RO113040B1 - Derivati heterociclici de benzocicloheptene, benzoxepine sau benzotiepine, procedeu pentru prepararea acestora, compusi intermediari si compozitie farmaceutica - Google Patents

Derivati heterociclici de benzocicloheptene, benzoxepine sau benzotiepine, procedeu pentru prepararea acestora, compusi intermediari si compozitie farmaceutica Download PDF

Info

Publication number
RO113040B1
RO113040B1 RO94-01321A RO9401321A RO113040B1 RO 113040 B1 RO113040 B1 RO 113040B1 RO 9401321 A RO9401321 A RO 9401321A RO 113040 B1 RO113040 B1 RO 113040B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
pyridyl
dimethyl
oxide
benzoxepine
dihydro
Prior art date
Application number
RO94-01321A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Jacques Berthelon
Michel Brunet
Marc Noblet
Philippe Durbin
Daniel Guerrier
Trong Nghia Luong
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of RO113040B1 publication Critical patent/RO113040B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Invenția de față se referă la derivați heterociclici de benzocicloheptene, benzoxepine sau benzotiepine, la un procedeu pentru prepararea acestora, la compuși intermediari folosiți în realizarea acestui procedeu, precum și la o compoziție farmaceutică ce conține drept agent activ unul din acești derivați.
Activatorii canalelor de potasiu sau agoniștii potasici au proprietatea de a activa canalele de potasiu din membranele celulare prin deschiderea sau prelungirea deschiderii acestor canale. Aceasta determină un flux ionic transmembranar și conduce la o scădere a nivelului ionilor de Ca++ liber intracelular, având ca rezultat relaxarea fibrelor musculare netede.
Această proprietate terapeutică conduce la concluzia că este cazul să se pună speranțe în acești agoniști potasici. Dintre cele mai studiate domenii, hipertensiunea arterială, angorul și astmul sunt cele mai des menționate. Familii întinse de activatori ai canalelor de potasiu sunt deja recunoscute pentru proprietățile lor relaxante.
O clasă de derivați de benzopiran a făcut obiectul multor publicații în acest domeniu.
Acești compuși corespund următoarei formule generale A:
EP-0076075 descrie compuși cu formula generală A, unde Rg-N-C-R., Fq-N-c-R, reprezintă o pirolidonă.
o
DE-3726261 descrie compuși cu formula generală A, în care R2-N-C-R1 Rj-n-c-r, reprezintă o piridonă.
o □ altă clasă de benzopiran corespunde formulei B de mai jos și este descrisă în EP-0298452:
WO-89/11477 și EP-O36O131 se referă la benzoxepine cu formula ge-
unde X reprezintă un ciclu cu azot legat prin atomul de azot în poziția 5 a benzoxepinelor, și anume o grupă 2-oxu 1 -pirolidinil și 2-oxo-1 -piridil pentru primul și o grupă 2-oxo-1-piridil sau o grupă 4fluoro-benzoilamino pentru al doilea.
R3, R4, R5 și R6 reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil inferior și R5 și R2 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă nitril, arilsulfonil sau nitro.
In această descriere, se tratează noi compuși având un ciclu benzociocloheptenic sau benzoxepinic și care prezintă efecte mărite în activarea canalelor de potasiu.
Invenția are ca obiect derivați heterociclici de benzocicloheptene, benzoxepine sau benzotiepine cu formula generală structurală I de mai jos:
în care X reprezintă □ sau CHR, R fiind un atom de hidrogen sau R împreună cu Rj, formează o legăturăiR^ R . R. și R4 'sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil (Cr
RO 113040 Bl
C7), fiind posibil ca R, să formeze o legătură suplimentară cu R;R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă hidroxi sau R5 împreună cu R7 formează o legătură sau o grupă 0;R6 reprezintă o grupă cu formula:
X10\ c 1
în care R,o și R,,, împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați, formează o grupă heterociclică cu azot, eventual aromatică mono sau biciclică cu 3 până la 11 atomi, incluzând unul sau doi atomi de azot, opțional substituită la atomii de carbon cu 1 până la 7 grupe de tipul hidroxi, nitro, ciano, alchil (C1-C7) sau alcoxi (C1-C7], fiind posibil ca cel puțin unul din atomii de azot ai heterociclului să fie N-oxidat; R7 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă hidroxi, alcoxi (C.,-C7] sau aciloxi (C-j-C/,] sau R5 împreună cu R7 formează o legătură sau o grupă = 0;R8 și Rg, sunt identici sau diferiți, și reprezintă un atom de hidrogen sau de halogen, o grupă hidroxi, nitro, ciano, trifluormetil, trifluorometoxi, pentafluoroetil, alchil (G,-67), alcoxi (6,-67), alchiltio (6,-G7), aciltio (G,-G7), alchilsulfonil (6,67), sau alchilsulfinii (6,-67), o grupă având formulele:
O O p ii ii ii
-C-OR12, -C-NR12R13 sau -C-Rl2 în care:R,2 și R,3, sunt identici sau diferiți, și reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil (6,-67) sau Re și Rg reprezintă o grupă arii (C6-C10), arii (6B-6,0)sulfinil, opțional substituită cu unul până la șase substituienți aleși dintre halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxil, carbamoil, trifluorometil, trifluorometoxi, pentafluoroetil, alchil (6,-67), alcoxi (6,C7), alchiltio (6,-67), aciltio (6,-67), alchilsulfonil (6,-67), alchilsulfinii (6,-67] sau și Rg care sunt identici sau diferiți, reprezintă un heterociclu cu 3 până la 11 atomi în ciclu inclusiv 1 până la 4 hetero atomi identici sau diferiți de tipul O, S sau N, opțional substituit cu 1 până la 6 substituenți de tipul halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxil. carbamoil, trifluormetil, trifluorometoxi, pentafluoroetil, alchil (6,67], alcoxi (C1-C7), alchiltio (6,-6 ). aciltio (3:-67), alchilsulfonil (6,-6 ]. sau alclulsulfinil (6,-67).sau Re și R3 împreună formează o grupă (CH2)n, n fiind un număr cuprins între 1 și 6, sauRe și Rg împreună formează un heterociclu cu 3 până la 11 atomi de ciclu inclusiv 1 până la 4 heteroatomi identici sau diferiți de tipul O, S sau N, eventual substituit de 1 până la 6 substituenți de tipul halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxil, carbamoil, trifluorometil, trifluorometoxi, pe.it.afluoroetil, alchil (6,-67), alcoxi (6,-6,), alchiltio (C:^), aciltio(6:-6,), alchilsultcnil (6,67), sau alchilsulfinii (6,-67), precum si Noxizii și sărurile lor acceptabile din punct, de vedere farmaceutic.
Grupa alchil (6,-67) semnifică grupe alchil conținând un lanț (6,-67) liniar sau ramificat și reprezintă în special grupe metil, etil, propil, izopropil, butii, terț-butil, isobutil, pentil, hexil și heptil.
Grupa alcoxi (6,-67) semnifică grupe alcoxi conținând un lanț (6,-67), liniar sau ramificat și reprezintă grupe metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexiloxi și heptiloxi.
Grupa aciloxi (6,-67) reprezintă grupe alchil cu catenă lineară sau ramificată (G,-G6) legată de o grupă funcțională carboniloxi și reprezintă grupe acetoxi sau propioniloxi.
Grupa alchiltio (6,-67) semnifică grupe alchil conținând un lanț (C,-C7) liniar sau ramificat legat la un atom de sulf și reprezintă în special grupe metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, sextiltio, heptiltio.
Grupa alchilsulfonil (6,-67) semnifică grupe alchil conținând un lanț (C,-C7) liniar sau ramificat legat de o grupă sultanii -S02- și reprezintă în special grupe metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, butilsulfonil, pentilsulfonil, sextilsulfonil, heptilsulfonil.
Grupa alchilsulfinii (6,-67) semniRO 113040 Bl fică grupe alchil conținând un lanț linear sau ramificat legat de o grupă sulfiml -SD- și reprezintă în special grupe metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, butilsulfonil, pentilsulfoml, sextilsulfonil, heptilsulfonil.
Grupa ani (C6-C10) semnifică cicluri aromatice carbociclice mono- sau biciclice, și reprezintă în special radicalii fenil, naftil sau indenil.
Termenul “halogen” desemnează atomii de fluor, clor, brom, iod.
Heterociclul conținând de la 3 până la 11 atomi, inclusiv 1 până la 4 heteroatomi de tipul □, S sau N, poate fi aromatic sau nearomatic, monociclic sau biciclic și este de preferință o grupă piridil, imidazol, furii, tetrahidrofuril, furazanil, tienil, arizidinil, oxiranil, azetidinil, chinolil, tetrahidrochinolil și tetrazolil.
R8 și Rg pot forma împreună un heterociclu cu 3 până la 11 membri, conținând și 1 până la 4 heteroatomi identici sau diferiți de tipul 0, S și N, și formează de preferință împreună cu radicalul fenil de care sunt legați, o grupă chinolil, izochinolil, benzimidazolil, benzofuril, benzotienil și benzoxadiazolil.
Grupa R6 este de preferință, un radical 2-piridil, 2-piridil N-oxid, 3-piridil,
3-piridil-N-oxid, 4-piridil, 3-hidroxi-4-piridil,
2-pirimidil, 2-pirimidil-N-oxid, 6-pirimidil,
6-pirimidil N-oxid, 2-chinolil, 2-chinolil-Noxid, 1-izochinolil și 1-izochinil-N-oxid, eventual substituit la unul dintre atomii de carbon cu unul până la trei substiuenți de tipul hidroxil, nitro, ciano, (Cq-C^) alchil și (CrC7] alcoxi.
Sărurile acceptabile din punct de vedere fiziologic ale compușilor cu formula I cuprind sărurile formate cu metale, cum sunt sodiu, potasiu, calciu și magneziu, sau săruri ale acizilor organici cum sunt acidul oxalic, fumărie, maleic, citric, metansulfonic și lactic.
N-oxizii cu formula I sunt compușii în care unul sau mai mulți atomi de azot ai radicalului R6 sunt oxidați.
Termenul “trans” folosit în cazul compușilor care conțin atomi de cachon asimetrici în ciclurile acestora arată faptul că doi substituenți se află de o parte și de alta a planului ciclului, iar termenul “cis” se folosește pentru doi substituenți aflați de aceeași parte a aceluiași plan central al cicluli:
Dintre compușii cu formula generală I cei care sunt preferați sunt aceia în care X este un atom de oxigen
Cei mai avantajoși radicali R, si Rt. sunt reprezentați de atomi de hidrogen și/sau R5 reprezintă un atom de hidrogen.
Cel mai avantajos radical R7 poate fi un atom de hidrogen sau o grupă hidroxi, metoxi sau acetoxi.
primă clasă preferată de compuși ce fac obiectul prozelitei invenții corespund unor compuși cu formula generală II:
în care X reprezintă Q sau CH-R, iar R, R5, R6, R7, R8 și Rg sunt definiți ca mai sus.
Atomii de carbon din poziția 4 și 5 din formula II pot reprezenta împreună sau independent, un centru chiral. Derivații ca, izomerii optici, racemici, izomerii cis-trans, enantiomerii și diastereoizomerii reprezintă și aceștia compușii conform prezentei invenții.
Printre compușii preferați cu formula II, se pot menționa în mod special următorii compuși:
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol;
7-fluoro-3,3-dimetil-5-( 2-piridil N-oxid)-
2.3.4.5- tetrahidro-1-benzoxepin-5-ol;
7- bromo-3,3-dimetil-5-[2-piridil N-oxid]-
2.3.4.5- tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol;
8- bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxidJ-
2.3.4.5- tetrahidro-1-benzoxepin-5-ol;
7-bromo-3,3-dimetil-5-[3-piridil N-oxid j-
2.3.4.5- tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol;
5-acetiloxi-7-bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-2.3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepină;
7-bromo-4,5-epoxi- 3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepină;
RO 113040 Bl
7-bromo-5-metoxi-3,3-dimetil-5-(2piridilN-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-1 benzoxepină;
7-etil- 3,3-dimetil-5-{2-piridil N-oxid)-2,3,
4.5- tetrahidro-1 -benzoxepm-5-ol;
7- metoxi- 3,3-dimetil-5-{2-piridil N-oxid)-
2.3.4.5- tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol;
3.3- dimetil-7-(1-metilpropil)-5-(2-piridil Noxid)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5ol;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oxid]-7-trifluormetil-2,3, 4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5ol;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oxid]-7-trifluormetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin5-ol;
3.3- dimetil-7-fenil-5-(2-piridil N-oxid)-2, 3,
4.5- tetrahidro-'l-benzoxepin-5-ol;
8- cloro-7-fluoro-3,3-dimetil-5-(2-piridil Noxid)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5ol;
3.3- dimetil-5-(3-piridil N-oxid)-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5ol;
6.8- dicIoro-3, 3-d i m eti l-5-( 2-p ir id i I N-oxid ]-
2.3.4.5- tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol;
7.8- dicloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxidJ-
2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol;
7.8- dicloro-3,3-d imeti l-5-( 3-pir id i l-N-oxi d )-
2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol;
7.8- dimetoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil Noxid)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5ol;
7.9- dicloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-
2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol;
a doua clasă de compuși preferați în cadrul acestei invenții corespund unor compuși cu formula generală
7-fluoro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-
2.3- dihidro-1-benzoxepină.
7-bromo-3.3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-
2.3- dihidro-1 -benzoxepină.
7- cloro-3.3-dimetil-5-{2-pindii N-oxid)-2,3dihidro-1 -benzoxepină:
8- bromo-3.3-dimetil-5-{2-piridil N-oxid]-
2.3- dihidro-1 -benzoxepină;
7-bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-
2.3- dihidro-1-benzoxepină;
3,3,7-tr imetil-5-( 2-pir i d il N-oxid)-2,3dihidro-1-benzoxepină;
7-etiI-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-2,3dihidro-1-benzoxepină;
3.3- dimetil-7-( 1 -metilpropil)-5-(2-piridil Noxid]-2,3-dihidro-1-benzoxepină;
7-izopropil-3,3-dimetil-5-(2-piridiI N-oxid)-
2.3- dihidro-1-benzoxepină;
7-metoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid]-
2.3- dihidro-1-benzoxepină;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-7-trifluormetil-2,3-dihidro-1 -benzoxepină;
3.3- d i m eti l-5-( 2-p i rid i I N-oxid )-8-tr if I u ormetil-2,3-dihidro-1 -benzoxepină;
3.3- dimetiî-5-[2-pindil N-oxid)-7-trifluorometoxi-2,3-dihidro-1 -benzoxepină;
3.3- d i meti l-7-meti I su If i n i l-5-( 2-p i ri d i I )-2,3dihidro-1 -benzoxepină;
3.3- dimetil-7-metilsulfonil-5-(2-piridil]-2,3dihidro-1 -benzoxepină;
3.3- dimetil-7-metilsulfonil-5-(2-piridil Noxid]-2,3-dihidro-1-benzoxepină;
7- ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-2,3dihidro-1 -benzoxepină;
8- ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridiI N-oxid]-2,3dihidro-1 -benzoxepină;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-7-penta- fluoroetil-2,3-dihidro-1-benzoxepina;
3.3- dimetil-7-fenil-5-(2-piridil N-oxid)-2,3dihidro-1 -benzoxepină;
3.3- dimetil-7-nitro-5-(4-nitro-2-piridil Noxid)-2,3-dihidro-1 -benzoxepină;
7.8- dicloro-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oxid)-
2.3- dihidro-1-benzoxepină;
6.8- dicloro 3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-
2,3-dihidro-1-benzoxepină;
7.9- dicloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxidJ-
2,3-dihidro-1-benzoxepină;
8.9- dicloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid). 2,3-dihidro-1-benzoxepină;
7,8-dicloro-3,3-dimetil-5-[2-piridiI N-oxidJ-
2,3-dihidro-1-benzoxepină;
în care X reprezintă O sau CH-R, iar R6,
R8 și Rg sunt definiți ca mai sus.
Printre compușii preferați cu formula generală III, se pot menționa în special următorii compuși:
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid]-2,3-dihidro1-benzoxepină;
RO 113040 Bl g
7.8- dif luoro-3.3-dimetil-5-(2-pindil N-oxid)-
2,3-dihidro-1 -benzoxepina.
9-etil-7-fluoro-3.3-dimetil-5-{2-piridil N-oxid]-2,3-dihidro-1 -benzoxepina 8-ciano-3,3,7-trimetil-5-(2-piridil N-oxidJ-
2,3-dihidro-1 -benzoxepina.
7- ciano-3,3,8-trimetil-5-{2-piridil N-oxidj-
2.3- dihidro-1 -benzoxepina;
7.8- dimetoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N- oxid]-2,3-dihidro-1-benzoxepina;,
8- cloro-7-f luoro-3,3-dimetil-5-(2-piridil Noxid)-2,3-dihidro-1-benzoxepina;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-2,3, 7, 8,
9,10-hexahidro-1 -naft-[2,3-b]oxepina; 8-ciano-3,3-dimetil-1-(-2-piridil N-oxid]-4, 5-dihidro-3H-benzo [4,3-f]cicloheptenă;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-2,3-dihidro1 -benzoxepina-7-carboxamida;
3.3- dimetil-7-fenilsulfonil-5-(2-piridil N- oxid)-2,3-dihidro-1 -benzoxepina;
7- cloro-8-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridiI N-oxid)-2,3-dihidro-1 -benzoxepina;
8- bromo-3,3-dimetil-1 -(2-piridil N-oxid)3H-bezo[f]-ciclohepta-1,4-diena;
Derivații conform invenției pot fi obținuți printr-un procedeu care cuprinde:
a) reacția unei cetone cu formula generală IV:
ficațiile de mai sus, și R5 R8 și Rg reprezintă respectiv grupele R5, R8 și Rg având semnificațiile de mai sus, eventual protejate cu un compus organometalic cu formula generală V de mai jos:
R'A (V) în care R'6 reprezintă o grupă cu formula
azot, mono sau biciclică, având de la 3 la 11 membrii, inclusiv 1 sau 2 atomi de azot și eventual substituită la atomii de carbon cu 1 până la 7 grupe, protejate în mod opțional și care pot fi: hidroxil, nitro, ciano, alchil (Οη-Ογ) sau alcoxi (0^ C7) după care urmează:
b) deprotejarea grupelor protejate obți-
nându-se un compus cu formula gene-
rală VI: <RS
R’ ! Rî
R1 (VI)
în care X, Rv R2, R3, R4, Rj, F%, (¾ și 1% sunt definiți ca mai sus; și opțional are loc fie c1] reacția unui compus cu formula generală VI astfel obținut cu un reactant cu formula generală VII de mai jos:
R14-Y în care R14 reprezintă o grupă alchil (Cr C7] sau acil (C-j-C?) și Y reprezintă o grupă labilă , pentru a se obține un compus cu formula generală I în care R7 reprezintă respectiv o grupă alcoxi (Cr C7) sau aciloxi [C^Cy], fie c2) deshidratarea compusului cu formula generală VI obținut la faza b] în prezența unui acid sau a unei cloruri acide, rezultând un compus cu următoarea formulă generală I:
în care X, R^ R2, R3, R4, 1¾. F%, 1% și R, au aceeași semnificație ca mai sus; și opțional
d) reacția compusului cu formula generală I obținut în faza c2] cu un peroxid, obținându-se un compus cu formula generală 1 în care .R., și R7 formează împreună o grupă = □; și opțional
e) reacția compusului cu formula geneîn care R10 și R1v luați împreună cu atomul de carbon de care sunt atașați, formează o grupă opțional aromatică cu
RO 113040 Bl
1 rală VI obținut în faza b) sau a compusului cu formula generală I obținut în faza c1), c2) sau d) cu un agent oxidant pentru a se forma compusul N-oxid corespunzător; și/sau opțional, fie
f) reacția compusului cu formula generală VI obținut în faza b) sau a compusului cu formula generală I obținut în faza c1), c2) sau d) cu un acid organic sau anorganic acceptabil din punct de vedere farmaceutic pentru a forma sarea corespunzătoare.
In reacția din faza a), un compus cu formula generală IV, așa cum a fost definit anterior, de preferință, este adus în reacție cu un compus organolitic având formula LiR'6, în care R’6 are semnificațiile de mai sus.
Compușii cu formula LiR’6 pot fi preparați în mod cunoscut de către specialiști, de exemplu prin reacția unui compus cu formula R'6Br, R’s fiind definit ca mai sus, cu /7-butil litiu într-un solvent organic ca dietil eter sau tetrahidrofuran, eventual în prezența hexametilfosforamidei sau a 1,3-dimetilimidazolidona la o temperatură cuprinsă între -11O°C și temperatura de reflux a solventului sau a amestecului de solvenți, timp de 4 până la 24 h.
Compușii cu formula IV sau V care conțin grupe OH, acestea din urmă sunt protejate printr-o grupă protectoare a grupei funcționale OH specifică și bine cunoscută, cum ar fi de exemplu un SiMe3 sau o grupă SilVle3tBu.
Reacția din faza a) are loc într-un solvent organic inert, de preferință în dietil eter, THF sau hexan, la o temperatură cuprinsă între -78 și -2O°C, urmată de adăugarea unui acid diluat în scopul eliberării alcoolului din complexul de alcoxid de litiu format.
Reacția de deprotejare din faza b) are loc prin tratarea cu un acid în mediu apos sau prin folosirea unei fluoruri (de exemplu a fluorurii de tetrabutilamoniu) în tetrahidrofuran la o temperatură cuprinsă între -20 si 10O°C, de preferință la 25°C.
In faza c1), grupa îndepărtată Y este de preferință un atom de halogen sau o grupă alchil- sau arilsulfomloxi, în special o grupă mesiloxi sau tosnoxi.
Este de preferat ca o halogenură de acil sau alchil să fie folosită X prezența unei baze Lewis într-un soi.ont ca dimetilformamida.
Reacția de îndepărtare a H 0 dm faza c2] este preferabil să se desfășoare în mediul acid și în prezența unui solvent organic cum este benzenul, toluenul sau xilenul, iar acidul să fie de preferință un acid para-toluen sulfonic sau acid sulfuric.
Acidul poate de asemenea să fie un acid clorurat cum este acidul clorhidric sau metansulfonic, în prezenta unui solvent ca, cloroformul, diclormetanul sau dicloretanul.
Reacția are loc de preferință la temperatura de reflux a solventului.
Reacția în faza d) are loc în prezența unui peroxid, de preferință a unui peracid cum este acidul peracetic, perbenzoic, perftalic sau 3-cloroperbenzoic. Cantitatea de peroxid folosită poate varia de la 1 la 4 echivalenți în funcție de compusul care trebuie oxidat. Solventul folosit este de preferință apa, acidul acetic sau solvenți clorurați cum este diclormetanul, cloroformul sau dicloretanul. Temperatura la care are loc reacția este de preferat să fie cuprinsă între -2O°C și temperatura de reflux a solventului.
Reacția în faza e) are loc în prezența unui agent oxidant, de preferință a unui peracid cum sunt cei menționați anterior (de exemplu acidul 3-clor-perbenzoic) într-un solvent cum este diclormetanul.
Cetonele preparate pot fi următoarele:
7-bromo-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro1 -benzoxepin-5-onă
P f-(53,2Pa=Q,4mmHg)=:1 1 7.. . 1 21 °C;
7-c I o r o-3, 3 -d i m eti I-2,3,4,5-tetr a h id r o-1 benzoxepin-5-onă P-E(S6,5Pa=a,5mmHgJ=6O... 1 OO°C;
7-ciano-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 benzoxepin-5-onă
p.t. = 1 14°C;7-etil-3,3-dimetil-2,3,4,5tetrahidro-1 - benzoxepin-5-onă P-f-(39,9Pa=O,3mmHg)=87. . . 1 04°C;
RO 113040 Bl
7-fluoro-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 benzoxepin-5-onă p f.(53 2P8-o.4mmHar102...108 C,
7-izopropil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro1 -benzoxepin-5-onă
D.f.(53.2Pa-O.4mmHg]= 1 12...122 C', 7-metoxi-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-
-benzoxepin-5-onă
P f (33.25Pa-O.25mmHg]=1 22... 1 26 C,
3,3-d imetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 benzoxepin-5-onă
P'f'(1O3,4Pa=a.8mmHg)=9O C, 3,3,7-trimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 benzoxepin-5-onă
P [53,2Pa=Q,4mmHg)~20- 1 04 C,
7-(1 -metil propil J-3,3-dimetil-2,3,4,5tetrahidro-1-benzoxepin-5-onă P-f·(53,2Pa=0,4mmHg)= 15... 120 C,
7-m eti ltio-3,3-d i m eti I-2,3,4,5-tetr a h i d r o-
-benzoxepin-5-onă
P'f-(79.8Pa=0.6mmHg)=1 25... 1 35 C, 7-pentaf I uoretil-3,3-dimetil-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-onă
7-f enil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 benzoxepin-5-onă
P-f-(26,6Pa=Q,2mmHg)=^ 25. . .140 C’,
7-f e n i Iti o-3,3-d imeti 1-2,3,4,5-tetra h id ro-1 benzoxepin-5-onă
7-trif luorometoxi-3,3-dimetil-2,3,4,5tetrahidro-1-benzoxepin-5-onă P-f'(2120Pa=16mmHg)=/| 35... 1 38°C;
7- trif luorometil-3,3-dimetil-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-onă P-f-(133Pa=1mmHg]=30- 1 00°C;
8- brom o-3,3-d imetil-2,3,4,5-tetrahidro-
H-benzo[f]ciclohepten-1-onă p.f.=94°C;
8-bromo-3,3-dimeti 1-2,3,4,5-tetrahidro-
-benzoxepin-5-onă
P-f·(39.9Pa=0,3mmHg]== 08... 1 1 2°C;
8- trif I uorometi I-3,3-dimetil-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-onă p.f.=86°C;
9- bromo-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro1 -benzoxepin-5-onă
p.t.=86°C;
7-(2-metilpropil]-3,3-dimetil-2,3,4,5tetrahidro-1-benzoxepin-5-onă
P-f-(53.2Pa-O.4mmHg)=/| 28. .. 1 38°C',
7-(2-metilpropil)-3,3-dimeti 1-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-onă
p.f. = 128...136°C;
'4
7-bromo-8-metil-3 3-dimetil-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-onă p f - 4^,= 120,130 0;
68-dicloro-3,3-dimetil-2,3,4,5tetratndro-1-benzoxepin-5-onă p.f.ir , j .......,-12O'C
7.8- dicloro-3,3-dimetil-2.3,4.5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-onă p.f.=94°C;
7.9- dicloro-3,3-dimetil-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-onă
P f (79.BPa-0 6mmHgl=^ 20. . . 1 30 C;
8.9- dicloro-3,3-dimetil-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-onă 7-cloro-8-etil-3,3-dimetil-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-onă
P-f.(53.2Pa=O.4mmHg|=1 08. . .112 C',
7-cloro-3,3,8-trimetil-2,3,4,5-tetrahidro-
-benzoxepin-1 -5-onă P-f-(53.2Pa=O.4mmHg)=/l ^5...1 22 C,
7.8- difluoro-3,3-d imetil-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-onă p.f.=84°C;
7-fluoro-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 benzoxepin-5-onă p.f.=82°C;
7-f Iu or o-9-etil-3,3-d imetil-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-onă P.^‘(79,8Pa=O,BmmHg)^ 02 . .. 1 06= C;
7.8- dimetoxi-3,3-dimetil-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-onă p.f.=110°C;
7-metil-8-bromo-3,3-dimetil-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-onă
P-L(66.5 Pa=0.5mmHg)= 25... 1 30°C;
7.8- dicloro-3,3-dimetil-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-onă p.f.=95°C;
3.3- dimetil-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidrc
- naft[2,3-b]-oxepin-5-ona P-f-(53,2Pa=0,4mmHg)=^ 35... 1 50°C;
7- [2-meti I propilJ-3,3-dimetil-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-1 -5-onă p.f.=128...136°C;
8- c I or o-3,3,8-tr i meti I-2,3,4,5-tetr a h i d r o-
-benzoxepin-1 -5-onă
p.f.=80°C;
7-bromo-8-cloro-3,3,8-trimetil-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-onă p.t.=94°C;
3.3- dimetil-8-feniltio-2,3,4,5-tetrahidro-
H-benzo[f]cicloheptan-1 -onă
RO 113040 Bl
7.8-dicloro-3,3-dimetil-2,3,4.5-tetrahidro-1 H-benzo[f Jcicloheptan-1 -o na
p.f.=74°C;
8-bromo-4,4-dimetil-2.3,4,5-tetrahidro1 H-benzo[f]cicloheptan-1 -ona 5
8-bromo-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[f Jcicloheptan-1-ona p f -94 C Cetonele cu formula IV pot fi obținute prin ciclizarea acizilor cu formula
VIII: R« Π V'1!’ 10
R, X/ COOH R, r 4 (VIII) 15
în care X, Rv R2, R3, R4, R5, Rs și Rg au fost definiți anterior în concordanță cu metoda descrisă de Guy Fontaine [Annalen de Chimie, 1968, voi.3, nr.3, 20 pag. 180) pentru prepararea benzoxepinelor prin ciclizarea acizilor fenoxibutirici în prezența acidului fosforic, singur sau în amestec cu un solvent organic ca, xilenul, toluenul sau benzenul, 25 sau printr-o reacție Friedel-Crafts dintre clorura de aluminiu și clorurile acizilor 4fenoxibutanoic, 4-feniltiobutanoic sau5feniltiobutanoic corespunzători într-un solvent ca CS2 sau nitrobenzen. 30
Mai pot fi folosite și alte căi de sinteză, în special reacțiile de condensare Dieckmann.
Acizii cu formula generală VIII pot fi preparați când X reprezintă □, prin 35 reacția unui compus cu formula generală
(IX) în care R8 și Rg corespund definițiilor de mai sus, cu un compus cu formula generală X: o
R în care Rn R2, R3, R4 și R5 corespund definițiilor de mai sus, în concordanță cu metoda lui Reppe W. [Annalen der
Chemie, 1955, cartea 596, paq. 15
224).
Reacția are loc prin încălzire în butanol în prezența NaOH.
Acizii cu formula generală VIII pot fi preparați de asemenea prin reacția unui fenol cu formula IX așa cum a fost definit anterior cu un compus cu formula
(XI) în care R1t R2, R3, R4 și R5 corespund definițiilor de mai sus, A reprezintă un atom de halogen, iar B un radical alchil sau arii inferior, într-un solvent ca DMF și în prezența K2C03 sau în acetonă în prezența K2CO3 și Kl.
Când X reprezintă CHR, acizii cu formula generală VIII pot fi preparați în conformitate cu Mathur K.C. și Singh V.P. [Proc.Natl.Acad.Scidndia Sect.A, 1981, 51 (2), pag. 177... 180] sau în conformitate cu Klaus Michael și Mohr Peter (EP-O315O71) prin:
a] reacția unui compus cu formula XII:
(XIII) cu un compus cu
în care Rv R2, R3, R4 șj R5 corespund definițiilor de mai sus, A reprezintă un atom de halogen, iar B un radical alchil sau arii inferior, în prezența AICI, intr-un (X)
RO 113040 Bl solvent ca, CS2 sau nitrobenzenul, sau în absența oricărui solvent, rezultând un compus cu formula generală XV:
în care X, R1t R2, R3. R4, Rs, R8 și Rg corespund definițiilor de mai sus și apoi,
b) hidroliza compusului cu formula XV astfel obținut fie în mediu bazic, precum NaOH, KOH, NaHC03, de exemplu într-un mediu apă/alcool sau un mediu acid, rezultând un compus cu formula generală XVI:
în care X, Rv Ra, R3, R4, R5 Ra și Rg corespund definițiilor de mai sus, și în final,
c) reducerea grupei funcționale carbonil a compusului cu formula generală XVI în concordanță cu reacția Wolff-Kishner în prezența unui exces de hidrazină și a unei baze tari, de exemplu hidroxid de potasiu, în dietilenglicol sau polietilenglicol, la temperaturi înalte.
Acizii cu formula generală VIII astfel preparați pot fi următorii:
acid 4-fenoxi-3,3-dimetilbutanoic;
Ρ·ί·(13,3Pa=O.1mmHg]= 3O°C;
acid 4-(4-bromfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic,
Ρ·ί·(53,2Pa=Q.4mmHg)= 1 34.. . 1 62 C, acid 4-(4-clorfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic, P*^*(53.2Pa=0.4mmHg)= 1 30. . . 1 45 C, acid 4-(4-f luorfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic,
P-f-(53.2Pa=O,4mmHg)=1 38. . . 1 34 C, acid 4-(4-metilfenoxi]-3,3-dimetilbutanoic,
P-f-(53.2Pa=O.4mmHg)=/| 30. .. 1 36°C;
acid 4-(4-etilfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic,
P-f-(53,2Pa=0.4mTT1Hg]=/'32. .. 1 36°C; -------acid 4-(4-izopropilfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic,
P Y |53 2Pa-0 4mmHg|= I 30. . . 1 42 C, acid 4-(4-( 1 -metilpropiljf enoxi]-3,3-dimetilbutanoic,
P 3,. -, 2Pa-O 4mmHg|= 1 35. 1 65 C, acid 4-(4-metoxifenoxi)-3,3-dimetilbutanoic,
p.t.=69°C;
acid 4-(4-trifluorometoxifenoxi]-3,3-dimetilbutanoic,
P-^(53,2Pa-O.4mmHg|=^ 3)0... 1 2O°C;
acid 4-(4-metiltiofenoxi)-3,3-dimetilbutanoic,
P-f [53,2Pa=O.8mmHg)= 1 30... 1 70 C', acid 4-(4-fenilfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic, p.t.=124°C;
acid 4-(3-bromfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic,
P-3(106,4Pa=0,mmHg)=^40... 1 60°C;
acid 4-(3,5-diclorfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic,
P-3(53.2Pa=O.4mmHg]=1 30. .. 1 50 C,' acid 4-(3,4-diclorfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic,
p.f.=66°C;
acid 4-(2,4-diclorfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic,
P'3(66.5Pa=O.5mmHg))= 1 30. .. 1 60 C;
acid 4-(2,3-diclorfenoxi]-3,3-dimetilbutanoic,
P'3(66,5Pa=O.5mmHg]=^ 30.. . 1 60°C;
acid 4-(3,4-difluorfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic,
P-f-(53,2Pa=O.4mmHg)=1 10---1 34 C;
acid 4-(3-cloro-4-fluorfenoxi]-3,3-dimetilbutanoic,
P-3(53,2Pa=O.4mmHg)=1 30.. . 1 45°C;
acid 4-(2-etil-4-fluorfenoxi]-3,3-dimetilbutanoic,
P-3(53.2Pa=O.4mmHg)=1 23... 1 36 C;
acid 4-( 3,4-d imetoxifenoxi]-3,3-d i meti I butanoic,
P-3(53,2Pa=O,4mmHg)=1 30. .. 1 70°C;
acid 4-(4-bromo-4-metilfenoxi]-3,3-dimetilbutanoic,
P-1·(53.2Pa=O,4mmHg)= 1 55... 1 60°C;
acid 4-(3-bromo-4-metilfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic,
P-f-(53,2Pa=0.4 mmHg]= 1 55. .. 1 60 C, acid 4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloxi-3,3dimetilbutanoic,
p.f.=85°C;acid 4-[4-(2-metilpropil)fenoxi]RO 113040 Bl
3,3-dimetilbutanoic,
P f (665Pe-5mmHg)=1 θθ·' acid 4-(4-cloro-3-etilfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic,
P Î (53,2Pa-O.4mmHg)=?l 60... 1 66 C, acid 4-(4-cloro-3-metilfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic,
P t (53.2Pa=O.4mmHg)=1 60... 1 58 C, acid 4-{4-bromo-3-clorfenoxi]-3,3-dimetilbutanoic,
P-f-(53.2Pa-Q.4mmHg)=1 50. ..1 7O°C; acid 5-(4-bromfenil)3,3-dimetilpentanoic, p.f.=72°C;
acid 5-(3,4-diclorfenil)-3,3-dimetilpentanoic, acid 5-(4-bromfenil)-4,4-dimetilpentanoic, p.f.=1O6...1O8°C.
Compușii conform invenției au proprietăți îmbunătățite de activitate a canalelor de potasiu și au un puternic efect relaxant asupra musculaturii netede. In consecință, se pot utiliza ca bronhodilatatoare în maladii ale tractului respirator, în special în astmul bronșic și obstrucțiile căilor aeriene superioare. Pot fi folosiți cu succes în controlul hipertensiunii arteriale și în cazul tulburărilor de contracție a musculaturii netede a tractului gastrointestinal, uterului, tractului urinar și în cazurile de inconștiență. Acești compuși sunt utili și în cazul altor maladii cardiovasculare decât hipertensiunea arterială și în special în insuficiența cardiacă, angina pectorală, patologia vasculară cerebrală și periferică și în hipertensiunea pulmonară. Totodată, acești compuși sunt activi și în tratamentul alopeciei.
Activitatea de “activare a canalelor de potasiu” a fost măsurată prin rata de ieșire a rubidiului-86 din celulele musculare netede traheale în concordanță cu metoda descrisă de Allen, S.L., Br.J.Pharmac., 1986, 87, pag. 117 ...127, și 89, pag.395...405.
Rata de eflux a rubidiului-86 în traheea de porc guineea in vitro
Porcii masculi guineea cântărind
250...600 g sunt amețiți și exsanghinați prin secțiunea jugularei. Traheea este rapid eliberată și curățată in situ. Părțile îndepărtate sunt păstrate într-o soluție
Krebs-Henseleit [Μ K.H.) modificată și oxigenată Când toate traheele sunt prelevate fiecare este îmbogățită in conținutul de fibre musculare netede. Traheea este introdusa într-un cristahzator conținând M.K.H si un curent de 0 /CQt la 37°C Se practică cu grijă două incizii longitudinale de fiecare parte a benzii musculare la 1 mm de aceasta. Traheele sunt apoi timp de 30 min echilibrate într-un vas de laborator conținând 30 ml de M.K.H., după care se adaugă sarcina de rubidiu-86 radioactiv. Tot timpul procesului este menținută o rată a fluxului gazos constantă și susținută.
Vasul este apoi înlocuit cu un altul conținând 25 ml M.K.H. oxigenat și 125 microcurie 86Rb timp de 3h. Traheele sunt spălate de 2 ori la rând timp de 3 min într-un vas conținând aproximativ 10 ml de M.K.H.
Traheele sunt apoi introduse fiecare în parte într-o serie de tuburi de determinare de 10 ml. Acestea sunt umplute, cu 30 s înaintea imersiunii traheelor, cu 4 ml de M.K.H. oxigenat. Aici se efectuează imersiunea traheelor timp de 5 min și 5 spălări [clătiri] de câte 10 min și apoi au loc perioade de eflux de câte 3 min. Un prim grup de tuburi este folosit pentru estimarea de eflux de câte 3 min. Un prim grup de tuburi este folosit pentru estimarea efluxului bazai: ele conțin 10 pl de DMSO pur și 10 ml de M.K.H. Un al doilea grup de tuburi permite punerea în contact a eșantionului cu o concentrație de produs de testat timp de șapte perioade de câte 3 min. Produsele sunt folosite sub forma unor soluții-mamă conținând 40,1 mmol DMSO pur, diluat apoi în același solvent și introdus în cei 10 pl/4 ml de M.K.H. Numărătoarea se face pe baza efectului Cerenkov.
Apoi se determină concentrația efectivă de produs care crește rata efluxului de bază cu 25% (EC25o/o).
Rata efluxului trasorului este exprimată ca procent de eliberare pe minut relativ față de cantitatea totală de trasor la momentul de timp considerat.
RO 113040 Bl
EC25^ se calculează prin regresie hrnară din relația. Efluxul maxim în prezenta produsului relativ raportat la efluxul de bază ca funcție a logartimului concentrației 5
Rezultatele obținute în cazul compușilor reprezentativi ai invenției sunt prezentate în tabelul 1 de mai jos.
Tabelul 1 10
Compus Eflux de 86Rb EC a50/0 (pmol)
91 1.1
100 2.0
104 0,7
109 1.8
111 0,8
Activitatea bronhodilatatoare a fost măsurată in vivo prin metoda lui Konzett H. Și Rossler R. (Arch. Exp. 20 Pathol. Pharmak., 1940, 195, pag. 71 ...74) și Duhault J. Și alții (Arzneim. Forsch./Drug.res., 1987, 37, pag.
1353...1362).
Măsurarea activității bronhodil- 25 atatoare.
Porcii guineea Dukm-Hartlei (400 ...500 g) sunt preparați conform metodologiei descrise de Konzett si Rossler. Animalele sunt anesteziate prin injectarea intraperitoneală de uretan (1,5 g/kg) și se practică taheostomie în vederea respirației artificiale (45 cicluri/min; volumul respirator 10 ml/kg).
Animalul este conectat la pompa de respirație care este astfel reglată încât să furnizeze un volum de 1 ml/1OO g corp de porc guineea. Este conectat la un monitor prin intermediul unui senzor de presiune.
In jugulară, este plasat un cateter pentru injecții intravenoase.
Se efectuează o injecție intravenoasă cu galamină și propanolol. După ce timp de 30 min este stabilizată presiunea pulmonară, la fiecare 10 min se injectează histamină intravenos până când se obține reproductibilitatea; în acest moment, se injectează produsul de testat la 10 min după ultimul spasm. Se testează histamina la 5 și 15 min după injecția produsului și se calculează doza efectivă pentru o inhibiție de 50%.
Rezultatele obținute în cazul compușilor reprezentativi ai invenției sunt prezentate în tabelul 2 de mai jos.
Tabelul 2
Rezultatele activității bronhodilatatoare a compușilor conform invenției
Bronhospasm ED 50mg/kg Bronhospasm ED 50mg/kg
Compus la 5 min la 15 min
91 0,100 -
100 0,069 0,101
104 0,038 0,210
109 0,086 0,331
111 0,049 0,100
114 0,040 0,300
118 0,150 0,200
119 0,310 0,530
RO 113040 Bl
Compușii conform invenției sunt activi asupra omului și animalelor, in special asupra mamiferelor și mai ales asupra câinilor, porcilor guineea, iepurilor, șobolanilor și șoarecilor.
Compușii conform invenției nu sunt toxici.
Un alt obiect al invenției este o compoziție farmaceutică, care conține ca principiu activ un compus conform invenției, așa cum a fost definit anterior, în amestec cu un vehicul inert acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Aceste preparate farmacologice sunt folosite în administrarea orală, intravenoasă, intraarterială, cutanată sau intestinală sau ca aerosoli. Mai mult, aceste noi prepararte au o acțiune de lungă durată, oricare ar fi modul de administrare.
Derivații cu formula generală I vor fi combinați sub formă de compoziție farmaceutică cu excipienți, aromatizați și coloranți potriviți pentru a produce, de exemplu, tablete care se pot administra sub formă lipozomală, microcapsulară sau nanocapsulară, sau sub formă de drajeuri, capsule gelatinoase, soluții injectabile, supozitoare, aerosoli sau creme. Excipienții folosiți pot fi, de exemplu, glicolat de sodiu al amidonului, talc sau stearat de magneziu. Excipienții pentru formele lipozomale sau microcapsulare pot fi poli (alchil cianoacrilați] sau fosfolipide. Acoperirea tabletelor se poate face cu aditivi precum hidroxipropil metilceluloză, diferiți polimeri acrilici, propilen glicol și dioxid de titan. Preparatele pentru administrare orală pot conține aromatizanți sintetici și îndulcitori, precum zahărul sau aspartamul. Prepararea soluțiilor injectabile se va face folosind apa ce va conține agenți solubilizanți, cum este clorură de sodiu, manitol și sorbitol, și/sau soluții tampon necesare soluțiilor injectabile .Pentru prepararea supozitoarelor, se pot folosi excipienți cum sunt gliceridele semisintetice. Prepararea cremelor se va face prin adiția de agenți neionici activi de suprafață.
Preparatele pentru administrare sub formă de aerosoli pot fi realizate folosind principiul activ micromzat In combinație cu un agent activ de suprafață cum este trioleatul de sorbitan întrun gaz purtător ca, CFC-11 si -12 sau orice alt gaz purtător substituit. Compușii conform invenției pot fi folosiri de asemenea în combinație cu orice altă substanță utilizată în terapie, cum sunt diureticele, beta-blocantele, antagoniștii PAF-aceter, antagoniștii TXA?, inhibitoare ale enzimei de conversie, inhibitoare beta-adrenergice și anti-aritmice. Dozele zilnice de principiu activ, administrat în priză unică sau fracționat, poate fi cuprinsă între 0,0001 și 100 mg/kg corp și de preferat între 0,001 și 1 mg/kg. Totuși, aceste limite pot fi depășite clacă situația o cere.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor derivați având activitate bronhodilatatoare, utilizându-se cu succes în tratamentul bolilor cardiovasculare, în patologia vasculară cerebrală și periferică, în tratamentul hipertensiunii pulmonare și sunt activi în tratamentul alopeciei.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.
Pentru datele rezonanței magnetice nucleare protonice (1H RMN) s-au folosit următoarele prescurtări: ppm pentru parte per milion, s pentru singlet, d pentru dublet, t pentru triplet, q pentru cuartet; b pentru larg; j pentru cuplări exprimate în herți; dd pentru dublet dublu.
Exemplul 1. Alcool 7-bromo-3,3dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 benzoxepin-5-ol
□ soluție de n-butil litiu (1,6 mol/l)
RO 113040 Bl în hexan [93 ml. 0,15 mol) și (2OOml) eter dietilic anhidru este răcită la -78°C sub un curent de azot. După o oră, se adaugă o soluție de 2-bromopiridină (14,3 ml, 0,15 mol) în dietil eter (100 ml) iar amestecul este apoi agitat timp de încă 0,5 h la -78°C.
După 1h, se adaugă o soluție de 7-brom-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 benzoxepin-5-onă (13,5 g; 0,05 moli) în benzen anhidru la -78°C. Omogenizarea se continuă timp de 1,5 h la -78QC și 1 h la -15°C. Apoi cu o pâlnie picurătoare se adaugă apa răcită în prezența gheții (100 ml) și se continuă extracția cu dietil
Analiză elementară
CH %Găsit 58,565,28 %Calculat 58,635,21
Folosind același procedeu, se obțin următorii compuși: 7-clor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
Formula 2 [cromatografie pe coloană : CH2, Cl2; p.t. = 118°C; hexan; 83%)
IR în cm'1: 3340, 2950, 1595, 1570 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,54 (1H, dd, J=4,5 Hz), 7,22 (6H, m), 5,75 (1H, s),
4,11 (1H, d, J=11 Hz), 3,85 (1H, d, J=11 Hz), 2,37 (1H, d, J=13,5 Hz],
1,71 (1H, d, J=13,5 Hz], 1,07 (3H, s), 0,88 (3H, s).
7-fluor-3,3-d i m eti l-5-( 2-p i r id i I )-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
C17H1eFN02 MM=287,333 eter. Faza organică se spală cu apă si se usucă pe sulfat de sodiu anhidru Soluția este concentrată la presiune scăzută (ulei brun).
[substanța solidă galbenă; 14 j p t =
124...128°C; hexan; 80%)
IR în cm'1: 3340, 2950, 1595 1580 Ή RMN (CDCI3) în ppm: 8,50 (1H, dd. J=4,5 Hz), 7,20 (6H. m), 5,75 (1H, s). 4,08 (1H, d, J=11 Hz), 3,80 (1H, d, J=11 Hz), 2,34 (1H, d, J=13,5 Hz).
1,66 [1H, d, J=13,5 Hz), 1,06 (3H. s). 0,86 (3H, s).
Br NO
22,954,02
22,95 4,029,19
Formula 3 [p.t. = 110°C; hexan; 64%)
IR în cm’1: 3320, 2960, 1595, 1580 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,50 (1H, dd, J=4,5 Hz), 7,05 (6H, m), 5,65 (1H, s), 4,05 (1H, d, J=12 Hz), 3,80 (1H, d, J=12 Hz), 2,42 (1H, d, J=14 Hz), 1,75 (1H, d, J=14Hz), 1,09 [3H, s), 0,88 (3H, s).
3,3-dimetil-5-(2-piridil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
Formula 4 [cromatografie cu silicagel și CH2 Cl2;
RO 113040 Bl ulei; 87%)
IR în cm'1: 3360, 2950, 1595, 1580 'H RMN (CDCI3) în ppm; 8,46 (1H, dd, J=4,5 Hz), 7,15 (6H, m), 5,75 (1H, m),
4,15 (1H. d, J=12 Hz), 3,85 (1H, d. J=12 Hz). 2,37 (1H, d, J=13 Hz], 1,70 (1H. d. J=13,5 Hz). 1,10 (3H, s], 0,92 (3H, s).
3,3,7-tr im eti l-5-( 2-p iri d i I ]-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-o1
Formula 5 [p.t. = 126°C; hexan; 66%)
IR în cm·1: 3310, 2960, 1595, 1575, 1500 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,52 (1H, dd, J=4,5 Hz], 7,05 (6H, m), 5,63 (1H, m], 4,07 (1H, d, J=11 Hz), 3,85 (1H, d, J=11 Hz), 2,41 (1H, d, J=13,5 Hz),
2,10 (3H, s), 1,74 (1H, d, J=13,5 Hz), 1,09 (3H, s), 0,88 (3H, s).
7-etil-3,3-dimetil-5-[2-piridil)-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
Formula 7 [p.t.=72°C; cristalizarea din pentan; 72%)
IR în cm’1: 3310, 2960, 1585, 1495 Ή RMN (CDCI3) în ppm: 8,50 (1H, m],
7,53 (1H, m], 6,91 (5H, m), 5,63 (1H, s], 4,10 (1H, d, J=11 Hz), 3,82 [1H, d, J=11 Hz), 2,68 (1H, m], 2,38 [1H, d, J=13,5 Hz), 1,70 [1H, d, 13,5 Hz], 1,02 (12H, m).
3,3-dimetil-7-[ 1 -metilpropil]-5-(2-piridil]-
2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ol
Formula 8 [cromatografie cu silicagel și diclormetan/heptan: 80/20; 33%)
IR în cm'1: 3370, 2970, 1600, 1580, 1500 qH RMN [CDCI3] în ppm: 8,46 (1H, m), 7,05 (6H, m], 5,65 (1H, s], 4,09 (1H, d, J=11 Hz), 3,79 (1H, d, J=11 Hz],
2,35 [1H, d, J=13,5 Hz], 2,22 (1H, m], 1,65(1 H, d, J=13,5 Hz], 1,06(14H, m). 7-m etoxi-3,3-d im eti l-5-( 2-p i r i d i I ]-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
[cromatografie cu silicagel și diclormetan/metanol: 98/2; p.t.=84°C; hexan;
76%)
IR în cm'1: 3350, 2970, 1595, 1565,
500
7-izopropil-3,3-d i meti !-□-[ 2-pirid i I-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
RO 113040 Bl
2,36 (1H, d, J=14 Hz], 2,25 (3H, s],
1,71 (1H, d, J=14 Hz), 1,09 (3H, s],
0,89 (3H, s].
Formula 9 [cromatografie cu silicagel și diclormetan/metanol: 95/5; p.t.=98°C; hexan:
68%]
IR in cm1: 3270, 2970, 1595, 1575, 1500
Ή RMN (CDCI3) în ppm: 8,50 (1H. dd, J=4,5 Hz), 7,05 (6H, m], 5,53 (1H, s),
3,89 (2H, s], 3,55 (3H, s), 2,42 (1H. d. J=13,5 Hz], 1,76 (1H, d, J=13,5 Hz], 1,04 (3H, s], 0,80 (3H, s],
3,3-dimetil-5-(2-piridil)-7-trifluorometoxi-
2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ol
Formula 10 [cromatografie cu silicagel și diclormetan; p.t.=76°C; heptan, 62%]
IR în cm’1: 3290, 2950, 1590, 1485 1H RMN [CDCI3] în ppm: 8,52 (1H, m),
7,13 (6H,m), 5,78 (1H, s), 4,16 [1H, d, J=11 Hz), 3,84 [1H, d, J=11 Hz), 2,39 (1H, d, J=13,5 Hz], 1,73 (1H, d, J=13,5Hz], 1,10 (3H, s], 0,90 (3H, s],
3,3-d imetil-7-meti ltio-5-[ 2-pi ridil)-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
3,3-dimetil-7-fenil-5-(2-piridil]-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepm-5-ol
[cromatografie cu silicagel și diclormetan; p.t. = 140...150°C; heptan; 95%]
IR în cm1: 3290, 2930, 1 600 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,50 (1H, m),
7,22 (11H, m], 5,82 (1H, m), 4,20 [1H, d, J=11 Hz), 3,89 (1H, d, J=11 Hz], 2,41 (1H, d, J=14 Hz], 1,75 (1H, d, J=14Hz), 1,13 (3H, s), 0,95 [3H, s). 8-brom-3,3-d i m eti l-5-( 2-pi ri d il )-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-1 -ol
Formula 13 [cromatografie cu silicagel și diclormetan; p.t.=110°C; cristalizare din hexan; 85%]
IR în cm'1; 3300, 2950, 1595, 1565, 1480 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,55 [1H, m), 7,55 (1H, dd, J=1,5 Hz, J=7,5 Hz], 7,07 (4H, m), 6,57 (1H, d, J=8 Hz],
5,87 (1H, m), 4,20 (1H, d, J=11 Hz],
3,90 (1H, d, J=11Hz], 2,37 (1H, d, J=13,5 Hz), 1,71 (1H, d, J=13,5),
1,12 (3H, s], 0,92 (3H, s]
6,8-diclor-3,3-dimetil-5-[2-piridil]-2,3,4,5tetrahidro-1 benzoxepin-5-ol
Formula 11 [P-f-0.SmmHg=180°C: 69%]
IR în cm'1: 3340, 2970, 1595, 1575 1H RMN (CDCI3)în ppm: 8,53 (1H, m),
7,23 (6H, m], 5,70 (1H, s], 4,10 (1H, d, J=11 Hz), 3,81 [1H, d, J=11Hz),
RO 113040 Bl
Formula 14 [p.t.=156°C; heptan; 76%]
IR în cm’: 3350, 3060, 2950, 1585, 1550
Ή RMN (CDCI3]în ppm: 8,49 (1H, m),
7,12 (5H, m), 5,81 (1H, d, J=14 Hz),
4,16 (1H, d, J=10,5 Hz), 3,92 (1H, d, J=14 Hz), 2,12 (1H. d, J=14 Hz),4,16 (1H, d, J=10,5 Hz], 3,92 (1H, d, J =
10,5 Hz), 2,12 (1H, d, J=14 Hz), 1,52 (1H, d, J=14 Hz), 1,19 (3H, s), 0,98 (3H, s).
7,8-d i clor-3,3-d i m eti I-5-( 2-p i rid i I )-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-1 -ol
[p.t.=128°C; hexan; 73%)
IR în cm’1: 3350, 2970, 1595, 1585, 1550 ’H RMN (CDCIg) în ppm: 8,51 (1H, m),
7,35 (3H, m), 7,08 (1H, s), 6,83 (1H, s), 5,77 [1H. s), 4,12 (1H. d, J=11 Hz),
3,83 (1H, d, J=11 Hz), 2,34 (1H, d, J=13,5 Hz), 1,70 [1H, d, J=13,5 Hz), 1,06 [3H, s), 0,88 (3H, s).
7,9-diclor-3,3-d i metil-5-( 2-pir id il )-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
Formula 16 [cromatografie cu silicagel si diclormetan; 83%)
IR în cm1· 3300, 2950 1590. 1570
1560 ’H RMN (COCI3) în ppm 8,52 (1H, m),
7,25 (5H. m). 5,70 [1H. s). 4.00 (2H.
s), 2,39 (1H. d, J=14 Hz). 1.76 (1H, d, J=14 Hz), 1,05 (3H, s), 0,86 [3H, s).
8,9-diclor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
Formula 17 [ulei galben; 37%)
IR în cm’1: 3300, 2960, 1595, 1585, 1560 ’H RMN (CDCI3) în ppm: 8,52 (1H,
m), 7,15 (5H, m), 5,76 (1H, s), 4,07 (2H, s), 2,37 (2H, d, J=13,5 Hz), 1,72 [1H, d, J=13,5 Hz), 1,10 [3H, 5), 0,90 (3H, s).
7,8-difluor-3,3-dimetil-5-[2-piridil)-
2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
Formula 18 [p.t.=93°C; cristalizează din pentan; 61%)
IR în cm’: 3320, 2990, 1600, 1575, 1505 ’H RMN (CDCI3) în ppm: 8,52 (1H, m),
7,61 (1H, m), 6,84 [4H, m), 5,71 (1H, s), 4,08 [1H, d, J=11 Hz), 3,83 (1H, d J=11 Hz), 2,35 (1H, d, J=13,5 Hz),
RO 113040 Bl
1,7O(1H. d. J=13,5 Hz). 1.06 (3H, s).
0,87 (3H. s)
8-clor-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepm-5-ol
C. ,H17CI F NO, MM-321.778
Formula 19 [p.t.=100°C; hexan; 77%)
IR în cm-1: 3310, 2965, 1595, 1585, 1485 1H RMN (CDCI3)în ppm: 8,55 (1H, m),
7,61 [1H, m), 7,10 (3H, m), 6,63 (1H,
d), 5,70 (1H, s), 4,08 (1H, d, J=6 Hz),
3,83 (1H, d, J=6 Hz), 2,40 (1H, d, J=13,5 Hz), 1,75 (1H, d, J=13,5 Hz), 1,08 (3H, s), 0,86 (3H, s).
9-etil-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-
2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ol
C19H22FNO2 MM=315,387
ch3
Formula 21 [cromatografie cu silicagel și diclormetan/metanol: 98/2;
p.t.=90°C; cristalizare din heptan; 63%] IR în cm1: 3370, 2950, 1610, 1590, 1505 1H RMN (CDCI3): 8,52 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,06 [1H, m), 7,06 [3H, m),
6,54 [1H, s), 6,31 (1H, s), 5,50 (1H, m), 4,08 (1H, d, J=10 Hz), 3,81 (3H, s), 3,80 (1H, d, J=10 Hz), 3,55 (3H, s), 2,38 (1H. d, J=13 Hz), 1,73 (1H, d, J=13 Hz), 1,08 (3H, s), 0,85 (3H, s). 7-brom-3,3,8-trimetil-5-(2-piridil)-
2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
C18H20BrN02 MM=362,266
Formula 22 [cromatografie cu silicagel și diclormetan; p.t.=147°C; cristalizarea din hexan; 63%)
IR în cm1: 3360, 2970, 1595, 1570, 1540 1H RMN (CDCI3): 8,54 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,05 (4H, m), 5,70 (1H, m),
4,10 (1H, d, d=11 Hz), 3,81(1H, d, J=11Hz), 2,35 [1H, d, J=13,5 Hz),
2,27 (3H, s), 1,69 (1H, d, J=13,5 Hz), 1,07 (3H, s), 0,88 (3H, s).
8-brom-3,3,7-trimetil-5-(2-piridil)-
2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
Formula 20 [p.t. = 100°C; cristalizează din pentan; 68%)
IR în cm1: 3260, 2965, 1590 1H RMN (CDCI3): 8,53 (1H, m), 7,04 [5H, m), 5,45 (1H, s), 3,85 (2H, s),
2,70 [2H, q), 2,40 [1H, d, J=13,5 Hz),
1,75 (1H, d, J=13,5), 1,19 (3H, t),
1,02 (3H, s), 0,78 (3H, s).
7,8-dimetoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridÎÎ)2,3,4,5-tetrahidro-1-benyoxepin-5-ol
RO 113040 Bl
3,3-dimetil-5-(2-piridil)-7-trifluorornetil2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxeinn-5-ol
Formula 23 [cromatografie cu silicagel și diclormetan; p.t. = 129°C; cristalizarea din hexan; 7O%]
IR în cm’1: 3320, 2950, 1595, 1560 1H RMN (CDCI3): 8,52 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,04 (2H, m),
6,62 (1H, s), 5,64 (1H, s), 4,05 (1H, d, J=11 Hz), 3,80 (1H, d, J=11 Hz),
2,32 [1H, d, J=13,5 Hz], 2,11 (3H, s),
1,67 (1H, d, J=13,5 Hz), 1,05 (3H, s), 0,66 (3H, s).
3,3-dimetil-5-(2-piridil]-2,3,4,5,7,8,9,10octahidro-1 -naft[2,3-b]oxepin-5-ol
C21H25N02 MM=323,434
Formula 24 [cromatografie cu silicagel și diclormetan; p.t.=134°C; 67%]
IR în cm1: 3330, 3060, 2930, 1620, 1595, 1570, 1500 1H RMN (CDCIg): 8,50 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,08 (2H, m], 6,66 [1H, s],
6,50 (1H, s), 5,50 [1 H, s), 4,02 (1H, d, J=10,5 Hz], 3,77 [1H, d, J=10,5 Hz], 2,56 (4H, m], 2,36 [1H, d, J=13,5 Hz), 1,74 (5H, m], 1,05 (3H, s], 0,83 (3H, s).
Formula 25 [cromatografie cu silicagel și diclormetan; p.t. = 116°C; cristalizare din izooctan; 29%]
IR în cm'1: 3330, 2970, 1625, 1600,
1580, 1505 1H RMN [CDCI3] în ppm: 8,50 (1H, dd, J=4,5 Hz], 7,25 [6H, m], 5,90 [1H, s),
4,22 (1H, d, J=11 Hz), 3,90 (1H, d, J=11 Hz), 2,35 (1H, d, J=13,5 Hz],
1,72 [1H, d, J=13,5 Hz], 1,10 (3H, s], 0,92 [3H, s).
3,3-dimetil-5-(2-piridil]-8-trifluormetil-
2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ol
Formula 26 [cromatografie cu silicagel și diclormetan; p.t,=78°C; 31%]
IR în cm'1: 3330, 2970, 1595, 1575, 1500 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,55 [1H, dd, J=4,5 Hz), 7,25 [6H, m], 5,94 (1 H,s),
4,22 [1H, d, J=11 Hz], 3,90 [1H, d, J=11 Hz], 2,40 [1H, d, J=14 Hz], 1,72 (1H, d, J=14 Hz), 1,12 [3H, s], 0,95 [3H, s).
3,3-dimetil-5-[2-piridil]-7-pentafluoretil-
2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
RO 113040 Bl
Formula 27 [cromatoqrafie cu silicaqel si diclormetan; 42%)
IR în cm'1: 3330, 2950, 1620, 1595, 1575, 1500 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,55 (1H, dd, J=4,5 Hz), 7,28 (6H, m), 6,00 (1H, s),
4,33 (1H, d, J=11 Hz),3,94 (1H, d, J=11Hz), 2,38 (1H, d, t=14 Hz), 1,75 (1H, d, J=14 Hz), 1,15 (3H, s), 0,97 (3H, s).
8-brom-3,3-dimetil-1 -{2-p ir i d i I )-2,3,4,5tetrahidro-1 H-benzo[f]ciclohepten-1 -ol
Formula 28 [cromatografie cu silicagel și diclormetan; ulei; 78%)
IR în cm'1: 3340, 2960, 1590, 1570 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,50 (1H, m),
7,54 [1H, m), 7,04 (5H, m), 5,39 (1H, s), 2,90 (2H, m), 2,32 [1H, d, J=14 Hz), 1,77 (1H, d, J=14 Hz), 1,70 (2H, m), 1,02 (6H, m).
7-brom-3.3-d i meti l-5-( 3-p i r i d i IJ-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
Formula 29
Se folosește același procedeu ca mai sus, utilizând 3-brompiridina pentru a înlocui 2-brompiridina.
[p t = 1 70 C, acetat de etil; 46%)
IR in cm1: 3120, 2950, 1585, 1475
H RMN (CDCI3) în ppm: 8,37 (2H, m).
7,14 (4H, m), 6,88 (1H, d. J=9 Hz), 3,76 (2H, s), 3,74 (1H, m), 2,35 (1H, d, J=13,5 Hz), 2,00 (1H, d, J=13,5 Hz), 1,01(3H, s), 0,62 (3H, s).
7,8-diclor-3,3-d i me til-5-(3-p i rid i I )-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoexpin-5-ol
Formula 30 [p.t. = 166°C; cristalizare din heptan; 44%)
IR în cm1: 3100, 2930, 1595, 1585 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,41 (2H, m),
7,34 (4H, m), 3,76 (3H, s), 2,35 (1H, d, J=13,5 Hz), 2,00 (1H, d, J=13,5 Hz), 1,00 (3H, s), 0,61 (3H, s).
Exemplul 2. 7-brom-5-metoxi-3,
3-dimetil-5-[2-piridil)-1-benzoxepina
Formula 31
O soluție de 7-brom-3,3-dimetil-5[2-piridil)-1-benzoxepin-5-ol (5 g, 0,014 moli) în DMF anhidră (50 ml] se adaugă picătură cu picătură la o suspensie de hidroxid de sodiu 50 % dispersat în ulei, (0,8 g, 0,0168 moli) în DMF anhidră (25 ml), apoi temperatura crește la 88°C, omogenizarea este continuată
RO 113040 Bl timp de 1 h si amestecul rezultat din reacție este menținut la 8O°C. O soluție de iodură de metil (1,9 g, 0,014 moli) în DMF anhidră (10ml) se adaugă apoi picătură cu picătură la 25°C. întregul amestec este omogenizat timp de 16 h la 25 “C și apoi hidrolizat cu 600 ml de apă la temperatura gheții. Pasta obținută este dizolvată în diclormetan (250 ml). Faza organică este spălată cu apă, uscată pe sulfat de sodiu anhidru și concentrată la presiune redusă.
[produs păstos; 5 g; 98%] IR în cm 1: 2960,1590,1565 1H RMN (CDCI3) în ppm; 8,55 (1H, dd, J=4, 5Hz), 7,33 (6H, m), 3,91 (1H, s),
3,88 (1H, s), 3,16 (3H, s), 2,26 (2H, s), 1,11 (3H, s], 0,43 (3H, s)
Exemplul 3. Acetat de 7-brom-
3,3-d i m eti l-5-( 2-p i r i d i I )-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-il
Formula 32
O soluție de 7-brom-3,3-dimetil-5(2-piridil)-1-benzoxepin-5-ol (5 g, 0,014 moli) în DMF anhidră (50 ml) se adaugă picătură cu picătură la 60°C la o suspensie de hidroxid de sodiu (50% dispersat în ulei, 0,8 g, 0,0168 moli) în DMF anhidră (25 ml). Suspensia este omogenizată timp de 1 h la 60°C și apoi răcită. Se adaugă picătură cu picătură clorură de acetil (1 g, 0,14 moli) la 25°C și omogenizarea este continuată la 25°C timp de 16 h. întregul amestec este apoi hidrolizat în 600 ml de apă cu gheață. Pasta fierbinte obținută este dizolvată în 200 ml diclormetan. Faza organică este spălată cu apă, uscată pe hidroxid de
Analiza elementară
C
56,07 56,05
H 5,02 4,98 %Găsit %Calculat sodiu anhidru și concentrată la presiune
Oredusă. Uleiul obținut este purificat prin cromatografie cu silicagel și diclormetan/metanol: 98/2.
[P.t.=140°C; hexan; 22%)
IR în cm’1: 2950, 1745, 1590, 1570, 1485 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,50 (1H, dd, J=4,5Hz), 7,25 (6H, m). 3,78 (2H, s),
2,95 (1H, d, J=13,5Hz), 2,38 (1H, d, J=13,5Hz], 2,07 (3H, s), 1,05 (3H, s], 0,37 (3H, s)
Exemplul 4. 7-brom-3,3-dimetil· 5-(2-pirid i I N-oxid)-2,3,4,5-tetra h i d ro-1 benzoxepin-5-ol
Formula 33
O soluție de 7-brom-3,3-dimetil-5(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol (3,5 g, 0,01 moli) și acid 3clorperbenzoic (2,8 g, 0,016 moli) în diclormetan (50 ml] este omogenizat timp de 16 h la 25°C. Precipitatul format este filtrat. Filtratul este spălat cu soluție de bisulfit de sodiu 5%, apoi cu soluție de bicarbonat de sodiu 5% și cu apă. Faza organică este uscată pe sulfat de sodiu anhidru și concentrată la presiune redusă [ulei gros, galben). Produsul este recristalizat din hexan (2,6 g). [p.t. = 139-140°C; hexan]
IR în cm1: 3240, 3050, 2950, 1480 1H RMN [CDCI3] în ppm: 8,18 (1H, m],
7,88 (1H, d), 7,13 (5H, m], 6,03 (1H, m), 3,81 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,31 (1H, m), 1,94 ( 1H, d, J=13,5 Hz], 0,86 (3H, s], 0,51 (3H, s).
Br
21,94
N
3,73
3,85 □
13,42
13,18
RO 113040 Bl
Folosind același procedeu, se obțin următorii compuși:
7-clor-3,3-dimetil-5-{2-piridil N-oxid)-2, 3,
4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ol
Formula 34 [p.t. = 138-140°C: acetat de etil: 34%]
IR în cm1: 3250, 3G7O, 2950, 1480 1H RMN (CDCI-J în ppm: 8,23 (1H. rn).
7,77 (1H. d). 7.11 (5H, m], 6,05 (1H.
m), 3,82 (1H, m), 3,50 (1H, m], 3.32 (1H. m), 1.93 (1H. d. J=14 Hz). 0.85 (3H, s), 0,56 (3H. s).
CH % Găsit 63,585,71 % Calculat 63,855,67
7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-2, 3,
4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
CI N□
11,044,47
11,09 4,3815,01
Formula 35 [p.t. = 110-112°C; hexan, 78%)
IR în cm1: 3390, 3110, 2950, 1485 ΊΗ RMN (CDCI3) în ppm: 8,1 9 (1H, m),
7,30 (7H, m), 3,80 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,34 (1H, m), 1,93 [1H, d, J=14 Hz], 0,85 (6H, s).
Analiza elementară
C H % Găsit % Calculat
67,14 6,04
67,31 5,98
3,3-dimetil-5-(2-piridiI N-oxide)-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
C17H19N03 MM=285,342
F N Q
6,16 4,53
6,26 4,62 15,82
Formula 36
[cromatografie cu silicagel și acetat de etil/cloroform/metanol; 60/30/10; p.t.=127...128°C; ciclohexan; 41%) IR în cm‘1: 3180, 3070, 2950, 1605, 1575, 1480
Ή RMN (CDCI3)în ppm 8,20 [1H, m), 7,75 (1H, m), 7,05 (6H. m), 3,81 (1H, m), 3,52 [1H, m), 3,32 ț 1H, m), 1,97 (1H, d, J=14 Hz), 0,88 (HH. s), 0,60 (3H, s).
RO 113040 Bl
Analiza elementară C H N 0
°/o Găsit 71,58 6,88 4,85
% Calculat 71,56 6,71 4,91 16,82
7-etil-3,3-dimetil-5-{2-pindil N-oxid)-2, 3,
5-tetrahidro-1 -benzoxepm-5-ol
[cromatografie cu silicagel și diclormetan/metanol; 98-2; p.t. = 123...125°C: diizopropil eter; 23%]
IR în cm1: 3230, 3050, 2950, 1615, 1580, 1500 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,20 (1H, m), 7,60 (1H, m], 7,11 (5H, m), 6,50 [1H, m), 3,80 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,30 (1H, m), 2,64 [2H, q), 1,93 [1H, d, J=13,5 Hz), 1,21 (3H, t), 0,83 (3H, s), 0,54 [3H, s).
Analiza elementară
CH % Găsit 73,037,49 % Calculat 72,827,40
3,3-dimetil-7-(1-metilpropil]-5-(2-piridil-Noxid]-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
NO
4,57
4,4715,32
Formula 38 [cromatografie cu silicagel și diclormetan; p.t. = 1 31-133°C; diizopropil eter; 39%)
IR în cm'1: 3150, 2960, 1610, 1495 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,20 (1H, m),
7,20 (7H, m), 3,77 [1H, d, J=11 Hz), 3,48 [1H, d, J=11 Hz], 3,28 [1H, el, J=14 Hz), 2,58 [1H, q], 1,92 [1H, d, J=14 Hz], 1,10 [14 H, m).
Analiza elementară
CH % Găsit 73,667,97 % Calculat 73,877,97
7-metoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ol
NO
4,39
4,1014,06
Formula 39 [cromatografie cu silicagel și diclormetan/metanol; 98-2; p.t. = 109... 110aC; izooctan]
IR în cm'1: 3200, 3080, 2950, 1605, 1495 1H RMN [CDCI3] în ppm: 8,19 (1 H, m],
7,15 (7H, m), 3,74 (3H, s), 3,58 (3H, m), 1,90 [1H, d, J=13,5 Hz), 0,82 (3H s], 0,55 (3H, s).
RO 113040 Bl
Analiza elementară
C H % Găsit 68,52 6,55 % Calculat 68,55 6,71
3, 3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-7-trifluormetoxi-2,3, 4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-
N O
4,48
4,44 20,29
Formula 40 [cromatografie cu silicagel si diclormetan;
p.t. = 114...116°C; heptan; 5O%]
IR în cm’: 3400, 3130, 3060, 2970, 1490 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,21 (1H, m),
7,64 (1H, m), 7,01 (6H, m), 3,80 (1H, d, J=11 Hz), 3,49 (1H, d, J= 1 1 Hz),
3,30 (1H, d, J=14 Hz), 1,91 (1H, d, J=14 Hz], 0,84 (3H, s), 0,52 (3H, s).
Analiza elementară
CH % Găsit 58,334,95 % Calculat 58,534,91
3,3-dimetil-7-f enil-5-(2-piridil]-2,3,4,5tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
F N□
15,313,86
15,43 3,7917,33
Formula 41 [cromatografie cu silicagel și metanol; p.t.=175°C; diizopropil eter/acetat de etil; 50/50; 25%]
IR în cm1: 3200, 2960, 1610 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,14 (2H, m],
7,27 (10H, m), 3,85 (1H, d, J=11 Hz),
3,55 [1H, d, J=11 Hz], 3,34 (1H, d, J=14 Hz], 2,02 (1H, d, J=14 Hz], 0,90 [3H, s), 0,60 (3H, s).
Analiza elementară
CH % Găsit 76,576,37 % Calculat 76,436,41
N O
3,90
3,88 13,28
7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-2,
3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ol
Formula 42 [p.t.=137-138°C; acetat de etil; 20%] IR în cm1: 3090, 2950, 1590, 1560, 1475 1H RMN (CDCIg) în ppm: 8,20 (1H. m),
7,65 (1H, m], 7,62 (1H, d. J-8 Hz), 7,03 (5H, m], 3,81 (1H, d, J -1 1 Hz],
3,50 (1H, d, J=11 Hz), 3,29 (iri, d, J=14 Hz], 1,92 (1H, d, J=14 Hz), 0,88 [3H, s), 0,53 (3H, s).
RO 113040 Bl
6.8-diclor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)2.3.4.5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
c17h17ci3no3 MM=354,232
z0H
ΓΗ
1 'J' CH3
CI 0'
Formula 43 [p.t.=22O°C; acetat de etil, 35 %]
IR în cm1: 3065, 2970, 1585, 1550 1H RMN (CDCI-) în ppm: 8,15 (1H, m),
6,92 (5H, m), 4,00 (2H, s), 2,18 (2H, s). 1,28 (3H. s], 1,00 (3H, s).
Analiza elementară
CH % Găsit 57,544,84 % Calculat 57,644,84
7,8-diclor-3,3-dimetil-5-(2-piridiI N-oxid]2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ol
CI N0
20,234,04
20,02 3,9513,55
Formula 44 [p.t. = 134...136°C; diizopropil oxid; 18%] IR în cm ’: 3250, 3050, 2970, 1480 1H RMN (CDCIg) în ppm: 8,21 [1H, m), 7,85 (1H, s), 7,08 [5H, m), 3,80 [1H, d, J=11 Hz], 3,38 (2H, m), 1,90 (1H, d, J=14 Hz], 0,88 [3H, s), 0,55 (3H, s).
Analiză elementară
CH % Găsit 57,804,70 % Calculat 57,644,84
CI N 0
19,73 4,02
20,02 3,95 13,55
7,9-diclor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
Formula 45 [p.t. = 150,5°C; diizopropil eter; 33%) IR în cm'1: 3230, 3070, 2970, 1570: Ή RMN (CDCIJÎn ppm: 8,20 (1H, <
7,70 (1H, m), 7,09 (4H, m), 3,89 [1n dd, J=1,5 Hz, J=11 Hz], 3,40 (1H, d, J=11 Hz), 3,31 (1H, dd, J=1,5 Hz, J=13,5 Hz), 1,82 [1H, d, J=13,5 Hz), 0,81 (3H, s), 0,59 (3H, s).
Analiza elementară
CH % Găsit 57,384,89 % Calculat 57,644,84
CI
20,02
20,02
N
3,99
3,95
13,55
RO 113040 Bl
5C
8-clor-7-fluor-3,3-dimetil-5-[2-piridil N-oxid )-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
Formula 46 [p.t. = 121 123C dnzopropil oxid, 24 o/ 1 oJ
IR în cm 1 3290 3070, 1485
Ή RMN [CDD.J in ppm. 8.23 [1H, m], 7,87 (1H. s). 7.60 [1H. d), 7.08 [4H, m). 3,58 [3H. m), 1.90 [1H, d, J=14 Hz), 0,84 [3H, s), 0,55 (3H, s).
Analiza elementară
C H CI F N 0
% Găsit 60,44 5,30 10,56 5,69 4,16
% Calculat 60,45 5,07 10,50 5,63 4,15 14,21
7,8-dimetoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridiI N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
Formula 47 [cromatografie cu silicagel și diclormetan/metanol; 98/2; p.t. = 174°C; acetat de etil]
IR în cm ': 3220, 3090, 2970, 1615, 1510 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,22 [1H, m),
7,18 (4H, m), 6,62 [1 H, s), 3,87 [3H, s), 3,80 (3H, s), 3,76 [1H, d, J=10 Hz],
3,50 [1H, d, J=10 Hz), 3,29 [1H, d, J=13 Hz], 1,92 [1H, d, J=13 Hz], 0,87 [3H, s), 0,55 (3H, s).
Analiza elementară
CH % Găsit 66,356,87 % Calculat 66,076,71
4,20
4,06 23,16
3,3-dimetil-5-[2-piridil N-oxid)-7-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5ol
Formula 48 [p.t. = 106... 107°C; hexan, 76%]
IR în crn1: 3400, 3110, 2950, 1615, 1590, 1500, 1480 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,05 [2H, m
7,13 [6H, m), 3,80 [1H, m), 3,50 [ 1 H m), 3,29 [1H, m], 1,95 [1H, d, J=13,5 Hz), 0,86 [3H, s), 0,54 [3H, s).
CH % Găsit 61,405,08 % Calculat 61,185,14
F NO
16,014,01
16,13 3,9613,58
RO 113040 Bl
3,3-dimetil-5-[2-piridil N-oxid)-8-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5ol
Hz), 0,88 (3H, s), 0,56 [3H, s).
7-brom-5-metoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil-Noxid)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepina
Formula 49 [cromatografie cu silicagel și diclormetan metanol 98/2); p.t.=102...105°C; ciclohexan; 27%)
IR în cm1: 3400, 3050, 2950, 1585, 1480 ’H RMN (CDCI3) în ppm: 8,20 (1 H, m),
7,37 (7H, m), 3,86 [1H, m), 3,55 (1H, m), 3,32 [1H, m), 1,95 [1H, d, J=14
[p.t.=178...180°C; acetat de etil; 33%) IR în cm ’: 2960, 1595, 1560, 1480 ’H RMN [CDCI3] în ppm: 8,06 [1H, m),
7,14 [6H, m), 3,98 [1H, d, J=11 Hz],
3,70 [1H, d, J=11 Hz], 3,33 [1H, d, J=14 Hz), 3,05 [3H, s), 1,61 [1H, d, J=14 Hz), 1,11 [3H, s), 0,95 [3H, s).
Analiza elementară
C H Br N □
%Găsit 56,96 5,50 21,10 3,58
% Calculat 57,15 5,33 21,13 3,70 12,69
Exemplul 5. Acetat de 7-brom-3,
3-dimetil-5-[2-piridiI N-oxid]-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-il
Formula 51 [p.t. = 145...147QC; izooctan/acetat de etil: 80/20]
IR în cm ’: 2950, 1730, 1605, 1480 ’H RMN (CDCI3) în ppm: 8,05 [1H, m),
7,17 [6H, m], 3,58 [3H, m), 2,19 [3H, s), 2,07 [1H, d, J=14 Hz), 0,93 [3H, s), 0,60 [3H, s).
Analiza elementară
C H Br N □
% Găsit 56,20 5,05 19,75 3,40
% Calculat 56,17 4,96 19,67 3,45 15,75
RO 113040 Bl
7-brom-4,5-epoxi-3,3-metil-5-(2-piridil Noxid)-2,3-dihidro-1 -benzoxepina
Formula 52 [cromatografie cu silicagel si acetat de etil; p.t.=186...187°C. etanol: 2CE ] IR în cm’1: 3060, 2970 1560. 148^ 1H RMN (CDCI3)în ppm 8.05 [1H -
7,22 (6H, m), 3,75 (2H. s) 2.98 (1 H s), 1,46 (3H, s), 1,17 |3H. s)
CH % Găsit 56,144,51 % Calculat 56,374,45
Br
22,27
22,06
N
3,76
3,87 □
13,07
13,26
7-brom-3,3-dimetil-5-(piridil N-oxid) 2, 3,
4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ol
Formula 53 [p.t.=200°C; etanol; 38%)
IR în cm'1: 3180, 2950, 1595, 1560, 1485 1H RMN (CDCI3)în ppm : 8,07 (2H, m),
7,14 (5H, m), 6,31 (1H, s), 3,78 [2H, s), 2,30 (1H, d, J=13,5 Hz), 1,88 (1H, d, J=13,5), 0,94 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Analiza elementară
C H Br N 0
% Găsit 56,03 5,03 21,71 3,85
% Calculat 56,05 4,98 21,94 3,85 13,18
7,8-diclor-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oxid)2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol
Formula 54 [p.t.=226...228°C, izopropanol; 23%) IR în cm'1: 3160, 2950, 1590 1H RMN (CDCI3)în ppm : 8,05 [2H, m),
7,17 (4H, m), 6,32 (1H, s), 3,81 (2H, s), 2,30 (1H, d, J=14Hz), 1,86 (1H, d, J=14 Hz), 0,96 (3H, s), 0,71 [3H, s).
Analiza elementară
C H Cl N 0
% Găsit 57,75 5,12 19,84 4,06
% Calculat 57,64 4,84 20,02 3,95 13,55
RO 113040 Bl
Exemplul G. 7-brom-3,3-dimetil5-(2-piridil)-2,3-dihidro-1-benzoxepina
Formula 55 □ soluție de 7-brom-3,3-dimetil-5(2-p iridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 benzoxepm-5-ol (13,9 g, 0,04 moli) și acid sulfuric concentrat (3,3 ml de soluție comercială) în benzen (170 ml) este încălzită timp de 3 h până la fierbere cu îndepărtarea apei. Soluția obținută se spală la temperatura de 25 C. cu o soluție de hidroxid de sodiu 1% și apoi cu apă. Faza organică este uscată pe sulfat de sodiu anhidru și concentrată la presiune redusă.
[13,2 g; p.t.=113...114°C; hexan; 70%) IR în cm1: 2950, 1580, 1560, 1480 Ή RMN (CDCI3]în ppm : 8,62 (1H, m),
7,30 (6H, m), 5,90 (1H, s), 3,93 (2H, s), 1,20 (6H, s).
Analiza elementară
CH % Găsit 61,614,96 % Calculat 61,834,88
Br NO
24,034,31
24,20 4,244,85
Folosind același procedeu se obțin următorii compuși: 7-clor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-
1-benzoxepina
Formula 56 [p.t.=100°C; hexan; 79%]
IR în cm'1: 2960, 1585, 1565, 1490 1H RMN (CDCI3) în ppm : 8,62 [1H, m),
7,28 (6H, m], 5,92 [1H, s], 3,91 (2H, s), 1,15 (6H, s)
7-f luor-3,3-d i meti l-5-( 2-p i r i d i I )-2,3-dihidro-
1-benzoxepina
Formula 57 [ulei galben vâscos; 38%)
IR în cm1: 2970, 1590, 1565, 1495 1H RMN (CDCI3) în ppm : 8,55 (1H, m), 7,02 (6H, m], 5,89 (1H, s), 3,90 (2H, s), 1,16 (6H, s)
3,3-d imetil-5-[2-piridil]-2,3-dihidro-1 benzoxepina
Formula 58 [ulei; 98%)
IR în cm·1; 2960, 1590, 1565, 1495 1H RMN (CDCI3)în ppm : 8,56 (1H, m),
7,20 (7H, m), 5,83 [1H, s), 3,94 (2H, s), 1,18 (6H, s)
3,3,7-trimetil-5-(2-piridil]-2,3-dihidro-1 -
RO 113040 Bl
Formula 62 [ulei galben; 77%)
IRîncm1: 2965, 1585, 1565, 1500 1H RMN (CDCI3) în ppm : 8,59 (1H. m).
7,29 (5H, m), 6,54 (1H, s], 5,86 [1H,
s), 3,92 (2H, s), 2.31 (1H, m), 1,09 (14H, m).
7-metoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,357
Formula 59 [ulei: 98%)
IR în cm1 2960, 1590, 1565, 1500 1H RMN (CDCI3) în ppm : 8,58 (1H, m),
7,10 (6H, m), 5,83 (1H, s), 3,91 (2H, s). 2,10 (3H. s). 1,18 (6H. s).
7-etjl-3.3-dimetil-5-{2-piridil)-2,3-dihidro-1benzoxepina
Formula 60 [ulei galben; 97%]
IRîncm'1: 2960, 1590, 1565, 1500 1H RMN (CDCI3) în ppm : 8,58 [1H, m),
7,14 (6H, m), 5,84 (1H, s], 3,91 (2H, s], 2,40 (2H, q), 1,16 (6H, s), 1,03 (3H, t) 7-izopropil-3,3-dimetil-5-(2-piridil]-2,3-
[ulei galben; 98%]
IR în cm1: 2960, 1585, 1485
Ή RMN (CDCI3) în ppm : 8,59 (1H, m),
7,64 (1H, m), 6,90 (5H, m], 5,84 [1H. s), 3,91 (2H, s), 2,68 [1H, m), 1,10 [12H, m).
3.3- dimetil-7-( 1 -metilpropil)-5-[2-piridil)-
2.3- dihidro-1 -benzoxepina
Formula 63 [p.t.=80°C, 78%)
IRîncm'1: 2960, 1585, 1565, 1495 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,54 (1H, m), 7,00 [6H, m), 5,85 [1H, s), 3,88 [2H, s), 3,50 [3H, s), 1,03 (6H, s).
3.3- dimetil-5-[2-piridil]-7-trifluormetoxi-
2.3- dihidro-1-benzoxepina
[p.t.=112°C, ciclohexan; 85%)
IR în cm'1: 3070, 3045, 2960, 1585, 1560 1H RMN (CDCI3) în ppm : 8,59 [1H, m),
7,66 [1H, m], 7,13 [4H, m), 6,59 (1H, s], 5,91 (1H, s], 3,91 (2H, s), 1,17 [6H, s).
3,3-dimetil-7-metiltio-5-(2-piridil]-2,3-
RO 113040 Bl
Formula 65 [p.f.QSmmHg=140...160°C; 6O%]
IR în cm1: 2970, 2870, 1585, 1560 1H RMN (CDCI3) în ppm : 8,58 [1H, m),
7,65 (1H,m ), 6,96 (5H, m), 5,87 (1H, 5
s), 3,90 (2H. s), 2,22 (3H, s), 1,19 (6H. s).
3,3-dimetil-7-fenil-5-[2-piridil)-2,3-dihidro-
Formula 66 [p.t.=115...12O°C; heptan; 42%) 20
IR în cm1: 3050, 2950, 1600 1H RMN (CDCIgJîn ppm : 8,60 (1H, m),
7,30 (11H, m), 5,91 (1H, s), 3,99 (2H, s), 1,21 (6H, s)
8-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3- 25 dihidro-1 -benzoxepină
Formula 67 [ulei galben; 90%]
IR în cm1: 3060. 2950. 1585, 1555.
1485. 1465 1H RMN (CDCIJ m ppm 8.59 [1H. m),
7,62 [1H, dd], 7.11 (4H. m). 6.61 [1H.
d, J-θ Hz). 5.90 (1H. s). 3 95 (2H. s).
1,18 (6H, s)
7-cian-3,3-dimetil-5-{2-piridil)-2,3-dihidro1 -benzoxepină
[cromatografie cu silicagel si ciclohexan/cloroform/metanol; 56/33/11; p.t.=155...157°C, acetat de etil, 57%) IR în cm'1: 2960, 2220, 1590, 1570, 1495 qH RMN [CDCI3)în ppm : 8,55 [1H, m),
7,37 (6H, m), 5,90 (1H, s), 3,95 [2H, s), 1,20 (6H, s).
Analiza elementară
C H N 0 .
% Găsit 78,06 5,94 10,14
% Calculat 78,23 5,84 10,14 5,79
8-cia n-3,3-d i meti l-5-( 2-p i rid i I )-2,3-d i h i d r o1-benzoxepină
Formula 69 [cromatografie cu silicagel și diclormetan; p.t. = 132°C; cristalizare din heptan; 30%]
IR în cm1: 2950, 2210, 1585, 1565, 1540, 1500 1H RMN (CDCI3) în ppm : 8,56 (1H, m),
7,66 [1H, m], 7,16 [4H, m), 6,83 [1H, d, J=8 Hz), 6,01 [1 H, s), 3,95 (2H, s),
1,19 (6H, s),
RO 113040 Bl
3.3- dimetil-5-(2-piridil)-7-trifluorometil-
2.3- dihidro-1 -benzoxepina
Formula 70 [p.t.=90°C; izooctan; 6O%]
IR în cm’: 2960, 1585, 1565, 1500
3,3-dimetil-5-(2-piridil)-8-trifluormetil2,3-
Formula 71 [ulei; 85%]
IRîncrn1: 2960, 1585, 1565, 1500 1H RMN (CDCI3) în ppm : 8,60 (1H, m),
7,34 (6H, m], 6,00 (1H, s), 3,98 (2H, s), 1,19 (6H, s)
3.3- dimetil-5-(2-piridil)-7-pentafluoretil-
2.3- dihidro-1 -benzoxepina
Formula 73 [ulei]
IR în cm'1: 2960, 1585, 1545 1H RMN (CDCIg) în ppm : 8,47 (1H, m],
7,22 (5H, m), 6,50 (1H, s), 4,05 (2H, s), 1,10(61-1, s).
7,8-diclor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3dihidro-1 -benzoxepina
Formula 74 [p.t.=98°C; hexan; 81%)
IR în cm’1; 2960, 1580, 1475 1H RMN (CDCIg) în ppm : 8,58 (1H, m],'
7,40 (5H, m), 5,88 (1H, s), 3,90 (2H, s], 1,15 (6H, s).
7,9-diclor-3,3-dimetil-5-(2-piridil]-2,3-
Formula 75 [p.t. = 124°C, heptan; 66%)
IRîncrn’1: 2970, 1585, 1470 1H RMN (CDCIg) în ppm : 8,59 (1H, m),
Formula 72 [ulei ; 90%)
IRîncrn'1: 2960, 1590, 1565, 1500
6,8-diclor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3dihidro-1 -benzoxepina
RO 113040 Bl
7.45 (4H, m), 6,62 (1H, d, J=1,5 Hz),
5,95 [1H, s) 4,00 [2H, s), 1,21 (6H.
s).
8,9-diclor-3,3-dimetil-3,3-5-{ 2-p iri d i I )-2,3dihidro-1 -benzoxepina
Formula 78 [p.t.=86°C; 94%)
IR în cm1: 2950, 1585, 1560, 1485 1H RMN [CDCIJ : 8,63 (1H. m). 7,68 (1H, m), 7,18 [3H. m), 6,55 [1H. ci).
5,90 (1H, s), 3,92 (2H, s), 1,15 (6H.
s)
9-etil-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3dihidro-1 -benzoxepina
Formula 76 [p.t.=112°C; heptan: 55%)
IR în cm1: 2970, 1580, 1475
Ή RMN (CDCI3) în ppm : 8,62 (1H, m),
7,67 (1H, m), 7,15 (2H, m), 6,92 [1H, d, J=8 Hz), 6,57 (1H, d, J=8 Hz), 5,92 (1H, s), 4,02 (2H, s], 1,22 (6H, s).
7,8-difluor-3,3-dimetil-5-[2-piridilJ-
2,3-dihidro-1-benzoxepina
Formula 77 [p.t.=86°C; cristalizare din pentan; 86%) IR în cm ’: 3070, 2970, 1585, 1510 1H RMN (CDCI3)în ppm : 8,58 (1H, m),
7,68 (1H, m), 6,85 (4H, m], 5,85 (1H, s), 3,93 (2H, s), 1,20 (6H, s).
8-clor-7-fluor-3,3-dimetil-5-[2-piridil)-2,3dihidro-1 -benzoxepina
Formula 79 [cromatografie cu silicagel si diclormetan; 95%)
IR în cm1: 2950, 1585 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,60 (1H, m),
7,64 [1H, m), 7,15 [2H, m), 6,70 [1H, dd, J=2 Hz, J=8 Hz], 6,30 (1H, dd, J=2 Hz, J= 10 Hz), 5,90 (1 H, s), 3,90 (2H, s), 2,69 (2H, q), 1,20 (9H, m).
7,8-dimetoxi-3,3-dimetil-5-[2-piridil)-2,3-
Formula 80 [p.t.=86°C; 57%)
IR în cm1: 2950, 1605, 1580, 1515 Ή RMN (CDCy în ppm : 8,61 (1 H, m),
7,63 (1H, m), 7,17 [2H, m), 6,59 [1H, s), 6,25 (1H, s), 5,76 (1H, s], 3,92 [2H, s), 3,64 [3H, s), 3,50 [3H, s),
1,16 (6H, s)
7-cian-3,3,8-trimetil-5-[2-piridil)-2,3dihidro-1 -benzoxepina
RO 113040 Bl
Formula 81 [cromatografie cu silicagel și diclormetan; p.t. = 171°C, toluen, 32%] IR în cm'1: 3060, 2870, 2220, 1610, 1585, 1560, 1495 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,59 (1H, m),
7,69 (1H, m), 7,19 (2H, m), 7,00 (1H, s), 6,90 (1H, s), 5,85 (1H, s), 3,95 (2H, s), 2,41 (3H, s), 1,19 (6H, s).
8-cian-3,3,7-trimetil-5-[2-piridil)-2,3-
Formula 82 [p.t.=136°C; hexan; 40%]
IR în cm1: 3070, 2980, 2230, 1590, 1500 1H RMN [CDCI3)în ppm: 8,56 (1H, m),
7,66 (1H, m], 7,17 (1H, s), 7,14 (2H, m), 6,62 (1H, s), 5,96 (1H, s), 3,90 (2H, s), 2,27 [3H, s), 1,18 (6H. s],
3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,7,8,9,10hexahidro-1-naftil [2,3-b]oxepina
Formula 83 [p.t.=75°C; cristalizare din hexan; 88%] IR în cm’1:2930, 1610, 1580, 1560, 1500 1H RMN (CDCI3) in ppm: 8,56 [1H, m], 7,60 (1H, m), 7,17 (2H, m], 6,71 (1H, s), 6,40 (1H, s), 5,75 (1H, s), 3,90 (2H, s), 2,56 (4H, m), 1,70 (4H, m),
1,14 (6H, s).
8-cian-3,3-dimetil-1-(2-piridil)-4,5-dihidro3H-benzo[f]cicloheptena
Formula 84 [cromatografie cu silicagel și acetat de etil/hexan: 25/75 amestec;
p.t. = 120°C; diizopropil eter; 31 %]
IR în cm1: 2960, 2915, 2230, 1585, 1560 ’H RMN (CDCI3) în ppm: 8,55 [1H, m), 7,62 (1H, m), 7,20 (5H, m), 6,30 (1H, s], 2,80 (2H, m), 1,88 [2H, m], 0,95 [6H, m],
7-brom-3,3-dimetil-5-[3-piridil]-2,3-
Formula 85 [p.t. = 116°C; heptan; 73%]
IR în cm’1: 2950, 1560, 1485, 1465 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,51 (2H, m),
7,35 (3H, m), 6,88 (2H, m), 5,74 [1H, s), 3,91 (2H, s), 1,17 (6H, s).
7-cian-3,3-dimetil-5-(3-piridil]-2,3-dihidro-
1-benzoxepina
RO 113040 Bl
C..,H.(N?0 MM=276.237
//
ΓΪ ] V'CHj
\ J CH, 0^
Formula 86
[cromatografie cu silicagel și amestec de ciclohexan/cloroform/metanol: 56/33/11; p.t.=150°C; heptan; 38%] IR în cm1: 3090, 2980, 2250, 1600, 1570, 1500 1H RMN [CDCI3] în ppm: 8,46 [2H, m),
7,18 (5H, m), 5,79 [1H, s], 3,95 [2H, s), 1,18 [6H, s).
7,8-d iclor-3,3-dimetil-5-(3-piridil)-2,3-
Formula 87 [p.t.=112°C; diizopropil eter; 36%]
IR în cm’1: 3020, 2970, 1590, 1565, 1540 1H RMN [CDCI3] în ppm: 8,54 [2H, m),
7,35 [2H, m], 7,10 [1H, s), 6,77 [1H, s), 5,72 [1H, s), 3,92 [2H, s), 1,17 [6H, s).
Exemplul 7. 7-etil-3,3-dimetil-5[2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzo-
Formula 88 soluție de 7-etil-3,3-dimetil-5-[2piridil]-2,3-dihidro-1-benzoxepină [75 g, 0,26 moli] în etanol 96% [95 ml) este introdusă într-o autoclavă de 125 ml. Se adaugă apoi paladiu cu umiditatea de 50% [0,3 g la 10% pe cărbune) Hidrogenul este introdus la presiune: 180 bar. întregul amestec este omogenizat timp de 4 h la 80°C. Suspensia se filtrează și se concentrează la presiune scăzută.
[ulei galben; 78%] IRîncm’1: 2960, 1590, 1570, 1495 Ή RMN [CDCI3] în ppm; 8,63 [1H, m],
7,30 [5H, m), 6,19 [1H, s], 4,54 [1H, dd, J= 2Hz, J=9 Hz), 3,89 (1H, d, J=12 Hz], 3,48 [1H, d, J=12 Hz), 2,42 [3H, m), 1,67 [1H, m), 1,20 [3H, s), 1,03 [3H, t), 0,85 (3H, s).
Exemplul 8. 3,3-dimetil-7-nitro-5[4-nitro-2-piridil)-2,3-dihidro-1-benzoxepina
Formula 89
Un amestec de 3,3-dimetil-5-[2piridil]-1-benyoxepin-5-ol [5 g, 0,018 moli) și o soluție comercială de acid sulfuric concentrat [32 ml) este răcit la 0°C. Se adaugă nitrat de sodiu [1,8 g, 0,02 moli], fracționat timp de 2 h, la 0°C, omogenizând. Amestecul din reacție este apoi turnat în apă cu gheață [100 ml] și extras cu diclormetan. Faza organică este spălată cu apă, uscată pe sulfat de sodiu anhidru și concentrată la presiune scăzută.
[1,4 g; p.t. = 180°C; acetat de etil; 25%) IRîncm’1: 3100, 2970, 1545, 1530, 1480 1H RMN [C0CI3)în ppm: 8,56 [1H, m],
8,34 [1H, d, J=2,50 Hz], 7,90 [1H, d, J=2,50 Hz], 7,48 [3H, m], 6,1 5 [1 H,
RO 113040 Bl
Formula 90 [cromatografie cu silicagel si acetat de etil; p.t. = 158... 16O°C; acetat de etil;
29%]
IR în cm1: 3040, 2960. 1480
Ή RMN (CDCIgJîn ppm: 8,25 (1H, m), 6,98 (6H, m). 5,82 (1H, s), 3,95 (2H, s). 1,19 (6H. s).
s], 4,15 (2H. s). 1,25 (6H. s).
Folosind procedeul descris pentru exemplul 4, se obțin următorii compuși:
7-brom-3,3-d i m etil-5-( 2-p irid il N-oxid)-2,3-
C H % Găsit 67,85 5,19 % Calculat 67,66 5,34
7-fluor-3,3-dimetil-5-[2-piridil N-oxid)-2,3-
C H Br N 0
% Găsit 59,24 4,68 23,09 3,91
% Calculat 58,97 4,66 23,08 4,05 9,24
7-clor-3,3-dimetil-[2-piridiI N-oxid]-2,3-diFormula 91 [p.t.=168...170QC; acetona; 15%]
IR în cm’1: 2960, 1480 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,25 (1H, m),
6,93 [6H, m), 5,84 [1H, s), 3,95 (2H, s), 1,19 (6H, s]
CI N 0
11,91 4,51
11,75 4,64 10,60
Formula 92 [p.t.=184... 185°C; acetat de etil; 28%]
IR în cm’1: 3050, 2950, 1490 1H RMN [CDCI3] în ppm: 8,23 [1H, m), 6,75 (6H, m), 5,83 [1H, s), 3,96 [2H, s), 1,19 (6H, s]
Analiza elementară
CH % Găsit 71,625,57 % Calculat 71,565,65
FN
6,914,81
6,664,91
O
11,22
RO 113040 Bl
Formula 93 [p.t. = 188...189 C. izopropan?: 19
IR în cm'1: 3050. 3010, 2960 3870.
1605, 1570, 1490 1H RMN [CDCI.] >n ppm 8.3 j i‘i· iu,’.
6,91 (7H, m], 5 80 (1H. s). 4.00 (2H.
s), 1,21 (6H, s]
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid}-2,3-dihidro1-benzoxepina
Analiza elementară
C H N 0
% Găsit 76,53 6,45 5,05
% Calculat 76,38 6,41 5,24 11,97
3,3,7-trimetil-5-(2-piridiI N-oxid]-2,3-dihidro-1 -benzoxepina
Formula 94 [p.t. = 146...147°C; acetat de etil]
IR în cm'1: 3030, 2960, 2930, 2870, 1605, 1570, 1490 1H RMN (CDCI3)în ppm: 8,23 (1H, m],
7,21 (3H, m), 6,89 (2H, m), 6,34 [1H, m], 5,75 (1H, s), 3,95 (2H, s), 2,11 (3H, s], 1,16 (6H, s).
Analiza elementară C H N 0
% Găsit 77,04 6,75 5,07
% Calculat 76,84 6,81 4,98 11,37
7-etiI-3,3-di metil-5-(2-pirid iI N-oxid ]-2, 3-d i-
Formula 95 [p.t.=126...129°C; acetat de etil/ diizopropil eter; 2/1; 20%]
IR în cm'1: 3030, 2960, 2930, 2870, 1610, 1575, 1500 1H RMN (CDCI3) în ppm- 8,28 (1H, m),
7,23 (3H, m), 6,94 [2H. m), 6,38 (1H, m), 5,78 (1H, s), 3,9l (2H, s), 2,43 (2H, q], 1,18 (6H, s), 1.04 (3H, t).
N
4,79
4,74
O
10,83
C H % Găsit 77,48 7,26 % Calculat 77,26 7,17
RO 113040 Bl
7-izopropil-3,3-dimetil-5-{2-piridil N-oxid)2,3-dihidro-1-benzoxepina
Formula 96 [p t =162...164°C: acetat de etil]
IR în cm1: 3025, 2950, 1500 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,26 [1H, m], 7,08 (5H, m], 6,38 (1H, s], 5,75 (1H, s], 3,95 (2H, s], 2,65 (1H, m), 1,10 (12H, m].
Analiza elementară
C H N □
% Găsit 77,43 7,50 4,49
% Calculat 77,64 7,49 4,53 10,34
3,3-dimetil-7-(1 -metilpropil)-5-(2-piridil Noxid]-2,3-dihidro-1 -benzoxepina
Formula 97 [cromatografie cu silicagel și diclormetan/metanol: 99/1; p.t. = 110...112°C; ciclohexan]
IR în cm'1: 3030, 2950, 1605, 1500, 1480
Ή RMN [CDCI3] în ppm: 8,28 (1H, m),
7,20 [3H, m], 6,91 (2H, m), 6,33 (1H, s], 5,77 (1H, s], 3,98 (2H, s], 2,32 (1H, m], 1,18 [6H, s], 1,05 (8H, m).
Analiza elementară
C H N 0
% Găsit 77,93 7,81 4,24
% Calculat 77,98 7,79 4,33 9,89
7-metoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid]-2,
3-dihidro-1 -benzoxepina
Formula 98 [p.t. = 164...166°C; acetat de etil]
IR în cm'1: 3050, 2960, 1615, 1580, 1510, 1495 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,20 [1H, m],
6,93 (5H, m], 6,14 (1H, m], 5,79 (1H, s], 3,93 [2H, s], 3,56 (3H, s), 1,15 (6H, s).
N □
4,71
4,71 16,14
C H % Găsit 73,00 6,49 % Calculat 72,70 6,44
RO 113040 Bl
3,3-d i metil-5-( 2-p i rid i I N-oxid]-7-trifluor metoxi-2,3-dihidro-1-benzoxepina
2-ibH16F3N03 ___MM=351.325
| \^CH3
k / CH3
o—
Formula 99 [p.t. = 157... 159°C, acetat de etil]
IR în cm1: 3070, 2970, 1495 1H RMN (CDCIJ în ppm: 8,24 (1H, m],
7,14 (5H. m], 6,39 (1H, s], 5,85 [1H, s], 3,96 [2H, s], 1,19 (6H, s).
Analiză elementară
C H F N 0
% Găsit 61,79 4,77 16,38 3,91
% Calculat 61,53 4,59 16,22 3,99 13,66
N-oxid]-7-trifluor3,3-d i m e t i I-5-(2-p i r i d i I metil-2,3-dihidro-1 -benzoxepina
C
64,55
64,47
H
4,76
4,81
Formula 100 [p.t. = 152... 1 53°C; acetat de etil/hexa: 1/2]
IR în cm'1: 3060, 2970, 1610, 1495 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,20 (1H, m],
7,13 (6H, m], 5,89 (1H, s], 4,00 (2H, s], 1,18 (6H, s).
% Găsit % Calculat
F N 0
17,55 4,10
17,00 4,18 9,54
3,3-dimetil-7-metilsulfonil-5-(2-piridil Noxid]-2,3-dihidro-1 -benzoxepina
C1BHiaNO4S MM=345,418
Formula 101 [cromatografie cu silicagel și acetonă; p.t.=200°C, diizopropil eter]
IR în cm'1: 2970, 1600, 1565, 1490 1H RMN [CDCI3] în ppm: 8,23 (1H, m),
7,65 [1H, m], 7,19 (5H, m], 5,97 [1H, s], 4,04 (2H, s], 2,91 (3H, s], 1,22 (6H, s).
Analiză elementară
CH % Găsit 62,865,64 % Calculat 62,595,54
N
3,95
4,06
O
18,25
18,53
S
9,25
9,28
RO 113040 Bl
3,3-dimetil-7-fenil-5-[2-piridil N-oxid)-2,3Formula 102 [cromatografie cu silicagel și amestec de acetat de etil/cloroform/metanol: 60/
30/10; p t = 165...168°C; 35%)
IR in cm' 3050, 2960, 1605
H RMN (CDCI3) în ppm. 8,24 (1H, m), 7.08 (11H, m), 5,82 (1H. s). 3,98 [2h. s), 1,16 [6H, s)
Analiza elementară C H N 0
% Găsit 80,04 6,20 4,01
% Calculat 80,44 6,16 4,08 9,32
8-brom-3,3-d i metil-5-[2-pirid i I N-oxid]-2,3-
Formula 103 [cromatografie cu silicagel și diclormetan/metanol: 98/2; p.t. = 135.,.137°C, diizopropil eter/acetat de etil: 60/40] IR în cm'1: 3080, 2970, 1590, 1550, 1480 ’H RMN [CDCI3] în ppm: 8,21 [1H, m), 7,09 [5H, m), 6,40 [1H, d, J=8 Hz), 5,81 [1H, s), 3,95 [2H, s), 1,17 [6H, s)
Analiza elementară
C H Br N 0
% Găsit 59,23 4,70 22,94 3,97
% Calculat 58,97 4,66 23,08 4,05 9,24
7-cian-3,3-dimetil-5-[2-piridil N-oxid)-2,3-
Formula 104 [p.t.=206...207°C; acetat de etil; 33%) IR în cm’: 2985, 2220, 1595, 1560, 1490 ’H RMN [CDCI3] în ppm: 8,79 [1H, m], 8,05 [4H, m), 7,25 [1H, d, J=8 Hz),
6,88 (1H, d, J=2Hz), 6,22 [1H, s),
4,15 [2H, s), 1,30 [6H, s).
N O
9,40
9,58 10,95
C H % Găsit 74,09 5,57 % Calculat 73,95 5,52
RO 113040 Bl
8-cian-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-2,3dihidro-1 -benzoxepina
Formula 105 [cromatografie cu silicagel si diclormetan/metanol: 98/2; p.t. = 195. .197 C. etanol]
IR în cm1: 3090, 2970. 2230, 1550 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,20 (1H. m],
7,18 (5H, m), 6,64 (1H, d, J=( Hz).
5,95 (1H, s), 3,96 [2H, s), 1,20 (6H, s).
Analiza elementară
C H N 0
% Găsit 74,21 5,61 9,77
% Calculat 73,95 5,52 9,58 10,95
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-8-trifluormetil-2,3-dihidro-1-benzoxepina
Formula 106 [p.t.=130...131°C; hexan; 25%)
IR în cm'1: 3060, 2960, 1570, 1485 1H RMN (CDCIg) în ppm: 8,25 (1H, m], 7,03 (6H, s], 5,95 (1H, s), 4,01 (2H, s], 1,19 (6H, s).
Analiza elementară
C H F N 0
% Găsit 64,74 4,93 17,00 4,18
% Calculat 64,47 4,81 17,00 4,18 9,54
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-7-pentafluoretil-2,3-dihidro-1-benzoxepina
C19H16F5ND2 MM=385,333
Formula 107 [p.t. = 161 ...162°C; acetat de etil]
IR în cm'1: 3070, 2970, 1610, 1585, 1600, 1590 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,25 (1H, m), 7,98 (6H, m), 5,93 (1H, s), 4,03 (2H, s], 1,20 (6H, s).
Analiza elementară
C H F N 0
% Găsit 59,52 4,31 24,27 3,62
% Calculat 59,22 4,19 24,65 3,64 8,30
RO 113040 Bl
3,3-dimetil-7-nitro-5-(4-nitro-2-piridil Noxid)-2,3-dihidro-1-benzoxepina
Formula 108 [cromatografie cu silicagel și acetat de etil/cloroform/metanol: 60/30/10;
p.t.=228°C; metanol]
IR în cm1: 3100, 2970, 1545, 1530, 1480 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,37 [1H, d, J=2,70 Hz], 8,25 [1H, m, J=2,50 Hz],
7,65 (1H, d, J=2,70 Hz], 7,38 [3H, m, J=2,50 Hz), 6,17 [1H, s), 4,21 [2H, s),
1,28 (6H, s).
Analiza elementară
C H N 0
% Găsit 57,35 4,25 11,49
% Calculat 57,14 4,23 11,76 26,86
8-cian-3,3-dimetil-1 -(2-piridil N-oxid)-4,5dihidro-3H-benzo[f]cicloheptena
Formula 109 [cromatografie cu silicagel și amestec de cilcohexan/cloroform/metanol: 70/20/10; p.t.=189°C; toluen; 42%) IR în cm’1: 2950, 2225, 1595 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,08 [1 H, m), 7,27 (5H, m), 6,85 [1H, s), 5,92 [1 H, s], 2,93 (2H, m), 1,88 (2H, m), 0,95 [6H, m).
Analiza elementară
C H N 0
% Găsit 78,30 5,90 9,39
% Calculat 78,59 6,25 9,65 5,51
6,8-diclor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)2,3-dihidro-1 -benzoxepina
Formula 110 [p.t.=163...164°C; acetat de etil)
IR în cm'1: 3050, 2970, 1590, 1550
Ή RMN (CDCIg) în ppm: 8,09 [1H, m),
7,47 [5H, m), 6,21 [1H, s), 4,00 [2H, s), 1,15 [6H, s).
C H CI N □
% Găsit 60,75 4,70 21,26 4,12
% Calculat 60,73 4,50 21,09 4,17 9,52
RO 113040 Bl
7,8-diclor-3.3-dimetil-5-{2-piridι1 N-oxid]2,3-dihidro-1 -benzoxepina
Formula 111 [p.t.=173...174°C; acetat de etil; 37%] IR în cm1: 3070, 2960, 1475 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,20 (1H, m),
7,20 (4H. m), 6,60 (1H, s], 5,85 (1H, s), 3,95 (2H, s), 1,15 (6H. s).
Analiza elementară
C H Cl N 0
% Găsit 60,47 4,46 21,11 4,12
% Calculat 60,73 4,50 21,09 4,17 9,52
7,9-diclor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxidJ2,3-dihidro-1-benzoxepina
Formula 112 [p.t. = 155...157°C; diizopropil eter/ acetat de etil: 70/30; 3O%]
IR în cm1: 3035, 1470, 1419 1H RMN {CDCI3) în ppm: 8,22 [1H, m),
7,34 (4H, m), 6,42 (1H, d, J=2Hz],
5,88 (1H, s), 4,02 (2H, s], 1,21 (6H, s).
Analiza elementară
C H Cl N 0
% Găsit 60,83 4,55 20,82 4,16
% Calculat 60,73 4,50 21,09 4,17 9,52
8,9-diclor-3,3-dimetil-5-(2-piridiI N-oxid]2,3-dihidro-1 -benzoxepina
Formula 113 [p.t.=168°C; acetat de etil; 26%]
IR în cm'1: 2960, 1470, 1422 'H RMN (CDCI3) în ppm: 8,20 (1 H, m),
7,25 (3H, m), 6,95 (1H, d, J=8 Hz), 6,42 (1H, d, J=8 Hz], 5,85 (1H, s), 4,07 (2H, s], 1,24 [6H, s).
Analiza elementară
C H Cl N 0
% Găsit 61,14 4,71 21,21 4,07
% Calculat 60,73 4,50 21,09 4,17 9,52
RO 113040 Bl
7,8-difluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)2.3-dihidro-1 -benzoxepina
Formula 114 [p.t. = 163... 165°C; acetat de etil]
IR în cm1: 3060, 2965, 1600, 1515 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,23 (1H, m],
7,28 (3H, m), 6,80 (1 H, dd, J=7,0 Hz],
6,35 (1H. dd. J=8,0 Hz], 5,80 (1H, s],
3,95 (2H. s], 1,18 (6H, s).
C H F N 0
% Găsit 67,36 4,56 12,73 4,95
% Calculat 67,32 4,99 12,53 4,62 10,55
8-clor-7-fluor-3,3-dimetil-5-[2-piridil Noxid]-2,3-d i h i d ro-1 -benzoxepina
Formula 115 [p.t. = 149... 151 °C; acetat de etil]
IR în cm'1: 3050, 2970, 1485 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,20 (1 H, m],
7,15 (4H, m), 6,35 [1H, d), 5,85 (1H, s], 3,93 (2H, s], 1,14 [6H, s).
Analiza elementară
C H CI F N 0
% Găsit 64,04 4,82 11,16 5,91 4,41
% Calculat 63,85 4,73 11,09 5,94 4,38 10,01
9-etil-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)
-2,3-dihidro-1 -benzoxepina
Formula 116 [cromatografie cu silicagel și amestec acetonă/acetat de etil: 50/50; p.t.=120...122°C; diizopropil eter] IR în cm'1: 2960, 2940, 1610, 1590 1H RMN [CDCI3] în ppm: 8,20 (1H, m],
7,20 [3H, m), 6,69 (1H, dd, J=2 Hz, J= 8 Hz], 6,25 [1H, dd, J=2 Hz, J=10 Hz), 5,79 (1H, s), 3,94 (2H, s), 2,66 (2H, q], 1,19 (6H, s), 1,16 [3H, t).
Analiza elementară
C H F N 0
% Găsit 73,12 6,54 6,18 4,58
% Calculat 72,82 6,43 6,06 4,47 10,21
RO 113040 Bl
7,8-dimetoxi-3,3-dimetil-5-[2-piridil N-oxid ]-2,3-dihidro-1 -benzoxepina
Formula 117 [cromatografie cu silicagel si diclormetan/metanol: 98/2; p.t.=146°C; acetat de etil]
IR în cm'1: 3110, 2950, 1615, 1520, 1490 1H RMN [CDCI3] în ppm: 8,26 [1 H, m),
7,25 [3H, m), 6,57 [1H, s], 6,08 (1H, s), 5,70 [1H, s), 3,99 [2H, s), 3,81 (3H, s], 3,56 [3H, s), 1,19 [6H, s).
Analiza elementară
CH % Găsit 69,866,70 % Calculat 69,706,47
N O
4,12
4,28 19,55
7-cian-3,3,8-trimetil-5-(2-piridil N-oxid)2,3-dihidro-1-benzoxepina
Formula 118 [cromatografie cu silicagel și amestec cloroform/metanol: 98/2;
p.t.=23O...235°C; toluen/diizopropii eter] IR în cm'1: 3060, 2950, 2210, 1605, 1495
CH % Găsit 74,396,00 % Calculat 74,495,92
N □
8,93
9.15 10.45
8-cian-3,3,7-trimetil-5-[2-piridil N-oxidJ2,3-dihidro-1 -benzoxepina
Formula 119 [p.t.=182°C; toluen; 30%]
IR în cm'1: 3070, 2960, 2225, 1605, 1545, 1490 1H RMN [CDCI3] în ppm: 8,20 (1H, m],
7,22 [4H, m], 6,44 (1H, s), 5,90 [1H, s], 3,92 [2H, s], 2,26 [3H, s), 1,18 [6H, s).
CH % Găsit 74,705,91 % Calculat 74,495,92
N O
9,04
9,15 10,45
RO 113040 Bl
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-2, 3, 7,
8,9,1O-hexahidro-1 -naftil[2,3-b)oxepina
Formula 120 [cromatografie cu silicagel s, d.clormetan/metanol 98/2; p.t = 184 C. toluen] IR în cm1: 2930, 1610 1550 1500 ’Ή RMN [CDCIJ în ppm 8 2. :'8 mj
7,22 (3H, m). 6.72 (1H. s] 6 24 (1 H. s), 5,69 (1H s). 3 95 (2H s] 2 58 (4H, m), 1,70 (4H, m). 1,16 [6H, s).
Analiza elementară
C H
% Găsit 78,30 7,39
% Calculat 78,47 7,21
7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-2, 3,
4,5-tetrahidro-1-benzoxepina
N 0
4,48
4,36 9,96
Formula 121 [p.t.=88...89°C; diizopropil eter]
IR în cm’1: 3060, 3020, 2960, 2930, 2870, 1610, 1490 1H RMN [CDCI3)în ppm: 8,28 (1H, m),
7,16 (3H, m), 6,96 (2H, m], 6,45 (1H, m], 5,20 (1H, dd, J=2 Hz, Hz),
3,71 [2H, s), 2,50 (3H, m), 1,70 (1 H, dd, J=2 Hz, J=13,5 Hz), 1,07 (3H, s), 1,06 (3H, t), 0,80 (3H, s).
Analiza elementară
C H N 0
% Găsit 76,63 7,75 4,62
% Calculat 76,73 7,80 4,71 10,76
7-brom-3,3-dimetil-5-[3-piridilN-oxid)-2,3dihidro-1 -benzoxepina
Formula 122 [p.t. = 161...162°C; acetat de etil; 50%) IR în cm'1: 3090, 2950, 1580, 1540, 1460 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,19 [2H, m],
7,23 (3H, m), 6,90 (2H, m], 5,77 [1H, s), 3,90 (2H, s), 1,17 [6H, s).
C H Br N 0
% Găsit 59,07 4,72 22,99 4,13
% Calculat 58,97 4,66 23,06 4,05 9,26
RO 113040 Bl
7-cian-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oxid)-2,3dihidro-1 -benzoxepina
Formula 123 [p.t. = 162... 1 64°C; acetat de etil; 45%)
IR în cm1: 3070, 2960. 2230, 1600 1H RMN (CDCIg) în ppm: 8,17 (2H. m),
7,25 [5H, m), 5,85 (1H. s). 3.92 (2H,
s), 1,15 (6H. s).
CH % Găsit 73,895,52 % Calculat 73,955,52
N O
9,68
9,58 10,95
7,8-diclor-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oxid]-
2,3-dihidro-1 -benzoxepina
C17H15CI2N02 MM=336,217
Formula 124 [137...139°C; izooctan și diizopropil eter: 50/50; 46%)
IR în cm’1: 3120, 3030, 2950, 1590, 1540 1H RMN (CDCIg) în ppm: 8,20 (2H, m),
7,16 [3H, m), 6,80 (1H, s), 5,79 (1H, s), 3,90 (2H, s), 1,19 (6H, s).
C H Cl N □
% Găsit 60,70 4,54 21,24 4,05
% Calculat 60,73 4,50 21,09 4,17 9,52
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-2,3-dihidro1 -benzoxepin-7-carbonamida
Formula 125 [p.t.=21 5...217°C; metanol; 28%)
IR în cm’1; 3400, 3200, 2970, 1665, 1605 1H RMN (CDCIg) în ppm: 8,16 (1H, m),
7,35 (6H, m), 5,85 (1H, s), 3,93 (2H, s), 1,13 [6H, s).
CH % Găsit 69,495,84 % Calculat 69,665,85
N O
8,80
9,03 15,47
RO 113040 Bl
3,3-dimetil-7-fenilsulfonil-5-(2-piridil Noxid)-2,3-dihidro-1-benzoxepina
C23H21N04S MM=4O7.49O
Formula 126 [p.t. = 167...169°C; diizopropil eter.
9%]
IR în cm'1: 3060, 2950, 1600, 1560.
1490 ’H RMN (CDCIJ în ppm: 8,20 (1H m).
7,38 (11H, m), 5,93 (1H. s], 3,9S î?H s), 1,19 (6H,s)
Analiza elementară
CH % Găsit 67,845,34 % Calculat 67,795,20
N
3,42
3,44 □
15,57
15,71
S
7,83
7,87
7-clor-8-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxidJ2,3-dihidro-1 -benzoxepina
C19H2OCIN02 MM=329,829 A
V
o* Λ
cl. \^,ch3
/xH3
Et*
Formula 127 [p.t.=144...146°C; acetat de etil; 34%) IR în cm1: 3070, 2950, 1485 1H RMN (CDCIJÎn ppm: 8,23 (1H, m],
7,20 (3H, m), 6,87 (1H, s], 6,50 (1H, s], 5,78 [1H, s], 3,95 (2H, s], 2,62 (2H, q], 1,18 (3H, t], 1,15 (6H, s).
Analiza elementară
C H Cl N □
% Găsit 69,25 6,01 10,89 4,26
% Calculat 69,19 6,11 10,75 4,25 9,70
8-brom-3,3-dimetil-1-(2-piridil N-oxid)-3Hbenzo[f]-ciclohepta-1,4-dienă
Formula 128 [p.t. = 167°C, diizopropil eter; 10%]
IR în cm'1: 3080, 2980, 1485 1H RMN [CDCI3] în ppm: 8,11 (1H, m],
7,15 (6H, m], 6,52 (1H, d, J=10 Hz],
5,88 (1H, s], 5,75 (1H, d, J=10 Hz],
1,11 (6H, s).
Analiza elementară
C H Br N 0
% Găsit 63,16 4,56 23,05 4,09
% Calculat 63,17 4,71 23,35 4,09 4,68
RO 113040 Bl
3.3-dimetil-7-(2-metilpropil)-5-(2-piridil Noxid)-2,3-dihidro-1-benzoxepina
Formula 1 30 [p.t «114 . 116°C; diizopropil eter;
25%]
IR în cm1· 3060, 2960. 1500, 1490 ηΗ RMN (CDCIJ în ppm: 8,20 (1 H, m),
7,20 (3H. m). 6,86 (2H. m), 6,30 (1H, s). 5 76 (1H. s). 3.95 (2H, s). 2.22 (2H, d), 1,68 (1H, m), 1,16 (6H, s), 0,8 (3H, s). 0,58 (3H. s).
Analiza elementară
C H N 0
% Găsit 77,92 7,55 4,42
% Calculat 77,98 7,79 4,33 9,89
7-clor-3,3,8-trimetil-5-(2-piridil N-oxid)2,3-dihidro-1 -benzoxepina
Formula 131 [p.t. = 178...180°C; acetat de etil; 20%] IR în cm'1: 3060, 2960, 1610, 1490 1H RMN (CDCIgJîn ppm: 8,19 [1H, m),
7,20 (3H, m), 6,85 (1H, s), 6,49 (1H, s), 5,75 (1H, s), 3,92 (2H, s), 2,22 (3H, s), 1,15 (6H,s)
Analiza elementară
C H CI N Q
% Găsit 68,74 5,73 11,48 4,42
% Calculat 68,48 5,75 11,23 4,44 10,13
7-brom-8-clor-3,3-dimetil-5-(2-piridiI N-oxid ]-2,3-dihidro-1 -benzoxepina
Formula 132 [p.t.=182... 183°C; acetat de etil; 44%] IR în cm’1; 3060, 2950, 1580, 1540, 1470 1H RMN (CDCI3)în ppm: 8,22 (1H, m),
7,22 (3H, m), 7,08 (1H, s), 6,72 [1H, s), 5,83 (1H, s], 3,95 (2H, s), 1,17 (6H,s).
Analiza elementară
C H Br CI N □
% Găsit 53,72 3,87 20,89 9,46 3, 75
% Calculat 53,63 3,97 20,99 9,31 3, 68 8,41
RO 113040 Bl
8-clor-7-cian-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid)-2,3-dihidro-1 -benzoxepina
C?rH.,CIN?Q? MM=326,786
Formula 133 [p.t.=206...207°C; acetat de etil; 53%]
IR în cm’1: 3080, 2990, 2240, 1600.
1550, 1490 1H RMN (CDCIJÎn ppm: 8,20 (1H. m]
7,23 (3H. m], 7,13 (1H, s), 6,83 (1H.
s), 5,93 (1H, s], 4,02 (2H, s), 1.20 (6H, s).
Analiza elementară
C H CI N 0
% Găsit 65,51 4,56 10,89 8,48
% Calculat 66,16 4,63 10,85 8,57 9,79
8-clor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oxid]-7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-benzoxepina
Formula 134 [p.t. = 158... 161°C]
IR în cm'1: 3080, 2980, 1610, 1565, 1495 1H RMN (CDCI3J în ppm: 8,18 (1H, m),
7,58 (4H, m), 6,80 (1H, s), 5,88 (1H, s), 3,98 (2H, s], 1,15 (6H, s).
Analiza elementară C H CI F N 0
% Găsit 58,42 4,24 9,99 14,79 3,83
% Calculat 58,46 4,09 9,59 15,42 3,79 8,65
8-brom-3,3-dimetil-1-(2-piridilN-oxid)-4,5dihidro-3H-benzo[f]-ciclohept-1-enă
Formula 135 [p.t. = 173...175°C; toluen; 43%]
IR în cm'1: 3070, 2960, 1590, 1490 1H RMN (CDCIg) în ppm: 8,11 (1H, m],
7,18 (5H, m), 6,73 (1H, d), 5,90 (1H, s), 2,59 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,09 (6H, s).
Analiza elementară Br N □
C H
% Găsit 62,80 5,25 23,26 3,93
% Calculat 62,80 5,27 23,21 4,07 4,65
RO 113040 Bl
100
Formula 136 [p.t.=191... 192°C; izopropanol; 45'3]
IR în cm'1: 3060, 2950. 1595. 15E5
1560, 1485 1H RMN (CDCI3) în ppm 8.08 (1H
7,45 (11H, m], 5,95 (1 H. s], 2,92 |2Η m], 1,88 (2H, m), 1,10 (6H s]
3,3-dimetil-8-fenilsulfonil-1-{2-piridil N-oxid]-4,5-dihidro-3H-benzo[F]ciclohept-1-
Analiza elementară
C H N 0 S
% Găsit 70,86 5,82 3,34 7,83
% Calculat 71,08 5,72 3,45 11,84 7,91
7,8-diclor-3,3-dimetil-1-(2-piridil N-oxid]4,5-dihidro-3H-benzo[f]ciclohept-1 -enă
Formula 1 37 [p,t,=195... 196°C; toluen; 25%]
IR în cm'1: 3070, 2970, 1550, 1480 1H RMN (CDCI3) în ppm: 8,12 (1H, m],
7,25 [4H, m), 6,68 (1H, s], 5,92 (1H, s], 2,61 (2H, m], 1,85 (2H, m], 1,11 (6H, s].
Analiza elementară
C H CI N 0
% Găsit 64,32 5,17 21,10 4,31
% Calculat 64,38 5,13 21,22 4,19 4,79
8-brom-4,4-dimetil-1 -(2-piridil N-oxid)-3,4dihidro-3H-benzo[f]ciclohept-1-enă
Formula 138 [p.t. = 137...139°C; diizopropil eter; 20%]
IR în cm'1: 2960, 2930, 1610, 1590, 1550, 1490 1H RMN [CDCI3] în ppm: 8,12 (1H, m],
7,12 (6H, m], 6,51 (1H, d], 2,58 [2H, s], 1,74 (2H, d], 1,05 (6H, s].
Analiza elementară C H Br N 0
% Găsit 62,80 5,14 23,27 4,04
% Calculat 62,80 5,27 23,21 4,07 4,65
RO 113040 Bl
101
102
Hemisulfat de 7-fluor-3.3-dimetil-5-(2-pirl· dil N-oxid)-2,3-dihidro-1 -benzoxepina
Formula 139 [p.t.= 198.. ,199°C; etanol; 33%]
IR în cm’·. 3090, 2970, 1620, 1580, 1500
Ή RMN (CDCI3) în ppm: 10,28 (1H. s),
8,36 (1H, m), 7,55 (3H. m], 6,99 (2H, m). 6,07 (2H, m), 3,90 (2H, s), 1,14 (6H, s).
Analiza elementară
C H F N 0 S
% Găsit 61,06 5,45 5,46 4,19 5,01
% Calculat 61,07 5,12 5,68 4,19 19,14 4,80
Clorhidrat de 7,8-diclor-3,3-dimetil-5-(2pîridil N-oxid]-2,3-dihidro-1-benzoxepina
Formula 140 [p.t. = 182...186°C; acetonă, 60%]
IR în cm1: 3090, 2970, 2270, 1700, 1605, 1525 1H RMN [CDCI3] în ppm: 11,78(1H, s], 8,43 (1H, m), 7,63 [3H, m), 7,26 (1H, s), 6,55 (1H, s), 6,00 (1H, s), 3,95 (2H, s], 1,15 (6H, s]
Analiza elementară
C H CI N 0
% Găsit 54,74 4,24 27,89 3,90
% Calculat 54,78 4,33 28,54 3,76 8,59
Exemplul 9. Acidul 4-(4-fluorfenoxi)-3,3-dimetil-butanoic
C12H15FC3 MM=226,247
Formula 141 45
O suspensie de 4-fluorfenol [21,3 g, 0,19 moli) și hidroxid de sodiu (7,6 g, 0,19 moli] în r?-butanol sub un jet de azot anhidru este încălzit cu ajutorul unei băi de ulei la 190°C timp de 10 min. 50 Reactorul este echipat cu un sistem de distilare pentru eliminarea apei prin îndepărtare azeotropică. încălzirea este continuată până la distilarea întregului nbutanol. Apoi este adăugată
3,3-dimetilbutirolacetonă (22,8 g, 0,20 moli). Mediul de reacție este încălzit 10 h la 160°C prin adăugarea apei (65 ml]. Soluția obținută este spălată cu diclormetan și decantată. Faza apoasă este acidulată și acidul dorit este extras cu diclormetan uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Soluția este concentrată la presiune redusă și reziduul uleios este distilat.
[p.f. [53,2 Pa = 0,44 mm Hg) =
130... 1 34°C; 75 %]
IR în cm'1: 3480, 2200, 1705, 1600, 1505 1H RMN (CDCI3) în ppm: 10,75 (1H,m), 6,82 (4H, m], 3,66 (2H, s), 2,40 (2U, s), 1,11 (6H,s).
Exemplul 10 Se prepară o cornRO 113040 Bl
104
103 poziție sub formă de tablete.
Componenți și cantitățile sunt date în tabelul 3 de mai jos.
Tabelul 3
Compusul cu formula 91 5 mg
Celuloză microcristalină 90 mg
Lactoză 144 mg
Amido glicolat de sodiu 10 mg
Stearat de magneziu 1 mg
250 mg
Exemplul 11. Se prepară o compoziție sub formă de capsule gelatinoase.
Componenți și cantitățile sunt date în tabelul 4 de mai jos.
Tabelul 4
Compusul cu formula 111 10 mg
Celuloză microcristalină 109 mg
Lactoză 100 mg
Amidon 30 mg
Stearat de magneziu 1 mg
250 mg
Revendicări

Claims (14)

  1. Revendicări legătură suplimentară cu R;Rg reprezintă un atom de hidrogen, o grupă hidroxi sau R5 împreună cu R, formează o legătură sau o grupă =0,R6 reprezintă o grupă cu formula:
    în care R10 și R1V împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați, formează o grupă heterociclică cu azot, eventual aromatică mono sau biciclică cu 3 până la 11 atomi, inclusiv unul sau 2 atomi de azot, opțional substituită la atomii de carbon cu 1 până la 7 grupe de tipul hidroxi, nitro, ciano, alchil (C^Cy) sau alcoxi (C1-C7), fiind posibil ca cel puțin unul din atomii de azot ai heterociclului să fie N-oxidat; R7 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă hidroxi, alcoxi (Cr C7), sau aciloxi (C^Cy) sau R5 împreună cu Ry formează o legătură sau o grupă =O;Rb și Rg, sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen sau de halogen, o grupă hidroxi, nitro, ciano, trifluorometil, trifluorometoxi, pentafluoroetil, alchil (0.,-Cy), alcoxi (C^Cyj, alchiltioiC^Cy], aciltiofC^Cy], alchilsulfonil (C^Cy), sau alchilsulfinil (C-j-Cy), o grupă având formulele:
    1. Derivați heterociclici de benzocicloheptene, benzoxepine sau benzotiepine, caracterizați prin aceea că au formula generală structurală I :
    în care R12 și R13 sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil (C^Cy), sau RB și Rg reprezintă o grupă arii (C6-C10), aril(C6-C10) sulfinil, opțional substituită cu 1 până la 6 substituenți aleși dintre halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxil, carbamoil, trifluorometil, trifluorometoxi, pentafluoroetil, alchil (C1 _Cy), alcoxi (C^Cy), alchiltio (C^ C7), aciltio (Οη-Ο/], sau R8 și Fț care sunt identici sau diferiți, reprezintă un heterociclu cu 3 până la 11 atomi în ciclu inclusiv 1-până la 4 heteroatomi identici sau diferiți de tipul O, S și N, opțional substituit de 1 până la 6 substituenți de în care X reprezintă O sau CHR, R fiind un atom de hidrogen sau R împreună cu
    Rv formează o legătură,Rv R2, R3 și R4, sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil [C-j-Cy], fiind posibil ca Rn să formeze o
    RO 113040 Bl
    105 tipul halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxil, carbamoil, trifluorometil, trifluorometoxi, pentafluoroetil, alchil (C:-C7), alcoxi (CnC7), alchiltio [Ct-CU,], aciltio (Οη-C7), alchilsulfonil (Csau alchilsulfinii [Ο:-Ο7) sau Rg și R3 împreună formează o grupă (CH2)n, n fiind un număr cuprins între 1 și 6 sau R8 și Rg împreună formează un heterociclu cu 3 până la 11 atomi în ciclu inclusiv 1 până la 4 heteroatomi identici sau diferiți de tipul O, S, sau N, eventual substituit de 1 până la 6 substituenți de tipul halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxil, carbamoil, trifluorometil, trifluorometoxi, pentafluoroetil, alchil (C.,C7], alcoxi (C.1-C7), alchiltio (C-j-C/J, aciltio (C:^), alchilsulfonil (C,^), sau alchilsulfinil (C.1-C7), precum și N-oxizii și sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
  2. 2. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, X reprezintă un atom de oxigen.
  3. 3. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R; și R2 reprezintă un atom de hidrogen.
  4. 4. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R5 reprezintă un atom de hidrogen.
  5. 5. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că ,Rg poate fi 2-piridil, 2-piridil-N-oxid, 3-piridilN-oxid, 4-piridil, 3-hidroxi-4-piridil, 2pirimidil, 2-pirimidil-N-oxid, 6-pirimidil, 6pirimidil-N-oxid, 2-chinolil, 2-chinolil-Noxid, 1 -izochinolil și 1-izochinolil-N-oxid, eventual substituiți la atomii de carbon cu 1 până la 3 substituenți de tipul hidroxi, nitro, ciano, alchil (C,^) si alcoxi (C^J.
  6. 6. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R7 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă hidroxi, metoxi sau acetoxi.
  7. 7. Derivați conform revendicării
    1, caracterizați prin aceea că, formula generală structurală II :
    în care X reprezintă O sau CHR, iar R, R5, Rs, R7, Ra și Rg sunt cei definiți în revendicarea 1.
  8. 8. Derivați conform revendicării
    1, caracterizați prin aceea că au formula generală structurală III:
    în care X reprezintă ϋ sau CHR, iar R, Rs, Re și Rg sunt cei definiți în revendicarea 1.
  9. 9. Derivați conform revendicării
    1, caracterizați prin aceea că sunt :
    3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-7trifluorometoxi-2,3-dihidro-1-benzoxepină;
    3.3- d i m eti l-5-( 2-pi r i d i l-N-oxi d )-2,3-d ihir o-1benzoxepină;
    7-fluoro-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3dihidro-1 -benzoxepină;
    7- bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxidJ-
    2.3- dihidro-1 -benzoxepină;
    8- bromo-3,3,7-trimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-
    2.3- dihidro-1-benzoxepină;
    7-eti I-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3dihiro-1 -benzoxepină;
    3.3- d imetil-5-(2-piridi l-N-oxi d )-7-(1 metilpropil)-2,3-dihidro-1 -benzoxepina; 7-izopropil-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxidJ-
    2.3- dihidro-1 -benzoxepină;
    7-metoxi-3,3-dimetil-5-[2-piridil-N-oxid)-
    2.3- dihidro-1-benzoxepină;
    3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-7-metilsulfinil-2,3-dihidro-1 -benzoxepină;
    3.3- dimetil-5-[2-pirtdil-N-oxid)-7-metilsulRO 113040 Bl
    107 fonil-2,3-dihidro-1-benzoxepină.
    3.3- dimeul-5-[2-piridil-N-oxid}-7-penta-f luoroetil-2,3-dihidro-1-benzoxepină;
    3.3- dimetil-5-[2-piridil-N-oxid)-7trif luorometil-2,3-dihidro-1 -benzoxepină;
    8-bromo-3,3-dimetil-5-[2-piridil-N-oxid)-
    2.3- dihidro-1 -benzoxepină;
    7- bromo-3,3-dimetil-5-[2-piridil-N-oxid)-
    2.3- dihidro-1 -benzoxepină;
    3.3- dimetil-7-nitro-5-(4-nitro-2-piridil-Noxid)-7-trifluorometil-2,3-dihidro-1 benzoxepină;
    3.3- dim eti l-7-f e n i l-5-( 2-pi rid i I )-N-oxi d )-2,3dihidro-1 -benzoxepină;
    8- ciano-3,3-dimetil-5-[2-piridil-N-oxid]-2,3dihidro-1-benzoxepină;
    6.8- dicloro-3.3-dimetil-5-[2-piridil-N-oxid)-
    2.3- dihidro-1-benzoxepină;
    7.9- dicloro-3,3-dimetil-5-[2-piridil-N-oxid)-
    2.3- dihidro-1-benzoxepină;
    8.9- dicloro-3,3-dimetil-5-[2-piridil-N-oxid]-
    2.3- dihiro-1 -benzoxepină;
    7.8- dimetoxi-3,3-dimetil-5-[2-piridil-Noxid]-2,3-dihidro-1 -benzoxepină;
    9- etil-7-fluoro-3,3-dimetil-5-[2-piridil-Noxid)-2,3-dihidro-1-benzoxepină;
    7-cloro-8-fluoro-3,3-dimetil-5-[2-piridil-Noxid)-2,3-dihidro-1 -benzoxepină;
    3.3- dimetil-5-[2-piridil-N-oxid)2,3,7,8,9,1O-hexahidro-1 -nafto[2,3-
    b]oxepină;
    7.8- dicloro-3,3-dimetil-5-[2-piridil-N-oxid)-
    2.3- dihidro-1-benzoxepin-5-ol;
    7- cloro-8-etil-3,3-dimetil-5-[2-piridil-Noxid)-2,3-dihidro-1 -benzoxepină; și
    8- bromo-3,3-dimetil-1-[2-piridil-N-oxid]3H-benzo [f]-ciclo-hepta-1,4-dienă.
  10. 10. Derivați conform revendicării
    1, caracterizați prin aceea că sunt : 7-cloro-3,3-dimetil-5-[2-piridil-N-oxid)-2,3dihidro-1 -benzoxepină;
    3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid]-7trifluorometil-2,3-dihidro-1-benzoxepină;
    7- ci a n o-3,3-d i meti l-5-[ 2-p i r i d i l-N-oxi d )-2,3dihidro-1-benzoxepină;
    8- ci a n o-3,3-d imeti l-5-[ 2-p ir i d i l-N-oxi d )-4,5dihiro-3H benzo[f]cicloheptenă,
    7,8-dicloro-3,3-dimetil-5-[2-piridil-N-oxid)-
    2.3- dihidro-1 -benzoxepină;
    108
    7,8-difluoro-3,3-dimetil-5-[2-piridil-N-oxid]-
    2,3-dihidro-1 -benzoxepină;
    7- ciano-3,3, S-trimetil-S-^-piridil-N-oxid)-
    2.3- dihidro-1 -benzoxepină;
    8- ciano-3,3,7-trimetil-5-[2-piridil-N-oxid]-
    2.3- dihidro-1-benzoxepină;
    3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-
    1-benzoxepină-7-carboxamidă; și
    3.3- dimetil-7-fenilsulfonil-5-[2-piridil-Noxid)-2,3-dihidro-1-benzoxepină.
  11. 11. Procedeu de preparare a derivaților heterociclici, caracterizat prin aceea că, prepararea compusului având formula generală I :
    în care X reprezintă 0 sau CHR, R fiind un atom de hidrogen sau R împreună cu Rp formează o legătură, R1( R2, R3 și R, care sunt identici sau diferiți, reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil (C1-C7J, fiind posibil ca R1 să mai formeze o legătură adițională cu R; R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă hidroxi sau R5 împreună cu R7 formează o legătură sau o grupă =0; R6 reprezintă o grupă cu formula: „ în care R10 și R1V împreună cu atomul de carbon de care sunt atașați, formează o grupă heterociclică cu azot eventual aromatică mono sau biciclică cu 3 până la 11 atomi, inclusiv 1 sau 2 atomi de azot, opțional substituită la atomii de carbon cu 1 până la 7 grupe de tipul hidroxi, nitro, ciano, alchil [0,-04 sau alcoxi [0,-04, fiind posibil ca cel puțin unul din atomii de azot ai heterociclului să fie N-oxidat; R7 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă hidroxi, alcoxi [0,-04, sau aciloxi [0,-07], sau R5
    RO 113040 Bl
    109 împreună cu R7 formează o legătură sau o grupă =0; Rg și Rg sunt identici sau diferiți, reprezintă un atom de hidrogen sau de halogen, o grupă hidroxi, nitro, ciano, trifluorometil, trifluorometoxi, pentafluoroetil, alchil (C-j-Cy), alcoxi (C^-Cy), alchiltio (C^Cy), aciltio (C^-Cy), alchilsulfonil (C;C7), sau alchilsulfinil [C1-C7], o grupă cu formulele:
    0 0 p 11 11 JJ
    -C—0R12, -C-NRjjRj, sau -C-Rl2 în care R12 și R13 care sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil (¢/-0/) sau Ra și Rg reprezintă o grupă arii (C6-C10), arilsulfinil(C6-C10), eventual substituită cu 1 până la 6 substituenți de tipul halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxil, carbamoil, trifluorometil, trifluorometoxi, pentafluoroetil, alchil ((/4/,), alcoxi (C^Cy), alchiltio (C-j-Cy), aciltio ((/-C/), alchilsulfonil (C/-Cy), sau alchilsulfinil (C^Cy) sau Ra și Rg, care sunt identici sau diferiți, reprezintă un heterociclu cu 3 până la 11 atomi în ciclu inclusiv 1 până la 4 heteroatomi identici sau diferiți de tipul O, S, și N, eventual substituit de 1 până la 6 substituenți de tipul halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxil, carbamoil, trifluorometil, trifluorometoxi, pentafluoroetil, alchil (C^ Cy), alcoxi ((/-(/,), alchiltio (C^Cy), aciltio (CtC7), alchilsulfonil (C^Cy), sau alchilsulfinil [C1-C7] sau Re și Rg împreună formează o grupă (CH2)„, n fiind un număr cuprins între 1 și 6, sau R8 și Rg împreună formează un heterociclu cu 3 până la 11 atomi în ciclu inclusiv 1 până la 4 heteroatomi identici sau diferiți de tipul O, S, și N, eventual substituit cu 1 până la 6 substituenți de tipul halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxil, carbamoil, trifluorometil, trifluorometoxi, pentafluoroetil, alchil (C/-Cy), alcoxi (C^Cy), alchiltio (C^Cy), aciltio (C^Cy), alchilsulfonil (C^Cy), sau alchilsulfinil (CrCy), precum și N-oxizii și sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic,
    110 are loc prin etapele:
    a] se supune reacției o cetona având formula generală IV:
    nificațiile de mai sus, iar R5', Rs', Rg' reprezintă respectiv grupele R5, RG și Rg protejate opțional, având semnificațiile ele mai sus, cu un compus organometalic cu formula generală V:
    R' - Rm (V) în care R' reprezintă o grupare având formula: --R în care R10 și Rqi împreună cu atomii de carbon la care sunt atașați, formează o grupă heterociclică cu azot, eventual aromatică mono sau biciclică cu 3 până la 11 atomi, inclusiv 1 sau 2 atomi de azot, eventual substituită la atomii de carbon cu 1 până la 7 grupe opțional protejate dacă este necesar, de tipul hidroxi, nitro, ciano, alchil (C^Cy) sau alcoxi (C/-C7) și
    b] după care urmează deprotejarea grupelor protejate, obținându-se un compus cu formula generală VI:
    în care X, Rn R3, R4, R5, Rs, R8 șj Rg sunt definiți mai sus și apoi opțional are loc fie c1) reacția unui compus cu formula generală VI astfel obținut cu un reactant
    RO 113040 Bl
    111 cu formula generală VII:
    R14 - Y (VII] în care R14 reprezintă o grupă alchil (C,C7) sau acil (Οη437). iar Y reprezintă o grupă labilă, pentru a se obține un compus cu formula generală I în care R7 reprezintă respectiv o grupă aciloxi (Cf C7) sau alcoxi (C^^, fie c2) deshidratarea compusului cu formula generală VI obținut la faza b) în prezența unui acid sau a unei cloruri acide, obținându-se un compus cu formula generală I:
    în care X, R2, Ra, R4, R5, R6, R8 și Rg sunt definiți mai sus și apoi are loc
    d] reacția compusului cu formula
    I obținut în faza c2] cu un peroxid, obținându-se un compus cu formula generală l în care Rb și R7 împreună formează o grupă=O și opțional
    e] reacția compusului cu formula VI obținut în faza b) sau a compusului cu formula I obținut în faza c1), c2) sau d] cu un agent oxidant pentru a se produce compusul N-oxidat corespunzător și/sau opțional
    f] reacția compusului cu formula VI obținut în faza b) sau a compusului cu formula I obținut în faza c1), c2) sau d] cu un acid organic sau anorganic acceptabil din punct de vedere farmaceutic pentru a forma sarea corespunzătoare.
  12. 12. Compuși intermediari, caracterizați prin aceea că au formula generală structurală VIII:
    112 în care X, Rv R2, R3, R4. R,. si Rg sunt definiți în revendicarea 1.
  13. 13. Compuși conform revendicăm
    12, caracterizați prin aceea că sunt acid 4-fenoxi-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 4-(4-bromfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 4-(4-clorfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic; acid 4-(4-fluorfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic; acid 4-(4-metilfenoxi]-3,3-dimetilbutanoic; acid 4-(4-etilfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 4-(4-izopropilfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 4-[4-(1 -metilpropil)fenoxi])-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 4-(4-metoxifenoxi)-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 4-(4-trifluorometoxifenoxi]-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 4-(4-metiltiofenoxi]-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 4-(4-fenilfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic; acid 4-(3-bromfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 4-(3,5-diclorfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 4-(3,4-diclorfenoxi]-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 4-(2,4-diclorfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 4-(2,3-diclorfenoxi)-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 4-(3,4-difluorofenoxi]-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 4-(3-cloro-4-f luorof enoxi)-3,3dimetilbutanoic;
    acid 4-(2-etil-4-fluorofenoxi)-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 4-(3,4-dimetoxifenoxi)-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 4-[4-bromo-3-metiltiofenoxi]-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 4-(3-brom-4-metiltiofenoxi]-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloxi)-3,3dimetilbutanoic;
    acid 4-[4(2-metilpropil)fenoxi]-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 4-(4-cloro-3-etiltiofenoxi]-3,3-dime
    RO 113040 Bl
    113 114 tilbutanoic;
    acid 4-(4-cloro-3-metiltiofenoxi)-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 4-(4-bromo-3-clorfenoxi]-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 5-(4-bromfenil]-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 5-(3,4-diclorfenil)-3,3-dimetilbutanoic;
    acid 5-(4-bromfenil]-4,4-dimetilbutanoic;
  14. 14. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține drept principiu activ o cantitate eficientă 5 de compus cu formula generală I asociat cu purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
RO94-01321A 1992-12-07 1993-12-07 Derivati heterociclici de benzocicloheptene, benzoxepine sau benzotiepine, procedeu pentru prepararea acestora, compusi intermediari si compozitie farmaceutica RO113040B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9214720A FR2698873B1 (fr) 1992-12-07 1992-12-07 Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.
PCT/EP1993/003445 WO1994013658A2 (en) 1992-12-07 1993-12-07 Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO113040B1 true RO113040B1 (ro) 1998-03-30

Family

ID=9436308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO94-01321A RO113040B1 (ro) 1992-12-07 1993-12-07 Derivati heterociclici de benzocicloheptene, benzoxepine sau benzotiepine, procedeu pentru prepararea acestora, compusi intermediari si compozitie farmaceutica

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5602152A (ro)
EP (1) EP0626954B1 (ro)
JP (1) JPH07503977A (ro)
KR (1) KR100236810B1 (ro)
CN (1) CN1050127C (ro)
AT (1) ATE177742T1 (ro)
AU (1) AU680856B2 (ro)
CA (1) CA2129642A1 (ro)
CZ (1) CZ184894A3 (ro)
DE (1) DE69324001T2 (ro)
DK (1) DK0626954T3 (ro)
ES (1) ES2132373T3 (ro)
FI (1) FI943646A0 (ro)
FR (1) FR2698873B1 (ro)
GR (1) GR3030514T3 (ro)
HU (1) HUT67852A (ro)
IL (1) IL107891A0 (ro)
LT (1) LT3167B (ro)
LV (1) LV10451B (ro)
NO (1) NO942914L (ro)
NZ (1) NZ258896A (ro)
PL (1) PL174246B1 (ro)
RO (1) RO113040B1 (ro)
RU (1) RU2127268C1 (ro)
SI (1) SI9300632A (ro)
SK (1) SK93994A3 (ro)
TW (1) TW276255B (ro)
WO (1) WO1994013658A2 (ro)
ZA (1) ZA939127B (ro)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
WO1996008484A1 (en) * 1994-09-13 1996-03-21 Monsanto Company Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6107494A (en) * 1994-09-13 2000-08-22 G.D. Searle And Company Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5952326A (en) * 1997-12-10 1999-09-14 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
EP1140184B1 (en) * 1998-12-23 2003-06-04 G.D. Searle LLC. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
NZ512537A (en) 1998-12-23 2003-11-28 G Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
PT1140185E (pt) 1998-12-23 2003-10-31 Searle Llc Combinacoes de inibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo com agentes sequestrantes de acido biliar para indicacoes cardiovasculares
IL143944A0 (en) * 1998-12-23 2002-04-21 Searle Llc Combinations for cardiovascular indications
NZ512534A (en) 1998-12-23 2003-11-28 G Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
DK1140190T3 (da) 1998-12-23 2002-12-23 Searle Llc Kombinationer af ileumgaldesyretransport-inhibitorer og galdesyre-sekvestreringsmidler til cardiovaskulære indikatorer
BR9916486A (pt) * 1998-12-23 2002-02-05 Searle Llc Combinações de inibidores do transporte de ácidos biliares no ìleo e inibidores da proteìna de transferência do ester colesteril para indicações cardiovasculares
WO2001068637A2 (en) 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
WO2001068096A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US20040077625A1 (en) * 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
JP2005518347A (ja) * 2001-11-02 2005-06-23 ジー．ディー． サール エルエルシー 頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（ａｓｂｔ）およびタウロコール酸塩取り込みの阻害剤としての新規一および二フッ化ベンゾチエピン化合物
CA2471639A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Pharmacia Corporation Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines.
CN107375932B (zh) 2011-10-28 2021-12-21 夏尔人类遗传性治疗公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
US20150057452A1 (en) 2012-04-04 2015-02-26 Catylix, Inc. Selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1593760A1 (de) * 1967-02-01 1972-06-08 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate
US3444176A (en) * 1967-04-28 1969-05-13 Mcneilab Inc Certain 4-diloweralkylamino-lower alkyl - 5 - pyridyl (or phenyl)-2,3-dihydro - 1 - benzothiepins and derivatives thereof
AU8402275A (en) * 1974-08-26 1977-02-17 Takeda Chemical Industries Ltd Benzocycloheptene derivatives
US4066663A (en) * 1976-07-01 1978-01-03 Syntex (U.S.A.) Inc. 6,11-Dihydrodibenzo-[b. e.]-thiepin-11-one-3-aldehyde and 3-acetal derivatives
EP0076075B1 (en) 1981-09-25 1986-11-20 Beecham Group Plc Pharmaceutically active benzopyran compounds
US4416687A (en) * 1982-02-01 1983-11-22 Monsanto Company 3,5-Bis (trifluoromethyl)phenoxy carboxylic acids and derivatives thereof
NZ207110A (en) * 1983-02-15 1986-05-09 Merrell Dow Pharma (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2h-(1)benzoxepino(5,4,b)-1,4-oxazine derivatives and pharmaceutical compositions
AU597671B2 (en) * 1986-06-20 1990-06-07 Suntory Limited 2-Phenylbenzoxepin derivative
DE3726261A1 (de) 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US4971982A (en) 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
GB8812765D0 (en) * 1988-05-28 1988-06-29 Beecham Group Plc Novel compounds
DE3831697A1 (de) * 1988-09-17 1990-03-22 Hoechst Ag 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE3922392A1 (de) * 1989-07-07 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
JP3018386B2 (ja) * 1990-01-24 2000-03-13 吉富製薬株式会社 光学活性なベンゾチエピノピリダジン化合物の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
HUT67852A (en) 1995-05-29
NO942914L (no) 1994-08-05
LTIP1525A (en) 1994-07-15
AU680856B2 (en) 1997-08-14
CZ184894A3 (en) 1995-02-15
ZA939127B (en) 1994-08-05
WO1994013658A3 (en) 1994-08-04
FR2698873B1 (fr) 1995-02-24
JPH07503977A (ja) 1995-04-27
CA2129642A1 (en) 1994-06-23
KR950700278A (ko) 1995-01-16
CN1097752A (zh) 1995-01-25
TW276255B (ro) 1996-05-21
PL304719A1 (en) 1995-01-09
US5652252A (en) 1997-07-29
SK93994A3 (en) 1995-04-12
IL107891A0 (en) 1994-04-12
LV10451B (en) 1995-12-20
EP0626954A1 (en) 1994-12-07
GR3030514T3 (en) 1999-10-29
AU5697594A (en) 1994-07-04
DK0626954T3 (da) 1999-10-11
SI9300632A (en) 1994-09-30
NO942914D0 (ro) 1994-08-05
LT3167B (en) 1995-02-27
CN1050127C (zh) 2000-03-08
WO1994013658A2 (en) 1994-06-23
ATE177742T1 (de) 1999-04-15
RU94040853A (ru) 1996-07-10
FI943646A (fi) 1994-08-05
FR2698873A1 (fr) 1994-06-10
ES2132373T3 (es) 1999-08-16
FI943646A0 (fi) 1994-08-05
DE69324001T2 (de) 1999-10-07
LV10451A (lv) 1995-02-20
HU9402302D0 (en) 1994-10-28
EP0626954B1 (en) 1999-03-17
KR100236810B1 (ko) 2000-02-01
PL174246B1 (pl) 1998-07-31
US5602152A (en) 1997-02-11
DE69324001D1 (de) 1999-04-22
NZ258896A (en) 1996-03-26
RU2127268C1 (ru) 1999-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO113040B1 (ro) Derivati heterociclici de benzocicloheptene, benzoxepine sau benzotiepine, procedeu pentru prepararea acestora, compusi intermediari si compozitie farmaceutica
AU773668B2 (en) Compounds as selective agonists at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
US6329369B1 (en) Methods of treating pain and other conditions
EP1036065B1 (en) Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors
AU2008205427A1 (en) Imidiazole derivatives and their use as agonists selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
JPS59181277A (ja) 新規な薬理学的に活性な化合物
JPH02141A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JPWO2006077901A1 (ja) Ｃｔｇｆ発現阻害剤
JPS59206386A (ja) 三環式エーテル及びこれを含有する胃保護作用―及び胃酸分泌抑制剤
FR2683819A1 (fr) Derives de quinoleine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
US7456208B2 (en) CCK-1 receptor modulators
JPH07502524A (ja) α−置換ベンゼンメタナミン誘導体
CA1287631C (en) 5-substituted-6-aminopyrimidine derivatives, composition and uses
WO2001085724A1 (en) Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (iii)
US6093714A (en) Tricyclic benzazepine compounds
TWI229673B (en) Benzisoxazoles and phenones as alpha2-antagonists
MXPA06011763A (es) Analogos novedosos de fenantridina y sus usos como inhibidores de la hiperproliferacion de los linfocitos t y/o los queratinocitos.
JP3049284B2 (ja) ヒダントイン誘導体並びにそれを有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤
JP2023549962A (ja) Ｐｕ．１阻害剤としての化合物
JPH05213811A (ja) サイシンｎ誘導体
JPH10130240A (ja) Ｉｃａｍ−１産生阻害剤
JP2003524000A (ja) オルト−スルホンアミドアリールヒドロキサム酸、それらの製造方法およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としてのそれらの使用
AU2002254265B2 (en) Imidiazole derivatives and their use as agonists selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
JPH06228100A (ja) 光学活性アミノピリジン誘導体およびその用途
AU2012202008A1 (en) Imidiazole derivatives and their use as agonists selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors