JP3018386B2 - 光学活性なベンゾチエピノピリダジン化合物の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗不安薬などの医薬として有用な光学活性な
ベンゾチエピノピリダジン化合物の製造法に関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする課題〕

特開平１−250383号公報により、一般式 で表わされる5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン誘導体は選択
的な抗不安作用、生体防御能亢進作用などの有用な薬理
作用を有することが知られている。

前記式中、ｎ＝１である化合物、すなわち一般式 で表わされる７−オキサイド化合物は、当該スルホキシ
ドに由来するキラリティを有するため、光学異性体が存
在し得るが、前記公報記載の通常の合成法ではラセミ体
が生成させるのみであり、従って、同公報にはその光学
異性体に関する詳細については記載がない。

ところで、モルヒネやジギトキシンのように動植物か
ら抽出される天然医薬品は可能なエナンチオマーあるい
はジアステレオマーのうち、一方の光学異性体のみを含
んでいる。それに対して合成医薬品はその多くがキラリ
ティを有するにもかかわらず、両光学異性体の不斉合成
または分割が技術的にも経済的にも困難である等の理由
により、ラセミ体のままで実際の治療に用いられている
ことが多い。

しかしながら、合成医薬品の中には（−）体は睡眠作
用を示すが、（＋）体は興奮作用を示すバルビツール系
薬物や、ｄ体、ｌ体のいずれも同等の鎮静作用を示す
が、ｌ体とそのグルタミン酸代謝物のみが強い催奇形作
用を示すサリドマイドなどにみられるように、毒性、薬
理作用、代謝の様式が光学異性体間で全く異なり得るこ
と、また、その薬理作用は一方の光学異性体のみに寄与
されるものであり、他方は不活性であり得ることなど
が、近年数多く報告されている。

従って、最近では光学異性体を分割、分離し薬理作
用、毒性を比較すること、さらには不活性な一方の異性
体を除くことによって、ラセミ体よりも純粋でより強い
活性を有する光学活性体を得ることが、副作用の少ない
安全な医薬品を開発する上で、不可欠と考えられ始めて
いる。このように、ラセミ体よりも光学活性体の方が医
薬として重要性が増しているので、前記一般式（Ａ）の
化合物について光学異性体を簡便な方法で得ることは極
めて有益なことである。

そこで、本発明者らは一般式（Ａ）の化合物の光学異
性体を得ることを目的としてキラルな合成中間体からの
合成、キラルなビナフトールによる光学分割、高速液体
クロマトグラフィー（HPLC）による分取、微生物による
不斉酸化などの通常の方法について種々検討を行なっ
た。しかしながら、たとえば、式 （式中、＊印は不斉原子を示す。以下、同じ。） で表わされるキラルな合成中間体と４−クロロフェニル
ヒドラジンとの反応から得られる式 の化合物を酸化する方法によって得た式 の化合物は、旋光度（〔α〕_Ｄ＝−3.4゜（ｃ＝１、ク
ロロホルム））から光学純度が低いことが分り、それぞ
れの反応でラセミ化が起こりやすい等の問題が考えられ
たため、キラルな合成中間体からの合成は断念した。ま
た、Ｒ−（＋）−1,1′−ビ−２−ナフトールと２−
（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベン
ゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン７
−オキサイドをベンゼンに溶解し、析出した結晶をカラ
ムにて精製し、その光学純度を旋光度にて確認したが、
ラセミ体であることがわかり、キラルなビナフトールに
よる光学分割も断熱せざるを得なかった。また、HPLCに
よる分取も効率が悪く、さらに微生物を用いる方法にも
問題がある。このように、通常の方法によって、光学純
度の高い光学活性体を工業的に得ることは極めて困難で
あった。

ところで、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエティ（Journal of the American Chemic
al Society）第106巻、第8188〜8193頁（1984年）によ
ると、非対称エポキシ化に用いられていたシャープレス
（Sharpless）試薬〔ジャーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティ（Journal of the America
n Chemical Society）第102巻、第5974頁（1980年）ほ
か〕に水を加えた試薬、たとえばオルトチタン酸テトラ
イソプロピル、酒石酸ジエチル、水、第３級ブチルハイ
ドロパーオキサイド（1:2:1:1）からなる試薬によりア
ルキル−アリールスルフィッド、ジアルキルスルフィッ
ドを酸化すると、光学活性なアルキル−アリールスルホ
キシド、ジアルキルスルホキシドが得られることが開示
されている。しかしながら、アルキル鎖が長鎖になるに
従い光学純度や収率が低下するなどの問題点があり、従
来キラルな硫黄原子の分割には繁用されていなかった。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討し
た結果、後述の一般式（II）の化合物をシャープレス試
薬にて酸化処理することにより高い光学純度で、しかも
好収率で環構成原子としての不斉硫黄原子を有した化合
物の各光学異性体が製造されることを見出し、本発明を
完成するに至った。

すなわち、本発明は一般式 （式中、R¹,R²は同一または異なって水素、ハロゲン、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
アノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、アシルまたはア
シルアミノを、R³は水素、C_1-8アルキル、ヒドロキシ−
C_1-4アルキル、C_2-5アルカノイルオキシ−C_1-4アルキ
ル、アリール、アリール−C_1-4アルキル、ヘテロアリー
ルまたは芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C_1-4アルキル、C
_1-4アルコキシおよびアシルアミノから選ばれる置換基
を１〜３個有するアリール、アリール−C_1-4アルキルも
しくはヘテロアリールを示す。＊印は不斉硫黄原子を示
す。） により表わされる光学活性なベンゾチエピノピリダジン
化合物の製造法を提供する。

一般式（Ｉ）の記号を定義により説明すると、ハロゲ
ンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を、C_1-4アルキルと
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第３級ブチルなどを、C_1-4アルコキシとは
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシなどを、アシル
とはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイルな
どを、アシルアミノとはアセチルアミノ、プロピオニル
オミノ、ブチリルアミノ、ピバロイルアミノなどを、ヒ
ドロキシ−C_1-4アルキルとはヒドロキシメチル、ヒドロ
キシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルな
どを、C_2-5アルカノイルオキシ−C_1-4アルキルとはアセ
トキシメチル、アセトキシエチル、アセトキシプロピ
ル、アセトキシブチル、プロピオニルオキシメチル、プ
ロピオニルオキシエチル、プロピオニルオキシプロピ
ル、プロピオニルオキシブチルなどを、C_1-8アルキルと
は直鎖または分枝鎖状で、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチル、２−エチルヘキシルなどを、アリー
ル−C_1-4アルキルとはベンジル、フェニルエチル、フェ
ニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチル、ナフ
チルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチルなど
を、アリールとはフェニル、ナフチルなどを、ヘテロア
リールとは２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フ
リルなどを、芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C_1-4アルキ
ル、C_1-4アルコキシおよびC_2-5アルカノイルアミノから
選ばれる置換基を１〜３個有するアリール、アリール−
C_1-4アルキルもしくはヘテロアリールとは２−クロロフ
ェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、3,
4−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フル
オロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−
ヒドロキシフェニル、４−アミノフェニル、４−シアノ
フェル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、
４−アセチルアミノフェニル、４−プロピオニルアミノ
フェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、４−クロロ
ベンジル、４−メチルベンジル、2,3−ジクロロベンジ
ル、４−メトキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル、
3,4,5−トリメトキシベンジル、２−（４−クロロフェ
ニル）エチル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、５
−クロロ−２−ピリジル、4,5−ジクロロ−２−ピリジ
ル、５−メチル−２−チエニル、５−メチル−３−チエ
ニル、５−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−２−フ
リルなどを示す。

本発明の好ましい化合物はＲ−（−）−２−（４−ク
ロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピ
ノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン ７−オキ
サイド、Ｓ−（＋）−２−（４−クロロフェニル）−5,
6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オン ７−オキサイドである。

一般式（Ｉ）の化合物は、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物を、反応を阻害しない適当な溶
媒（塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼ
ン、トルエンなど）中、一般式 Ti（OR⁴）_４ （III） （式中、R⁴はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルなどのC_1-4アルキルを示す。） により表わされる化合物の存在下、不斉源（不斉源と
は、キラルな酒石酸のジアルキルエステルを意味し、
（＋）または（−）の酒石酸ジエチル、酒石酸ジイソプ
ロピルなどが含まれる）を用いて窒素雰囲気下、水の存
在下もしくは非存在下で第３級ハイドロパーオキサイド
（第３級ブチルハイドロパーオキサイド、クメンハイド
ロパーオキサイド、第３級アミルハイドロパーオキサイ
ド、第３級オクチルハイドロパーオキサイドなど）によ
り、−78℃から室温にて、１時間から数十時間酸化する
ことにより、約60〜80％e.e.（enantiomeric exces
s）、最も好ましい化合物では98％e.e.の光学純度で製
造することができる。

好ましくは、一般式（II）の化物を塩化メチレン中、
オルトチタン酸テトライソプロピルの存在下、不斉源と
してキラルな酒石酸ジエチルを用い、窒素雰囲気下、水
の存在下もしくは非存在下で第３級ブチルハイドロパー
オキサイドにより、−20℃〜０℃にて15〜20時間反応さ
せることにより、一般式（Ｉ）の光学活性な化合物を製
造することができる。

このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物は再結
晶法、カラムクロマト法などの常法の精製法で精製する
ことにより、光学的に純粋な化合物とすることができ
る。

〔作用および発明の効果〕

本発明方法によれば、従来の光学分割や不斉合成など
の方法によっては容易に得ることができなかったベンゾ
チエピノピリダジン化合物の光学異性体を高い光学純度
で簡便に製造することができる。

また、得られる光学活性な一般式（Ｉ）の化合物はベ
ンゾジアゼピン受容体に対して高い親和性を示し、ビク
クリン、ペンチレンテトラゾールなどの化学的痙攣誘発
剤に対する拮抗作用を有し、また、ラットにおける抗コ
ンフリクト試験において強い抗不安作用を示す一方、筋
弛緩作用、麻酔増強作用、アルコール増強作用が弱く、
かつ毒性も低いことから、安全性が高く、しかも選択的
な抗不安薬として有用である。本発明化合物の有用な対
象疾病病名としては、たとえば自律神経失調症、神経性
嘔吐症、神経性皮膚炎、神経性狭心症、神経性呼吸困難
症などあるいは各種疾患により誘発される不安・緊張な
どの心身症、不安神経症が挙げられ、これらの疾病の予
防・改善または治療に用いることができる。また、ジア
ゼパムなどの既存抗不安薬の過量投与あるいは中毒に対
する中和剤としても有用である。

さらに、一般式（Ｉ）のある種の化合物は白血球貪食
能亢進作用、マクロファージの貪食能亢進作用および感
染防御作用などの薬理作用を有し、生体防御能亢進剤と
して有用である。

本発明化合物を医薬として用いる場合には、製薬上許
容される適宜の賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤と混
合し、錠剤、カプセル剤、顆粒、シロップ剤、注射剤、
坐剤または散剤などの形態で投与できる。投与量は、た
とえば経口投与の場合、通常成人１日当り５〜500mg程
度であり、これを１回または数回に分けて投与すること
ができる。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらに何ら限定されるものではない。

実施例１ オルトチタン酸テトライソプロピル8.6mlと（＋）−
酒石酸ジエチル12gを室温下、窒素を通した四頸フラス
コに入れ、10分間攪拌した。これに２−（４−クロロフ
ェニル）−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4
−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン10gと塩化メチレン3
00mlを加え、室温下、15分間攪拌した。これを−20℃に
冷却後、第３級ブチルハイドロパーオキサイド19mlを添
加し、−15〜−20℃に17.5時間放置した。反応液を亜硫
酸水素ナトリウムで洗浄後、塩化メチレン層を濃縮する
と、反応直後の光学純度が53.6％e.e.である２−（４−
クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ〔１〕ベンゾチエピ
ノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン ７−オキ
サイドを得た。次いで、クロロホルムを移動相としてシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。この２
−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベ
ンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン
７−オキサイドをアセトニトリルに溶解し、放置した
後、析出した結晶を濾去し、濾液を濃縮する操作を繰り
返した。濾液を濃縮して得られた結晶をメタノールに溶
解し、放置した後、析出した結晶を濾去し、濾液を濃縮
した。得られた結晶をエタノールから再結晶し、融点21
7.4℃、光学純度98.2％e.e.、〔α〕_Ｄ＝−38.2゜（ｃ
＝１、クロロホルム）のＲ−（−）−２−（４−クロロ
フェニル）−5,6−ジヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4
−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン ７−オキサイドを
得た。

光学純度はエタノールを移動相とし（流速0.8ml/
分）、キラルセルODカラム（ダイセル化学、25cm×0.46
cm）を用いた高速液体クロマトグラフィー（島津、LC−
6AD）により定量した。温度は室温、検出波長は254nm、
定量法は面積百分率法によった。また、絶対配置はＸ線
解析により確認した。

また、上記と同様の操作中、第３級ブチルハイドロパ
ーオキサイドの代わりにクメンハイドロパーオキサイ
ド、第３級アミルハイドロパーオキサイド、第３級オク
チルハイドロパーオキサイドを用いてそれぞれ同様に酸
化と処理を行なうと、反応直後の光学純度がクメンハイ
ドロパーオキサイドを用いた場合89％e.e.、第３級アミ
ルハイドロパーオキサイドを用いた場合51.48％e.e.、
第３級オクチルハイドロパーオキサイドを用いた場合6
3.26％e.e.である２−（４−クロロフェニル）−5,6−
ジヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン
−３（2H）−オン７−オキサイドが得られた。光学純度
の定量法は上記と同様である。ただし、移動相としてエ
タノール（0.5ml/分）を用いた。

実施例２ （＋）−酒石酸ジエチルの代わりに（−）−酒石酸ジ
エチルを用いて実施例１と同様に操作と処理を行なう
と、融点217.8℃、光学純度97.3％e.e.、〔α〕_Ｄ＝＋3
8.8゜（ｃ＝１、クロロホルム）のＳ−（＋）−２−
（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベン
ゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン７
−オキサイドを得た。

Ｘ線構造解析によりＳ−（＋）であると確認し、光学
純度の定量法は実施例１に同じである。

実施例３ 原料として９−クロロ−２−（４−クロロフェニル）
−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オンを用い、実施例１と同様に操
作と処理を行なうことにより、反応直後の光学純度60.7
6％e.e.、カラムクロマトグラフィーによる精製後の光
学純度65.20％e.e.、〔α〕_Ｄ＝−32.1゜（ｃ＝１、ク
ロロホルム）の９−クロロ−２−（４−クロロフェニ
ル）−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−
ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン ７−オキサイドを得
た。光学純度の定量法は実施例１に同じである。ただ
し、移動相としてイソプロピルアルコール：エタノール
（5:1）を用いた（流速0.4ml/分）。

実施例４ 原料として10−クロロ−２−（４−クロロフェニル）
−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オンを用い、実施例１と同様に操
作と処理を行なうことにより、反応直後の光学純度79.5
4％e.e.、カラムクロマトグラフィーによる精製後の光
学純度79.14％e.e.〔α〕_Ｄ＝−74.6゜（ｃ＝１、クロ
ロホルム）の10−クロロ−２−（４−クロロフェニル）
−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オン ７−オキサイドを得た。光
学純度の定量法は、実施例１に同じである。ただし、移
動相としてイソプロピルアルコール：エタノール（5:
1）を用いた（流速0.4ml/分）。

実施例５ 原料として２−（４−クロロフェニル）−10−フルオ
ロ−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オンを用い、実施例１と同様に
操作と処理を行なうことにより、反応直後の光学純度7
1.69％e.e.、カラムクロマトグラフィーによる精製後の
光学純度73.60％e.e.、〔α〕_Ｄ＝−9.16゜（ｃ＝１、
クロロホルム）の２−（４−クロロフェニル）−10−フ
ルオロ−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−
ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン ７−オキサイドを得
た。光学純度の定量法は、実施例１に同じである。ただ
し、移動相としてイソプロピルアルコール：エタノール
（5:1）を用いた（流速0.4ml/分）。

実施例６ 原料として２−（４−クロロフェニル）−10−メチル
−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オンを用い、実施例１と同様に操
作と処理を行なうことにより、反応直後の光学純度73.9
3％e.e.、カラムクロマトグラフィーによる精製後の光
学純度73.12％e.e.、〔α〕_Ｄ＝−46.1゜（ｃ＝１、ク
ロロホルム）の２−（４−クロロフェニル）−10−メチ
ル−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オン ７−オキサイドを得た。
光学純度の定量法は、実施例１に同じである。ただし、
移動相としてエタノール（流速0.6ml/分）を用いた。

実施例７ 原料として10−アセチル−２−（４−クロロフェニ
ル）−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−
ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オンを用い、実施例１と同
様に処理と操作を行なうことにより、反応直後の光学純
度61.37％e.e.、カラムクロマトグラフィーによる精製
後の光学純度65.89％e.e.、〔α〕_Ｄ＝−90.5゜（ｃ＝
１、クロロホルム）の10−アセチル−２−（４−クロロ
フェニル）−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン ７−オキサ
イドを得た。光学純度の定量法は、実施例１に同じであ
る。ただし、移動相としてエタノール（流速0.6ml/分）
を用いた。

実施例８ 原料として２−（４−クロロフェニル）−10−メトキ
シ−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オンを用い、実施例１と同様に
操作と処理を行なうことにより、反応直後の光学純度5
8.79％e.e.、カラムクロマトグラフィーによる精製後の
光学純度61.09％e.e.、〔α〕_Ｄ＝−19.7゜（ｃ＝１、
クロロホルム）の２−（４−クロロフェニル）−10−メ
トキシ−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−
ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン ７−オキサイドを得
た。光学純度の定量法は、実施例１に同じである。ただ
し、移動相としてエタノール（流速0.6ml/分）を用い
た。

実施例９ 原料として８−クロロ−２−（４−クロロフェニル）
−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オンを用い、実施例１と同様に操
作と処理を行なうことにより、カラムクロマトグラフィ
ーによる精製後の光学純度50.03％e.e.、〔α〕_Ｄ＝−4
1.0゜（ｃ＝１、クロロホルム）の８−クロロ−２−
（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベン
ゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン
７−オキサイドを得た。光学純度の定量法は、実施例１
に同じである。ただし、移動相としてエタノール（流速
0.6ml/分）を用いた。

実施例10 原料として２−（４−メトキシフェニル）−5,6−ジ
ヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン
−３（2H）−オンを用い、実施例１と同様に操作と処理
を行なうことにより、カラムクロマトグラフィーによる
精製後の光学純度68.5％e.e.、〔α〕_Ｄ＝−30.5゜（ｃ
＝0.9、クロロホルム）の２−（４−メトキシフェニ
ル）−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−
ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン ７−オキサイドを得
た。光学純度の定量法は実施例１に同じである。ただ
し、移動相としてアセトニトリル：水：酢酸（400:600:
0.1）を用いた（流速0.6ml/分）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 495/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、R¹,R²は同一または異なって水素、ハロゲン、
   トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
   アノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、アシルまたはア
   シルアミノを、R³は水素、C_1-8アルキル、ヒドロキシ−
   C_1-4アルキル、C_2-5アルカノイルオキシ−C_1-4アルキ
   ル、アリール、アリール−C_1-4アルキル、ヘテロアリー
   ルまたは芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C_1-4アルキル、C
   _1-4アルコキシおよびアシルアミノから選ばれる置換基
   を１〜３個有するアリール、アリール−C_1-4アルキルも
   しくはヘテロアリールを示す。） により表わされる化合物を、一般式 Ti（OR⁴）_４ （式中、R⁴はC_1-4アルキルを示す。） により表わされる化合物および不斉源であるキラルな酒
   石酸ジアルキルエステルの存在下に、第３級ハイドロパ
   ーオキサイドを用いて酸化することを特徴とする一般式 （式中、＊印は不斉硫黄原子を示し、他の各記号は前記
   と同義である。） により表わされる光学活性なベンゾチエピノピリダジン
   化合物の製造法。