CZ184894A3 - Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines and process for preparing thereof - Google Patents

Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ184894A3
CZ184894A3 CZ941848A CZ184894A CZ184894A3 CZ 184894 A3 CZ184894 A3 CZ 184894A3 CZ 941848 A CZ941848 A CZ 941848A CZ 184894 A CZ184894 A CZ 184894A CZ 184894 A3 CZ184894 A3 CZ 184894A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyridyl
dimethyl
oxide
benzoxepine
dihydro
Prior art date
Application number
CZ941848A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Jacques Berthelon
Michel Brunet
Marc Noblet
Philippe Durbin
Daniel Guerrier
Trong Nghia Luong
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ184894A3 publication Critical patent/CZ184894A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká nových heterocyklických sloučenin, konkrétněji benzocykloheptenů, benzoxepinú a benzothiepinů a způsobu jejich výroby. Tyto sloučeniny vykazují farmakologickou účinnost při aktivaci draslíkových kanálků.
Dosavadní stav techniky
Aktivátory draslíkových kanálků nebo agonisty draslíku mají schopnost aktivovat draslíkové kanálky buněčných membrán, což se projevuje otvíráním těchto kanálků a prodloužením doby jejich otevření. To má za následek transmembránové pohyby iontů a mj. pokles přítomnosti volných intracelurálních vápenatých iontů, projevující se /
relaxací vláken hladkých svalů.
Vzhledem k možnosti terapeutického využití této schopnosti jsou v současné době do agonistů draslíku vkládány velké naděje. Z nejčastěji uváděných oblastí, které byly podrobeny největšímu studiu, je možno se zmínit o arteriální hypertensi, angíně a asthma. Jsou již známy velké skupiny aktivátorů draslíkových kanálků, u nichž byly zjištěny vlastnosti relaxantú.
Skupina derivátů benzopyranů je předmětem mnoha publikací z tohoto oboru.
Jednu třídu těchto sloučenin lze charakterizovat obecným vzorcem A
V ΕΡ-0 076 075 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce A, v nichž skupina obecného vzorce R^-N-C-R-,
Ιο představuje pyrrolidonový zbytek. V DE 3 726 261 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce A, kde skupina obecného vzorce R^-N-C-Rn představuje pyridonový zbytek.
2 | 1 O
Další třídu benzopyranových sloučenin lze charakterizovat obecným vzorcem B. Tato třída je popsána v EP 0 298 452.
V publikovaných přihláškách WO-89/11477 a EP 0 360 131 jsou popsány benzoxepiny obecného vzorce C
kde představuje dusíkatý kruh, který je připojen přes atom dusíku k 5-poloze benzoxepinu, jako jé za prvé 2-oxo-l-pyrrolidinylskupina a 2-oxo-l-pyridylskupina a za druhé 2-oxo-l-pyridylskupina nebo 4-fluorbenzoylaminoskupina;
R3 , , R5 a Rg představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu a
R a R2 představuje vždy atom vodíku nebo nitrilovou skupinu, arylsulfonylskupinu nebo nitroskupinu.
Podstata vynálezu
Nyní byly nalezeny nové sloučeniny obsahující benzocykloheptenový nebo benzoxepinový kruhový systém, které vykazují pozoruhodné účinky na aktivaci draslíkových kanálků.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I (I) kde představuje atom kyslíku nebo skupinu CHR, v níž R představuje atom vodíku nebo R vytváří spolu se zbytkem R^ vazbu;
X každý ze symbolů
R^, R2, R3 a R4, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž Ry spolu s R může navíc tvořit vazbu;
R5 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, nebo spolu s Ry tvoří vazbu nebo skupinu >0;
R6 představuje skupinu obecného vzorce Rir kde R10 a Rll' dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří popřípadě aromatickou mono/ cyklickou nebo bicyklickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující 3 až 11 členů, včetně 1 nebo 2 atomu dusíku, která je na atomech uhlíku popřípadě substituována 1 až 7 skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž přinejmenším 1 z atomů dusíku heterocyklického zbytku je popřípadě N-oxidován;
r7 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo Ry spolu s R5 tvoří vazbu nebo skupinu >0;
každý ze symbolů
R8 a Rg, které jsou stejné nebo různé, představuje atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluorethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfinylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce
0 0
II II ll —C-OR·^ / —C—NR2L2^13 nebo ‘C-R-^2 z kde každý ze symbolů R-^ a ^13' které jsou stejné nebo různé, představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo Rg a Rg představují arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo arylsulfinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou 1 až 6 substituenty zvolenými ze souboru zahřnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylskupinu, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluorethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkylsulfinylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo každý ze symbolů
Rs a Rg, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy heterocyklickou skupinu se 3 až 11 členy v kruhu, včetně 1 až 4 heteroatomů, které jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována 1 až 6 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nítroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylskupinu, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluorethylskupinu, aíkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkylsulfinylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo
R8 a Rg dohromady tvoří skupinu vzorce (CH2)n, kde n představuje číslo 1 až 6 nebo
R8 a Rg dohromady tvoří heterocyklickou skupinu obsahující 3 až 11 členů, včetně 1 áž 4 heteroatomů, které jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována 1 až 6 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nítroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylskupinu, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluorethylskupinu, aíkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 .atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 7 atomy '•'φί.
uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkylsulfinylskupinu ε 1 až 7 atomy uhlíku a jejich N-oxidy a jejich farmaceuticky vhodné soli:
Pod pojmem alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku se rozumí skupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 7 atomů uhlíku, zejména methylskupina, ethylskupina, propylskupina, isopropylskupina , butylskupina, terč.butylskupina, isobutylskupina, pentylskupina, hexylskupina a heptylskupina.
Pod pojmem alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku se rozumí skupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 7 atomů uhlíku, zejména methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina, hexyloxyskupina nebo heptyloxyskupina.
Pod pojmem acyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku se rozumí alkylskupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, která je připojena ke karbonyloxylové funkční skupině, zejména acetoxyskupina a propionyloxyskupina.
Pod pojmem alkylthioskupina s 1 až 7 atomy uhlíku se rozumí alkylskupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 7 atomů uhlíku, která je připojena k atomu síry, zejména methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, butylthioskupina, pentylthioskupina, hexylthioskupina a heptylthioskupina.
Pod pojmem alkylsulfonylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku se rozumí alkylskupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 7 atomů uxm.xku, která je připojena •k sulfonylové skupině (~S02-) zejména methylsulfonylskupina, ethylsulfonylskupina, propylsulfonylskupina, butylsulfonylskupina, pentylsulfonylskupina, hexylsulfonylskupina a heptylsulfonylskupina.
Pod pojmem alkylsulfinylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku” se rozumí alkylskupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 7 atomů uhlíku, která je připojena k sulfinylové skupině (-S0-) zejména methylsulfinylskupina, ethylsulf inylskupina , propylsulf inylskupina , butylsulf inylskupina, pentylsulfinylskupina, hexylsulfinylskupina a heptylsulfinylskupina.
Pod pojmem arylskupina se 6 až 10 atomy uhlíku se rozumí monocyklická nebo bicyklická karbocyklická aromatická skupina, zejména fenylskupina, naftylskupina nebo indenylskupina.
Pod pojmem halogen se rozumí atom fluoru, chloru, /
bromu nebo jodu.
Heterocyklická skupina obsahující 3 až 11 atomů, včetně 1 až 4 heteroatomů zvolených ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku síry a dusíku, může být aromatická nebo nearomatická, monocyklická nebo bicyklická a jedná se zejména o skupinu jako je pyridylskupina, imidazolylskupina, furylskupina, tetrahydrofurylskupina, furazanylskupina , thienylskupina, aziridinylskupina, oxiranylskupina, azetidinylskupina, chinolylskupina, tetrahydrochinolylskupina a tetrazolylskupina.
Když Rg a Rg dohromady tvoří heterocyklickou skupinu obsahující 3 až 11 členů, včetně 1 až 4 stejných nebo různých heteroatomů zvolených ze souboru zahrnujicího atomy kyslíku, síry a dusíku, představují zejména, spolu s fenylovou skupinou, k níž jsou připojeny, chinolylskupinu, isochinolylskupinu, benzimidazolylskupinu, benzofurylskupinu, benzothienylskupinu a benzoxadiazolylskupinu.
Skupinou Rg je zejména 2-pyridylová skupina,
2- pyridyl-N-oxidová skupina, 3-pyridylová skupina,
3- pyridyl-N-oxidová skupina, 4-pyridylová skupina,
3-hydroxy-4-pyridylová skupina, 2-pyrimidylová skupina, 2-pyrimidyl-N-oxidová skupina, 6-pyrimidylová skupina,
6-pyrimidyl-N-oxidová skupina, 2-chinolylová skupina, 2-chinolyl-N-oxidová skupina, 1-isochinolylová a 1-isochinolyl-N-oxidová skupina, která je na atomech uhlíku popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
Fyziologicky vhodné soli sloučenin obecného vzorce
I zahrnují soli vytvořené s kovy, jako je sodík, draslík, /
vápník a hořčík nebo soli s organickými kyselinami, jako je kyselina štavelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová a kyselina mléčná.
N-oxidy obecného vzorce I jsou sloučeniny, v nichž je 1 nebo více atomů dusíku ve skupině Rg oxidováno.
Pojem trans, kterého se používá při popisu sloučenin nesoucích asymetrické atomy uhlíku v kruzích, označuje, že ze 2 substituentů se jeden nalézá na jedné straně a druhý na druhé straně centrální roviny kruhu. Pojem cis potom znamená, že oba substituenty se nalézají na stejné straně stejné centrální roviny kruhu.
Přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, v nichž X představuje atom kyslíku.
V; ·
S výhodou představuje R^ a R2 a/nebo R5 atom vodíku. Ry s výhodou představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo acetoxyskupinu.
První přednostní třída sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce II
kde X představuje atom kyslíku nebo skupinu vzorce CH-R a R, R5, R6, R?, Rg a R9 mají výše uvedený význam.
Atomy uhlíku v poloze 4 a 5 obecného vzorce II mohou dohromady nebo nezávisle představovat chirální centrum. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají i deriváty, jako jsou optické isomery, racemáty, cis- nebo trans-deriváty, enantiomery a diastereoisomery.
Z přednostních sloučenin,obecného vzorce II je možno zvláště uvést následující sloučeniny:
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxíd)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol,
7-fluor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol,
7-brom-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol,
8-brom-3,3-dimethyl-5- (2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol,
7-brom-3,3-dimethyl-5-(3-pyridyl-N-oxid)-2 3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol,
5-acetyloxy-7-brom-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-Noxid )-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin,
7-brom-4,5-epoxy-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-Noxid )-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin,
7-brom-5-methoxy-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-Noxid) -2 ,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin,
7-ethyl-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol, /
7- methoxy-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5 tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol,
3.3- dimethyl-7-(1-methylpropyl)-5-(2-pyridyl-Noxid)-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol,
3.3- dimethyl-5- (2-pyridyl-N-oxid) -7-trifluormethyl2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol,
3.3- dimethyl-5- ( 2-pyridyl-N-oxid) -7-trifluormethoxy
2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol,
3.3- dimethyl-7-fenyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol,
8- chlor-7-fluor-3,3-dimethyl-5-(2-pyriáyl~N~oxid) 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol,
3,3-dimethyl-5- ( 3-pyridyl-N-oxid)-7-trifluormethyl
2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol,
6.8- dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol,
7.8- dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)2.3.4.5- tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol,
7.8- dichlor-3,3-dimethyl-5-(3-pyridyl-N-oxid) 2.3.4.5- tetrahydro~l-benzoxepin-5-ol,
7.8- dimethoxy-3,3-dimethy1-5-(2-pyridyl-N-oxid) 2.3.4.5- tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol,
7.9- dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)2.3.4.5- tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol.
/
Druhá přednostní třída sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce III
kde X představuje atom kyslíku nebo skupinu vzorce CH-R a R, Rg, Rg a Rg mají výše uvedený význam.
Z přednostních sloučenin obecného vzorce III je možno zvláště uvést následující sloučeniny:
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3-dihydro1-benzoxepin,
7-fuor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin,
7-brom-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3-
dihydro- -1-benzoxepin,
dihydro- 7-chlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3- -1-benzoxepin,
dihydro- 8-brom-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3- -1-benzoxepin,
dihydro- 7-brom-3,3-dimethyl-5-(3-pyridyl-N-oxid)-2,3-1-benzoxepin,
dihydro- 3,3,7-trimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3-1-benzoxepin,
dihydro- 7-ethy1-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3-1-benzoxepin,
N-oxid)- 3,3-dimethyl-7-(1-methylpropyl)-5-(2-pyridyl-2,3-dihydro-l-benzoxepin,
7-isopropyl-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid) 2,3-dihydro-l-benzoxepin,
7-methoxy-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)2,3-dihydro-l-benzoxepin,
3.3- dimethyl-5-( 2-pyridyl-N-oxid)-7-trifluormethyl
2,3-dihydro-l-benzoxepin,
3.3- dimethyl-5- ( 2-pyridyl-N-oxid) -8-triiluormethyl
2,3-dihydro-l-benzoxepin,
3.3- dimethyl-5- ( 2-pyridyl-N-oxid) -7-trifluormethoxy
2,3-dihydro-l-benzoxepin,
3.3- dimethyl-7-methylsulfinyl-5-(2-pyridyl)2,3-dihydro-l-benzoxepin,
3.3- dimethyl-7-methylsulfonyl-5-(2-pyridyl)2,3-dihydro-l-benzoxepin,
3.3- dimethyl-7-methylsulf onyl-5- ( 2-pyridyl-N-oxid) 2,3-dihydro-l-benzoxepin,
7- kyano-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)2,3-dihydro-l-benzoxepin,
8- kyano-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)2,3-dihydro-l-benzoxepin,
3.3- dimethyl-5-( 2-pyridyí-N-oxid) -7-pentaf luor ethyl·
2,3-dihydro-l-benzoxepin,
3.3- dimethyl-7-fenyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)2,3-dihydro-l-benzoxepin,
3.3- dimethyl-7-nitro~5-(4-nitro-2-pyridyl-N-oxid) 2,3-dihydro-l-benzoxepin,
7.8- dichlor-3,3-dimethyl-5-(3-pyridyl-N-oxid)2,3-dihydro-l-benzoxepin,
6.8- dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)2,3-dihydro-l-benzoxepin,
7.9- dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)•2,3-dihydro-l-benzoxepin,
8,9-dichlor-3,3-dimethy1-5-(2-pyridyl-N-oxid)2,3-dihydro-l-benzoxepin,
7.8- dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)2,3-dihydro-l-benzoxepin,
7.8- difluor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)2,3-dihydro-l-benzoxepin,
9-ethyl-7-fluor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)2,3-dihydro-l-benzoxepin,
8-kyano-3,3,7-trimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)2,3-dihydro-l-benzoxepin,
7- kyano-3,3,8-trimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)2,3-dihydro-l-benzoxepin, /
7.8- dimethoxy-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)2,3-dihydro-l-benzoxepin,
8- chlor-7-fluor-3,3-dimethyl-5-( 2-pyridyl-N-oxid)2,3-dihydro-l-benzoxepin,
3.3- dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,7,8,9,10hexahydro-l-naft[2,3-b]oxepin,
8-kyano-3,3-dimethyl~l-(2-pyridyl-N-oxid)-4,5dihydro-3H-benzo[4,3-fJcyklohepten,
3.3- dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3-dihydrol-benzoxepin-7-karboxamid,
3.3- dimethyl-7-fenylsulfonyl-5-( 2-pyridyl-N-oxid)2,3-dihydro-l-benzoxepin,
7- chlor-8-ethyl-3,3-dimethyl-5-( 2-pyridyl-N-oxid)2,3-dihydro-l-benzoxepin,
8- brom-3, 3-dimethyl-l-(2-pyridyl-N-oxid)-3Hbenzo[f]-cyklohepta-1,4-dien.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit tak, že se
a) keton obecného vzorce IV
kde X, R , R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam a R5' , Rg' a Rg ' představují popřípadě chráněné skupiny Rg, Rg a Rg, definované výše, nechá reagovat s organokovovou sloučeninou obecného vzorce V r6’-rh. <v>
kde Rg' představuje skupinu obecného vzorce ~Xio\ kde R10 a Rll' hromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří popřípadě aromatickou monocyklickou nebo bicyklickou· dusíkatou hetero.. cyklickou skupinu obsahující 3 číž 11 členů, včetně 1 nebo 2 atomů dusíku, která je na atomech uhlíku popřípadě substituována 1 až 7 skupinami, které jsou v případě potřeby chráněny, zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;
b) provede se deprotekce chráněných skupin za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
kde X, Rx, R2, R3, R4, R5, R6, Rs a Rg mají výše uvedený význam a popřípadě se buď cl) takto získaná sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat s reakčním činidlem obecného vzorce VII r14-y (VII) kde r14 představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo acylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a
Y představuje odstupující skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R? představuje alkoxyskupinu s 1 až 7.atomy uhlíku nebo acyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo se c2) sloučenina obecného vzorce VI, získaná ve stupni b), dehydratuje za přítomnosti kyseliny nebo chloridu kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I
kde X, Rlř R2z R3, R4, R5z Rg/ R8 a R9 výše uvedený význam a popřípadě se
d) sloučenina obecného vzorce I, získaná ve stupni c2), nechá reagovat s peroxidem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 a R? dohromady představují skupinu 0; a popřípadě se
e) sloučenina obecného vzorce VI, získaná ve stupni b), nebo sloučenina obecného vzorce I, získaná vě stupni cl), c2) nebo d) , nechá reagovat s oxidačním činidlem, za vzniku odpovídajícího N-oxidu; a/nebo se popřípadě
f) sloučenina obecného vzorce VI, získaná ve stupni b) , nebo sloučenina obecného vzorce I, získaná ve stupni cl, c2 nebo d), nechá reagovat s farmaceuticky vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou, za vzniku odpovídající soli.
Při reakci probíhající ve stupni a) se sloučenina obecného vzorce IV, definovaná výše, nechá s výhodou reagovat s organolithnou sloučeninou obecného vzorce
LiR6kde Rg ’ má výše uvedený význam.
Sloučenina obecného vzorce LiRg’ se muže připravit známým způsobem v tomto oboru, jako například reakcí sloučeniny obecného vzorce Rg'Br, kde Rg ' má výše uvedený význam, s n-butyllithiem v organickém rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, popřípadě za přítomnosti hexamethylfosforamidu nebo 1,3-dimethylimidazolidonu při teplotě v rozmezí od - 110 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, po dobu od 4 do 24 hodin.
Když sloučenina obecného vzorce IV nebo V obsahuje hydroxyskupinu, chrání se tato hydroxyskupina chránící skupinou hydroxylové funkční skupiny. Vhodné chránící skupiny jsou odborníkům v tomto oboru známé a jedná se například o trimethylsilylskupinu nebo terč .butyldimethylsilylskupinu.
Reakce ve stupni a) se provádí v inertním organickém rozpouštědle, zejména diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo hexanu, při teplotě v rozmezí od - 78 do - 20 °C, přičemž po jejím dokončení se ke směsi přidá zředěná kyselina, aby se uvolnil alkohol ze vzniklého komplexního alkoxidu lithného.
Deprotekce ve stupni b) se provádí zpracováním kyselinou ve vodném prostředí nebo za použití fluoridu (například tetrabutylamoniumfluoridu) v tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí od - 20 do 100 °C, přednostně při 25 °C.
Ve stupni cl) se jako odstupující skupiny Y používá zejména atomu halogenu nebo alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupiny, zejména mesyloxy- nebo tosyloxyskupiny.
Acylhalogenidu nebo alkylhalogenidu se přednostně používá za přítomnosti Lewisovy báze v rozpouštědle, jako je dimethylformamid.
Reakce, kterou se odštěpuje voda ve stupni c2), se provádí v kyselém prostředí za přítomnosti organického rozpouštědla, jako je benzen, toluen nebo xylen, přičemž jako kyseliny se zejména používá kyseliny p-toluensulfonové nebo kyseliny sírové.
Jako kyseliny se také může použít chloridu kyseliny, jako například chloridu methansulfonové kyseliny, za přítomnosti rozpouštědla, jako je chloroform, dichlormethan nebo dichlorethan.
Reakce se s výhodou provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla.
Reakce ve stupni d) se provádí za přítomnosti peroxidu, zejména peroxokyseliny, jako je kyselina peroxooctová, kyselina peroxobenzoová, kyselina peroxoftalová nebo kyselina 3-chlorperoxobenzoová. Množství použitého peroxidu může kolísat v rozmezí od 1 do 4 ekvivalentů, v závislosti na tom, jaká sloučenina má být oxidována. Jako rozpouštědla se přednostně používá vody, kyseliny octové nebo chlorovaných rozpouštědel, jako je dichlormethan, chloroform nebo dichlorethan. Reakční teplota leží s výhodou v rozmezí od ~ 20 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla.
Reakce ve stupni e) se provádí za přítomnosti oxidačního činidla, zejména peroxokyseliny, jako jsou sloučeniny uvedené výše (například 3-chlorperoxobenzoové kyseliny), v rozpouštědle, jako je dichlormethan.
Z připravených ketonů je možno zejména uvést
7-brom-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lbenzoxepin-5-on o teplotě varu (53,2 Pa) 117 - 121 °C,
7-chlor-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lbenzoxepin-5-on o teplotě varu (66,5 Pa) 80 - 100 °C,
7-kyano-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lbenzoxepin-5-on o teplotě tání 114 °C,
7-ethyl-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lbenzoxepin-5-on o teplotě varu (39,9 Pa) 97 - 104 °C,
7-fluor-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lbenzoxepin-5-on o teplotě varu (53,2 Pa) 102 - 108 °C,
7-isopropyl-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lbenzoxepin-5-on o teplotě varu (53,2 Pa) 112 - 122 °C,
7-methoxy-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lbenzoxepin-5-on o teplotě varu (33,25 Pa) 122 - 126 °C,
3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on o teplotě varu (103,4 Pa) 90 °C,
3,3,7-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin5-on o teplotě varu (53,2 Pa) 90 - 104 °C,
7—(1—methylpropyl) -3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro l-benzoxepin-5-on o teplotě varu (53,2 Pa) 115 - 120 °C,
7-methythio-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-on o teplotě varu (79,8 Pa) 125 - 135 °C,
V 22
7-pentaf luorethyl-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-on,
7-fenyl-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lbenzoxepin-5-on o teplotě varu (26,6 Pa) 135 - 140 °C,
7-fenylthio-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lbenzoxepin-5-on,
7-trif luormethoxy-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l benzoxepin-5-on o teplotě varu (2128 Pa) 135 - 138 °C,
7- trif luormethyl-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lbenzoxepin-5-on o teplotě varu (133 Pa) 80 - 100 °C,
8- brom-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[f ] cyklohepten-l-on o teplotě tání 94 °C,
8-brom-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lbenzoxepin-5-on o teplotě varu (39,9 Pa) 108 - 112 °C,
8-trifluormethyl-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lbenzoxepin-5-on o teplotě varu (39,9 Pa) 85 - 110 °C,
9-brom-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lbenzoxepin-5-on o teplotě tání 86 °C,
7- (2-methylpropyl) -3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-on o teplotě varu (53,2 Pa) 128 - 138 °C,
7- ( 2-methylpropyl) -3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-on o teplotě varu 128 - 136 °C,
7-brom-8-methyl-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-on o teplotě varu (53,2 Pá) 120 - 130 °C,
6.8- dichlor-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-on o teplotě varu (106,4 Pa) 120 °C,
7.8- dichlor-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-on o teplotě tání 94 °C,
7.9- dichlor-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-on o teplotě varu (79,8 Pa) 120 - 130 °C,
8.9- dichlor-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-on,
7-chlor-8-ethyl-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-on o teplotě varu (53,2 Pa) 108 - 112 °C,
7-chlor-3,3,8-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-on o teplotě varu (53,2 Pa) 115 - 122 °C, /
7.8- difluor-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-on o teplotě tání 84 °C,
7-fluor-3,3-dimethyl~2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-on o teplotě tání 82 °C,
7-fluor-9-ethyl-3,3-dimethy1-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-on o teplotě varu (79,8 Pa) 102 - 106 °C,
7.8- dimethoxy-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-on o teplotě tání 110 °C,
7-methyl-8-brom-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-on o teplotě varu (66,5 Pa) 125 - 130 °C,
7.8- dichlor-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-on o teplotě tání 95 °C,
, 3-dimethyl-2,3,4,5,7,8,9, 10-oktahydro-l-naft[ 2,3-b]oxepin-5-on o teplotě varu (53,2 Pa) 135 - 150 °C,
7- ( 2-methylpropyl) -3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro l-benzoxepin-5-on o teplotě varu 128 - 136 °C,
8-chlor-3,3-dimethyl-7-trifluormethyl-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-on o teplotě tání 80 °C,
7- brom-8-chlor-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-on o teplotě tání 94 °C,
3,3-dimethyl-8-fenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lHbenzo[f]cykloheptan-l-on,
7,8-dichlor-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lHbenzo[f]cykloheptan-l-on o teplotě tání 74 °C, /
8- brom-4,4-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lHbenzo[f]cykloheptan-l-on,
8-brom-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lHbenzo[f]cykloheptan-l-on o teplotě tání 94 °C.
Ketony obecného vzorce IV je možno získat cyklizací kyselin obecného vzorce VIII
(VIII) kde X, Rlz R2, R3, R4, R5, Rg a Rs mají význam uvedený výše, způsobem popsaným v Guy Fontaine, Annalen der Chemie, 1968, sv. 3, č. 3, str. 180 pro přípravu benzoxepinů, cyklizací fenoxymáselných kyselin za přítomnosti kyseliny fosforečné, bud samotné, nebo ve směsi s organickým rozpouštědlem, jako je xylen, toluen nebo benzen nebo Friedel-Craf tsovou. reakcí za použití chloridu hlinitého a chloridů odpovídajících 4-fenoxybutanových, 4-fenylthiobutanových nebo 5-fenylpenta nových kyselin, v rozpouštědle, jako je sirouhlík nebo nitrobenzen.
Také se může použít jiných syntetických postupů, zejména Dieckmannových kondenzačních reakcí.
Kyseliny obecného vzorce VIII je možno připravit, když X představuje atom kyslíku, reakcí sloučeniny obecného vzorce IX „
XH (IX) kde R8 a Rg mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce X (x) kde Rq_, R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, způsobem popsaným v Reppe W., Annalen der Chemie, 1955, kniha 596, str. 158 až 224.
Tato reakce se provádí zahříváním v butanolu za přítomnosti hydroxidu sodného.
Kyseliny obecného vzorce VIII je také možno připravit reakcí fenolu obecného vzorce IX, definovaného výše, se sloučeninou obecného vzorce XI
(XI) kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, A představuje atom halogenu a B představuje nižší alkylskupinu nebo fenylskupinu, v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, za přítomnosti uhličitanu draselného, nebo v acetonu za přítomnosti uhličitanu draselného a jodidu draselného.
Když X představuje skupinu CHR, je možno kyseliny obecného vzorce VIII připravit způsobem popsaným v Mathur K. C. a Singh V. P., Proč. Nati. Acad. Sci. India, Séct. A, 1981, 51 (2), str. 177 a 180 nebo V EP 0 315 071 (Klaus Michael a Mohr Peter) tak, že se
a) sloučenina obecného vzorce XII
(XII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XIII nebo XIV
R, 3 ZR<
R; (XIII) o
o
COOB (XIV) kde Rlz R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, A představuje atom halogenu a B představuje nižší alkylskupinu nebo fenylskupinu, za přítomnosti chloridu hlinitého, v rozpouštědle jako je sirouhlík nebo nitrobenzen, nebo za nepřítomnosti rozpouštědla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV
kde Rlř R2, R3, R4, R5, Rg, Rg a B mají výše uvedený význam;
b) takto získaná sloučenina obecného vzorce XV se hydrolýzuje buď v alkalickém prostředí, jako za přítomnosti hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo uhličitanu sodného, například ve vodné alkoholickém prostředí, nebo v kyselém prostředí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI
c) karbonylová funkční skupina v získané sloučenině obecného vzorce XVI se redukuje Wolf£-Kižnerovou redukcí za přítomnosti nadbytku hydrazinu a silné báze, například hydroxidu draselného v diethylenglykolu nebo polyethylenglykolu při vysoké teplotě.
Z vyrobených kyselin obecného vzorce VIII je možno uvést zejména
4-fenóxy-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (13,3 Pa) 130 °C,
4-(4-bromfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (53,2 Pa) 154 - 162 °C,
4-(4-chlorfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (53,2 Pa) 130 - 145 °C,
4-(4-fluorfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (53,2 Pa) 128 - 134 °C,
4-(4-methylfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (53,2 Pa) 130 - 136 °C,
4-(4-ethylfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (53,2 Pa) 132 - 136 °C,
4-(4-isopropylfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (53,2 Pa) 132 - 142 °C,
4-[ 4- (1-methylpropyl) f enoxy ]-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (53,2 Pa) 155 - 165 °C,
4-(4-methoxyfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě tání 69 °C,
4-(4-trifluormethoxyfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (53,2 Pa) 100 - 120 °C,
4- ( 4-methylthiofenoxy )-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (106,4 Pa) 150 - 170 °C,
4-(4-fenylfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyšelinu o teplotě tání 124 °C,
4-(3-bromfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (106,4 Pa) 140 - 160 °C,
4-(3,5-dichlorfenoxy)-3, 3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (53,2 Pa) 130 - 150 °C,
4-(3,4-dichlorfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě tání 66 °C,
4-(2,4-dichlorfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (66,5 Pa) 150 - 160 °C,
Z
4-(2,3-dichlorfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (66,5 Pa) 130 - 160 °C,
4-(3,4-difluorfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (53,2 Pa) 110 - 134 °C,
4-(3-chlor-4-fluorfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (53,2 Pa) 130 - 145 °C,
4-(2-ethyl-4-fluorfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (53,2 Pa) 123 - 136 °C,
4- (3,4-dimethoxyf enoxy) -3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (53,2 Pa) 150 - 170 °C,
4-( 4-brom-3-methylf enoxy )-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (53,2 Pa) 130 - 135 °C,
4-(3-brom-4-methylfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (53,2 Pa) 155 - 160 °C,
4-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě tání 85 °C,
4-[4-(2-methylpropyl)fenoxy]-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (665 Pa) 160 - 180 °C,
4-(4-chlor-3-ethylfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (53,2 Pa) 160 - 166 °C,
4-(4-chlor-3-methylfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (53,2 Pa) 150 - 158 °C,
4- (4-brom-3-chlorfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu o teplotě varu (53,2 Pa) 150 - 170 °C,
5- (4-bromfenyl)-3,3-dimethylpentanovou kyselinu o teplotě tání 72 °C,
5-(3,4-dichlorfenyl)-3,3-dimethylpentanovou kyselinu,
5-(4-bromfenyl)-4,4-dimethylpentanovou kyselinu o teplotě tání 106 - 108 °C.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající vlastnosti při aktivaci draslíkových kanálků a mají mohutný relaxační účinek na hladké svalstvo. V důsledku toho jich lze používat jako bronchodilatantů při poruchách respiračního systému a zejména proti asthma a obstrukci aorních cest dýchacích. Jejich výhodou je také, že potlačují hypertensi a poruchy kontrakce hladkého svalstva gastroíntestinálního traktu, uteru, urinárního traktu a inkonti nentní jevy. Jsou užitečné v případě kardiovaskulárních poruch odlišných od hypertense, zejména při srdeční nedostatečnosti, angíně pectoris, cerebrální a periferní vasculární patologii a pulmonární hypertensi. Tyto > sloučeniny jsou navíc účinné při léčbě alopecie.
Účinnost při aktivizaci draslíkových kanálků byla měřena prostřednictvím rychlosti výstupu rubidia-86 z buňky tracheálního hladkého svalu způsobem popsaným v Allen, S.
L., Br. J. Pharmac., 1986, 97, str. 117 až 127 a 89, str.
395 až 405.
Rychlost výstupu rubidia-86 z průdušnice morčete in vitro
Samci morčete o hmotnosti 250 až 600 g se anestetizují a nechají vykrvácet naříznutím jugulární vény. Rychle se vyjme průdušnice a na místě očistí. Vyjmuté části, se umístí do okysličeného modifikovaného Krebs-Henseleitova (M.K.H.) roztoku. Po vyjmutí všech'prúdušnic se každá z nich obohatí o hladký sval. Průdušnice se umístí v krystalizační misce obsahující M.K.H. a udržují se pod proudem kyslíku a oxidu uhličitého při 37 °C. Svalový proužek se na obou stranách 1 mm od kraje opatrně nařízne. Průdušnice se ekvilibrují v kádince obsahující 30 ml M.K.H. po dobu 30 minut a potom se přidá radioaktivní rubidium-86. Při této manipulaci se vzorek udržuje pod stálým a nepřerušovaným plynným proudem.
Kádinka se nahradí jinou kádinkou obsahující 25 ml okysličeného M.K.H. a 125 μύί 86Rb na dobu 3 hodin. Potom se průdušnice po dobu 3 minut 2x promývají v kádince obsahující přibližně 100 ml M.K.H.
Průdušnice se jednotlivé vloží do série lOml vzorkových zkumavek pro jedno použití. Tyto zkumavky se sekund před ponořením průdušnice naplní 4 ml okysličeného M.K.H. Potom se průdušnice na dobu 5 minut ponoří a provede se 5 desetiminutových proplachů, po nichž následují tříminutové výtokové periody. Jedné skupiny zkumavek se použije pro stanovení základního výtoku: tyto zkumavky obsahují 10 μΐ čistého dimethylsulfoxidu a 4 ml M.K.H. Druhá skupina zkumavek umožňuje uvést vzorek do styku s různými koncentracemi zkoušeného produktu v průběhu sedmi tříminutových period. Produktů se používá ve formě matečných roztoků obsahujících 40,1 mmol čistého dimethylsulfoxidu, potom se zředí ve stejném rozpouštědle a zavádějí v předem určeném množství 10 μΐ na 4 ml M.K.H. Počítání rozpadů se provádí na základě Cerenkova efektu.
Stanoví se účinná koncentrace produktu, která má za následek zvýšení základní rychlosti výtoku o 25 % (EC25%).
Rychlost výtoku označené látky se vyjádří jako procentuální podíl uvolnění za minutu, vztažený na celkové množství označené látky v uvažované době.
Hodnota EC25^ se vYP°čítá pomocí lineární regrese ze vztahu: maximální výtok za přítomnosti produktu vzhledem k základnímu výtoku, jakožto funkce logarithmu koncentrace.
Výsledky naměřené u reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce I, která následuje.
Tabulka I
Výsledky účinnosti sloučenin podle vynálezu na aktivizaci draslíkových kanálků
Sloučenina Výtok 86Rb ^^*25% (μϊποί)
91 1,1
100 2,0
104 0,7
109 1,8
111 0,8
Bronchodilatační účinnost byla měřena in vivo způsobem popsaným v Konzett H. a Rossler R., Arch. Exp. Pathol. Pharmak., 1940, 195, str. 71 až 74) a Duhault J. et al., Arzneim. Forsch./Drug. res., 1987, 37, str. 1353 až 1362.
Měření bronchodilatační účinnosti
Způsobem popsaným ve výše uvedené publikaci Konzetta a Rosslera se připraví Dukin-Hartleyova morčata o hmotnosti 400 až 500 g. Zvířata se anestetizují intraperitoneární injekcí urethanu (1,5 g/kg) a provede se tracheotomie, za účelem zavedení umělého dýchání (45 cyklů/min, respirační objem 10 ml/kg).
Zvířata se připojí k respiračnímu čerpadlu, které se nastaví tak, aby dodávalo morčatům vzduch o objemu 1 ml/100 g tělesné hmotnosti. Morče je připojeno k zapisovači prostřednictvím tlakového senzoru.
Do jugulární vény se zavede katetr, který slouží pro podávání intravenosních injekcí.
Zvířatům se intravenosní injekcí podá gallamin a propranolol. Po stabilizaci plicního tlaku (30 minut) se každých 10 minut podává intravenosní injekce histaminu tak dlouho, dokud se nedosáhne reprodukovatelnosti. V tomto okamžiku se 10 minut po poslední křeči injekčně podá zkoušená sloučenina. Histamin se podává 5 minut a 15 minut po injekčním podání zkoušené sloučeniny a výpočtem se stanovuje účinná dávka pro dosažení 50% inhibice.
Výsledky dosažené za použití reprezentativních /
sloučenin podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v tabulce II, která následuje.
Vy
Tabulka II
Výsledky bronchodilatační účinnosti sloučenin podle tohoto vynálezu
Sloučenina Bronchospasmy ED50 (mg/kg)
za 5 minut za 15 minut
91 0,100 -
100 0,069 0,101
104 0,038 0,210
109 0,086 0,331
111 0,049 / 0,100
114 0,040 0,300
118 0,150 0,200
119 0,310 0,530
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné u člověka i zvířat, zejména u savců, zvláště pak psů, morčat, králíků, krys a myší. Sloučeniny podle vynálezu jsou netoxické.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou přísadu obsahuje sloučeninu podle vynálezu, definovanou výše, v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem.
Těchto farmaceutických přípravku se používá při orálním, intravenosním, intraarteriálním, kutánním nebo intestinálním podávání nebo při podávání ve formě aerosolu. Nové produkty podle vynálezu mají kromě toho dlouhotrvající účinek, at již se použije jakéhokoliv způsobu podávání.
Sloučeniny obecného vzorce I se při výrobě farmaceutických přípravků mísí s excipienty, ochucovadly a barvivý, které jsou vhodné pro zamýšlenou lékovou formu, například tablety. Tyto přípravky mohou mít podobu liposomálních, mikrokapsulárních nebo nanokapsulárních. forem, podobu potahovaných tablet, želatinových kapslí, roztoků, injekčních roztoků, čípků, aerosolů nebo krémů.
Z používaných excipientů je například možno uvést mikrokrystalickou celulózu, laktózu, polyvidon, natrimglykolát škrobu, mastek nebo stearan hořečnatý. Jako excipienty pro liposomální nebo mikrokapsulární formy je možno uvést póly(alkylkyanoakryláty) nebo fosfolipidy.
/
Potahování tablet se může provádět za použití přísad, jako je hydroxypropylmethylcelulóza, různé akrylové polymery, propylenglykol a oxid titaničitý.
Přípravky pro' orální podávání mohou obsahovat umělí příchutě a sladidla, jako je cukr nebo aspartam.
Přípravky v podobě injekčních roztoků se vyrábějí za použití vody obsahující stabilizátory, solubilizátory, jako je chlorid sodný, manitol a sorbitol a/nebo pufry, které jsou potřebné pro získání injekčních roztoků.
Přípravky ve formě čípků mohou jako excipienty bsahovat polosyntetické glycerídy.
- 37 Přípravky ve formě krému se vyrábějí mj . za použití přísady neiontových povrchově aktivních látek.
Přípravky pro aerosolové podávání je možno vyrábět z mikronizovaného účinného základu v kombinaci s povrchově aktivním činidlem, jako je sorbitantrioleát v propelentovém plynu, jako je CFC-11 a CFC-12 nebo jakýkoliv náhražkový nosičový plyn.
Sloučenin podle vynálezu je také možno používat v kombinaci s jakýmikoliv jinými látkami pro terapeutické použití, jako jsou diuretika, beta-blokátory, PAF-acetherové antagonisty, antagonisty TxA2, inhibitory konvertujících enzymů, beta-adrenergické inhibitory a anti-arrhytmika.
Denní dávka účinné látky, která se podává jednou nebo víckrát denně, může ležet v rozmezí od 0,0001 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti a přednostně je v rozmezí od 0,001 /
do 1 mg/kg. V případě potřeby je však možno tyto meze překročit.
Dále je uveden příklad tablety a želatínové kapsle podle vynálezu.
Příklad složení tablety:
Sloučenina vzorce 91 5 mg
Mikrokrystalická celulóza 90 mg
Laktóza 144 mg
Natriumglykolát škrobu 10 mg
Stearan hořečnatý 1 mg
50 celkem
Příklad složení náplně kapsle:
Sloučenina vzorce 111 10 mg
Mikrokrystalická celulóza 109 mg
Laktóza 100 mg
Škrob 30 mg
Stearan hořečnatý 1 mg
celkem 250 mg
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezuj í.
V datech popisujících protonovou nukleární magnetickou rezonanci (^H NMR) se používá následujících zkratek: ppm (dílů na milion dílů); s (singlet); d (dublet) t (triplet); q (kvartet); b (široký); J (interakční konstanta v Hz); dd (dvojitý dublet). IR znamená infračervené spektrum, MH znamená molekulární hmotnost.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
7-brom-3,3-dimethyl-5- (2-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-ol c17H18BrN°2 MH = 348,239
Vzorec 1
Roztok n-butyllithia (1,6 mol/1) v hexanu (93 ml, 0,15 mol) v bezvodém diethyletherď (200 ml) se pod proudem suchého dusíku ochladí na - 78 °C. K tomuto roztoku se v průběhu 1 hodiny přidá roztok 2-brompyridinu (14,3 ml,
0,15 mol) v diethyletheru (100 ml) a směs se dalších 0,5 hodiny míchá - 78 °C.
Ke vzniklé směsi se v průběhu 1 hodiny při teplotě
- 78 °C přidá roztok 7-brom-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-onu (13,5 g, 0,05 mol) v suchém benzenu (150 ml). V míchání se pokračuje po dobu 1,5 hodiny při
- 78 °C a 1 hodiny při - 15 °C. Potom se přidá ledově chladná voda (100 ml) přikapáním z dělicí nálevky a směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje vodou a vysuší bezvodým síranem sodným. Vzniklý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku, přičemž se získá hnědý olej .
[žlutá pevná látka; 14 g; teplota tání 124 - 128 °C; hexan; 80 %]
IR . cm'1: 3340, 2950, 1595, 1580
1H NMR (CDC13: ) ppm: 8,50 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 7,20
(6H, m) , 5,75 (1H, s), 4,08 (1H, d, J = : 11 Hz), 3,80 (1H,
d, J = 11 Hz) , 2,34 (1H, d, J = 13,5 Hz) , 1,66 (1H, d,
J = 13, 5 Hz) , 1,06 (3H, s), 0,86 (3H, s) .
Elementární analýza
C H Br N O
nalezeno (%) 58, 56 5,28 22,95 4,02
vypočteno (%) 58,63 5,21 22,95 4,02 9,1
Stejným způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
7-chlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-ol C17H18C1N02 ' = 303 ·788
Vzorec 2 [mžiková chromatografie: methylenchlorid; teplota tání 118 °C, výtěžek 83 %]
IR cm“1: 3340, 2950, 1595, 1570 1H NMR (CDClj) ppm: 8,54 (1H, dd, J - 1,5 Hz), 7,22 (6H, in),~5,75 (1H, e) , 4,11 (1H, d, J - 'V. Hz), 3,85 (1H, d, J = 11 Hz) , 2,37 (1H, d, «I = 13,5 hz) , 1/71 (1H, d,
J = 13,5 Hz), 1,07 (3H, s) , 0,88 (3H, s) .
7-f luor-3,3-dimethyl-5-( 2-pyridyl )-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-ol C17H18 fno2
MH = 287,333
Vzorec 3 [teplota tání 110 °C; hexan; výtěžek 64 %]
IR cm’1: 3320, 2960, 1595, 1580.
XH NMR (CDClj) ppm: 8,50 (1H, dd, J = 4,5 Hz),. 7,05 (6H, m) , 5,65 (1H, s), 4,05 (1H, d, J = 12 Hz), 3,80 (1H, d, J e 12 Hz), 2,42 (1H, d, J = 14 Hz), 1,75 (1H, d,
J = 14 Hz), 1,09 (3H, s), 0,88 (3H, s).
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-ol
Vzorec 4 [chromatografie na silikagelu, dichlormethan; olej; výtěžek 87 %]
IR cm’1: 3360, 2950, 1595, 1580
NMR (CDC13) ppm: 8,46 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 7,15 (6H, m), 5,75 (1H, m), 4,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,85 (1H, d,· J = 12 Hz), 2,37 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,70 (1H, d,
J = 13,5 Hz), 1,10 (3H, s) , 0,92 (3H, s) .
3,3,7-trimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-ol
C18H21NO2 MH = = 283,369
H0x N
So·^ ^ch3 sch3
Vzorec 5
[teplota tání 126 °C; hexan; výtěžek 66 %]
IR . cm’1: 3310, 2960, 1595, 1575,, 1500
’Ή NMR (CDClj) ppm: 8,52 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 7,05
(6H, m) , 5,63 (1H, m) , 4,07 (1H, d, J = 11 Hz) , 3,85 (1H,
d, J = 11 Hz), 2,41 (1H, d, J = 13 ,5 Hz), 2,10 (3H, s) ,
1,74 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,09 (3H, s), 0,88 (3H, s) .
7-ethyl-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-ol C18H23NO2 101 = 297'396
Vzorec 6 [chromatografie na silikagelu, dichlormethan/methanol (98/2); teplota tání 84 °C; hexan; výtěžek 76 %]
IR cm1: 3350, 2970, 1595, 1565, 1500
7-isopropyl-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tetráhydrol-benzoxepin-5-ol
Vzorec 7 [teplota tání 72 °C, krystalizace z pentanu, výtěžek 72 %] IR cm'1: 3310, 2960, 1585, 1495
XH NMR (CDClj) ppm: 8,50 (1H, m), 7,53 (1H, η) , 6,91
(5H, m) , 5,63 (1H , s), 4,10 (1H, á, J = 11 Hz) , 3,82 (1H,
d, J = 11 Hz), 2, 68 (1H, m) , 2,38 (1H, d, 13, 5 Hz) , 1,70
(1H, d, 13,5 Hz), 1,02 (12H, m).
3,3-dimethyl-7-(1-methylpropyl)-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-ol C21H27NO2
MH = 325,450
Vzorec S [chromatografie na silikagelu, dichlormethan/heptan (80/20) výtěžek 33 %) . .
IR cm’1: 3370, 2970, 1600, 1580, 1500 XH NMR (CDClj) ppm: 8,46 (1H, m) , 7,05 (6H, m) 5,65 (1H, s) , 4,09 (1H, d, J = 11 Hz), 3,79 (1H, d,
J = 11 Hz), 2,35 (1H; d, J = 13,5 Hz), 2,22 (1H, m), 1,65 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,06 (14H, m) .
7-methoxy-3,3-dimethyl-5- ( 2-pyridyl )-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-ol C18H21NO3 1411 = 299'369
[chromatografie na silikagelu, dichlormethan/methanol (95/5); teplota tání 98 °C; hexan; výtěžek 68 %]
IR cm-1: 3270, 2970, 1595, 1575, 1500
NMR (CDClj ppm: 8,50 (1K, dd, J = 4,5 Hz), 7,05
(6H, m) , 5,53 (1H, a), 3,89 (2H, s) , 3,55 (3H, a) , 2,42
(1H, d, J = 13,5 Hz), 1,76 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1, 04
(3H, s) , 0,80 (3H, s).
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethoxy-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol
Vzorec 10 [chromatografie na silikagelu, dichlormethan; teplota tání 76 °C; heptan; výtěžek 62 %]
IR cm'1: 3290, 2950, 1590, 1485 XH NMR (CDClj) ·. ppm: 8,52 (1H, m) , 7,13 (6H, m) , 5,78 (1H, s) , 4,16 (1H, d, J = 11 Hz), 3,84 (1H, d,
J = 11 Hz), 2,39 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,73 (1H, d,
J = 13,5 Hz), 1,10 (3H, s) , 0,90 (3H, s) .
3,3-dimethyl-7-methylthio-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol C18H21NO3S
MH = 315,435
Vzorec 11
[teplota varu (27 Pa) 180 °C; výtěžek 69 %]
IR L cm'1:· 334 0, 2970, 1595, 1575
XH NMR (CDClj) ppm: 8,53 (1H, m) , 7,23 {•SH, m) , 5,70
(1H, s), 4,10 (1H, d, J = 11 Hz) , 3 , 81 (1H, d,
J = 11 Hz), 2,36 (1H, d, J = 14 Hz) , 2,25 (3H, s) , 1,71
(1H, d, J = 14 Hz) , 1,09 (3H, s), 0,89 (3H, s) .
3,3-dimethyl-7-fenyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-ol G23H23NO
MH = 345,440
[chromatografie na silikagelu, dichlormethan; teplota tání '140 - 150 °C; heptan; výtěžek 95 %]
K cm'1: 3290, 2930, 1600
I NMR (CDC13) ppm: 8/50 (1K, m), 7/22 (11H, m) , 5,82
1H, m), 4,2 0 (1H, d, J = 11 Hz), 3,89 (1H, d,
= 11 Hz), 2,41 (1H, d, J = 14 Hz), 1,75 (1H, d,
= 14 Hz), 1,13 · (3H, s), O, 95 (3H, s) .
8-brom-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol . J!18BrNO2 . MH = 348,239
Vzorec 13
Lchromátografie na silikagelu, dichlormethan; teplota tání 110 °C; krystalizace z hexanu; výtěžek 85 %]
IR cm'1: 3300, 2950, 1595, 1565, 1480 XH NMR (CDClj) PPm: 8,55 (1H, xn) , 7,55 (1H, dd,
J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz), 7,07 (4H, m) , 6,57 (1H, d, J = 8 Hz), 5,87 (1H, xn) , 4,20 (1H, d, J = 11 Hz), 3,90 (1H, d, 11 Hz), 2,37 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,71 (1H, d, j = 13,5 Hz), 1,12 (3H, s) , 0,92 (3K, s).
6,8-dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol
MH = 338,233
Vzorec 14 [teplota tání 156 °C; heptan;
iíC cm'1: 3350, 3060, 2950,
XH NMR (CDClj) ppm: 8, 49
(1H, ε) , 4,16 (1H, d, J
J = 10 ,5 Hz), 2, 12 (1H, d,
J = 14 Hz), 1,19 (3H, s) , 0,
výtěžek 76 %]
1585, 1550 (1H, m), 7,12 (5H, m), 5,81 = 10·, 5 Hz) , 3,92 (1H, d,
J = 14 Hz), 1,52 (1H, d, ?8 (3H, s).
7,8-dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol
Vzorec 15 [teplota tání 128 °C; hexan; výtěžek 73 %1 IR cm’1: 3350, 2970, 1595, 1585, 1550 XH NMR (CDC13) . ppm: 8,51 (1H, m) , 7,35 (3H, (1H, s) , 6,83 (1H, s), 5,77 (1H, s) , 4,12
J = 11 Hz), 3,83 (1H, d, J = 11 Hz), 2,34
J = 13,5 Hz), 1,70 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,06
0,88 (3H, s).
m), 7,08 (ltíz d, (1H, d, (3H, s) ,
7,9-dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol C17H17Cl2N02
MH = 338,233
CK3 ch3
Vzorec 16 [chromatografie na silikagelu, dichlormethan; výtěžek 83 %] IR cm'1: 3300, 2950, 1590, 1570, 1560 XH NMR (CDC13) PP.m: 8,52 (1H, m) , 7,25 (5H, xn) , 5,70 (1H, s), 4,00 (2H, s), 2,39 (1H, d, J = 14 Hz), 1,76 (1H, d, J = 14 Hz), 1,05 (3H, s), 0,86 (3H, s).
8,9-dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol C17H17C12NO2 101 = 338 ’ 233
Vzorec 17 [žlutý olej; výtěžek 37 %]
IR . cm·1: 3300, 2960, 1595, 1585, 1560 1H NMR (CDClj) . ppm: 8,52 (1H, m) , 7,15 (5H, m) , 5,76 (1H, s), 4,07 (2H, s), 2,37 (lH, d, J= 13,5 Hz), 1,72 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,10 (3H, s) , 0,90 (3H, s) .
7,8-difluor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol C17H17F2NO2
MH = 305,324
Vzorec 18 [teplota tání 93 °C, krystalizace z pentanu; výtěžek 61 %]
IR _ cm'1: 3320, 2990, 1600, 1575, 1505 XH NMR (CDC1J ·. . ppm: 8,52 (1H, m) , 7,61 (1H, xn) , 6,84 (4H, m) , 5,71 (1H, s) , 4,08 (1H, d, J = 11 Hz), 3,83 (1H, d, J = 11 Hz), 2,35 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,70 (1H, d,
J = 13,5 Hz), 1,06 (3H, s) , 0,87 (3H, s) .
8-chlor~7-f luor-3,3-dimethyl-5-( 2-pyridyl)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol C17H17ClFNO2 ΠΠ = 321,778
[teplota tání 100 °C; hexan; výtěžek 77 %]
IR cm'1: 3310, 2965, 1595, 1585, 1485
JH NMR (CDClj) ppm: 8,55 (1H, xa) , 7,61 (1H, xn) , 7,10
(3H, xn) , 6,63 (1H, d) , 5,70 (1Ξ, b) , 4,08 (1H, d,
J = 6 Hz), 3,83 (1H, d, J = 6 Hz), 2,40 (1H, d,
J = 13.5 Hz), 1, 75 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,08 (3H, S) z
0,86 (3H, s) .
9-ethyl-7-fluor-3,3-dimethyl-5- (2-pyridyl )-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol c19H22FNO2 = 315'387
Vzorec 20 [teplota tání 100 °C; krystalizace z pentanu; výtěžek 68 %] IR cm'1: 3260, 2965, 1590
NMR (CDC13) ppm: 8,53 (1H, m) , 7,04 (5H, m) , 5,45 (1H, s), 3,85 (2H, s), 2,70 (2H, q) , 2,40 (1H, d,
J = 13,5 Hz), 1,75 flH, d, J = 13,5 Hz), 1,19 (3H, t) , 1,02 (3H, s), 0,78 (3H, s).
7,8-dimethoxy-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol
Vzorec 21 [chromatografie na silikagelu, dichlormethan/methanol (98/2); teplota tání 90 °C; krystalizace z heptanu; výtěžek 63 %]
IR cm’1: 3370, 2950, 1610, 1590, 1505 XH NMR (CDCIJ ppm: 8,52 (1H, m) , 7,56 (1H, m) , 7,06 (3H, m), 6,54 (1H, s), 6,31 (1H, s) , 5,50 (1H, m), 4,08 (1Hz d, J = 10 Hz) , 3,81 (3H, s) , 3,80 (1H, d,
J = 10 Hz), 3,55 (3H, s), 2,38 (1H, d, J = 13 Hz), 1,73 (1H, d, J = 13 Hz), 1,08 (3H, s), 0,85 (3H, s).
7-brom-3,3,8-trimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol c18H2oBrN02 1411 = 362'266
.[chromatografie na silikagelu, dichlořmethan; teplota tání 147 °C; krystalizace z hexanu; výtěžek 63 %]
IR cm’1: 3360, 2970, 1595, 1570, 1540 1H NMR (CDClj) PPm: 8f54 (1H, m) , 7,60 (1H, m) , 7,05 (4H, m) , 5,70 (1H, m) , 4,10 (1H, d, J = 11 Hz), 3,81 (1H, d, 11 Hz), 2,35 (1H, d, J = 13,5 Hz), 2,27 (3H, s), 1,69 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,07 (3H, s), 0,88 (3H, s).
8-brom-3,3,7-trimethyl-5- ( 2-pyridyl )-2,3,4,5tetrahydro-l-henzoxepin-5-ol C18H20BrNO2 362'266
Vzorec 23 [chromatografie na silikagelu, 129 °C; krystalizace z hexanu;
IR cm'1: 3320, 2950, 1595,
XH NMR (CDCIJ p pm: 8,52
(1H, e), 7,04 (2H, m) , 6,62
(1H, d, J = 11 Hz), 3,80 (1H
J = 13,5 Hz), 2,11 (3H, s) ,
1,05 (3H, s) , 0,66 (3H, s).
dichlormethan; teplota tání výtěžek 70 %)
1560 (1H, m) , 7,55 (1H, m) , 7,14 (1H, s), 5,64 (1H, b) , 4,05 d, J = 11 Hz), 2,32 (1H, d, 1,67 (1Ξ, d, J = 13,5 Hz),
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5,7,8,9,10-oktahydrol-naft[2,3-b]oxepin-5-ol C21H25NO2
CH3
CH.
MH = 323,434 [chromatografie na silikagelu, dichlormethan; teplota tání 134 °C; výtěžek 67 %]
IR . , cm'1: 3330, 3060, 2930, 1620, 1595, 1570, 1500
NMR (CDClj ppm: 8,50 (1H, m), 7,54 (1H, m) 7/ 08
(2H, m), 6,66 (1H, s), 6,50 (1H, s), 5,50 (1H, s), 02
(1H, d, J = 10,5 Hz), 3,77 (1H, d, J = 10,5 Hz), 2/ 56
(4H, xn) , 2,36 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,74 (5H, m) , 1, 05
(3H, s) , 0,83 (3H, s) .
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol
Vzorec 25 [chromatografie na silikagelu, dichlormethan; teplota tání 116 °C; krystalizace z isooktanu; výtěžek 29 %] •IR cm’1: 3330, 2970, 1625, 1600, 1580, 1505 XH NMR (CDClj ppm: 8,50 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 7,25 (6H, xn) , 5,90 (1H, s) , 4,22 (1H, d, J = 11 Hz), 3,90 (1H, d, J — 11 Hz), 2,35 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,72 (1H, d,
J = 13,5 Hz), 1,10 (3H, s) , 0,92 (3H, s) .
3,3-dimethyl-5- ( 2-pyridyl)-8-trifluormethyl-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol
MH = 337,341
Vzorec 26 [chromatografie na silikagelu, dichlormethan; teplota tání 78 °C; výtěžek 31 %]
IR cm’1: 3330, 2970, 1595, 1575, 1500 XH NMR (CDClj) ppm: 8,55 (1E, dd, J = 4,5 Hz), 7,25 (6H, a), 5,94 (1H, s) , 4,22 (1H, d, J = 11 Hz), 3,90 (1H, d, J = 11 Hz), 2,40 (1H, d, J = 14 Hz), 1,72 (1H, d,
J = 14 Hz), 1,12 (3H, s) , 0,95 (3H, s) .
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-7-pěntaf luorethyl-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol
MH = 387,349
Vzorec 27 [chromatografie na silikagelu, dichlormethan; výtěžek 42 %] IR cm’1: 3330, 2950, 1620, 1595, 1575, 1500 XH NMR (CDC1J ppm: 8,55 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 7,28 (6H, m) , 6,00 (1H, s) , 4,33 (1H, d, J = 11 Hz), 3,94' (1H, d, J = 11 Hz), 2,38 (1H, d, J = 14 Hz), 1,75 (1H, d,
J = 14 Hz), 1,15 (3H, s) , 0,97 (3H, s) .
8-brom-3,3-dimethyl-l- (2-pyridyl )-2,3,4,5-tetrahydroΙΗ-benzo[f]cyklohepten-l-ol C18H20BrNO 1411 = 346,266
Vzorec 28 [chromatografie na silikagelu, dichlormethan; olej; výtěžek 78 %)
IR cm1: 3340, 2960, 1590, 1570
NMR (CDClj) ppm : 8, 50 (1H, m), 7,54 (1H, m) , 7,04
(5H, m), 5,39 (1H, s) , 2,90 (2H, m) , 2,32 (1H / d /
<T = 14 Hz) , 1,77 (1H, d, J = 14 Hz), 1,70 (2H, m) , 1,02
<6H, m) .
- 57 7-brom-3,3-dimethyl-5-(3-pyridyl)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol
MH = 348,234
Používá se stejného postupu, jaký je popsán výše, přičemž místo 2-brompyridinu se používá 3~brompyridinu. [teplota tání 170 °C; ethylacetát; výtěžek 46 %]
IR cm'1: 3120, 2950, 1585, 1475 XH NMR (CDClj) ppm: 8,37 (2H, m) , 7,14 (4H, m) , 6,88 /
(1H, d, J = 9 Hz), 3,76 (2H, s), 3,74 (1H, m), 2,35 (1H, d, J = 13,5 Hz), 2,00 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,01 (3H, s) , 0,62 (3H, s) .
7,8-dichlot-5-(3-pyridyl)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol
MH = 338,233
Vzorec 30 [teplota tání 166 °C; krystalizace z heptanu; výtěžek 44 %] IR cm’1: 3100, 2930, 1595, 1585 XH NMR (CDClj ppm: 8,41 (2H, m) , 7,34 (4H, m) , 3,76 (3H, s), 2,35 (1H, d, J = 13,5 Hz); 2,00 (1H, d,
J = 13,5 Hz), 1,00 (3H, s) , 0,61 (3H, s) .
Příklad 2
7-brom-5-methoxy-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)1-benzoxepin C18H20
BrNO2
MH = 362,265
Roztok 7-brom-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-1-benzoxepin-5-olu (5 g, 0,014 mol) v bezvodém dimethylformamidu (50 ml) se přikape k suspenzi natriumhydridu (ve formě 50% disperze v oleji, 0,8 g, 0,0168 mol) v bezvodém dimethylformamidu (25 ml). Teplota vzroste na 88 °C, v míchání se pokračuje 1 hodinu a reakční směs se udržuje při 80 °C.
Potom se ke směsi přikape roztok methyljodidu (1,9 g,
0,014 mol) v bezvodém dimethylformamidu (10 ml) při teplotě 25 °C.
Celá směs se 16 hodin míchá při 25 °C a potom se hydrolýzuje 600 ml ledově chladné vody. Vzniklá pasta se rozpustí v dichlormethanu (250 ml). Organická fáze se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku.
[pastovitý produkt; 5 g; výtěžek 98 %]
IR cm'1: 2960, 1590, 1565 XH NMR (CDCl3) ppm: 8,55 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 7,33 (6H, m) , 3,91 (1H, s), 3,88 (1H, s) , 3,16 (3H, s) , 2,26 (2H, s), 1,11 (3K, s), 0,43 (3H, s) .
Příklad 3
7-brom-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ylacetát C19H20BrN03 1,01 = 390'276
Roztok 7-brom-3,3-dimethyl-5- ( 2-pyridyl) -1-benzoxepin-5-olu (5 g, 0,014 mol) v bezvodém dimethylformamidu (50 ml) se při 60 °C přikape k suspenzi natriumhydridu (ve formě 50% disperze v oleji, 0,8 g, 0,0168 mol) v bezvodém dimethylformamidu (25 ml).
Suspenze se 1 hodinu míchá při 60 °C a potom se ochladí. Dále se k ní přikape acetylchlorid (1 g, 0,014 mol) při 25 °C a v míchání se pokračuje 16 hodin při 25 °C. Celá směs se hydrolýzuje 600 ml ledově chladné vody. Vzniklá béžová pasta se rozpustí v dichlormethanu (200 ml). Organická fáze se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Vzniklý olej se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methanol (98/2) jako elučního činidla.
[teplota tání 140 °C; hexan; výtěžek 22 %]
IR cm'1: 2950, 1745, 1590, , 1570, 1485
XH NMR (CDClj) ppm: 8,50 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 7,25
(6H, m) , 3,78 (2H, s) , 2,95 (1H, d, J = 13,5 Hz), 2,38
(1H, d, J = 13,5 Hz) , 2,07 (3H, s), 1,05 (3H, s), 0,37
(3H, s) .
Příklad 4
7-brom-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol C17H18
BrN03
MH = 364,238
Vzorec 33
Roztok 7-brom-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5t; trahydro —1—benzoxepin—5—olu (3,5 g, 0,01 mol) a 3-chlor61 peroxobenzoové kyseliny (2,8 g, 0,016 mol) v dichlormethanu (50 ml) se 16 hodin míchá při 25 °C.
Vzniklá sraženina se odfiltruje a filtrát se promyje 5% roztokem hydrogensiřičitanu sodného, potom 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej. Tento produkt se
překrystaluje z hex anu (2,6 g).
[teplota tání 139 - 140 °C; hexan]
IR cm'1: 3240, 31 350, 2950 , 1480
XH NMR (CDClj) p »pm: 8,18 (1H, xa) , 7,88 (1K, d) , 7,13
(5H, m), 6,03 (1H, m) , 3,81 (1H, m) , 3,49 (1Ξ, m) , 3,31
(1H, m) , 1,94 (1H, d, j = : 13,5 Hz) , 0,86 (3H, s) , 0,51
(3H, s) .
Elementární analýza
c H Br N 0
nalezeno (%) 56,07 5,02 ' 3,73 13,42
vypočteno (%) 56,05 4,98 21,94 3,85 13,18
Stejným způsobem se také vyrobí následující sloučeniny:
7-chlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol
Vzorec
MH = 319,787 [teplota tání: 138 - 140 °C; ethylacetát; výtěžek 34 %] IR ... cm'1: 3250, 3070, 2950, 1480
XH NMR (CDClj) ppm: 8,23 (1H, xn) , 7,77 (1H, d) , 7,11
(5H, m), 6,05 (1H , m), 3,82 (1H, m), 3,50 (1H, m) , , 3,32
(1H, m), 1,93 (1H, d, J = 14 Hz) , 0,85 (3H, s) , 0,56 (3H,
s) .
Elementární analýza
C H Cl N O
nalezeno (%) 63,58 5,71 11,04 4,47
vypočteno (%) 63,85 5,67 11, 09 4,38 15, i
7-fluor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol c17H18FN°3 MH = 303,332
Vzorec 35 [teplota tání: 110 - 112 °C; hexan; výtěžek 78 %]
IR in cm'1: 3390, 3110, 2950, 1485 XH NMR (CDClj) in ppm: 8,19 (1H, m) , 7,30 (7H, m) , 3,80 (1H, m), 3,48 (1H, m) , 3,34 (1H, m) , 1,93 (1H, d,
J = 14 Hz), 0,85 (6H, s).
Elementární analýza
C nalezeno (%) 67,14 vypočteno (%) 67,31
H F N 0
6,04 6,16 4,53
5,98 6,26 4,62 1,5, 82
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol C17H19NO3
MH = 285,342
Vzorec 36 [chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, chloroformu a methanolu (60:30:10) jako elučního činidla; teplota tání: 127 - 128 °C; cyklohexan; výtěžek 41 %]
IR cm'1: 3180, 3070, 2950, 1605, 1575, 1480 1H NMR (CDClj) . ppm: '8,20 (1H, a), 7,75 (1H, m) , 7,05 (6H, m) , 3,81 (1H, a) , 3,52 (1H, a), 3,32 (1H, m) , 1,97 (1H, d, J = 14 Hz), 0,88 (3H, s), 0,60 (3H, s).
Elementární analýza
C nalezeno (%) 71,58 vypočteno (%) 71,56
H
6,88
6,71
N O
4,85
4,91 16,82
7-ethyl-3,3-dimethyl~5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol c19H23NO3
MH = 313,396
Vzorec 37 [chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2)
teplota tání: 123 - 125 °C;
IR cm'1: 323 0,, : 3050, 2950,
XH NMR. (CDClj) PPm: 8,20
(5H, m) , 6,50 (1H, , m) / 3,80
(1H, m) , 2,64 (2H z g) / 1,93
(3H, t) , 0,83 (3H, s) , 0,54
jako elučního činidla; diisopropylether; výtěžek 2: 1615, 1580, 1500 (1H, a), 7,60 (1H, a), 7,1 (1H, a) , 3,50 (1H, a) , 3,3 (1H,z d, .J = 13,5 Hz) , 1,2 (3H, s) .
Elementární analýza
C H N 0
nalezeno (%) 73, 03 7,49 • 4,57
vypočteno (%) 72,82 7,40 4,47 15,32
3,3-dimethyl-7-(1-methylpropyl )-5-( 2-pyridyl-N-oxid )-2,3,4,5 tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol C21H27NO3
MH = 341,449 <6, &
[chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu jako élučního činidla; teplota tání: 131 - 133 °C; diisopropylether; výtěžek 39 %]
IR ·' cm’1: 3150, 2960, 1610, 1495 XH NMR (CDClj) ppm: 8,20 (1H, m) , 7,20 (7H, m) , 3,77 (1H, d, J - 11 Hz), 3,48 (1H, d, J = 11 Hz), 3,28 (1H, d, J = 14 Hz), 2,58 (1H, q), 1,92 (1H, d, J = 14 Hz), 1,10 (14H, m) .
Elementární analýza
C nalezeno (%) 73,66 vypočteno (%) 73,87
Η N 0
797 439
7,97 4,10 14,06
7-methoxy-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol C18H21NO3 1411 315/36θ
Vzorec 39 [chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2) jako élučního činidla; teplota tání: 109 - 110 °C; isooktan]
IR in cm'1: 3200, 3080, 2950, 1605, 1495 XH NMR (CDClj) in ppm: 8,19 (IE, m) , 7,15 (7H, m) , 3,74 (3H, s), 3,58 (3H, m), 1,90 (1Ξ, d, J - 13,5 Hz), 0,82 (3H, s), 0,55 (3H, s).
Elementární analýza
C H nalezeno (%) 68,52 6,5'5 vypočteno (%) 68,55 6,71
N O
4,48
4,44 20,29
3,3-dimethyl-5-( 2-pyridyl-N-oxid)-7-trifluormethoxy-2,3,4,5 tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol
MH = 370,348
Vzorec 40 [chromatografie na silikagelu za póužití dichlormethanu jako elučního činidla; teplota tání: 114 - 116 °C; heptan; výtěžek 50 %]
IR cm'1: 3400, 3130, 30 XH NMR (CDC13) ppm: 8,:
(6H, xa) , 3,80 (IH,· d
J = 11 Hz), 3,30 (IH, <
J = 14 Hz) , 0,84 (3H, a) ,
Elementární analýza
C nalezeno (%) 58,33 vypočteno (%) 58,53
;o, 2970, 1490
1 (IH, m) , 7,64 (IH, m) , 7,01
J = 11 Hz) , 3,49 (IH, d,
, J = 14 Hz) , 1., 91 (IH, d,
0,52 (3H, s) .
H F N 0
4,95 15,31 3,86
4,91 15,43 3,79 17Z:
3,3-dimethyl-7-fenyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol
- 67 C23H23NO3
ΜΗ = 361;440 [chromatografie na silikagelu za použití methanolu jako elučního činidla; teplota tání: 175 °C; diisopropylether:ethylacetát (50:50); výtěžek 25 %]
IR cm-1: 3200, 2960, 1610 XH NMR (CDClj) ppm: 8,14 (2H, m) , 7,27 (10H, m) , 3,85 (1H, d, J = 11 Hz), 3,55 (1H, d, J = 11 Hz), 3,34 (1H, d, J = 14 Hz), 2,02 (1H, d, J = 14 Hz), 0,90 (3H, s), 0,60 (3H, s) .
Elementární analýza nalezeno (%) vypočteno (%)
c H N 0
76,57 6,37 3,90
76,43 6,41 3,88 13,28
7-brom-3,3-dimethy1-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol
Vzorec 42 [teplota tání: 137 - 138 °C; ethylacetát; výtěžek 20 %] IR ..-'cm’1: 3090, 2950, 1590, 1560, 1475 XH NMR (CDClj) ·.. ppm: 8,20 (1H, m) , 7,65 (1H, m) , 7,62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,03 (5H, m) , 3,81 (1H, d, J = 11. Hz), 3,50 (1H, d, J = 11 Hz), 3,29 (1H, d, J = 14 Hz), 1,92 (1H, d, J = 14 Hz), 0,88 (3H, s), 0,53 (3H, s).
6,8-dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol
Vzorec 43 [teplota tání: 220 °C; ethylacetát; výtěžek 35 %]
IR -· cm1: 3065, 2970> 1585, 1550 :H NMR (CDClj) ppm: 8,15 (1H, m) , 6,92 (5H, m) , 4,00 (2H, s), 2,18 (2H, s), 1,28 (3HZ< s) , 1,00 (3H, s) .
Elementární analýza
C H Cl N . O
nalezeno (%) 57,54 4,84 20,23 4,04
vypočteno (%) 57,64 4,84 20,02 3,95 13,55
.7,8-dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol
Vzorec 44 [teplota tání: 134 - 136 °C; diisopropyloxid; výtěžek 18 %] IR cm'1: 3250, 3050, 2970, 1480
NMR (CDClj) PPm: 8z21 (1Hf ' Ί (1H/ ' 7/°8 (5H, m) , 3,80 (1H, d, J = H Hz), 3,38 (2H, m), 1,90 (1H, d, J = 14 Hz), 0,88 (3H, s), 0,55 (3H, s).
Elementární analýza
C H Cl N O
nalezeno (%) 57,80 4,70 19,73 4,02
vypočteno (%) 57, 64 4,84' 20,02 3,95 13,55
7,9-dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol
CH,
CH.
MH = 354,232
Vzorec 45
[teplota tání: 150,5 °C; diisopropylether; výtěžek 33 %]
IR cm'1: 3230, 3070, 2970, 1570
JH NMR (CDC13) . ppm: 8, 20 (1H, xn) , 7,70 (1H, xn) , 7,09
(4H, m), 3,89 (1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 11 Hz), 3,40 '(ÍH,
d, J = 11 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 13,5 Hz) ,
1,82 (1H, d, J =13,5 Hz) , 0,81 (3H, s) , 0 ,59 (3H, b) .
Elementární analýza
C H Cl N 0
nalezeno (%) 57,38 4,89 20,02 3,99
vypočteno (%) 57,64 4,84 20,02 3,95 13,55
8-chloř-7-f luor-3,3-dimethyl-5-( 2-pyridyl-N-oxid)~2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol C17H17C1FNO3
CH,
CH,
Vzorec 46
MH = 337,777 [teplota tání: 121 - 123 °C; diisopropyloxid; výtěžek 24 %] IR cm'1: 3290, 3070, 1485 1H NMR (CDClj) PPm: 8,23 (1H, m) , 7,87 (ΙΗ, β) , 7,60 (1H, d) , 7,08 (4H, m) , 3,58 (3H, m) , 1,90 (1H, d,
J = 14 Hz), 0,84 (3H, s) , 0,55 (3H, s) .
Elementární analýza
C H Cl F N 0
nalezeno (%) 60,44 5,30 10,56 5,69 4,16
vypočteno (%) 60,45 5,07 10,50 5,63 4,15 14,21
7,8-dimethoxy-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol
[chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol (98:2) jako elučního činidla; teplota tání 174 °C; ethylacetát]
IR cm1: 3220, 3090, 2970, 1615, 1510
XH NMR (CDClj) ppm: 8,22 (1H, m) , 7,18 (4H, m), 6,62
(1H, s), 3,87 (3H, s), 3,80 (3H, s) , 3,76 (1H, d,
J = 10 Hz) , 3 ,50 (1H, d, J = 10 Hz) , 3,2 9 (1H, d,
J = 13 Hz) , 1, 92 (1H, d, J = 13 Kť) , , 0,87 (3H, s) , 0 ,55
(3H, s) .
Elementární analýza
C nalezeno (%) 66,35 vypočteno (%) 66,07
Η N 0
6,87 ’ 4,20
6,71 4,06 23,16
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-7-trifluormethyl-2,3,4,5 tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol C18H18F3NO3
MH = 353,340
- 72 [teplota tání: 106 - 107 °C; hexan; výtěžek 76 %]
IR cm’1: 3400, 3110, 2950, 1615, 1590, 1500, 1480
XH NMR (CDClj) (1H, m), 3,50 J = 13,5 Hz) , 0, ppm: 8,05 (2H, m) , 7,13 (6H, m) , 3,80 (1H', d,
(1H, m), ,86 (3H, s 3,29 ), 0,54 (1H, m) , (3H, s) . 1, 95
Elementární analýza C H F N 0
nalezeno (%) 61,40 5,08 16,01 4,01
vypočteno (%) 61,18 5,14 16,13 3,96 13,58
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-8-trifÍuořmethyl-2,3,4,5 tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol C18H18F3NO3
Vzorec 49 (chromatograf ie na silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol (98:2) jako ělučního činidla; teplota tání: 102 - 105 °C; cyklohexan; výtěžek 27 %]
IR cm“1: 3400, 3050, 2950, 1585, 1480.
1H NMR (CDC1J ppm: 8,20 (1H, m) , 7,37 (7H, m) , 3,86 (1H, m) , 3,55 (1H, m) , 3,32 (1H, m) , 1,95 (1H, d,
J = 14 Hz), 0,88 (3H, s) , 0,56 (3H, s) .
7-Tbrom-5-methoxy-3,3-dimethy 1-5-( 2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin
[teplota tání: 178 - 180 °C; ethylacetát; výtěžek 33 %] IR ·, cm'1: 2960, 1595, 1560, 1480
XH NMR (CDClj) ppm: 8 ,06 (1H , m) / 7, .14 (6H, m) , 3,98
(1H, d, J = 11 Hz), 3,70 (1H, d, J = 11 Hz) , 3,33 (1H, d,
J = 14 Hz) , 3 , 05 (3H, s) , 1,61 (1H, d, J = = 14 Hz) , 1,11
(3H, s), 0,95 (3H, s) .
Elementární analýza
C H Br N 0
nalezeno (%) 56,96 5,50 21,10 3,58
vypočteno (%) 57,15 5,33 21,13 3,70 12,69
Příklad 5
7-brom-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ylacetát
[teplota tání: 145 - 147 °C; isooktan:ethylacetát (80:20)] IR cm’1: 2950, 1730, 1605, 1480
NMR (CDC1,) ppm: 8,05 (1H, m) , 7,17 (6H, m) , 3,58 (3H, m) , 2,19 (3H, s), 2,07 '(1H, d, J = 14 Hz), 0,93 (3H, s) , Ο,6θ(3Η, s) .
Elementární analýza
C H Br N O
nalezeno (%) 56,20 5,05 19,75 3,40
vypočteno (%) 56,17 4,96 19,67 3,45 15,75
7-brom-4,5-epoxy-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5 tetrahydro-l-benzoxepin C17H16BrNO3
Vzorec 52
MH = 362,222 [chromatografie na silikagelu za použití ethylacetátu
jako elučního činidla; teplota tání: 186 - 187 °C;
ethanol; výtěžek 20 %] IR cm'1: 3060, 2970, 1560, XH NMR (CDClj) ppm: 8,05 (2H, s), 2,98 (1H, s), 1,46 1480 (1H, m), 7,22
(6H, m), (3H, s) . 3,75
(3H, s) , 1,17
Elementární analýza
C H Br N . O
nalezeno (%) 56,14 4,51 22,27 3,76 13,07
vypočteno (%) 56,37 4,45 22,06 3,87 13,26
7-brom-3,3-dimethyl-5-(3-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol C17H18BrNO3
MH = 364,233
Vzorec 53
[teplota tání: 200 °C; ethanol; výtěžek 38 %]
IR · cxn'1: 3180, 2950, 1595, 1560, 1485
Ta NMR (DMSO) ppm: 8,07 (2H, m) , 7, 14 (5H, m) z 6,31
(1H, s) , 3,78 (2H, s) , 2,30 (1K, d, J = 13,5 Hz) , 1,88
(1H, d, J - 13 Hz), 0,94 (3H, s), 0,69 (3H, s)
Elementární analýza
C H . Br N O
nalezeno (%) 56,03 5,03 21,71 3,85
vypočteno (%) 56,05 4,98 21,94 3,85 13,18
7,8-dichlor-3,3-dimethyl-5-(3-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol C17H17C12NO3
Vzorec 54
MH = 354,232 [teplota tání: 226 - 228 °C; isopropanol; výtěžek 23 %] IR cm'1: 3160, 2950, 1590 XH NMR (DMSO) ppm: 8,05 (2H, m) , 7,17 (4H, m) , .6,32 (1H, s) , 3,81 (2H, s) , 2,30 (1H, d, J = 14 Hz), 1,86' (1H, d, J = 14 Hz), 0,96 (3H, s), 0,71 (3H, s) .
Elementární a nalezeno £%) vypočteno (%) lýza
C
57,75
57,64
H Cl
5,12 .19,84
4,84 20,02
N O
4,06
3,95 13,55
Příklad 6
7-brom-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydrol-benzoxepin
Roztok 7-brom-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin-5-olu (13,9 g, 0,04 mol) a koncentrované kyseliny sírové (3,3 ml obchodně dostupného roztoku) v benzenu (170 ml) se 3 hodiny zahřívá na teplotu varu za současného oddělování vody.
Vzniklý roztok se promyje při 25 °C 1% roztokem hydroxidu sodného a potom vodou. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku
[13,2 g; teplota tání: 113 - 114 °C; hexan; 70
IR cm'1: 2950, 1580, 1560, 1480
NMR (CDClj) ppm: 8,62 (1H, m) , 7,30 (6H,
(1H, ' s), 3,93 (2H, s), 1,20 (6H, s).
Elementární analýza
H Sr N 0
nalezeno (%) 61,61 4,96 24,03 4,31
vypočteno (%) 61,83 4,88 24,20 4,24 4,85
Stejným způsobem se také vyrobí následující sloučeniny.
7-chlor-3,3-dimethyl-5- (2-pyridyl)-2,3-dihydro1-benzoxepin c17H16c1N0
MH = 285,773
Vzorec 56 [teplota tání: 100 °C; hexan; výtěžek 79 %]
IR cm'1: 2960, 1585, 1565, 1490
NMR (CDC1,) ppm: 8,62 (1H, m) , 7,28 (6H, m) , 5,92 (1H, s) , 3,91 (2H, s) , 1,15 (6H, b) .
7-fluor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydrol-benzoxepin C17H16FNO
[hustý žlutý olej; výtěžek 38 %]
IR cm’1: 2970, 1590, 1565, 1495 XH NMR (CDClj) ppm: 8,55 (1H, m) , 7,02 (6H, m) , 5,89 (1H, s) , 3,90 (2H, s), 1,16 (6H, s) .
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydrol-benzoxepin c17Hi7no
CH,
CH,
MH = 251,327 [olej; výtěžek 98 %]
IR cm'1: 2960, 1590, 1565, 1495 XH NMR (CDClj) ppm: 8,56 (1H, m) , 7,20 (7H, m) , 5,83 (1H, s), 3,94 (2H, b), 1,18 (6H, s).
Ί9
3,3,7-trimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro1-benzoxepin
[olej; výtěžek 98 %]
IR cm'1: 2960, 1590, 1565, 1500 XH NMR (CDClj) ppm: 8,58 (1H, m) , 7,10 (6H, m) , 5,83 (1H, s) , 3,91 (2H, s) , 2,10 (3Ξ, s), 1,18 (6H, s) .
7-ethyl-3,3-dimethy1-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydrol-benzoxepih
C19H21NO
MH = 279,381 [žlutý olej; výtěžek 97 %]
IR cm-1: 2960, 1590, 1565, 1500 XH NMR (CDC1J ppm:.. 8,58 (1H, m) , 7,14 (6K, m) , 5,84 (1H, s) , 3,91 (2H, s) , 2,40 (2K, q) , 1,16 (6H, a), 1,03 (3H, t) .
7-isopropyl-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl) -2,3-dihydrol-benzoxepin C20H23NO
MH = 293,408
Vzorec 61 [žlutý olej; výtěžek 98 %J
IR cm'1: 2960, 1585, 1495 1H NMR (CDClj) ppm: 8,59 (1H, m) , 7,64 (1H, m) , 6,90 (5H, m) , 5,84 (1H, s) , 3,91 (2H, s) , 2,68 (1H, m) , 1,10 (12H, m).
3,3-dimethyl-7- (1-methylpropyl )-5-( 2-pyridyl) -2,3-dihydrol-benzoxepin C21H25NO MH = 30Λ435
[žlutý olej; výtěžek 77 %]
IR cm'1: 2965, 1585, 1565, 1500 XH NMR (CDClj) ppm: 8,59 (IH, m) , 7,29 (5H, m) , 6,54 (IH, s), 5,86 (IH, s), 3,92 {2H, s) , 2,31 (IH, m) , 1,09 (14H, m) .
7-methoxy-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro1-benzoxepin C18H19NO2 1411 = 281'353
[teplota tání 80 °C; výtěžek 78 %]
IR cm'1: 2960, 1585, 1565, 1495' 1H NMR (CDClj) ppm: 8,54 (IH, m) , 7,00 (6H, m) , 5,85 (IH, s), 3,88 (2H, s), 3,50 (3H, s) , 1,03 (6H, s).
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethoxy-2,3-dihydro'1-benzoxepin C18H16F3NO2
MH = 335,325
Vzorec 64 [teplota tání 112 °C; cyklohexan; výtěžek 85 %]
IR cm'1: 3070, 3045, 2960, 1585, 1560 XH NMR (CDC13) ppm: 8,59 (1H, m) , 7,66 (1H, m) , 7,13 (4H, m) , 6,59 (1H, s) , 5,91 (1H, s) , 3,91 (2H, s) 1,17 (6H, s) .
3,3-dimethyl-7-methylthio-5-(2-pyridyl) -2,3-dihydro1-benzoxepin
[teplota varu 140 - 160 °C ( 107 Pa); výtěžek 60 %]
IR cm'1: 2970, 2870, 1585 , 1560
NMR (CDClj) ppm: 8,58 (1H, m) , 7,65 (1H, m) , 6,96
(5H, m), 5,87 (1H, s), 3,90 (2H, s) , 2,22 (3H, s) / 1,19
(6H, s) .
3,3-dimethyl-7-fenyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro1-benzoxepin
[teplota tání 115 - 120 °C; heptan; výtěžek 42 %1 IR cm*1: 3050, 2950, 1600 XH NMR (CDC13) . ppm: 8,60 (1H, m) , 7,30 (11H, m) , 5,91 (1H, s) , 3,99 (2H, s) , 1,21 (6H, s) .
8-brom-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2, 3-dihydro1-benzoxepin c17Hl6BrN° MH = 330,224
Vzorec 67 [žlutý olej; výtěžek 90 %]
IR cm1: 3060, 2950, 1585, 1555, 1485, 1465 XH NMR (CDClj) ppm: 8,59 (1H, m) , 7,62 (1H, dd) , 7,11 (4H, m) , 6,61 (1H, d, J = 8 Hz) , 5,90 (1H, -sj , 3,95 (2H, s) , 1,18 (6H, s) .
7-kyano-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro1-benzoxepin
Vzorec 68 [chromatografie na silikagelu za použití směsi cyklohexanu, chloroformu a methanolu (56:33:11); teplotě tání 155 157 °C; ethylacetát; výtěžek 57 %]
IR ' cm'1: 2960, 2220, 1590, 1570, 1495 XH NMR (CDC13) PP®: 8,55 (1H, m) , 7,37 (6H, m) , 5,90 (1H, s) , 3,95 (2H, s) , 1,20 (6H, s) .
Elementární analýza nalezeno (%) vypočteno (%)
78,06
78,23
H
5,94
5,84
N
10,14
10,14
5,79
8-kyano-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro1-benzoxepin C18H16N2° 1411 = 276/337
. [chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu; teplota tání 13 2 °C; krystalizace z heptanu; výtěžek 30 %]
IR cm'1: 2950, 2210, 1585, 1565, 1540, 1500 XH NMR (CDClj) ppm: 8,56 (1H, m) , 7,66 (1H, m) , 7,16 (4H, m) , 6,83 (1H, d, J = 8 Hz) , 6,01 (1H, s) , 3y95 (2H, s), 1,19 (6H, s).
3,3-dimethyl-5-( 2-pyridyl)-7-trif luormethyl-2, 3-dihydro1-benzoxepin C18H16F3NO ΠΠ = 319'326
Vzorec 70 [teplota tání 90 °C; krystalizace z isooktanu; výtěžek 60 %] IR cm-1: 2960, 1585, 1565, 1500.
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-8-trifluormethyl-2,3-dihydro
Z
1-benzoxepin C18H16F3NO 1411 = 319'326
Vzorec 71 [olej; výtěžek 85 %]
IR cm'1: 2960, 1585, 1565, 1500
NMR (CDClj) ppm: 8,60 (1H, m) , 7,34 (6H, m) , 6,00 (1H, s), 3,98 (2H, s) , 1,19 (6H, s) .
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-7-pentafluorethyl-2, 3-dihydro
1-benzoxepin C19H16F5NO MH = 369,334
Vzorec 72 [olej; výtěžek 90 %]
IR cm“1: 2960, 1590, 1565, 1500.
6,8-dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro/
1-benzoxepin
Vzorec 73 [olej]
IR cm’1: 2960, 1585, 1545 TK NMR (CDClj ppm: 8f47 (1H, m) , 7,22 (1H, s) , 4,05 (2H, s), 1,10 (6H, s) .
(5H, xn) , 6,50
7,8-dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydrol-benzoxepin C17H15C12NO MH = 320,213
Vzorec 74 [teplota tání: 98 °C; hexan; výtěžek 81 %]
IR cm“1: 2960, 1580, 1475.
1H NMR (CDC13) ppm: 8,58 (1H, m), 7,40 (5H, m), 5,88 (1H, s), 3,90 (2H, s), 1,15 (6H, s).
7,9-dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydrol-benzoxepin
Vzorec 75 [teplota tání 124 °C; heptan; výtěžek 66 %]
IR ; cm’1: 2970, 1585, 1470 XH NMR (CDClj) . ppm: 8,59 (1H, m) , 7,45 (4H, m) , 6,62 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,95 (1H, s) , 4,00 (2H, s) , 1,21 (6H, s) .
8,9-dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro1-benzoxepin
Vzorec 76 /
[teplota tání 112 °C; heptan; výtěžek 55 %]
IR cm'1: 2970, 1580, 1475 XH NMR (CDClj) ppm: 8,62 (1H, m) , 7,67 (1H, m) , 7,15 (2H, m) , 6,92 (1H, d, J = 8 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8 Hz), 5,92 (1H, s), 4,02 (2H, s), 1,22 (6H, s). 7,8-difluor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro1-benzoxepin
Vzorec 77 [teplota tání 86 °C; krystalizace z pentanu; výtěžek 86 %] IR cm’1: 3070, 2970, 1585, 1510
NMR (CDClj) ppm: 8,58 (1H, m) , 7,68 (1H, m) , 6,85 (4H, m), 5,85 (1H, s), 3,93 (2H, s), 1,20 (6H, s).
8-chlor-7-fluor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro1-benzoxepin C17H15C1FNO = 303,763
Vzorec 78
[teplota tání 86 °C; výtěžek / 94 %]
IR cílí1: 2950, 1585, 1560, 1485
XH NMR (CDClj) ppm: 8,63 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,18
(3H, m), 6,55 (1H, d), 5,90 (1H, s), 3,92 (2H, s) , 1,15
(6H, s) .
9-ethyl-7-fluor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro1-benzoxepin
Vzorec 79 [chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu jako
elučního činidla; výtěžek 95 %1
IR cm’1: 2950, 1585
'Ή NMR (CDClj) ppm: 8,60 (1H, m), 7,64 (1H, m) , '7,15
(2H, m) , 6,70 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 6,30 (1H , dd,
J = 2 Hz, J =. 10 Hz), 5,90 (1H, s), 3,90 (2H, s) , 2,69
(2H, q), 1,20 (9H, m).
7,8-dimethoxy-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydroC19H21 no3
1-benzoxepin
[teplota tání 86 °C; výtěžek 57 %]
IR cm1: 2950, 1605, 1580, 1515
hi NMR (CDClj) ppm: 8,61 (1H, m) , 7,63 (1H, m) , 7,17
(2H, m) , 6,59 (1H, s), 6,25 (1H, s), 5,76 (1H, s) , 3,92
'2 Η, s) , 3,56 (3H, s) , 3,50 (3H, s) , 1,16 (6H, s) .
7-kyano-3,3,8-trimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro1-benzoxepin
Vzorec 81 [chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla; teplota tání: 171 °C; toluen; výtěžek 32 %) IR cm'1: 3060, 2970, 2220, 1610, 1585, 1560, 1495
1H NMR (CDClj) ppm: 8,59 (1H, m) , 7,69 (1H, m),'7,19 (2H, m), 7,00 (1H, s), 6,90 (1H, s), 5,85 (1H, s), 3,95 (2H, s) , 2,41 (3H, s) , 1,19 (6H, s) .
8-kyano-3,3,7-trimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydrol-benzoxepin C19H18N2° ΜΠ = 29°/364
[teplota tání: 136 °C; hexan; výtěžek 40 %]
IR . cm’1: 3070, 2980, 2230 , 1590, 1500
NMR (CDClj) ppm: 8,56 (1H, m) , 7,66 (1H, m) , 7,17
(1H, s), 7,14 (2H, m), 6,62 (1H, s), 5,96 (1H, s), 3,90
(2H, s), 2,27 (3H, s), 1,18 (6H, s).
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3,7,8,9,10-hexahydro1-naft[2,3-b]oxepin
Vzorec 83 [teplota tání: 75 °C; krystalizace z hexanu; výtěžek 88 %) IR cm-1: 2930, 1610, 1580, 1560, 1500
NMR (CDClj) ppm: 8,56 (1H, xn), 7,60 (1H, m) , 7,17 (2H, xn) , 6,71 (1H, s) , 6,40 (1H, s) , 5,75 (1H, s),'3,90 (2H, s) , 2,56 (4H, xn) , 1,70 (4H, xn) , 1,14 (6H, s) .
8-kyano-3,3-dimethyl-l-(2-pyridyl)-4,5-dihydro3H-benzo[f]cyklohepten C19H18N2
274,365 [chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (25:75) jako ělučního činidla; teplota tání: 120 °C; diisopropylether; výtěžek 31 %]
IR cm-1: 2960, 2915, 2230, 1585, 1560
NMR (CDClj) ppm: 8,55 (1H, in) , 7,62 (1H, m) , 7,20 (5H, xn) , 6,30 (1H, s), 2,80 (2H, m) , 1,88 (2H, m) , 0,95 (6H, xn) .
7-brom-3,3-dimethyl-5-(3-pyridyl)-2,3-dihydro1-benzoxepin
Vzorec 85 [teplota tání: 116 °C; heptan; výtěžek 73 %]
IR cm’1: 2950, 1560, 1485, 1465
NMR (CDClj) ppm: 8,51 (2H, m) , 7,35 (3H, a), 6,88 (2H, a), 5,74 (1H, a), 3,91 (2H, a), 1,17 (6H, a).
7-kyano-3,3-dimethyl~5-(3-pyridyl)-2,3-dihydro1-benzoxepin C18H16N2° 1411 = 276'237
[chromatografie na silikagelu za použití směsi cyklohexanu, chloroformu a methanolu (56:33:11) jako elučního činidla; teplota tání: 150 °C; heptan; výtěžek 38 %]
IR cm’1: 3090, 2980, 2250, 1600, 1570, 1500 XH NMR (CDClj) - ppm:’ 8,46 (2H, m) , -7,18 (5H, a), 5,79 (1H, s), 3,95 (2H, a), 1,18 (6Ξ, a).
7,8-dichlor-3,3-dimethyl-5-(3-pyridyl)-2,3-dihydro1-benzoxepin
Vzorec 87 [teplota tání 112 °C; diisopropylether; výtěžek 36 %).
IR cm'1: 3020, 2970, 1590, 1565, 1540 XH NMR (CDC13) ppm: 8,54 (2H, m) , 7,35 (2H, m) , 7,10 (1H, s), 6,77 (1H, s), 5,72 (1H, s), 3,92 (2H, s), 1,17 (6H, s) .
Příklad 7
7-ethyl-3,3-dimethyl-5- ( 2-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-benzoxepin C19H23
NO
281,386
Roztok 7-ethyl-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3dihydro-l-benzoxepinu (75 g, 0,26 mol) v 96% ethanolu (95 ml) se umístí do 125ml autoklávu. Potom se k tomuto roztoku přidá paladium s 50% obsahem vlhkosti (0,3 g, 10% paladium na aktivním uhlí),
Do autoklávu se uvede vodík do tlaku 18 MPa a vzniklá směs se 4 hodiny míchá při 80 °C. Vzniklá suspenze se přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku.
(žlutý olej; výtěžek 78 %]
R cm-1 : 2960, 1590, 1570 , 1495.
I NMR CCDClj) ppm: 8, 63 (1H, m) , 7,30 (5H, m) , 6 ,19
1H, s) , 4,54 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz) , 3,89 (1H, d,
« 12 Hz) , 3 , 48 (1H, d, J = 12 Hz), 2,42 (3H, m) , 1 ,67
1H, m) z 1,20 (3H, s), 1, 03 (3H, t), 0,85 (3H, s) .
Příklad 8
3,3-dimethyl-7-nitro-5-(4-nitro-2-pyridyl)-2, 3dihydro-l-benzoxepin C17H15N3°5 1411 = 341'323
Směs 3,3-dimethyl-5- ( 2-pyridyl) -l-benzoxepin-5-olu (5 g, 0,018 mol) a obchodně dostupné koncentrované kyseliny sírové (32 ml) se ochladí na 0 °C. Ke směsi se po dávkách v průběhu 2 hodin přidá dusičnan sodný (1,8 g, 0,02 mol) za míchání při teplotě 0 °C. Reakční směs se nalije do směsi ledu a chladné vody (100 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem.
Organická fáze se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku.
[1,4 g; teplota tání 180 °C; ethylacetát; výtěžek 25 %)
IR cm'1: 3100, 2970, 1545, 1530, 1480 XH NMR (CDClj) . ppm: 8,56 (1H, m) , 8,34 (1H, d,
J = 2,50 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,50 Hz), 7,48 (3H, m) , 6,15 (1H, s), 4,15 (2H, s), 1,25 (6H, s) .
Způsobem popsaným v příkladu 4 je také možno připravit následující sloučeniny:
7-brom-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin
Vzorec 90 [chromatografie na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla; teplota tání 158 - 160 °C; ethylacetát; výtěžek 29 %]
IR . cm’1: 3040, 2960, 1480 1H NMR (CDC13) ppm: 8,25 (1H, m) , 6,98 (6H, m) , 5,82 /
(1H, s) , 3,95 (2H, s) , 1,19 (6H, s) .
Elementární analýza
C K Br N O
nalezeno (%) 59,24 4,68 23,09 3,91
vypočteno (%) 58,97 4,66 23,08 4,05 9,24
7-chlor-3,3-dimethyl-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin c17H16 cino2
Cl
MH = 301,772 [teplota tání 168 - 170 °C; aceton; výtěžek 15 %]
IR cm'1: 2960, 1480
NMR (CDClj) ppm:8,25 (1H, n) , 6,93 (6H, m) , 5,84 (1H, s), 3,95 (2H, s) , 1,19 (6H, s) .
Elementární analýza
C H Cl N O
nalezeno (%) 67,85 5,19 11,91 1, 51
vypočteno (%) 67,66 5,34 11,75 4,64 10, 60
7-fluor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin C17H16FNO2
MH = 269,318
Vzorec 92 [teplota tání 184 - 185 °C; ethylacetát; výtěžek 28 %]
IR cm1: 3050, 2950, 1490 XH NMR (CDClj) ppp: 8r23 (1H, s), 3,96 (2H, s), 1,19 (1H, a) (6H, s) , 6,75 (6H, m) , 5,83
Elementární analýza
C H F N O
nalezeno (%) 71,62 5,57 6,91 4,81
vypočteno (%) 71,56 5,65 6,66 4,91 11,22
3,3-dimethy1-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin
Vzorec 93
[teplota tání 188 - 189 °C; isopropylalkohol; výtěžek 19 %] IR cm'1: 3050, 3010, 2960, 2870, 1605, 1570, 1490
XH NKR (CDClj) ppm: (1H, s), 4,00 (2H, s), 8,20 1,21 (1H, (6H, m) , 6,91 s) . (7H, m) , 5,80
Elementární analýza
C H N 0
nalezeno (%) 76, 53 6,45 5,05
vypočteno (%) 76, 38 6,41 5,24 11,97
3,3,7-trimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin C18H19NO2 1411 = 281,354
Vzorec 94 [teplota tání 146 - 147 °C; ethylacetát]
IR - cm'1: 3030, 2960, 2930, 2870, 1605, 1570, 1490
NMR (CDClj) ; ppm: 8,23 (1H, m) , 7,21 (3H, m) , 6,89
(2H, m) , 6,34 (1H, m) , 5,75 (1H, s) , 3,95 (2H, s), 2,11
(3H, s), 2,11 (3H, s) , 1,16 (6H, s)
Elementární analýza
C H N 0
nalezeno (%) 771 04 6,75 . 5,07
vypočteno (%) 76 > 84 6,81 4,98 11,37
7-ethyl-3,3-dimethyl-5~(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin c19H21NO2
MH = 295,369
129 °C; ethylacetát/diisopropylether [teplota tání 126
(2:1) f výtěžek 20 %]
IR c im'1: 3 03 0, 2960,
XH NMR (CDC1,) - PPm:
(2H, m) 6,3 8 (1H, m) ,
(2H, q) ? 1,18 (6H, s) ,
2930, 2870, 1610, 1575, 15 8,28 (1H, m), 7,23 (3H, m) 5,78 (1H, s), 3,96 (2H, s) 1,04 (3H, t) .
Elementární analýza
nalezeno (%) C 77,48 H 7,26 N 4,79 0
vypočteno (%) 77,26 7,17 4,74 10,83
c.
100
7-isopropyl-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2, 3dihydro-l-benzoxepin C20H23NO2 1111 = 309/4θ7
[teplota tání 162 - 164 °C; IR · cm'1: 3025, 2950, 1500 TH NMR (CDClj) ppm: 8,26 (1H, s), 5,75 (1H, s), 3,95 (12H, xn) ethylacetát] (5H, (1H, m) , 6,38 xn) , 1,10
(1H, (2H, m) , 7,0 8 s) , 2,65 /
Elementární analýza -
C H N 0
nalezeno (%) 77,43 7,50 4,49
vypočteno (%) 77,64 7,49 4,53 10, 34
3,3-dimethyl-7- (1-methylpropyl) -5- ( 2-pyridyl-N-oxid )-2,3 dihydro-l-benzoxepin C21H25NO2
MH = 323,434
101 [chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99:1) jako elučního činidla; teplota tání
110 - 112 °C; cyklohexan]
IR cm’1: 3030, 2950, 1605, 1500,' 1480
ςΗ NMR (CDClj) ' · PPm: 8,28 (1H, m), 7,20 (3H, m), 6,91
(2H, m), 6,33 (1H, s), 5,77 (1H, B), 3,98 (2H, ε), 2,32 K \
(1H, xn) , 1,18 (6H, s), 1,05 (8H, xn)
Elementární analýza nalezeno (%) vypočteno (%)
c H N
77,93 7,81 4,24
77,98 7,79 4,33
o
9,89
7-methoxy-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin
Vzorec 98 [teplota tání 164 - 166 °C; ethylacetát]
IR cn1: 3050, 2960, 1615, 1580, 1510, 1495 ’Ή NMR (CDClj) ppm: 8,20 (1H, xn) , 6,93 (5H, m) , (1H, m), 5,79 (1H, s), 3,93 (2H, s), 3,56 (3H, s), (6H, s)
6.14
1.15
Elementární analýza
C Η N
73,00 6,49 4,71
72,70 6,44 4,71 nalezeno (%) vypočteno (%)
16,14
102
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-7-trifluormethoxy-2,3 dihydro-l-benzoxepin C18H16F3NO3
MH = 351,325
[teplota tání 157 - 159 IR cm'1: 3070, 2970, XH NMR (CDClj) ppm: (1H, s), 5,85 (1H, s), °C; ethylacetát]
1495 a), 7,14 s), 1,19 (5H, (6H, m) , 6,3: s) .
8,24 3,96 (1H, (2H,
Elementární analýza /
C H F N O
nalezeno (%) 61,79 4 ,77 16,38 3,91
vypočteno (%) 61,53 4 ,59 16,22 3,99 13,66
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-7-trifluormethyl-2,3 dihydro-l-benzoxepin
Vzorec 100
103 [teplota tání 152 - 153 °C; ethylacetát/hexan (1:2)] IR
2970, 1610 , 1495
ppm: 8,20 (1H, m) , 7,13 (6H,
/ s) , 1,18 (6H, s)
;a
C H F N
64, 55 4,76 17,55 4,10
64, 47 4,81 17,00 4,18
Elementární analýza nalezeno (%) vypočteno (%)
9,54
3,3-dimethyl-7-methylsulfonyl-5-( 2-pyridyl-N-oxid )-2,3dihydro-l-benzoxepin C18H19NO4S 1434 = 345,418
[chromatografie na silikagelu za použití acetonu jako elučního činidla; teplota tání 200 °C; diisopropylether] IR cm·1: 2970, 1600, 1565, 1490
NMR (CDClj) ppm: 8,23 (1H, m) , 7,65 (1H, m) , 7,19 (5H, m) , 5,97 (ΙΗ, s) , 4,04 (2H, s) , 2,91 (3H, s) , 1,22 (6H, s)
Elementární analýza
C nalezeno (%) 62,86 vypočteno (%) 62,59
H N 0 S
5,64 3,25 18,25 9 ,25
5,54 4,06 18,53 9 ,28
104
3,3-dimethyl-7-fenyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin C23H21NO2
MH = 343,424
[chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu,
chloroformu a methanolu (60: 30 : li 0) jako elučního č
teplota tání 165 - 168 °C; výtěži ak 35 %]
IR cm1: 3 0 '50, 2960, 1605
XH NMR (CDC13) ppm: 8,24 (IH, m) z 7,08 (11H, m)
(IH, ε),_3,98 (2H, s), 1,16 (6H, s)
Elementární a: nalýza
C H N 0
nalezeno (%) 80,04 6,20 4,01
vypočteno (%) 80,44 6,16 4,08 9,32
8-brom-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin
Vzorec 103
105 [chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2) jako elučního činidla; teplota tání 135 - 137 °C; diisopropylether/ethylacetát (60:40))
IR cm-1: 3080, 2970, 1590, 1550, 1480 * XH NMR (CDClj) . ppm: 8,21 (1H, m) , 7,09 (5H, m) , 6,40 (1H, d, J = 8 Hz), 5,81 (1H, s), 3,95 (2H, s) , 1,17 (6H, s)
Elementární analýza
C nalezeno (%) 59,23 vypočteno (%) 58,97
H Br N O
4,70 22,94 3,97
4,66 23,08 4,05 9,24
7-kyano-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin C18H16N2°2
MH = 292,337
[teplota tání 206 - 207 °C; ethylacetát;
IR cm’1: 2985, 2220, 1595, 1560, 1490
XH NMR (CFjCOOD) ppm: 8,79 (1H, m), 8,
(1H, d, J = 8 Hz) , 6,88 (1H, d, J = 2 Hz
4,15 (2H, s), 1,30 (6H, s)
Elementární analýza
C Η N
nalezeno (%) 74,09 5,57 9,40
vypočteno (%) 73,95 5,52 9,58
10,95
106
8-kyano-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin
[chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormetha nu a methanolu (98:2) jako elučního činidla; teplota tání 195 - 197 °C; ethanol]
IR , cm'1: 3090, 2970, 2230, 1550 XH NMR (CDClj) ppm: 8f20 (1H, m) , 7,18 (5H, m) , 6,64 (1H, d, J = 8 Hz), 5,95 (1H, s), 3,96 (2H, s), 1,20 (6H,
s) .
Elementární analýza nalezeno (%) vypočteno (%)
74,21 73,95
H
5,61
5,52
N
9,77
9,58
10,95
3,3-dimethyl-5-( 2-pyridyl-N-oxid)-8-trif luormethyl-2,3dihydro-l-benzoxepin
Vzorec 106
107
[teplota tání 130 - 131 °C; hexan; výtěžek 25 %]
IR cm-1: 3060, 2960, 1570 , 1485 (1H, m) (6H, s)
XH NMR (CDC13) ppm (1H, s), 4,01 (2H, s) : 8,25 , 1,19 , 7,03 (6H, s), 5,95 v
Elementární analýza C H F N o
nalezeno (%) 64 ,74 4,93 17,00 .4,18
vypočteno (%) 64 z47 4,81 17,00 4,18 9,54
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid )-7-pentaf luorethyl-2, 3dihydro-l-benzoxepin C19H16F5NO2
MH = 385,333
CF
Vzorec 107 [teplota tání 161 - 162 °C; ethylacetát]
IR cm’1: 3070, 2970, 1610, 1585, 1600, 1590 XH NMR (CDClj) ppm: 8,25 (1H, m) , 7,98 (6H, m) , 5,93 (1H, s), 4,03 (2H, s), 1,20 <6H, s)
Elementární analýza nalezeno (%) vypočteno (%) c
59,52
59,22
4,31
4,19
F
24,27 24,65
3-,62
3,64
8,30
108 •3,3-dimethyl-7-nitro-5-(4-nitro-2-pyridyl-N-oxid)-2, 3dihydro-l-benzoxepin C17H15N3°6
Vzorec 108
MH = 357,322 [chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, chloroformu a methanolu (60:30:10) jako elučního činidla;
teplota tání 228 °C; methanol]
IR cm1: 310 0, 2970 , 1545, 1530, 1480
JH NMR (CDClj) ppm : 8,37 (1H, d, J =2,70 Hz), 8,25
(1H, m, J = 2,50 Hz) , 7,65 (1H, d, J = 2,70 Hz), 7,38
(3H, m, J = 2,50 Hz) , 6,17 (1H, s), 4,21 (2H, s), 1,28
(6H, s)
Elementární analýza
C nalezeno (%) 57,35 vypočteno (%) 57,14
Η · N O
4,25 11,49
4,23 11,76 26,86
8-kyano-3,3-dimethyl-l-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-3H-benzo[f Jcyklohepten c19H18 n2°
Vzorec 109
MH = 290,364
109 [chromatografie na silikagelu za použití směsi cyklohexanu, chloroformu a methanolu (70:20:10) jako elučního činidla; teplota tání 189 °C; toluen; výtěžek 4 2 %]
IR . cm'1: 2950, 2225, 1595 XH NMR (CDClj) ·' PPm: θ,08 ' 7 t27 „Í.5H, a), 6,85 (1H, s), 5,92 (1H, s), 2,93 (2H, a), 1,88 (2H, a), 0,95 (6H, a)
Elementární analýza nalezeno (%) vypočteno (%)
·' c H N 0
78,30 5,90 9,39
78,59 6,25 9,65 5,51
6,8-dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3· dihydro-l-benzoxepin C17H15C12N02
MH = 336,217
CH3
CH,
Vzorec 110 [teplota tání 163 - 164 °C; ethylacetát]
IR ca’1: 3050, 2970, 1590, 1550 XH NMR (CDClj) ppm: 8,09 (1H, a), 7,47 (5H, a), 6,21 (1H, s), 4,00 (2H, s), 1,15 (6H, s)
Elementární analýza nalezeno (%) vypočteno (%)
C H C.1 N 0
60,75 4,7 0 21,26 4,12
60,73 4,50 21,09 4,17 9,52
110
7,8-dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin C17H15C12NO2 101 = 336/217
Vzorec 111 [teplota tání 173 - 174 °C; ethylacetát; výtěžek 37 %] IR . cm’1: 3070, 2960, 1475
NMR (CDClj) ppm: 8,20 (1H, m) , 7,20 (4H, m) , 6,60
(1H, s), 5,85 (1H, s) , 3,95 (2H, s) , 1,15 (6H, s)
Elementární analýza
C H Cl N 0
nalezeno (%) 60 ,47 4,46 21,11 4,12
vypočteno (%) 60 ,73 4,50 21,09 4,17 9,52
7,9-dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-óxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin
Vzorec 112
111 [teplota tání 155 - 157 °C; diisopropylether/ethylacetát; 70/30; výtěžek 30 %]
IR cm1: 3035, 1470, 1419
NMR (CDC1,) ppm: 8,22 (1H, m) , 7,34 (4H, m),'6,42 (1H, d, J = 2 Hz), 5,88 (1H, s), 4,02 (2H, s), 1,21 (6H, s)
Elementární analýza
C H Cl N . 0
nalezeno (%) 60,83 4,55 20,82 4,16
vypočteno (%) 60,73 4,50 21,09 4,17 9,52
8,9-dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin
[teplota tání 168 °C; ethylacetát; výtěžek 26 %] IR cm’1: 2960, 1470, 1422
XH NMR (CDC1J ppm: 8,20 (1H, d, J = 8 Hz), 6,42 (1H, 4,07 (2H, s), 1,24 (6H, s) (1H, d, J m) , 7,25 = 8 Hz), (3H, m) , 5,85 (1H, 6,95 s) z
Elementární analýza
C H Cl N 0
nalezeno (%) 61,14 4,71 21,21 4,07
vypočteno (%) 60,73 4,50 21,09 4,17 9,52
112
7,8-dif luor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin
MH = 303,3Ό8
Vzorec 114
[teplota tání 163 - 165 °C; ethylacetát]
IR cm’1: 3060, 2965, 1600 , 1515
XH NMR (CDClj) ppm: 8,23 (1H, m) , 7,28 (3H, m) , 6,80
(1H, dd, J = 7,0 Hz) , 6,35 (1H, dd, J =' 8,0 Hz)., .5,80
(1H, s), 3,95 (2H, ε), 1,18 (6H, s) /
Elementární analýza
C H F N O
nalezeno (%) 67,36 4,5 6 12,73 4,95
vypočteno (%) 67,32 4,99 12,53 4,62 10,55
8-chlor-7-fluor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid) -2,3dihydro-l-benzoxepin
113 [teplota tání 149 - 151 °C; ethylacetát] IR cm’1: 3050, 2970, 1485
NMR (CDClj) (1H, d), 5,85 ppm: (1H, s), 8,20 3,93 (1H, m), 7,15 (4H, m) , 6,35
(2H, s) , 1,14 (6H, s)
Elementární analýza
C H Cl F N O
nalezeno (%) 64,04 4,82 11, 16 5,91 4,41
vypočteno (%) 63,85 4,73 11, 09 5,94 4,38 10,01
9-ethyl-7-fluor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin C19H20FNO2
MH = 313,371
Vzorec 116 [chromatografie na silikagelu za použití směsi acetonu a ethylacetátu (50:50) jako elučního činidla; teplota tání 120 - 122 °C; diisopropylether]
IR cm-1: 2960, 2940, 1610, 1590 1H NMR (CDClj) ppm: 8,20 (1H, m) , 7,20 (3H, m) , 6,69 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz) , 6,25 (1H, dd, J = 2 Hz,
J = 10 Hz), 5,79 (1H, s) , 3,94 (2H, s) , 2,66 (2H, q) ,
1,19 (6H, s) , 1,16 (3H, t) .
114
Elementární analýza
C nalezeno (%) 73,12 vypočteno (%) 72,82
H F N 0
6,54 6,18 4,58
6,43 6,06 4,47 10,21
7,8-dimethoxy-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin
[chromátografie na silikagelu za použití methanu a methanolu (98:2) jako elučního 146 °C; ethylacetát] směsi dichlorčinidla; teplota tán
IR cm1: 3110, 2950, 1615 λΗ NMR (CDCIJ ppm:' 8,26 (1H, s), 6,08 (1H, s), 5,70 (3H, s), 3,56 (3H, s), 1,19
1520, 1490
(1H, m) , 7,2 5 (3H, m), 6,57
(1H, ε), 3,99 (2H, ε), 3,81
(6H, ε) .
Elementární analýza
C H N 0
nalezeno (%) 69,86 6,70 4,12
vypočteno (%) 69,70 6,47 4,28 19,:
115
7-kyano-3,3,8-trimethyl-5-( 2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin C19H18N2°2 1411 = 306'3'63
[chromátografie na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (98:2) jako elučního činidla; teplota tání 230 - 235 °C; toluen/diisopropylether]
IR cm'1: 3060, 2950, 2210, 1605, 1495
Elementární analýza
c H N 0
nalezeno (%) 74,39 6,00 8,93
vypočteno (%) 74,49 5,92 ' 9,15 10,45
8-kyano-3,3,7-trimethyl-5-( 2-pyridyl-N-oxid) -2,3dihydro-1-benzoxepin C19H18N2°2
ch3 “CH,
MH = 306,363
116 [teplota tání 182 °C; toluen; výtěžek 30 %]
IR cm'1: 3070, 2960, 2225, 1605, 1545, 1490
H NMR (CDClj) ppm: 8,20 (1H, m) z 7,22 (4H, m) , 6,44
(1H, s), 5,90 (1H, s) , (6H, s) 3,92 (2H, s) , 2,26 (3H, s) , 1,18
Elementární analýza
C H N 0
nalezeno (%) 74i 70 5,91 9,04
vypočteno (%) 74, 49 5,92 9,15 10, 45
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,7,8,9,10hexahydro-l-naft[2,3-b]oxepin
Vzorec 120 [chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2) jako ělučního činidla; teplota tání 184 °C; toluen]
IR cm1: 2930, 1610, 1550, 1500
:H NMR (CDClj) ppm: 8,22 (1H, m) , 7,22 (3H, m) , 6,72
(1H, s) , 6,24 (1H, s) , 5,69 (1H, s), 3,95 (2H, s) , 2,58
(4H, m), 1,70 (4H, m) , 1,16 (6H, s).
Elementární analýza
C H N 0
nalezeno (%) 78,30 7,39 4,48
vypočteno (%) 78,47 7,21 4,3 6 9,96
117
7-ethyl-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzoxepin C19H23NO2
MH = 297,385
Vzorec 121 [teplota tání 88 - 89 °C; diisopropylether] IR cm'1: 3060, 3020, 2960, 2930 JH NMR (CDClj) ppm: 8,28 (1H, m
3,71
H
7,75
7,80
>870, 1610,
7,16 (3H,
= 2 Hz, J
(1H, dd, ,
t) , 0,80
N 1
4,62
4,71 10
O
J = 13,5 Hz), 1,07 (3H, s), 1,06 (3H, t) , 0,80 (3H, s)
Elementární analýza nalezeno (%) vypočteno (%)
C
76,63
76,73
7-brom-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin C17H16BrNO2
MH = 346,223
118 [teplota tání 161 - 162 °C; ethylacetát; výtěžek 50 %]
IR cm’1: 3090, 2950, 1580, 1540, 1460 XH NMR (CDClj) · ppm: 8,19 (2H, m) , 7,23 (3H, m) , (6H, s) 6,90
(2H, m), 5,77 (1H, s), 3,90 (2H, s), 1,17
Elementární analýza
C H Br N O
nalezeno (%) 59,07 4,72 22,99 4,13
vypočteno (%) 58,97 4,66 23,06 4,05 9,26
7-kyano-3,3-dimethyl-5-(3-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin
18H16N2°2
MH = 292,337
[teplota tání 162 - 164 IR cm'1: 3070, 2960, ÚH NMR (CDC13) ppm:
(1H, s), 3,92 (2H, s), °C; ethylacetát; výtěžek 45 2230, 1600
8,17 (2H, m), 7,25 (5H, m),
1,15 (6H, s)
%]
5,85
Elementární analýza
C H N O
nalezeno (%) 73,89 5,52 9,68
vypočteno (%) 73,95 5,52 9,58 10,95
119
7,8-dichlor-3,3-dimethyl-5-(3-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin C17H15C12N02 101 = 336/217
Vzorec 124 [teplota tání 137 - 139 °C; isooktan/diisopropylether (50/50); výtěžek 46 %]
IR cm’1: 3120, 3030, 2950, 1590, 1540 1H NMR (CDClj) ppm: 8,20 (2H, m) , 7,16 (3H, m) , 6,80 (1H, s) , 5,79 (1H, s) , 3,90 (2H, s') , 1,19 (6H, s)
Elementární analýza
C nalezeno (%) 60,70 vypočteno (%) 60,73
H Cl N 0
4,54 21,24 d , 05
4,50 21,09 4 ,17 9,52
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin-7-karboxamid
Vzorec 125
120 [teplota tání 215 - 217 °C; methanol; výtěžek 28 %] IR cm’1: 3400, 3200, 2970, 1665, 1605 2H NMR (DMSO) ppm: 8,16 (1H, m) , 7,35 (6H, m) , (1H, s) , 3,93 (2H, s), 1,13 (6H, s) .
5,85
Elementární analýza
C H nalezeno (%) 69,49 5,84 vypočteno (%) 69,66 5,85
N o
8,80
9,03 . 15,47
3,3-dimethyl-7-fenylsulfonyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-1-benzoxepin
23^21 no4s
[teplota tání 167 - 169 °C; diisopropylether; výtěžek 19 %]
IR cm’1: 3060, 2950, 1600, 1560, 1490
XH NMR (CDClj) ' ppm: 8,20 (1H, m) z 7,38 (11H, m) z 5,93
(1H, s) , 3,99 (2H, s), 1,19 (6H, s)
Elementární analýza
C E N 0 s
nalezeno (%) 67,84 5,34 3,42 15,57 7,83
vypočteno (%) 67,79 5,20 3,44 15,71 7,87
121 '7-chlor-8-ethyl-3,3-dimethyl-5-( 2-pyridyl-N-oxid)-2,3díhydro-l-benzoxepin
Vzorec 127 [teplota tání 144 - 146 °C; ethylacetát; výtěžek 34 %] IR cm’1: 3070, 2950, 1485
NMR (CDClj) ppm: 8>23 (1H, m) , 7 ,20 (3H, / 2 f m) , 6 ,87 (1 H,
6,50 (1H, s), 5,78 1,18 (3H, t), 1,15 (1H, s) (6H, s) , 3,95 (2H, s) / 62 (2H, q) ,
Elementární analýza C H Cl N 0
nalezeno (%) 69 ,25 6,01 10,89 4 ,26
vypočteno (%) 69,19 6,11 10,75 4 ,25 9,7 0
8-brom-3,3-dimethyl-l- (2-pyridyl-N-oxid) -3H-benzo[f ] cykloheptan-1,4-dien
Vzorec 128
122
[teplota tání 167 IR cm-1: 3 080, XH NMR (CDClj) (1H, d, J = 10 J = 10 Hz), 1,11 °C; diisopropylether; výtěžek 10 %]
2980, 1485 ppm: 8,11 (1H, m) , 7,15 (6H, m), 6,52
Hz), 5,88 (1H, (6H, s). s) , 5 ,75 (1H, d,
Elementární analýza
C H Br N 0
nalezeno (%) 63,16 4,56 23,05 4,09
4,09 . .4 ,68
vypočteno (%) 63,17 4,71 23,35
3,3-dimethyl-7- ( 2-methylpropyl) -5-( 2-pyridyl-N-oxid )-2,3dihydro-l-benzoxepin C2iH25NO2 1411 = 323'434
Vzorec 130 [teplota tání 114 - 116 °C; diisopropylether; výtěžek 25 %] IR. cm'1.· 3060; 2960; 1500; 1490
NMR (CDC13) ppm:8^0<lH, m); 7,20<3H, m); 6,86<2H, m); 6,30<lH, s); 5.76/1H, s);
3/, (2H, s); 2,22(2H, d); 1,68(1H, m); 1,16(6H, s); 0,8(3H, s); O,58(3H, s).
Elementární analýza
C H N
ne 'í c no (%) 77,92 7,55 4,42
vyp ; Pěno (%) 77,98 7,79 4,33
O
9,89
123
7-chlor-3,3,8-trimethyl-5- (2-pyridyl-N-oxid )-2,3dihydro-l-benzoxepin C18H18 cino2
MH = 315,803
Vzorec 131 [teplota tání 178 - 180 °C; ethylacetát; výtěžek 20 %] IR cm’1: 3060; 2960; 1610; 1490
NMR (CDC13) ppm: 8.19(1 H, m); 7,20(3H, m); 6,85(1 H, s); 6,49(1H, s); 5,75(1H, s);
3,92(2H, s); 2,22(3H, s); 1,15(6H, s).
Elementární analýza
C nalezeno (%) 68,1 vypočteno (%) 68,4
H Cl N 0
5,73 11,48 4,42
5,75 11,23 4,44 10,13
7-brom-8-chlor-3,3-dimethy 1-5-(2-pyridyl-N-oxid )-2,3dihydro-1-benzoxepin
f-f·
Vzorec 132
124 [teplota tání 182 - 183 °C; ethylacetát; výtěžek 44 %] IR' cm’1: 3060; 2950; 1580; 1540; 1470 JH NMR (CDCI3) ppm: 8,22(1H, m); 7,22(3H, m); 7,08(1 H, s); 6,72(1 H, s); 5,83(1H, s); 3,95(2H,s); l,17(6H,s). -------Elementární analýza nalezeno (%) vypočteno (%)
c H Br Cl
53,72 3,87 20,89 9,46
53,63 3,97 20,99 9,31
N O
3,75
3,68 8,41
7-kyano-8-chlor-3,3-dime thy 1-5-(2-pyridyl-N-oxid) -2,3dihydro-l-benzoxepin C18H15 cin2o2
MH = 326,786
Vzorec 133 [teplota tání 2Ό6 - 207 °C; ethylacetát; výtěžek 53 %]
IR cm-1: 3080; 2990; 2240; 1600; 1550; 1490
NMR (CDCI3) ppm: 8,20(lH, m); 7,23(3H, m); 7,13(1 H. s); 6,83(1H, s); 5,93(1H, s);
4,02(211, s); U0(6H,s),
H Cl N 0
4,56 10,89 8,48
4,63 10,85 8,57 9,79
Elementární analýza
C nalezeno (%) 65,51 vypočteno (%) 66,16
125
8-chlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)7-trifluormethyl-2,3-dihydro-l-benzoxepin
Vzorec 134 [teplota tání 158 - 161 °C]
ER cm’1: 3080; 2980; 1610; 1565; 1495 JH NMR (CDCI3) ; ppm; 8,18(1 H, m); 7.58(4H, m); 6,80(1 H, s); 5,88(1H, s); 3,98(2H, s); 1,15(6H, s).
Elementární analýza C H Cl' F N 0
nalezeno (% ) 58,42 4,24 9,99 14,79 3,83
vypočteno ( %) 58,46 4,09 9,59 15,42 3,79 8,65
8-brom-3,3-dimethyl-l-(2-pyridyl-N-oxid)4,5-dihydro-3H-benzo[f]cyklohept-l-en
Vzorec 135
126 [teplota tání 173 - 175 °C; toluen; výtěžek 43 %]
IR cm'1: 3070; 2960; 1590; 1490 JH NMR (CDCI3) ppm: 8,11 (1H. m); 7,18(5H, m); 6,73(1 H, d); 5,9O(1H, s); 2,59(2H, m); 1,85(2H, m); l,09(6H, s). ...................
Elementární analýza
* C H Br N 0
nalezeno (%) 62,80 5,25 23,26 3,93
• vypočteno (% ) 62,80 5,27 23,21 4,07 4,65
3,3-dimethyl-8-fenylsulfonyl-1-(2-pyridyl-N-oxid) 4,5-dihydro-3H-benzo[f]cyklohept-l-en C24H23 no3s
MH = 405,517
Vzorec 136 [teplota tání 191 - 192 °C; isopropylalkohol; výtěžek 45 %] IR . cm’1: 3060; 2950; 1595; 1585; 1560; 1485 ]H NMR (CDCI3) ppm: 8,O8(1H, m); 7,45(11H, m); 5,95(1 H. s); 2,92(2H, m); 1,88(2H, m); l,10(6H, s).
Elementární analýza
C Η N 0
70,86 5,82 3,34
71,OS 5,72 3,45
S
7,83
7,91
11,8-4 nalezeno (%) vypočteno (%)
127
7,8-dichlor-3,3-dimethyl-l-(2-pyridyl-N-oxid)4,5-dihydro-3H-benzo[f]cyklohept-l-en C18H17C12NO Μ** = 334 · 252
Vzorec 137 [teplota tání 195 - 196 °C; toluen; výtěžek 25 %]
IR : cm'1: 3070; 2970; 1550; 1480 lpi NMR (CDCI3) . ppm: 8,12( 1H, m); 7,25(4H, m); 6,68(1H, s); 5,92(1H, s); 2,61(2H, m), 1,85(2H, m); 1,11(6H, s).
Elementární analýza nalezeno (%) vypočteno (%)
C
64,32
64,38
H Cl ' N O
5,17 21,10 4,31
5,13 21,22 4,19 4,79
8-brom-4, 4-dimethyl-l-(2-pyridyl-N-oxid)3,4-dihydro-3H-benzo[f]cyklohept-l-en
CigHigBrNO
MH = 334,250
Vzorec 138
128 [teplota tání 137 - 139 °C; diisopropylether; výtěžek 20 %] IR cm1: 2960; 2930; 1610; 1590; 1550; 1490 iH NMR (CDCI3) ppm: 8,12(1 H, m); 7,12(6H, m); 6^51(1H, d); 2,58(2H, s); 1,74(2H, d); l,05(6H,s). _____________________________________ ______________
Elementární analýza nalezeno (%) vypočteno (%)
c H Br N 0
62,80 5,14 23,27 4,04
62,80 5,27 23,21 4,07 4,65
Hemisulfát 7-fluor-3,3-dimethyl-5-( 2-pyridyl-N-oxid)2,3-dihydro-l-benzoxepinu C17H17FNO4S0,5
MH = 334,357
[teplota tání 198 - 199 °C; ethanol; výtěžek 33 %]
IR cm’1; 3090; 2970; 1620; 1580; 1500
NMR (CDC13) ppm; 10,28(1 H, s); 8,3Ó(1H, m); 7,55(3H, m); 6,99(2H, m); 6,07(2H, m); 3,90(2H,s); l,14(6H,s).
H F N 0 S
5,45 5,46 4,19 5,01
5,12 5,68 4,19 19,14 4,80
Elementární analýza
C na 1 ezeno ( % ) 61,06 vypočteno (%) 61,07
129
Hydrochlorid 7,8-dichlor-3,3-dimethyl-5- ( 2-pyridyl-N-oxid) 2,3-dihydro-l-benzoxepinu
Vzorec 140 [teplota tání 182 - 186 °C; aceton; výtěžek 60 %]
IR .cnV1: 3090; 2970; 2270; 1700; 1605; 1525 ]H NMR (CDCI3) ppm; 11.78(1 H, s); 8,43(1H, m); 7,63(3H, m); 7,26(1H, s); 6d5(lH, s); 6,00(1 H, s); 3,95(2H,s); l,15(6H,s).
Elementární analýza
C H Cl N 0.
nalezeno (%) 54,74 4,24 27,89 3,90
vypočteno (%) 54,78 4,33 28,54 3,76 8,59
Příklad 9
4-(4-fluorfenoxy)-3,3-dimethylbutanová kyselina C12H15FO3 1411 = 226'247
Vzorec 141
130
Suspenze 4-fluorfenolu (21,3 g, 0,19 mol) a hydroxidu sodného (7,6 g, 0,19 mol) v n-butanolu se pod proudem suchého dusíku 10 minut zahřívá v olejové lázni na 190 °C. Reaktor je vybaven destilačním nástavcem, který umožňuje azeotropicky oddělovat vytvořenou vodu. V zahřívání se pokračuje tak dlouho, dokud se všechen n-butanol neoddestiluje. Potom se k reakční směsi přidá 3,3-dimethylbutyrolakton (22,8 g, 0,20 mol) a reakční směs se zahřívá 10 hodin na teplotu 160 °C (teplota uvnitř reakční směsi).
Potom se směs ochladí na 80 °C a přidá se k ní voda (65 ml). Získaný roztok se promyje dichlormethanem a dekantuje. Vodná fáze se okyselí a požadovaná kyselina se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a vzniklý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejový zbytek se předestiluje.
[teplota varu (53,2 Pa) - 130 - 134 °C; výtěžek = 75 %]
IR cm-1: 3480, 2200, 1705, 1600, 1505.
1H NMR (CDC17) ppm: 10,75 (1H, m) , 6,82 (4H, m) , 3,66 (2H, s), 2,40 (2H, s), 1,11 (6H, s).
- 13Í1 •ϋ x><
PATENTOV < ~Ό Γ- 25 3> ο ν> 2 Ο rj -< m ί ~ > ο σ & R
Ο
SJα ο
ΟΧ
Κ> Υ
-Γ
CZI cn
1. Benzocyklohepteny, benzoxepiny a benzothiepiny obecného vzorce I '
(I) kde
X představuje atom kyslíku nebo skupinu CHR, v níž R představuje atom vodíku nebo R vytváří spolu se zbytkem Rj^ vazbu;
každý ze symbolů
Rlz R2, R3 a R4, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž R-^ spolu s R může navíc tvořit vazbu;
r5 představuje atom vodíku,'hydroxyskůpinu, nebo spolu s R? tvoří vazbu nebo skupinu >0;
Rg představuje skupinu obecného vzorce
-/η kde R1V R a Rll' dohromadY/ spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří popřípadě aromatickou monocyklickou nebo bicyklickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující 3 až 11 členů, včetně
132 nebo 2 atomů dusíku, která je na atomech uhlíku popřípadě substituována 1 až 7 skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s'l až 7 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž přinejmenším 1 z atomů dusíku heterocyklického zbytku je popřípadě N-oxidován;
R7 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo Ry spolu s R5 tvoří vazbu nebo skupinu >0;
každý ze symbolů
Rg a Rg , které jsou stejné nebo různé, představuje atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trif luormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluorethylskupinu, alkylsku/ pinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfinylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce
0 O i II Η I»
-C-0R12, -c~NRx2R13 neho -C-R12 ' kde každý ze symbolů R^2 a R13, které jsou stejné nebo různé, představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo Rg a Rg představují arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylsulf ony kíkupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo arylsulfinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou 1 až 6 substituenty
133 zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylskupinu, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluořethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkylsulfinylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo každý ze symbolů
Rg a Rg, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy heterocyklickou skupinu se 3 až 11 členy v kruhu, včetně 1 až 4 heteroatomu, které jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována 1 až 6 /
substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylskupinu, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu , pentafluorethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,' alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkylsulfinylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo
R8 a Rg dohromady tvoří skupinu vzorce (CH2)n, kde n představuje číslo 1 až 6 nebo
Rg a Rg dohromady tvoří heterocyklickou skupinu, obsahuj ící 3 až 11 členů, včetně i až 4 heteroatomu, které jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru
134 zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována 1 až 6 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylskupinu, trifluormethylskupinu, \ trifluormethoxyskupinu, pentafluorethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkylsulfinylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a jejich N-oxidy a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Claims (5)

1.
14. Sloučenina zvolená ze souboru zahrnujícího
2.3- dihydro-l-benzoxepin,
7- kyano-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)2,3-dihydro-l-benzoxepin, /
8- kyano-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)4,5-dihydro-3H-benzo[f ]cyklohepten,
7.8- dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid ) 2,3-dihydro-l-benzoxepin,
7.8- difluor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid ) 2,3-dihydro-l-benzoxepin,
7- kyano-3,3,8-trimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid) 2,3-dihydro-l-benzoxepin,
8- kyano-3,3,7-trimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)2,3-dihydro-l-benzoxepin,
2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž X představuje atom kyslíku.
/
3,3-dimethyl-7-fenylsulfonyl-5- ( 2-pyridyl-N-oxid) 2,3-dihydro-l-benzoxepin.
11. Způsob výroby benzocykloheptenů, benzoxepinů a benzothiepinů obecného vzorce I kde
X představuje atom kyslíku nebo skupinu CHR, v níž R představuje atom vodíku nebo R vytváří spolu se zbytkem Rj vazbu;
každý ze symbolů /
Rlř R2, R3 a R4, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž R·^ spolu s R může navíc tvořit vazbu;
Rř
R, představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, nebo spolu s R.? tvoří vazbu nebo skupinu >0;
představuje skupinu obecného vzorce
-C \c kde
Ίι'
RlO a *11' dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří popřípadě aromatickou monocyklickou nebo bicyklickou dusíkatou hetero140 cyklickou skupinu obsahující 3 až 11 členů, včetně 1 nebo 2 atomů dusíku, která je na atomech uhlíku popřípadě substituována 1 až 7 skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, ' nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a aikoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž přinejmenším 1 z atomů dusíku heterocyklického zbytku je popřípadě N-oxidován;
R7 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu, aikoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo R? spolu s R5 tvoří vazbu nebo skupinu >0;
každý ze symbolů
R8 a Rg, které jsou stejné nebo různé, představuje atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, trifluor/ methoxyskupinu, pentafluorethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, aikoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfinylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce
O lf —C—OR^2 z
O
II o
II C NR12R13 nebo -C-R12 · kde každý ze symbolů R12 a R13, které jsou stejné nebo různé, představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo Rg a Rg představují arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryisulfonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo arylsulfinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,
141 popřípadě substituovanou 1 až 6 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylskupinu, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluorethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, \ alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s l až 7 atomy uhlíku a alkylsulfinylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo každý ze symbolů
R8 a R9, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy heterocyklickou skupinu se 3 až 11 členy v kruhu, včetně 1 až 4 heteroatomú, které jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, přičemž tato heterocyklická /
skupina je popřípadě substituována 1 až 6 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylskupinu, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluorethýlskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkylsulf inylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo
Rg a Rg dohromady tvoří skupinu vzorce (CH2)n, kde n představuje číslo 1 až 6 nebo
Ra a Rg dohromady tvoří heterocyklickou skupinu obsahující 3 až 11 členů, včetně 1 až 4 heteroatomú, které
I
142 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována 1 až 6 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylskupinu, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluorethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkylsulfinylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodných solí a N-oxidů, vyznačující se tím, že se'
a) keton obecného vzorce IV kde X, R^, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam a R5' , Rg' a Rg' představují popřípadě chráněné skupiny R5, R8 a Rg, definované výše, nechá reagovat s organokovovou sloučeninou obecného vzorce V
R6'-Rh (V) kde Rg ' představuje skupinu obecného vzorce
143
-Ζ10ί
11' kde R10 a Rll' dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří popřípadě aromatickou monocyklickou nebo bicyklickou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující 3 až 11 členů, včetně 1 nebo 2 atomů dusíku, která je na atomech uhlíku popřípadě substituována 1 až 7 skupinami, které jsou v případě potřeby chráněny, zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy /
uhlíku;
b) provede se deprotekce chráněných skupin za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI kde X, R2, R3, R4, R5, Rg, Rg a Rg mají výše uvedený význam a popřípadě se bud cl) takto získaná sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat s reakčním činidlem obecného vzorce VII R14~Y (VII)
144 kde
R14 představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo acylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a
Y představuje odstupující skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 představuje alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo se c2) sloučenina obecného vzorce VI, získaná ve stupni b) , dehydratuje za přítomnosti kyseliny nebo chloridu kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I kde X, Rlz R2, R3, R4, R5, Rg, Rg a Rg mají výše uvedený význam a popřípadě se
d) sloučenina obecného vzorce I, získaná ve stupni c2), nechá reagovat s peroxidem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Rg a R? dohromady představují skupinu O; a popřípadě se
e) sloučenina obecného vzorce VI, získaná ve stupni b), nebo sloučenina obecného vzorce I, získaná ve stupni cl), c2) nebo d), nechá reagovat s oxidačním činidlem, za vzniku odpovídajícího N-oxidu; a/nebo se popřípadě
-$·
145
f) sloučenina obecného vzorce VI, získaná ve stupni b), nebo sloučenina obecného vzorce I, získaná ve stupni cl, c2 nebo d), nechá reagovat s farmaceuticky vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou, za vzniku odpovídající soli.
13. Sloučeniny obecného vzorce VIII (VIII) v nároku kde X, Rlř R2, R3, R4, R8 a Rg mají význam uvedený
3.3- dimethyl-5-( 2-pyridyl-N-oxid)-2,3-dihydrol-benzoxepin-7-karboxamid a
139
3.3- dimethyl-5- ( 2-pyridyl-N-oxid) -7-trilf uormethyl
3.3- dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3,7,8,9,10hexahydro-l-naft[2,3-b]oxepin,
7.8- dichlor-3,3-dimethyl-5-( 2-pyridyl-N-oxid) 2.3- dihydro-l-benzoxepin-6-ol,
138
7- chlor-8-ethyl-3,3-dimethyl-5- ( 2-pyridyl-N-oxid) 2.3- dihydro-l-benzoxepin a
8- brom-3,3-dimethyl-l- (2-pyridyl-N-oxid)-3H-benzo[f]cyklohepta-1,4-dien.
10. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze souboru zahrnuj ícího
7-chlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin,
3.3- dimethy1-7-fenyl-5-(2-pyridyl-N-oxid) 2.3- dihydro-l-benzoxepin,
8- kyano-3,3-dimethyl-5-( 2-pyridyl-N-oxid )2,3-dihydro-l-benzoxepin,
6.8- dichlor-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid) 2,3-dihydro-l-benzoxepin,
7.9- dichlor-3, 3-dimethyl-5- (2-pyridyl-N-oxid) 2,3-dihydro-l-benzoxepin, /
8.9- dichlor-3,3-dimethyl-5- (2-pyridyl-N-oxid) 2,3-dihydro-l-benzoxepin,
7.8- dimethoxy-3,3-dimethyl-5- (2-pyridyl-N-oxid) 2,3-dihydro-l-benzoxepin,
9- ethyl-7-f luor-3, 3-dimethyl-5-( 2-pyridyl-N-oxid) 2,3-dihydro-l-benzoxepin,
7-chlor-8-f luor-3,3-dimethyl-5- (2-pyridyl-N-oxid) 2.3- dihydro-l-benzoxepin,
3.3- dimethyl-7-nitro-5- (4-nitro-2-pyridyl-N-oxid) 2.3- dihydro-l-benzoxepirt,
X \
3,3-dimethyl-5- ( 2-pyridyl-N-oxid) -7-trifluormethyl-2,3-dihydro-l-benzoxepin,
8- brom-3,3-dimethy1-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin,
137
7- brom-3,3-dímethyl-5-( 2-pyridyl-N-oxid)-2,3dihydro-l-benzoxepin,
3,3-dimethyl-5- (2-pyridyl-N-oxid) -7-pentaf luorethyl-2,3-dihydro-l-benzoxepin,
3.3- dimethyl-5- ( 2-pyridyl-N-oxid) -7-methylsulf onyl2,3-dihydro-l-benzoxepin,
3.3- dimethy 1-5- ( 2-pyridyl-N-oxid) -7-methylsu 1 f inyl2,3-dihydro-l-benzoxepin,
3.3- dimethyl-5- (2-pyridyl-N-oxid )-7-( 1-methylpropyl) -2,3-dihydro-l-benzoxepin,
7-isopropyl-3,3-dimethyl-5-( 2-pyridyl-N-oxid ) 2,3-dihydro-l-benzoxepin, /
7- methoxy-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid ) 2,3-dihydro-l-benzoxepin,
3,3-dimethyl-5-( 2-pyridyl-N-oxid) -2,3-dihydro-lbenzoxepin,
136
7-f luor-3,3-dimethyl-5-( 2-pyridyl-N-oxid )-2,3dihydro-l-benzoxepin,
7- brom-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid)-2 )3dihydro-l-benzoxepin,
8- brom-3,3,7-trimethyl-5- ( 2-pyridyl-N-oxid )-2,3dihydro-l-benzoxepin,
7-ethyl-3,3-dimethyl-5- ( 2-pyridyl-N-oxid )-2,3dihydro-l-benzoxepin,
3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl-N-oxid )-7-trif luormethoxy2,3—dihydro—1—benzoxepin,
3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R-j_ a R2 představuje vždy atom vodíku.
4- (4-brom-3-chlorfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
5- (4-bromfenyl)-3,3-dimethylpentanovou kyselinu,
147
5-(3,4-dichlorfenyl)-3,3-dimethylpentanovou kyselinu a
4-(4-chlor-3-methylfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
4-(4-chlor-3-ethylfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
4- [ 4- ( 2-methylpropyl) f enoxy ]-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
4-(5,6,7,8-tetrahydronaftyloxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
4-(3-brom-4-methylfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
4-(4-brom-3-methylfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
4- (3,4-dimethoxyfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
4-(2-ethyl-4-fluorfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
4-(3-chlor-4-fluorfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
4-(3,4-difluorfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
4-(2,3-dichlorfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
4-(2,4-dichlorfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
4-(3,4-dichlorfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
4-(4-fenylfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu, 4- ( 3-bromfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu, 4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
4-(4-methylthiofenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
146
4-(4-trifluormethoxyfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
4-(4-methoxyfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
4-[4-(1-methylpropyl)fenoxy]-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
4 - (4-fluorfenoxy)-3,3-dirtiethylbutanovou kyselinu, 4-(4-methylfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu, 4-(4-ethylfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu, 4-(4-isopropylfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
4- (4-chlorfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
4-(4-bromfenoxy)-3,3-dimethylbutanovou kyselinu,
4-fenoxy-3,3-dimethylbutahovou kyselinu,
4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R5 představuje atom vodíku.
5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, nichž skupinou Rg je 2-pyridylová skupina, 2-pyridyl-Noxidová skupina, 3-pyridylová skupina, 3-pyridyl-N-oxidová skupina, 4-pyridylová skupina, 3-hydroxy-4-pyridylová skupina, 2-pyrimidylová skupina, 2-pyrimidyl-N-oxidová skupina, 6-pyrimidylová skupina, 6-pyrimidyl-N-oxidová skupina, 2-chinolylová skupina, 2-chinolyl-N-oxidová skupina, 1-isochinolylová nebo 1-isochinolyl-N-oxidová skupina, která je na atomech uhlíku popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího
135 hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R7 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo acetoxyskupinu.
7. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce II kde X představuje atom kyslíku nebo skupinu vzorce CH-R a R, R5, R6, R?, R8 a Rg mají význam uvedený v nároku 1.
8. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce III kde X představuje atom kyslíku nebo skupinu vzorce CH-R a R, Rg, R8 a Rg mají význam uvedený v nároku 1.
9. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze souboru zahrnujícího:
5-(4-bromfenyl)-4,4-dimethylpentanovou kyselinu.
CZ941848A 1992-12-07 1993-12-07 Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines and process for preparing thereof CZ184894A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9214720A FR2698873B1 (fr) 1992-12-07 1992-12-07 Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ184894A3 true CZ184894A3 (en) 1995-02-15

Family

ID=9436308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941848A CZ184894A3 (en) 1992-12-07 1993-12-07 Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines and process for preparing thereof

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5602152A (cs)
EP (1) EP0626954B1 (cs)
JP (1) JPH07503977A (cs)
KR (1) KR100236810B1 (cs)
CN (1) CN1050127C (cs)
AT (1) ATE177742T1 (cs)
AU (1) AU680856B2 (cs)
CA (1) CA2129642A1 (cs)
CZ (1) CZ184894A3 (cs)
DE (1) DE69324001T2 (cs)
DK (1) DK0626954T3 (cs)
ES (1) ES2132373T3 (cs)
FI (1) FI943646A0 (cs)
FR (1) FR2698873B1 (cs)
GR (1) GR3030514T3 (cs)
HU (1) HUT67852A (cs)
IL (1) IL107891A0 (cs)
LT (1) LT3167B (cs)
LV (1) LV10451B (cs)
NO (1) NO942914L (cs)
NZ (1) NZ258896A (cs)
PL (1) PL174246B1 (cs)
RO (1) RO113040B1 (cs)
RU (1) RU2127268C1 (cs)
SI (1) SI9300632A (cs)
SK (1) SK93994A3 (cs)
TW (1) TW276255B (cs)
WO (1) WO1994013658A2 (cs)
ZA (1) ZA939127B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
AU700557B2 (en) * 1994-09-13 1999-01-07 Monsanto Company Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6107494A (en) * 1994-09-13 2000-08-22 G.D. Searle And Company Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5952326A (en) * 1997-12-10 1999-09-14 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
CZ20012342A3 (cs) 1998-12-23 2001-12-12 G. D. Searle Llc Kombinace inhibitorů transportu ľlučové kyseliny v ileu a derivátů kyseliny fibrové pro kardiovaskulární indikace
HUP0201972A3 (en) 1998-12-23 2005-06-28 G D Searle Llc Chicago Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
CN1338945A (zh) 1998-12-23 2002-03-06 G·D·瑟尔有限公司 适用于心血管疾病的回肠胆汁酸转运抑制剂和胆汁酸螯合剂组合
EP1340509A1 (en) 1998-12-23 2003-09-03 G.D. Searle LLC. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
NZ512532A (en) * 1998-12-23 2003-12-19 G Combinations for treating cardiovascular diseases like hypercholesterolemia and atherosclerosis
CA2356158C (en) 1998-12-23 2008-09-02 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
US6569905B1 (en) 1998-12-23 2003-05-27 G.D. Searle, Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
JP2003528830A (ja) 2000-03-10 2003-09-30 ファルマシア・コーポレーション テトラヒドロベンゾチエピン類の製造方法
WO2001068096A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US20040077625A1 (en) * 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
WO2003040127A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-15 G.D. Searle Llc Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake
US6852753B2 (en) 2002-01-17 2005-02-08 Pharmacia Corporation Alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake
CN104023727B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
WO2013152170A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Catylix, Inc. Selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1593760A1 (de) * 1967-02-01 1972-06-08 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate
US3444176A (en) * 1967-04-28 1969-05-13 Mcneilab Inc Certain 4-diloweralkylamino-lower alkyl - 5 - pyridyl (or phenyl)-2,3-dihydro - 1 - benzothiepins and derivatives thereof
AU8402275A (en) * 1974-08-26 1977-02-17 Takeda Chemical Industries Ltd Benzocycloheptene derivatives
US4066663A (en) * 1976-07-01 1978-01-03 Syntex (U.S.A.) Inc. 6,11-Dihydrodibenzo-[b. e.]-thiepin-11-one-3-aldehyde and 3-acetal derivatives
GB2107706A (en) 1981-09-25 1983-05-05 Beecham Group Plc Benzopyrans
US4416687A (en) * 1982-02-01 1983-11-22 Monsanto Company 3,5-Bis (trifluoromethyl)phenoxy carboxylic acids and derivatives thereof
PH22343A (en) * 1983-02-15 1988-08-12 Merrell Dow Pharma 2h-(1) benzoxepino (5,4-b) 1,4-oxazine derivatives
AU597671B2 (en) * 1986-06-20 1990-06-07 Suntory Limited 2-Phenylbenzoxepin derivative
DE3726261A1 (de) 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US4971982A (en) 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
GB8812765D0 (en) * 1988-05-28 1988-06-29 Beecham Group Plc Novel compounds
DE3831697A1 (de) * 1988-09-17 1990-03-22 Hoechst Ag 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE3922392A1 (de) * 1989-07-07 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
JP3018386B2 (ja) * 1990-01-24 2000-03-13 吉富製薬株式会社 光学活性なベンゾチエピノピリダジン化合物の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
US5602152A (en) 1997-02-11
PL174246B1 (pl) 1998-07-31
WO1994013658A3 (en) 1994-08-04
EP0626954A1 (en) 1994-12-07
RO113040B1 (ro) 1998-03-30
FI943646A (fi) 1994-08-05
RU94040853A (ru) 1996-07-10
TW276255B (cs) 1996-05-21
JPH07503977A (ja) 1995-04-27
LT3167B (en) 1995-02-27
FR2698873B1 (fr) 1995-02-24
CN1050127C (zh) 2000-03-08
KR950700278A (ko) 1995-01-16
PL304719A1 (en) 1995-01-09
NZ258896A (en) 1996-03-26
DK0626954T3 (da) 1999-10-11
AU680856B2 (en) 1997-08-14
CN1097752A (zh) 1995-01-25
NO942914L (no) 1994-08-05
FI943646A0 (fi) 1994-08-05
LV10451A (lv) 1995-02-20
CA2129642A1 (en) 1994-06-23
ZA939127B (en) 1994-08-05
FR2698873A1 (fr) 1994-06-10
ATE177742T1 (de) 1999-04-15
DE69324001D1 (de) 1999-04-22
EP0626954B1 (en) 1999-03-17
RU2127268C1 (ru) 1999-03-10
SI9300632A (en) 1994-09-30
HUT67852A (en) 1995-05-29
IL107891A0 (en) 1994-04-12
SK93994A3 (en) 1995-04-12
LV10451B (en) 1995-12-20
LTIP1525A (en) 1994-07-15
GR3030514T3 (en) 1999-10-29
ES2132373T3 (es) 1999-08-16
WO1994013658A2 (en) 1994-06-23
AU5697594A (en) 1994-07-04
KR100236810B1 (ko) 2000-02-01
DE69324001T2 (de) 1999-10-07
NO942914D0 (cs) 1994-08-05
US5652252A (en) 1997-07-29
HU9402302D0 (en) 1994-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ184894A3 (en) Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines and process for preparing thereof
EP0166533B1 (en) Quinolone inotropic agents
EP0802187B1 (en) Hydroxypyridine derivatives, their production and their pharmaceutical use
JP2002507611A (ja) イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体
NO154883B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner.
FI110940B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinoloni- ja akridonijohdannaisten valmistamiseksi
US5281715A (en) 2-formylpyridine thiosemicarbazone compounds
JPS6136282A (ja) 窒素を含む複素環式化合物からなる医薬品とその製造方法
CS249115B2 (en) Method of new imidazolylphenylamides production
CA2087538A1 (en) Piperidine compounds, their preparation and use
CA1287631C (en) 5-substituted-6-aminopyrimidine derivatives, composition and uses
SK3702001A3 (en) 2-phenylpyran-4-one derivatives
JPH0337554B2 (cs)
NZ222382A (en) Diazole derivatives and pharmaceutical compositions
JPS63165362A (ja) 置換アミノチメル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用
JPH04244063A (ja) フエニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体
US5250540A (en) Aminomethyl-substituted 2,3-dihydropyrano[2,3-b]pyridines and their use in medicaments
US4599336A (en) Derivatives of (E)-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenamide
JPH0625151B2 (ja) ２−置換シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、抗潰瘍剤及びその製造方法
JP3015702B2 (ja) イミダゾール誘導体及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
PL182031B1 (pl) (S)-(-)-2-trifluorometylo-4-(3-cyjanofenylo)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-chinolon i jego farmaceutycznie dozwolone sole, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten zwiazek oraz sposób wytwarzania tego zwiazku PL PL PL
EP0257918A1 (en) Quinolone cardiac stimulants
JPS6352028B2 (cs)
KR860001870B1 (ko) 이미다졸리딘디온 유도체의 제조방법
JPH09278757A (ja) ヒドラゾン誘導体および剤