JPS63162692A - 新規ピロロベンズイミダゾール、その製法及びこれを含有する心臓‐及び循環系‐疾病治療剤 - Google Patents
新規ピロロベンズイミダゾール、その製法及びこれを含有する心臓‐及び循環系‐疾病治療剤Info
- Publication number
- JPS63162692A JPS63162692A JP62309792A JP30979287A JPS63162692A JP S63162692 A JPS63162692 A JP S63162692A JP 62309792 A JP62309792 A JP 62309792A JP 30979287 A JP30979287 A JP 30979287A JP S63162692 A JPS63162692 A JP S63162692A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- amino
- general formula
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- BKOVMXWXILSWCU-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-e]benzimidazole Chemical compound C1=CC2=NC=CC2=C2N=CN=C21 BKOVMXWXILSWCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- -1 alkanesulfonylamino Chemical group 0.000 claims description 225
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 15
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005154 alkyl sulfonyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004946 alkenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical group NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 4
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 7
- 125000006524 alkoxy alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000005452 alkenyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013040 bath agent Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010049190 Red blood cell agglutination Diseases 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001648319 Toronia toru Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N rutin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical group C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWVCSXWHVOOTFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethylsulfanyl)-2-[2-(2-chloroethylsulfanyl)ethoxy]ethane Chemical compound ClCCSCCOCCSCCCl FWVCSXWHVOOTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLRVZFYXUZQSRU-UHFFFAOYSA-N 1-chlorohexane Chemical compound CCCCCCCl MLRVZFYXUZQSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSPBWOAEHQDXRD-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2C=CNC2=C1 VSPBWOAEHQDXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSKICKSWZYJCRW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound C1=C(C)C=C2C(C)CNC2=C1 OSKICKSWZYJCRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPGUZRRLMQSMAQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-1-phenylbenzimidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N(C=N2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 OPGUZRRLMQSMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218691 Cupressaceae Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014568 Empyema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000519695 Ilex integra Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001185311 Lyticum Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101100446513 Mus musculus Fgf4 gene Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241001474791 Proboscis Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001125046 Sardina pilchardus Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001284 Vessel dilator Human genes 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000091 aluminium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010090012 atrial natriuretic factor prohormone (31-67) Proteins 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- GESRUPNWDGSYQI-UHFFFAOYSA-N bromylformonitrile Chemical compound O=Br(=O)C#N GESRUPNWDGSYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NNNSKJSUQWKSAM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dichlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)=O.[O-]Cl(=O)=O NNNSKJSUQWKSAM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- WGWDGAYYQFVLAL-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydroindol-1-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=CN=C1 WGWDGAYYQFVLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- HOKBIQDJCNTWST-UHFFFAOYSA-N phosphanylidenezinc;zinc Chemical compound [Zn].[Zn]=P.[Zn]=P HOKBIQDJCNTWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 235000019512 sardine Nutrition 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YSWKHCWXOYCOSF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl=O YSWKHCWXOYCOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960003232 troxerutin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は次の一般式Iの新規ピロロベンズイミダゾール
、その互変異性体及びその生理学的に賭容性の無機又は
有機酸の塩、その製法並びにこれ′lI7官有する医薬
品に関する;一般式I: 〔式中R1は一般式11: Qフェニル壊を担わし、ここでR3、Re % ”’F
は同−又は異なるものであってよく、それぞれ水素、プ
ルカンスルホニルオキシ−、トリフルオルメタンスルホ
ニルオキシ−、アルカンスルホニルアミノ−、トリフル
オルメタンスルホニルアミノ−1N−アルキル−アルカ
ンスルホニルアミノ−1N−アルキルトリフルオルメタ
ンメルホニルアミノー、アルキルスルフィニルメfh−
、フルキルスルフィニルメチル−又ハアルキルスルホニ
ルメチル基、1個のヒドロキシ−、アルコ中シー、アミ
ノ−、アルキルアミノ−又はシアルキルアミノ基で置換
されたカルボニル基、1個の7ミノー、アルキルアミノ
−、シアルキルアミノ−父は環状イミ7基によつ℃ゐ:
換されたスルホニル基、この際、4−位のメチレン基は
憶黄−又は酸素原子により代えられていてよく、アルキ
ルカルボニルアミノ−、アミノカルざニルアミノ−又は
アルキルアミノカルボニルアミノ基、アルキルメルカプ
ト−、アルキルスルフィニル−又はアルキルスルホニル
基、ニトロ−、ハロゲン−、アミノ−、ヒドロキシ−、
アル中ルー、アルコキシ−、アルケニルオキシ−、アル
キニルオキシ−、シアンア、ルキルオキシー、カルボキ
シアルキルオキシ−、アルコキシカルざニルアルキルオ
キシ−、ジアルキルアミノ−11−イミダゾリル−、ト
リフルオルメチル−又はシアノ基であってよいか又は、 R1はナフチル基を表わすか又はR1はヘテ四原子1〜
4個を有する飽和又は不飽和のへテロ環式5M項又はへ
テロ原子1〜541!!を有する飽和又は不飽和のへテ
ロ環式6員fM、を表わし、この際、ヘテロ原子は同じ
か又は異なるものであってよく、酸素、蝋黄又はv7j
!L素であシ、場合によっては1個以上の窒#C原子に
1個の酸素原子を有してい℃よく、5員又は6員壊は、
1イ一以上のアルキル−、アルコ中シー、アルキルメル
カプト−、ヒドロキシ−、ニトロ−、アミノ−、ハロゲ
ン−又はシアノ基で置換されていてよいか又はフェニル
壊と栂合して二環になっていてもよいか又は、 Xが直接結合である場合には、R1は前記の基と並んで
水素原子、アルキル−、シクロアルキル−、アルケニル
−、シクロアルケニル−、アルキニル−、ハロゲンアル
キル−、アルコキシアルキル−、カルざキシアルキル−
、アルコキシカルボニルアルキル−、アミノアルキル−
、ヒドロキシアルキル−、ヒドロキシ−、メルカプト−
、アミノ−、アルキルメルカプト−、アルキルカルボニ
ルアミノ−、ホルミルアミノ−、アルキルスルホニルア
ミノ−、ホルミルアミノアルキル−、アルコキシカルボ
ニルアミノアルキル−又はアルキルスルホニルアミノア
ルキル基金表わしてもよく、 R2は水素原子、アルキル−、アルケニル−又はシクロ
アルキル基t−iわし、 R3ハアルキルー、アルケニル−又はヒドロキシアルギ
ル基を表わすか又はR2と一緒になってシクロアルキレ
ン基t[わすか又はR2とR3は一緒になつ℃アルキリ
デンー又はシクロアルキリデン基を形成し、 R4は水素原子又は低級アルカノイル基を六わし、 Xは[接結合、アルキレン−、ビニレン−、イミノ基!
−NH−又はカルボニルアミノ基: −CONH−を表
わし、 Tは2個の水素原子會弐わし、この際、Xがイミノ基ニ
ーNH−又はカルボニルアミノ基ニーC0NH−を表わ
すかR1がフェニル環と一緒に縮合して二環になってい
るヘテロ環式5員又は6員壊を衣わす場合に、TFi酸
素原子であってもよい〕。
、その互変異性体及びその生理学的に賭容性の無機又は
有機酸の塩、その製法並びにこれ′lI7官有する医薬
品に関する;一般式I: 〔式中R1は一般式11: Qフェニル壊を担わし、ここでR3、Re % ”’F
は同−又は異なるものであってよく、それぞれ水素、プ
ルカンスルホニルオキシ−、トリフルオルメタンスルホ
ニルオキシ−、アルカンスルホニルアミノ−、トリフル
オルメタンスルホニルアミノ−1N−アルキル−アルカ
ンスルホニルアミノ−1N−アルキルトリフルオルメタ
ンメルホニルアミノー、アルキルスルフィニルメfh−
、フルキルスルフィニルメチル−又ハアルキルスルホニ
ルメチル基、1個のヒドロキシ−、アルコ中シー、アミ
ノ−、アルキルアミノ−又はシアルキルアミノ基で置換
されたカルボニル基、1個の7ミノー、アルキルアミノ
−、シアルキルアミノ−父は環状イミ7基によつ℃ゐ:
換されたスルホニル基、この際、4−位のメチレン基は
憶黄−又は酸素原子により代えられていてよく、アルキ
ルカルボニルアミノ−、アミノカルざニルアミノ−又は
アルキルアミノカルボニルアミノ基、アルキルメルカプ
ト−、アルキルスルフィニル−又はアルキルスルホニル
基、ニトロ−、ハロゲン−、アミノ−、ヒドロキシ−、
アル中ルー、アルコキシ−、アルケニルオキシ−、アル
キニルオキシ−、シアンア、ルキルオキシー、カルボキ
シアルキルオキシ−、アルコキシカルざニルアルキルオ
キシ−、ジアルキルアミノ−11−イミダゾリル−、ト
リフルオルメチル−又はシアノ基であってよいか又は、 R1はナフチル基を表わすか又はR1はヘテ四原子1〜
4個を有する飽和又は不飽和のへテロ環式5M項又はへ
テロ原子1〜541!!を有する飽和又は不飽和のへテ
ロ環式6員fM、を表わし、この際、ヘテロ原子は同じ
か又は異なるものであってよく、酸素、蝋黄又はv7j
!L素であシ、場合によっては1個以上の窒#C原子に
1個の酸素原子を有してい℃よく、5員又は6員壊は、
1イ一以上のアルキル−、アルコ中シー、アルキルメル
カプト−、ヒドロキシ−、ニトロ−、アミノ−、ハロゲ
ン−又はシアノ基で置換されていてよいか又はフェニル
壊と栂合して二環になっていてもよいか又は、 Xが直接結合である場合には、R1は前記の基と並んで
水素原子、アルキル−、シクロアルキル−、アルケニル
−、シクロアルケニル−、アルキニル−、ハロゲンアル
キル−、アルコキシアルキル−、カルざキシアルキル−
、アルコキシカルボニルアルキル−、アミノアルキル−
、ヒドロキシアルキル−、ヒドロキシ−、メルカプト−
、アミノ−、アルキルメルカプト−、アルキルカルボニ
ルアミノ−、ホルミルアミノ−、アルキルスルホニルア
ミノ−、ホルミルアミノアルキル−、アルコキシカルボ
ニルアミノアルキル−又はアルキルスルホニルアミノア
ルキル基金表わしてもよく、 R2は水素原子、アルキル−、アルケニル−又はシクロ
アルキル基t−iわし、 R3ハアルキルー、アルケニル−又はヒドロキシアルギ
ル基を表わすか又はR2と一緒になってシクロアルキレ
ン基t[わすか又はR2とR3は一緒になつ℃アルキリ
デンー又はシクロアルキリデン基を形成し、 R4は水素原子又は低級アルカノイル基を六わし、 Xは[接結合、アルキレン−、ビニレン−、イミノ基!
−NH−又はカルボニルアミノ基: −CONH−を表
わし、 Tは2個の水素原子會弐わし、この際、Xがイミノ基ニ
ーNH−又はカルボニルアミノ基ニーC0NH−を表わ
すかR1がフェニル環と一緒に縮合して二環になってい
るヘテロ環式5員又は6員壊を衣わす場合に、TFi酸
素原子であってもよい〕。
一般式Iの化合物でR2がR3と同じでない揚*に、1
個の不斉炭素原子を有するので、この化合物の光学活性
形及びラセミ混合物も本発明の目的物である。
個の不斉炭素原子を有するので、この化合物の光学活性
形及びラセミ混合物も本発明の目的物である。
従来の技術
欧州特粁出m(Hp−A)第161632号、同第18
6010号、同第1891に13号及び西ドイツ特許(
Dg−A )第3571678号明細書中に111式中
のTがもっばら酸素又は硫黄である類縁化合物が記載さ
れている。この化合物は強い変力作用を示す。
6010号、同第1891に13号及び西ドイツ特許(
Dg−A )第3571678号明細書中に111式中
のTがもっばら酸素又は硫黄である類縁化合物が記載さ
れている。この化合物は強い変力作用を示す。
発+813を達成するための手段
本発明の化合物は、同様に心臓−及び循環系医病治療用
の医薬品とし℃使用でき、殊にこれらは、血小板−及び
赤血球−系に作用し、かつ/又は心臓能力を高めかつ/
又は血管拡彊作用をする。
の医薬品とし℃使用でき、殊にこれらは、血小板−及び
赤血球−系に作用し、かつ/又は心臓能力を高めかつ/
又は血管拡彊作用をする。
R1が一般式■のフェニル環を貴わす場合は、R5、”
6及びR,に記載の置換分のアルキル部分は、炭素原子
1〜5個有利に1〜4個を有することができる。この意
味で例えは矢のものが有利である:メタンスルホニルオ
キシー、エタンスルホニルオキシ−1n−プロパンスル
ホニルオキシ−、イソゾロバンスルホニルオ中シー、ト
リフルオルメタンスルホニルオキシ−、メタンスルフェ
ニルメチル−、エチルスルフェニルメチル−1n−プロ
ピルスルホニルメチル−、メチルスルフィニルメチル−
、エチルスルフィニルメチル−、メチルスルホニルメチ
ル−、エチルスルホニルメチル−1n−プロピルスルホ
ニルメチル−、メタンスルホニルアミノ−1工p 7
X k ホニルアミノー、n−7”ロバンスルホニルア
ミノー、トリフルオルメタンスルホニルアミノ−1N−
メチル−メタンスルホニルアミノ−1N−エチル−メタ
ンスルホニルアミノ−1N−メチル−エタンスルホニル
アミノ−1N−エテル−エタンスルホニルアミノ−1N
−イ”)プロピル一二タンスルホニルアミノー、N−メ
チル−n−プロパンスルホニルアミノ−1N−n−ゾロ
ビル−n−プロパンスルホニルアミノ+、N−メチル−
トリフルオルメタンスルホニルアミノ−1N−エチル−
トリフルオルメタンスルホニルアミノ−1N−インプロ
ピル−トリフルオルメタンスルホニルアミノ−、メトキ
シカルボニル−、エトキシカルボニル−、グpボキシカ
ルボニルー、インプロポヤシカルざニル−、メチルアミ
ノカルボニル−、エチルアミノカルボニル−、ジメチル
アミノカルボニル−、ジ−n−プロピルアミノカルボニ
ル−1N−メチル−エテルアミノカルボニル−、トリフ
ルオklf−ルー、メチルアミノスルホニル−、エテル
アミノスルホニル−1n−プロピルアミノスルホニル−
1n−ブチルアミノスルホニル−1n−ペンチルアミノ
スルホニル−、ジメチルアミンスルホニル−、ジエチル
アミノスルホニル−、シー 71−プロピルアミノスル
ホニル−1N−メチルーイソプロビルアミノスルホニル
ー、アセチルアミノ−、プロぎオニルアミノ−、メチル
カルバモイルアミノ−、エチルアミノカルバモイルアミ
ノ−又はプロピルアミノカルボニルアミノ基、メチル−
、エチル−、プロビルー、メトキシ−、エトヤシ−、グ
チニルオキシー、シ アリルオキシ−12−ブテニルi#l’−16−プテニ
ルオキシー、2−ペンテニルオキシ−、プロパルイルオ
キシ−12−グチニルオキシ−16−ブチニルオキシ−
、シアンメチルオキシ−、シアンエチルオキシ−、メト
キシカルボニルメテルオ中シー、メトキシカルボニルエ
テルオ中シー、メチルメルカプト−、エテルメルカプト
−、メチルスルフィニル−、エチルスルフィニル−、メ
チルスルホニル−又はエチルスルホニル基。
6及びR,に記載の置換分のアルキル部分は、炭素原子
1〜5個有利に1〜4個を有することができる。この意
味で例えは矢のものが有利である:メタンスルホニルオ
キシー、エタンスルホニルオキシ−1n−プロパンスル
ホニルオキシ−、イソゾロバンスルホニルオ中シー、ト
リフルオルメタンスルホニルオキシ−、メタンスルフェ
ニルメチル−、エチルスルフェニルメチル−1n−プロ
ピルスルホニルメチル−、メチルスルフィニルメチル−
、エチルスルフィニルメチル−、メチルスルホニルメチ
ル−、エチルスルホニルメチル−1n−プロピルスルホ
ニルメチル−、メタンスルホニルアミノ−1工p 7
X k ホニルアミノー、n−7”ロバンスルホニルア
ミノー、トリフルオルメタンスルホニルアミノ−1N−
メチル−メタンスルホニルアミノ−1N−エチル−メタ
ンスルホニルアミノ−1N−メチル−エタンスルホニル
アミノ−1N−エテル−エタンスルホニルアミノ−1N
−イ”)プロピル一二タンスルホニルアミノー、N−メ
チル−n−プロパンスルホニルアミノ−1N−n−ゾロ
ビル−n−プロパンスルホニルアミノ+、N−メチル−
トリフルオルメタンスルホニルアミノ−1N−エチル−
トリフルオルメタンスルホニルアミノ−1N−インプロ
ピル−トリフルオルメタンスルホニルアミノ−、メトキ
シカルボニル−、エトキシカルボニル−、グpボキシカ
ルボニルー、インプロポヤシカルざニル−、メチルアミ
ノカルボニル−、エチルアミノカルボニル−、ジメチル
アミノカルボニル−、ジ−n−プロピルアミノカルボニ
ル−1N−メチル−エテルアミノカルボニル−、トリフ
ルオklf−ルー、メチルアミノスルホニル−、エテル
アミノスルホニル−1n−プロピルアミノスルホニル−
1n−ブチルアミノスルホニル−1n−ペンチルアミノ
スルホニル−、ジメチルアミンスルホニル−、ジエチル
アミノスルホニル−、シー 71−プロピルアミノスル
ホニル−1N−メチルーイソプロビルアミノスルホニル
ー、アセチルアミノ−、プロぎオニルアミノ−、メチル
カルバモイルアミノ−、エチルアミノカルバモイルアミ
ノ−又はプロピルアミノカルボニルアミノ基、メチル−
、エチル−、プロビルー、メトキシ−、エトヤシ−、グ
チニルオキシー、シ アリルオキシ−12−ブテニルi#l’−16−プテニ
ルオキシー、2−ペンテニルオキシ−、プロパルイルオ
キシ−12−グチニルオキシ−16−ブチニルオキシ−
、シアンメチルオキシ−、シアンエチルオキシ−、メト
キシカルボニルメテルオ中シー、メトキシカルボニルエ
テルオ中シー、メチルメルカプト−、エテルメルカプト
−、メチルスルフィニル−、エチルスルフィニル−、メ
チルスルホニル−又はエチルスルホニル基。
環状イミノ基でに%されていてよいスルホニル基は、有
利にモルホリノ−、ピロリジノ−、ピペリジノ−及びヘ
キサメチレンイミノスルホニル基である。
利にモルホリノ−、ピロリジノ−、ピペリジノ−及びヘ
キサメチレンイミノスルホニル基である。
殊に、R5としては水素、アルキルスルホニルオキシ−
、トリフルオルメチルスルホニルオキシ−、アルキルス
ルフェニルメチル−、アルキルスルフィニルメチル−、
アルキルスルホニルメチル−、アルキルスルホニルアミ
ノ−1N−アルキル−アルキルスルホニルアミノ−、ト
リフルオルメチルスルホニルアミノ−又はN−アルキル
−トリフルオルメチルスルホニルアミノ基、1個のヒド
ロキシ−、アルコキシ−、アミノ−、アルキルアミノ−
又はシアルキルアミノ基でlit換されたカルざニル基
又は1個のアミノ−、シアルキルアミノ−又はモルホリ
ノ基で置侠嘔れたスルホニル基、この除、前記のアルキ
ル基の谷々は災系原子1又は2個を有していてよい、ニ
トロ−、シアン−又は炭素原子数1〜4のアルキルアミ
ノスルホニル基、アルキルカルボニルアミノ−、アミノ
カルボニルアミノ−又はN−アルキル−アミノカルボニ
ルアミノ基、アルキルメルカプト−、アルキルスルフィ
ニル−又はアルキルスルホニル基、この際、前記アルキ
ル部分の各々は、炭素原子1又は2個を有していてよい
、ハロゲン−、アミノ−、ヒドロキシ−1有利に炭素原
子数1〜6を有するシアルキルアミノ−、アルキル−、
アルコキシ−、アルケニルオキシ−又はアルキニルオキ
シ基、シアンメチルオキシー又はメトキシカルボニルメ
チロキシ基、トリフルオルメチル基又は1−イミダゾリ
ル基が有利であり、R6としては水素、炭素原子数1〜
6のアルキル基、アルキル部分中の炭素原子数1又は2
個のアルコキシ−又はシアルキルアミノ基又はハロゲン
原子が有利であ’)、R7としては水素又はメトキシ基
が有利である。
、トリフルオルメチルスルホニルオキシ−、アルキルス
ルフェニルメチル−、アルキルスルフィニルメチル−、
アルキルスルホニルメチル−、アルキルスルホニルアミ
ノ−1N−アルキル−アルキルスルホニルアミノ−、ト
リフルオルメチルスルホニルアミノ−又はN−アルキル
−トリフルオルメチルスルホニルアミノ基、1個のヒド
ロキシ−、アルコキシ−、アミノ−、アルキルアミノ−
又はシアルキルアミノ基でlit換されたカルざニル基
又は1個のアミノ−、シアルキルアミノ−又はモルホリ
ノ基で置侠嘔れたスルホニル基、この除、前記のアルキ
ル基の谷々は災系原子1又は2個を有していてよい、ニ
トロ−、シアン−又は炭素原子数1〜4のアルキルアミ
ノスルホニル基、アルキルカルボニルアミノ−、アミノ
カルボニルアミノ−又はN−アルキル−アミノカルボニ
ルアミノ基、アルキルメルカプト−、アルキルスルフィ
ニル−又はアルキルスルホニル基、この際、前記アルキ
ル部分の各々は、炭素原子1又は2個を有していてよい
、ハロゲン−、アミノ−、ヒドロキシ−1有利に炭素原
子数1〜6を有するシアルキルアミノ−、アルキル−、
アルコキシ−、アルケニルオキシ−又はアルキニルオキ
シ基、シアンメチルオキシー又はメトキシカルボニルメ
チロキシ基、トリフルオルメチル基又は1−イミダゾリ
ル基が有利であり、R6としては水素、炭素原子数1〜
6のアルキル基、アルキル部分中の炭素原子数1又は2
個のアルコキシ−又はシアルキルアミノ基又はハロゲン
原子が有利であ’)、R7としては水素又はメトキシ基
が有利である。
7エ二ル壌は#配置換分1〜61−を有していてよい。
有利な七ノ置換フェニル化合物は、ヒドロキシ−1cl
−i5−フルキル−1C1−3−アルコキシ−、アリル
オキシ−、プロパルイルオキシ−、シアンメチルオキシ
−、メトキシカルボニルメチルオキシ−、ハロゲン−、
ニトロ−、シアン−、アミノカルボニル−、メトキシカ
ルボニル−、アミノ−101〜3−ジ−アルキルアミノ
−1C1〜3−アルキルメルカプト−101〜3−アル
キルスルフィニル−1C1〜3−アルキルスルホニル−
101〜3−アルキルスルホニルオキシ−及び1−イミ
ダゾリル−フェニルであシ、この際置換分は2−16−
又は4−位に存在していてよい。
−i5−フルキル−1C1−3−アルコキシ−、アリル
オキシ−、プロパルイルオキシ−、シアンメチルオキシ
−、メトキシカルボニルメチルオキシ−、ハロゲン−、
ニトロ−、シアン−、アミノカルボニル−、メトキシカ
ルボニル−、アミノ−101〜3−ジ−アルキルアミノ
−1C1〜3−アルキルメルカプト−101〜3−アル
キルスルフィニル−1C1〜3−アルキルスルホニル−
101〜3−アルキルスルホニルオキシ−及び1−イミ
ダゾリル−フェニルであシ、この際置換分は2−16−
又は4−位に存在していてよい。
有利なジ置換フェニルは、置換分として矢の基を有する
:アルカ/スルホニルオキシー、トリフルオルメチルス
ルホニルオキシ−、アルキルスルフェニルメチル−、ア
ル中ルスルフイニルメテルー、アルキルスルホニルメチ
ルー、アルキルスルホニルアミノ−1N−フルキル−ア
ルキルスルホニルアミノー、トリフルオルメチルスルホ
ニルアミノ−XdN−アルキル−トリフルオルメチルス
ルホニルアミノ基、1個のヒドロキシ−、アルコキシ−
、アミノ−、アルキルアミノ−又はシアルキルアミノ基
で[fillされたカルボニル基又は1個のアミノ−、
シアルキルアミノ−又はモルホリノ基で置換されたスル
ホニル基、アルキルアミノスルホニル−、アルキルカル
ボニルアミノ−、アミノカルボニルアミノ−又はN−ア
ルキル−アミノカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−、ア
ルキル−、アルコキシ−、アリルオキシ−、フロパルギ
ルオキシ−、シアンメチルオキシ−、メトキシカルボニ
ルメチルオキシ−、シアン−、ハロゲン−、ニトロ−、
アミノ−、ジアルキルアミノ−、アルキルメルカプト−
、フルキルスルフイニルー、アルキルスルホニル−又は
1−イミダゾールイル基、この際、双方の置侠分は同−
又は異なるものであってよく、2,6−12,4−12
,5−12.6−16,4−及び6,5−位に存在して
いてよく、有利には2.4−12.5−及び6.4−位
に存在していてよく、lIJ把のアルキル基は単独で又
は他の基と組合せてC−原子1〜3個を有していてよい
。
:アルカ/スルホニルオキシー、トリフルオルメチルス
ルホニルオキシ−、アルキルスルフェニルメチル−、ア
ル中ルスルフイニルメテルー、アルキルスルホニルメチ
ルー、アルキルスルホニルアミノ−1N−フルキル−ア
ルキルスルホニルアミノー、トリフルオルメチルスルホ
ニルアミノ−XdN−アルキル−トリフルオルメチルス
ルホニルアミノ基、1個のヒドロキシ−、アルコキシ−
、アミノ−、アルキルアミノ−又はシアルキルアミノ基
で[fillされたカルボニル基又は1個のアミノ−、
シアルキルアミノ−又はモルホリノ基で置換されたスル
ホニル基、アルキルアミノスルホニル−、アルキルカル
ボニルアミノ−、アミノカルボニルアミノ−又はN−ア
ルキル−アミノカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−、ア
ルキル−、アルコキシ−、アリルオキシ−、フロパルギ
ルオキシ−、シアンメチルオキシ−、メトキシカルボニ
ルメチルオキシ−、シアン−、ハロゲン−、ニトロ−、
アミノ−、ジアルキルアミノ−、アルキルメルカプト−
、フルキルスルフイニルー、アルキルスルホニル−又は
1−イミダゾールイル基、この際、双方の置侠分は同−
又は異なるものであってよく、2,6−12,4−12
,5−12.6−16,4−及び6,5−位に存在して
いてよく、有利には2.4−12.5−及び6.4−位
に存在していてよく、lIJ把のアルキル基は単独で又
は他の基と組合せてC−原子1〜3個を有していてよい
。
有利な三置換フェニル基は3.4.5−)リメトキシフ
ェニル基である。
ェニル基である。
有利なR1は、ヘテロ原子1〜4個を有するヘテロ様式
5員壊又はヘテロ原子1〜5個を有するヘテロ様式6員
VA(この際、前記の5員−又は6員のへテロ原子は、
同−又は異なるものであつtよく、窒素、酸素又は懺黄
を懺わし、場合により1個以上の窒素原子に酸素を有し
ていてよい)’t−表わす場合に、この意味においてビ
ロール−17ランー、チオフェン−、ピラゾール−、イ
ミダゾール−、チアゾール−、インチアゾール−、オキ
サゾール−、インオキサゾール−、トリアゾール−、テ
トラゾール−、チアゾアゾール−、オ中サシアゾール−
、上2ジン−1N、N’−ジオキシーC2シン−1tリ
ミゾン−1N、N’−ジオキシ−ビリミシン−、ピリダ
ゾン−、オ中すジンー、チアシン−、トリアジン−、テ
トラシン−、ビリシン−1N−オキシー−リシン−、ピ
ペリジン−、ピペラジン−、モルホリン−及びチオモル
ホリン基が有利である。
5員壊又はヘテロ原子1〜5個を有するヘテロ様式6員
VA(この際、前記の5員−又は6員のへテロ原子は、
同−又は異なるものであつtよく、窒素、酸素又は懺黄
を懺わし、場合により1個以上の窒素原子に酸素を有し
ていてよい)’t−表わす場合に、この意味においてビ
ロール−17ランー、チオフェン−、ピラゾール−、イ
ミダゾール−、チアゾール−、インチアゾール−、オキ
サゾール−、インオキサゾール−、トリアゾール−、テ
トラゾール−、チアゾアゾール−、オ中サシアゾール−
、上2ジン−1N、N’−ジオキシーC2シン−1tリ
ミゾン−1N、N’−ジオキシ−ビリミシン−、ピリダ
ゾン−、オ中すジンー、チアシン−、トリアジン−、テ
トラシン−、ビリシン−1N−オキシー−リシン−、ピ
ペリジン−、ピペラジン−、モルホリン−及びチオモル
ホリン基が有利である。
ヘテロ様式5員−及び6員壊中のアルキル−、アルコ印
シー及びアルキルメルカプト−置換分は、炭素原子1〜
6有利に1〜4個を有していてよい。メチル−、エテル
−、メトキシ−、エトキシ−、メチルメルカプトー及び
エチルメルカプト基が有利である。ノーロダンとは、弗
素、塩素及び臭素、有利に塩素である。
シー及びアルキルメルカプト−置換分は、炭素原子1〜
6有利に1〜4個を有していてよい。メチル−、エテル
−、メトキシ−、エトキシ−、メチルメルカプトー及び
エチルメルカプト基が有利である。ノーロダンとは、弗
素、塩素及び臭素、有利に塩素である。
ヘテロ様式5員−及び6jj]kがフェニル塩と場合し
ている場合は、インドール−、インダゾール−、ベンズ
イミダゾール−、キノリン−、インキノリン−、シンノ
リン−、フタラジン−、キナゾリン−、キノキサリン−
、ベンゾ7ランー、ベンゾチオフェン−、ベンズオキサ
ゾール−、ベンスインオ印サシールー、ベンゾチアゾー
ル−及びベンズイソチアゾール基更にナフチル基が有利
である。
ている場合は、インドール−、インダゾール−、ベンズ
イミダゾール−、キノリン−、インキノリン−、シンノ
リン−、フタラジン−、キナゾリン−、キノキサリン−
、ベンゾ7ランー、ベンゾチオフェン−、ベンズオキサ
ゾール−、ベンスインオ印サシールー、ベンゾチアゾー
ル−及びベンズイソチアゾール基更にナフチル基が有利
である。
有利なXは直接結合であり、 ”lはアルキル−、アル
ケニル−又はアルキニル基である場合に、これは、10
個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖である。この
意味において、メチル−、エテル−、フロピルー、ブチ
ル−、ペンチル−、ヘキシル−、ビニル−、フロベニル
−及びプロピニル基が有利である。Xが直接結合で、R
1が1イーのシクロアルキル−又はシクロアルケニル基
である場合、との壌は6〜7員を有する。この意味にお
いて、シクログルビル−、シクロブチル−、シクロベン
チルー、シクロヘキシル−、シクロペンテニル−及びシ
クロヘキセニル基が有利である。Xが直接結合で、R1
がハロゲンアル中ルー、アルコヤシアル中ルー、カルボ
キシアルキル−、アルコキシカルボニルアル中ルー、ヒ
ドロキシアルキル−、アミノアル中ルー、アルコキシカ
ル?ニルアミノアル中ルー、アルキルスルホニルアミノ
アルキル−、アルキルメルカプト−又はアルキルカルボ
ニルアミノ基ヲ衆わす珈曾、アルキル−又はアルコキシ
基はC−原子i5[1〜6個を有していてよい。
ケニル−又はアルキニル基である場合に、これは、10
個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖である。この
意味において、メチル−、エテル−、フロピルー、ブチ
ル−、ペンチル−、ヘキシル−、ビニル−、フロベニル
−及びプロピニル基が有利である。Xが直接結合で、R
1が1イーのシクロアルキル−又はシクロアルケニル基
である場合、との壌は6〜7員を有する。この意味にお
いて、シクログルビル−、シクロブチル−、シクロベン
チルー、シクロヘキシル−、シクロペンテニル−及びシ
クロヘキセニル基が有利である。Xが直接結合で、R1
がハロゲンアル中ルー、アルコヤシアル中ルー、カルボ
キシアルキル−、アルコキシカルボニルアル中ルー、ヒ
ドロキシアルキル−、アミノアル中ルー、アルコキシカ
ル?ニルアミノアル中ルー、アルキルスルホニルアミノ
アルキル−、アルキルメルカプト−又はアルキルカルボ
ニルアミノ基ヲ衆わす珈曾、アルキル−又はアルコキシ
基はC−原子i5[1〜6個を有していてよい。
ハロゲンは弗素、及び塩素有利に弗素である。
この意味において、トリフルオルメチル−、エトキシメ
チル−、メトキシエチル−、エトキシエチル−、カルボ
キシメチル−、カルざキシプロピル−、カルボキシブチ
ル−、メトキシカルボニルメチル−、メトキシカルボニ
ルエテル−、エトキシカルボニルプロビル−、エトキシ
カルボニルメチル−、エトキシカルボニルメチル−、エ
トキシカルボニルプロビル−、プロポ中ジカルボニルエ
チル−、アミノメチル−、アミノエテル−、アミノプロ
ピル−、アミノブチル−、ヒドロキシメチル−、ヒドロ
キシエチル−、ヒドロキシプロピル−、ヒドロキシブチ
ル−、メチルメルカプト−、エチルメルカプト基、プロ
tルメルカゾトー、ブチルメルカプト−、アセチルアミ
ノ−、プロピオニルアミノ−、ブチロキシカルざニルア
ミノ−、メチルスルホニルアミノ−、ホルミルアミノテ
ロビルー、アセチルアミノプロピル−、プロピオニルア
ミノプロビル−及びメチルスルホニルアミノプロピル基
が有利である。
チル−、メトキシエチル−、エトキシエチル−、カルボ
キシメチル−、カルざキシプロピル−、カルボキシブチ
ル−、メトキシカルボニルメチル−、メトキシカルボニ
ルエテル−、エトキシカルボニルプロビル−、エトキシ
カルボニルメチル−、エトキシカルボニルメチル−、エ
トキシカルボニルプロビル−、プロポ中ジカルボニルエ
チル−、アミノメチル−、アミノエテル−、アミノプロ
ピル−、アミノブチル−、ヒドロキシメチル−、ヒドロ
キシエチル−、ヒドロキシプロピル−、ヒドロキシブチ
ル−、メチルメルカプト−、エチルメルカプト基、プロ
tルメルカゾトー、ブチルメルカプト−、アセチルアミ
ノ−、プロピオニルアミノ−、ブチロキシカルざニルア
ミノ−、メチルスルホニルアミノ−、ホルミルアミノテ
ロビルー、アセチルアミノプロピル−、プロピオニルア
ミノプロビル−及びメチルスルホニルアミノプロピル基
が有利である。
一般式l中で、R2及びR3がアルキル基である場合に
、これは炭素原子数1〜6個の直鎖又は分枝鎖のアルキ
ル基である。この意味において、メチル−、エチル−1
f四ビル−及びブチル基が有利である。
、これは炭素原子数1〜6個の直鎖又は分枝鎖のアルキ
ル基である。この意味において、メチル−、エチル−1
f四ビル−及びブチル基が有利である。
B2とR3がそれらに結合しているC−9子と一緒にな
って炭素環を#成する場合に、この壊は6〜6員を有す
るものと理解すべきである。
って炭素環を#成する場合に、この壊は6〜6員を有す
るものと理解すべきである。
シクロプロパン−、シクロブタン−、シクロペンタン−
及びシクロヘキサ/撫が有利である。
及びシクロヘキサ/撫が有利である。
−ff式■中のB4がアルカノイル基f:hわす場合に
、これは、C−原子数1〜7の直鎖、分枝鎖及び環式ア
ルカノイル基である。
、これは、C−原子数1〜7の直鎖、分枝鎖及び環式ア
ルカノイル基である。
この意味において、ホルミル−、アセチル−及びプロピ
オニル基が有利である。
オニル基が有利である。
一般式I中のXがフルキレン基である一合、これは、C
−原子数1〜4のアルキレン基と解すべきである。この
意味において、メチレン−及びエチレン基が有利である
。
−原子数1〜4のアルキレン基と解すべきである。この
意味において、メチレン−及びエチレン基が有利である
。
特に有利な化名物は、一般式Iの化合物であり、式中の
定義は次のものである; R工は一般式Hのフェニル基であり、ここでR。
定義は次のものである; R工は一般式Hのフェニル基であり、ここでR。
は水素原子、メタンスルホニルオキシ−、トリフルオル
メタンスルホニルオキシ−、メタンスルホニルアミノ−
、トリプルオルメタンスルホニルアミノ−、メチルメル
カプト−、メチルスルフィニル−、メチルスルホニル−
、ヒドロキシ−、メチル−、メトキシ−、プロパルイル
オキシ−、トリフルオルメチル−又は1−イミダゾリル
基であり、R6は水素、メチル−、メトキシ−、ジメチ
ルアミノ−又は塩素であり、Rフは水素又はメトキシ基
を弐わすか又は、R1はビロール−、フラン−、チオフ
ェン−、ピラゾール−、イミダゾール−、イソチアゾー
ル−、チアゾール−、オキサゾール−、トリアゾール−
、テトツゾール−、チアジアゾール−、インキサシ−ル
ー、オキサゾアゾール−、ビリシン−1N−オキシ−ビ
リシン−、ビ2ゾ/−1N、N’−ジオキシピラジン、
ビリミシン−1N。
メタンスルホニルオキシ−、メタンスルホニルアミノ−
、トリプルオルメタンスルホニルアミノ−、メチルメル
カプト−、メチルスルフィニル−、メチルスルホニル−
、ヒドロキシ−、メチル−、メトキシ−、プロパルイル
オキシ−、トリフルオルメチル−又は1−イミダゾリル
基であり、R6は水素、メチル−、メトキシ−、ジメチ
ルアミノ−又は塩素であり、Rフは水素又はメトキシ基
を弐わすか又は、R1はビロール−、フラン−、チオフ
ェン−、ピラゾール−、イミダゾール−、イソチアゾー
ル−、チアゾール−、オキサゾール−、トリアゾール−
、テトツゾール−、チアジアゾール−、インキサシ−ル
ー、オキサゾアゾール−、ビリシン−1N−オキシ−ビ
リシン−、ビ2ゾ/−1N、N’−ジオキシピラジン、
ビリミシン−1N。
「−ジオキシビリミシン−、ピリダゾン−、オキサゾ/
−、チアジン−、トリアゾン−、テトラジ/−、ピペリ
シン−、ビペラゾンー、モルホリン−又はチオモルホリ
ン基並びにそれらのメチル−、エチル−、メトキシ−、
エトヤシ−、メチルメルカグトー、エチルメルカグトー
及びクロル−置換誘導体又はインドール−、インダゾー
ル−、キノリン−1又はイソキノリン基を表わすか又は
ナフチル基を表わすか又はXが直接結合の場合に、 B
1は鹸記の基と並んで水素、メチル−、エチル−、フロ
eルー、ブチル−、ペンテルー、ヘキシル−、プロベニ
ルー、シクロベンチルー、シクロヘキシル−、トリフル
オルメチル−、ヒドロキシ−、メルカプト−、メチルメ
ルカグトー、アミノ−、アセタミド又はホルムアミド基
t−&わし、R2とR3は同じもので、メチル基を衣わ
すか又はRgとR3はそれらにM曾し℃いる次素腺子と
一暢になつ℃シクロペンタ/壊又は7クロヘキサン壊を
杉成し、R4は水素、ホルミル−、アセチル−、プロビ
オ二ルー又はブチリル基1Fr宍わし、Xは直接結合、
メチレン基、イミノ基又はカルボニルアミノ基を宍わす
。
−、チアジン−、トリアゾン−、テトラジ/−、ピペリ
シン−、ビペラゾンー、モルホリン−又はチオモルホリ
ン基並びにそれらのメチル−、エチル−、メトキシ−、
エトヤシ−、メチルメルカグトー、エチルメルカグトー
及びクロル−置換誘導体又はインドール−、インダゾー
ル−、キノリン−1又はイソキノリン基を表わすか又は
ナフチル基を表わすか又はXが直接結合の場合に、 B
1は鹸記の基と並んで水素、メチル−、エチル−、フロ
eルー、ブチル−、ペンテルー、ヘキシル−、プロベニ
ルー、シクロベンチルー、シクロヘキシル−、トリフル
オルメチル−、ヒドロキシ−、メルカプト−、メチルメ
ルカグトー、アミノ−、アセタミド又はホルムアミド基
t−&わし、R2とR3は同じもので、メチル基を衣わ
すか又はRgとR3はそれらにM曾し℃いる次素腺子と
一暢になつ℃シクロペンタ/壊又は7クロヘキサン壊を
杉成し、R4は水素、ホルミル−、アセチル−、プロビ
オ二ルー又はブチリル基1Fr宍わし、Xは直接結合、
メチレン基、イミノ基又はカルボニルアミノ基を宍わす
。
一般式10化合物t−製造するための本発明の方法は、
公知方法で、 a)一般式鳳: 8番 〔式中B1、R2、R3、R4及びXは前記のもの’に
=Uわす〕の化合物t−還元するか又は、b) −a式
IV a又はIvb: B14 〔式中R1、B2、R3、R4、T及びXは曲記のもの
1に衣わす〕の化合物を還元し、かつ開演するか又は、 C)一般式V: 〔式中T、R2、R+3及び穐はiII配のものを表わ
す〕の化合物?、一般式■l: 〔式中Xは的記のものを衣わし、Yは水素原子、ヒドロ
キシ基、又は容易に離脱しうる基を表わし、Wは酸素原
子を表わすかTと一緒になって9素原子fNわし、R1
′は、Xが直接結合の場名・にR1/がアミノ−、ヒド
ロキシ−又はメルカグト基金表わさない以外はR1と同
じものを表わす〕の化合物又はカルざニル−、チオカh
deニル−又はイミノ基を伝達する化合物例えはホスデ
/、チオホスrン、1.1’−カルボニルシイミダゾー
ル、クロルイ酸エステル、炭酸エステル、尿素又はブロ
ムシアンと反応させ、引続き、j′9r望の場合には、
得られた一般式■の化合物又はその互変異性体を他の一
般式■の化合物に変じ、かつ°/又は得られた一般式I
の化合物を有機又は無機酸の生理学的に認容性の塩に変
じることよシなる。
公知方法で、 a)一般式鳳: 8番 〔式中B1、R2、R3、R4及びXは前記のもの’に
=Uわす〕の化合物t−還元するか又は、b) −a式
IV a又はIvb: B14 〔式中R1、B2、R3、R4、T及びXは曲記のもの
1に衣わす〕の化合物を還元し、かつ開演するか又は、 C)一般式V: 〔式中T、R2、R+3及び穐はiII配のものを表わ
す〕の化合物?、一般式■l: 〔式中Xは的記のものを衣わし、Yは水素原子、ヒドロ
キシ基、又は容易に離脱しうる基を表わし、Wは酸素原
子を表わすかTと一緒になって9素原子fNわし、R1
′は、Xが直接結合の場名・にR1/がアミノ−、ヒド
ロキシ−又はメルカグト基金表わさない以外はR1と同
じものを表わす〕の化合物又はカルざニル−、チオカh
deニル−又はイミノ基を伝達する化合物例えはホスデ
/、チオホスrン、1.1’−カルボニルシイミダゾー
ル、クロルイ酸エステル、炭酸エステル、尿素又はブロ
ムシアンと反応させ、引続き、j′9r望の場合には、
得られた一般式■の化合物又はその互変異性体を他の一
般式■の化合物に変じ、かつ°/又は得られた一般式I
の化合物を有機又は無機酸の生理学的に認容性の塩に変
じることよシなる。
方@a)に記載の還元は非プロトン注鹸剤例えはエーテ
ル、例えはジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオ
キサン又はテトラヒドロフラン中で鰯金楓ヒドリド例え
はリチクムアルミニクムヒドリドを用い、0〜100℃
の一度有利に都剤の沸点温度で実施するのが有利である
。
ル、例えはジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオ
キサン又はテトラヒドロフラン中で鰯金楓ヒドリド例え
はリチクムアルミニクムヒドリドを用い、0〜100℃
の一度有利に都剤の沸点温度で実施するのが有利である
。
b)法に記載の還元は、有利に、溶剤又は酊Al+ 混
合物例えば水、メタノール、エタノール、氷酢酸、酢酸
エチルエステル又はジメチルホルムアミド中で、水素を
用い、触媒例えばラネー・ニッケル、白金又はパラゾク
ム/炭の存在で金属例えば鉄、錫又は亜鉛を用い、酸の
存在で、塩例えば懺酸!&(It) 、塩化亜鉛、硫化
ナトリクノ・、亜硫酸水素ナトリクム又はジチオン酸ナ
トリウム又はヒドラゾンを用いラネー會ニッケルの存在
で、0〜100℃の温度有利に呈温で実施するのが有利
である。この場合、大抵は、直接に、一般式lの環状化
合物が生じる。
合物例えば水、メタノール、エタノール、氷酢酸、酢酸
エチルエステル又はジメチルホルムアミド中で、水素を
用い、触媒例えばラネー・ニッケル、白金又はパラゾク
ム/炭の存在で金属例えば鉄、錫又は亜鉛を用い、酸の
存在で、塩例えば懺酸!&(It) 、塩化亜鉛、硫化
ナトリクノ・、亜硫酸水素ナトリクム又はジチオン酸ナ
トリウム又はヒドラゾンを用いラネー會ニッケルの存在
で、0〜100℃の温度有利に呈温で実施するのが有利
である。この場合、大抵は、直接に、一般式lの環状化
合物が生じる。
開演は、所望の場合に、還元の後に有利に餅剤又は浴剤
混合物例えばエタノール、インプロパノール、氷酢酸、
ペンゾール、ドルオール、クロルベンゾール、グリコー
ル、エチレングリコールジメチルエーテル、スルホクン
又ハソメテルホルムアミド中で50〜220℃の一度有
利に反応混合物の沸点まで、調合剤例えはオ中シm化m
、3m化?オニル、p−ドルオールスルホン酸、塩酸、
k酸、燐酸、ポリ燐酸又は塩基例えば水酸化ナトリクム
、ナトリウムメチレート又はカルクムーーーゾチレート
の存在で加熱することによシ完結することができる。閉
環はト剤及び/又Fi縮合剤なしで実施することもでき
る。
混合物例えばエタノール、インプロパノール、氷酢酸、
ペンゾール、ドルオール、クロルベンゾール、グリコー
ル、エチレングリコールジメチルエーテル、スルホクン
又ハソメテルホルムアミド中で50〜220℃の一度有
利に反応混合物の沸点まで、調合剤例えはオ中シm化m
、3m化?オニル、p−ドルオールスルホン酸、塩酸、
k酸、燐酸、ポリ燐酸又は塩基例えば水酸化ナトリクム
、ナトリウムメチレート又はカルクムーーーゾチレート
の存在で加熱することによシ完結することができる。閉
環はト剤及び/又Fi縮合剤なしで実施することもでき
る。
C)法に記載の一般式Vlの化合物は、アルデヒド、カ
ルボン酸、酸ハロrニド、例えは散クロリド、カルボン
酸エステル例えはメf ルー 及びエチルエステル、カ
ルボン酸アミド及び他の活性化されたカルボ/酸り纒体
並ひに無水物及びニトリルである。
ルボン酸、酸ハロrニド、例えは散クロリド、カルボン
酸エステル例えはメf ルー 及びエチルエステル、カ
ルボン酸アミド及び他の活性化されたカルボ/酸り纒体
並ひに無水物及びニトリルである。
一般式V1の化合物がアルデヒドである編付は、一般式
■の化合物との反応は、酸化条件下に、有利にアルコー
ル性謀体中、加熱還流下に空気酸素及び触媒鍵の酸、例
えはドルオールスルホン酸の存在で又は空気酸素と触媒
例えば福石の存在で、酸媒体中例えば氷酢酸中、寛−で
行なう。
■の化合物との反応は、酸化条件下に、有利にアルコー
ル性謀体中、加熱還流下に空気酸素及び触媒鍵の酸、例
えはドルオールスルホン酸の存在で又は空気酸素と触媒
例えば福石の存在で、酸媒体中例えば氷酢酸中、寛−で
行なう。
−N式■の化合物がカルボン酸又はニトリルである場合
に、一般式■の化合物との反応は脱水剤有利にポリ燐酸
中、5o〜250’C有利に100〜200℃の温度で
行なう。
に、一般式■の化合物との反応は脱水剤有利にポリ燐酸
中、5o〜250’C有利に100〜200℃の温度で
行なう。
一般式v1の化合物がカルボン酸誘導体である一合に、
一般式Vの化合物との反応は、不活性酷刑有利に塩化メ
チレン又はピリジン中で行なう。賄填の完結のために、
引続き浴剤又は賂剤混合物例えばエタノール、インオロ
パノール、氷酢酸、ペンゾール、クロルベンゾール、グ
リコール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ス
ルホラン又はゾメチルホルムアミト中テ50〜250℃
の一度、有利に浴剤又は浴剤混合物の沸点まで加熱し、
場合によりh合軸、例えばオキシ塩化燐、塩化チオニル
、p −ドルオールスルホン酸、塩酸、4J!c酸、燐
酸、ホリ燐酸の存在又は場合により塩基例えば水酸化ナ
トリウム、カリクムメチレート又はカリウム−1−グチ
レートの存在で加熱する。しかしながら、この閉環は浴
剤及び/又は動台剤不在で実施することもできる。
一般式Vの化合物との反応は、不活性酷刑有利に塩化メ
チレン又はピリジン中で行なう。賄填の完結のために、
引続き浴剤又は賂剤混合物例えばエタノール、インオロ
パノール、氷酢酸、ペンゾール、クロルベンゾール、グ
リコール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ス
ルホラン又はゾメチルホルムアミト中テ50〜250℃
の一度、有利に浴剤又は浴剤混合物の沸点まで加熱し、
場合によりh合軸、例えばオキシ塩化燐、塩化チオニル
、p −ドルオールスルホン酸、塩酸、4J!c酸、燐
酸、ホリ燐酸の存在又は場合により塩基例えば水酸化ナ
トリウム、カリクムメチレート又はカリウム−1−グチ
レートの存在で加熱する。しかしながら、この閉環は浴
剤及び/又は動台剤不在で実施することもできる。
C)法に記載のカルボニル−、チオカルボニル−又はイ
ミノ基を伝達する化合物との反応は有利に、一般式■の
化合物の塩酸酸性浴液中にホスビンを尋人するか又はチ
オホスデン?加え室温に放置するか又は一般式■の化合
物をブロムシアン又は尿素と共に浴剤なしで加熱するか
又は一般式Vの化合物″ft1.1’−カルボニルシイ
ミダゾールと共に不活性浴剤例えばジオキサン中で加熱
沸騰させる。
ミノ基を伝達する化合物との反応は有利に、一般式■の
化合物の塩酸酸性浴液中にホスビンを尋人するか又はチ
オホスデン?加え室温に放置するか又は一般式■の化合
物をブロムシアン又は尿素と共に浴剤なしで加熱するか
又は一般式Vの化合物″ft1.1’−カルボニルシイ
ミダゾールと共に不活性浴剤例えばジオキサン中で加熱
沸騰させる。
出発物質とし℃必焚な一般式lの化合物は、特公昭60
−246386号公報から公知であるか又は類似方法で
得ることができる。
−246386号公報から公知であるか又は類似方法で
得ることができる。
一般式Va又はlvbの化合物は、例えは一般式Vll
a又はVllb: 〔式中T% R2、R3及びR4は前記のものヲ戎わす
〕の化合物と一般式ν鳳: R,’−X−Co−Z (Vlm)〔
式中R1′及びXはso seのものを衣ワシ、zL/
iヒドロキシ基又は容易に陰脱しうる基を衣ゎ丁〕の化
6゛物との反応により伶ることができる。
a又はVllb: 〔式中T% R2、R3及びR4は前記のものヲ戎わす
〕の化合物と一般式ν鳳: R,’−X−Co−Z (Vlm)〔
式中R1′及びXはso seのものを衣ワシ、zL/
iヒドロキシ基又は容易に陰脱しうる基を衣ゎ丁〕の化
6゛物との反応により伶ることができる。
一般式■の化合物は、一般式Wa又はvffbの化合物
の還元にょシ得られる。
の還元にょシ得られる。
一般式V11aの化合物は例え#′i′1−アシルー5
−アミノーインドリン#S専体を文献公知方法でニトリ
ル化し、引続き5−アシル基km化することにより得ら
れる。
−アミノーインドリン#S専体を文献公知方法でニトリ
ル化し、引続き5−アシル基km化することにより得ら
れる。
一般式鴇すの化合物は、例えは1−アシル−6−アシル
アミノ−インドリンvl尋体を文献公知方法でニトリル
化し、引続き6−アシル基を晴化することによシ得られ
る。
アミノ−インドリンvl尋体を文献公知方法でニトリル
化し、引続き6−アシル基を晴化することによシ得られ
る。
一般式Iの化合物を他の一般式■の化合物に変じること
は例えは次のように行なう:a)式中のR1がアミノ−
、アミノアルキル−又は環状イミノ&を衆わすか又は1
個のアミノ基で置換されたヘテロ環式5員又は6員填を
衣わすか又は一般式■のフェニル環(ここで置換分R5
、R6、R7の1個以上がアミノ基である)1−&わし
、かっ/又は式中のR4が水素原子を表わす一般式Iの
化合物とカルボン酸又は活性化されたカルボン酸誘導体
例えは無水物又は酸ハロrニドとの反応で、ホルミルア
ミノ−又はアル中ルヵルポニルアミノwh導体にする。
は例えは次のように行なう:a)式中のR1がアミノ−
、アミノアルキル−又は環状イミノ&を衆わすか又は1
個のアミノ基で置換されたヘテロ環式5員又は6員填を
衣わすか又は一般式■のフェニル環(ここで置換分R5
、R6、R7の1個以上がアミノ基である)1−&わし
、かっ/又は式中のR4が水素原子を表わす一般式Iの
化合物とカルボン酸又は活性化されたカルボン酸誘導体
例えは無水物又は酸ハロrニドとの反応で、ホルミルア
ミノ−又はアル中ルヵルポニルアミノwh導体にする。
カルボン酸との反応は、有利に脱水剤例えはポリ燐酸又
は水と共沸混合物を形成する浴剤例えはペンゾール又は
ドルオールの存在で実施する。活性化されたカルボン酸
誘導体との反応は、有利に、不活性浴舜j1例えFi塩
化メチレン又はビリシン中、0〜250℃の温度で有利
に溶剤の沸点で実施する。
は水と共沸混合物を形成する浴剤例えはペンゾール又は
ドルオールの存在で実施する。活性化されたカルボン酸
誘導体との反応は、有利に、不活性浴舜j1例えFi塩
化メチレン又はビリシン中、0〜250℃の温度で有利
に溶剤の沸点で実施する。
b)式中のR1がアミノ−、アミノアルキル−又は環状
イミノ基を表わすか又はR1は先に定義されたよりなア
ミノ基で電換されたヘテロ環式5員−又は6員*’i表
わすか又は、R1が−&式Hのフェニル壌(ここで置換
分R3、R6、R7はアミノ−1N−アルキルアミノ−
又はヒドロ寄7基である)t−&わす一般式■の化合物
と一般式■: R8−8020H(■) 〔式中R8は炭素原子数1〜6のアルキル基又はトリフ
ルオルメチル基を表わす〕のスルホン酸又はその反応性
誘導体との反応で、式中のAil記のアミノ−、アミノ
アルキル−1壊状イミノ−1N−アルキルアミノ−又は
ヒドロキシ基がスルホン化され℃いる一般式!の化合物
にする。
イミノ基を表わすか又はR1は先に定義されたよりなア
ミノ基で電換されたヘテロ環式5員−又は6員*’i表
わすか又は、R1が−&式Hのフェニル壌(ここで置換
分R3、R6、R7はアミノ−1N−アルキルアミノ−
又はヒドロ寄7基である)t−&わす一般式■の化合物
と一般式■: R8−8020H(■) 〔式中R8は炭素原子数1〜6のアルキル基又はトリフ
ルオルメチル基を表わす〕のスルホン酸又はその反応性
誘導体との反応で、式中のAil記のアミノ−、アミノ
アルキル−1壊状イミノ−1N−アルキルアミノ−又は
ヒドロキシ基がスルホン化され℃いる一般式!の化合物
にする。
この反応は、有利に浴剤又は齢剤混合物例えは塩化メチ
レン、エーテル、テトラヒドロフラン、ゾオΦサン又は
ペンゾール中で、場合により酸結合剤例えは、炭酸ナト
リウム、トリエチルアミン又はピリジン(こζで最後ニ
ル又は五塩化燐の存在で、有利に一般式■の化合物の反
応性誘導体、例えばそれらの無水物又はハロダン化物例
えはメタンスルホン酸クロリド又は二タンスルホン酸ク
ロリドと、頁別に0〜100℃の温度例えは寛總〜50
℃の温良で実施するのが有利である。
レン、エーテル、テトラヒドロフラン、ゾオΦサン又は
ペンゾール中で、場合により酸結合剤例えは、炭酸ナト
リウム、トリエチルアミン又はピリジン(こζで最後ニ
ル又は五塩化燐の存在で、有利に一般式■の化合物の反
応性誘導体、例えばそれらの無水物又はハロダン化物例
えはメタンスルホン酸クロリド又は二タンスルホン酸ク
ロリドと、頁別に0〜100℃の温度例えは寛總〜50
℃の温良で実施するのが有利である。
C)式中のR1が一般弐■のフェニル基(ここで置換分
R5、R6、R?はアルキル部分中の炭素原子数1〜3
のアルキルメルカプト又はアルキルスルフェニルメチル
基である)t−?わす一般式lの化合物を、式中のR1
がフェニル基でwL換分R5、”6 、R701個がア
ルキルスルフィニル−、アルキルスルホニル−。
R5、R6、R?はアルキル部分中の炭素原子数1〜3
のアルキルメルカプト又はアルキルスルフェニルメチル
基である)t−?わす一般式lの化合物を、式中のR1
がフェニル基でwL換分R5、”6 、R701個がア
ルキルスルフィニル−、アルキルスルホニル−。
アルキルスルフィニルメチル−又ハアk キA/スルホ
ニルメチル基を表わす化合物へ変換する。
ニルメチル基を表わす化合物へ変換する。
この酸化は、有利に、溶剤又は溶剤混合物中、例えば水
、水/ピリジン、アセトン、氷酢酸、稀硫酸又はトリフ
ルオル酢酸中、使用酸化剤に応じて、−80℃〜+10
0℃の間の温度で実施する。
、水/ピリジン、アセトン、氷酢酸、稀硫酸又はトリフ
ルオル酢酸中、使用酸化剤に応じて、−80℃〜+10
0℃の間の温度で実施する。
一般式Iのアルキルスルフィニル−又はアルキルスルフ
ィニルメチル化合物の製造のために、酸化は有利に、使
用酸化剤1機kを用い例えは氷酢酸、トリフルオル酢酸
又は−IP′酸中の過酸化水素を用い0〜20℃で、又
はアセトン中0〜60℃で、氷酢酸又はトリフルオル酢
酸中の逸散例えは過イ#I′Ik用い0〜50℃で、又
は塩化メチレン又はクロロホルム中のm−クロル過安息
香酸を用い一20℃〜60℃で、含水メタノール又はエ
タノール中の過沃素酸ナトリワムを用い一15℃〜25
℃で、氷all!又は酢酸水中のA素を用い、エタノー
ル中ON−ブロムースクシンイミド、エタノール中のべ
亜塩素酸t−ブチルを用い一80℃〜−60℃で、含水
ピリジン中のヨードベンゾゾクロリ6wを用い、0〜5
0℃の温度で、氷酢酸中の硝酸を用い0〜20℃で、氷
酢酸又はアセトン中のクロム酸を用い、0〜20°Cで
、かつ塩化メチレン中のスル7リルクロリドを用い一7
0℃で実施するのが有利であり、この際、得られるチオ
エーテル−クロル−錯体を含水エタノールで加水分解す
るのが有利である。
ィニルメチル化合物の製造のために、酸化は有利に、使
用酸化剤1機kを用い例えは氷酢酸、トリフルオル酢酸
又は−IP′酸中の過酸化水素を用い0〜20℃で、又
はアセトン中0〜60℃で、氷酢酸又はトリフルオル酢
酸中の逸散例えは過イ#I′Ik用い0〜50℃で、又
は塩化メチレン又はクロロホルム中のm−クロル過安息
香酸を用い一20℃〜60℃で、含水メタノール又はエ
タノール中の過沃素酸ナトリワムを用い一15℃〜25
℃で、氷all!又は酢酸水中のA素を用い、エタノー
ル中ON−ブロムースクシンイミド、エタノール中のべ
亜塩素酸t−ブチルを用い一80℃〜−60℃で、含水
ピリジン中のヨードベンゾゾクロリ6wを用い、0〜5
0℃の温度で、氷酢酸中の硝酸を用い0〜20℃で、氷
酢酸又はアセトン中のクロム酸を用い、0〜20°Cで
、かつ塩化メチレン中のスル7リルクロリドを用い一7
0℃で実施するのが有利であり、この際、得られるチオ
エーテル−クロル−錯体を含水エタノールで加水分解す
るのが有利である。
−TIR式1 cr)アルキルスルホニル−又ハアルキ
ルスルホニルメチル化合物を製造するために、酸化を使
用酸化剤1又は2当鯖又はそれ以上を用い℃例えは氷酢
酸、トリフルオル酢酸又はギ酸中の過酸化水素を用い2
0〜100℃で、又はアセトン中0〜60℃で、氷酢酸
、トリフルオル酢酸、塩化メチレン又はクロロホルム中
のm1ll!例えば遍ギ酸又はp−クロル過安息査#!
を用い0〜60℃の縣嵐で、氷酢酸中の硝#R1に用い
0〜20℃で、氷酢酸、水/硫酸又はアセトン中のクロ
ム酸又は過マンガン酸カリウムを用い0〜20°0で実
施するのが有利である。
ルスルホニルメチル化合物を製造するために、酸化を使
用酸化剤1又は2当鯖又はそれ以上を用い℃例えは氷酢
酸、トリフルオル酢酸又はギ酸中の過酸化水素を用い2
0〜100℃で、又はアセトン中0〜60℃で、氷酢酸
、トリフルオル酢酸、塩化メチレン又はクロロホルム中
のm1ll!例えば遍ギ酸又はp−クロル過安息査#!
を用い0〜60℃の縣嵐で、氷酢酸中の硝#R1に用い
0〜20℃で、氷酢酸、水/硫酸又はアセトン中のクロ
ム酸又は過マンガン酸カリウムを用い0〜20°0で実
施するのが有利である。
d)式中のR1か一般式■のフェニル基(ここ−11−
It侠仕分R5、R6、R,はカルざキシ−又はヒドロ
キシスルホニル基である)ヲ表わす化合物音、置換分R
5、R6及びRフの1個がアミノ−、アルキルアミノ−
又はシアルキルアミノ基でlt声されたカルボニル−又
はスルホニル基金表わす一般式Iの化合物に変換する。
It侠仕分R5、R6、R,はカルざキシ−又はヒドロ
キシスルホニル基である)ヲ表わす化合物音、置換分R
5、R6及びRフの1個がアミノ−、アルキルアミノ−
又はシアルキルアミノ基でlt声されたカルボニル−又
はスルホニル基金表わす一般式Iの化合物に変換する。
これは、アミy HNRgRlo (ここでRQとRI
Oは同−又は異なるものであってよく、水素又は01〜
5−アルキル基である)又はその反応性fgF4体との
反応によ9行なう。カルボキシル基又はヒVロキシスル
ホニル基金反応性!4体例えばエステル又は酸クロリド
に変え、次いでアミンHIJRgR1oに変えるのが有
利である。
Oは同−又は異なるものであってよく、水素又は01〜
5−アルキル基である)又はその反応性fgF4体との
反応によ9行なう。カルボキシル基又はヒVロキシスル
ホニル基金反応性!4体例えばエステル又は酸クロリド
に変え、次いでアミンHIJRgR1oに変えるのが有
利である。
反応全有利に、浴剤又は陪剤混合物別えは塩化メチレン
、エタノール、クロロホルム、四塩化戻累、エーテル、
ナト2ヒドロフラン、ジオキサン、ペンゾール、ドルオ
ール、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド中テ、
場合によっては酸活性化剤又は脱水剤の存在で、例えば
り四ルイ酸エチルエステル、塩化チオニル、三塩化燐、
五酸化燐、N 、 N’−ジシクロヘキシルカルざシイ
ミド/N−ヒドロキシスクシンイミド、N 、 N’−
カルボニルシイミダゾール又はN 、 N’−チオニル
シイミダゾール又はトリ7エ二ルホスフイン/四塩化民
素の存在で、又はアミノ基f′I5性化剤例えは三塩化
矯の存在で、かつ場合によっては無機塩基例えばトリエ
チルアミン又はビリジ/(これらは同時に浴剤としての
作用もしうる)の存在で、−25°C〜250℃の温度
で有利に一10℃と使用浴剤の沸点の間の一度で実施す
るのが有利であり、史に、相応する水の反応の間に、共
沸蒸溜により、例えば水分臓器を付してドルオールと共
に加熱するか又は乾燥j1j例えは愼酸マグネシクム又
はモレキュラーシープのi加により、分離除去すること
ができる。
、エタノール、クロロホルム、四塩化戻累、エーテル、
ナト2ヒドロフラン、ジオキサン、ペンゾール、ドルオ
ール、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド中テ、
場合によっては酸活性化剤又は脱水剤の存在で、例えば
り四ルイ酸エチルエステル、塩化チオニル、三塩化燐、
五酸化燐、N 、 N’−ジシクロヘキシルカルざシイ
ミド/N−ヒドロキシスクシンイミド、N 、 N’−
カルボニルシイミダゾール又はN 、 N’−チオニル
シイミダゾール又はトリ7エ二ルホスフイン/四塩化民
素の存在で、又はアミノ基f′I5性化剤例えは三塩化
矯の存在で、かつ場合によっては無機塩基例えばトリエ
チルアミン又はビリジ/(これらは同時に浴剤としての
作用もしうる)の存在で、−25°C〜250℃の温度
で有利に一10℃と使用浴剤の沸点の間の一度で実施す
るのが有利であり、史に、相応する水の反応の間に、共
沸蒸溜により、例えば水分臓器を付してドルオールと共
に加熱するか又は乾燥j1j例えは愼酸マグネシクム又
はモレキュラーシープのi加により、分離除去すること
ができる。
しかしながら、この反応を、相応するハロゲン化物例え
ばカルボン酸−又はスルホン酸クロリド及び相応するア
ミン(ここでこれは同時に浴剤とじ℃の作用もしうる)
中で、0〜50°Cの温度で実施するのが特に有利であ
fる。
ばカルボン酸−又はスルホン酸クロリド及び相応するア
ミン(ここでこれは同時に浴剤とじ℃の作用もしうる)
中で、0〜50°Cの温度で実施するのが特に有利であ
fる。
e)式中のR1が一般式Bのフェニル基であり、置侠分
R5、R6又はR7はシアン基であり、かつ/又はR4
がアルカノイル基である一般式Iの化名物?式中のR1
か一般式■のフェニル基であり、置換分R5、R6又は
R7はアルコキシカルボニル基、アミ7カルボニル基又
はカルボ中シル基金衣わし、かつ/又はR4は水素原子
である一般式■の化合物に変侠する。
R5、R6又はR7はシアン基であり、かつ/又はR4
がアルカノイル基である一般式Iの化名物?式中のR1
か一般式■のフェニル基であり、置換分R5、R6又は
R7はアルコキシカルボニル基、アミ7カルボニル基又
はカルボ中シル基金衣わし、かつ/又はR4は水素原子
である一般式■の化合物に変侠する。
このアルコール分解及び/又は加水分解は#jt例えは
塩酸、硫酸、燐酸又はトリクロル酢酸の存在又は塩基例
えは水酸化ナトリウム又は水酸化カリクムの存在で、珈
当な浴剤向えは水、水/メタノール、エタノール、水/
エタノール、水/インプロパツール又は水/ソで実施す
る。
塩酸、硫酸、燐酸又はトリクロル酢酸の存在又は塩基例
えは水酸化ナトリウム又は水酸化カリクムの存在で、珈
当な浴剤向えは水、水/メタノール、エタノール、水/
エタノール、水/インプロパツール又は水/ソで実施す
る。
)式中のR1が一般式■のフェニル塩であり、ここで置
換分R5、R,又はR7Fiヒドロキシ−又はメルカプ
ト基であるか又はR1がヒドロキシ−又はメルカプト基
で置換されたヘテロ壊を表わすか父はXが直接結合を衣
ねし、R1がヒドロキシ−又はメルカプト基全衣ゎ丁一
般式■の化合物のアルキル化。この際、相応するアルキ
ルメルカプト−又はアルコキシ化合物が生じる。
換分R5、R,又はR7Fiヒドロキシ−又はメルカプ
ト基であるか又はR1がヒドロキシ−又はメルカプト基
で置換されたヘテロ壊を表わすか父はXが直接結合を衣
ねし、R1がヒドロキシ−又はメルカプト基全衣ゎ丁一
般式■の化合物のアルキル化。この際、相応するアルキ
ルメルカプト−又はアルコキシ化合物が生じる。
この反応は有利に、浴剤例えばアセトン、エーテル、ペ
ンゾール、ドルオール又はジメチルホルムアミド中で、
−30℃〜+100℃の一度有利に室温で塩基例えは炭
酸カリヮム又は水酸化ナトリウム及びアルキル化剤例え
ばへロデ/化アルキル又は硫酸アルキルの存在で実施す
る。
ンゾール、ドルオール又はジメチルホルムアミド中で、
−30℃〜+100℃の一度有利に室温で塩基例えは炭
酸カリヮム又は水酸化ナトリウム及びアルキル化剤例え
ばへロデ/化アルキル又は硫酸アルキルの存在で実施す
る。
g)式中のR1がピリジン環を表わす一般式■の化合物
を還元して、式中のR1が曾ベリジン環を我わす一般式
■の化合物にする。この還元は、有利に、アルコール性
媒体中、触媒例えば白金又はパラジウムの存在で、水素
を用い常圧又は僅かに高めた圧力及び室温〜60℃の温
度で実施する。
を還元して、式中のR1が曾ベリジン環を我わす一般式
■の化合物にする。この還元は、有利に、アルコール性
媒体中、触媒例えば白金又はパラジウムの存在で、水素
を用い常圧又は僅かに高めた圧力及び室温〜60℃の温
度で実施する。
h)ビニル化合物(X=−CH=CH−) ?水素化し
てエチル化合物(X==−CH2−CH2−) にす
る。
てエチル化合物(X==−CH2−CH2−) にす
る。
この水素化は、浴剤例えは水、水/エタノール、メタノ
ール、氷酢酸、酢酸エチルエステル又はジメチルホルム
アミド中で、有利に水素を用い、水素化触媒、例えばラ
ネー・ニッケル、白金又はパラジクム/炭の存在で実施
するのが有利である。
ール、氷酢酸、酢酸エチルエステル又はジメチルホルム
アミド中で、有利に水素を用い、水素化触媒、例えばラ
ネー・ニッケル、白金又はパラジクム/炭の存在で実施
するのが有利である。
1)1個以上の窒素含有する5員−又は6員壊を酸化し
てN−オキシドにする。この酸化は有利に使用酸化剤1
当鍵以上を用いて実施し、例えば氷酢酸、トリフルオル
酢酸又はギ酸中の過酸化水素を用い、20〜100℃で
、又はアセトン中0〜60℃で、氷酢酸、トリフルオル
酢酸、塩化メチレン又はクロロホルム中の過酸例えば過
ギ酸又はm−クロル過安息香酸を用いて0〜60℃の温
度で実施する。
てN−オキシドにする。この酸化は有利に使用酸化剤1
当鍵以上を用いて実施し、例えば氷酢酸、トリフルオル
酢酸又はギ酸中の過酸化水素を用い、20〜100℃で
、又はアセトン中0〜60℃で、氷酢酸、トリフルオル
酢酸、塩化メチレン又はクロロホルム中の過酸例えば過
ギ酸又はm−クロル過安息香酸を用いて0〜60℃の温
度で実施する。
史に、得られる一般式■の化合物は、引続き、無機又は
有機酸とのその生理学的に認容性の酸付加塩に変えるこ
とができる。酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、濾
除、燐酸、フマル酸、コハク酸、歯石酸、クエン酸、乳
酸、マレイン酸又はメタンスルホン酸がこれに該当する
。
有機酸とのその生理学的に認容性の酸付加塩に変えるこ
とができる。酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、濾
除、燐酸、フマル酸、コハク酸、歯石酸、クエン酸、乳
酸、マレイン酸又はメタンスルホン酸がこれに該当する
。
医薬品の製造のために、一般式Iの?2I買を自体公知
の方法で、過当な楽物字的担持物負、芳香?I買、矯味
剤及び色素と混合し、例えは幌剤又は楯衣丸に底形する
か又は、過当な助剤の冷加のもとに水又は油例えはオリ
ーブ油中に懸濁又は蔭解させる。
の方法で、過当な楽物字的担持物負、芳香?I買、矯味
剤及び色素と混合し、例えは幌剤又は楯衣丸に底形する
か又は、過当な助剤の冷加のもとに水又は油例えはオリ
ーブ油中に懸濁又は蔭解させる。
一般式Iの本発明による新規物質及びその塩は、液状又
は固体形で経腸的に又は非経腸的に通用することかでさ
る。注射媒体として、有利に、注射液で慣用の添加物例
えは安定剤、浴牌助畑又は緩伽酌を含有している水が使
用される。
は固体形で経腸的に又は非経腸的に通用することかでさ
る。注射媒体として、有利に、注射液で慣用の添加物例
えは安定剤、浴牌助畑又は緩伽酌を含有している水が使
用される。
このような疫加物は、例えは酒石酸塩−及びクエン鈑塩
緩憐剤、エタノール、錯形成体(例えはエチレンジアミ
ンテトラrn酸及びその無讐な塩)及び粘Ky4節用の
高分子製のポリマー(例えは液状のボーリエテレンオキ
サイド)である、固体担佇剤に、例えはデンプン、乳糖
、マンニット、メチルセルロース、メルク、高分散ah
酸、島分子鴛脂肪酸(例えはステアリン酸)、ゼラチン
、寒天、燐酸力ルシウム、ステアリン酸マグネシクム、
動物油、植物油、及び固体高分子輩ポリマー(例えはポ
リエチレングリコール]である。経口通用に好適な適用
剤はF9r望の場合には矯味剤及び甘味剤を含拘してい
てよい。
緩憐剤、エタノール、錯形成体(例えはエチレンジアミ
ンテトラrn酸及びその無讐な塩)及び粘Ky4節用の
高分子製のポリマー(例えは液状のボーリエテレンオキ
サイド)である、固体担佇剤に、例えはデンプン、乳糖
、マンニット、メチルセルロース、メルク、高分散ah
酸、島分子鴛脂肪酸(例えはステアリン酸)、ゼラチン
、寒天、燐酸力ルシウム、ステアリン酸マグネシクム、
動物油、植物油、及び固体高分子輩ポリマー(例えはポ
リエチレングリコール]である。経口通用に好適な適用
剤はF9r望の場合には矯味剤及び甘味剤を含拘してい
てよい。
本発明による化合物は、通例、体良75xyに火1して
1日10〜500■の賞で適用する。作用物′j[言分
5〜2001解の錠剤1日当ジ2〜61PJ1〜ハl適
用するのが有利でめる。錠剤は、遅延することができ、
これにエフ、作用吻貴10〜500〜を有する錠卸Jt
1日1回1〜2縦を与えるべきでめる。作用物JRは注
射により11=11〜8回もしくは長時間仕入eこよジ
与凡ることもでき、この際通例5〜200+IQ/1日
の輩で光分である。
1日10〜500■の賞で適用する。作用物′j[言分
5〜2001解の錠剤1日当ジ2〜61PJ1〜ハl適
用するのが有利でめる。錠剤は、遅延することができ、
これにエフ、作用吻貴10〜500〜を有する錠卸Jt
1日1回1〜2縦を与えるべきでめる。作用物JRは注
射により11=11〜8回もしくは長時間仕入eこよジ
与凡ることもでき、この際通例5〜200+IQ/1日
の輩で光分である。
夾ls、報告
1. 血流力学特性の試験
血禮力学パラメータとして、平均動脈圧、心惠数及びd
p/dt max (この時間後の左心室内の圧力の引
き出し一心臓能力の尺度)t−測定しfco正常スプレ
ークーダウレイ・ラッテ(Spraaue −Dawl
ey −Ratten ) kイナクテンC,Inak
tin ) (詳猟内)で麻酔した。自然呼吸を容易に
するため、動物に気管支カニユーレを付りた。だ心室圧
(LVP )のH己峠のために、ミラーミクロ−チップ
@(Miler −Mikro −Tip ) f配置
し、ap/at ma! 2コンピユータ金用いて測定
した。頚tth脈を静脈通路として使用した。動脈圧力
測定は、カテーテル及び圧力−トランスジューサーを用
いて大腿動脈r介して行なった。EKG及び心膿数’k
BL下神人′wL惨を介して引き出した。潜在的強心仰
jのスクリーニングの之めに、適用量を分別シ、10分
111隔テ0.01 mb 〜3 oIQ、/1wで累
加適用した。
p/dt max (この時間後の左心室内の圧力の引
き出し一心臓能力の尺度)t−測定しfco正常スプレ
ークーダウレイ・ラッテ(Spraaue −Dawl
ey −Ratten ) kイナクテンC,Inak
tin ) (詳猟内)で麻酔した。自然呼吸を容易に
するため、動物に気管支カニユーレを付りた。だ心室圧
(LVP )のH己峠のために、ミラーミクロ−チップ
@(Miler −Mikro −Tip ) f配置
し、ap/at ma! 2コンピユータ金用いて測定
した。頚tth脈を静脈通路として使用した。動脈圧力
測定は、カテーテル及び圧力−トランスジューサーを用
いて大腿動脈r介して行なった。EKG及び心膿数’k
BL下神人′wL惨を介して引き出した。潜在的強心仰
jのスクリーニングの之めに、適用量を分別シ、10分
111隔テ0.01 mb 〜3 oIQ、/1wで累
加適用した。
第1表に、被検物質のEDli m Hg / see
が示6れている。これは、対照値f 1.5 m Hg
/″secたけ尚めるのに有効な用量と理解されるC、
低い用量は艮好な作用に相当する。第2表は、平均動脈
圧と心m数の状寒を示している。当初値(対照)k1〜
/kgの用型の除の値と比較する。
が示6れている。これは、対照値f 1.5 m Hg
/″secたけ尚めるのに有効な用量と理解されるC、
低い用量は艮好な作用に相当する。第2表は、平均動脈
圧と心m数の状寒を示している。当初値(対照)k1〜
/kgの用型の除の値と比較する。
2、血g、流動性に関するパラメータとしての赤血球凝
集 赤血球凝集のdllJ iは、Myrenne社(、R
oetgen(19))のミニ−赤血球−アプロメーメ
(Mini −Erythrozyten −Aggr
ometer ) f用いて行なつ九。尺度としてこの
装隨は、上奸性の凝集傾向に伴ない増大する無次元イン
デックスを示す。
集 赤血球凝集のdllJ iは、Myrenne社(、R
oetgen(19))のミニ−赤血球−アプロメーメ
(Mini −Erythrozyten −Aggr
ometer ) f用いて行なつ九。尺度としてこの
装隨は、上奸性の凝集傾向に伴ない増大する無次元イン
デックスを示す。
検査は一虞供血名の人血液上用いて行なった。
東球比例計で45%に調整ちれた血液全対照浴液又は*
*齢液と共にインキエベートし、引続き亦血琢−縦果會
測定した。各W負會IQ−’M及び10−”Mの濃度で
検査した。対照浴数の当初値と物實浴准でのイlとの凝
集インデックスの差音計算した。
*齢液と共にインキエベートし、引続き亦血琢−縦果會
測定した。各W負會IQ−’M及び10−”Mの濃度で
検査した。対照浴数の当初値と物實浴准でのイlとの凝
集インデックスの差音計算した。
第5表に、前記物質の赤血球S集の結果を示す。
こILに反し、ペノルトン(venoruton!”
)(へ々の0−(β−ヒドロキシエチル)ルトシドから
の混合物)は、1.7X10−5Mの比較可能な護度で
、隼に0.68の赤血球−凝集インデックスの低下作用
をする。1.7 X 10−3Mの嬢度で亦血詠−鍛集
の減少は1.9±0.9でるる。
)(へ々の0−(β−ヒドロキシエチル)ルトシドから
の混合物)は、1.7X10−5Mの比較可能な護度で
、隼に0.68の赤血球−凝集インデックスの低下作用
をする。1.7 X 10−3Mの嬢度で亦血詠−鍛集
の減少は1.9±0.9でるる。
ベノルトン■は、赤血球−凝集の傾向を抑制する(2)
。ベノルトン■との比較で、本発明の物質(BM−物質
)は、赤皿球−縦集を明らかに者るしく低下する。
。ベノルトン■との比較で、本発明の物質(BM−物質
)は、赤皿球−縦集を明らかに者るしく低下する。
文献:
1、 Kiesewetter a H,等によるD
as Mini−Erythrozyten−Aggr
egometer : Einneues C)erf
fit zur 5chne)1en Quantif
lzierungdes Ausma7es der
Erjthrozyten−Aggregatlon。
as Mini−Erythrozyten−Aggr
egometer : Einneues C)erf
fit zur 5chne)1en Quantif
lzierungdes Ausma7es der
Erjthrozyten−Aggregatlon。
Biomed、 Technik 27 (1982’
)第9版209〜216自、 2、 Schmied−8chonbeln 、 M
、等によるEffect of O−(beta−
Hydroxyethyl )−Rutosjdsa
on the microrheology
of humanblood under d
efined flow conditions。
)第9版209〜216自、 2、 Schmied−8chonbeln 、 M
、等によるEffect of O−(beta−
Hydroxyethyl )−Rutosjdsa
on the microrheology
of humanblood under d
efined flow conditions。
VASA 4 (1975)、 263〜270負。
第1表
ED+1,5 mHg / sec m対脆値k 1−
5 mHg / secたけ高めるのに有効な用量 14 d)0.688 を匈/ kp 9 8.137 〃14c)
21.22 114b)
2.487 #3 >30.00
p12 Q、2637 t
t第2表 平均動脈血圧二百 心博叔:HF 実施例に記載の化合物以外に次の化合物及びそれらの互
変異性体も本発明において有利であるニ ア、7−シメチルー2−(4−メチル−フェニル)−<
S、7−シヒドロー3H# 5I(−ピロロ(2,3−
f)ベンズイミダゾール、7.7−ジメチル−2−(2
−メトキシ−4−メfルーフェニル) −6e 7−
シヒ)’ o −3H,5H−ピロロ(2,3−f〕ベ
ンズイミダ1戸−ル、 7.7−ゾメナルー2− (4−)リフルオルメテルー
フェニル)−6,7−ジヒドロ−3H25H−ピロロ(
2,3−f)ベンズイミダゾール、 7.7−ジメテルー2−(2−メト中シー4− トIJ
フルオルメチ°ルーフェニル)−6,7−シヒドロー3
H#5H−ピロロ[:2.3−f]ベンズイミダゾール
、 7.7−ジメテルー2−(4−メチルチオ−7zニル)
−6,7−ジヒ15o−3H,5H−ビoo(2,3−
f〕ベンズイミダゾール、7.7−ジメテルー2−(2
−メトキシ−4−メチルチオーフエニ/L/) −6、
7−シヒドロー3)1,5H−ピロロ(2、3−f )
ベンズイミダゾール、 7.7−ジメテルー2−(4−メチルスルフィニル−フ
ェニル)−6,7−シヒドロー3H。
5 mHg / secたけ高めるのに有効な用量 14 d)0.688 を匈/ kp 9 8.137 〃14c)
21.22 114b)
2.487 #3 >30.00
p12 Q、2637 t
t第2表 平均動脈血圧二百 心博叔:HF 実施例に記載の化合物以外に次の化合物及びそれらの互
変異性体も本発明において有利であるニ ア、7−シメチルー2−(4−メチル−フェニル)−<
S、7−シヒドロー3H# 5I(−ピロロ(2,3−
f)ベンズイミダゾール、7.7−ジメチル−2−(2
−メトキシ−4−メfルーフェニル) −6e 7−
シヒ)’ o −3H,5H−ピロロ(2,3−f〕ベ
ンズイミダ1戸−ル、 7.7−ゾメナルー2− (4−)リフルオルメテルー
フェニル)−6,7−ジヒドロ−3H25H−ピロロ(
2,3−f)ベンズイミダゾール、 7.7−ジメテルー2−(2−メト中シー4− トIJ
フルオルメチ°ルーフェニル)−6,7−シヒドロー3
H#5H−ピロロ[:2.3−f]ベンズイミダゾール
、 7.7−ジメテルー2−(4−メチルチオ−7zニル)
−6,7−ジヒ15o−3H,5H−ビoo(2,3−
f〕ベンズイミダゾール、7.7−ジメテルー2−(2
−メトキシ−4−メチルチオーフエニ/L/) −6、
7−シヒドロー3)1,5H−ピロロ(2、3−f )
ベンズイミダゾール、 7.7−ジメテルー2−(4−メチルスルフィニル−フ
ェニル)−6,7−シヒドロー3H。
5H−ピロロ(2,3−f)ベンズイミダ・戸−ル−
7,7−ジメテルー2−(2−メトキシ−4−メチルス
ルフィニル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H,5
H−ピロロ(2,3−f)ベンズイミダゾール、 7.7−ジメテルー2−(4−メチルスルホニル−フェ
ニル)−6,7−シヒドロー3H。
ルフィニル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H,5
H−ピロロ(2,3−f)ベンズイミダゾール、 7.7−ジメテルー2−(4−メチルスルホニル−フェ
ニル)−6,7−シヒドロー3H。
5H−ピロロ(2,3−f)ベンズイミダ・t−ルー
フ、7−ジメテルー2−(4−メチルスルホ巨ルオキ7
−フェニル)−6,7−シヒドロー3H,5H−ピロロ
(2,3−f)ベンズイミダ・戸−ル、 7,7−ジメテルー2−(2−メトキク−4−メチルス
ルホニルオキシ−フェニル”l−6゜7−シヒドロー3
H,5H−ピロロ(2,3−f〕ベンズイミダゾール、 7.7−ジメテルー2−(4−ナフチル)−6,7−シ
ヒドロー3H,5H−ピロロ〔2゜6−f〕ベンズイミ
ダ・戸−ル、 7.7−ジメチル−2−(2−メトキシ−フェニル)−
6,7−ジヒドロ−3H,5H−ピロロ(2,3−f)
ベンズイミダデール、7.7−ジメチル−2−(1−イ
ミダゾリル)−6,7−ジヒドロ−3H,5H−ピロロ
〔2゜6−f〕−ベンズイミダ・戸−ル、 7.7−ジメナルー2−(4−チオモルホリニル)−6
,7−ジヒドロ−3H,5H−ピロロ(2,3−f)ベ
ンズイミダ・t−ル。
−フェニル)−6,7−シヒドロー3H,5H−ピロロ
(2,3−f)ベンズイミダ・戸−ル、 7,7−ジメテルー2−(2−メトキク−4−メチルス
ルホニルオキシ−フェニル”l−6゜7−シヒドロー3
H,5H−ピロロ(2,3−f〕ベンズイミダゾール、 7.7−ジメテルー2−(4−ナフチル)−6,7−シ
ヒドロー3H,5H−ピロロ〔2゜6−f〕ベンズイミ
ダ・戸−ル、 7.7−ジメチル−2−(2−メトキシ−フェニル)−
6,7−ジヒドロ−3H,5H−ピロロ(2,3−f)
ベンズイミダデール、7.7−ジメチル−2−(1−イ
ミダゾリル)−6,7−ジヒドロ−3H,5H−ピロロ
〔2゜6−f〕−ベンズイミダ・戸−ル、 7.7−ジメナルー2−(4−チオモルホリニル)−6
,7−ジヒドロ−3H,5H−ピロロ(2,3−f)ベ
ンズイミダ・t−ル。
例 1
2.7.7−ドリメチルー6.7−シヒドロー3H,5
H−ピロロ(2,3−f)ベンズイミダ・t−ル・2塩
酸塩 a)5.3−ジメチルインドリン(Can J。
H−ピロロ(2,3−f)ベンズイミダ・t−ル・2塩
酸塩 a)5.3−ジメチルインドリン(Can J。
Chem−29,44(1951))60.1/(0゜
41モル)及び無水酢酸90計からなる混合?Iを速流
)に60分間加熱する。
41モル)及び無水酢酸90計からなる混合?Iを速流
)に60分間加熱する。
氷上に注ぎ、濾過すると、融点99〜101°CのN−
アセテルー6.6−ジメチル−インドリン74.0 &
<、 PJa:にの95%)が得られる。
アセテルー6.6−ジメチル−インドリン74.0 &
<、 PJa:にの95%)が得られる。
k’) (almlvl 3 Q abに5−CでN
−アセテルー6.6−ゾメテルーインVリン62.4
、!l’ (,0,33七ル)七加え、100%硝酸1
4.6ffi&と―硫酸14.6紅とからの混合物七冷
却下に洲下し、水浴中で1時間撹拌し、氷の上に注ぎ%
dW過し、かつ2−7″ロバノールから再粕晶させる
。融点172〜174℃のN−アセテルー6.6−シメ
チルー5−ニトロ−インドリン68゜8,9 (1−!
1關i−の89%)が得られる。
−アセテルー6.6−ゾメテルーインVリン62.4
、!l’ (,0,33七ル)七加え、100%硝酸1
4.6ffi&と―硫酸14.6紅とからの混合物七冷
却下に洲下し、水浴中で1時間撹拌し、氷の上に注ぎ%
dW過し、かつ2−7″ロバノールから再粕晶させる
。融点172〜174℃のN−アセテルー6.6−シメ
チルー5−ニトロ−インドリン68゜8,9 (1−!
1關i−の89%)が得られる。
C)メタノール500継及びテトラヒドロフラン5QQ
au中のN−アセテルー6.6−ジメチル−5−ニトロ
−インドリン50.0 、!$ (0,21モル)の浴
液tラネーニッケル5酎上で40℃で水素圧1バールで
水素化する。濾過し、濃縮し、かつエーテルと捺しt後
に、融点117〜119−CのN−アセテルー5−アミ
ノ−6、′5−ゾメテルーインドリン36.3 & (
、理論量の86%)が残留する。
au中のN−アセテルー6.6−ジメチル−5−ニトロ
−インドリン50.0 、!$ (0,21モル)の浴
液tラネーニッケル5酎上で40℃で水素圧1バールで
水素化する。濾過し、濃縮し、かつエーテルと捺しt後
に、融点117〜119−CのN−アセテルー5−アミ
ノ−6、′5−ゾメテルーインドリン36.3 & (
、理論量の86%)が残留する。
d) N−アセチル−5−アミノ−5,6−ジメチル
インドリン4 d、0 & (、0,22モル)と無水
酢酸60駐とからの混合vIJ全60分間加熱還流させ
、氷上に注ぎ、0.−過する。濾過残分上メタノール中
に入れ、塩基性反応を示すlで誓炭酸ナトI/クム陪液
を加え、濾過し、乾燥しかつ濃縮させる。融点190〜
191℃の5−アセタミド−1−7セテルー6.6−シ
メチルーインドリン48y(埋爾菫の91%)が単離さ
れる。
インドリン4 d、0 & (、0,22モル)と無水
酢酸60駐とからの混合vIJ全60分間加熱還流させ
、氷上に注ぎ、0.−過する。濾過残分上メタノール中
に入れ、塩基性反応を示すlで誓炭酸ナトI/クム陪液
を加え、濾過し、乾燥しかつ濃縮させる。融点190〜
191℃の5−アセタミド−1−7セテルー6.6−シ
メチルーインドリン48y(埋爾菫の91%)が単離さ
れる。
e)無水酪f111601LLに5−アセタミド−1−
アセテルー5.5−ジメチル−インドリン24.6と(
0,1モル)を加え、冷却下に100%硝酸5.0都を
凋加する。25〜30℃で30分間後224℃の5−ア
セタミド−1−アセナル−6,6−ジメチル−6−ニト
ローインVリン25.8.9 (埋崗僅の89%)が得
られる。
アセテルー5.5−ジメチル−インドリン24.6と(
0,1モル)を加え、冷却下に100%硝酸5.0都を
凋加する。25〜30℃で30分間後224℃の5−ア
セタミド−1−アセナル−6,6−ジメチル−6−ニト
ローインVリン25.8.9 (埋崗僅の89%)が得
られる。
f) 5−アセタミげ−1−アセチル−6,6−ジメ
チル−6−ニトロ−インドリン4.3 、!S ’に例
1 c)と声j様に水素化すると、融点88〜90°C
の5−アセタミド−1−7セテルー6−アミノー6.6
−シメチルーインドリン6.9 、V (埋鋪址の10
0%)が得られる。
チル−6−ニトロ−インドリン4.3 、!S ’に例
1 c)と声j様に水素化すると、融点88〜90°C
の5−アセタミド−1−7セテルー6−アミノー6.6
−シメチルーインドリン6.9 、V (埋鋪址の10
0%)が得られる。
g)5−アセタミド−1−アセテルー6−アミノ−6,
6−ジメチル−インドリン3.9 & ′に飽和エタノ
ール性塩化水素浴液10 Q mbと共に6時間加熱還
流させる。濃縮し、残分上インプロパツールから晶出さ
せる。融点255〜260’C(分解)の表題化合物3
.4 fI(理論量の86%)が得られる。
6−ジメチル−インドリン3.9 & ′に飽和エタノ
ール性塩化水素浴液10 Q mbと共に6時間加熱還
流させる。濃縮し、残分上インプロパツールから晶出さ
せる。融点255〜260’C(分解)の表題化合物3
.4 fI(理論量の86%)が得られる。
例 2
7.7−シメチルーj、2,6.7−チトラヒドロー5
H,5H−ピロロ(2,3−f)ベンズイミ々゛・戸−
ルー2−オン−塩酸塩a) 5−アセタ之ドー1−ア
セチル−3,3−ジメチル−6−ニトロ−インドリンC
例1p)37.5 jI(0,13モル)、エタノ−I
LI250Iu及び2N苛性ソーダ500勤よジなる混
合物上50℃で6時間攪拌する。1過の後に、融点22
0〜221℃の1−アセテルー5−アミノ−3,3−ジ
メチル−6−ニトロ−インドリ729.6 & (理@
童の92%)が残る。
H,5H−ピロロ(2,3−f)ベンズイミ々゛・戸−
ルー2−オン−塩酸塩a) 5−アセタ之ドー1−ア
セチル−3,3−ジメチル−6−ニトロ−インドリンC
例1p)37.5 jI(0,13モル)、エタノ−I
LI250Iu及び2N苛性ソーダ500勤よジなる混
合物上50℃で6時間攪拌する。1過の後に、融点22
0〜221℃の1−アセテルー5−アミノ−3,3−ジ
メチル−6−ニトロ−インドリ729.6 & (理@
童の92%)が残る。
b) 1−7セテルー5−アミノ−6,6−ジメチル
−6−ニトロ−インドリン15.0 、u (0,06
モル)をエタノール600継及びテトラヒドロ7ラン1
00紅中、2ネ一ニツケル2g上、60℃、水素1パー
ルで水素化する6赫過及び嬢網の後に、1−7セテルー
5,6−ジアミツー3,3−ジメチル−インドリン12
9(理論量の91%)が油状物として残留し、これから
過剰のエーテル性塩化水素陪液によ5#l1l1点26
8〜240 ”Cの2塩酸塩が得られる。
−6−ニトロ−インドリン15.0 、u (0,06
モル)をエタノール600継及びテトラヒドロ7ラン1
00紅中、2ネ一ニツケル2g上、60℃、水素1パー
ルで水素化する6赫過及び嬢網の後に、1−7セテルー
5,6−ジアミツー3,3−ジメチル−インドリン12
9(理論量の91%)が油状物として残留し、これから
過剰のエーテル性塩化水素陪液によ5#l1l1点26
8〜240 ”Cの2塩酸塩が得られる。
c) 1−アセテルー5,6−ジアミノ−6,6−ジ
メチル−インドリン−2塩酸塩6.0g(0,02モル
)を2N塩酸50紅中に浴かす。
メチル−インドリン−2塩酸塩6.0g(0,02モル
)を2N塩酸50紅中に浴かす。
この浴液に2時間の間にホスr7を尋人し、引続き窒素
で流降し、1昼夜放置し、請遇し、沈殿を水で流降する
。600℃より高い融点の5−アセチル−7,7−ジメ
テ” −1# 2 m 6 #7−テト2ヒドロー3)
!、りH−ピロロ〔2゜6−f〕ベンズイミダプール−
2−オン4.7y(埋幽諷の96%)が単離される。
で流降し、1昼夜放置し、請遇し、沈殿を水で流降する
。600℃より高い融点の5−アセチル−7,7−ジメ
テ” −1# 2 m 6 #7−テト2ヒドロー3)
!、りH−ピロロ〔2゜6−f〕ベンズイミダプール−
2−オン4.7y(埋幽諷の96%)が単離される。
d) 5−7セテルー7.7−ジメチル−1,2゜6
.7−テトラヒドロ−3H,5H−ピロロ(2,3−f
)ベンズイミダ・戸−ルー2−オン3.0 & (13
mモル) t−fiaエタノール性塩化水素浴g、10
0Iu中で6時間加熱還流させる。
.7−テトラヒドロ−3H,5H−ピロロ(2,3−f
)ベンズイミダ・戸−ルー2−オン3.0 & (13
mモル) t−fiaエタノール性塩化水素浴g、10
0Iu中で6時間加熱還流させる。
m動し、残分勿エタノールから再結晶δせる。
300−Cよジ高い融点の表題化合物2.3 & (塩
+7霊の74%)が得られる。
+7霊の74%)が得られる。
例 6
7.7−シメテルー6.7−シヒドロー2−フェニル−
3H,5H−ピロロ(2,3−f)a)テトラヒドロ7
ラン160紅及びトリエチルアミン7.0μ中の1−ア
セテルー5−アミノ−5,5−ジメチル−6−二トロー
イントリン(例2 a L5.011 (0−02モル
)の浴液に、テトラヒドロフラン’1Qin/、中の塩
化ベンゾイル3.5 & (0,025モル)t@加す
る、6時間加熱還流させ、濃縮し、水を加え、ジクロル
メタンで抽出し、抽出物を濃縮し、エーテルと帰する。
3H,5H−ピロロ(2,3−f)a)テトラヒドロ7
ラン160紅及びトリエチルアミン7.0μ中の1−ア
セテルー5−アミノ−5,5−ジメチル−6−二トロー
イントリン(例2 a L5.011 (0−02モル
)の浴液に、テトラヒドロフラン’1Qin/、中の塩
化ベンゾイル3.5 & (0,025モル)t@加す
る、6時間加熱還流させ、濃縮し、水を加え、ジクロル
メタンで抽出し、抽出物を濃縮し、エーテルと帰する。
融点186〜187℃の1−アセチル−5−ペンズアミ
ド−6,6−ジメチル−6−ニトロ−インドリン6.4
11C理論鍍の91%)が単能される。
ド−6,6−ジメチル−6−ニトロ−インドリン6.4
11C理論鍍の91%)が単能される。
b)前記化合?!l’を例2bと同機に水素化すること
により、融点208〜210”Cの1−アセテルー6−
アミノ−5−ベンズアミド−6,6−ジメチル−インド
リンが定量的収率で得られる。
により、融点208〜210”Cの1−アセテルー6−
アミノ−5−ベンズアミド−6,6−ジメチル−インド
リンが定量的収率で得られる。
C)例1gと同様にエタノール性塩化水素静液で処理す
ることにより、前記化合物から、97勢の収ぶて融点2
76〜275℃の表越化合物が得られる。
ることにより、前記化合物から、97勢の収ぶて融点2
76〜275℃の表越化合物が得られる。
例 4
5−アセチル−7,7−ジメチル−6,7−シヒドロー
3H,5H−ピロロ(2,3−f)ベンズイミダ1戸−
ル 1−アセテルー5,6−ジアミツー2,6−ジメチル−
インドリン−2塩酸塩(例2b)3.0 jI(、0,
01モル)及びホルムアミド65紅からなる混合911
40分間加熱fi流させる。磯脂し、水會加え、ジクロ
ルメタンで抽出し、抽出物を磯縮する。融点214〜2
16”0の衣和化合?72.6.!1’(ifl満童の
85%)が得られる。
3H,5H−ピロロ(2,3−f)ベンズイミダ1戸−
ル 1−アセテルー5,6−ジアミツー2,6−ジメチル−
インドリン−2塩酸塩(例2b)3.0 jI(、0,
01モル)及びホルムアミド65紅からなる混合911
40分間加熱fi流させる。磯脂し、水會加え、ジクロ
ルメタンで抽出し、抽出物を磯縮する。融点214〜2
16”0の衣和化合?72.6.!1’(ifl満童の
85%)が得られる。
例 5
7.7−シメチルー6.7−シヒドロー3H。
5H−ピロロ(2,3−f)ベンズイミダデー例1gと
同様にエメノール性塩化水木浴液で処理することにより
、例4の化合物から、融点248〜250℃の衣辿化合
物が66%の収率で得られる。
同様にエメノール性塩化水木浴液で処理することにより
、例4の化合物から、融点248〜250℃の衣辿化合
物が66%の収率で得られる。
fトリ 6
5−アセチル−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−
2−) !Jフルオルメチルー3H,5H−ピロロ(2
,3−f)ベンズイミダゾールポリ燐酸609、トリフ
ルオルe酸1.6勤、五敗化燐18&及び1−アセテル
ー5,6−ジアミノ−6,6−ジメチル−インドリン(
例2b)4.0&(18mモル)よりなる混合Wt15
0〜160°Cで7時間撹拌する090℃まで冷却し、
氷上に注ぎ、1昼夜放欲し、濾過する。融点290〜2
91℃の表題化合物1.7I(61%)が得られる、 例 7 7.7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−2−トリフルオ
ルメチル−5H,5H−ピロロ〔2゜6−f〕ベンズイ
ミダゾール−2塩酸塩例6の化合物1.7 & (5,
7屏モル)t50%トリフルオル酢酸40jlJと共に
還がL下に6時間加熱する。氷上に注ぎ、シクロメタン
で洗浄し、アンモニアアルカリ性にし、ジクロルメタン
で佃出し、この抽出物tst輪する。残分をアセトン中
に入れ、過剰のエーテル性塩化水素溶液を加え、融点1
89〜192”Cの表題化合物1.1y(坪闇讐の59
チ)taζ取する。
2−) !Jフルオルメチルー3H,5H−ピロロ(2
,3−f)ベンズイミダゾールポリ燐酸609、トリフ
ルオルe酸1.6勤、五敗化燐18&及び1−アセテル
ー5,6−ジアミノ−6,6−ジメチル−インドリン(
例2b)4.0&(18mモル)よりなる混合Wt15
0〜160°Cで7時間撹拌する090℃まで冷却し、
氷上に注ぎ、1昼夜放欲し、濾過する。融点290〜2
91℃の表題化合物1.7I(61%)が得られる、 例 7 7.7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−2−トリフルオ
ルメチル−5H,5H−ピロロ〔2゜6−f〕ベンズイ
ミダゾール−2塩酸塩例6の化合物1.7 & (5,
7屏モル)t50%トリフルオル酢酸40jlJと共に
還がL下に6時間加熱する。氷上に注ぎ、シクロメタン
で洗浄し、アンモニアアルカリ性にし、ジクロルメタン
で佃出し、この抽出物tst輪する。残分をアセトン中
に入れ、過剰のエーテル性塩化水素溶液を加え、融点1
89〜192”Cの表題化合物1.1y(坪闇讐の59
チ)taζ取する。
例 8
7.7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−2−エチル−3
H,5H−ピロロ(2,3−f)ベンズイミダ・戸−ル
ー2塩酸塩 a)1−アセテ/I/−5−アミノ−6,6−ゾメナ7
+/−6−二)o−インドリン(例2 a ) 7−2
9(282モル)及び無水プロcオン酸7紅からなる混
合物’に30分間120°Cに加熱する。
H,5H−ピロロ(2,3−f)ベンズイミダ・戸−ル
ー2塩酸塩 a)1−アセテ/I/−5−アミノ−6,6−ゾメナ7
+/−6−二)o−インドリン(例2 a ) 7−2
9(282モル)及び無水プロcオン酸7紅からなる混
合物’に30分間120°Cに加熱する。
氷上に注ぎ、1遇する。融点178〜180’Cの1−
アセチル−6,6−ジメチル−6−ニトロ−5−プロピ
オンアミド−インドリン8.1y(、*=電の95%)
が残る。
アセチル−6,6−ジメチル−6−ニトロ−5−プロピ
オンアミド−インドリン8.1y(、*=電の95%)
が残る。
b)Milie化合物7.5& (25mモル)k例1
Cと同様に水素化する。融点215〜219°Cの1−
アセテルー6−アミノ−6,6−ジメテルー5−fロビ
オンアミドーインドリン6.1y(理^tの89%)が
得られる。
Cと同様に水素化する。融点215〜219°Cの1−
アセテルー6−アミノ−6,6−ジメテルー5−fロビ
オンアミドーインドリン6.1y(理^tの89%)が
得られる。
c )?Jlj把化合’+11J6.Ojl (11m
モy)k例1gと同様にエタノール性塩化水素浴液で処
理する。
モy)k例1gと同様にエタノール性塩化水素浴液で処
理する。
融点256〜258℃の表題化合物2.7 & (理崗
量の86%)が単離さnる。
量の86%)が単離さnる。
例 9
7.7−ゾメテ/I/−6.7−ゾヒドロー2−(ビリ
シン−6−イル)−3H,5H−ピロロa) 1−ア
セナル−5−アミノ−6,6−ジメチル−6−ニトロ−
インドリン(例2 a ’) 3.6!!(15mモル
)、ジクロルメタン1501116、止炭酸ナトリクム
5.1.?B、ひ塩化ニコチノイル−塩哨堰5.1yよ
ジなる混合物を加熱邂流妊せ、水を加χ、ジクロルメタ
ンで抽出し、抽出物を凝縮する。エーテルと共に俸した
鏝、融点251〜252 ’Cの1−アセテルー6.6
−ジメチル−5−ニコチノイルアミノ−6−ニトロ−イ
ンドリン5.7 jl (j!鋪9・の7D%)が得ら
れる。
シン−6−イル)−3H,5H−ピロロa) 1−ア
セナル−5−アミノ−6,6−ジメチル−6−ニトロ−
インドリン(例2 a ’) 3.6!!(15mモル
)、ジクロルメタン1501116、止炭酸ナトリクム
5.1.?B、ひ塩化ニコチノイル−塩哨堰5.1yよ
ジなる混合物を加熱邂流妊せ、水を加χ、ジクロルメタ
ンで抽出し、抽出物を凝縮する。エーテルと共に俸した
鏝、融点251〜252 ’Cの1−アセテルー6.6
−ジメチル−5−ニコチノイルアミノ−6−ニトロ−イ
ンドリン5.7 jl (j!鋪9・の7D%)が得ら
れる。
b)例1Cと同様に制−d化@物を水素化することによ
り1−7セテルー6−アミノー6.6−ジメチル−5−
ニコチノイルアミノ−インドリンが油状物として96%
の収率で侍らlしる。
り1−7セテルー6−アミノー6.6−ジメチル−5−
ニコチノイルアミノ−インドリンが油状物として96%
の収率で侍らlしる。
C)別記化合物2.0 !lk饋堪酸4Qatzと共に
90℃で6時間撹拌する。冷却し、アンモニアアルカリ
性にし、濾過する。融点213〜215℃の表題化合物
0.8 & (埋嗣景の52%)が残る。
90℃で6時間撹拌する。冷却し、アンモニアアルカリ
性にし、濾過する。融点213〜215℃の表題化合物
0.8 & (埋嗣景の52%)が残る。
例10
5−アセチル−7,7−シメチルー6.7−ジヒドロ−
2−(ピリダジン−4−イル)−6H,5H−ピロロ(
2,3−f)ベンズイミダ・戸−ル ボリ#rg、75.pにピリダゾン−4−カルボン酸6
.19.1−アセテルー5,6−ジアミノ−3,6−ジ
メチル−インドリン(例21) ’) b、Qと(26
mモル)及び五酸化燐221w奈加し、150〜160
℃に7時間加熱する。氷上に注き、アンモニアアルカリ
性にし、ジクロルメタンで抽出し、抽出物?l−m給す
る。表題化合物3.6 、? (理a鷲の51%)が融
点255〜260℃の暗色固体として残留する。
2−(ピリダジン−4−イル)−6H,5H−ピロロ(
2,3−f)ベンズイミダ・戸−ル ボリ#rg、75.pにピリダゾン−4−カルボン酸6
.19.1−アセテルー5,6−ジアミノ−3,6−ジ
メチル−インドリン(例21) ’) b、Qと(26
mモル)及び五酸化燐221w奈加し、150〜160
℃に7時間加熱する。氷上に注き、アンモニアアルカリ
性にし、ジクロルメタンで抽出し、抽出物?l−m給す
る。表題化合物3.6 、? (理a鷲の51%)が融
点255〜260℃の暗色固体として残留する。
例11
7.7−シメチルー6.7−シヒドロー2−(ピリダゾ
ン−4−イル)−3a*5a−ピロロ−(2,5−f)
ベンズイミダ・戸−ルー2塩例1gと同様にエタノール
性塩化水素浴液で処理することにより、例10の化合物
から、45%の収率で融点264〜266℃の表組化合
物が得られる。
ン−4−イル)−3a*5a−ピロロ−(2,5−f)
ベンズイミダ・戸−ルー2塩例1gと同様にエタノール
性塩化水素浴液で処理することにより、例10の化合物
から、45%の収率で融点264〜266℃の表組化合
物が得られる。
例12
7.7−ジメナ/L/−6.7−シヒドロー2−(ピリ
ジン−4−イル)−3H,5H−ピロロテトラヒドロフ
ラン100u中のリチワムアルミニウムヒドリド3.5
yの懸濁液に、室はで7.7−シメチルー6.7−ジヒ
ドロ−2−(ピリシン−4−イル)−3H,5H−ぎロ
ロ(2,3−f)ベンズイミダ・t−ルー6−オン5.
3 & (19罵七−ル)の浴液t−m加する。6時…
」加熱還流させ、食塩浴液を加え、ジクロルメタン及び
メタノールで抽出し、乾燥させ、濃縮し、ノリヵrルの
クロマトグラフィにかける。
ジン−4−イル)−3H,5H−ピロロテトラヒドロフ
ラン100u中のリチワムアルミニウムヒドリド3.5
yの懸濁液に、室はで7.7−シメチルー6.7−ジヒ
ドロ−2−(ピリシン−4−イル)−3H,5H−ぎロ
ロ(2,3−f)ベンズイミダ・t−ルー6−オン5.
3 & (19罵七−ル)の浴液t−m加する。6時…
」加熱還流させ、食塩浴液を加え、ジクロルメタン及び
メタノールで抽出し、乾燥させ、濃縮し、ノリヵrルの
クロマトグラフィにかける。
一点147〜149℃の衣粗化合?l!11.9&(埋
薊友の68%)が浴喝される。
薊友の68%)が浴喝される。
例16
例12のflu載と同様な方法で、次のものが得ら扛る
: 例14 例10の記載と同様な方法で次のものが得られる: 例15 7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−2−(4−メト
キシベンゾイルアミノ)−3H,りH−ピロロ(2,3
−f)ベンズイミダゾール−6−オン a)5.6−ジアミツー6.6−ツメナル−インドリン
−2−オフ 20 jl (104,673モル)をエ
タノール600紅中に@濁させ、シアン化共素12.2
& k加え、25°Cで2.5時間慣拌する、蒸発績
縮された残分七史にエタノール甲に俗かし、エタノール
會充分に涌去し、アセトンを加え、晶出δせる。颯化水
巣酸塩として融点600〜605℃の2−アミノ−7,
7−ジメチル−6,7−シヒドロー3E(,5H−ビロ
ロ(2,3−f)ベンズイミダ・戸−ルー6−オン25
.79(82%) 25.7 gが得られる。
: 例14 例10の記載と同様な方法で次のものが得られる: 例15 7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−2−(4−メト
キシベンゾイルアミノ)−3H,りH−ピロロ(2,3
−f)ベンズイミダゾール−6−オン a)5.6−ジアミツー6.6−ツメナル−インドリン
−2−オフ 20 jl (104,673モル)をエ
タノール600紅中に@濁させ、シアン化共素12.2
& k加え、25°Cで2.5時間慣拌する、蒸発績
縮された残分七史にエタノール甲に俗かし、エタノール
會充分に涌去し、アセトンを加え、晶出δせる。颯化水
巣酸塩として融点600〜605℃の2−アミノ−7,
7−ジメチル−6,7−シヒドロー3E(,5H−ビロ
ロ(2,3−f)ベンズイミダ・戸−ルー6−オン25
.79(82%) 25.7 gが得られる。
b)2−アミノ−7,7−ジメチル−6,7−シヒドロ
ー3H,5H−ピロロ(2,3−f)ベンズイミダ・戸
−ルー6−オン−HBr S &(10,1mモル)t
−p−アニンイルクロリド2.5yと共にピリジン50
E6中で50℃で4時IWJ撹拌した。引Mきピリジン
を溜去し、残分を水と充分混合し、デカンテーションし
、リグロインと充分混合し、残分tエタノールから2回
置結晶させる。融点〉600℃の表題化合物1.1’(
40%)が得られる。
ー3H,5H−ピロロ(2,3−f)ベンズイミダ・戸
−ルー6−オン−HBr S &(10,1mモル)t
−p−アニンイルクロリド2.5yと共にピリジン50
E6中で50℃で4時IWJ撹拌した。引Mきピリジン
を溜去し、残分を水と充分混合し、デカンテーションし
、リグロインと充分混合し、残分tエタノールから2回
置結晶させる。融点〉600℃の表題化合物1.1’(
40%)が得られる。
例16
例15の記載と同様な方法で次のものが得られる:
例17
6.7−シヒドロー7.7−シメチルー2−(4−、)
’ト*シフェニルアj/ )−3H,5H−ピロロ(2
,3−1ベンズイミダゾール−無水エタノール2Qmb
中の5,6−ゾアミノ−3,3−ジメチル−インドリン
−2−オン6.8yの浴液に、4−メトキシフェニルイ
ソチオファネート3 #i6 ?I−滴加する。60℃
で6時li]撹任し、この浴剤を真空中で除去し、残分
を水中に懸濁させ、ジクロルメタンで抽出した。有憬相
kWL酸すt−IJウム上で乾燥させ、痔過し、浴創會
真空中で除去した。残分7.5Jが得ら扛、こnから6
.8 y kジクロルメタン1L中に浴かし、トリエチ
ルアミン3 i&及び塩化水銀(■)16.?を加え、
還流下に6日加熱沸騰させる。浴剤を真空中で除去し、
残分tエタノール10Qaxc中に愁濁嘔せ、濃塩酸3
0111”MS加し、値化水系を飽和嘔せた010分間
加熱還流させ、熱時に沈殿した嬉化水銀を鹸別し、熱エ
タノールで後洗した。1液を真空中で磯縮乾個させ、水
ID0U中に蔭かし、不す酸分を韓別し、濾液t−2N
アンモニアでアルカリ性にし、塩Mit吸引分離し、水
で後洗した。、7リカrルを通して檜製しく浴嘔★tj
:1tl*1−トリクロルエタン/メタノール性アンモ
ニア−15:1)、相応するフラクシ?ン金真空中で濃
縮し、油状物を熱エタノール中に入れ、濁りはじめるま
でエーテル?I−fil加し、晶出させた。融点286
〜288℃の#eW11化合物2.8yが得られた。
’ト*シフェニルアj/ )−3H,5H−ピロロ(2
,3−1ベンズイミダゾール−無水エタノール2Qmb
中の5,6−ゾアミノ−3,3−ジメチル−インドリン
−2−オン6.8yの浴液に、4−メトキシフェニルイ
ソチオファネート3 #i6 ?I−滴加する。60℃
で6時li]撹任し、この浴剤を真空中で除去し、残分
を水中に懸濁させ、ジクロルメタンで抽出した。有憬相
kWL酸すt−IJウム上で乾燥させ、痔過し、浴創會
真空中で除去した。残分7.5Jが得ら扛、こnから6
.8 y kジクロルメタン1L中に浴かし、トリエチ
ルアミン3 i&及び塩化水銀(■)16.?を加え、
還流下に6日加熱沸騰させる。浴剤を真空中で除去し、
残分tエタノール10Qaxc中に愁濁嘔せ、濃塩酸3
0111”MS加し、値化水系を飽和嘔せた010分間
加熱還流させ、熱時に沈殿した嬉化水銀を鹸別し、熱エ
タノールで後洗した。1液を真空中で磯縮乾個させ、水
ID0U中に蔭かし、不す酸分を韓別し、濾液t−2N
アンモニアでアルカリ性にし、塩Mit吸引分離し、水
で後洗した。、7リカrルを通して檜製しく浴嘔★tj
:1tl*1−トリクロルエタン/メタノール性アンモ
ニア−15:1)、相応するフラクシ?ン金真空中で濃
縮し、油状物を熱エタノール中に入れ、濁りはじめるま
でエーテル?I−fil加し、晶出させた。融点286
〜288℃の#eW11化合物2.8yが得られた。
例18
例17の記載と同様な方法で次のものが得られる:
例19
6.7−ジヒドO−7.7−ゾメチ、11/−’l −
(6−インドリル)−3H,5H−ピロロ〔2゜5.6
−ジアミノ−6,6−ツメデル−インドリン−2−オン
6.1y及びインドール−6−アルデヒド2.59 ′
にメタノール150勤及び氷酢酸4 me中、室温で4
臼闇撹拌した。齢剤を真空中で除去し、残分tシリカゾ
ルのカラムクロマトグラフィで檜製し友。相応するフク
クションを集め、浴剤T:具全空中除去し、残分(黄色
油状物6.7ど)tメタノール中に浴かし、濁りはじめ
る萱でジクロルメタンを添加し、晶出させた。融点24
6〜245℃を有する表踊化合?373−1&が得られ
た。
(6−インドリル)−3H,5H−ピロロ〔2゜5.6
−ジアミノ−6,6−ツメデル−インドリン−2−オン
6.1y及びインドール−6−アルデヒド2.59 ′
にメタノール150勤及び氷酢酸4 me中、室温で4
臼闇撹拌した。齢剤を真空中で除去し、残分tシリカゾ
ルのカラムクロマトグラフィで檜製し友。相応するフク
クションを集め、浴剤T:具全空中除去し、残分(黄色
油状物6.7ど)tメタノール中に浴かし、濁りはじめ
る萱でジクロルメタンを添加し、晶出させた。融点24
6〜245℃を有する表踊化合?373−1&が得られ
た。
!+1+20
5−7セテルー7.7−ジメチル−2−(2−メトキク
−4−メチルスルホニル−フェニル)−6,7−ジヒド
ロ−3H#5H−ピロロ〔2゜a)1−7セチルー5,
6−ゾアミノー3.6−シメチルーインドリン6.6&
(,3C1lモ/lz)、エタノール150鮭及びナト
リウム−α−ヒドロキシ−(2−メトキシ−4−メチル
チオ−フェニル)メタンスルホネート11.4.?(4
0771モル)よりなる混合物鷺、窒気の佛入下に室温
で6時間撹拌する。水及び炭酸ナトリウム蔭液【加え、
ジクロルメタンで抽出し、乾燥aせ、#締する。シリカ
ゾルのクロマトグラフィの後に、融点105〜107℃
の5−アセチル−7,7−ジメチル−2−(2−メトキ
シ−4−メチルチオ−フェニル)−6,7−シヒドロー
3H,5H−ピロロ(2,3−flベンズイミダゾール
7.69C地6jiiJItの66係)が得られる。
−4−メチルスルホニル−フェニル)−6,7−ジヒド
ロ−3H#5H−ピロロ〔2゜a)1−7セチルー5,
6−ゾアミノー3.6−シメチルーインドリン6.6&
(,3C1lモ/lz)、エタノール150鮭及びナト
リウム−α−ヒドロキシ−(2−メトキシ−4−メチル
チオ−フェニル)メタンスルホネート11.4.?(4
0771モル)よりなる混合物鷺、窒気の佛入下に室温
で6時間撹拌する。水及び炭酸ナトリウム蔭液【加え、
ジクロルメタンで抽出し、乾燥aせ、#締する。シリカ
ゾルのクロマトグラフィの後に、融点105〜107℃
の5−アセチル−7,7−ジメチル−2−(2−メトキ
シ−4−メチルチオ−フェニル)−6,7−シヒドロー
3H,5H−ピロロ(2,3−flベンズイミダゾール
7.69C地6jiiJItの66係)が得られる。
blil記化合物化合物311 (10m%ル) 1e
Dm170勧及び60%、1#!酸化水素7tu中、室
温で24時m]撹拌する、水を加え、真空中で濃縮し、
シリカゾルのクロマドグ2フイにかける。融点226〜
225℃の表題化合物2.3 & (理論議の56%)
が単随される。
Dm170勧及び60%、1#!酸化水素7tu中、室
温で24時m]撹拌する、水を加え、真空中で濃縮し、
シリカゾルのクロマドグ2フイにかける。融点226〜
225℃の表題化合物2.3 & (理論議の56%)
が単随される。
例21
5−アセテルーフ、7−シメチルー2−フェニル−6,
7−ジヒドロ−3H,5H−ピロロ1−アセテルー5,
6−ジアミツー3,6−ジメチル−インドリン2.2
& (10FMモ/I/)、メタノール200JI6%
酢酸5.2a&、ベンズアルデヒド1.0IIL6及び
二酸化マンガン50〜よりなる混合物を璽隠で空気尋人
下に3時間撹拌する。
7−ジヒドロ−3H,5H−ピロロ1−アセテルー5,
6−ジアミツー3,6−ジメチル−インドリン2.2
& (10FMモ/I/)、メタノール200JI6%
酢酸5.2a&、ベンズアルデヒド1.0IIL6及び
二酸化マンガン50〜よりなる混合物を璽隠で空気尋人
下に3時間撹拌する。
韓過し、−動し、シリカデルのクロマトグラフィにかけ
る。相応する7ラクシヨンを濃縮し、エーテルと憚した
後に、融点225〜227°Gの表題化合’4a0.8
1(埋調鵞−026係)か得らnる、 例22 例21の記載と同様な方法で次のものが得ら例26 例5の記載と同様な方法で次のものが得られる: 手続補正書(自発)7゜ 昭和63年2 月72日
る。相応する7ラクシヨンを濃縮し、エーテルと憚した
後に、融点225〜227°Gの表題化合’4a0.8
1(埋調鵞−026係)か得らnる、 例22 例21の記載と同様な方法で次のものが得ら例26 例5の記載と同様な方法で次のものが得られる: 手続補正書(自発)7゜ 昭和63年2 月72日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R_1は一般式II: ▲数式、化学式、表等があります▼(II) のフェニル環を表わし、ここでR_5、R_6、R_7
は同一又は異なるものであつてよく、それぞれ水素、ア
ルカンスルホニルオキシ−、トリフルオルメタンスルホ
ニルオキシ−、アルカンスルホニルアミノ−、トリフル
オルメタンスルホニルアミノ−、N−アルキル−アルカ
ンスルホニルアミノ−、N−アルキルトリフルオルメタ
ンスルホニルアミノ−、アルキルスルフェニルメチル−
、アルキルスルフィニルメチル−又はアルキルスルホニ
ルメチル基、1個のヒドロキシ−、アルコキシ−、アミ
ノ−、アルキルアミノ−又はジアルキルアミノ基で置換
されたカルボニル基、1個のアミノ−、アルキルアミノ
−、ジアルキルアミノ−又は環状イミノ基によつて置換
されたスルホニル基、この際、4−位のメチレン基は硫
黄−又は酸素原子により代えられていてよく、アルキル
カルボニルアミノ−、アミノカルボニルアミノ−又はア
ルキルアミノカルボニルアミノ基、アルキルメルカプト
−、アルキルスルフィニル−又はアルキルスルホニル基
、ニトロ−、ハロゲン−、アミノ−、ヒドロキシ−、ア
ルキル−、アルコキシ−、アルケニルオキシ−、アルキ
ニルオキシ−、シアンアルキルオキシ−、カルボキシア
ルキルオキシ−、アルコキシカルボニルアルキルオキシ
−、ジアルキルアミノ−、1−イミダゾリル−、トリフ
ルオルメチル−又はシアノ基であつてよいか又は R_1はナフチル基を表わすか又はR_1はヘテロ原子
1〜4個を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式5員環又
はヘテロ原子1〜5個を有する飽和又は不飽和のヘテロ
環式6員環を表わし、この際、ヘテロ原子は同じ又は異
なるものであつてよく、酸素、硫黄又は窒素であり、場
合によつては1個以上の窒素原子に1個の酸素原子を有
していてよく、5員又は6員環は、1個以上のアルキル
−、アルコキシ−、アルキルメルカプト−、ヒドロキシ
−、ニトロ−、アミノ−、ハロゲン−又はシアノ基で置
換されていてよいか又はフェニル環と縮合して二環にな
つていてもよいか又は、 Xが直接結合である場合には、R_1は前記の基と並ん
で水素原子、アルキル−、シクロアルキル−、アルケニ
ル−、シクロアルケニル−、アルキニル−、ハロゲンア
ルキル−、アルコキシアルキル−、カルボキシアルキル
−、アルコキシカルボニルアルキル−、アミノアルキル
−、ヒドロキシアルキル−、ヒドロキシ−、メルカプト
−、アミノ−、アルキルメルカプト−、アルキルカルボ
ニルアミノ−、ホルミルアミノ−、アルキルスルホニル
アミノ−、ホルミルアミノアルキル−、アルコキシカル
ボニルアミノアルキル−又はアルキルスルホニルアミノ
アルキル基を表わしてもよく、 R_2は水素原子、アルキル−、アルケニル−又はシク
ロアルキル基を表わし、 R_3はアルキル−、アルケニル−又はヒドロキシアル
キル基を表わすか又はR_2と一緒になつてシクロアル
キレン基を表わすか又はR_2とR_3は一緒になつて
アルキリデン−又はシクロアルキリデン基を形成し、 R_4は水素原子又は低級アルカノイル基を表わし、 Xは直接結合、アルキレン−、ビニレン−、イミノ基:
−NH−又はカルボニルアミノ基:−CONH−を表わ
し、 Tは2個の水素原子を表わし、この際、Xがイミノ基:
−NH−又はカルボニルアミノ基;−CONH−を表わ
すかR_1がフェニル環と一緒に縮合して二環になつて
いるヘテロ環式5員又は6員環を表わす場合に、Tは酸
素原子であつてもよい〕のピロロベンズイミダゾール、
その互変異性体又はその無機又は有機酸の生理学的に認
容性の塩。 2、式中のR_1は一般式IIのフェニル基を表わし、こ
こでR_5は水素原子、メタンスルホニルオキシ−、ト
リフルオルメタンスルホニルオキシ−、メタンスルホニ
ルアミノ−、トリフルオルメタンスルホニルアミノ−、
メチルメルカプト−、メチルスルフィニル−、メチルス
ルホニル−、ヒドロキシ−、メチル−、メトキシ−、プ
ロパルギルオキシ−、トリフルオルメチル−又は1−イ
ミダゾリル基を表わし、R_6は水素、メチル−、メト
キシ−、ジメチルアミノ基又は塩素を表わし、R_7は
水素又はメトキシ基を表わすか又はR_1はピロール−
、フラン−、チオフェン−、ピラゾール−、イミダゾー
ル−、イソチアゾール−、チアゾール−、オキサゾール
−、トリアゾール−、テトラゾール−、チアジアゾール
−、イソキサゾール−、オキサジアゾール−、ピリジン
−、N−オキシ−ピリジン−、ピラジン−、N,N′−
ジオキシピラジン−、ピリミジン−、N,N′−ジオキ
シピリミジン−、ピリダジン−、オキサジン−、チアジ
ン−、トリアジン−、テトラジン−、ピペリジン−、ピ
ペラジン−、モルホリン−又はチオモルホリン基を表わ
し、並びにそれらのメチル−、エチル−、メトキシ−、
エトキシ−、メチルメルカプト−、エチルメルカプト−
及びクロル−置換誘導体又はインドール−、インダゾー
ル−、キノリン−又はイソキノリン基を表わすか又は、
Xが直接結合の場合に、R_1は前記の基と並んで水素
原子、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペ
ンチル−、ヘキシル−、プロペニル−、シクロペンチル
−、シクロヘキシル−、トリフルオルメチル−、ヒドロ
キシ−、メルカプト−、メチルメルカプト−、アミノ−
、アセタミド−又はホルムアミド基を表わし、R_2と
R_3とは同じもので、メチル基を表わすか又はR_2
とR_3はそれらに結合している炭素原子と一緒になつ
てシクロペンタン環又はシクロヘキサン環を形成し、R
_4は水素原子、ホルミル−、アセチル−、プロピオニ
ル−又はブチリル基を表わし、Xは直接結合、メチレン
基、イミノ基又はカルボニルアミノ基を表わす、一般式
I の化合物である、特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 3、一般式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R_1は一般式II: ▲数式、化学式、表等があります▼(II) のフェニル環を表わし、ここでR_5、R_6、R_7
は同一又は異なるものであつてよく、それぞれ水素、ア
ルカンスルホニルオキシ−、トリフルオルメタンスルホ
ニルオキシ−、アルカンスルホニルアミノ−、トリフル
オルメタンスルホニルアミノ−、N−アルキル−アルカ
ンスルホニルアミノ−、N−アルキルトリフルオルメタ
ンスルホニルアミノ−、アルキルスルフェニルメチル−
、アルキルスルフィニルメチル−又はアルキルスルホニ
ルメチル基、1個のヒドロキシ−、アルコキシ−、アミ
ノ−、アルキルアミノ−又はジアルキルアミノ基で置換
されたカルボニル基、1個のアミノ−、アルキルアミノ
−、ジアルキルアミノ−又は環状イミノ基によつて置換
されたスルホニル基、この際、4−位のメチレン基は硫
黄−又は酸素原子により代えられていてよく、アルキル
カルボニルアミノ−、アミノカルボニルアミノ−又はア
ルキルアミノカルボニルアミノ基、アルキルメルカプト
−、アルキルスルフィニル−又はアルキルスルホニル基
、ニトロ−、ハロゲン−、アミノ−、ヒドロキシ−、ア
ルキル−、アルコキシ−、アルケニルオキシ−、アルキ
ニルオキシ−、シアンアルキルオキシ−、カルボキシア
ルキルオキシ−、アルコキシカルボニルアルキルオキシ
−、ジアルキルアミノ−、1−イミダゾリル−、トリフ
ルオルメチル−又はシアノ基であつてよいか又は R_1はナフチル基を表わすか又はR_1はヘテロ原子
1〜4個を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式5員環又
はヘテロ原子1〜5個を有する飽和又は不飽和のヘテロ
環式6員環を表わし、この際、ヘテロ原子は同じ又は異
なるものであつてよく、酸素、硫黄又は窒素であり、場
合によつては1個以上の窒素原子に1個の酸素原子を有
していてよく、5員又は6員環は、1個以上のアルキル
−、アルコキシ、アルキルメルカプト−、ヒドロキシ−
、 ニトロ−、アミノ−、ハロゲン−又はシアノ基で置換さ
れていてよいか又はフェニル環と縮合して二環になつて
いてもよいか又は、 Xが直接結合である場合には、R_1は前記の基と並ん
で水素原子、アルキル−、シクロアルキル−、アルケニ
ル−、シクロアルケニル−、アルキニル−、ハロゲンア
ルキル−、アルコキシアルキル−、カルボキシアルキル
−、アルコキシカルボニルアルキル−、アミノアルキル
−、ヒドロキシアルキル−、ヒドロキシ−、メルカプト
−、アミノ−、アルキルメルカプト−、アルキルカルボ
ニルアミノ−、ホルミルアミノ−、アルキルスルホニル
アミノ−、ホルミルアミノアルキル−、アルコキシカル
ボニルアミノアルキル−又はアルキルスルホニルアミノ
アルキル基を表わしてもよく、 R_2は水素原子、アルキル−、アルケニル−又はシク
ロアルキル基を表わし、 R_3はアルキル−、アルケニル−又はヒドロキシアル
キル基を表わすか又はR_2と一緒になつてシクロアル
キレン基を表わすか又はR_2とR_3は一緒になつて
アルキリデン−又はシクロアルキリデン基を形成し、 R_4は水素原子又は低級アルカノイル基を表わし、 Xは直接結合、アルキレン−、ビニレン−、イミノ基:
−NH−又はカルボニルアミノ基:−CONH−を表わ
し、 Tは2個の水素原子を表わし、この際、Xがイミノ基:
−NH−又はカルボニルアミノ基:−CONH−を表わ
すかR_1がフェニル環と一緒に縮合して二環になつて
いるヘテロ環式5員又は6員環を表わす場合に、Tは酸
素原子であつてもよい〕のピロロベンズイミダゾール、
その互変異性体又はその無機又は有機酸の生理学的に認
容性の塩を製造するため、一般式III: ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 〔式中R_1、R_2、R_3、R_4及びXは前記の
ものを表わす〕の化合物を還元し、所望により、得られ
た一般式 I の化合物又はその互変異性体を他の一般式
I の化合物に変じかつ/又は得られた一般式 I の化合
物を生理学的に認容性の有機又は無機酸の塩に変じるこ
とを特徴とする、ピロロベンズイミダゾール、その互変
異性体又はその生理学的に認容性の塩の製法。 4、一般式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R_1は一般式III: ▲数式、化学式、表等があります▼(III) のフェニル環を表わし、ここでR_5、R_6、R_7
は同一又は異なるものであつてよく、それぞれ水素、ア
ルカンスルホニルオキシ−、トリフルオルメタンスルホ
ニルオキシ−、アルカンスルホニルアミノ−、トリフル
オルメタンスルホニルアミノ−、N−アルキル−アルカ
ンスルホニルアミノ−、N−アルキルトリフルオルメタ
ンスルホニルアミノ−、アルキルスルフェニルメチル−
、アルキルスルフィニルメチル−又はアルキルスルホニ
ルメチル基、1個のヒドロキシ−、アルコキシ−、アミ
ノ−、アルキルアミノ−又はジアルキルアミノ基で置換
されたカルボニル基、1個のアミノ−、アルキルアミノ
−、ジアルキルアミノ−又は環状イミノ基によつて置換
されたスルホニル基を、この際、4−位のメチレン基は
硫黄−又は酸素原子により代えられていてよく、アルキ
ルカルボニルアミノ−、アミノカルボニルアミノ−又は
アルキルアミノカルボニルアミノ基、アルキルメルカプ
ト−、アルキルスルフィニル−又はアルキルスルホニル
基、ニトロ−、ハロゲン−、アミノ−、ヒドロキシ−、
アルキル−、アルコキシ−、アルケニルオキシ−、アル
キニルオキシ−、シアンアルキルオキシ−、カルボキシ
アルキルオキシ−、アルコキシカルボニルアルキルオキ
シ−、ジアルキルアミノ−、1−イミダゾリル−、トリ
フルオルメチル−又はシアノ基であつてよいか又は R_1はナフチル基を表わすか又はR_1はヘテロ原子
1〜4個を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式5員環又
はヘテロ原子1〜5個を有する飽和又は不飽和のヘテロ
環式6員環を表わし、この際、ヘテロ原子は同じ又は異
なるものであつてよく、酸素、硫黄又は窒素であり、場
合によつては1個以上の窒素原子に1個の酸素原子を有
していてよく、5員又は6員環は、1個以上のアルキル
−、アルコキシ−、アルキルメルカプト−、ヒドロキシ
−、ニトロ−、アミノ−、ハロゲン−又はシアノ基で置
換されていてよいか又はフェニル環と縮合して二環にな
つていてもよいか又は、 Xが直接結合である場合には、R_1は前記の基と並ん
で水素原子、アルキル−、シクロアルキル−、アルケニ
ル−、シクロアルケニル−、アルキニル−、ハロゲンア
ルキル−、アルコキシアルキル−、カルボキシアルキル
−、アルコキシカルボニルアルキル−、アミノアルキル
−、ヒドロキシアルキル−、ヒドロキシ−、メルカプト
−、アミノ−、アルキルメルカプト−、アルキルカルボ
ニルアミノ−、ホルミルアミノ−、アルキルスルホニル
アミノ−、ホルミルアミノアルキル−、アルコキシカル
ボニルアミノアルキル−又はアルキルスルホニルアミノ
アルキル基を表わしてもよく、 R_2は水素原子、アルキル−、アルケニル−又はシク
ロアルキル基を表わし、 R_3はアルキル−、アルケニル−又はヒドロキシアル
キル基を表わすか又はR_2と一緒になつてシクロアル
キレン基を表わすか又はR_2とR_3は一緒になつて
アルキリデン−又はシクロアルキリデン基を形成し、 R_4は水素原子又は低級アルカノイル基を表わし、 Xは直接結合、アルキレン−、ビニレン−、イミノ基−
NH−又はカルボニルアミノ基−CONH−を表わし、 Tは2個の水素原子を表わし、この際、Xがイミノ基−
NH−又はカルボニルアミノ基−CONH−を表わすか
R_1がフェニル環と一緒に縮合して二環になつている
ヘテロ環式5員又は6員環を表わす場合に、Tは酸素原
子であつてもよい〕のピロロベンズイミダゾール、その
互変異性体又はその無機又は有機酸の生理学的に認容性
の塩を製造するため、一般式IVa又はIVb: ▲数式、化学式、表等があります▼(IVa) ▲数式、化学式、表等があります▼(IVb) 〔式中R_1、R_2、R_3、R_4、T及びXは前
記のものを表わす〕の化合物を還元し、かつ閉環し、所
望により、得られた I 式の化合物又は互変異性体を他
の一般式 I の化合物に変換し、かつ/又は得られた一
般式 I の化合物を生理学的に認容性の有機又は無機酸
の塩に変じることを特徴とする、ピロロベンズイミダゾ
ール、その互変異性体又はその生理学的に認容性の塩の
製法。 5、一般式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R_1は一般式II: ▲数式、化学式、表等があります▼(II) のフェニル環を表わし、ここでR_5、R_6、R_7
は同一又は異なるものであつてよく、それぞれ水素、ア
ルカンスルホニルオキシ−、トリフルオルメタンスルホ
ニルオキシ−、アルカンスルホニルアミノ−、トリフル
オルメタンスルホニルアミノ−、N−アルキル−アルカ
ンスルホニルアミノ−、N−アルキルトリフルオルメタ
ンスルホニルアミノ−、アルキルスルフェニルメチル−
、アルキルスルフィニルメチル−又はアルキルスルホニ
ルメチル基、1個のヒドロキシ−、アルコキシ−、アミ
ノ−、アルキルアミノ−又はジアルキルアミノ基で置換
されたカルボニル基、1個のアミノ−、アルキルアミノ
−、ジアルキルアミノ−又は環状イミノ基によつて置換
されたスルホニル基、この際、4−位のメチレン基は硫
黄−又は酸素原子により代えられていてよく、アルキル
カルボニルアミノ−、アミノカルボニルアミノ−又はア
ルキルアミノカルボニルアミノ基、アルキルメルカプト
−、アルキルスルフィニル−又はアルキルスルホニル基
、ニトロ−、ハロゲン−、アミノ−、ヒドロキシ−、ア
ルキル−、アルコキシ−、アルケニルオキシ−、アルキ
ニルオキシ−、シアンアルキルオキシ−、カルボキシア
ルキルオキシ−、アルコキシカルボニルアルキルオキシ
−、ジアルキルアミノ−、1−イミダゾリル−、トリフ
ルオルメチル−又はシアノ基であつてよいか又は R_1はナフチル基を表わすか又はR_1はヘテロ原子
1〜4個を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式5員環又
はヘテロ原子1〜5個を有する飽和又は不飽和のヘテロ
環式6員環を表わし、この際、ヘテロ原子は同じ又は異
なるものであつてよく、酸素、硫黄又は窒素であり、場
合によつては1個以上の窒素原子に1個の酸素原子を有
していてよく、5員又は6員環は、1個以上のアルキル
−、アルコキシ−、アルキルメルカプト−、ヒドロキシ
−、ニトロ−、アミノ−、ハロゲン−又はシアノ基で置
換されていてよいか又はフェニル環と縮合して二環にな
つていてもよいか又は、 Xが直接結合である場合には、R_1は前記の基と並ん
で水素原子、アルキル−、シクロアルキル−、アルケニ
ル−、シクロアルケニル−、アルキニル−、ハロゲンア
ルキル−、アルコキシアルキル−、カルボキシアルキル
−、アルコキシカルボニルアルキル−、アミノアルキル
−、ヒドロキシアルキル−、ヒドロキシ−、メルカプト
−、アミノ−、アルキルメルカプト−、アルキルカルボ
ニルアミノ−、ホルミルアミノ−、アルキルスルホニル
アミノ−、ホルミルアミノアルキル−、アルコキシカル
ボニルアミノアルキル−又はアルキルスルホニルアミノ
アルキル基を表わしてもよく、 R_2は水素原子、アルキル−、アルケニル−又はシク
ロアルキル基を表わし、 R_3はアルキル−、アルケニル−又はヒドロキシアル
キル基を表わすか又はR_2と一緒になつてシクロアル
キレン基を表わすか又はR_2とR_3は一緒になつて
アルキリデン−又はシクロアルキリデン基を形成し、 R_4は水素原子又は低級アルカノイル基を表わし、 Xは直接結合、アルキレン−、ビニレン−、イミノ基:
−NH−又はカルボニルアミノ基:−CONH−を表わ
し、 Tは2個の水素原子を表わし、この際、Xがイミノ基:
−NH−又はカルボニルアミノ基:−CONH−を表わ
すかR_1がフェニル環と一緒に縮合して二環になつて
いるヘテロ環式5員又は6員環を表わす場合に、Tは酸
素原子であつてもよい〕のピロロベンズイミダゾール、
その互変異性体又はその無機又は有機酸の生理学的に認
容性の塩を製造するため、一般式V: ▲数式、化学式、表等があります▼(V) 〔式中T、R_2、R_3及びR_4は前記のものを表
わす〕の化合物を一般式VI: ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) 〔式中Xは前記のものを表わし、Yは水素原子、ヒドロ
キシ基又は容易に離脱しうる基を表わし、Wは酸素原子
を表わすか又はYと一緒になつて窒素原子を表わし、R
′_1は前記のRと同じものを表わすが、Xが直接結合
を表わす場合に、R′_1はアミノ−、ヒドロキシ−又
はメルカプト基を表わさない〕の化合物と反応させ、所
望により、得られた一般式 I の化合物又はその互変異
性体を他の一般式 I の化合物に変じ、かつ/又は得ら
れた一般式 I の化合物を生理学的に認容性の有機又は
無機酸の塩に変じることを特徴とする、ピロロベンズイ
ミダゾール、その互変異性体又は生理学的に認容性のそ
の塩の製法。 6、一般式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R_1は一般式III: ▲数式、化学式、表等があります▼(III) のフェニル環を表わし、ここでR_5、R_6、R_7
は同一又は異なるものであってよく、それぞれ水素、ア
ルカンスルホニルオキシ−、トリフルオルメタンスルホ
ニルオキシ−、アルカンスルホニルアミノ−、トリフル
オルメタンスルホニルアミノ−、N−アルキル−アルカ
ンスルホニルアミノ−、N−アルキルトリフルオルメタ
ンスルホニルアミノ−、アルキルスルフェニルメチル−
、アルキルスルフィニルメチル−又はアルキルスルホニ
ルメチル基、1個のヒドロキシ−、アルコキシ−、アミ
ノ−、アルキルアミノ−又はジアルキルアミノ基で置換
されたカルボニル基、1個のアミノ−、アルキルアミノ
−、ジアルキルアミノ−又は環状イミノ基によつて置換
されたスルホニル基、この際、4−位のメチレン基は硫
黄−又は酸素原子により代えられていてよく、アルキル
カルボニルアミノ−、アミノカルボニルアミノ−又はア
ルキルアミノカルボニルアミノ基、アルキルメルカプト
−、アルキルスルフィニル−又はアルキルスルホニル基
、ニトロ−、ハロゲン−、アミノ−、ヒドロキシ−、ア
ルキル−、アルコキシ−、アルケニルオキシ−、アルキ
ニルオキシ−、シアンアルキルオキシ−、カルボキシア
ルキルオキシ−、アルコキシカルボニルアルキルオキシ
−、ジアルキルアミノ−、1−イミダゾリル−、トリフ
ルオルメチル−又はシアノ基であつてよいか又は R_1はナフチル基を表わすか又はR_1はヘテロ原子
1〜4個を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式5員環又
はヘテロ原子1〜5個を有する飽和又は不飽和のヘテロ
環式6員環を表わし、この際、ヘテロ原子は同じ又は異
なるものであつてよく、酸素、硫黄又は窒素であり、場
合によつては1個以上の窒素原子に1個の酸素原子を有
していてよく、5員又は6員環は、1個以上のアルキル
−、アルコキシ−、アルキルメルカプト−、ヒドロキシ
−、ニトロ−、アミノ−、ハロゲン−又はシアノ基で置
換されていてよいか又はフェニル環と縮合して二環にな
つていてもよいか又は、 Xが直接結合である場合には、R_1は前記の基と並ん
で水素原子、アルキル−、シクロアルキル−、アルケニ
ル−、シクロアルケニル−、アルキニル−、ハロゲンア
ルキル−、アルコキシアルキル−、カルボキシアルキル
−、アルコキシカルボニルアルキル−、アミノアルキル
−、ヒドロキシアルキル−、ヒドロキシ−、メルカプト
−、アミノ−、アルキルメルカプト−、アルキルカルボ
ニルアミノ−、ホルミルアミノ−、アルキルスルホニル
アミノ−、ホルミルアミノアルキル−、アルコキシカル
ボニルアミノアルキル−又はアルキルスルホニルアミノ
アルキル基を表わしてもよく、 R_2は水素原子、アルキル−、アルケニル−又はシク
ロアルキル基を表わし、 R_3はアルキル−、アルケニル−又はヒドロキシアル
キル基を表わすか又はR_2と一緒になつてシクロアル
キレン基を表わすか又はR_2とR_3は一緒になつて
アルキリデン−又はシクロアルキリデン基を形成し、 R_4は水素原子又は低級アルカノイル基を表わし、 Xは直接結合、アルキレン−、ビニレン−、イミノ基:
−NH−又はカルボニルアミノ基:−CONH−を表わ
し、 Tは2個の水素原子を表わし、Xがイミノ基:−NH−
又はカルボニルアミノ基:−CONH−を表わすかR_
1がフェニル環と一緒に縮合して二環になつているヘテ
ロ環式5員又は6員環を表わす場合に、Tは酸素原子で
あつてもよい〕のピロロベンズイミダゾール、その互変
異性体又はその無機又は有機酸の生理学的に認容性の塩
を製造するため、一般式V: ▲数式、化学式、表等があります▼(V) 〔式中T、R_2、R_3及びR_4は前記のものを表
わす〕の化合物を、カルボニル−、チオカルボニル−又
はイミノ基を伝達する化合物例えばホスゲン、チオホス
ゲン、1,1′−カルボニルジイミダゾール、クロルギ
酸エステル、炭酸エステル、尿素又はブロムシアンと反
応させ、所望により、得られた一般式 I の化合物又は
その互変異性体を他の一般式 I の化合物に変じ、かつ
/又は得られた一般式 I の化合物を生理学的に認容性
の有機−又は無機酸の塩に変じることを特徴とする、ピ
ロロベンズイミダゾール、その互変異性体又は生理学的
に認容性のその塩の製法。 7、一般式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R_1は一般式II: ▲数式、化学式、表等があります▼(II) のフェニル環を表わし、ここでR_5、R_6、R_7
は同一又は異なるものであつてよく、それぞれ水素、ア
ルカンスルホニルオキシ−、トリフルオルメタンスルホ
ニルオキシ−、アルカンスルホニルアミノ−、トリフル
オルメタンスルホニルアミノ−、N−アルキル−アルカ
ンスルホニルアミノ−、N−アルキルトリフルオルメタ
ンスルホニルアミノ−、アルキルスルフェニルメチル−
、アルキルスルフィニルメチル−又はアルキルスルホニ
ルメチル基、1個のヒドロキシ−、アルコキシ−、アミ
ノ−、アルキルアミノ−又はジアルキルアミノ基で置換
されたカルボニル基、1個のアミノ−、アルキルアミノ
−、ジアルキルアミノ−又は環状イミノ基によつて置換
されたスルホニル基、この際、4−位のメチレン基は硫
黄−又は酸素原子により代えられていてよく、アルキル
カルボニルアミノ−、アミノカルボニルアミノ−又はア
ルキルアミノカルボニルアミノ基、アルキルメルカプト
−、アルキルスルフィニル−又はアルキルスルホニル基
、ニトロ−、ハロゲン、アミノ−、ヒドロキ シ−、アルキル−、アルコキシ−、アルケニルオキシ−
、アルキニルオキシ−、シアンアルキルオキシ−、カル
ボキシアルキルオキシ−、アルコキシカルボニルアルキ
ルオキシ−、ジアルキルアミノ−、1−イミダゾリル−
、トリフルオルメチル−又はシアノ基であつてよいか又
は R_1はナフチル基を表わすか又はR_1はヘテロ原子
1〜4個を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式5員環又
はヘテロ原子1〜5個を有する飽和又は不飽和のヘテロ
環式6員環を表わし、この際、ヘテロ原子は同じ又は異
なるものであつてよく、酸素、硫黄又は窒素であり、場
合によつては1個以上の窒素原子に1個の酸素原子を有
していてよく、5員又は6員環は、1個以上のアルキル
−、アルコキシ−、アルキルメルカプト−、ヒドロキシ
−、ニトロ−、アミノ−、ハロゲン−又はシアノ基で置
換されていてよいか又はフェニル環と縮合して二環にな
つていてもよいか又は、 Xが直接結合である場合には、R_1は前記の基と並ん
で水素原子、アルキル−、シクロアルキル−、アルケニ
ル−、シクロアルケニル−、アルキニル−、ハロゲンア
ルキル−、アルコキシアルキル−、カルボキシアルキル
−、アルコキシカルボニルアルキル−、アミノアルキル
−、ヒドロキシアルキル−、ヒドロキシ−、メルカプト
−、アミノ−、アルキルメルカプト−、アルキルカルボ
ニルアミノ−、ホルミルアミノ−、アルキルスルホニル
アミノ−、ホルミルアミノアルキル−、アルコキシカル
ボニルアミノアルキル−又はアルキルスルホニルアミノ
アルキル基を表わしてもよく、 R_2は水素原子、アルキル−、アルケニル−又はシク
ロアルキル基を表わし、 R_3はアルキル−、アルケニル−又はヒドロキシアル
キル基を表わすか又はR_2と一緒になつてシクロアル
キレン基を表わすか又はR_2とR_3は一緒になつて
アルキリデン−又はシクロアルキリデン基を形成し、 R_4は水素原子又は低級アルカノイル基を表わし、 Xは直接結合、アルキレン−、ビニレン−、イミノ基:
−NH−又はカルボニルアミノ基:−CONH−を表わ
し、 Tは2個の水素原子を表わし、この際、Xがイミノ基:
−NH−又はカルボニルアミノ基;−CONH−を表わ
すかR_1がフェニル環と一緒に縮合して二環になつて
いるヘテロ環式5員又は6員環を表わす場合に、Tは酸
素原子であつてもよい〕のピロロベンズイミダゾール、
その互変異性体又はその無機又は有機酸の生理学的に認
容性の塩を慣用の担持剤及び助剤と共に含有する、心臓
−及び循環系疾病の治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19863642315 DE3642315A1 (de) | 1986-12-11 | 1986-12-11 | Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
DE3642315.7 | 1986-12-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63162692A true JPS63162692A (ja) | 1988-07-06 |
Family
ID=6315954
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62309792A Pending JPS63162692A (ja) | 1986-12-11 | 1987-12-09 | 新規ピロロベンズイミダゾール、その製法及びこれを含有する心臓‐及び循環系‐疾病治療剤 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4863945A (ja) |
EP (1) | EP0271040A3 (ja) |
JP (1) | JPS63162692A (ja) |
KR (1) | KR880007536A (ja) |
AU (1) | AU8245087A (ja) |
DD (1) | DD267047A5 (ja) |
DE (1) | DE3642315A1 (ja) |
DK (1) | DK650187A (ja) |
FI (1) | FI875438A (ja) |
HU (1) | HU200339B (ja) |
IL (1) | IL84589A0 (ja) |
PT (1) | PT86331B (ja) |
ZA (1) | ZA879166B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008502709A (ja) * | 2004-05-17 | 2008-01-31 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピロロベンズイミダゾロン及びその抗増殖薬としての使用 |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5206240A (en) * | 1989-12-08 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Nitrogen-containing spirocycles |
DE4027592A1 (de) * | 1990-08-31 | 1992-03-05 | Beiersdorf Ag | Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
US5434163A (en) * | 1993-05-14 | 1995-07-18 | The Medical College Of Pennsylvania | Treatment of Cryptococcus neoformans infection |
US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
US6878714B2 (en) * | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
US7285569B2 (en) | 2004-09-24 | 2007-10-23 | Hoff Hoffmann-La Roche Inc. | Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
US20060142247A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-29 | Guy Georges | Tricyclic heterocycles |
US20060235013A1 (en) * | 2005-04-14 | 2006-10-19 | Guy Georges | Tricyclic azole derivatives |
MX2007012477A (es) * | 2005-04-14 | 2007-11-08 | Hoffmann La Roche | Derivados de aminopirazol, su fabricacion y uso como agentes farmaceuticos. |
KR20080063833A (ko) * | 2005-12-15 | 2008-07-07 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 트리시클릭 락탐 유도체, 이의 제조 및 약학적 제제로서의용도 |
MX2008011860A (es) * | 2006-03-23 | 2008-09-30 | Hoffmann La Roche | Derivados de indazol substituidos, su manufactura y uso como agentes farmaceuticos. |
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
NZ582772A (en) | 2007-07-17 | 2012-06-29 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
SG173178A1 (en) | 2009-04-03 | 2011-09-29 | Hoffmann La Roche | Propane- i-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof |
US8329724B2 (en) | 2009-08-03 | 2012-12-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds |
CA2780190C (en) | 2009-11-06 | 2020-05-05 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
US9624213B2 (en) | 2011-02-07 | 2017-04-18 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
AR085279A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Plexxikon Inc | Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico |
US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL147842B1 (en) * | 1984-05-12 | 1989-08-31 | Method of obtaining novel pyroisobenzimidazoles | |
DE3445669A1 (de) * | 1984-12-14 | 1986-06-19 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3501497A1 (de) * | 1985-01-18 | 1986-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
DE3531678A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1986
- 1986-12-11 DE DE19863642315 patent/DE3642315A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-11-25 IL IL84589A patent/IL84589A0/xx unknown
- 1987-12-07 ZA ZA879166A patent/ZA879166B/xx unknown
- 1987-12-07 EP EP87118046A patent/EP0271040A3/de not_active Withdrawn
- 1987-12-07 DD DD87310045A patent/DD267047A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-09 JP JP62309792A patent/JPS63162692A/ja active Pending
- 1987-12-10 FI FI875438A patent/FI875438A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-12-10 US US07/131,367 patent/US4863945A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-10 PT PT86331A patent/PT86331B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-10 DK DK650187A patent/DK650187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-10 HU HU875579A patent/HU200339B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-11 AU AU82450/87A patent/AU8245087A/en not_active Abandoned
- 1987-12-11 KR KR870014131A patent/KR880007536A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008502709A (ja) * | 2004-05-17 | 2008-01-31 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピロロベンズイミダゾロン及びその抗増殖薬としての使用 |
JP4933428B2 (ja) * | 2004-05-17 | 2012-05-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピロロベンズイミダゾロン及びその抗増殖薬としての使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DD267047A5 (de) | 1989-04-19 |
KR880007536A (ko) | 1988-08-27 |
PT86331B (pt) | 1990-11-07 |
EP0271040A3 (de) | 1989-11-02 |
DE3642315A1 (de) | 1988-06-23 |
US4863945A (en) | 1989-09-05 |
AU8245087A (en) | 1988-06-16 |
HU200339B (en) | 1990-05-28 |
IL84589A0 (en) | 1988-04-29 |
DK650187D0 (da) | 1987-12-10 |
FI875438A0 (fi) | 1987-12-10 |
ZA879166B (en) | 1988-06-14 |
EP0271040A2 (de) | 1988-06-15 |
FI875438A (fi) | 1988-06-12 |
DK650187A (da) | 1988-06-12 |
PT86331A (de) | 1988-01-01 |
HUT47278A (en) | 1989-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS63162692A (ja) | 新規ピロロベンズイミダゾール、その製法及びこれを含有する心臓‐及び循環系‐疾病治療剤 | |
US4666923A (en) | Pyrrolobenzimidazoles for treating heart or circulatory diseases | |
EP0275888B1 (de) | Neue tricyclische Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
US20040167030A1 (en) | Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
US5128359A (en) | Benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation | |
WO1991004974A1 (de) | 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
CN111836807A (zh) | 氧杂螺环类化合物及其制备方法和用途 | |
EP0266558A2 (de) | 5-Alkylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
AU2006298164A1 (en) | Novel fused pyrrole derivative | |
ZA200500021B (en) | 1-(Aminoalkyl)-3-sylfonnylindole and -indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-5 ligands | |
BR112019024376A2 (pt) | composto de fórmula geral (i), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, composição farmacêutica e uso dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes | |
RO113040B1 (ro) | Derivati heterociclici de benzocicloheptene, benzoxepine sau benzotiepine, procedeu pentru prepararea acestora, compusi intermediari si compozitie farmaceutica | |
US4710510A (en) | Pyrrolobenzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, and use of them to treat certain heart and circulatory diseases | |
JPS6251686A (ja) | 新規ベンゾジピロールおよび該化合物を含有する心臓および循環疾患治療剤 | |
JPH0225464A (ja) | 二環式カルボキサミド、これを含有する、赤血球凝集または血小板凝集阻止作用を有する医薬、および該化合物製造の中間生成物 | |
FI91407C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-substituoitujen /4,5-c/imidatsopyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
JPS6259279A (ja) | 新規のピロロ−ベンゾイミダゾ−ル・ピロロ−ベンゾオキサゾ−ル及びピロロ−ベンゾチアゾ−ル、その製法並びに該化合物を含有する心臓−及び循環系疾患の治療−及び/又は予防剤 | |
US3725410A (en) | 3-aminomethyl-3-quinuclidinols | |
CA2049490A1 (en) | Pyrrolobenzimidazoles, imidazobenzoxazinones and imidazoquinolones, process for their preparation and their use and preparations containing the compounds | |
US3636041A (en) | 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans | |
JP2010138072A (ja) | 新規な縮合ピロール誘導体 | |
US3366628A (en) | 1, 2-dihydro-1-polyhydroxyalkyl-2-quinoxalinones | |
EP0207483A2 (de) | Neue Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte | |
JPS59163383A (ja) | 5−アミノ−1,2−ジチオ−ル−3−オン化合物、それらの製造およびそれらを含有する医学的組成物 | |
EP0334289A1 (de) | Heterocyclisch substituierte 5,7-Dihydro-pyrrolo[3,2-f]benzoxazol-6-one, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |