PT86331B

PT86331B - Processo para a preparacao de novos pirrolobenzimidazois e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT86331B
Application number: PT86331A
Authority: PT
Inventors: Alfred Mertens; Klaus Stein; Erwin Boehm; Walter-Gunan Friebe
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1986-12-11
Filing date: 1987-12-10
Publication date: 1990-11-07
Also published as: KR880007536A; FI875438A0; DD267047A5; JPS63162692A; HUT47278A; PT86331A; EP0271040A2; IL84589A0; EP0271040A3; AU8245087A; ZA879166B; DE3642315A1; US4863945A; FI875438A; HU200339B; DK650187A; DK650187D0

Description

Memória Descritiva

A pirrolobenzimidazóis de presente invenção refere-se a novos fórmula geral I __ ·

P _

R_o R~ \ /⁵

em que

Rj. representa um anel fenilo de fórmula geral II

(II), em que

R^, Rg, Ry podem ser iguais ou diferentes e cada um representa hidrogénio, um grupo alcanosulfoniloxi, trifluormetanossulfoniloxi, alcanossulfonilamino, trifluormetanossulfonilamino, N-alquil-alcanosulfonilamino, N-alquiltrifluormetanossulfonilamino, alquilsulfenilmetilo, alquilsulfinilmetilo, ou alquilsulfonilmetilo, um grupo carbonilo substituído por um grupo hidroxi, alooxi, amino, alquilamino ou dialquilamino, representa ' . um grupo sulfonilo substituído por um grupo amino, alquilamino, dialquilamino ou grupos imino cíclicos, podendo um grupo metileno na posição 4 estar substituído por um átomo de enxofre ou de oxigénio, representa um grupo alquiloarbonilamino, aminocarbonilamino ou alquilaminocarbonilamino, um grupo alquilmercapto, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, um grupo nitro, halogénio, amino, hidroxi, alquilo, alcoxi, alceniloxi, alciniloxi, cianoalquiloxi, carboxíalquiloxi, alcoxicarbonilalquiloxi, dialquilamino, 1-imidazoilo, trifluormetilo ou ciano, ou representa um .radical naftilo, ou

R^ representa um anel heterooíclico de 5 membros, saturado ou insaturado, com 1 a 4 heteroátomos, ou um anel heterocíolico de 6 membros com 1 a 5 heteroátomos, saturado ou insaturado, podendo os heteroátomos ser iguais ou diferentes

e representar oxigénio, enxofre ou azoto, e se desejado pode estar ligado a um ou mais átomos de azoto um átomo de oxigénio, e eventualmente os anéis de 5 ou 6 membros podem estar substituídos por 1 ou mais grupos alquilo, alcóxi, alquilmercapto, hidroxi, nitro, amino, halogénio ou ciano, ou podem estar condensados com um anel fenilo formando um biciolo, ou no caso de X representar uma ligação R^, além dos grupos mencionados acima, pode também representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, cicloalquilo, alcenilo, oicloalcenilo, alcinilo, halogenoalquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, um grupo hidroxi, mercapto, amino, alquilmercapto, alquilcarbonilamino, formilamino, alquilsulfonilamino, formilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, ou alquilsulfonilaminoalquilo,

R₂ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, alcenilo ou um grupo cicloalquilo,

R^ representa um grupo alquilo, alcenilo, ou hidroxialquilo, ou conjuntamente com R₂ forma um grupo cicloalquileno, ou R₂ ^e ^5 ^em conjunto formam um grupo alquilideno ou cicloalquilideno,

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alcanoilo inferior,

X representa uma ligação, um grupo alquileno, o grupo vinileno, o grupo imino -NH- ou o grupo carbonilamino -OONH-,

T representa 2 átomos de hidrogénio, e no caso de X reprsentar um grupo imino -NH- ou o grupo carbonilamino -CONH-, ou no caso de R^ representar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que está condensado com um anel fenilo formando um biciclo, T pode também representar um átomo de oxigénio, aos seus tautómeros e aos seus sais fisiologicamente aceittáveis com ácidos orgânicos ou inorgânicos, e aos processos para a sua preparação, assim como a composições farmacêuticas que contém estes compostos.

Gomo os compostos de fórmula geral

I, no caso de R₂ não ^ser igual a R^, possuem um átomo de carbono assimétrico, também constituem objectivo da invenção as formas ópticamente activas e as misturas racémicas destes compostos.

Nos pedidos de patente EP-A 161 632, EP-A 186 010, EP-A 189 103 e EP-A 214 592 são descritos compostos análogos nos quais T significa exclusivamente oxigénio ou enxofre. Estes compostos manifestam uma forte acção inotrópica. Os compostos da presente invenção são igualmente utilizados como medicamentos para o tratamento de doenças cardíacas e da circulação sanguínea e, em particular, influenciam a agregação de trombócitos e de eritrócitos e/ou elevam a força cardíaca e/ou tem acção vasodilatadora.

Se R^ representar um anel fenilo de fórmula geral II, as partes alquilo dos substituintes mencionados para R^, Rg e Ry podem conter 1 a 5 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos de carbono. São preferidos neste sentido, por exemplo, os grupos metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, n-propanosulfoniloxi, isopropanosul | foniloxi, trifluormetanosulfoniloxi, metilsulfenilmetilo, etilsulfenilmetilo, n-propilsulfenilmetilo, metilsulfinilmetilo, etilsulfinilmetilo, metilsulfenilmetilo, etilsulfonilmetilo, n-propilsulfonilmetilo, metanosulfonilamino, etanosulfonilamino, n-propanosulfonilamino, trifluormetanosulfonilamino, N-metil-metanosulfonilamino, N-etil-metanosulfonilamino, N-metil-etanosulfonilamino, N-etil-etanosulfonilamino, N-isopropil-etanosulfonilamino, N-metil-n-propanosulfonilamino, N, n-propil-n-propanosulfonilamino, N-metil-trifluormetano sulfonilamino, N-etil-trifluormetanosulfonilamino, N-isopropil-trifluormetanosulfonilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, . dimetilaminocarbonilo, di-n-propilaminocarbonilo, N-metil-

“ -etilaminocarbonilo, trifluormetilo, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, n-butilaminosulfonilo, n-pentilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, di-n-propilaminosulfonilo, N-metil-isopropilaminosulfonilo, acetilamino, propionilamino, metilcarbonilamino, etilaminocarbonilamino ou propilaminocarbonilamino, um grupo metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propiloxi, aliloxi, 2-buteniloxi, 3-buteniloxi, 2-penteniloxi, propargiloxi, 2-butiniloxi, 3-butiniloxi, cianometiloxi, cianoetiloxi, metoxicarbonilmemetilo,i metoxicarboniletiloxi, metilmercapto, etilmercapto, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo ou etilsulfonilo.

Quanto aos grupos sulfonilo, que podem estar substituídos por grupos imino cíclicos, são preferidos os grupos morfolino-, pirrolidino-, piperidino- e hexametilenoiminosulfonilo.

Em particular são preferidos os significados:

para R^ hidrogénio, um grupo alquilsulfoniloxi, trifluormetilsulfoniloxi, alquilsulfenilmetilo, alquilsulfiililmetilo, alqullsulfonilmetilo, alquil sulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilamino ou N-alquil-trifluormetilsulfonilamino, um grupo carbonilo substituido por um grupo hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino ou dialquilamino, ou um grupo sulfonilo substituido por um grupo amino, dialquilamino ou morfolino, podendo cada um dos grupos alquilo atrás mencionados conter 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo nitro-, ciano- ou alquilaminosulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilcarbonilamino, aminocarbonilamino ou N-alquil-aminocarbonilamino, um grupo alquilmercapto, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, podendo cada uma das partes alquilo mencionadas conter 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo halogénio, amino, , dialquilamino, alquilo, alcoxi, alceniloxi ou alciniloxi, * de preferência com 1 a 3 átomos de carbono, um grupo ciano- - 5 -

metiloxi ou metoxicarbonilmetiloxi, o grupo trifluormetilo ou o grupo 1-imidazolilo, para Rg hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, um grupo alcoxi ou dialquilamino com 1 ou 2 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou um átomos de halogénio, e para Ry hidrogénio ou o grupo metóxi.

A parte fenilo pode comportar 1 a 3 dos referidos substituintes.

Os compostos de fenilo mono substituídos preferidos são os hidroxifenilo, alquilfenilo, alcoxifenilo, aliloxifenilo, propargiloxifenilo, cianometiloxifenilo, metoxicarbonilmetiloxifenilo, halogenofenilo, nitrofenilo, oianofenilo, aminocarbonilfenilo, metoxicarbonilfenilo, aminofenilo, dialquilaminofenilo, alquilmercaptofenilo, alquilsulfinilfenilo, alquilsulfonilfenilo, alquilsulfiniloxi· fenilo, e 1-imidazolilfenilo, contendo cada um dos grupos alquil© dos substituintes 1 a 3 átomos de carbono, podendo os substituintes encontrar-se nas posições 2, 3 ou 4.

| Os grupos fenilo dissubstituidos preferidos contém como substituintes um grupo alcanosulfoniloxi, trifluormetilsulfoniloxi, alquilsulfenilmetilo, alquilsulfinilmetilo, alquilsulfonilmetilo, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilamino ou N-alquil-trifluormetilsulfonilamino, um grupo carbonilo substituído por um grupo hidroxi, alcoxi, amino, alquil-amino ou dialquilamino, ou um grupo sulfonilo substituído por um grupo amino, dialquilamino ou morfolino, um grupo alquilaminosulfonilo, alquilcarbonilamino, ammnocarbonilamino ou N-alquil-aminocarbonilamino, um grupo hidroxi, alquilo, alcoxi, aliloxipropargiloxi, cianometiloxi, metoxicarboni1metiloxi, ciano, halogénio, nitro, amino, dialquilamino, . alquilmercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou 1-imidaL zolilo, podendo os dois substituintes ser iguais ou diferen- 6 -

tes e encontrar-se nas posições 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4, e 3,5 mas preferivelmente nas posições 2,4, 2,5, e 3,4, e podendo os radicais alquilo anteriormente mencionados, isoladamente ou em combinação com outros radicais, possuir 1 a 3 átomos de carbono.

radical fenilo trisubstituído preferido é o radical 3,4,5-trimetoxifenilo.

Se Rj representar um anel heterocíclico de 5 membros com 1 a 4 heteroátomos ou um anel heterocícli co de 6 membros com 1 a 5 heteroátomos, podendo os heteroátomos dos referidos aneis de 5 ou 6 membros ser iguais ou diferentes e representar azoto, oxigénio ou enxofre, e eventu· almente podendo ter ligados 1 au vários átomos de azoto um átomo de oxigénio, são então preferidos neste âmbito os radicais pirrolo, furano, tiofeno, pirazolo, imidazolo, tiazolo, isotiazolo, oxazolo, isoxazolo, triazolo, tetrazolo, tiadiazolo, oxadiazolo, pirazino, N,N'-dioxi-pirazino, pirimidino, Ν,Ν'-dioxi-pirimidino, piridazino, oxazino, tiazino, triazino, tetrazino, piridino, N-oxi-piridino, piperidino, piperazino, morfolino e tiomorfolino.

Os substituintes alquilo, alcoxi e alquilmercapto nos aneis heterocíclioos de 5 ou 6 membros podem conter 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4 átomos. São preferidos os radicais metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilmercapto e etilmercapto. Por halogénio entende-se fluor, cloro e bromo, de preferência cloro.

Se os aneis heterocíclioos de 5 e 6 membros estiverem condensados com um anel fenilo, são então preferidos os radicais indolo, indazolo, benzimidazolo, quinolino, isoquinolino cinolino, ftalazino, quinazolino, quinoaxalino, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazolo, benzisoxazolo, benzotiazolo e o radical benzoisotiazolo, e também o radical naftilo.

Se X representar uma ligação e R^ representar um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo, entende· -se como tal cadeias lineares ou ramificadas tendo até 10 átomos de carbono. São preferidos neste sentido os radicais metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, vinilo, propenilo e propinilo. Se X representar uma ligação e R^ representar um radical cicloalquilo ou oicloalcenilo, estão então abrangidos anéis com 3 a 7 membros. São preferidos neste caso os radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo e ciclohexilo. Se X representar uma ligação e R^ representar um radical halogenoalquilo, alcoxialquilo, oarboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialalquilo, aminoalquilo, alcoxi carbonilaminoalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, alquilmercapto ou um radical alquilcarbonilamino, os grupos alquilo e alcoxi podem conter um a 6 átomos de carbono. Por halogénio entende-se átomos de fluor e cloro, de preferência fluor.

São preferidos neste sentido os radicais trifluormetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, carboximetilo, carboxipropilo, carboxibutilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, metoxioarbonilpropilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, etoxicarbonilpropilo, propoxicarboniletilo, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, metilmercapto, etilmercapto, propilmercapto, butilmercapto, acetilamino, propinnilamino, butiloxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formilaminopropilo, acetilaminopropilo, propionilaminopropilo e o radical metilsulfonilaminopropilo.

Se na fórmula geral I Rg e R^ representarem grupos alquilo, entendem-se nesta definição cadeias de alquilo lineares ou ramificados oom 1 a 6 átomos de carbono. São preferidos neste sentido os grupos metilo, etilo, propilo e butilo.

Se Rp e R? conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formarem um anel carbocíclico, são abrangidos nesta definição anéis com 3 a 7 membros. São preferidos os anéis ciclopropano· ciclobutano, ciclopentano e ciclohexano.

Se na fórmula geral I R^ representar um radioal alcanoilo, entende-se então nesta definição grupos alcanoilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica com 1 a 7 átomos de carbono.

São preferidos neste sentido os grupos formilo, acetilo, e propiQ-nilo.

Se na fórmula geral I Σ representar um grupo alquileno, entende-se então por grupo alquileno os grupos com 1 a 4 átomos de carbono. São preferidos neste sentido os grupos metileno e etileno.

Os compostos especialmente preferidos são os compostos de fórtnula geral I em que

Rj_ representa o radical fenilo de fórmula geral II no qual R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo metanosulfoniloxi, trifluormetanosulfoniloxi, metanosulfonilamino, trifluormetanosulfonilamino, metilmercapto, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidróxi, metilo, metoxi, propargiloxi, trifluormetilo ou o grupo 1-imidazolilo,

Rg representa hidrogénio, os grupos metilo, metoxi, dimitilamino ou cloro,

Rrj representa hidrogénio ou o grupo metoxi ou

R^ representa os radicais pirrolo, furano, tiofeno, pirazolo, imidazolo, isotiazolo, tiazolo, oxazolo, triazolo, tetrazolo, tiadiazolo, isoxazolo, oxadiazolo, pi- 9 -

ridino, N-oxi-piridino, pirazino, Ν,Ν’-dioxipirazino, pirimidino, N,N’-DIOXIPIRIMIDINO, piridazino, oxazino, tiazino, triazino, tetrazino, piperidino, piperazino, morfolino ou tiomorfolino, assim como os seus derivados substituídos por metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilmercapto, etilmercapto e oloro, ou os radicais indolo, indazolo, quinolino, ou isoquinolino, ou representa um radical naftilo ou

R-^ no caso de X representar uma ligação, além dos grupos mencionados representa também um átomo de hidrogénio, os grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, propenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, trifluormetilo, hidroxi, mercapto, metilmercapto, amino, acetamido ou formamido,

R₂ e R^ são iguais e representam grupos metilo, ou Rg ^e ^3 conjuntamente com 0 :átomode carbono ao qual estão ligados formam um anel ciclopentano ou ciclohexano,

R^ representa hidrogénio, os grupos formilo, acetilo, propionilo ou butirilo, e X representa uma ligação, 0 grupo metileno 0 grupo imino ou 0 grupo carbonilamino.

processo de acordo com a invenção para a preparação dos compostos de fórmula geral I é caracterizado pelo facto de, de forma conhecida por si,

a) ou se reduzir um composto de fórmula geral III

na qual

Rjj Rg, R^, R^ e X tem os significados anteriormente indicados, ou

b) se reduzir e ciclizar um composto de fórmula geral

R^ nas quais

Rj_, R₂, R^, R^ T e X tem os significados acima indicados, ou

c) se fazer reagir um composto de fórmula geral V

na qual

T, Rg» ^e ^4 tem ^os significados acima indicados, com um composto de fórmula geral VI

R »_Χ_Ο-Υ (VI) ^x n w

na qual

X possui o significado anteriormente indicado, Y representa um átomo de hidrogénio, o grupo hidroxi ou um grupo facilmente dissociável, W representa um átomo de oxigénio ou, conjuntamente com Y representa um átomo de azoto, e R-J tem o significado indicado acima para R-^ com a excepção de, no caso de X representar uma ligação,

Rq’ não representa os grupos amino, hidroxi ou mescapto, ou com compostos que transportam grupos carbonilo, tiocarbonilo ou imino, como por exemplo fosgeno, tiofosgeno, 1,1‘-carbonildiimidazol, cloroformiatos, ésteres de ácido carbo• líiótf··, ureia ou broraociano, e em seguida, se desejado, se transformar o composto de fórmula geral I assim obtido, ou os seus tautómeros, num outro composto de fórmula geral I, e/ou se converter o composto de fórmula geral I assim obtido num sal fisiologicamente aceitável de um ácido orgânico ou inorgânico.

A redução mencionada no processo a é realizado de preferência num dissolvente aprótico, como por exemplo um éter como o éter dietílico, dimetoxietano, dioxano ou tetrahidrofurano, com hidretos metálicos complexos, como por exemplo hidreto de alumínio e lítio, a temperaturas

compreendidas entre 0 e 100°C, de preferência à temperatura de ebulição do dissolvente.

A redução do referida no processo b é realizada preferivelmente num dissolvente ou numa mistura de dissolvente, comfe água, metanol, etanol, ácido acético, acetato de etilo ou dimetilformamida, com hidrogénio na presença de um catalisador como Raney-níquel, platina ou paládio/carvão, com metais como ferro, estanho ou zinco na presença de um ácido, com sais como sulfato de ferro (II), cloreto de estanho (II), sulfureto de sódio, hidrogenossulfito de sódio ou ditionito de sódio, ou com hidrazina na presença de Raney-níquel, a temperaturas compreendidas entre 0 e 100°C, mas de preferência à temperatura ambiente. Neste caso forma-se, na maior parte das vezes directamente, o composto ciclizado de fórmula geral I.

A ciclização pode eventualmente ser completada por aquecimento depois da redução, de preferência num dissolvente ou mistura de dissolventes, como etanol, isopropanol, ácido acético, benzeno, tolueno, olorobenzeno, glicol, éter etilenoglicoldimetílico, sulfano ou dimetilformamida, a temperaturas compreendidas entre 50 e 220°0, mas de preferência à temperatura cie ebulição da mistura reactiva, eventualmente na presença de um agente de condensação, como oxicloreto de fósforo, cloreto de tionilo, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico ou eventualmente também na presença de uma base, como hidróxido de sódio, metileto de sódio ou t-butilato de potássio. A ciclização pode todavia ser também realizada sem o dissolvente e/ou o agente de condensação.

Entre os compostos de fórmula geral VI referidos no processo o, entendem-se aldeídos, ácidos carboxílicos, halogenetos de ácidos como cloretos de ácidos, carboxilatos como os ésteres metílicos e etílicos, amidas de ácidos carboxílicos e outros derivados activados de ácidos

carboxilicos, assim como anidridos e nitrilos.

Se o composto de fórmula geral VI for um aldeído a reacção tem então lugar com compostos de fórmula geral V em condições oxidantes, de preferência num meio alcoólico, com aquecimento ao refluxo na presença de oxigénio do ar e quantidades catalíticas de um ácido, como o ácido toluenossulfónico, ou na presença de oxigénio do ar e de um catalisador como o dióxido de manganês em meio ácido, como por exemplo em ácido acético, à temperatura ambiente.

Se o composto de fórmula geral VI for um ácido carboxilico ou um nitrilo a reacção tem então lugar com compostos de fórmula geral V na presença de um agente desidratante, de preferência em áoiio polifosfórioo, a temperaturas compreendidas entre 50 e 250°C, mas de preferência entre 100 e 200°C.

Se o composto de fórmula geral Vlfor um derivado de ácido carboxilico a reacção com compostos de fórmula geral V é realizada então num dissolvente inerte, preferivelmente em cloreto de metileno ou piridina. Para o oompletamento da ciclização aquece-se em seguida num dissolvente ou numa mistura de dissolventes como etanol, isopropanol, ácido acético, benzeno, clorobenzeno, glicol, éter dietilenoglicoldimetílico, sulfolano ou dimetilformamida, a temperaturas entre 50 e 250°0, mas de preferência à temperatura de ebulição do dissolvente ou da mistura de dissolventes, eventualmente na presença de um agente de condensação como oxicloreto de fósforo, cloreto de tionilo, ácido p-toluenossulfónico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fos fórico, ácido polifosfórioo ou eventualmente também na presença de uma base como hidróxido de sódio, metileto de potássio ou t-butilato de potássio. A ciclização pode no entanto ser também realizada sem dissolvente e/ou sem o agente de condensação.

As reacções descritas no processo £ com compostos que transportam grupos carbonilo, tiocarbonilo ou imino, é realizada de preferência ou fazendo-se borbulhar fosgeno numa solução do composto de fórmula geral V em ácido clorídrico, ou adicionando-se tiofosgeno à referida solução, e deixando em repouso à temperatura ambiente, ou aquecendo o composto de fórmula geral V com bromociano ou ureia sem dissolvente, ou aquecendo à ebulição o composto de fórmula geral V oom l,l’-carbonildiimidazol num dissolvente inerte tal como dioxano.

Os oompostos de fórmula geral III necessários como compostos de partida são conhecidos da especificação EP-A 161 632, ou podem ser obtidos segundo processos análogos.

Os compostos de fórmulas gerais IVa ou ΓΠ3 podem ser obtidos por exemplo por reacção de oompostos de fórmulas gerais Vila ou Vllb

nas quais

T, Rg, Rj ^e R4 ^os significados acima indicados, oom compostos de fórmula geral VIII

- X-CO-Z (VIII) na qual

RjJ e X tem os significados indicados acima e Z representa ’ um grupo hidroxi ou um radical facilmente dissociável.

¹ - 15 Os compostos de fórmula geral V são obtidos por redução de compostos de fórmula geral Vila ou Vllb.

Os compostos de fórmula geral Ila são obtidos por exemplo por nitrozação de derivados de 1-acil-5-acil-amino-indolino por métodos conhecidos da literatura, e em seguida a saponificação do grupo acilo em posição 5.

Os compostos de fórmula geral Vllb são obtidos por exemplo por nitrozação de derivados de 1-acil-6-acilamino-indolino por métodos conhecidos da literatura e seguidamente a saponificação do grupo acilo em posição 6.

A transformação dos compostos de fórmula geral I nos outros compostos de fórmula geral I é realizada por exemplo

b) pela reacção de um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo amino, aminoalquilo ou um grupo imino cíclico, ou representa um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros substituído por um grupo amino, ou representa um anel fenilo de fórmula geral II no qual um ou mais dos substituintes R^, Rg, R? representam um grupo amino, e/ou em que R^ representa um átomo de hidrogénio, com ácidos carboxílicos ou oom derivados activados de ácidos carboxílicos, como anidridos ou halogenetos de ácido, obtendo-se derivados de formilamino ou alquilcarbonilamino. As reacções com ácidos carboxílicos são realizadas preferivelmente na presença de um agente desidratante, como por exemplo ácido polifosfórico, ou de um dissolvente que forme oom água uma mistura azeotrópica, como benzeno ou tolueno. As reacções com derivados activados de ácidos carboxílicos são realizadas preferivelmente em dissolventes inertes como cloreto de metileno ou piridina,

a temperaturas entre 0°C e 250°C, mas de preferência à temperatura de ebulição do dissolvente.

b) pela reacção de compostos de fórmula garal I em que R^ representa um grupo amino, aminoalquilo ou um grupo imino cíclico, ou R^ representa um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros substituído por um grupo amino, tal como foi definido anteriormente, ou R^ representa um anel fenilo de fórmula geral II na qual um dos substituintes Rjj, Rg ou Ry representa um grutpo amino, N-alquilamino ou hidroxi, com um ácido sulfónico de fórmula geral IX r₈-so₂oh (IX) na qual Rg representa um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo trifluormetilo, ou derivados destes com um grupo reactivo, obtendo-se compostos de fórmula geral I em que os referidos grupos amino, aminoalquilo, imino cíclico, N-alquilamino ou hidroxi estão sulfonados.

A reacção é convenientemente realizada num dissolvente ou numa mistura de dissolventes como cloreto de metileno, éter, tetrahidrofurano, dioxano ou benzeno, eventualmente na presença de um agente de fixação de ácidos como carbonato de sódio, trietilamina ou piridina, podendo estes dois últimos servir também simultaneamente como dissolventes, na presença de um agente de activação do ácido ou desidratante, como cloreto de tionilo ou pentacloreto de fóos foro, mas de preferência com um derivado reactivo de um composto de fórmula geral IX, por exemplo com o seu anidrido ou halogeneto, tal como o cloreto do ácido metanossulfónico ou o cloreto do ácido etanossulfónico, preferivelmente a temperaturas compreendidas entre 0 e 100°C, por exemplo a temperaturas que se situam desde a temperatura ambiente até 50°C.

- 17 c) pela transformação de compostos de fórmula geral I nos quais R-^ representa um grupo fenilo de fórmula

representa um grupo alquilmercapto ou alquilsulfenilmetilo com 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo, com obtenção de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo fenilo e um dos substituintes R^, Rg ou Ry representa um grupo alquilsulfinilo, alquilsulf onilo, alquilsulfinilmetilo ou alquilsulfonilmetilo_o

Esta oxidação é realizada preferivelmente num dissolvente ou mistura de dissolventes, por exemplo em água, água/piridina, acetona, ácido acético, ácido sulfúrico diluído ou ácido trifluoracético, consoante o oxidante utilizado, preferivelmente a temperaturas compreendidas entre -80 e 100°0.

Para a preparação de um composto de alquilsulfinilo ou de alquilsulfinilmetilo de fórmula geral I a oxidação é convenientemente realizada com um equivalente do oxidante empregue, por exemplo com peróxido de hidrogénio em ácido acético, ácido trifluoracético ou ácido fórmico, a 0 até 20°0, ou em acetona a 0 até 60°C, com um perácido como o ácido perfórmico em ácido acético ou ácido trifluoracético a 0 até 50°0, ou com ácido m-cloroperbenzoico em cloreto de metileno ou clorofórmio a -20 até 60°C, com metaperiodato de sódio em metanol ou etanol aquosos a -15 até 25°0, com bromo em ácido acético ou ácido acético aquoso, com 1-bromo-succinimida em etanol, com hipoclorito de t-butilo em metanol a -80°C até -30°0, com benzodicloreto de iodo em piridina aquosa a 0 até 50°C, com acido azótico em ácido acético a 0 até 20°C, com ácido crómico em ácido acético ou em acetona a 0 até 20°C e com cloreto de sulfurilo em cloreto de metileno a -70°C, sendo o complexo de tioéter-cloro, obtido neste caso, hidrolisado convenientemente com etanol aquoso,

Para a preparação de um composto de alquilsulfonilo ou alquilsulfonilmetilo de fórmula geral I a oxidação é convenientemente realizada com

I ou com 2 ou mais equivalentes do oxidante utilizado, por exemplo com peróxido de hidrogénio em ácido acético, ácido trifluoracético ou em ácido fórmico, a 20 até 100°0, ou em acetona a 0 até 60°C, com um perácido como ácido perfórmico ou ácido m-clorobenzoico em ácido acético, ácido trifluoracético, cloreto de metileno ou clorofórmio a temperaturas compreendidas entre e 60°0, com ácido azótico em ácido acético e 0 até 20°C, com ácido crómico ou permanganato de potássio em ácido acético água/ácido sulfdrico ou em acetona de 0 até 20°0

d) pela transformação de compostos de fórmula geral I nos quais R-^ representa um grupo fenilo de fórmula geral

II no qual um dos substituintes R^, Rg ou representa um grupo carboxilo ou hidroxisulfonilo, com obtenção de compostos de fórmula geral N I nos quais um dos substituintes R^, Rg e Ry representa um grupo carbonilo ou sulfonilo substituído por um grupo amino, alquilamino ou dialquilamino, Esta conversão é realizada por reacção com uma amina de fórmula HNRgR^Q, podendo Rg e R^q ser iguais ou diferentes e representar hidrogénio ou grupos alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, ou com um derivado reactivo dos mesmos. E vantajoso transformar o grupo carb/oxilo ou hidroxisulfonilo num derivado reactivo, por' exemplo num éster ou num cloreto de ácido, e seguidamente promover a reacção com a amina de fórmula HNRgR_1Q.

A reacção é realizada convenientemente num dissolvente ou mistura de dissolventes como cloreto de metileno, etanol, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, acetonitrilo ou dimetilformamida, eventuaàmente na presença de um agente activador do ácido ou de um

agente desidratante, tal como por exemplo na presença de cloroformiato de etilo, cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, petóxido de fósforo, N,N’-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida, N,N‘-carbonildiimidazol ou Ν,Ν’-tionildiimidazol ou uma trifenilfosfina/tetracloreto de carbono, ou de um agente eapaz de activar o grupo amino, como por exemplo tricloreto de fósforo, e eventualmente na presença de uma base inorgânica tal como carbonato de sódio, ou de uma base orgânica terciária como trietilamina ou piridina, as quais simultaneamente podem servir de dissolvente, a temperaturas compreendidas desde -25 até 250°0, mas de preferência a temperaturas entre -10°

Jt e a temperatura de ebulição do dissolvente utilizado, e além disso a água formada durante a reacção pode ser removida por destilação azeotrópioa, por exemplo por aquecimento com tolueno num separador de água, ou por adição de um agente deshidratante como sulfato de magnésio ou crivo molecular.

É especialmente vantajoso, contudo, realizar a reacção num correspondente halogeneto, por exemplo o cloreto de ácido carboxílico ou sulfónico. e uma amina correspondente, podendo esta simultaneamente servir de dissolvente, a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C.

e) pela transformação de compostos de fórmula geral I nos quais R^ representa um anel fenilo de fórmula geral II e um dos substituintes R^, Rg ou R^ representa o grupo ciano e/ou em que R^ representa um radical alcanoilo, obtendo-se compostos de fórmula geral I nos quais R-j- representa um anel fenilo de fórmula geral II e um dos substituintes R^, Rg ou Κγ representa um grupo alcoxicarbonilo, um grupo aminocarbonilo ou um grupo carboxilo, e/ou no qual R^ representa um átomo de hidrogénio.

Esta alcoólise e/ou hidrólise é realizada ou na presença de um ácido como ácido clorídrico, o ácido sulftírioo, o ácido fosfórico ou o ácido trioloroacético,ou na presença de uma base como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, num dissolvente apropriado como água, água/metanol, etanol, água/etanol, água/isopropanol ou água/dioxano, a temperaturas compreendidas desde -10 até 120°0, por exemplo a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reactiva.

f) pela alaquilação de compostos de fórmula geral I em que R^ representa um anel fenilo de fórmula geral II, em que um dos substituintes R^, Κθ ou R? representa um grupo hidroxi ou um grupo meroapto, ou em que R^ representa um anel heterocíclico substituído por um grupo hidroxi ou um grupo mercapto, ou em que X representa uma ligarão e R^ representa um grupo hidroxi ou mercapto. Neste caso formam-se os correspondentes compostos de alquilmercapto ou alcoxi.

As reacções decorrem de preferência num dissolvente como acetona, éter, benzeno, tolueno ou dimetilformamida, a temperaturas compreendidas entre -30°0 e +100°0, preferivelmente à temperatura ambiente na presença de uma base como carbonato de potássio ou hidreto de sódio e de um agente de alquilação, como halogenetos de alquilo ou sulfatos de alquilo.

g) pela redução de compostos de fórmula geral I em que R^ representa um anel piridino, para a obtenção de compostos de fórmula geral I em que R^ representa o anel piperidino. Estas reduções são realizadas preferivelmente em meios alcoólicos na presença de um catalizador oomo platina ou paládio, por meio de hidrogénio à pressão normal ou a uma pressão moderadamente elevada, e a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 60°C.

h) pela hidrogenação de um composto de vinilo (X=-CH=CH-) num correspondente composto de etilo (Χ=-0Η₂-0Η₂-).

A hidrogenação é realizada de preferência num dissolvente como água, água/etanol, metanol, ácido acético, acetato de etilo ou dimetilformamida, preferivelmente com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação, como Raney-níquel, platina ou palácLio/carvão.

1) pela oxidação de um anel de 5 ou 6 membros com um ou mais átomos de azoto, ao correspondente N-óxido. A oxidação é realizada convenientemente com 1 ou mais equivalentes do oxidante utilizado, por exemplo, com peróxido de hidrogénio em ácido acético, ácido trifluoracético ou ácido fórmico, a 2O-lOo°C, ou em acetona a 0-60°C, com um perácido como ácido perfórmico ou ácido m-cloroperbenzóieo em ácido acético, ácido triflu acétio», cloreto de metileo ou clorofórmio, a temperaturas entre 0 e 60°0.

Além disso os compostos de fórmula geral I assim obtidos podem em seguida, se desejado, ser transformados nos seus sais de adição de ácido fisi> logicamente aceitáveis, com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Como ácidos interessam para o efeito por exemplo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, fumárico, suocínico, tartárioo, cítrico, láctico, maleico ou metanossulfónico.

Para a preparação dos medicamentos as substâncias de fórmula geral I são misturadas por processos convencionais com substâncias veiculares, aromatizantes, apaladantes e corantes farmacêuticas apropriados, e são postas por exemúo na forma de comprimidos ou drageias, ou mediante a adição de substâncias auxiliares correspondentes e são dissolvidas ou postas em suspensão em água ou óleos, por exemplo

azeite.

As novas substâncias de fórmula geral I e os seus sais de acordo com a invenção podem ser aplicados por via entérica ou parentérica quer na forma líquida quer na forma sólida. Como meios para injecção interessam por exemplo água, que contém então os aditivos correntes para soluções injectáveis, tais como exemplo estabilizadores, auxiliares de dissolução ou tampões.

Os aditivos deste tipo são por exemplo tampões de tartarato e de oitrato, etanol, úòmplexantes (como por exemplo ácido etilenodiaminotetracético e os seus sais não tóxicos) e polímeros de alto peso molecular (como óxido de polietileno líquido) para regulação da viscosidade. As substâncias de suporte sólidas são por exemplo amidos, lactose, manite, metilcelulose, talco, sílioa finamente dispersa, ácidos gordos de peso molecular elevado (como ácido esteárico) gelatina, agar-agar, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, gorduras animais e vegetais e polímeros sólidos de peso molecular elevado )como por exemplo polietilenoglicóis). Os aditivos apropriados para aplicação oral podem, se desejado, conter apalatantes e edulcorantes.

Os oompostos de acordo com a invenção são aplicados correntemente em quantidades de 10 a 500 mg por dia, referidos a um peso corporal de 75 kg. S preferível administrar os comprimidos 2 a 5 vezes por dia, à razão de 1 ou 2 comprimidos com um teor de substância activa de 5 a 200 mg* Os comprimidos também podgm ser retardados, sendo então administrados apenas uma vez por dia 1 ou 2 comprimidos com 10 a 500 mg de substância activa. A substância activa também pode ser aplicada por injecção I até 8 vezes por dia, ou por infusão prolongada, bastando normalmente quantidades de 5 a 200 mg/dia.

São também referidos no âmbito da invenção, além dos compostos mencionados nos exemplos, os seguintes compostos e os respeotivos tautómeros;

7.7- dimetil-2-(4-metil-fenil)-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo /2,3-f__7benzimidazol

7.7- dimeti1-2-(2-metoxi-4-metil-fenil)-6,7-dihidro-JH,5H)-pirrolo-/2,3-f7benzimidazol

7.7- dimeti1-2-(4-trifluormeti1-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo-/“2,3-f7-benzimidazol

7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-6,7-dihidro-JH,5H-pirrolo-/“2,3-f/benzimidazol

7.7- dimetil-2-(4-metiltio-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/“2,3-f7-benzimidazol

7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-metiItio-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/~2,3-f/benzimidazol

7.7- dimetil-2-(4-metilsulfinil-fenil)-6,7-dihidro-5H,5H-pirrolo/“2,3-f7benzimidazol

7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-metilsulfinil-f enil)-6,7-dih.idro-3H,5H-pirrolo/“2,3-f/benzimidazol

7.7- dimetil-2-(4-metilsulfonil-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/“2,3-f7benzimidazol

7.7- dimetil-2-(4-metilsulfonilθxi-fenil)-6,7-dih.idro-3H,5H-pirrolo_</''2 ,3-f7benzimidazol

7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-metilsulfoniloxi-fenil)-6,7-dihidro -3H, 5H-pirrolo/“2,3-7b enz imida z ol

7.7- dimetil-2-(4-naftil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/“2,3-f7 benzimidazol

7.7- dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo /”2,3-f7benzimidazol

7.7- dimetil-2-(l-imidazolil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo /“2,3-f/benzimidazol

7.7- dimetil-2-(4-tiomorfolinil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo

2,3-f7bénzimidazol.

Exemplo 1

Dicloridrato de 2,7,7-trimetil-6,7~dihidro-3H,5H-pirrolo /“2,3-f7benzimidazol

a) Uma mistura formada por 60,4 g (0,41 mole) de 3,3-dimetilindolina (Can. J. Ohem. 29..44 (1951) e 90 ml de anidrido de ácido acético é aquecida ao refluxo 30 min. Verte-se sobre gelo, filtra-se e obtem-se 74,0 g (95$ do rendimento teórico) de N-acetil-3,3-dimetil-indolina de p.f. 99-101°C.

b) A 130 ml de ácido sulfdrico concentrado adicionam-se a 5°C 62,4 g (0,33 mole) de N-acetil-3,3-dimetil-indolina, adiciona-se depois gota a gota uma mistura de 14,6 ml de ácido azótico a 100% e 14,6 ml de ácido sulfúrico concentrado, mediante arrefecimento, agita-se 1 h em banho de gelo, verte-se sobre gelo, filtra-se e recristaliza-se em 2-propanol. Obtem-se 68,8 g (89% do rendimento teórico) de N-acetil-3,3-dimetil-5-nitro-indolina de p.f. 172-174°0.

c) Uma solução de 50,0 g (0,21 moles) de N-acetil-3,3-dimetil-5-nitro-indolina em 500 ml de metanol e 500 ml de tetrahidrofurano é hidrogenada utilizando-se 5 ml de Raney-niquel, a 40°0 e 1 b‘ar de pressão de hidrogé- 25 d)

nio. Depois de filtração, concentração e trituração com éter ficam como resíduo 36,3 g (83$ do rendimento teórico) de N-acetil-5-amino-3,3-dimetil-indolina de p.f. 117-119°C.

Uma mistura de 44,0 g (0,22 mole) de N,N-acetil-5-amino-3,3-dimetil-indolina e 60 ml de anidrido acético é aquecida ao refluxo 30 minutos, arrefecida e ver tida sobre gelo e filtrado. 0 resíduo da filtração é tomado em metanol, misturado até reacção .básica com bicarbonato de sódio, filtra-se, seca-se e concentra-se. Isolam-se deste modo 48 g (91$ do rendimento teórico) de 5-acetamido-l-acetil-3,5-dimetil-indolina de pf. 19O-191°C.

A 60 ml de anidrido acético adicionam-se 24,6 g (0,1 moles) de 5-acetamido-l-acetil-3,3-dimetil-indolina e adicionam-se gota a gota, mediante arrefecimento, 5,0 ml de ácido azótico a 100$. Agita-se 30 minutos a 25-3O°C, verte-se sobre gelo e filtra-se. Obtem-se

25,8 g (89$ do rendimento teórico) de 5-acetamido-l-acetil-2,3-dimetil-6-nitro-indolina de p.f. 222 - 224°C.

4,3 g de 5-acetamido-l-acetil-3,3-dimetil-6-nitro-indolina são hidrogenados analogamente ao exemplo 1 c) e obtem-se 3,9 g (100$ do rendimento teórico) de

5-acetamido-l-acetil-6-amino-3,3-dimetil-indolina de p.f. 88-90°C

3,9 g de 5-acetamido-l-acetil-6-amino-3,3-dimetil-indolina são aquecidos ao refluxo durante 3 horas com

100 ml de solução etanólica saturada de ácido clorídrico. Concentra-se e recristaliza-se o resíduo em isopropanol. Obtem-se 3,4 g (83$ do rendimento teórico) do composto de título com o p.f. 255-260°C (decomposição ).

Exemplo 2

Cloridrato de 7,7-dimetil-l,2,6,7-tetrahidro-3H,5H-pirrolo/~2 , 3-f7benzimidazol-2-ona

a) Uma mistura de 37,5 g (0,13 mmole) de 5-acetamido-l-acetil-3,3-dimetil-6-nitro-inclolina (exemplo 1 e)) 250 ml de etanol e 500 ml de soda cáustica 2 N é agita da 6 horas a 50°C. Depois da separação por filtração obtem-se 29,6 g (92$ do rendimento teórico) de 1-acetil-5-amino-3,3-dimetil-6-nitro-indolina de pf. 220-221°C.

b) 15,0 g (0,06 mole) de l-acetil-5-amino-3,3~dimetil-6-nitro-indolina são hidrogenados em 300 ml de etanol e 100 ml de tetrahidrofurano a 30°C com 1 bar de pressão de hidrogénio, por meio da utilização de 2 g de Raney-niquel. Depois da filtração e concentração ficam como resíduo 12 g (91$ do rendimento teórico) de l-acetil-5,6-diamino-3,3-dimetil-indolina na forma de um óleo, a partir do qual se obtem 0 dicloridrato com um excesso de solução etérica de ácido clorídrico, com 0 pf. 238-240°C.

c) 6,0 g (0,02 mole) do dicloridrato de l-acetil-5,6-diamino-3,3-dimetilindolina são dissolvidos em 50 ml de ácido clorídrico 2N. Faz-se passar fosgeno por esta solução durante 2 horas, em seguida abafa-se com azoto, e deixa-se repousar uma noite, filtra-se e lava-se 0 sedimento com água. Isolam-se 4,7 g (96$ do rendimento teórico) de 5-acetil-7,7-dimetil-1,2,6,7-tetrahidro-3H, 5H-pirrolo/“2,3-f7benzimidazol-2-ona de pf superior a 300°C.

d) 3,0 g (13 mmole) de 5-acetil-7,7-dimetil-l,2,6,7-tetrahidro-3H,5H-pirrolo/”²,3-f7benzimidazol-2-ona são aquecidos ao refluxo em 100 ml de solução etanó-

lica saturada de ácido clorídrico durante 5 h. Concentra-se e recristaliza-se o resíduo em etanol. Obtem-se 2,5 g (74$ do rendimento teórico) do composto de título com o pf. superior a 300°C.

Exemplo 5

Eicloridrato de 7,7-dimetil-6,7-dihidro-2-fenil-3H,5H-pirrolo/^,5-f7benzimidazol

a) A uma solução de 5,0 g (0,02 moles) de l-aoetil-5-amino-3,3-dimetil-6-nitro-indolina (exemplo 2 a) em 130 ml de tetrahidrofurano e 7,0 ml de trietilamina adicionam-se gota a gota 3,5 g (0,025 moles) de cloreto de benzoilo em 20 ml de tetrahidrofurano, Aqueoe-se 6 h sob refluxo, ooncentra-se, mistura-se com água, extrai-se com diclorometano, concentra-se o extracto e tritura-se o mesmo com éter. Isolam-se assim 6.4 g (91$ do rendimento teórico) de l-acetil-5-benzamido-3,3-dimetil-6-nitro-indolina de pf. 186-187°0

b) Por hidrogenação do composto anterior analogamente ao exemplo 2 b) obtem-se, com rendimento quantitativo, l-acetil-6-amino-5-benzamido-3,3-dimetil-indolina de pf. 208-210°C.

o) Por tratamento oom ácido clorídrico em solução etanólica analogamente ao exemplo 1 g) obtem-se, a partir do oomposto anterior, oom 97$ de rendimento, o composto de título com o pf. 273-275°0.

Exemplo 4

5-acetil-7,7-dimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/~2,3-f7 benzimidazol

Umã mistura de 3,0 g (0,01 mole) de dicloridrato de l-acetil-5,6-diamino-3,3-dimetil-indolina

'iWswSS

(exemplo 2 b) e 35 ml de formamida é aquecida sob refluxo durante 40 min. Concentra-se, mistura-se com água, extrai-se oom diclorometano e conoentra-se o extracto. Obtem-se assim 2,6 g (85% do rendimento teórico) do composto de título de pf. 214-216°C

Exemplo 5

Dicloridrato de 7,7-dimetil-6,7-dih.idro-3H,5H-pirrolo /“2,3-f7benzimidazol

Por tratamento com áoido clorídrico em solução etanólica analogamente ao exemplo 1 g) e partindo-se do composto do exemplo 4, obtem-se com um rendimento de 66% do valor teórico o composto de título com o pf. 248-250°C>

Exemplo 6

5-acetil-7,7-dimetil-6,7-dihidro-2-trifluormetil-3H,5H-pirrolo/~2,4-f7benzimidazol

Uma mistura de 60 g de ácido polifosfórico, 1,6 ml de ácido trifluoracético, 18 g de pentóxido de fósforo e 4,0 g (18 moles) de l-acetil-5,6-diamino-3,3-dimetil-indolina (exemplo 2 b) é agitada 7 h a 150-160°C. Deixa-se arrefecer até 90°0 verte-se sobre gelo, deixa-se repousar uma noite e filtra-se. Obtem-se 1,7 g (31%) do composto de título de pf. 290-291°C

Exemplo 7

Dicloridrato de 7,7-dimetil-6,7-dihidro-2-trifluormetil-3H,5H-pirrolo/~2,3-f7benzimidazol

1,7 g (5,7 mmole) do composto do exemplo 6 são aquecidos ao refluxo durante 6 h com 40 ml de ácido trifluoracético a 50%. Verte-se sobre gelo, lava-se com diclorometano, alcaliniza-se oom amónia, extrai-se com

diclorometano e concentra-se o extracto. Toma-se o resíduo em acetona, mistura-se com excesso de solução etérica de ácido clorídrico e filtra-se, obtendo-se 1,1 g (59% do rendimento teórico) do composto de título de pf, 189-192°C_O

Exemplo 8

Dicloridrato de 7,7-dimetil-6,7“dihidro-2-etil-3H,5H-pirrolo/~2,3-f7benzimidazol

a) Uma mistura de 7,2 g (28 mmoles) de l-acetil-5-araino-3,3-dimetil-6-nitro-indolina (exemplo 2 a) e 7 ml de anidrido do ácido propiónico é aquecida a 120°C durante 30 min. Verte-se sobre gelo e filtra-se, Ficam como resíduo 8.1 g (95% do rendimento teórico) de l-acetil-3,3-dimetil-6-nitro-5-pzOpionamido-indolina de pf. 178-180°0

b) 7,5 g (25 mmoles) de composto anterior são hidrogenados analogamente ao exemplo 1 c). Obtem-se 6,1 g (89% do rendimento teórico) de l-acetil-6-amino-3-dime til-5-propionamido-indolina de pf. 215-219°C

c) 5,0 g (11 mmoles) do composto anterior são tratados analogamente ao exemplo 1 g) com ácido clorídrico em solução etanólica. Isolam-se 2,7 g (86% do rendimento teórico) do composto de título com o pf. 256-258°C<,

Exemplo 9

7,7-dimetil-6,7-dih.idro-2-(piridino-3-il)-3H,5H-pirrolo /~2,3-f7benzimidazol

a) A uma mistura de 3,6 g (15 milimoles) de 1-aoetil-5-amino-3,3-dimetil-6-nitro-indolina (exemplo 2 a),

150 ml de diclorometano, 5,1 g de bicarbonato de sódio e 5,1 g de cloridrato de cloreto de nicotionilo é aquecida ao refluxo durante 6 horas, mistura-se com

água, extrai-se com diclorometano e concentra-se o extracto. Depois da trituração com éter obtem-se 3,7 g (70$ do rendimento teórico) de l-acetil-3,3-ddmetil-5-nicotinoilamino-6-nitro-indolina de ponto de fusão 251-252°C.

b) Por hidrogenação do composto anterior analogamente ao exemplo 1 c obtem-se na forma de um óleo, com 96$ de rendimento l-acetil-6-amino-3,3-dimetil-5-nieotinoilamino-indolina.

c) 2,0 g do composto anterior são agitados em 40 ml de ácido clorídrico concentrado durante 3 horas a 90°C. Deixa-se arrefecer torna-se o meio amoniacal e filtra-se. Picam como resíduo 0,8 g (52$ do rendimento teórico) do composto de título, de ponto de fusão de 213-215°0.

Exemplo 10

5-acetil-7,7-dimetil-6,7-dihidro-2-(pirida2ina-4-il)-5H,5H-pirrolo/~2,3-f 7'benzimidazol

A 75 g de ácido polifosfórico adicionam-se 3,1 g de ácido piridazino-4-carboxílico, 5,0 g (23 milimoles) de l-acetil-5,6-diamino-3,5-dimetil-indolina (exemplo 2b) e 22 g de pentóxido de fósforo e aquece-se durante 7 horas a 15O-16O°C. Verte-se sobre gelo, alcaliniza-se com amónia, extrai-se com diclorometano e concentra-se 0 extracto. Picam como resíduo 3,6 g (51 $ do rendimento teórico) do composto de título na forma de um sólido escuro de ponto de fusão 255-26O°C.

Exemplo 11

Dicloridrato de 7,7-dimetil-6,7-dihidro-2-(piridazino-4-il)~

-3Η,5Η-ρίΓΓθ1/~ 2,3-f7benz imidazol

Por tratamento com solução etanolica de ácido clorídrico analogamente ao exemplo 1 g obtem-se, a partir do composto do exemplo 10 com 45$ de rendimento, o composto de título de ponto de fusão 234-255°C.

Exemplo 12

7,7-dimetil-6,7-dihidro-2-(piridino-4-il)-5H,5H-pirr olo /~2,3~f7benzimidazol

A uma suspensão de 5,5 g de hidreto de alumínio e lítio em 100 ml de tetrahidrofurano adiciona-se gota a gota à temperatura ambiente, uma solução de 5,5 g (19 milimoles) de 7,7-dimetil-6,7-dihidro-2-(piridlno-4-il)-5H,5H-pirrolo/”2,5-f7benzimidazol-6-ona. Aquece-se ao refluxo durante 6 horas, decomp8e-se com solução de cloreto de sódio, extrai-se com diclorometano e metanol seca-se, concentra-se e cromatografa-se através de sílica-gel. Eluem-se 1,9 g (58$ do rendimento teórico) do composto de título de ponto de fusão 147-149°0.

Exemplo 13

Analogamente à via descrita no exemplo 12 obtem-se:


Designação	Rendimento	õ p.f. 0 (dissolvente)
a) 7,7-dimetil-2-(3-metil-parazol-5-il)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/’2,3-f7benzimidazol como dioloridrato, a partir do correspondente derivado em 6-oxo	76	243-47 (Metanol)
b) 7,7-dimetil-2-(4-quinolinil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo /72,3-f7beizimidazol como dicloridrato a partir do correspondente derivado em 6-oxo (exemplo 14 b)	í 50 j í	287-91 (Etanol)

Exemplo 14

Analogamente ao processo descrito no exemplo 10 obtem-se;

Designação	rendimento	p.f. °C (dissolvente)
a) 2-(3~quinolinil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo /”2,3-f7benzimidazol-6-ona a partir de 5,6-diamino-3,3-dimetil-indolino-2-ona e de ácido quinolino-3-carboxílico	78	> 300 (Metanol)
b) 2-(4-quinolinil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo /2,3-f7benzimidazol-6-ona a partir de 5,6-diamino-3,3-dimetil-indolino-2-ona e ácido quinolino-4-carboxílico	67	210-213 (Etanol)
o) 7,7-dimetil-2-(2-indolil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/ 2,3-f7 -benzimidazol-6-ona a partir de 5,6-diamino-3,3-dimetil-indolino-2-ona e ácido indol-2-carboxílico	29	>350 (Etanol)
d) 7,7-dimetil~2-(3-piridil-amino)-5,6-dihidro-3H,5H-pirrolo Z2,3-f7benzimidazol-6-ona a partir de 5,6-diamino-3,3-dimetil-indolino-2-ona e 3-oianamino-piridina	22	206-208 (Metanol)

- 34 ♦

	Designação	rendimento	p.f. C (dissolvente)
e)	2‘(4-guinolinil)-espiro(ci-	16	232-34
	clopentano-1,7·-6·, 7’-dihi-		acetato de
	dro-3’H5'H-pirrolo/”2‘_t3'- f7 benzimidazol)-6‘-ona a partir de 5*, 6’-diamino-espiro(ciclopentano-1,3'-indolino)-2’-ona e ácido quinolino-4-carboxíli-		etilo
	co
f) 5-acetil-7,7-dimetil-ô, 7-di- 24	maior que
	hidro-2-(imidazol-l-il-metil)-		280
	-3H,5H-pirrolo/” 2_# 3-fTbenzimi-		diclorome-
	dazol a partir de 1-acetil-	tano	tano
	-5, 6-diamino-3, 3-dimetil-indolina
	e ácido imidazol-l-acetico
g) 1 1 [ 1 1 (	7,7-dimetil-e, 7-dihidro-2-(indol-3-il-metil)-3H, 5H-pirrolo^Z* 2,3-f7 benzimidazol-6-ona a partir de 5,6-diamino-3,3-dimetil-indolino-2-ona e ácido indol-3-acético		1 i 1
h) 1 1 1 I i 1 1	2·-(2-indolil)-espiro(ciclopentano-1,7·-6'_t 7‘-dihidro-3 Ή, 5 ’H~pirrolo/~ 2^3¹ - f7 benzimidazol)-6‘-ona a partir de 5 6‘-diamino-espiro(ciclo- pentano~l¹, 5’-indolino)-2‘-ona e ácido indol-2-carboxílico j		i !

Exemplo 14 (continuação)

	D_esignação	rendimento	_ O- p. f · 0 (dissolvente)
i) i'	2'-(4-indolil)-espiro(ciclopentano-l,7’-6‘, 7'-dihidro-3Ή, 5'H-pirrolo/”23-f7 benzimidazol)-6'-ona a partir de 5', 6' -diamino-espiro(ciclopentano-1',3-indolino)-2’-ona e ácido indol-4-carBioxílico	-
j)	2‘-(5-indolil)-espiro(ciclopentano-1.7'-6',7’-dihidro-3 »05Ή-pirrolo £2',3'-f_7 benzimidazol)-6’-ona a partir de 5·, 6·-diamino-espiro(ciclopsntano-l3'-indolino)-2‘-ona e ácido indol-5-carboxílico	J
k)	2*-(6-indolil)-espiro(ciclopentano- 1, 7 '-6'₁7 ‘-dihidro-3 Ή, 5 ‘H-pirrolo^/~2 ‘, 3 ’-f_7 benzimidazol) 6‘-ona a partir de 5',6‘-diamino-espiro(ciclopentano-1’, 3 ·- _indolino)-2’-ona e ácido indol-6-carboxílico	r 1

Exemplo 15

7,7-dimetil-6, 7-dihidro-2-(4-metoxibenzoilamino)-3H,5H-pirro- lo/~2,3-f Tbenzimidazol-ó-ona....................................

a) 20 g (104,6 mmoles) de 5, 6-diamino-3,3-dimetil-indolino-2-ona são postos em suspensão em 300 ml de etanol, mis— 36 —

misturados com 12,2 g de bromociano e agitados a 25°C durante

2,5 horas. 0 resíduo depois da evaporação é novamente disolvido em etanol, o etanol β eliminado por destilação contínua mistura-se com acetona e deixa-se cristalizar. Obtem-se

25,7 g (82%) de 2-amino-7,7-dimetil-6, 7-dihidro-3H,5H-pirrolo/~2,3-f_?benzimidazol-6-ona de ponto de fusão:

300 - 3O5°C na forma de bromidrato·

b) 3 g (10,1 milimoles) de 2-amino-7, 7-dimetil-õ, 7-dihidro-3H, 5H»pirrolo /~2, 3-f__/benzimidazol-6-ona x HBr foram agitados com 2_t 5 g de cloreto de p-anisoilo em 50 ml de piridina durante 4 horas, a 50°C. Seguidamente a piridina foi eliminada por destilação, o resíduo foi tratado com água, decantado, novamente tratado com ligroina e o resíduo foi recristalizado duas vezes em etanol. Obtem-se 1,4 g (40%) do composto de título com um ponto de : fusão superior a 300°C.

Exemplo _T16

A_nalogamente à forma descrita no exemplo 15 obtem-se:

	designação	rendimento	p.f. °C (dissolvente)
a)	7, 7-dimetil-6,7-dihidro-2-(benzoilamino)-3H,5H-pirrolo/^- 2,3-f_7benzimidazol-6-ona	34	315 (EtOH)
b) 1 -----L	7,7-dimetil-6,7-dihidro-2- -(2-metoxibenzoilamino)- -3H,5H-pirrolo/~2, 3-f_7ben- zimidazol-6-ona 1	57	277-78 (EtOH) j J

	designação	rendimento	p. f.°C (dissolvente)
c)	Ί, 7-dimetil-6, 7-dihidro-2-(4-metilbenzoilamino)-3H, 5H-pirrolo/“ 2,3-fTbenzimidazol-6-ona	49	> 300 (EtOH)
d)	7,7-dimetil-6,7-dihidro-2(4-trifluormetilbenzoilamino)-3H,5H-pírrolo/~2, 3-fJ benzimidazol-6-ona	57	> 300 (EtOH)
e) 2'-benzilamino-espiro(ciclopentano-1,7 ‘ -6 *, 7‘-dihidro-3Ή, 5 ‘H-pirrolo/^- 2,3-f__7 ; benzimidazol)-6‘-ona	75	> 300 (Metanol) í 1
f)	2’-(4-metoxibenzoilamino)-espiro(ciclopentano-1,7 -6', 7'-dihidro-3 Ή, 5'H-pirrolo/^-2 ’, 3¹ -f/benzimidazol)-6*-ona	62	> 300 ’’ (Metanol) ’ i i
g)	5-acetil-7, 7-dimetil-6, 7-dihidro-2-(4-piridil-carbonilamino)-3H, 5H-pirrolo/~2, 3-f7 benzimidazol a partir de 5-acetil~2-amino-7, 7-dimetil-6, 7-dih: -3H, 5H-pirrolo/” 2,3-f_7benzimid< zol	¹ 55 Ldro- 1-	mais que 280 (água)
h)	2‘- (4-piridinocarbonilamino) -aspiro(ciclopentano-1, 7'-6', 7¹ -dihidro-3 Ή, 5 ’H-pirrolo/*2¹, 3 ¹ · -fTbenzimidazol) - 6'-ona	56 1 1	> 300 (Metanol) —_____1

Exemplo 17

6,7-d.ihiõ.ro-7,7-dimetil-2-(4-metoxifenilamino)-5H,5H-pirroloZ22_JJJ2£Z^£Il£iElÊâ£2JíΣÉΣ^ã£

A uma solução de 3,8 g de 5,6-diamino-3,3-dimetil-indolino-2-ona em 20 ml de etanol anidro adicionam-se gota a gota 3 ml de 4-metoxifenilisotiocianato. Agita-se durante 3 horas a 60 °C, elimina-se o dissolvente em váouo, põe-se o resíduo em suspensão em água e extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtra-se e elimina-se o dissolvente em vácuo. Obtem-se 7,5 g de um residuo do qual se dissolvem 6,8 g num litro de diclorometano, adicionam-se 8 ml de trietilamina e 16 g de cloreto de mercúrio-II e aquece-se ao refluxo durante 3 dias. Elimina-se o dissolvente em vácuo, põe-se o resíduo em suspensão em 100 ml de etanol, adicionam-se 30 ml de ácido cloridrioo concentrado e satura-se a solução com sulfureto de hidrogénio. Aquece-se ao refluxo 10 minutos, filtra-se a quente para separar o sulfureto de mercúrio precipitado e lava-se com etanol fervente. 0 filtrado é concentrado em váouo até à secura, dissolve-se o resíduo em 100 ml de água, filtra-se para eliminar os constituintes insolúveis, alcaliniza-se o filtrado com amónia 2N, filtra-se para separar a base, que se lava com água. Purifica-se através de uma coluna de sílica-gel (eluente: 1,1,1-tricloroetano/metanol. amónia = 15:1) concentram-se as fracções correspondentes em vácuo, toma-se o óleo em etanol fervente, adiciona-se éter até ao começo de uma turvação e deixa-se cristalizar. Obtem-se 2,8 g do composto de título com o ponto de fusão 286-288°C

Analogamente à forma descrita no exempio 17 obtem-se;

	designação	rendimento	ponto de fusão °C (dissolvente)
a)	6’,7’-dihidro-2'-fenilamino-espiro (ciclopentano-1,7’, 3’H, 5’H-pirrolo /”2’,3’-f_7benzimidazol-6*-ona a partir de 5’,6’-diamino-espiro/~ciclopentano-1,3’-indolino7-2-ona e fenilisotiocianato.	34	290-294 (diclorometano)

Exemplo 19

6,7-dihidro-7,7-dimetil-2-(3-indolil)-3H,5H-pirrolo/“2,3-f/ benzimidazol-6-ona

3,1 g de 5,6-diamino-3,3-dimetil-indolino-2-ona e 2,5 g de indol-3-aldeído são agitados em 150 ml de metanol e 4 ml de ácido acético durante 4 dias, à temperatura ambiente. Elimina-se 0 dissolvente em vácuo, e purifica-se 0 resíduo por cromatografia de coluna através de sílica-gel. As fracções correspondentes são reunidas, 0 dissolvente é iliminado em vácuo, 0 resíduo (3,7 g de um óleo amarelo) é dissolvido em metanol e adiciona-se diclorometano ate ao início da turvação, deixando-se cristalizar. Obtem-se assim 3,1 g do composto de título com 0 ponto de fusão 243-245°0

Exemplo 20

5-acetil-7,7-dimetil-2-(2-metoxi-4-metil sulf onil-f enil) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/~2,3-f7 benzimidazol

a) Uma mistura de 6,6 g (30 milimoles) de 1-acetil-5,6-diamino-3,3-dimetil-indolina, 150 ml de etanol e 11,4 g (40 milimoles) de cV-hidroxi-(2-metoxi-4-metiltio-fenil)-metanossulfonato de sódio ê agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, fazendo-se simultaneamente passar uma corrente de ar. Mistura-se com água e solução de carbonato de sódio, extrai-se com diclorometano, seca-se e concentra-se. Depois de cromatografia através de silioa-gel obtem-se

7,6 g (66$ do rendimento teórico) de 5-acetil-7,7-dimetil-2-(2-metoxi-4-metiltio-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrdo /“2,3-f_7benzimidazol de ponto de fusão 1O5-1O7°C

b) 3,8 g (10 milimoles) de composto anterior são agitados 24 horas à temperatura ambiente em 70 ml de ácido acético e 7 ml de peróxido de hidrogénio a 30$. Mistura-se com água, concentra-se em vácuo e cromatografa-se através de silica gel. Isolam-se 2,3 g (56$ do rendimento teórico) do composto de título de ponto de fusão 223-225°C.

Exemplo 21

5-acetil-7,7-dimetil-2-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo /”2,3-f 7henzimidazol

Uma mistura de 2,2 g (10 milimoles) de l-acetil-5,6-diamino-3,3-dimetil-indolina, 200 ml de metanol, 5,2 ml de ácido acético, 1,0 ml de benzaldeído e 50 mg de dióxido de manganês é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, fazendo-se passar simultaneamente uma corrente de ar. Filtra-se, concentra-se e cromatografa-se

através de silica-gel. Gomo resíduo, depois da concentração das fracções correspondentes e trituração com éter, ficam 0,8 g (26$ do rendimento teórico) do composto de título de ponto de fusão 225-227°C.

Exemplo 22

Analogamente à forma descrita no exemplo 21 obtem-se;

	desigiação ^ento	ponto de fusão °G (dissolvente)
a)	5-acetil-7,7-dimetil-2- \| 35 -n-hexil-6,7-dihidro-3H, ! SH-pirroloT”^,3-f7benzimidazol a partir de l-aceti]\|-5,6-diamino-3,3-dimetil- ’ -indolina e heptanal	188-190 (diclorometano) «.._un — . u_
b)	5’-acetil-2’-(4-metoxife- · 47 nil)-6’,7’-dihidro-espiro(ciclopentano-l,7^,-3’H,5‘H- . -pirrolo/^-2', 3 ’-f/benzimidazol) a partir de l’-aoetil-5', 6 ’ -diamino-espiro/^-cicloípentano-1,3’-indolino7 e de 4-metoxi-benzaldeído	mais que 280 (éter)
c) j j l ;	5’-acetil-2’-(4-metoxifenilmetil)-6',7’-dihidro-espiro(ciclopentano-l,7'-3'H,5’H-pirrolo /2’,3’-f_7benzimidazol) a partir de l’-acetil-5',6’-;

í-diamino-espiro/”oiclopen;tano-1,3’-indolina7 θ 4-meto;xi-fenilacetaldeido

- 42 designação

d)

°C (dissolvente) rendi- [ponto de fusão [mento

5’-ao etil-5’-/“2-(4-metoxifenil)-etenil7~ -6’,7 *-dihidro-espiro i (oiolopentano-1,7*-3 Ή,5 *HQ -pirrolo /“2·,5’-f_/benzimidazol) a partir de -acetil-5’,6¹-diamino-espiro/^-ciclopentano-1,3’-indolina7 e de aldeído 4-metoxi-oinâmico

1’l

7,7-dimetil-6,7-dihidro-2-(5,4-metilenodioxi-fenil)-5H,-5H-pirrolo /2,5-f7behzimidazol-6-ona a partir de 5»6i-diamino-5,5-dimetilindoílina e de piperonal í

1' í f) I 2’-(5,4-fiiètilenodioxi-feΐ nil)-6’,7’-dihidro-espiro í (ciclopentano-l,7’-3’H,5’H pirrolo/~2 ’,3’-f_ybenzimiI ídazol)-6’-ona a partir de í _ [ 5’,6’-diamino-espiro/ oicl· pentano-l,5'“indolino/-2’-ona e piperonal

e)

- 43 > 500 (acetato de etilo) >500 (Metanol) designação

rendimento

p.fusão °C (dissoIvente)

g) 2’-(3,4-etilenodioxi-fenil)-6’,7’-dihidro-espiro(ciclopentano-l,7’-3*H, 5 ’H-pirrolo/~2 ’, 3 ’ -f_J7 benzimidazol)-6’-ona a

Ipartir de 5',6’-diaminoi-espiro/^-ciclopentano!-l,3’-ondolino7-2’-ona e ι3,4-etilenodioxi-benzaldeído.

> 300 (Metanol)

Exemplo 23

Da mesma forma descrita no exemplo obtem-se:

	designação SSto	p.fusão °C (dissolvente)
a)	7,7-dimetil-6,7-dihidro- 55 -2-(imidazol-l-il-metil)- i -3H,5H-pirrolo /“2,3-f_7- j benzimidazol como dicloridrato a partir do composto do . exemplo 14 f)	181-183 (Acetona)
b)	7,7-dimetil-6,7-dihidro-2- ~ 46 -(4-piridil-carbonilamino)-3H,5H-pirrolo/2,3-f_7 benzimidazol como tricloridrato, a partir do composto do exemplo 16 g)	205-207 (Acetona)

designação	rendimento	p.fusão °0 (dissolvente)
o) 7,7-dimetil-2-(2-metoxi- ^: -4-metilsulfonil-fenil)- '-6,7-dihidro-3H,5H-pir- ' rolo/2,3-f7benzimida- ;zol como dicloridrato ^;a partir do composto do :exemplo 20	71	267-268 (Etanol)
d) 7,7-dimetil-2-n-hexil- -6,7-dihidro-3H,5H-pirro- i lo/~2,3-f/benzimidazol 'como dicloridrato, a partir do composto do exemplo 22 a)	⁵⁸	181-183 (Acetona)
e) 2’-(4-metoxi-fenil)-6',7’- - -dih.idro-espiro(ciclopentano-1,7’-3'H,5‘H-pirrolo ^L/“2’,3'-f ^/benzimidazol) como dicloridrato a partir do composto do exemplo 22b)	56	268-270 (Acetona)
f) 2’-(4-metoxi-fenil-metil)- -6’,7’-dihidro-espiro (ciclopentano-l,7’-3’H,5’H-pirrolo/2', J ’ -f_/benzimidazol) a partir do composto do exemplo 22 c)	88	95-96 (diclorome- tano)

	designação	rendimento	p.fusão °C (dsssoíLvente)
g)	2^,-_z/”2-(4-metoxi-f enil)-etenil7-6', 7 ’-dihidro-espiro/“ciclopentano-l,7'-3'H,5’H-pirrolo /“2’,3'-f_7benzimidazol7 a partir do composto do exemplo 22 d).	54	86-88 (Ligroina)

REIVINDICAÇÕES

Claims

Processo para a preparação de novos pirrolobenzimidazois de fórmula I (I) na qual

R·^ representa um anel fenilo de fórmula geral II (II), em que R^, Rg, Ry podem ser iguais ou diferentes e cada um representar hidrogénio, um grupo alcanosulfoniloxi, trifluormetanossulfoniloxi, alcanossulfonilamino, trifluormetanossulfonilamino, N-alquil-alcanossulfonilamino, N-alquiltrifluormetanossulfonilamino, alquilssulfenilmetilo, alquilsulfinilmetilo ou alquilssulfonilmetilo, um grupo carbonilo substituído por um grupo hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino ou dialquilamino, representa um grupo sulfonilo substituído por um grupo amino, alquilamino, dialquilamino ou grupos imino cíclicos, podendo um grupo metileno na posição 4 estar substituído por um átomo de enxofre ou de oxigénio, representa um grupo alquilcarbo nilamino, aminocarbonilamino ou alquilaminocarbonilamino, um grupo alquilmercapto, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, um grupo nitro, halogéneo, amino, hidroxi, alquilo, alcoxi, alceniloxi, alciniloxi, cianoalquiloxi, carboxialquiloxi, alcoxicarbonilalquiloxi, dialquilamino, 1-imidazolilo, trifluormetilo ou ciano, ou representa um radical naftilo, ou R·^ representa um anel heterociclico de 5 membros, saturado ou insaturado, com 1 a 4 heteroátomos, ou um anel heterocíclico de 6 membros com 1 a 5 heteroátomos saturado ou insaturado, podendo os heteroátomos ser iguais ou diferentes e representar oxigénio, enxofre ou azoto, e, se desejado podem estar ligados a 1 ou mais átomos de azoto um átomo de oxigénio, e eventualmente os anéis de 5 ou 6 membros podem estar substituídos por um ou mais grupos alquilo, alcoxi, alquilmercapto, hidroxi, nitro, amino, halogêneo ou ciano, ou podem estar condensados com um anel fenilo formando um biciolo, ou no caso de X representar uma ligação R^, além dos grupos mencionados acima, pode também representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, halogenoalquilo, alcoxialquilo, oarboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, um grupo hidroxi, mercapto, amino, alquilmercapto, alquilcarbonilamino, formilamino, alquilsulfonilamino, formilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, oualquilsulfonil aminoalquilo,

Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, alcenilo ou um grupo cicloalquilo,

R^ representa um grupo alquilo, alcenilo ou hidroxialquilo ou conjjuntamente com Rg forma um grupo cicloalquileno, ou Rg e Rj em conjunto formam um grupo alquilideno ou cioloalquilideno,

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alcanoilo inferior,

X representa uma ligação, um grupo alquileno, 0 grupo vinileno, 0 grupo imino -NH- ou 0 grupo carbonilamino -CONH-, T representa 2 átomos de hidrogénio e no caso de X representar um grupo imino -NH- ou 0 grupo carbonilamino -CONH-, ou no caso de Rj_ representar um anel heterocíclioo de 5 ou 6 membros que está condensado com um anel fenilo formando um biciclo, T pode também representar um átomo de oxigénio, dos seus tautómeros e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos orgânicos ou inorgânicos, caracterizado pelo facto de

a) se reduzir um composto da fórmula geral III na qual R^, Rg, Ry R₄ e X têm os significados indicados acima, ou

b) se reduzir e ciclizar um composto de fórmula geral IVa ou IVb nas quais Rp Rg# Rg# R^, T e X tem os significados indicados acima, ou

c) se fazer reagir um composto de fórmula geral V na qual T, Rg, Rg e R^ tem os significados anteriormente indicados, com um composto de fórmula geral VI

- 49 (VI),

R.' -X-C-Y «*· H w

na qual X tem o significado acima indicado, Y representa um átomo de hidrogénio, o grupo hidroxi ou um grupo facilmente dissociável, W representa um átomo de oxigénio ou conjuntamente com Y representa um átomo de azoto e R^· tem o significado indicado acima para R^, com a excepção de, no caso de X representar uma ligação

R^· não representa os grupos amino, hidroxi ou mercapto, ou com compostos que transportem grupos carbonilo, tiocarbonilo ou imino, como por exemplo fosgeno, tiofosgeno, 1,1·-carbonildiimidazol, cloroformiatos, carbonatos, ureia ou bromociano, e em seguida, se desejado, se transformar o composto de fórmula geral I obtido, ou os seus tautómeros, num outro composto de fórmula geral I e/ou se converter o composto de fórmula geral I obtido num sal fisiologicamente aceitável de um ácido orgânico ou inorgânico.

Processo para a preparação de compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de no composto obtido

Rj representar o radical fenilo de fórmula geral II em que Rg representa um átomo de hidrogénio, o grupo metanossulfoniloxi, trifluormetanossulfoniloxi. metanossulfonilamino, trifluormetanossulfonilamino, metilmercapto, metilsulfinil, metilsulfonilo, hidroxi, metilo, metoxi, propargiloxi, trifluormetilo ou 1-imidazolilo,

Rg representa hidrogénio# os grupos metilo, metoxi, dimeU jlamino ou cloro,

Rj representa hidrogénio ou o grupo metoxi, ou

R^ representa os radicais pirrolo, furano, tio feno, pirazol, imidazol, isotiazol, tiazol, oxazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, isoxazol, oxadiazol, piridino, N-oxi-piridino, pirazino, Ν,Ν’-dioxipirazino, pirimidino, N,N‘-dioxipirimidino piridazino, oxazino, tiazino, triazino, tetrazino, piperidino, piperazino, morfolino ou tiomorfolino, assim como os seus derivados substituidos por metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilmercapto, etilmercapto e cloro, ou os radicais indol, indazol, quinolino ou isoquinolino, ou um radical naftilo, ou Rj. no caso de X representar uma ligação, além dos grupos mencionados representa também um átomo de hidrogénio, os grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, propenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, trifluormetilo, hidroxi, mercapto, metilmercapto, amino, acetamido ou formamido,

R₂ e R₃ sãoiguais e representam grupos metilo, ou R₂ e R₃ em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel ciclopentano ou ciclohexano,

R₄ representa hidrogénio, os grupos formilo, acetilo, propionilo ou butirilo, e X representa uma ligação, o grupo metileno, o grupo imino ou o grupo carbonilamino.

- 3«

Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I, quando preparado por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em combinação com substâncias de suporte e substâncias auxiliares correntes.

Açrequerente declara que o primeiro

51 pedido desta patente foi apresentado na República Federal

Aiemã em 11 de Dezembro de 1986, sob ο η® P 36 42 315.7.

Lisboa, 10 de D_ezembro de 1987 r

► * ou

c) fazer-se reagir um composto de fórmula geral V ^E2 Rj (V), com um composto de fórmula geral VI r «-X-C-Y (VI)

-L n w

ou com compostos que transportem grupos carbonilo, tiocarbonilo ou imino, como por exemplo fosgeno, tiofosgeno, 1,1’-carbonildiimidazol, cloroformiato^, carbonatos, ureia ou bromociano, e em seguida, se desejado, se transformar o composto de fórmula geral I obtida, ou os seus tautómeros, num composto de fórmula geral I e/ou se converter o composto de fórmula geral I obtido num sal fisiologicamente aceitável de um ácido orgânico ou inorgânico.