1H), 6.85(s, 1H), 5.04-4.90(m, 2H), 3.62-3.47 (m, 2H),3.30(s,3H). LCMS(ESI)m/z:
47 4.80[M+H]
+。
實施例 16: (2S，3S，4S)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3，4-二羥基-N-(甲基-D3)-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-2-甲醯胺 (
化合物 16)
第一步：將(3aS，4S，6aS)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-N-(甲基-D3)-6-氧代四氫-4H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺 (
中間體 4，90毫克，0.24毫莫耳)，4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯(
14-5, 84毫克，0.24毫莫耳)，碳酸鉀(99毫克，0.72毫莫耳)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(14毫克，0.024毫莫耳)溶於甲苯 (5毫升)中，然後加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(22毫克，0.024毫莫耳)，混合物在氮氣氛圍中80℃下反應2小時。反應結束後，將反應液倒入水 (10毫升)中，用乙酸乙酯 (10毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，粗產物用矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：石油醚=50：50)得到(3aS，4S，6aS)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-N，2，2-三甲基-6-氧代-5-(4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)四氫-4H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺(100毫克，0.19毫莫耳，產率79.16%)，為黃色固體。LCMS (ESI)m/z:
562[M+H]
+
第二步：將(3aS，4S，6aS)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-N，2，2-三甲基-6-氧代-5-(4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)四氫-4H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺 (100毫克，0.19毫莫耳)溶於二氯甲烷 (5毫升)中，然後加入三氯化硼的二氯甲烷溶液 (0.28毫升，0.28毫莫耳，1莫耳/升)，混合物在0℃條件下反應1小時。反應結束後，將反應液倒入飽和碳酸氫鈉溶液(10毫升)中，再用二氯甲烷 (10 毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮得粗產物。粗產物用高效液相層析法純化(層析管柱：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流動相A：10毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B：乙腈，流速：60毫升/分鐘，洗提梯度：10分鐘內流動相B從20%升至60%，檢測波長：220奈米，滯留時間：8.12分鐘)得到(2S，3S，4S)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3，4-二羥基-N-(甲基-D3)-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-2-甲醯胺(26.36 毫克，0.05毫莫耳，產率26.31%)，為白色固體。 HNMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ ppm 8.56-8.53(s ,1H), 8.11-8.04(m ,1H), 7.95-7.54(m, 2H), 7.51-7.49(m, 1H), 5.84-5.62(m, 2H), 5.30-4.93(m,1H), 4.83-4.03(m,2H). LCMS（ESI）m/z:
525.30[M+H]
+。
實施例 17 ： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 ) 喹啉 -2- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺 ( 化合物 17)
第一步：在0℃下，向4-(三氟甲基)喹啉-2-醇(1.00克，4.69毫莫耳)的二氯甲烷(10.00毫升)溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.59克，5.63毫莫耳)、吡啶(0.74克，9.38毫莫耳)和4-二甲胺基吡啶 (0.06克，0.47毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌3小時。反應結束後，混合物倒入水(20毫升)中，再用二氯甲烷(10毫升×2)萃取。合併有機層，用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾並濃縮，得到粗產物。粗產物透過矽膠層析管柱(石油醚：乙酸乙酯=80:20)純化，得到4-(三氟甲基)喹啉-2-基三氟甲磺酸酯(0.98克，2.8毫莫耳，產率61%)，為白色固體。LCMS (ESI)m/z:
346[M+H]
+
第二步：向4-(三氟甲基)喹啉-2-基三氟甲磺酸酯(200毫克，0.58毫莫耳)在二氧六環(5.00毫升)中的溶液中加入(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(
中間體 6 ，225毫克，0.58毫莫耳)，碳酸鉀(159毫克，1.16毫莫耳)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(53毫克，0.06毫莫耳)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(320毫克，0.06毫莫耳)。將混合物在氮氣氛圍中80
0C攪拌2小時。反應結束後，混合物倒入水（20毫升）中，用乙酸乙酯(10毫升×2)萃取。合併有機層並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾、濃縮，得到粗產物。粗產物透過矽膠層析管柱(石油醚：乙酸乙酯=60:40)純化，得到(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)喹啉-2-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(160毫克，0.27毫莫耳，產率47%)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z:
585[M+H]
+
第三步：將(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)喹啉-2-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(22毫克，0.17毫莫耳)加入到三氟乙酸 (1.00毫升)和二氯甲烷(5.00毫升)的混合溶液中，體系在室溫下攪拌2小時，反應完全後，體系直接減壓濃縮，粗產物用高效液相層析法純化(層析管柱：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流動相A：10毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B：乙腈，流速：60毫升/分鐘，洗提梯度：10分鐘內流動相B從30%升至60%，檢測波長：220奈米，滯留時間：9.21分鐘)得到(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)喹啉-2-基)咪唑烷-4-甲醯胺(22.78毫克，0.05毫莫耳，產率28%)，為白色固體。HNMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ ppm 9.00-8.94(m ,1H), 8.05-7.81(m,4H), 7.79-7.49(m,3H), 5.86-4.97(m,1H), 3.96-3.58(m,1H), 3.56-3.38(m, 1H), 3.36-3.16(m, 3H). LCMS(ESI)m/z:
485.00[M+H]
+。
實施例 18: (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -3-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [2 ， 3-b] 吡啶 -6- 基 )-2- 氧代咪唑烷 -4- 甲醯胺 ( 化合物 18)
第一步：在0℃下向4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(820毫克，4.40毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(10.00毫升)溶液中加入氫化鈉(440毫克，11.00毫莫耳，60%含量)和碘甲烷(687毫克，4.84毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌2小時。反應結束後，將混合物倒入水(20毫升)中，再用乙酸乙酯(20毫升×2)萃取。合併有機層，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，抽濾並濃縮，粗產物透過矽膠層析管柱純化(石油醚：乙酸乙酯=80:20)得到1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(450毫克，2.25毫莫耳，產率51%)，為黃色固體。LCMS (ESI)m/z:
201[M+H]
+
第二步：向1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(200毫克，1.00毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)的溶液中加入間氯過氧苯甲酸(860毫克，5.00毫莫耳)。混合物在室溫下攪拌過夜。反應結束後，混合物用飽和亞硫酸鈉溶液(10毫升)和飽和碳酸氫鈉溶液(10毫升)淬滅，再用二氯甲烷(20毫升×2)萃取。合併有機層並用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，粗產物透過矽膠層析管柱純化(石油醚：乙酸乙酯=60:40)得到1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物(66毫克，0.30毫莫耳，產率30%)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z:
217[M+H]
+
第三步：室溫下將1-甲基-4-(三氟甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶-7-酮(300毫克，1.39毫莫耳)加入乙酸酐(6.00毫升)中。將混合物在100℃攪拌1小時。反應完成後，體系減壓濃縮所得粗產物用逆相層析法純化(乙腈:5%碳酸氫銨水溶液=50:50)得到1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基乙酸酯(150毫克，0.58毫莫耳，產率42%)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z:
259[M+H]+
第四步：將1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基乙酸酯(140毫克，0.54毫莫耳)和碳酸鉀(224毫克，1.63毫莫耳)溶於乙醇(5.00毫升)和水 (0.50毫升)中。混合物在室溫下攪拌1小時。反應完成後，體系用二氯甲烷(10毫升*2)萃取。合併有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，所得粗產物用矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=50:50)得到1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-醇(110毫克，0.50毫莫耳，產率94%)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z:
217[M+H]+
第五步：在0℃下，將1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-醇(110毫克，0.51毫莫耳)溶於二氯甲烷 (2毫升)中，加入三氟甲磺酸酐(287毫克，1.02毫莫耳)和三乙胺 (103毫克，1.02毫莫耳)。混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將反應液倒入水(10毫升)中，用二氯甲烷(5毫升*3)萃取。合併有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮。所得粗產物用矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=20:80)得到1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯(70毫克，0.19毫莫耳，產率39%)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z:
349[M+H]+
第六步：將1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯(35毫克，0.10毫莫耳)、(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸酯(
中間體 6 ，47毫克，0.12毫莫耳)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(9毫克，0.01毫莫耳)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽 (5毫克，0.01毫莫耳)和碳酸鉀(41 毫克, 0.30毫莫耳)溶於二氧六環(3毫升)溶液中，體系在氮氣氛圍中80℃下反應2小時。反應完成後，將反應液倒入水(10毫升)中，用乙酸乙酯(3毫升*3)萃取。合併有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液減壓濃縮。粗產物用矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=50:50)得到(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(30毫克，0.051毫莫耳，產率50%)。為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z:
588[M+H]+
第七步：將(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(30毫克，0.05毫莫耳)溶於三氟乙酸 (1毫升)和二氯甲烷(5毫升)的溶液中，體系室溫攪拌1小時。反應結束後，所得混合物直接減壓濃縮。粗產物用高效液相層析法純化(層析管柱:Kinetex EVO prep C18，30*150，5 μm；流動相A: 10毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:10分鐘內25% B到65% B；波長:220奈米；滯留時間:9.12分鐘)得到(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-3-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-2-氧代咪唑烷-4-甲醯胺(1.79 毫克，0.003毫莫耳，產率7%)。為白色固體。HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.37-8.42(s,1H), 7.60(m,1H), 7.14(s,1H), 7.05(m,1H), 6.56(s,1H), 5.22(m,1H), 4.71(m,1H), 3.83-3.87(m,3H), 3.44-3.63(m,2H), 3.27-3.30(m,3H). LCMS(ESI)m/z:
487.80[M+H]+。
實施例 19 ： (2S ， 3S ， 4S)-N-(5- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-3 ， 4- 二羥基 -N-( 甲基 -D3)-5- 氧代 -1-(4-( 三氟甲基 )-7H- 環戊并 [b] 吡啶 -2- 基 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺 ( 化合物 19)
第一步：將(3aS，4S，6aS)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-N-(甲基-D3)-6-氧代四氫-4H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺 (
中間體 4 ，100毫克，0.27莫耳)， 5-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(112毫克，0.32莫耳)，碳酸鉀 (75毫克，0.54莫耳)，1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵 (11毫克，0.02莫耳)溶解在二氧六環 (2毫升)中，再加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(18毫克，0.02莫耳)，體系用氮氣置換3次，在80℃下反應約5小時。反應結束後，將反應液倒入飽和氯化鈉水溶液 (20毫升)中，用乙酸乙酯 (10毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，粗產物用矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：石油醚=50：50)得到(3aS，4S，6aS)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-N-(甲基-D3)-6-氧代-5-(5-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)四氫-4H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺 (110毫克，0.19毫莫耳，產率70%)，為黃色固體。LCMS (ESI): 563 [M+H]
+
第二步：將(3aS，4S，6aS)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-N-(甲基-D3)-6-氧代-5-(5-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)四氫-4H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺 (110毫克，0.19毫莫耳)，硼氫化鈉 (7毫克，0.19毫莫耳)溶於無水甲醇溶液 (5毫升)，在0℃條件下反應5小時。反應結束後，將反應液倒入水 (5毫升)中，用乙酸乙酯 (5毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，粗產物用矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：石油醚=60：40)得到 (3aS，4S，6aS)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-5-(5-羥基-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)-2，2-二甲基-N-(甲基-D3)-6-氧代四氫-4H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺(60毫克，0.10毫莫耳，產率52%)，為黃色固體。LCMS (ESI): 565 [M+H]
+
第三步：將(3aS，4S，6aS)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-5-(5-羥基-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)-2，2-二甲基-N-(甲基-D3)-6-氧代四氫-4H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺 (110毫克，0.19毫莫耳)，甲基磺醯氯 (43毫克，0.38毫莫耳)，三乙胺(57毫克，0.57毫莫耳)溶於二氯甲烷溶液 (2毫升)，在室溫條件下反應5小時。反應結束後，將反應液倒入水 (10毫升)中，用二氯甲烷 (10毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，粗產物用矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：石油醚=40：60)得到2-((3aS，4S，6aS)-4-((5-氯-2，4-二氟苯基)(甲基-d3)胺基甲醯基)-2，2-二甲基-6-氧代四氫-5H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-5-基甲磺酸鹽(45毫克，0.07毫莫耳，產率36.8%)，為黃色固體。LCMS (ESI): 643 [M+H]
+
第四步：將2-((3aS，4S，6aS)-4-((5-氯-2，4-二氟苯基)(甲基-d3)胺基甲醯基)-2，2-二甲基-6-氧代四氫-5H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-5-基甲磺酸鹽(45毫克，0.07毫莫耳), 三乙胺(14毫克，0.14毫莫耳) ,溶於二氯甲烷 (2毫升)中，40℃條件下反應2小時。反應結束後，將反應液倒入水 (10毫升)中，用二氯甲烷 5毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮得 (3aS，4S，6aS)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-5-(5-羥基-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)-2，2-二甲基-N-(甲基-D3)-6-氧代四氫-4H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺粗產物(60 毫克)，為白色固體，直接用於下一步反應而無須純化。LCMS(ESI)m/z: 547[M+H]
+
第五步：將(3aS，4S，6aS)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-5-(5-羥基-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)-2，2-二甲基-N-(甲基-D3)-6-氧代四氫-4H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺(60毫克，0.109毫莫耳)溶於二氯甲烷 (5毫升)中，然後降溫至-20℃，再加入三氯化硼(0.22毫升，0.22毫莫耳，1莫耳/升二氯甲烷溶液)，反應體系在室溫下反應1小時。反應結束後，將反應液倒入水 (10毫升)中，用二氯甲烷 (5毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮得粗產物。粗產物用高效液相層析法純化(層析管柱：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流動相A：10毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B：乙腈，流速：60毫升/分鐘，洗提梯度：10分鐘內流動相B從35%升至70%，檢測波長：220奈米，滯留時間：9.15分鐘)得到(2S，3S，4S)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3，4-二羥基-N-(甲基-D3)-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)-7H-環戊[b]吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲醯胺(40 毫克，0.07毫莫耳，產率64.2%)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z: 507.05[M+H]
+，HNMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ ppm 8.33-8.14 (m, 1H), 8.11-7.50 (m, 2H), 7.31-7.12 (m, 1H), 7.11-6.83 (m, 1H), 5.80-5.48 (m, 2H),5.20-4.72 (m, 1H), 4.50-4.18 (m, 1H), 4.15-4.01 (m, 1H), 3.76-3.60 (m, 2H).
實施例 20 ： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫呋喃并 [2 ， 3-b] 吡啶 -6- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺 ( 化合物 20)
將(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)咪唑烷-4-甲醯胺 (
化合物 15) (10 毫克, 0.0209毫莫耳)溶於乙醇(3毫升)中，再加入銠炭(25毫克)，反應體系用氫氣置換三次，在氫氣氛圍下(4個大氣壓)，反應體系室溫攪拌4小時。反應結束後，過濾，濾液濃縮。粗產物用高效液相層析法純化(層析管柱：Kinetex EVO C18管柱，30*150，5um；流動相A: 10 毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液；流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:10分鐘內20% B到60% B；波長:220奈米；滯留時間:9.48分鐘)得到(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)咪唑烷-4-甲醯胺(4.47 毫克，0.0093毫莫耳，44.4%產率)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z: 476.75[M+H]
+，HNMR (400 MHz, CDCl
3): δ ppm 8.06(s, 1H), 7.97-7.88(m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 4.90-4.80 (m, 2H), 4.75-4.65(m, 2H), 3.61-3.50(m, 2H), 3.41-3.34(m,2H), 3.29(s,3H).
實施例 21 ： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 )-5H- 環戊并 [b] 吡啶 -2- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺 ( 化合物 21)
第一步：將(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(7-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(50 毫克, 0.085毫莫耳)溶於甲醇 (1毫升)中，在0攝氏度下加入硼氫化鈉(3.21 毫克，0.085毫莫耳)，反應體系室溫下攪拌1小時。反應結束後，加水(1毫升)淬滅反應，將所得混合物減壓濃縮，得到(4S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(7-羥基-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯粗產物(45毫克)，為白色固體。LCMS (ESI) m/z: 591[M+H]
+
第二步：將(4S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(7-羥基-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(45 毫克, 0.076毫莫耳)溶於二氯乙烷 (2毫升)中，加入4-甲基苯磺酸吡啶(38 毫克, 0.15毫莫耳)，反應體系在80℃下攪拌3小時。反應結束後，將體系倒入水(10毫升)中，用二氯甲烷(10毫升*2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，殘留物透過矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=75:25)得到(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-5H-環戊[b]吡啶-2-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(40 毫克，0.069毫莫耳，90.7%產率)，為黃色油狀物。LCMS (ESI) m/z: 573[M+H]
+
第三步：將(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-5H-環戊[b]吡啶-2-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(40 毫克, 0.069毫莫耳)溶於三氟乙酸 (0.20毫升)和二氯甲烷 (0.50毫升)中。反應體系在室溫下反應2小時。反應結束後體系直接減壓濃縮。粗產物用高效液相層析法純化（層析管柱: Kinetex EVO C18管柱，30*150，5um；流動相A: 10 毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:10分鐘內35% B到60% B；波長:220奈米；滯留時間:8.55分鐘）得到(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-5H-環戊[b]吡啶-2-基)咪唑烷-4-甲醯胺(3.34毫克，0.0070 毫莫耳，10.1%產率)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z:472.70[M+H]
+，HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.53-8.20(m, 1H), 8.00-7.64(m, 1H), 7.64-7.32(m, 2H), 7.32-7.09(s,1H), 7.08-6.73(m,1H), 5.75-4.40(m,1H), 3.88-3.60(m,2H), 3.55-3.50(m,1H), 3.45-3.40(m,1H), 3.22-3.10 (m,3H).
實施例 22 ： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [1 ， 2-a]嘧啶
-2- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺 ( 化合物 22)
第一步：向2，4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(200毫克，0.92毫莫耳)在二氯甲烷(5.00毫升)中的溶液中加入(4S)-4-[N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基胺基甲醯基]-2-氧代咪唑烷羧酸叔丁酯(179毫克，0.46毫莫耳),三二亞苄基丙酮二鈀(84毫克，0.09毫莫耳),4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(53毫克, 0.09毫莫耳),反應系統用氮氣置換三次。將所得混合物在80℃下攪拌1小時。反應由液質顯示有80%產品，TLC板(Rf=0.6，石油醚：乙酸乙酯 =1:1)，將反應液倒入水(10毫升)中，用二氯甲烷(10毫升x 2)萃取反應物。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液在真空下濃縮。殘留物透過矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=20:80)，得到(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(305毫克，58%產率)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z:
570[M+H]
+
第二步：向(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(150毫克，0.26毫莫耳)在二氧六環(5.00毫升)中的溶液中加入二三苯基膦二氯化鈀(18毫克，0.03毫莫耳)和三丁基錫烷(173 毫克, 0.53毫莫耳)，將所得混合物在80℃下攪拌2小時。液質監控反應完成後。將反應液倒入水中，用二氯甲烷(10 毫升*2)萃取。合併有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液在真空下濃縮，殘留物透過矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=70:30)，得到(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(2-(丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(90毫克，60%產率)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z:
574[M+H]
+
第三步：將向(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(2-(丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(60毫克，0.10毫莫耳)的N,N-二甲基乙醯胺(1.00毫升)溶液中加入溴化亞銅(0.86毫克，0.01毫莫耳)和三乙胺(211毫克，2.00毫莫耳), 將所得混合物在140℃下攪拌。12小時後，液質監控反應完成後，將反應液倒入水(5毫升)中，用乙酸乙酯(5毫升*2)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾後旋轉乾燥，殘留物經高效液相層析法純化(層析管柱:XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A: 10 毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:10分鐘內32% B到65% B；波長:220奈米；滯留時間:8.45分鐘；得到(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)吡咯并[1，2-a]嘧啶-2-基)咪唑烷-4-甲醯胺(6.66 毫克，0.014毫莫耳，11%產率)，為黃色固體。
LCMS(ESI)m/z:
473.80[M+H]
+ ，HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.30-8.25(m,1H),7.90-7.61(m,2H),7.50-7.35(m,2H),7.04-7.01 (m, 1H),6.61-6.32(m,1H),4.90-4.76(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.47-3.38(m,1H), 3.22-3.09(m, 3H),
實施例 23 ： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(7-( 三氟甲基 ) 噻唑并 [5 ， 4-b] 吡啶 -2- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺 ( 化合物 23)
第一步：將2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶胺(5.00克，21.65毫莫耳)，硫氰化鉀(6.30克，64.94毫莫耳)在乙醇(50.00毫升)和鹽酸(100.00毫升)中的混合物在100℃下攪拌過夜，LCMS監控反應完成。將反應液倒入水(100毫升)中，用二氯甲烷(100毫升*2)萃取反應物。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液在真空下濃縮。濃縮物透過矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=50:50)得到5-氯-7-(三氟甲基)-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺(2.0 g，7.9毫莫耳，產率36%)，為黃色油狀物。LCMS (ESI)m/z:
253[M+H]
+
第二步：將5-氯-7-(三氟甲基)-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺(2.00克，7.89毫莫耳)叔丁氧基(1.87毫升，15.77毫莫耳)在四氫呋喃(10.00毫升)中的混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後在90℃下攪拌反應混合物，用液質監測反應。反應結束後，將反應液倒入水(20 毫升)中，用乙酸乙酯(20 毫升*2)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液在真空下濃縮。殘餘物透過矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=80:20)，得到5-氯-7-(三氟甲基)-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶(500.00 毫克，2.1毫莫耳，27%產率)，為紅色固體。LCMS (ESI)m/z:
238[M+H]
+
第三步：5-氯-7-(三氟甲基)-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶(250毫克，1.05毫莫耳)在二氧六環 (5.00毫升)中的溶液，加入(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(326毫克，0.84毫莫耳)，三二亞苄基丙酮二鈀(95毫克，0.86毫莫耳),4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(60毫克, 0.10毫莫耳) ,碳酸鉀(433毫克, 3.14 毫莫耳)，反應液 80℃下攪拌過夜，液質監控反應完成後，將反應液倒入水(20 毫升)中，用二氯甲烷(10毫升*2)萃取，合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液在真空下濃縮。殘留物透過矽膠層析純化(乙酸乙酯：石油醚=30:70)，得到黃色油狀的(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(7-(三氟甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(220.00毫克，0.37毫莫耳，35%產率)。LCMS (ESI)m/z:
592[M+H]
+
第四步：向(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(7-(三氟甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(
中間體 6 ，200毫克，0.34 mmol)在二氯甲烷(5.00 毫升)和三氟乙酸(0.1毫升)中的溶液中,反應液室溫反應0.5小時，液質監控，反應完畢後將反應液旋轉乾燥，殘留物用高效液相層析法純化(XBridge Shield RP18 OBD立管柱，30*150 mm，5um；流動相A:水(10毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液)，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:10分鐘內25% B到62% B，波長:220奈米；出峰時間:9.37分鐘。得到白色固體形式的{(4S)-2-氧代-3-[7-(三氟甲基)(1，3-噻唑并[4，5-e]吡啶-5-基)]咪唑烷-4-基}-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基甲醯胺(81.82 毫克，0.166毫莫耳，49%產率)。
LCMS (ESI)m/z:
491.85[M+H]
+。
HNMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ ppm 9.54-9.49(m,1H), 8.84-8.78(m,1H),7.88-7.63(m,2H), 7.51-7.36(m,1H),5.82-4.85(m,1H),3.95-3.52(m,1H),3.49-3.40 (m,1H),3.21-3.17(m,3H).
實施例 24 ： (S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 ) 噻吩并 [2 ， 3-d] 吡啶 -2- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺 ( 化合物 24)
第一步：將2-胺基噻吩-3-羧酸甲酯(11.00克，0.07莫耳)，尿素(21.01克，0.35莫耳)，在150℃下反應約2.5小時。反應結束後，將反應液倒入飽和氯化鈉水溶液 (30毫升)中，用乙酸乙酯 (30毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，粗產物用矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：石油醚=50：50)得到噻吩并嘧啶-2，4-二醇(2克，粗產物)，為黃色固體直接用於下一步反應。LCMS(ESI):
169[M+H]
+
第二步：將噻吩并嘧啶-2，4-二醇 (2克，0.01莫耳)，三氯氧磷 (20毫升)在80℃條件下反應12小時。反應結束後，將三氯氧磷濃縮後倒入水 (20毫升)中，用乙酸乙酯 (30毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，粗產物用矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：石油醚=40：60)得到 2，4-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(1.40克，0.006莫耳，產率60%)，為黃色固體。LCMS (ESI):
205[M+H]
+
第三步：將2，4-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶 (2.10克，0.01莫耳)，[PPh4]
+[Cu(CF3)2]
-(10.81克，0.02莫耳)，碘化亞銅(1.91克，0.01莫耳)，N-甲基吡咯烷酮(10毫升)，在110℃條件下反應10小時。反應結束後，將反應液倒入水 (20毫升)中，用乙酸乙酯 (30毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，粗產物用矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：石油醚=20：80)得到2-氯-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.31克，0.001莫耳，產率13%)，為白色固體。LCMS (ESI):
239[M+H]
+
第四步：將2-氯-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(315毫克，1.32毫莫耳), (S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(
中間體 6 ，513毫克，1.32毫莫耳) , 三(二亞苄基丙酮)二鈀(120毫克，0.132毫莫耳)， 4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(76毫克，0.132毫莫耳)，碳酸鉀(546毫克，3.96毫莫耳)，溶於二氧六環 (5毫升)中，80℃條件下反應12小時。反應結束後，將反應液倒入水 (5毫升)中，用二氯甲烷(5毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，殘留物經矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=60:40)得(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(270毫克，0.45毫莫耳，產率34.6%)為白色固體。LCMS(ESI)m/z:
592[M+H]
+
第五步：將(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(270毫克，0.45毫莫耳),加到三氟乙酸(4毫升)溶於二氯甲烷 (20毫升)的混合液中，然後室溫條件下反應10小時。反應結束後，將反應液倒入水(5毫升)中，用二氯甲烷 (5毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮得粗產物。粗產物用高效液相層析法純化 (層析管柱：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流動相A：10毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B：乙腈，流速：60毫升/分鐘，洗提梯度：10分鐘內流動相B從35%升至70%，檢測波長：220奈米，滯留時間：9.15分鐘)得到(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)咪唑烷-4-甲醯胺(114 毫克，0.23毫莫耳，產率51.1%)，為白色固體。
LCMS(ESI)m/z: 491.60[M+H]+。
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.01-7.95 (m, 1H)，7.74-7.59 (m, 1H) ,7.55-7.39 (m, 3H) ,5.79-4.85(m, 1H), 3.93-3.36 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 3H).
實施例 25 ： ((S)-N-(3- 氯 -2 ， 4- 二氟苯基 )-N- 甲基 -2- 氧代 -3-(7-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1 ， 2-a] 吡啶 -5- 基 ) 咪唑烷 -4- 甲醯胺 ( 化合物 25)
第一步：將6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (2.01克，0.01莫耳)，二碳酸二叔丁酯(6.67克，0.03莫耳)，4-二甲胺基吡啶 (0.21克，0.002莫耳)，三乙胺(3.70克，0.03莫耳)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，在室溫下反應約10小時。反應結束後，反應液倒入飽和氯化鈉水溶液 (20毫升)中，用乙酸乙酯 (30毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，粗產物用矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=20：80)得到(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸叔丁酯(1.91克，0.006莫耳，產率60%)，為黃色固體。LCMS(ESI):
297[M+H]
+
第二步：將(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸叔丁酯 (360毫克，1.21毫莫耳)， (S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(
中間體 6 ，513毫克，1.32毫莫耳)，三(二亞苄基丙酮)二鈀 (110毫克，0.121毫莫耳)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(69.93 毫克，0.121 毫莫耳)，碳酸鉀(500 毫克，3.63 毫莫耳)溶於二氧六環溶液 (10毫升)，在80℃條件下反應10小時。反應結束後，將反應液倒入水(5毫升)中，用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，粗產物用矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=50：50)得到(S)-3-(6-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(264毫克，0.40毫莫耳，產率33%)，為黃色固體。LCMS (ESI):
650[M+H]
+
第三步：將(S)-3-(6-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯 (259毫克，0.39毫莫耳)，二氯甲烷(20毫升)溶於三氟乙酸(4毫升)，在室溫條件下反應10小時。反應結束後，將反應液倒入水(5毫升)中，用乙酸乙酯 (30毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，粗產物用矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：石油醚=50：50)得到(S)-3-(6-胺基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代咪唑烷-4-甲醯胺(45毫克，0.07毫莫耳，產率36.8%)，為黃色固體。LCMS (ESI):
450[M+H]
+
第四步：將(S)-3-(6-胺基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代咪唑烷-4-甲醯胺(60毫克，0.13毫莫耳), 氯乙醛 (10.14毫克，0.13毫莫耳),溶於無水乙醇 (2毫升)中，90℃條件下反應16小時。反應結束後，將反應液倒入水(10毫升)中，用乙酸乙酯（15毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮得(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)咪唑烷-4-甲醯胺(4.16毫克, 0.008毫莫耳，產率6%)為白色固體。
LCMS(ESI)m/z:
473.80[M+H]
+
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.05-8.01 (m, 1H)，7.98-7.93 (m, 1H) ,7.79-7.78(m, 1H) ,7.77-7.62(m, 1H), 7.49-7.27(m, 2H), 7.16-7.08 (m, 1H), 5.21-5.11 (m, 1H),4.17-3.52 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.21-2.94(m, 3H)。
實施例 26：(2S，3S，4S)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3，4-二羥基-N-(甲基-D3)-5-氧代-1-(7-(三氟甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)吡咯烷-2-甲醯胺 (
化合物 26)
以5-氯-7-(三氟甲基)-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶（
中間體 23-2）和
中間體 4為原料，合成方法同
化合物 16, 經高效液相層析純化(層析管柱：XBridge Shield RP18 OBD立管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A: 10 毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:8 min內25% B到50% B；波長:220奈米；滯留時間:7.83分鐘。得到(2S，3S，4S)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3，4-二羥基-N-(甲基-D3)-5-氧代-1-(7-(三氟甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)吡咯烷-2-甲醯胺(4.67 mg，10%產率，0.008毫莫耳)，為白色固體。
LCMS (ESI): 525.80[M+H]
+
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.66-9.62(m, 1H), 8.68-8.64 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.87-7.56(m, 1H), 5.85-5.32(m, 2H), 5.13-4.80(m, 1H), 4.50-4.29(m,1H), 4.10-4.05(m,1H)。
實施例 27：(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)吡咯并[1，2-b]噠嗪-2-基)咪唑烷-4-甲醯胺(
化合物 27)
第一步：將3，6-二氯-4-(三氟甲基)噠嗪(1.01克，4.61毫莫耳)、(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(
中間體 6 ，538毫克，1.38毫莫耳)、醋酸鈀(103.24毫克，0.46毫莫耳)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(266毫克，0.46毫莫耳)和碳酸鉀(1.91克，13.83毫莫耳)溶於1-4二氧六環(20毫升)溶液中，在80℃下反應2小時。LCMS可以檢測到所需的產品。所得混合物用二氯甲烷(3×5毫升)萃取。用鹽水(3×3毫升)洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液減壓濃縮。殘留物透過矽膠管柱層析(50%乙酸乙酯在石油醚中)純化，得到(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(6-氯-5-(三氟甲基)噠嗪-3-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(500毫克，0.87毫莫耳，產率19%)，為黃色固體。LCMS (ESI): 570 [M+H]
+
第二步：將(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(6-氯-5-(三氟甲基)噠嗪-3-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(450毫克，0.79毫莫耳)溶於1-4二氧六環(10毫升)的溶液中，室溫下加入1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(55毫克，0.08毫莫耳)和三丁基錫烷(520毫克，1.58毫莫耳)，然後升溫到80℃反應4小時。LCMS可以檢測到所需的產品。所得混合物用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。用飽和食鹽水(3x5毫升)洗滌合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液減壓濃縮。矽膠管柱層析(30%乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(6-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲基)噠嗪-3-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(300毫克，0.56毫莫耳，產率60%)的黃色油狀物。 LCMS (ESI): 574 [M+H]
+
第三步：將(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(6-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲基)噠嗪-3-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(150毫克，0.26毫莫耳)、氯化亞銅(25毫克，0.26毫莫耳)和三乙胺(726微升，5.23毫莫耳)溶於N-N二甲基乙醯胺(5毫升)溶液中，在140℃下反應過夜。LCMS可以檢測到所需的產品。所得混合物用乙酸乙酯(3×5毫升)萃取。用鹽水(3×3毫升)洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液減壓濃縮。濃縮後透過層析管柱:XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 毫米，5 微米；流動相A: 10 毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:10分鐘內39%到65% B；波長:220奈米；滯留時間:9.5分鐘。得到(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)吡咯并[1，2-b]噠嗪-2-基)咪唑烷-4-甲醯胺(16.38毫克，0.034毫莫耳，產率13%)，為淡黃色固體。
LCMS (ESI): 473.75[M+H]
+
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.25-8.22(m, 1H), 8.06-7.85 (m, 1H), 7.78-7.62 (m, 2H), 7.60-7.38(m, 1H), 6.95-6.91(m, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 5.68-4.75(m,1H), 3.54-3.50(m,1H),3.48-3.40(m,1H), 3.24-3.11(m,3H).
實施例 28a 和 實施例 28b：(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-3-((R)-7-羥基-7-甲基-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)-N-甲基-2-氧代咪唑烷-4-甲醯胺 和 (R)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-3-((R)-7-羥基-7-甲基-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)-N-甲基-2-氧代咪唑烷-4-甲醯胺
以
化合物 13為原料，合成方法同
化合物 8a。經高效液相製備(層析管柱:XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A: 10 毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:8 min內32% B到63% B；波長:220奈米；得到前峰，出峰時間: 6.30min，為黃色固體 和 後峰，出峰時間：7.58min， 為黃色固體。
化合物
28a
：
前峰。
LCMS (ESI): 504.75[M+H]
+
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.56-8.39 (m, 1H), 8.34-7.49 (m, 2H), 7.41-7.21 (m, 1H), 5.80-4.77 (m, 2H), 3.93-3.51 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 3H), 3.05-2.97(m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.25-2.12(m, 2H), 1.48-1.36 (m, 3H)。
化合物
28b
：
後峰。
LCMS (ESI): 504.80[M+H]
+
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.58-8.52 (m, 1H), 8.42-8.38 (m, 1H), 7.70-7.58 (m, 1H), 7.52-7.28 (m, 1H), 5.75-4.77 (m, 2H), 3.93-3.45 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 3H), 3.05-2.94(m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H),2.25-2.12 (m, 2H), 1.48-1.36 (m, 3H)。
實施例 29：(S)-6-(5-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(
化合物 29)
第一步：6-羥基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(1.01克，3.61毫莫耳)和三乙胺(721毫克，7.21毫莫耳)在二氯甲烷(10.00毫升)中的混合物在0℃下加入三氟甲磺酸酐 (1.22克，4.33毫莫耳)，室溫反應2小時，反應完畢後倒入水中，用乙酸乙酯(10毫升)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾後旋轉乾燥，用矽膠管柱層析(20%乙酸乙酯在石油醚中)純化得到4-(三氟甲基)-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(1.00克，1.8毫莫耳，68%產率)。LCMS (ESI): 410[M+H]
+
第二步：4-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)磺醯氧基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(0.20克，0.49毫莫耳)和(4S)-4-[N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基胺基甲醯基]-2-氧代咪唑烷羧酸叔丁酯(
中間體 6 ，0.19克，0.49毫莫耳)，三二亞苄基丙酮二鈀 (0.04克，0.05毫莫耳)，4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽 (0.03克，0.06毫莫耳)和碳酸鉀(0.13克，0.98毫莫耳)在二氧六環(5.00 毫升)中於80℃攪拌12小時，反應完成後將混合物倒入水中，用乙酸乙酯(10毫升)萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，透過矽膠管柱層析(30%乙酸乙酯在石油醚中)純化，得到(S)-6-(3-(叔丁氧基羰基)-5-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(0.16 g，0.24毫莫耳，產率50%)，為白色固體，LCMS (ESI): 649[M+H]
+
第三步：在室溫下(S)-6-(3-(叔丁氧基羰基)-5-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(200毫克，0.31 毫莫耳)和氫氧化鈉 (24.65毫克，0.62 毫莫耳)在甲醇(2.00 毫升)中的混合物室溫攪拌2小時，反應完成後旋幹得到6-{(5S)-3-[(叔丁基)氧羰基]-5-[N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基胺基甲醯基]-2-氧代咪唑烷基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(120毫克，產率61%，0.192毫莫耳)，為白色固體。LCMS (ESI): 635[M+H]
+
第四步：將(S)-6-(3-(叔丁氧基羰基)-5-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(100毫克，0.16毫莫耳)溶解在二氯甲烷 (10.00毫升)中，然後在反應中滴加三氟乙酸(2.00毫升)將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後將有機相旋轉乾燥，送高效液相層析製備(層析管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30×150毫米5μm，n；流動相A: 10 毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:8 min內45% B到75% B；波長:220奈米；滯留時間:6.93min；得到(S)-6-(5-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(17.92 毫克，21%，0.033毫莫耳)，為白色固體。
LCMS (ESI): 535.25[M+H]
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.66-9.62(m, 1H), 8.89-8.66 (m, 3H), 7.51-7.40 (m, 1H), 5.00-4.86(m, 1H), 3.56-3.42(m, 2H), 3.18-3.09(m, 3H).
實施例 30：(R)-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-1H-咪唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)噁唑烷-2-酮(
化合物 30)
(R)-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-1H-咪唑-2-基)噁唑烷-2-酮 (參考專利WO2021123785報導的方法合成得到) (70毫克，0.23毫莫耳)、4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯(98毫克，0.28毫莫耳)、碳酸鉀(96毫克，0.70毫莫耳)，三二亞苄基丙酮二鈀(21毫克，0.02毫莫耳)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽 (13毫克，0.02莫耳)在二氧六環(5毫升)的混合物在氮氣氛圍下在80度攪拌4小時。等待反應完成後，用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯(3x5毫升)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到粗產物。粗產物並透過高效液相純化(層析管柱:Xselect CSH C18 OBD管柱30*150mm 5μm，流動相A:水(0.05%甲酸)，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:8 分鐘內50% B到80% B，波長:220奈米；滯留時間:7.55分鐘。得到(R)-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-1H-咪唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)噁唑烷-2-酮(19.76 毫克，產率17%，0.039毫莫耳)，為白色固體。
LCMS (ESI): 501.15[M+H]
+
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.45(s, 1H), 8.04 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 6.4Hz, 1H), 7.80– 7.71 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.82-5.79 (m, 1H), 4.82 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.69-4.66 (m, 1H).
實施例 31 ：[(4S)-3-(7-環丙基(1，3-噻唑并[4，5-e]吡啶-5-基))-2-氧代咪唑烷-4-基]-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基甲醯胺
( 化合物 31)
第一步：將7-溴-5-氯-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶(
中間體 7，500.00毫克，2.00毫莫耳)，環丙基硼酸(688.52毫克，8.02毫莫耳)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(145.41毫克，0.20毫莫耳)，碳酸鉀(553.90毫克，4.01毫莫耳)在1，4-二氧六環(1.00毫升)中140度反應12小時，攪拌下將混合物倒入水中，用乙酸乙酯(5毫升)萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，用管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯= 60:40)，得到5-氯-7-環丙基-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶(300.00毫克，2毫莫耳，產率71%)為無色油狀物。LCMS (ESI):210[M+H]+
第二步：5-氯-7-環丙基-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶(0.10克，0.47毫莫耳)和4-[N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基胺基甲醯基]-2-氧代咪唑烷羧酸叔丁酯(
中間體 6 ，0.15克，0.38毫莫耳)，三(二亞苄丙酮)二鈀( (0.03克，0.05毫莫耳)，4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.01克，0.06毫莫耳)，碳酸鉀 (0.20克，1.42毫莫耳) 在14-二氧六環(10毫升)100度反應2小時。反應結束後，攪拌下將混合物倒入水中，用乙酸乙酯(5毫升)萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，用管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯= 80:20)，得到5-氯-7-環丙基-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶(300毫克，2毫莫耳，產率71%)，為無色油狀物，LCMS (ESI): 564[M+H]+
第三步：將(4S)-4-[N-(3-氯-2-氟-4-甲基苯基)-N-甲基胺基甲醯基]-3-(7-環丙基(1，3-噻唑并[4，5-e]吡啶-5-基))-2-氧代咪唑烷羧酸叔丁酯(85毫克，0.15毫莫耳)和三氟乙酸 (0.2毫升)和二氯甲烷 (1.00毫升)中的混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後旋蒸乾，用高效液相製備(管柱:XBridge Shield RP18 OBD立管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A:水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，流動相B:ACN；流速:60毫升/分鐘；梯度:10分鐘內30% B到60% B，60% B；波長:220奈米；滯留時間(分鐘):8.62，得到[(4S)-3-(7-環丙基(1，3-噻唑并[4，5-e]吡啶-5-基))-2-氧代咪唑烷-4-基]-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基甲醯胺(14.25毫克，0.15毫莫耳，14%產率)為白色固體。
LCMS (ESI): 464.05[M+H]
+
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.28-9.22(m, 1H), 8.00-7.93(m, 1H),7.74-7.64(m, 1H), 7.54-7.39 (m, 2H), 5.72-4.78(m, 1H),3.84-3.38(m, 2H), 3.15-3.13(m,3H),1.22-1.69(m,1H),1.01-0.99(m,2H)。
實施例 32 ：{(4S)-3-[7-(二甲基羰基)(1，3-噻唑并[4，5-e]吡啶-5-基)]-2-氧代咪唑烷-4-基}-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基甲醯胺
( 化合物 32)
第一步：7-溴-5-氯-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶(200毫克，0.80毫莫耳) ，三(二亞苄丙酮)二鈀 (57毫克，0.08毫莫耳), 4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(46毫克，0.08毫莫耳),磷酸鉀 (255毫克，1.20毫莫耳)，二甲基氧磷 (7毫克，0.96毫莫耳)在二氧六環(5毫升)溶液中，在100度反應4小時，反應結束後，體系冷卻至室溫，往混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15毫升)，用乙酸乙酯(25毫升)萃取，合併水相，用2M (5毫升)鹽酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取5次，每次5毫升。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮合併的有機相。用矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=70:30)得到1，4(5-氯(1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶-7-基))二甲基膦基-1-酮(150毫克，0.8毫莫耳，產率76%)，為無色油狀物。LCMS (ESI):246 [M+H]
+
第二步：5-氯-7-環丙基-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶(0.10克，0.47毫莫耳)和4-[N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基胺基甲醯基]-2-氧代咪唑烷羧酸叔丁酯(
中間體 6 ，0.3克，0.76毫莫耳)，三二亞苄基丙酮二鈀 (53毫克，0.08毫莫耳)，4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽 (43毫克，0.08毫莫耳)，碳酸銫 (733毫克，2.25毫莫耳)和5-氯(1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶-7-基))二甲基膦-1-酮(185毫克，0.75毫莫耳)在二氧六環(5毫升)中迴流2-4小時。反應結束後，將所得混合物減壓濃縮。透過矽膠管柱層析純化（用石油醚/乙酸乙酯=80:20)洗提，得到6(4S)-3-[7-(二甲基羰基)(1，3-噻唑并[4，5-e]吡啶-5-基)]-4-[N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基胺基甲醯基]-2-氧代咪唑烷羧酸叔丁酯(40毫克，0.75毫莫耳，產率9%)，為黃色固體。 LCMS (ESI):600 [M+H]+
第三步： 將(4S)-3-[7-(二甲基羰基)(1，3-噻唑并[4，5-e]吡啶-5-基)]-4-[N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基胺基甲醯基]-2-氧代咪唑烷羧酸叔丁酯(80毫克，0.13毫莫耳)和三氟乙酸(0.5毫升)和二氯甲烷 (2.00毫升)中的混合物在室溫下攪拌0.5小時，反應完成後用鹽水洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。透過高效液相純化(管柱:XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A:水(10 mmol/L NH4HCO3)，流動相B:ACN；流速:60毫升/分鐘；梯度:10分鐘內37% B到67% B；波長:220奈米；滯留時間(分鐘):8.53，產生白色固體形式的{(4S)-3-[7-(二甲基羰基)(1，3-噻唑并[4，5-e]吡啶-5-基)]-2-氧代咪唑烷-4-基}-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基甲醯胺(2.70毫克，0.13毫莫耳，產率4%)。
LCMS (ESI): 500.20 [M+H]
+
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.48-9.42(m, 1H), 8.90-8.78(m, 1H),7.79-7.64(m, 2H), 7.49-7.42 (m, 1H), 5.79-4.23(m, 2H),3.92-3.91(m, 1H), 3.16(s,3H),1.87(s,6H)。
實施例 33 ：(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)硒代苯并[2，3-b]吡啶-6-基)咪唑烷-4-甲醯胺
( 化合物 33)
第一步：取2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(20.00克，110毫莫耳)溶於四氫呋喃(200毫升)中，降溫至零下78攝氏度，滴加二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液(110毫升，220毫莫耳，2莫耳/升)。混合物移至室溫攪拌30分鐘後，再次降溫至零下78攝氏度，一次性加入無水N，N-二甲基甲醯胺(10.96克，150毫莫耳)。反應完成後，加入氯化銨飽和溶液(100毫升)，用乙酸乙酯(100毫升*2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮透過矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=70:30)純化，得到2-氯-4-(三氟甲基)煙醛(6.50克，28%產率,31毫莫耳)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z: 210[M+H]
+，
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 8.89-8.88 (m, 1H), 8.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。
第二步：取2-氯-4-(三氟甲基)煙醛(6.00克，29毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(60毫升)中，加入硒化鈉(3.58克，29毫莫耳)，室溫下攪拌2小時。反應完成後，無需後處理粗反應液直接用於下一步反應。LCMS(ESI)256[M+H]
+
第三步：向上述粗反應液中加入2-氯乙酸乙酯(7.10克，58毫莫耳)和乙酸鈉(5.68克，58毫莫耳)，室溫下攪拌2小時。反應完成後，加入水(30毫升)，用乙酸乙酯(40毫升*3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，所得2-((3-甲醯基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)硒基)乙酸乙酯粗產物(7.00克)為黃色油狀物，無需繼續純化直接用於下一步反應。LCMS(ESI)m/z: 342[M+H]
+
第四步：取2-((3-甲醯基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)硒基)乙酸乙酯粗產物(7.00克)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺(50毫升)，加入碳酸鉀(8.28克，60毫莫耳)，室溫下攪拌2小時。反應完成後過濾除去碳酸鉀固體，向濾液中加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(60毫升*3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，所得粗產物用矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=70:30)純化得到4-(三氟甲基)硒代苯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(3.50克，11毫莫耳，55%產率)，為淡黃色固體。LCMS(ESI)324[M+H]
+ ，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz,3H).
第五步：取4-(三氟甲基)硒代苯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(2.00克，6毫莫耳)，溶於乙酸(20毫升)，加入30%過氧化氫水溶液(4毫升，30毫莫耳)，體系升至80攝氏度，攪拌2小時。反應完成後濃縮反應液，得到2-(乙氧羰基)-4-(三氟甲基)硒代苯并[2，3-b]吡啶7-氧化物粗產物(2.00克)，為淡黃色固體，無需純化可用於下一步。LCMS(ESI)m/z: 340[M+H]
+
第六步：將2-(乙氧羰基)-4-(三氟甲基)硒代苯并[2，3-b]吡啶7-氧化物粗產物(2.00克)在室溫下加入三氯氧磷 (20毫升)的溶液中。將混合物在120℃下攪拌2小時。反應結束後，體系冷卻至室溫，將所得混合物減壓濃縮，所得粗產物用矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=70:30)純化得到6-氯-4-(三氟甲基)硒代苯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(1.80克，5毫莫耳，84.75%產率)，為淡黃色固體。LCMS(ESI)m/z: 358[M+H]
+
第七步：將6-氯-4-(三氟甲基)硒代苯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(150毫克，0.42毫莫耳),(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(
中間體 6 ，163毫克，0.42毫莫耳)，三(二亞苄基丙酮)二鈀 (37毫克，0.04毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(23毫克，0.04毫莫耳)和碳酸鉀 (174毫克，1.26毫莫耳)溶於二氧六環(15毫升)溶液中，在80℃下反應1小時。反應結束後，體系冷卻至室溫，將反應液倒入水(10毫升)中，所得混合物用乙酸乙酯(20毫升×2)萃取，用飽和食鹽水洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液減壓濃縮。粗產物透過矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=60:40)純化，得到(S)-6-(3-(叔丁氧基羰基)-5-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)硒代苯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(130毫克，0.18毫莫耳，產率44%)，為淡黃色固體。LCMS(ESI)m/z: 711[M+H]
+
第八步：將(S)-6-(3-(叔丁氧基羰基)-5-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)硒代苯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(130毫克，0.18毫莫耳)溶於甲醇(3毫升)溶液中，取氫氧化鈉(72毫克，1.8毫莫耳）溶於水(1毫升)中，並將其加入上述甲醇溶液中，將體系升至70攝氏度，攪拌反應1小時。反應結束後，體系冷卻至室溫，將反應液倒入水(5毫升)中，所得混合物用乙酸乙酯(20毫升×2)萃取，滯留水相，加入2莫耳/升鹽酸水溶液調節pH至3左右，用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得(S)-6-(5-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)硒代苯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸粗產物(90毫克)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z: 583[M+H]
+
第九步：將(S)-6-(5-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)硒代苯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸粗產物(90毫克， 15.46毫莫耳)，碳酸銀(1.7毫克，0.006毫莫耳)和醋酸(0.7毫克，0.012毫莫耳)溶於二甲基亞碸(4毫升)溶液中，將體系升至100攝氏度，攪拌反應4 小時。反應結束後，所得混合物直接過濾得粗產物。粗產物用高效液相層析法純化(層析管柱:Kinetex EVO prep C18，30*150，5 μm；流動相A:10 毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:10分鐘內37% B到67% B；波長:220奈米；滯留時間:8.53分鐘)得到(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)硒代苯并[2，3-b]吡啶-6-基)咪唑烷-4-甲醯胺(3.88毫克，0.007毫莫耳，產率4.8%)，為白色固體。
LCMS(ESI) 538.85[M+H]
+
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.67-8.64(m, 1H), 8.45-8.36(m, 1H), 7.83-7.70(m, 1H), 7.66-7.37 (m,3H), 5.82-4.86 (m,1H), 5.81-4.86(m,1H), 3.95-3.65(m,2H), 3.25-3.12(m,3H),
實施例 34 ：(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-3-(2-甲基-7-(三氟甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-2-氧代咪唑烷-4-甲醯胺
( 化合物 34)
第一步：將5-氯-7-(三氟甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺(500毫克，1.97毫莫耳)溶於乙腈(20毫升)溶液中，降溫至0℃，在0℃下，加入亞硝酸叔丁酯(0.35毫升)在0℃下反應10分鐘。然後加入溴化銅(660.46 毫克,2.96 毫莫耳)，0℃下反應30分鐘後轉室溫反應2小時。LCMS可以檢測到所需的產品。所得混合物用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。用鹽水(3×5毫升)洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液減壓濃縮。殘留物透過矽膠管柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(5:1)洗提，得到2-溴-5-氯-7-(三氟甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶(435毫克，產率70%)，為黃色固體。LCMS (ESI): 317 [M+H]+
第二步：將2-溴-5-氯-7-(三氟甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶(300毫克，0.94毫莫耳)溶於1-4二氧六環(10毫升)的溶液中，室溫下加入三甲基硼氧烷(0.32毫升，1.13毫莫耳)和碳酸鉀(195.58毫克，1.42毫莫耳)然後在氮氣氣氛下加入四(三苯基膦)鈀（109.13毫克，0.09毫莫耳）。反應在100℃下反應4小時。LCMS可以檢測到所需的產品。所得混合物用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。用飽和食鹽水(5毫升 x 3)洗滌合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液減壓濃縮。殘餘物透過矽膠管柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗提，得到5-氯-2-甲基-7-(三氟甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶(145 mg，產率61%)的黃色固體。 LCMS (ESI): 253 [M+H]+
第三步：將5-氯-2-甲基-7-(三氟甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶(130毫克，0.51毫莫耳)、(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(
中間體 6 ，160.45毫克，0.41毫莫耳)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(47.08毫克，0.05毫莫耳)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(29.74毫克，0.05毫莫耳)和碳酸鉀(213.00毫克，1.54毫莫耳)溶於1-4二氧六環(5毫升)溶液中，在80℃下反應2小時。LCMS可以檢測到所需的產品。所得混合物用二氯甲烷(3×5毫升)萃取。用鹽水(3×1毫升)洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液減壓濃縮。殘留物透過矽膠管柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗提，得到(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(2-甲基-7-(三氟甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(200毫克，產率64%)，為黃色固體。LCMS (ESI): 606 [M+H]+
第四步：將(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(2-甲基-7-(三氟甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(180毫克，0.30毫莫耳)於5毫升三氟乙酸：二氯甲烷(1: 5)中，室溫下反應0.5小時。LCMS可以檢測到所需的產品。減壓蒸餾後透過層析管柱: 層析管柱:XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A:水(10 毫莫耳每升 碳酸氫銨)，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:8 分鐘內33% B到65% B，65% B；波長:220奈米；滯留時間7.42分鐘；運行次數:0得到(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-3-(2-甲基-7-(三氟甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-2-氧代咪唑烷-4-甲醯胺(101.44毫克，產率68%)，為白色固體。
LCMS (ESI): 505.80 [M+H]+
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.70-8.69(s, 1H), 7.85-7.73(m, 1H),7.73-7.63(m, 1H), 7.52-7.39 (m, 1H), 5.80-4.83 (m, 1H),3.90-3.41(m, 2H), 3.24-3.11(s,3H),2.90-2.93(s,3H).
實施例 35 ：{(4S)-3-[2-胺基-7-(三氟甲基)(1，3-噻唑并[4，5-e]吡啶-5-基)]-2-氧代咪唑烷-4-基}-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基甲醯胺
( 化合物 35)
第一步： 5-氯-7-(三氟甲基)-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺(100.00毫克，0.39毫莫耳)、二碳酸二叔丁酯 (257.86毫克，1.18毫莫耳)和二甲胺基吡啶 (0.12毫克，0.00毫莫耳)在二氯甲烷 (3.00毫升)中的混合物在室溫下攪拌12小時。等待反應完成後，用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。透過管柱層析層析 (石油醚：乙酸乙酯=90:10)純化粗產物，得到產物{二(叔丁氧基)-N-[5-氯-7-(三氟甲基)(1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)]羰基胺基}甲酸叔丁酯(170 毫克，0.37毫莫耳， 60%產率)。為無色油狀物。LCMS (ESI): 454 [M+H]
+
第二步：{二(叔丁氧基)-N-[5-氯-7-(三氟甲基)(1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)]羰基胺基}甲酸叔丁酯(100.00毫克，0.22 毫莫耳)、(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(
中間體 6 ，85.88 毫克，0.22毫莫耳)、三(二亞苄丙酮)二鈀(20.18 毫克, 0.02 毫莫耳), 4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(12.76 毫克, 0.02 毫莫耳) 和碳酸鉀 (91.22 毫克, 0.66 毫莫耳) 在二氧六環(10.00 毫升) 中100度反應1小時，反應完成後，用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。透過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=70:30)純化粗產物，得到{(4S)-三(叔丁氧基)-3-[2-胺基-7-(三氟甲基)(1，3-噻唑并[4，5-e]吡啶-5-基)]-2-氧代咪唑烷-4-基}-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基甲醯胺產物(200 毫克，0.24毫莫耳，80%產率)，為黃色固體。LCMS (ESI): 807[M+H]
+
第三步：將{(4S)-三(叔丁氧基)-3-[2-胺基-7-(三氟甲基)(1，3-噻唑并[4，5-e]吡啶-5-基)]-2-氧代咪唑烷-4-基}-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基甲醯胺(200.00毫克，0.25 毫莫耳)和三氟乙酸 (2.00 毫升)在二氯甲烷 (10.00 毫升)中的混合物在室溫下攪拌1小時。反應完成後，加入飽和食鹽淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。粗產物用高效液相層析純化:(管柱:Xselect CSH C18 OBD管柱30*150mm 5μm，n；流動相A:水(0.05%甲酸)，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:8 min內25% B到50% B，50% B；波長:220奈米；滯留時間:7.15分鐘。得到{(4S)-3-[2-胺基-7-(三氟甲基)(1，3-噻唑并[4，5-e]吡啶-5-基)]-2-氧代咪唑烷-4-基}-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基甲醯胺(20.22 毫克，16%產率)，為白色固體。
LCMS (ESI): 507.25[M+H]
，
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.40-8.34(s, 1H), 8.13-8.06(m,2H),7.68-7.57(m, 1H), 7.55-7.38 (m, 2H), 5.70-4.75(m, 1H),3.86-3.45(m, 2H), 3.22-3.16(m,3H)。
實施例 36 ：(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-3-(2-氰基-7-(三氟甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-N-甲基-2-氧代咪唑烷-4-甲醯胺(
化合物 36)
將氰化亞銅(26.64毫克，0.30毫莫耳)，亞硝酸叔丁酯(30.48毫克，0.30毫莫耳)在乙腈 (10.00毫升)中的溶液在50℃攪拌10分鐘。然後。在相同溫度下，將在乙腈 (5.00 毫升)中的{(4S)-3-[2-胺基-7-(三氟甲基)(1，3-噻唑并[4，5-e]吡啶-5-基)]-2-氧代咪唑烷-4-基}-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基甲醯胺(
化合物 35，100.00毫克，0.20 毫莫耳)加入到混合物中。濃縮反應溶液，透過製備型HPLC純化粗產物:管柱:XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A:水(10 mmol/L NH4HCO3)，流動相B:ACN；流速:60毫升/分鐘；梯度:10分鐘內37% B到67% B；波長:220奈米；RT1(分鐘):8.53 得到(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-3-(2-氰基-7-(三氟甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-N-甲基-2-氧代咪唑烷-4-甲醯胺(3.57毫克，3%產率)，為黃色固體。
LCMS (ESI): 517.20[M+H]+
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.03-8.97(m, 1H), 8.13-8.05(m, 1H),7.74-7.68(m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 5.07-4.86(m, 1H),3.62-3.58(m, 1H), 3.51-3.49(m,1H),3.22-3.17(m,3H)
實施例 37:{(2S，3S，4S)-1-[7，7-二氟-4-(三氟甲基)(5，6，7-三氫環戊[1，2-e]吡啶-2-基)]-3，4-二羥基-5-氧代吡咯烷-2-基}-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基甲醯胺
( 化合物 37)
第一步：((1S，2S，5S)-7，7-二甲基-4-氧代-6，8-二氧雜-3-氮雜雙環[3 . 3 . 0]辛-2-基)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基甲醯胺(
中間體 4， 400.00毫克，1.10毫莫耳)、2-氯-4-(三氟甲基)-5，6-二氫環戊[2，1-b]吡啶-7-酮(
化合物 12-5 ，388.59毫克，1.65毫莫耳)將碳酸鉀 (455.25毫克，3.30毫莫耳)、三二亞苄基丙酮二鈀 (100.70毫克，0.11毫莫耳)和4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽 (63.67毫克，0.11毫莫耳)在二氧六環(20.00毫升)中的溶液在80度下攪拌2小時。反應結束後，體系冷卻至室溫，往混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15毫升)，用乙酸乙酯(25毫升)萃取，合併水相，用乙酸乙酯萃取5次，每次5毫升。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮合併的有機相。得到{(1S，2S，5S)-7，7-二甲基-4-氧代-3-[7-氧代-4-(三氟甲基)(5，6-二氫環戊[1，2-e]吡啶-2-基)]-6，8-二氧雜-3-氮雜雙環[3 . 3 . 0]辛-2-基}-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基甲醯胺(140.00毫克，1.09毫莫耳，產率23%)為無色油狀物。LCMS (ESI): 563[M+H]
+
第二步：向{(1S，2S，5S)-7，7-二甲基-4-氧代-3-[7-氧代-4-(三氟甲基)(5，6-二氫環戊[1，2-e]吡啶-2-基)]-6，8-二氧雜-3-氮雜雙環[3 . 3 . 0]辛-2-基}-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基甲醯胺(140.00毫克，0.25毫莫耳) 的醋酸(8.00毫升)溶液中，加入乙烷-1，2-二硫醇(70.29毫克，0.75毫莫耳)和三氯化鋁 (13.27毫克，0.10毫莫耳)。然後用氮氣替換反應系統三次。將所得混合物在80度攪拌過夜2小時。完成後，用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。粗產物透過逆相低壓層析(5%~60%的碳酸氫銨水/乙腈，產品30% 得到)純化得到 {(2S，3S，4S)-3，4-二羥基-5-氧代-1-[9-(三氟甲基)螺[1，3-二硫雜環戊烷-2，7'-5，6，7-三氫環戊[2，1-e]吡啶]-7-基]吡咯烷-2-基}-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基甲醯胺(60.00毫克，0.24毫莫耳，產率40%)， LCMS (ESI): 599 [M+H]+
第三步：在-78℃下，向N-溴代琥珀醯亞胺 (35.66毫克，0.20毫莫耳)的二氯甲烷 (6.00毫升)溶液中加入氫氟酸吡啶 (0.60毫升)。將混合物攪拌0.5小時，然後加入在二氯甲烷 (0.5毫升)中的{(2S，3S，4S)-3，4-二羥基-5-氧代-1-[9-(三氟甲基)螺[1，3-二硫雜環戊烷-2，7’-5，6，7-三氫環戊烷并[1，2-e]吡啶]-7-基]吡咯烷-2-基}-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基甲醯胺(90.00毫克，0.02毫莫耳)。完成後，用冰水稀釋反應混合物，並用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。濃縮反應溶液，殘餘物透過透過逆相低壓層析(5%~60%的碳酸氫銨水/乙腈，產品45% 得到)純化，得到粗產物(60毫克)。並透過高效液相純化粗產物:管柱:Xselect CSH C18 OBD管柱30*150mm 5μm，n；流動相A:水(0.05%FA)，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:8 min內25% B到50% B；波長:220奈米；滯留時間：7.15分鐘。得到{(2S，3S，4S)-1-[7，7-二氟-4-(三氟甲基)(5，6，7-三氫環戊[1，2-e]吡啶-2-基)]-3，4-二羥基-5-氧代吡咯烷-2-基}-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基甲醯胺(11.18毫克，0.1毫莫耳，產率20%)，為白色固體。
LCMS (ESI): 545.00[M+H]
+
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.60-8.52(m, 1H), 7.94-7.43(m, 2H), 5.74-5.25(m, 2H),5.04-4.79(m, 1H), 4.48-4.33(m,1H),4.09-3.98(m,1H),3.20-3.19(m,2H), 2.79-2.74(m,2H)。
實施例 38:6-{(5S)-5-[N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基胺基甲醯基]-2-氧代咪唑烷基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺
( 化合物 38)
第一步：將4-(三氟甲基)-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(800毫克，1.96毫莫耳)，(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(
中間體 6 ，768毫克，1.96毫莫耳) 溶於1,4-二氧六環(50毫升)中，然後加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(44毫克，0.20毫莫耳)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.14克，0.20毫莫耳)，無水碳酸鉀(4.08克，3.88毫莫耳)。混合液在80℃條件下反應1小時。反應結束後，將反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(60毫升)中，乙酸乙酯(60毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，得粗產物用矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=20：80) 得到 (S)-6-(3-(叔丁氧基羰基)-5-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(780毫克，1.20毫莫耳，產率61%)，為淡黃色固體粉末。LCMS (ESI)
m/z: 649 [M+H]
+
第二步：將(S)-6-(3-(叔丁氧基羰基)-5-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(350毫克，0.54毫莫耳)，溶於氨甲醇 (7M，30毫升)溶液中，80℃下反應2小時。反應結束後，將反應液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，得粗產物用矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=30：70)得到(S)-3-(2-胺基甲醯基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(250毫克，0.40毫莫耳，產率73%)，為淡黃色色固體粉末。LCMS (ESI)
m/z: 634 [M+H]
+
第三步：將(S)-3-(2-胺基甲醯基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(125毫克，0.20毫莫耳)溶於三氟乙酸 (5毫升)及二氯甲烷(25毫升)。混合液在室溫條件下反應1小時，反應結束後，將反應液濃縮得粗產物。粗產物用製備液相 (層析管柱:Kinetex EVO prep C18，30*150，5 μm；流動相A:水(10 mmol/L NH4HCO3)，流動相B:ACN；流速:60毫升/分鐘；梯度:8 min內20% B到50% B，50% B；波長:220奈米；RT1(分鐘):7.97；運行次數:0得到29.86毫克6-{(5S)-5-[N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基胺基甲醯基]-2-氧代咪唑烷基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺，為白色固體。
LCMS(ESI) 534.20 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 – 8.70 (m, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 8.19 – 8.16 (m, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.51 – 7.47 (m, 1H), 5.65 – 4.66 (m, 1H), 3.60 – 3.41 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 3H).
實施例 39 ：(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-3-(2-氰基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)-N-甲基-2-氧代咪唑烷-4-甲醯胺
( 化合物 39)
第一步：將(4S)-3-[2-胺基甲醯基-4-(三氟甲基)噻吩并[3，2-e]吡啶-6-基]-4-[N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基胺基甲醯基]-2-氧代咪唑烷羧酸叔丁酯的混合物(500.00毫克，0.79毫莫耳) 將在二氯甲烷 (0.50毫升)中的吡啶(7.5毫克，9.46毫莫耳)、三氟乙酸酐(198.77毫克，0.95毫莫耳)在室溫下攪拌12小時，然後將混合物濃縮並透過管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=70：30)。得到(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(2-氰基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(200毫克，產率59%)，為無色油狀物。LCMS (ESI): 616 [M+H]
+
第二步：將(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(2-氰基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(100毫克，0.17毫莫耳)溶於三氟乙酸 (1毫升)和二氯甲烷(5毫升)中，體系室溫攪拌1小時。反應結束後，所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(50毫克)用製備高效液相層析純化，條件如下(層析管柱:Xselect CSH C18 OBD管柱30*150mm 5μm，n；流動相A:水(0.05%三氟乙酸)，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:8 min內50% B到90% B，90% B；波長:220奈米；RT1(分鐘):6.22；運行次數:0。得到(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-3-(2-氰基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)-N-甲基-2-氧代咪唑烷-4-甲醯胺(4.94毫克，0.009毫莫耳，產率63%)。為白色固體。
LCMS (ESI): 516.25 [M+H]+
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm8.87-8.81(m, 1H), 8.45-8.42(m, 1H), 8.05-7.96(m, 1H), 7.76-7.69 (m,1H), 7.47-7.39(m,1H), 5.82-4.86(m, 1H), 3.61-3.55(m, 1H), 3.42-3.40(m,1H),3.25-3.18(m,3H)
實施例 40:(6-{(5S)-5-[N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基胺基甲醯基]-2-氧代咪唑烷基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲醯胺
( 化合物 40)
第一步：6-{(5S)-3-[(叔丁基)氧羰基]-5-[N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基胺基甲醯基]-2-氧代咪唑烷基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(500毫克，0.77毫莫耳)和氫氧化鈉(61毫克，1.54毫莫耳)的甲醇(10.00 毫升)混合物在室溫下攪拌5h，然後用稀鹽酸調節酸性(pH=3)並過濾，得到6-{(5S)-3-[(叔丁基)氧羰基]-5-[N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基胺基甲醯基]-2-氧代咪唑烷基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(300毫克，0.77毫莫耳，產率61%)，為無色油狀物。LCMS (ESI):634 [M+H]
+
第二步：(S)-6-(3-(叔丁氧基羰基)-5-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(300毫克，0.47毫莫耳)、甲胺 (27毫克，0.94毫莫耳)、2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(303毫克，0.94毫莫耳)、N，N-二異丙基乙胺 (182毫克，1.42毫莫耳)在二甲基甲醯胺 (5.00毫升)中攪拌2小時，然後倒入水(10毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升)萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到粗產物，然後透過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=70:30)純化得到叔丁基(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(2-(甲基胺基甲醯基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基2-氧代咪唑烷-1-羧酸酯(200.00毫克，0.47毫莫耳，產率65%)，為黃色固體。 LCMS (ESI): 648[M+H]+
第三步：叔丁基(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(2-(甲基胺基甲醯基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基2-氧代咪唑烷-1-羧酸酯(250毫克，0.39毫莫耳)在三氟乙酸(2毫升)和二氯甲烷(6毫升)中的混合物在室溫下攪拌2小時。旋轉乾燥，用高效液相層析純化(管柱:XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150mm，5 μm；流動相A:水(10 mmol/L 碳酸氫銨)，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:10分鐘內30% B到60% B，60% B；波長:220奈米；滯留時間(分鐘):8.62；得到(6-{(5S)-5-[N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基胺基甲醯基]-2-氧代咪唑烷基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲醯胺(30.73毫克，0.38毫莫耳，14% 產率)為白色固體。
LCMS (ESI): 548.25 [M+H]
+
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.96-8.92(m, 1H), 8.76-8.72(m, 1H),8.14-8.10(m, 1H), 7.90-7.75 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.51-7.39(m, 1H), 5.81-4.86(m, 1H),3.58-3.48(m,2H), 3.27-3.23(m,3H),2.83-2.82(m,3H)。
實施例 41 ：(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-N-甲基-2-氧代咪唑烷-4-甲醯胺
( 化合物 41)
第一步：8-氯-4-氫咪唑并[1，2-a]吡嗪(100毫克，0.65毫莫耳)、(4S)-4-[N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基胺基甲醯基]-2-氧代咪唑烷羧酸叔丁酯(
中間體 6，253毫克，0.65毫莫耳)、碳酸鉀 (269毫克，1.95毫莫耳)、醋酸鈀 (14毫克，0.07毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(37 毫克, 0.07 毫莫耳)的二氧六環(10毫升)溶液在80度反應12小時，反應完成後將混合物倒入水(5毫升)中，用乙酸乙酯(5毫升)萃取，乾燥並濃縮，然後透過管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=70：30)，得到(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(60毫克，0.118毫莫耳，18%產率)為無色油狀物。LCMS (ESI): 506 [M+H]+
第二步：將(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(60毫克，0.11毫莫耳)溶於三氟乙酸 (1毫升)和二氯甲烷(5毫升)中，體系室溫攪拌1小時。反應結束後，所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(50毫克)用製備高效液相層析純化， 條件如下(層析管柱:Xselect CSH C18 OBD管柱30*150mm 5μm，n；流動相A:水(10 mmol/L碳酸氫銨)，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:8 min內15% B到40% B，40% B；波長:220奈米；滯留時間(分鐘):7.23分鐘。得到(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-N-甲基-2-氧代咪唑烷-4-甲醯胺(59毫克，0.10毫莫耳，產率63%)，為白色固體。
LCMS (ESI): 406.80 [M+H]
+
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.40-8.30(m, 1H), 8.10-8.05(m, 1H),7.80-7.70(m, 1H), 7.68-7.50 (m, 2H), 7.48-7.28(m,2H), 6.28-5.35(m,1H), 3.93-3.42(m,2H),3.20-3.05(m,3H).
實施例 42 ：(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)異噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基)咪唑烷-4-甲醯胺
( 化合物 42)
第一步：將異噁唑-5-基胺(50.00毫克，0.59毫莫耳)和4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(109.49毫克，0.59毫莫耳)在醋酸(1.00毫升)中的混合物在120度下攪拌12小時。反應結束後，將反應液倒入水 (50毫升)中，用乙酸乙酯 (50毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，粗產物用矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：石油醚=80：20)得到4-(三氟甲基)-7-氫異噁唑并[5，4-b]吡啶-6-酮(30.00毫克，25%產率，0.146毫莫耳)，為黃色油狀物。LCMS (ESI): 205 [M+H]
+
第二步：將4-(三氟甲基)-7-氫異噁唑并[5，4-b]吡啶-6-酮(300毫克， 1.46毫莫耳)的三氯氧磷(2毫升)溶液在150℃下微波攪拌2小時。反應後，將反應溶液濃縮並倒入水中，用乙酸乙酯(30毫升)萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到粗產物，然後濃縮並透過管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=50:50)得到6-氯-4-(三氟甲基)異唑并[5，4-b]吡啶(300毫克，產率55%，1.4毫莫耳)，為白色固體。LCMS (ESI): 223 [M+H]
+
第三步： 6-氯-4-(三氟甲基)異唑并[5，4-b]吡啶(40毫克，0.18毫莫耳)、(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(70毫克，0.18毫莫耳)，碳酸鉀(70毫克，0.54毫莫耳)，三(二亞苄基丙酮)二鈀 (20毫克，0.02毫莫耳)，4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(10毫克，0.02毫莫耳)的二氧六環溶液(4.00毫升)中在80度下攪拌12小時。將混合物倒入水(5毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，透過管柱層析(二氯甲烷：甲醇=80：20)純化粗產物，得到(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)異噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(50毫克，產率48%，0.086毫莫耳)，為黃色油狀物LCMS (ESI): 576 [M+H]
+
第四步：向(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)異噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(210.00毫克, 0.36毫莫耳)的二氯甲烷(10毫升)的溶液中加入三氟乙酸(5毫升)。混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應溶液，透過手性_HPLC純化粗產物:管柱:CHIRALPAK-IA 2*25cm，5m；流動相A: 正己烷(0.1%甲酸)，流動相B:乙醇：二氯甲烷 = 1:1；流速:20毫升/分鐘；梯度:等度20；波長:254/220奈米；RT1(分鐘):7.44樣品溶劑:乙醇；注射量:2.0毫升；運行次數:3次。產生白色固體的(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)異唑并[5，4-b]吡啶-6-基)咪唑烷-4-甲醯胺(18.53 毫克，10%產率, 0.038 毫莫耳)為白色固體。
LCMS (ESI): 475.90 [M+H]
+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78-8.76 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.20-6.95 (m, 2H), 5.55-4.67 (m, 1H), 3.21-3.20 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.01-2.92 (m, 1H).
實施例 43 ：(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-3-(7-(甲硫基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-2-氧代咪唑烷-4-甲醯胺 (
化合物 43)
第一步：將7-溴-5-氯噻唑并[5，4-b]吡啶 (500毫克，2.02毫莫耳)溶於四氫呋喃(50毫升)中，然後加入甲硫醇鈉 (141毫克，2.02毫莫耳)，60℃條件下反應2小時。反應結束後，將反應液倒入水 (50毫升)中，用乙酸乙酯 (50毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，粗產物用矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：石油醚=75：25)得到5-氯-7-(甲硫基)噻唑并[5，4-b]吡啶 (350毫克，1.62毫莫耳，產率80%)，為白色固體。LCMS (ESI): 217 [M+H]
+
第二步：將5-氯-7-(甲硫基)噻唑并[5，4-b]吡啶 (350毫克，1.62毫莫耳)用1,4-二氧六環(30毫升)溶解加入(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(535毫克，1.37毫莫耳)中，再加入三二亞苄基丙酮二鈀(126毫克，0.14毫莫耳)，4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(79毫克，0.14毫莫耳)，無水碳酸鉀(569毫克，4.12毫莫耳)在80℃攪拌反應過夜。反應結束後，將濾液濃縮，粗產物用矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=85：15)純化得到(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(7-(甲硫基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(210毫克，0.37毫莫耳，產率24.67%)，為白色固體。LCMS (ESI): 570 [M+H]
+
第三步：將(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-3-(7-(甲硫基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(210毫克，0.37毫莫耳)溶解於二氯甲烷：三氟乙酸(10毫升：2毫升)，室溫下反應2小時，反應完畢後旋轉乾燥，粗產物用高效液相層析法進行純化(層析管柱:終極μXB-C18；流動相A:水(10毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液)，流動相B:乙腈；流速:100毫升/分鐘毫升/分鐘；梯度:20分鐘內30% B到60% B；波長:254奈米/220奈米；滯留時間:19分鐘）得到(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-3-(7-(甲硫基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-2-氧代咪唑烷-4-甲醯胺(73毫克，0.16毫莫耳，產率43%)為白色固體。
LCMS (ESI): 470.20 [M+H]
+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24-9.18 (m, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 5.72-4.92 (m, 1H), 3.87– 3.45 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 3H), 2.53-2.48 (m, 3H).
實施例 44 ：(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(7-((三氟甲基)硫代)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)咪唑烷-4-甲醯胺
( 化合物 44)
第一步：將三甲基氯矽烷(43毫克， 0.4毫莫耳)、碘化鈉(44毫克，0.4毫莫耳)、7-溴-5-氯-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶(50毫克，0.2毫莫耳)在乙腈 (1.00毫升)中的混合物在80度下攪拌3小時。反應結束後，將反應液倒入水 (50毫升)中，用乙酸乙酯 (50毫升×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，濾液濃縮，粗產物用矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：石油醚=15：75)得到7-碘-5-氯-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶(20毫克，40%產率，0.058毫莫耳)，為黃色油狀物。LCMS (ESI): 342 [M+H]
+
第二步：將硫三氟甲基銅鹽(64毫克，0.2毫莫耳)和7-碘-5-氯-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶(50毫克，0.2毫莫耳)在二氧六環(1.00毫升)中的混合物在100度攪拌過夜。反應後，將反應溶液濃縮並倒入水中，用乙酸乙酯(30毫升)萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到粗產物，然後濃縮並透過管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=30%)得到 5-氯-7-(三氟甲硫基)-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶(27毫克，0.1毫莫耳，產率50%)，為白色固體。LCMS (ESI): 272 [M+H]
+
第三步： 5-氯-7-(三氟甲硫基)-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶(200毫克，0.74毫莫耳)，(4S)-4-[N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基胺基甲醯基]-2-氧代咪唑烷羧酸叔丁酯(290毫克，0.74毫莫耳)，碳酸鉀 (310毫克，2.22毫莫耳)，三(二亞苄基丙酮)二鈀 (30毫克，0.07毫莫耳) ，4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽 (20毫克，0.07 毫莫耳)在二氧六環(1.00 毫升)中於80℃下反應12小時，將混合物倒入水(2毫升)中，用乙酸乙酯(5毫升*3)萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，透過管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=45：55)純化粗產物，得到(4S)-4-[N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基胺基甲醯基]-2-氧代-3-[7-(三氟甲硫基)(1，3-噻唑并[4，5-e]吡啶-5-基)]咪唑烷羧酸叔丁酯(50毫克，產率48%，0.086毫莫耳)，為黃色油狀物LCMS (ESI): 624 [M+H]
+
第四步：向(S)-4-((3-氯-2，4-二氟苯基)(甲基)胺基甲醯基)-2-氧代-3-(7-((三氟甲基)硫代)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(50毫克, 0.086毫莫耳)的二氯甲烷(10毫升)的溶液中加入三氟乙酸(5毫升)。混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應溶液，透過高效液相層析法進行純化(層析管柱:μXB-C18；流動相A:水(10毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液)，流動相B:乙腈；流速:100毫升/分鐘毫升/分鐘；梯度:20分鐘內30% B到60% B；波長:254奈米/220奈米；滯留時間:16分鐘)產生白色固體的(S)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-N-甲基-2-氧代-3-(7-((三氟甲基)硫代)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)咪唑烷-4-甲醯胺(1.77毫克，4產率, 0.003毫莫耳)為白色固體。
LCMS (ESI): 524 [M+H]
+
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.46-9.34 (m, 1H), 8.85-8.73 (m, 1H), 7.80-7.63 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 1H), 5.78-4.83 (m, 1H), 4.12-3.52 (m, 2H), 3.18-2.97 (m, 3H)
實施例 45 ：(2S，3S，4S)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3，4-二羥基-N-(甲基-D3)-5-氧代-1-(7-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲醯胺
( 化合物 45)
向(3aS，4S，6aS)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-N-(甲基-D3)-6-氧代-5-(7-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)四氫-4H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺(80毫克，0.142毫莫耳)的乙酸 (8.00毫升)溶液中加入無水氯化鋁(8毫克，0.056毫莫耳)，混合物在80℃下攪拌2小時。濃縮反應溶液，透過高效液相層析純化粗產物:管柱:Kinetex 5 m EVO C18，30mm * 150mm；流動相A:水(10毫莫耳/升 碳酸氫銨)，流動相B:20mm 氫氧化鈉+10% 乙腈；流量:60毫升/分鐘毫升/分鐘；梯度:8分鐘內20% B到50% B；波長:254奈米/220奈米；滯留時間(分鐘): 7.55，得到(2S，3S，4S)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3，4-二羥基-N-(甲基-D3)-5-氧代-1-(7-氧代-4-(三氟甲基)-6，7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲醯胺(10 毫克，產率13%，0.019毫莫耳)，為白色固體。
LCMS (ESI): 523.30 [M+H]
+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73-8.69 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 5.79-5.56 (m, 2H), 5.24-5.23 (m, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.83-2.82 (m, 1H).
實施例 46 ：(2S，3S，4S)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3，4-二羥基-N-(甲基-D3)-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)硒代苯基[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-2-甲醯胺 (
化合物 46)
第一步：將6-氯-4-(三氟甲基)硒代苯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(200毫克，0.56毫莫耳)、(3aS，4S，6aS)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-N-(甲基-D3)-6-氧代四氫-4H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺(203毫克，0.56毫莫耳)，三(二亞苄基丙酮)二鈀 (55毫克，0.06毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(35毫克，0.06毫莫耳)和碳酸鉀 (232毫克，1.68毫莫耳)溶於二氧六環(15毫升)溶液中，在80℃下反應1小時。反應結束後，體系冷卻至室溫，將反應液倒入水(10毫升)中，所得混合物用乙酸乙酯(20毫升×2)萃取，用飽和食鹽水洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液減壓濃縮。粗產物透過矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=60:40)純化，得到6-((3aS，4S，6aS)-4-((5-氯-2，4-二氟苯基)(甲基-d3)胺基甲醯基)-2，2-二甲基-6-氧代四氫-5H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)-4-(三氟甲基)硒代苯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(250毫克，0.37毫莫耳，產率65%)，為淡黃色固體。LCMS(ESI)m/z:
685[M+H]
+。
第二步：將6-((3aS，4S，6aS)-4-((5-氯-2，4-二氟苯基)(甲基-d3)胺基甲醯基)-2，2-二甲基-6-氧代四氫-5H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)-4-(三氟甲基)硒代苯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(250毫克，0.37毫莫耳)溶於甲醇(3毫升)和四氫呋喃(3毫升)溶液中，取氫氧化鉀(414毫克，7.4毫莫耳)溶於水(3毫升)中，0攝氏度將其加入上述溶液中，將體系升至室溫，攪拌反應2小時。反應結束後，將反應液倒入水(10毫升)中，所得混合物用乙酸酸乙酯(20毫升×2)萃取，保留水相，加入甲酸調節pH至5左右，用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得6-((3aS，4S，6aS)-4-((5-氯-2，4-二氟苯基)(甲基-d3)胺基甲醯基)-2，2-二甲基-6-氧代四氫-5H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)-4-(三氟甲基)硒代苯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸粗產物(200毫克)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z:
657[M+H]
+。
第三步：將6-((3aS，4S，6aS)-4-((5-氯-2，4-二氟苯基)(甲基-d3)胺基甲醯基)-2，2-二甲基-6-氧代四氫-5H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)-4-(三氟甲基)硒代苯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸粗產物(200毫克)，碳酸銀(2.8毫克，0.01毫莫耳)和醋酸(1.2毫克，0.02毫莫耳)溶於二甲基亞碸(4毫升)溶液中，將體系升至100攝氏度，反應過夜。反應結束後，將反應液倒入水(4毫升)中，所得混合物用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，用飽和食鹽水(5毫升×3)洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液減壓濃縮。得(3aS，4S，6aS)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-N-(甲基-D3)-6-氧代-5-(4-(三氟甲基)硒代苯基[2，3-b]吡啶-6-基)四氫-4H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺粗產物(150毫克)，為黑色固體。LCMS(ESI)m/z:
613[M+H]
+。
第四步：將(3aS，4S，6aS)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-N-(甲基-D3)-6-氧代-5-(4-(三氟甲基)硒代苯基[2，3-b]吡啶-6-基)四氫-4H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-c]吡咯-4-甲醯胺粗產物(150毫克)，無水氯化鋁(13.2毫克，0.1毫莫耳)溶於乙酸，將體系升至80攝氏度，反應過夜。減壓濃縮除去部分溶劑得到粗產物，粗產物過濾後用高效液相層析法純化(層析管柱:Kinetex EVO prep C18，30*150，5 μm；流動相A:10 毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B:乙腈；流速:60毫升/分鐘；梯度:10分鐘內25% B到60% B；波長:254奈米/220奈米；滯留時間:8.87分鐘)得到(2S，3S，4S)-N-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3，4-二羥基-N-(甲基-D3)-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)硒代苯基[2，3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-2-甲醯胺(24.93毫克，0.04毫莫耳，產率16.3%)，為淺粉色固體。
LCMS(ESI)m/z:
573[M+H]
+
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.58-8.52 (m, 2H), 7.98-7.68 (m, 2H), 7.67-7.55 (m, 1H), 5.75-5.63 (m, 2H), 5.29-4.92 (m, 1H), 4.83-4.05 (m, 2H).
效果實施例 1 Polθ 聚合酶酶活檢測實驗
採用PicoGreen法在體外測定化合物抑制Polθ聚合酶活力的能力。
純化大腸桿菌表現的His-TEV-SUMO標記的Polθ蛋白(胺基酸1792-2590)，於-80℃分裝保存。
檢測緩衝液成分為25 mM Tris HCI pH 7.5，12.5 mM NaCI，0.5 mM MgCI
2，5%甘油，0.01% Triton X-100，0.01% BSA和1 mM DTT。
待測化合物在100% DMSO中稀釋製備，按濃度要求在稀釋盤(Greiner-781280)中用Bravo(Agilent)三倍稀釋成10個濃度點。之後用Bravo將DMSO中稀釋的化合物以20倍的比例稀釋到檢測緩衝液中。繼續用Bravo轉移2µl稀釋好的化合物到檢測盤(Corning-4512)。將純化的Polθ酶與引子((primer strand: 5’-GCGGCTGTCATAAG-3’)：(template strand: 5’-GCTACATTGACAATGGCATCAAATCTCAGATTGCGTCTTATGACAGCCGCG-3′)為1：1.1)在檢測緩衝液中配製成2.5x的工作濃度(1.5nM Polθ 和50nM PTD)，用E1-CLIPTIP 12道電排(Thermo，1-30µl)轉移4µl每孔到檢測盤中，並在室溫培育30分鐘。用檢測緩衝液稀釋dNTP(Sigma-D7295)至2.5x的工作濃度(40uM dNTP)，用E1-CLIPTIP 12道電排(Thermo，1-30µl)轉移4µl每孔到檢測盤中(DMSO 終濃度為1%)，並在室溫培育60分鐘。加入含10 mM EDTA、 25 mM Tris pH 7.5和1:200稀釋的PicoGreen染料 (Invitrogen-P7581) 的混合液 6µl每孔到檢測盤，終止反應。避光室溫反應 30分鐘後，使用Ex480nm Em520nm程序在EnVision 2105(PerkinElmer) 上讀取螢光值，並使用XLfit分析原始數據，生成IC50值。結果見下表。
A: IC
50≤50nM; B: 50nM＜IC
50≤500nM; C: 500nM＜IC
50≤5000nM, D: IC
50＞5000nM。
| 化合物編號 | Polθ IC 50 |
| 1 | A |
| 2 | C |
| 3 | D |
| 4 | B |
| 5 | C |
| 6a | C |
| 7 | A |
| 8a | C |
| 9a | A |
| 9b | A |
| 10 | D |
| 11 | B |
| 12 | A |
| 13 | A |
| 14 | A |
| 15 | B |
| 16 | A |
| 17 | B |
| 18 | B |
| 19 | A |
| 20 | B |
| 21 | A |
| 22 | A |
| 23 | A |
| 24 | A |
| 26 | A |
| 27 | A |
| 30 | A |
| 31 | A |
| 33 | A |
| 37 | A |
| 41 | D |
| 43 | B |
| 44 | B |
| 45 | A |
| 46 | A |
Claims (21)
- 一種如式II或III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物， 其中，Z為C(R 9)或N； 環B為包含至少一個N的6員雜芳環； X 1為C(R 1a)或N(R 1b); X 2為C(R 2a)、N(R 2b)或N; X 3為C(R 3a)、N(R 3b)或N; X 4為C(R 4a)、N(R 4b)或N； X 5為C(R 5a)、N(R 5b)或N； R 1a與R 2a、R 1a與R 2b、R 1b與R 2b或R 1b與R 2a連接形成環A，X 3為C(R 3a)或N，X 4為C(R 4a)或N，X 5為C(R 5a)或N，R 3a、R 4a和R 5a分別獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個R X1取代的C 1-6烷基、被一個或多個R X1取代的C 1-6烷氧基、被一個或多個R X1取代的C 3-8環烷基、C 3-8環烷基、C 2-6烯基、-CN-或-NR xR y； 或者R 1a與R 5a、R 1a與R 5b、R 1b與R 5b或R 1b與R 5a連接形成環A，X 2為C(R 2a)或N，X 3為C(R 3a)或N，X 4為C(R 4a)或N，R 2a、R 3a和R 4a分別獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個R X1取代的C 1-6烷基、C 3-8環烷基、-CN-、被一個或多個R X1取代的C 1-6烷氧基、被一個或多個R X1取代的C 3-8環烷基、-SO 2-R 2aa、-SO-R 2aa、-SO(=NH)R 2aa、-PO(C 1-6烷基) 2、-SF 5、-S-R 2aa或-NR xR y； 或者R 4a與R 5a、R 4a與R 5b、R 4b與R 5b或R 4b與R 5a連接形成環A，X 1為C(R 1a)，X 2為C(R 2a)或N，X 3為C(R 3a)或N，R 1a、R 2a和R 3a分別獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個R X1取代的C 1-6烷基、被一個或多個R X1取代的C 1-6烷氧基、被一個或多個R X1取代的C 3-8環烷基、C 3-8環烷基、-CN-或-NR xR y； 或者R 2a與R 3a、R 2a與R 3b、R 2b與R 3b或R 2b與R 3a連接形成環A，X 1為C(R 1a)，X 4為C(R 4a)或N，X 5為C(R 5a)或N，R 1a、R 4a和R 5a分別獨立地為氫； R 2aa為C 3-8環烷基、被一個或多個R X1取代的C 3-8環烷基、C 1-6烷基或被一個或多個R X1取代的C 1-6烷基； R x和R y分別獨立地為氫、C 1-6烷基、被1、2或3個R X1取代的C 1-6烷基、C 3-8環烷基、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、-C(O)C 3-8環烷基、被1、2或3個R X2取代的C 3-8環烷基、被1、2或3個R X3取代的-C(O)C 1-6烷基、被1、2或3個R X4取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、被1、2或3個R X5取代的-C(O)C 3-8環烷基或-C(O)C 1-6烷基； 各R X1、R X2、R X3和R X5分別獨立地為鹵素、羥基、胺基或碸基； 各R X4分別獨立地為氧代基(=O)、羥基、被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷基、被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷氧基或-C(O)C 1‑6烷基； 或者，R x和R y以及與其相連的N原子連接形成“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”； 環A為3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環、被一個或多個R 1-1取代的3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”或被一個或多個R 1-2取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3個或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”； 各R 1-1和R 1-2分別獨立地為氧代基(=O)、羥基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、C 3-8環烷基、鹵素、硝基、胺基、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-SO 2(C 1-6烷基)、-SCF 3、-S(C 1-6烷基)、-PO(C 1-6烷基) 2、-CO(C 1-6烷基)、-COOH、-CONH 2、-CONR xR y、-NR xR y、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 3-8環烷基、-SO 2(C 3-8環烷基)、-SO(=NH)(C 1-6烷基)、-SO(=NH)(C 3-8環烷基)、-SCHF 2、-S(C 3-8環烷基)、-SO(C 3-8環烷基)、-CO(C 3-8環烷基)、-COCHF 2或“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”； R 5為氧代基(=O)、氫、氰基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、-SO 2-C 1-6烷基、-SO 2(C 3-8環烷基)、-P(O)(C 1-6烷基) 2、-P(O)(C 3-8環烷基) 2或-CH 2-R z； X為 -CHR 6-1-、-NR 6-2-、-Se-、-S-、S(=O)、SO 2、SO(=NH)或-O-； R 6-1為氫、羥基、鹵素、CN、-NR mR n、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一個或多個R 16-1取代的C 1-6烷基、被一個或多個R 16-1取代的C 1-6烷氧基、-SO 2(C 3-8環烷基)、-SO(=NH)(C 1-6烷基)、-SO(=NH)(C 3-8環烷基)、C 3-8環烷基、氰基、‑L‑(C 6-C 10芳基)、-L-(被一個或多個R 6-1-1取代的C 6-C 10芳基)、-L-“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、-L-“被一個或多個R 6-1-2取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”或-SO 2-C 1-6烷基； L表示連接單鍵或任選地其中1個、2個或3個伸甲基被-O-替換的C 1‑6伸烷基； 各R 6-1-1和R 6-1-2分別獨立地為氧代基、羥基、被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷基、‑COC 1‑6烷基或‑COOC 1‑6烷基； R 6-2為氫、羥基、鹵素、CN、-NR mR n、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一個或多個R 16-1取代的C 1-6烷基、被一個或多個R 16-1取代的C 1-6烷氧基、-SO 2(C 3-8環烷基)、-SO(=NH)(C 1-6烷基)、-SO(=NH)(C 3-8環烷基)、C 3-8環烷基、氧雜C 3-8環烷基、氰基或-SO 2-C 1-6烷基； R 8a為氫、-NR xR y、-CH 2-R z或羥基； 或者，R 6-1和R 6-2分別獨立地為‑OR 15a；R 8a為‑OR 15b； R 15a和R 15b以及與其相連的原子一起連接成3-8員飽和的單環、螺環或并環的碳環、被一個或多個C 1‑6烷基取代的“3-8員飽和的單環、螺環或并環的碳環”、或“含有1個雜原子N的4-8員飽和的單環、螺環或并環的雜環”； 各R 16-1獨立地為鹵素、羥基、-NR mR n、氧代基(=O)、羥基、被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基、被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷氧基或-C(O)OC 1-6烷基； R m、R n分別獨立地為氫、C 1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、C 3-8環烷基、被一個或多個鹵素取代的C 3-8環烷基、‑CO(C 1‑6烷基)、-CO(C 3-8環烷基)、-CO(被一個或多個鹵素取代的C 3-8環烷基)、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、被1、2或3個R m-1取代的C 1-6烷基、被1、2或3個R m-2取代的-CO(C 1-6烷基)或被1、2或3個R m-3取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”； 各R m-1和R m-2分別獨立地為羥基、鹵素、胺基或碸基； 各R m-3分別獨立地為氧代(=O)、羥基、-CO(C 1-6烷基)、C 1‑6烷基、C 1‑6烷氧基、被1、2或3個羥基取代的C 1‑6烷氧基或被1、2或3個羥基取代的C 1‑6烷基； R z為氫、C 1-6烷基、羥基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基、被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷氧基或被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷基； R 8b為氫或羥基； R 8為C 1-6烷基、C 3-8環烷基、被一個或多個R 8-1取代的C 3-8環烷基或被一個或多個R 8-1取代的C 1-6烷基； 各R 8-1分別獨立地為鹵素或氘； R 9、R 10、R 11、R 12和R 13分別獨立地為氫、C 1-6烷基、羥基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基、-NR mR n、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-C 10芳基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷氧基、被一個或多個鹵素取代的C 3-8環烷基、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”、被一個或多個R 9-1取代的C 6-C 10芳基或被一個或多個R 9-2取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”； 各R 9-1和R 9-2分別獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基、鹵素、-CN、-C(O)N(C 1-6烷基) 2、-CH 2-N(C 1-6烷基) 2、被一個或多個R 9-a取代的C 1-6烷基或被一個或多個R 9-b取代的C 1-6烷氧基； 各R 9-a和R 9-b分別獨立地為羥基或鹵素； 或，所述R 9、R 10、R 11、R 12和R 13中相鄰的兩個基團連接成“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環的雜環”； R 14為C 6-C 10芳基、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”、被一個或多個R 14-1取代的C 6-C 10芳基、被一個或多個R 14-2取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”； 各R 14-1和R 14-2分別獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷基，C 3-8環烷基、鹵素、-CN、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷氧基、被一個或多個鹵素取代的C 3-8環烷基、-CONR mR n或-CH 2-NR mR n； R 15為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷氧基、被一個或多個R 15-1取代的C 1-6烷氧基、被一個或多個R 15-1取代的C 3-8環烷基或被一個或多個R 15-1取代的C 1-6烷基； 各R 15-1分別獨立地為鹵素或氘； Y為-C(R 16)=或-N=； R 16為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或鹵素。
- 如請求項1所述的如式II或III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物，其特徵在於， Z為C(R 9)或N； 環B為包含至少一個N的6員雜芳環； X 1為C(R 1a)或N(R 1b); X 2為C(R 2a)、N(R 2b)或N; X 3為C(R 3a)、N(R 3b)或N; X 4為C(R 4a)、N(R 4b)或N； X 5為C(R 5a)、N(R 5b)或N； R 1a與R 2a、R 1a與R 2b、R 1b與R 2b或R 1b與R 2a連接形成環A，R 3a、R 4a和R 5a分別獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、C 3-8環烷基、-CN-或-NR xR y； 或者R 1a與R 5a、R 1a與R 5b、R 1b與R 5b或R 1b與R 5a連接形成環A，R 2a、R 3a和R 4a分別獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、C 3-8環烷基、-CN-、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷氧基、-SF 5、-S-R 2aa或-NR xR y； 或者R 4a與R 5a、R 4a與R 5b、R 4b與R 5b或R 4b與R 5a連接形成環A，R 1a、R 2a和R 3a分別獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、C 3-8環烷基、-CN-或-NR xR y； R 2aa為C 1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基； R x和R y分別獨立地為氫、C 1-6烷基、被1、2或3個R X1取代的C 1-6烷基、C 3-8環烷基、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、-C(O)C 3-8環烷基、被1、2或3個R X2取代的C 3-8環烷基、被1、2或3個R X3取代的-C(O)C 1-6烷基、被1、2或3個R X4取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、被1、2或3個R X5取代的-C(O)C 3-8環烷基或-C(O)C 1-6烷基； 各R X1分別獨立地為鹵素、羥基、胺基或-SO 3H； 各R X2、R X3和R X5分別獨立地為鹵素、羥基、胺基或碸基； 各R X4分別獨立地為氧代基(=O)、羥基、被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷基或-C(O)C 1‑6烷基； 或者，R x和R y以及與其相連的N原子連接形成“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”； 環A為3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環、被一個或多個R 1-1取代的3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”或被一個或多個R 1-2取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3個或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”； 各R 1-1和R 1-2分別獨立地為氧代基(=O)、羥基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、C 3-8環烷基、鹵素、硝基、胺基、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-SO 2(C 1-6烷基)、-SCF 3、-S(C 1-6烷基)、-PO(C 1-6烷基) 2、-CO(C 1-6烷基)、-COOH、-CONH 2、-CONR xR y、-NR xR y、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”； R 5為氧代基(=O)、氫、氰基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、-SO 2-C 1-6烷基、-P(O)(C 1-6烷基) 2或-CH 2-R z； X為 -CHR 6-1-、-NR 6-2-或-O-； R 6-1、R 6-2分別獨立地為氫、羥基、鹵素、CN、-NR mR n、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一個或多個R 16-1取代的C 1-6烷基、C 3-8環烷基、氧雜C 3-8環烷基、氰基或-SO 2-C 1-6烷基； 或者，R 6-1和R 6-2分別獨立地為‑OR 15a；R 8a為‑OR 15b； R 15a和R 15b以及與其相連的原子一起連接成3-8員飽和的單環、螺環或并環的碳環，或，“含有1個雜原子N的4-8員飽和的單環、螺環或并環的雜環”； 各R 16-1獨立地為鹵素、羥基、-NR mR n、氧代基(=O)、羥基、被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基或-C(O)OC 1-6烷基； R m、R n分別獨立地為氫、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、‑CO(C 1‑6烷基)、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、被1、2或3個R m-1取代的C 1-6烷基、被1、2或3個R m-2取代的-CO(C 1-6烷基)或被1、2或3個R m-3取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”； 各R m-1和R m-2分別獨立地為羥基、鹵素、胺基或碸基； 各R m-3分別獨立地為氧代(=O)、羥基、-CO(C 1-6烷基)或被1、2或3個羥基取代的C 1‑6烷基； R 8a為氫、-CH 2-R z或羥基； R z為氫、C 1-6烷基、羥基、C 1-6烷氧基或被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷基； R 8b為氫或羥基； R 8為C 1-6烷基、C 3-8環烷基或被一個或多個R 8-1取代的C 1-6烷基； 各R 8-1分別獨立地為鹵素或氘； R 9、R 10、R 11、R 12和R 13分別獨立地為氫、C 1-6烷基、羥基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基、-NR mR n、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-C 10芳基、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”、被一個或多個R 9-1取代的C 6-C 10芳基或被一個或多個R 9-2取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”； 各R 9-1和R 9-2分別獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基、鹵素、-CN、-C(O)N(C 1-6烷基) 2、-CH 2-N(C 1-6烷基) 2、被一個或多個R 9-a取代的C 1-6烷基或被一個或多個R 9-b取代的C 1-6烷氧基； 各R 9-a和R 9-b分別獨立地為羥基或鹵素； 或，所述R 9、R 10、R 11、R 12和R 13中相鄰的兩個基團連接成“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環的雜環”； R 14為C 6-C 10芳基、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”、被一個或多個R 14-1取代的C 6-C 10芳基、被一個或多個R 14-2取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”； 各R 14-1和R 14-2分別獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷基，C 3-8環烷基、鹵素、-CN、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、-CONR mR n或-CH 2-NR mR n； R 15為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或被一個或多個R 15-1取代的C 1-6烷基； 各R 15-1分別獨立地為鹵素或氘； Y為-C(R 16)=或-N=； R 16為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵素。
- 如請求項2所述的如式II或III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物，其特徵在於，所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物滿足下述條件中的一種或多種： (1)所述如式III所示的化合物為如下如式I所示的化合物， 式I中， 環B為包含至少一個N的6員雜芳環； X 1為C(R 1a)或N(R 1b); X 2為C(R 2a)、N(R 2b)或N; X 3為C(R 3a)、N(R 3b)或N; X 4為C(R 4a)、N(R 4b)或N； X 5為C(R 5a)、N(R 5b)或N； R 1a與R 2a、R 1a與R 2b、R 1b與R 2b或R 1b與R 2a連接形成環A，R 3a、R 4a和R 5a分別獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、C 3-8環烷基、-CN-或-NR xR y； 或者R 1a與R 5a、R 1a與R 5b、R 1b與R 5b或R 1b與R 5a連接形成環A，R 2a、R 3a和R 4a分別獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、C 3-8環烷基、-CN-或-NR xR y； 或者R 4a與R 5a、R 4a與R 5b、R 4b與R 5b或R 4b與R 5a連接形成環A，R 1a、R 2a和R 3a分別獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、C 3-8環烷基、-CN-或-NR xR y； R x和R y分別獨立地為氫、C 1-6烷基、被1、2或3個R X1取代的C 1-6烷基、C 3-8環烷基或-C(O)C 1-6烷基； 各R X1獨立地為鹵素、羥基、胺基或-SO 3H； 環A為3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環、被一個或多個R 1-1取代的3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環、“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”或被一個或多個R 1-2取代的“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”； R 1-1和R 1-2分別獨立地為氧代基(=O)、羥基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、C 3-8環烷基或鹵素； R 5為氧代基(=O)或氫； X為 -CHR 6-1-、-NR 6-2-或-O-； R 6-1、R 6-2分別獨立地為氫、羥基、鹵素、CN、-NR mR n、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或被一個或多個R 16-1取代的C 1-6烷基； 各R 16-1獨立地為鹵素、羥基或-NR mR n； R m、R n分別獨立地為氫或C 1-6烷基； R 8a為氫、-CH 2-R z或羥基； R z為氫、C 1-6烷基、羥基、C 1-6烷氧基或被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷基； R 8b為氫或羥基； R 8為C 1-6烷基、C 3-8環烷基或被一個或多個R 8-1取代的C 1-6烷基； 各R 8-1分別獨立地為鹵素或氘； R 9、R 10、R 11、R 12和R 13分別獨立地為氫、C 1-6烷基、羥基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基、-NR mR n、鹵素或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基； (2)式II中， 環B為包含至少一個N的6員雜芳環； X 1為C(R 1a)或N(R 1b); X 2為C(R 2a)、N(R 2b)或N; X 3為C(R 3a)、N(R 3b)或N; X 4為C(R 4a)、N(R 4b)或N； X 5為C(R 5a)、N(R 5b)或N； R 1a與R 2a、R 1a與R 2b、R 1b與R 2b或R 1b與R 2a連接形成環A，R 3a、R 4a和R 5a分別獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、C 3-8環烷基、-CN-或-NR xR y； 或者R 1a與R 5a、R 1a與R 5b、R 1b與R 5b或R 1b與R 5a連接形成環A，R 2a、R 3a和R 4a分別獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、C 3-8環烷基、-CN-或-NR xR y； 或者R 4a與R 5a、R 4a與R 5b、R 4b與R 5b或R 4b與R 5a連接形成環A，R 1a、R 2a和R 3a分別獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、C 3-8環烷基、-CN-或-NR xR y； R x和R y分別獨立地為氫、C 1-6烷基、被1、2或3個R X1取代的C 1-6烷基、C 3-8環烷基或-C(O)C 1-6烷基； 各R X1獨立地為鹵素、羥基、胺基或-SO 3H； 環A為3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環、被一個或多個R 1-1取代的3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環、“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”或被一個或多個R 1-2取代的“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”； R 1-1和R 1-2分別獨立地為氧代基(=O)、羥基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、C 3-8環烷基或鹵素； R 5為氧代基(=O)或氫； X為 -CHR 6-1-、-NR 6-2-或-O-； R 6-1、R 6-2分別獨立地為氫、羥基、鹵素、CN、-NR mR n、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或被一個或多個R 16-1取代的C 1-6烷基； 各R 16-1獨立地為鹵素、羥基或-NR mR n； R m、R n分別獨立地為氫或C 1-6烷基； R 8a為氫、-CH 2-R z或羥基； R z為氫、C 1-6烷基、羥基、C 1-6烷氧基或被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷基； R 8b為氫或羥基； R 14為C 6-C 10芳基、“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的8-10員雜芳基”、被一個或多個R 14-1取代的C 6-C 10芳基或被一個或多個R 14-2取代的“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的8-10員雜芳基”； 各R 14-1和R 14-2分別獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷基，C 3-8環烷基、鹵素、-CN或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基； R 15為氫、鹵素或C 1-6烷基； Y為-C(R 16)=或-N=； R 16為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵素。
- 如請求項2所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物，其特徵在於，所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物滿足下述條件中的一種或多種： (1)當R 1a與R 5a、R 1a與R 5b、R 1b與R 5b或R 1b與R 5a連接形成環A時，R 2a、R 3a和R 4a分別獨立地為被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷氧基、-SF 5、-S-R 2aa； R 2aa為C 1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基； (2)R x和R y分別獨立地為“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、-C(O)C 3-8環烷基、被1、2或3個R X2取代的C 3-8環烷基、被1、2或3個R X3取代的-C(O)C 1-6烷基、被1、2或3個R X4取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”或被1、2或3個R X5取代的-C(O)C 3-8環烷基； 各R X2、R X3和R X5分別獨立地為鹵素、羥基、胺基或碸基； 各R X4分別獨立地為氧代基(=O)、羥基、被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷基或-C(O)C 1‑6烷基； 或者，R x和R y以及與其相連的N原子連接形成“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”； (3)各R X1分別獨立地為碸基； (4)各R 1-1和R 1-2分別獨立地為硝基、胺基、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-SO 2(C 1-6烷基)、-SCF 3、-S(C 1-6烷基)、-PO(C 1-6烷基) 2、-CO(C 1-6烷基)、-COOH、-CONH 2、-CONR xR y、-NR xR y、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”； (5)R 5為氰基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、-SO 2-C 1-6烷基、-P(O)(C 1-6烷基) 2或-CH 2-R z； (6)X為-S-、-S(=O)-、-SO 2-或-Se-； (7)R 6-1和R 6-2分別獨立地為C 3-8環烷基、氧雜C 3-8環烷基、氰基或-SO 2-C 1-6烷基； 或者，R 6-1和R 6-2分別獨立地為‑OR 15a；R 8a為‑OR 15b；R 15a和R 15b以及與其相連的原子一起連接成3-8員飽和的單環、螺環或并環的碳環，或，“含有1個雜原子N的4-8員飽和的單環、螺環或并環的雜環”； (8)各R 16-1分別獨立地為被一個或多個R 16-a取代的C 6-C 10芳基或被一個或多個R 16-b取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”； 各R 16-a和R 16-b分別獨立地為氧代基(=O)、羥基、被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基或-C(O)OC 1-6烷基； (9)R m、R n分別獨立地為C 3-8環烷基、‑CO(C 1‑6烷基)、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、被1、2或3個R m-1取代的C 1-6烷基、被1、2或3個R m-2取代的-CO(C 1-6烷基)或被1、2或3個R m-3取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”； 各R m-1和R m-2分別獨立地為羥基、鹵素、胺基或碸基； 各R m-3分別獨立地為氧代(=O)、羥基、-CO(C 1-6烷基)或被1、2或3個羥基取代的C 1‑6烷基； (10)R 9、R 10、R 11、R 12和R 13分別獨立地為C 2-6烯基、C 6-C 10芳基、“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”、被一個或多個R 9-1取代的C 6-C 10芳基或被一個或多個R 9-2取代的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”； 各R 9-1和R 9-2分別獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基、鹵素、-CN、-C(O)N(C 1-6烷基) 2、-CH 2-N(C 1-6烷基) 2、被一個或多個R 9-a取代的C 1-6烷基或被一個或多個R 9-b取代的C 1-6烷氧基； 各R 9-a和R 9-b分別獨立地為羥基或鹵素； 或，所述R 9、R 10、R 11、R 12和R 13中相鄰的兩個基團連接成“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環的雜環”； (11)各R 14-1和R 14-2分別獨立地為-CONR mR n或-CH 2-NR mR n； (12)R 15為C 3-8環烷基或被一個或多個R 15-1取代的C 1-6烷基； 各R 15-1分別獨立地為鹵素或氘。
- 如請求項1所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物，其特徵在於，所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物滿足下述條件中的一種或多種： (1)R 2a與R 3a、R 2a與R 3b、R 2b與R 3b或R 2b與R 3a連接形成環A，X 1為C(R 1a)，X 4為C(R 4a)或N，X 5為C(R 5a)或N，R 1a、R 4a和R 5a分別獨立地為氫； (2)當R 1a與R 2a、R 1a與R 2b、R 1b與R 2b或R 1b與R 2a連接形成環A時，X 3為C(R 3a)或N，X 4為C(R 4a)或N，X 5為C(R 5a)或N，R 3a、R 4a和R 5a分別獨立地為被一個或多個R X1取代的C 1-6烷氧基、被一個或多個R X1取代的C 3-8環烷基或C 2-6烯基； (3)當R 1a與R 5a、R 1a與R 5b、R 1b與R 5b或R 1b與R 5a連接形成環A時，X 2為C(R 2a)或N，X 3為C(R 3a)或N，X 4為C(R 4a)或N，R 2a、R 3a和R 4a分別獨立地為被一個或多個R X1取代的C 3-8環烷基、-SO 2-R 2aa、-SO-R 2aa、-SO(=NH)R 2aa或-PO(C 1-6烷基) 2； (4)當R 4a與R 5a、R 4a與R 5b、R 4b與R 5b或R 4b與R 5a連接形成環A時，X 1為C(R 1a)，X 2為C(R 2a)或N，X 3為C(R 3a)或N，R 1a、R 2a和R 3a分別獨立地為被一個或多個R X1取代的C 1-6烷氧基或被一個或多個R X1取代的C 3-8環烷基； (5)當R 1a與R 5a、R 1a與R 5b、R 1b與R 5b或R 1b與R 5a連接形成環A時，R 2a、R 3a和R 4a分別獨立地為-SO 2-R 2aa、-SO-R 2aa、-SO(=NH)R 2aa； R 2aa為C 3-8環烷基或被一個或多個R X1取代的C 3-8環烷基； (6)R 2aa為C 3-8環烷基或被一個或多個R X1取代的C 3-8環烷基； (7)各R X1獨立地為碸基； (8)各R X4分別獨立地為被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷氧基； (9)各R 1-1和R 1-2分別獨立地為被一個或多個鹵素取代的C 3-8環烷基、-SO 2(C 3-8環烷基)、-SO(=NH)(C 1-6烷基)、-SO(=NH)(C 3-8環烷基)、-SCHF 2、-S(C 3-8環烷基)、-SO(C 3-8環烷基)、-CO(C 3-8環烷基)或-COCHF 2； (10)R 5為-SO 2(C 3-8環烷基)或-P(O)(C 3-8環烷基) 2； (11)X為-Se-、-S-、S(=O)、SO 2或SO(=NH)； (12)當X為-S-時，R 5為氧代基； (13)R 6-1為被一個或多個R 16-1取代的C 1-6烷氧基、-SO 2(C 3-8環烷基)、-SO(=NH)(C 1-6烷基)、-SO(=NH)(C 3-8環烷基)、‑L‑C 6-C 10芳基或-L-“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”； L為連接單鍵或任選地被氧原子取代的C1‑6伸烷基； (14)R 6-2為被一個或多個R 16-1取代的C 1-6烷氧基、-SO 2(C 3-8環烷基)、-SO(=NH)(C 1-6烷基)或-SO(=NH)(C 3-8環烷基)； (15)R 6-1和R 6-2分別獨立地為‑OR 15a；R 8a為‑OR 15b；R 15a和R 15b以及與其相連的原子一起連接成被一個或多個C 1‑6烷基取代的“3-8員飽和的單環、螺環或并環的碳環”； (16)各R 16-1獨立地為C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷氧基； (17)R m、R n分別獨立地為被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C 3-8環烷基、-CO(C 3-8環烷基)或-CO(被一個或多個鹵素取代的C 3-8環烷基)； (18)各R m-3分別獨立地為C 1‑6烷基、C 1‑6烷氧基或被1、2或3個羥基取代的C 1‑6烷氧基； (19)R z為C 3-8環烷基或被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷氧基； (20)R 8為被一個或多個R 8-1取代的C 3-8環烷基； (21)R 9、R 10、R 11、R 12和R 13分別獨立地為被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷氧基或被一個或多個鹵素取代的C 3-8環烷基； (22)各R 14-1和R 14-2分別獨立地為被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷氧基或被一個或多個鹵素取代的C 3-8環烷基； (23)R 15為C 1-6烷氧基、被一個或多個R 15-1取代的C 1-6烷氧基或被一個或多個R 15-1取代的C 3-8環烷基； (24)R 16為C 3-8環烷基。
- 如請求項1-3中任一項所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物，其特徵在於，所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物滿足下述條件中的一種或多種： (1)當R 1a與R 2a、R 1a與R 2b、R 1b與R 2b或R 1b與R 2a連接形成環A時，R 3a、R 4a和R 5a分別獨立地為氫、C 1-6烷基或鹵素； (2)當R 1a與R 5a、R 1a與R 5b、R 1b與R 5b或R 1b與R 5a連接形成環A時，R 2a、R 3a和R 4a分別獨立地為氫、C 3-8環烷基、-SF 5、-S-R 2aa、-PO(C 1-6烷基) 2或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基；R 2aa為C 1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基； (3)當R 4a與R 5a、R 4a與R 5b、R 4b與R 5b或R 4b與R 5a連接形成環A時，R 1a、R 2a和R 3a分別獨立地為氫或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基； (4)R 1-1和R 1-2分別獨立地為氧代基(=O)、羥基、-CN、C 1-6烷基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、羧基、胺基、-CONH 2、-CONR xR y或鹵素； (5)R 6-1、R 6-2分別獨立地為氫、羥基或被一個或多個R 16-1取代的C 1-6烷基； (6)各R 16-1獨立地為羥基或-NR mR n； (7)R m、R n分別獨立地為C 1-6烷基； (8)R 8a為氫或羥基； (9)R 8b為氫； (10)R 8為C 1-6烷基、C 3-8環烷基或被一個或多個R 8-1取代的C 1-6烷基； (11)各R 8-1分別獨立地為氘； (12)R 9、R 10、R 11、R 12和R 13分別獨立地為氫、C 1-6烷基或鹵素； (13)R 14為被一個或多個R 14-1取代的C 6-C 10芳基或被一個或多個R 14-2取代的“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的8-10員雜芳基”； (14)各R 14-1和R 14-2分別獨立地為C 1-6烷基或鹵素； (15)R 15為氫或甲基； (16)Y為-C(R 16)=； (17)R 16為氫或鹵素； (18)環A為5-6員飽和或不飽和的單環的碳環、被一個或多個R 1-1取代的5-6員飽和或不飽和的單環的碳環、“雜原子選自N、O和S中的1種或2種，雜原子數為1或2個的5員飽和或不飽和的單環的雜環”、被一個或多個R 1-2取代的“雜原子選自N、O和S中的1種或2種，雜原子數為1或2個的5員飽和或不飽和的單環的雜環”或“雜原子選自N、O和S中的1種或2種，雜原子數為1或2個的6員飽和或不飽和的單環的雜環”； (19)當X為-NR 6-2-或-O-時，R 5為氧代基(=O)。
- 如請求項1-3中任一項所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物，其特徵在於，所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物滿足以下條件中的一種或多種： (1)R 1-1和R 1-2分別獨立地為氧代基(=O)、羥基、C 1-6烷基或鹵素； (2)R 5為氧代基(=O)； (3)X為 -CHR 6-1-或-NR 6-2-； (4)R 6-1、R 6-2分別獨立地為氫或羥基； (5)R 8為C 1-6烷基； (6) 為 、 、 、 或 ； (7)R 2a為鹵素、C 3-8環烷基、被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷氧基、-SF 5、-S-R 2aa、C 1-6烷基或被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基。
- 如請求項1-3中任一項所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物，其特徵在於，所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物滿足以下條件中的一種或多種： (1)R 1-1和R 1-2分別獨立地為鹵素； (2)R 6-1為羥基，R 6-2為氫； (3)R 2a為被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基； (4)所述的如式I所示的化合物具有如式I-A或式I-B所示的結構： 或 。
- 如請求項1-3中任一項所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物，其特徵在於， 為 ，環A為5員飽和或不飽和的單環的碳環、被一個或多個鹵素取代的5員飽和或不飽和的單環的碳環或“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的4-8員飽和或不飽和的單環的雜環”； R 2a為被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基； R 5為氧代基(=O)； X為-NH-或-CH(OH)-； R 8a為氫或羥基； R 8b為氫； R 8為C 1-6烷基； R 9、R 10、R 11、R 12和R 13分別獨立地為氫或鹵素。
- 如請求項1-3中任一項所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物，其特徵在於，所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物滿足以下條件中的一種或多種： (1)當R 1a與R 2a、R 1a與R 2b、R 1b與R 2b或R 1b與R 2a連接形成環A時，R 3a、R 4a和R 5a中，所述“被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基”、所述“被一個或多個R X1取代的C 1-6烷基”和所述“C 1-6烷基”中的“C 1-6烷基”分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基； (2)當R 1a與R 2a、R 1a與R 2b、R 1b與R 2b或R 1b與R 2a連接形成環A時，R 3a、R 4a和R 5a中，所述“C 1-6烷氧基”和所述“被一個或多個R X1取代的C 1-6烷氧基”中的“C 1-6烷氧基”分別獨立地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基； (3)當R 1a與R 2a、R 1a與R 2b、R 1b與R 2b或R 1b與R 2a連接形成環A時，R 3a、R 4a和R 5a中，所述“被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基”和所述“鹵素”中的“鹵素”分別獨立地為氟、氯、溴或碘； (4)當R 1a與R 5a、R 1a與R 5b、R 1b與R 5b或R 1b與R 5a連接形成環A時，R 2a、R 3a和R 4a中，所述“被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基”、所述“被一個或多個R X1取代的C 1-6烷基”、所述“-PO(C 1-6烷基) 2”和所述“C 1-6烷基”中的“C 1-6烷基”分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基； (5)當R 1a與R 5a、R 1a與R 5b、R 1b與R 5b或R 1b與R 5a連接形成環A時，R 2a、R 3a和R 4a中，所述“C 1-6烷氧基”和所述“被一個或多個R X1取代的C 1-6烷氧基”中的“C 1-6烷氧基”分別獨立地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基； (6)當R 1a與R 5a、R 1a與R 5b、R 1b與R 5b或R 1b與R 5a連接形成環A時，R 2a、R 3a和R 4a中，所述“被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基”和所述“鹵素”中的“鹵素”分別獨立地為氟、氯、溴或碘； (7)當R 4a與R 5a、R 4a與R 5b、R 4b與R 5b或R 4b與R 5a連接形成環A時，R 1a、R 2a和R 3a中，所述“被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基”、所述“被一個或多個R X1取代的C 1-6烷基”和所述“C 1-6烷基”中的“C 1-6烷基”分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基； (8)當R 4a與R 5a、R 4a與R 5b、R 4b與R 5b或R 4b與R 5a連接形成環A時，R 1a、R 2a和R 3a中，所述“C 1-6烷氧基”和所述“被一個或多個R X1取代的C 1-6烷氧基”中的“C 1-6烷氧基”分別獨立地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基； (9)當R 4a與R 5a、R 4a與R 5b、R 4b與R 5b或R 4b與R 5a連接形成環A，R 1a、R 2a和R 3a中，所述“被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基”和所述“鹵素”中的“鹵素”分別獨立地為氟、氯、溴或碘； (10)R x、R y、R 1-1、R 1-2、R 6-1、R 6-2、R m、R n、R z、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14-1、R 14-2、R 15、R 5、R 2aa、R 16-a、R 16-b、R 9-1、R m-3、R 9-2、R X4、R 16、R 6-1-1和R 6-1-2中，所述“C 1-6烷基”、所述“被1、2或3個R X1取代的C 1-6烷基”、所述“-C(O)C 1-6烷基”、所述“被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基”、所述“被一個或多個R X1取代的C 1-6烷基”、所述“被一個或多個R 16-1取代的C 1-6烷基”、所述“被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷基”、所述“被一個或多個R 8-1取代的C 1-6烷基”、所述“-SO(=NH)(C 1-6烷基)”、所述“被1、2或3個R X3取代的-C(O)C 1-6烷基”、所述“被一個或多個R 9-a取代的C 1-6烷基”、所述“-C(O)OC 1-6烷基”、所述“-C(O)N(C 1-6烷基) 2”、所述“-CH 2-N(C 1-6烷基) 2”、所述“-SO 2-C 1-6烷基”、所述“-P(O)(C 1-6烷基) 2”、所述“-NH(C 1-6烷基)”、所述“-N(C 1-6烷基) 2”、所述“-S(C 1-6烷基)”、所述“被1、2或3個R m-1取代的C 1-6烷基”、所述“被1、2或3個R m-2取代的-CO(C 1-6烷基)”和所述“被一個或多個R 15-1取代的C 1-6烷基”中的“C 1-6烷基”分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基； (11)R X1、R 1-1、R 1-2、R 6-1、R 6-2、R 16-1、R 8-1、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14-1、R 14-2、R 15、R 5、R 9-1、R 9-2、R 2a、R 3a、R 4a、R 2aa、R 9-a、R 9-b、R X2、R X3、R X5、R m-1、R m-2、R 15-1和R 16中，所述“鹵素”、所述“被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷氧基”和所述“被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基”中的“鹵素”分別獨立地為氟、氯、溴或碘； (12)R X4、R 16-1、R m-3、R z、R 15、R 1-1、R 1-2、R 6-1、R 6-2、R z、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14-1、R 14-2、R 9-1、R 9-2、R 2a、R 3a、R 4a和R 16中，所述“C 1-6烷氧基”、所述“被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷氧基”、所述“被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷氧基”、所述“被一個或多個R 16-1取代的C 1-6烷氧基”、所述“被一個或多個R 15-1取代的C 1-6烷氧基”和所述“被一個或多個R 9-b取代的C 1-6烷氧基”中的C 1-6烷氧基分別獨立地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基； (13)R 6-1、R 14、R 16-1、R 9、R 10、R 11、R 12和R 13中，所述“被一個或多個R 14-1取代的C 6-C 10芳基”、所述“被一個或多個R 16-a取代的C 6-C 10芳基”、“被一個或多個R 9-1取代的C 6-C 10芳基”、所述“‑L‑C 6-C 10芳基”、所述“-L-(被一個或多個R 6-1-1取代的C 6-C 10芳基)”和所述“C 6-C 10芳基”中的C 6-C 10芳基分別獨立地為苯基； (14)環A中，所述“3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環”和所述“被一個或多個R 1-1取代的3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環”中的“3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環”分別獨立地為5-6員飽和或不飽和的單環； (15)環A中，所述“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”和所述“被一個或多個R 1-2取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種，3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”中的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”分別獨立地為“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”，優選為雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1或2個的5員不飽和的單環； (16)R 2aa、R 5、R 16-1、R z、R 16、R 1-1、R 1-2、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14-1、R 6-1、R 6-2、R 9-1、R 9-2、R m、R n、R x、R y、R 15和R 14-2中，所述“C 3-8環烷基”、所述“被一個或多個R X1取代的C 3-8環烷基”、所述“被一個或多個鹵素取代的C 3-8環烷基”、所述“-SO 2(C 3-8環烷基)”、所述“-SO(=NH)(C 3-8環烷基)”、所述“-S(C 3-8環烷基)”、所述“-SO(C 3-8環烷基)”、所述“-P(O)(C 3-8環烷基) 2”、所述“-CO(被一個或多個鹵素取代的C 3-8環烷基)”、所述“被一個或多個R 8-1取代的C 3-8環烷基”、所述“被一個或多個R 15-1取代的C 3-8環烷基”、所述“-C(O)C 3-8環烷基”、所述“被1、2或3個R X2取代的C 3-8環烷基”和所述“被1、2或3個R X5取代的-C(O)C 3-8環烷基”中的C 3-8環烷基分別獨立地為環丙基、環丁基、環戊基或環己基； (17)當R 1a與R 2a、R 1a與R 2b、R 1b與R 2b或R 1b與R 2a連接形成環A時，R 3a、R 4a和R 5a中，所述“C 3-8環烷基”和所述“被一個或多個R X1取代的C 3-8環烷基”中的C 3-8環烷基分別獨立地為環丙基、環丁基、環戊基或環己基； (18)當R 1a與R 5a、R 1a與R 5b、R 1b與R 5b或R 1b與R 5a連接形成環A時，R 2a、R 3a和R 4a中，所述“C 3-8環烷基”和所述“被一個或多個R X1取代的C 3-8環烷基”中的C 3-8環烷基分別獨立地為環丙基、環丁基、環戊基或環己基； (19)當R 4a與R 5a、R 4a與R 5b、R 4b與R 5b或R 4b與R 5a連接形成環A，R 1a、R 2a和R 3a中，所述“C 3-8環烷基”和所述“被一個或多個R X1取代的C 3-8環烷基”中的C 3-8環烷基分別獨立地為環丙基、環丁基、環戊基或環己基； (20)R 9、R 10、R 11、R 12、R 13和R 14中，所述“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”、所述“被一個或多個R 9-2取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”和所述“被一個或多個R 14-2取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”中的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的8-10員雜芳基”分別獨立地為“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的8-10員雜芳基”，優選為雜原子為N，雜原子數為2個的5員雜芳環與5-6員雜芳環稠合的雜芳基； (21)R 6-1和R 6-2中，所述“氧雜C 3-8環烷基”為氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜環戊基或氧雜環己基； (22)R 6-1、R x、R y、R 16-1、R m、R n中，所述“-L-(雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基)”、所述“-L-(被一個或多個R 6-1-2取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基)”、所述“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、所述“被1、2或3個R X4取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”、所述“被一個或多個R 16-b取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”和所述“被1、2或3個R m-3取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”中的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員雜環烷基”分別獨立地為“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的4-8員雜環烷基”，優選為雜原子為N或S，雜原子數為1或2個的5員雜環烷基； (23)R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 1-1和R 1-2中，所述“C 2-6烯基”為乙烯基或丙烯基； (24)R 1-1和R 1-2中，所述“C 2-6炔基”為乙炔基或丙炔基； (25)當R x和R y以及與其相連的N原子連接形成“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”時，所述雜環為含有一個雜原子N的4-8員飽和的單環的雜環； (26)當R 9、R 10、R 11、R 12和R 13中相鄰的兩個基團連接成“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環的雜環”時，所述雜環為“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1、2或3個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”； (27)當R 1a與R 2a、R 1a與R 2b、R 1b與R 2b或R 1b與R 2a連接形成環A時，R 3a、R 4a和R 5a中，所述“C 2-6烯基”為乙烯基或丙烯基； (28)L中，所述“任選地被氧原子取代的C 1‑6伸烷基”中的“C 1‑6伸烷基”為伸甲基或伸乙基。
- 如請求項1-3中任一項所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物，其特徵在於，所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物滿足以下條件中的一種或多種： (1)當R 1a與R 2a、R 1a與R 2b、R 1b與R 2b或R 1b與R 2a連接形成環A時，R 3a、R 4a和R 5a中，所述“被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基”和所述“C 1-6烷基”中的“C 1-6烷基”為甲基； (2)當R 1a與R 2a、R 1a與R 2b、R 1b與R 2b或R 1b與R 2a連接形成環A時，R 3a、R 4a和R 5a中，所述“被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基”和所述“鹵素”中的“鹵素”為氟； (3)當R 1a與R 5a、R 1a與R 5b、R 1b與R 5b或R 1b與R 5a連接形成環A，R 2a、R 3a和R 4a中，所述“被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基”和所述“C 1-6烷基”中的“C 1-6烷基”為甲基； (4)當R 1a與R 5a、R 1a與R 5b、R 1b與R 5b或R 1b與R 5a連接形成環A，R 2a、R 3a和R 4a中，所述“被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基”和所述“鹵素”中的“鹵素”為氟； (5)當R 4a與R 5a、R 4a與R 5b、R 4b與R 5b或R 4b與R 5a連接形成環A，R 1a、R 2a和R 3a中，所述“被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基”和所述“C 1-6烷基”中的“C 1-6烷基”為甲基； (6)當R 4a與R 5a、R 4a與R 5b、R 4b與R 5b或R 4b與R 5a連接形成環A，R 1a、R 2a和R 3a中，所述“被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基”和所述“鹵素”中的“鹵素”分別獨立地為氟或氯； (7)R x、R y、R 1-1、R 1-2、R 6-1、R 6-2、R m、R n、R z、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14-1、R 14-2、R 15、R 5、R 2aa、R 16-a、R 16-b、R 9-1、R m-3、R 9-2、R X4和R 16中，所述“C 1-6烷基”、“被1、2或3個R X1取代的C 1-6烷基”、“-C(O)C 1-6烷基”、“被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基”、“被一個或多個R 16-1取代的C 1-6烷基”、“被1、2或3個羥基取代的C 1-6烷基”、“被一個或多個R 8-1取代的C 1-6烷基”、所述“被1、2或3個R X3取代的-C(O)C 1-6烷基”、所述“被一個或多個R 9-a取代的C 1-6烷基”、所述“-C(O)OC 1-6烷基”、所述“-C(O)N(C 1-6烷基) 2”、所述“-CH 2-N(C 1-6烷基) 2”、所述“-SO 2-C 1-6烷基”、所述“-P(O)(C 1-6烷基) 2”、所述“-NH(C 1-6烷基)”、所述“-N(C 1-6烷基) 2”、所述“-S(C 1-6烷基)”、所述“被1、2或3個R m-1取代的C 1-6烷基”、所述“被1、2或3個R m-2取代的-CO(C 1-6烷基)”和所述“被一個或多個R 15-1取代的C 1-6烷基”中的“C 1-6烷基”為甲基； (8)R X1、R 1-1、R 1-2、R 6-1、R 6-2、R 16-1、R 8-1、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14-1、R 14-2、R 15、R 5、R 9-1、R 9-2、R 2a、R 3a、R 4a、R 2aa、R 9-a、R 9-b、R X2、R X3、R X5、R m-1、R m-2、R 15-1和R 16中，所述“鹵素”、所述“被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷氧基”和所述“被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基”中的“鹵素”為氟； (9)環A中，所述“3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環”和所述“被一個或多個R 1-1取代的3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環”中的“3-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的碳環”分別獨立地為 、 、 或 ； (10)環A中，所述“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”和所述“被一個或多個R 1-2取代的雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種，3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”中的“雜原子選自N、O、S和Se中的1種、2種、3種或4種，雜原子數為1、2、3或4個的4-8員飽和或不飽和的單環、螺環或并環的雜環”分別獨立地為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (11)當R 1a與R 5a、R 1a與R 5b、R 1b與R 5b或R 1b與R 5a連接形成環A時，R 2a、R 3a和R 4a中，所述“C 3-8環烷基”和所述“被一個或多個R X1取代的C 3-8環烷基”中的C 3-8環烷基分別獨立地為環丙基； (12)R 2aa、R 5、R 16-1、R z、R 16、R 1-1、R 1-2、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14-1、R 6-1、R 6-2、R 9-1、R 9-2、R m、R n、R x、R y、R 15和R 14-2中，所述“C 3-8環烷基”、所述“被一個或多個R X1取代的C 3-8環烷基”、所述“被一個或多個鹵素取代的C 3-8環烷基”、所述“-SO 2(C 3-8環烷基)”、所述“-SO(=NH)(C 3-8環烷基)”、所述“-S(C 3-8環烷基)”、所述“-SO(C 3-8環烷基)”、所述“-P(O)(C 3-8環烷基) 2”、所述“-CO(被一個或多個鹵素取代的C 3-8環烷基)”、所述“被一個或多個R 8-1取代的C 3-8環烷基”、所述“被一個或多個R 15-1取代的C 3-8環烷基”、所述“-C(O)C 3-8環烷基”、所述“被1、2或3個R X2取代的C 3-8環烷基”和所述“被1、2或3個R X5取代的-C(O)C 3-8環烷基”中的C 3-8環烷基分別獨立地為環丙基。
- 如請求項1-3中任一項所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物，其特徵在於，所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物滿足以下條件中的一種或多種： (1)當R 1a與R 2a、R 1a與R 2b、R 1b與R 2b或R 1b與R 2a連接形成環A時，R 3a、R 4a和R 5a分別獨立地為氫、甲基或氯； (2)當R 1a與R 5a、R 1a與R 5b、R 1b與R 5b或R 1b與R 5a連接形成環A時，R 2a、R 3a和R 4a分別獨立地為氫、三氟甲基、環丙基、-SMe、-SF 5或-P(O)(CH 3) 2； (3)當R 4a與R 5a、R 4a與R 5b、R 4b與R 5b或R 4b與R 5a連接形成環A時，R 1a、R 2a和R 3a分別獨立地為氫或三氟甲基； (4)R 1-1和R 1-2分別獨立地為氧代基(=O)、羥基、胺基、-CONH 2、-CONHMe、-CN、甲基、氟或三氟甲基； (5)R m、R n為甲基； (6)X為-NH-、-CH(OH)-、-O-或 ； (7)R 8為甲基、環丙基或-CD 3； (8)R 9、R 10、R 11、R 12和R 13分別獨立地為氫、氟、甲基或氯； (9)各R 14-1和R 14-2分別獨立地為甲基、氟或氯； (10)R 15為氫或甲基； (11)Y為-C(F)=、-C(Cl)=或-C(H)=。
- 如請求項1-3任一項所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物，其特徵在於，所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物滿足以下條件中的一種或多種： (1)R 1-1和R 1-2分別獨立地為氟； (2)X為-NH-或-CH(OH)-； (3)各R 16-1獨立地為羥基或 (4)R 8為甲基； (5)R 14為 或 。
- 如請求項1-3中任一項所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物，其特徵在於， 為如下任一結構片段： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
- 如請求項1-3中任一項所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物，其特徵在於，所述的如式II或式III所示的化合物為如下任一化合物： 。
- 如請求項1-3中任一項所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物，其特徵在於，所述的如式III所示的化合物為如下任一化合物： 在下述條件下滯留時間為1.57min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱CHIRALPAK ID-3 4.6*50mm,3um；流動相A： (0.1% 二乙胺) 正己烷，流動相B：乙醇，流動相A：流動相B=70:30；流速：1.0毫升/分鐘；溫度：25攝氏度； 在下述條件下滯留時間為1.92min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱CHIRALPAK ID-3 4.6*50mm,3um；流動相A： (0.1% 二乙胺) 正己烷，流動相B：乙醇，流動相A：流動相B=70:30；流速：1.0毫升/分鐘；溫度：25攝氏度； 在下述條件下滯留時間為1.64min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: CHIRALPAK IA-3 Column 4.6*50mm,3um; 流動相A：(0.1%二乙胺)正己烷，流動相B：乙醇；流動相A：流動相B=80:20；流速：1毫升/分鐘；溫度：25攝氏度； 在下述條件下滯留時間為2.67min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: CHIRALPAK IA-3 Column 4.6*50mm,3um; 流動相A：(0.1%二乙胺)正己烷，流動相B：乙醇；流動相A：流動相B=80:20；流速：1毫升/分鐘；溫度：25攝氏度； 在下述條件下滯留時間為3.52min的化合物，其為 中的一個旋轉異構物：層析管柱CHIRAL Cellulose-SB4.6*100mm,3um；流動相A：(0.1%甲酸)正己烷，流動相B：乙醇；流動相A：流動相B=80:20；流速：1毫升/分鐘；溫度：25攝氏度； 在下述條件下滯留時間為3.94min的化合物，其為 中的一個旋轉異構物：層析管柱CHIRAL Cellulose-SB4.6*100mm,3um；流動相A：(0.1%甲酸)正己烷，流動相B：乙醇；流動相A：流動相B=80:20；流速：1毫升/分鐘；溫度：25攝氏度； 在下述條件下滯留時間為6.30 min的化合物，其為 中的一個立體異構物，層析管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A：10毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B：乙腈；流速：60毫升/分鐘；梯度：8 min內32% B到63% B；波長：220奈米； 在下述條件下滯留時間為7.58 min的化合物，其為 中的一個立體異構物，層析管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；流動相A：10毫莫耳/升碳酸氫銨水溶液，流動相B：乙腈；流速：60毫升/分鐘；梯度：8 min內32% B到63% B；波長：220奈米。
- 一種藥物組成物，其特徵在於，所述的藥物組成物包括：(1)如請求項1-16中任一項所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物，和(2)藥學上可接受的佐劑。
- 一種如請求項1-16中任一項所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物在製備Polθ抑制劑中的應用。
- 如請求項18所述的應用，其特徵在於，所述的Polθ抑制劑用於哺乳動物生物體內；和/或，用於生物體外，主要作為實驗用途。
- 一種如請求項1-16中任一項所述的如式II或式III所示的化合物，或其互變異構物、其立體異構物、前述任一者的藥學上可接受的鹽或前述任一者的溶劑合物在製備藥物中的應用，所述藥物用於治療和/或預防癌症。
- 如請求項20中的應用，其特徵在於，所述的癌症為乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌。
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