PT90097B

PT90097B - Processo para a preparacao de novas 5,7-dihidro-pirrolo{3,2-f}benzoxazol-6-onas substituidas por substituintes heterociclicos, e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT90097B
Application number: PT90097A
Authority: PT
Inventors: Rainer Haag; Wolfgang Von Der Saal
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1988-03-24
Filing date: 1989-03-22
Publication date: 1994-05-31
Also published as: US5057526A; HU202535B; FI891427A; DE3809868A1; PT90097A; AU3165389A; IL89682A0; FI891427A0; HUT51629A; ATE90680T1; AU617775B2; DE58904677D1; EP0334289B1; NZ228369A; DK139889D0; EP0334289A1; ZA892155B; JPH01283287A; DD283627A5; DK139889A

Description

Descrição referente à patente de invenção de BOEHRINGER MANNHEIM GMBH, alemã, industrji al e comercial, com sede em 6800 Mannheim. 31, República Federal Alemã, (inventores:

Dr. rer. nat. Wolfgang Von Der Saal e Dr. rer. nat. Rainer Haag, residentes na Alemanha Ocidental), para PROCESSO PA RA A PREPARAÇÃO DE NOVAS 5,7-DIHIDRO-PIRROLO[3,2-f3BENZOXAZOL- 6-ONAS SUBSTITUÍDAS POR

SUBSTITUINTES HETEROCÍCLICOS,

E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

QUE AS CONTÊM.

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se aos novos compostos de fórmula geral 1

R

CR.

na qual

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo,

Rj representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo alcenilo, ou um grupo cicloalquilo,

R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo alcenilo, um grupo alquilcarbonilo, um grupo alcoxicarbonilo, um grupo aminocarbonilo ou um grupo hidrazinocarbonilo, ou R·^ e R2 conjunta mente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel espirocicloalquilo,

X representa uma ligação, um grupo alquileno ou o grupo vinileno,

Rg representa um anel de 5 membros heterocíclico aroma tico, com 1 a 4 beteroátomos, ou um anel de 6 membros heterocíclicos aromáticos com 1 a 5 heteroátomos, podendo os heteroátomos ser iguais ou diferentes e representar oxigénio, enxofre ou azoto, e eventualmente podendo transportar um átomo de oxigénio ligado a um ou mais átomos de azoto, e podendo o anel de 5 ou 6 membros estar eventualmente substituído por um ou mais grupos alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo, alquilmercapto, hidroxi, nitro, amino, halogéneo, ou ciano, e podendo eventualmente estar condensado com um anel fenilo ou com um anel de 5 ou 6 membros, aromático, possuindo 1 a 4 heteroátomos, formando um biciclo, dos seus tautómeros, e formas opticamente activas, e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos orgânicos ou inorgânicos, e ao processo para a sua preparaçao, assim como a composições farmaceu ticas contendo estes compostos.

No caso de os compostos de fórmula geral

I conterem um átomo assimétrico, também são objecto da invenção os compostos opticamente activos e as misturas racémicas.

Os compostos opticamente activos podem ser preparados a partir das misturas racémicas por métodos conhecidos por si, através dos sais diastereomêricos. Para a dissociação dos ra cematos podem utilizar-se sais ou bases opticamente activos, como por exemplo ácido tartãrico, ácido mãlico ou ácido canforossulfénico.

Os novos compostos de fórmula geral I possuem importantes propriedades farmacológicas. Em especial podem ser utilizados como imunossupressivos em doenças imunes, por exemplo em artrite reumática, em diabetes mellitus tipo I, em psoríase, Lupus Systemicus Erythematosus, etc, assim como para a terapia de reacções de rejeição após transplantações de órgãos ou tecidos (por exemplo da pele, medula óssea, rins, etc). Além disso podem ter aplicação terapêutica em todas as doenças nas quais uma activação/proliferação de células B policlonais pode ter relevância patofisiológica, sintomática e/ou clínica, isto é, além das doenças autoimunes também no caso de ARC/SIDA, assim como em infecções víricas de qualqer génese.

Os compostos acima mencionados têm ainda uma acção citostática/cifotóxica e prestam-se pois em particular para o tratamento de leucémias células B/células T/células do plasma, ou neoplasias, como por exemplo leucémia linfá tica crónica, linfoma linfoblástico, mieloma múltiplo, etc.

Na fórmula geral I os substituintes R^ e R₂ podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, com 1 a 6 ourespectivamente 2 a 6 átomos de carbono, um grupo carbonilo substituído por grupos alquilo, alc£ xi, amino ou hidrazino, podendo cada radical alquilo ter cadeia linear ou ramificada e possuir 1 a 6 ou respectivamente 2 a 6 átomos de carbono.

No entanto interessam particularmente hidrogénio, os grupos metilo, etilo, alilo, acetilo, propionilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, e hidrazinocarbonilo para Rj e R_2>

Se apenas R₂ representar um átomo de hidrogénio R^ representa então especialmente um grupo alquilo de

cadeia linear com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquilo de cadeia ramificada ou um grupo cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, um grupo carbonilo substituído por um dos grupos alquilo, alcoxi, amino ou hidrazino. São preferidos neste sentido os grupos metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, pentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, acetilo, propionilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e hidrazinocarbonilo.

Rj e Rg em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados podem também formar um anel cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, tratando-se de preferência neste caso de um grupo espirociclopropilo, espirociclobutilo, espirociclopentilo, e espirociclohexilo.

R representa de preferência um átomo de hidrogénio, mas também pode representar um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo um grupo metilo, etilo, ou isopropilo.

Se na fórmula geral I X representar um grupo alquileno, entendem-se então como tal cadeias com 1 a 6 átomos de carbono que também podem estar ramificadas.

São especialmente preferidos grupos de cadeia linear como por exemplo os grupos metileno, etileno, propileno e butileno.

Os aneis beterocíclicos de 5 membros com 1 a 4 heteroátomos, ou os aneis heterocíclicos de 6 membros com 1 a 5 heteroátomos, indicados para R^, nos quais os heteroátomos dos referidos aneis de 5 ou de 6 membros podem ser iguais ou diferentes e representam azoto, oxigénio ou enxofre e podem eventualmente transportar ligado a um ou vários átomos de azoto um átomo de oxigénio, representam de preferência os radicais pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, tiazol, isotiasol, oxazol, isoxazol, triazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazino, N,Ν'-dioxi-pirazino, pirimidino,, N,N’-dioxi-pirimidino, piridazino, oxazino, tiazino, triazino, tetrazino, piridino e o radical N-oxi-piridino.

Os substituintes alquilo, alcoxi e alquilmercapto nos aneis heterocíclicos de 5 e 6 membros podem conter 1 a 6 átomos de carbono e de preferência 1 a 4 átomos de carbono.

4São preferidos os radicais metilo, etilo, etoxi, metilmercapto e etilmercapto. Por halogéneo entendem-se fluor, cloro e bromo, de preferência cloro.

Se os aneis heterocíclicos aromáticos de 5 a 6 membros estiveram condensados com um anel fenilo são então preferidos os radicais indol, indazol, benzimidazolo, quinolino, isoquinolino, cinolino, ftalazino, quinazoiino, quinoxalino, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzoisoxa zol ,benzotiazol,bswisotiazol,bo3zotriazol„ e o radical benzotiadiazol.

Se os aneis heterocíclicos aromáticos de 5 a 6 membros estiveram condensados com um outro anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros formando um biciclo, são então preferidos os radicais naftiridino, pteridino,purino, indolizino, tiofeno [2,3-b]pirazino e o radical imidazol-[1,2-a]piridino.

Os compostos especialmente preferidos de fórmula geral I são os compostos nos quais

R representa um átomo de hidrogénio,

R^ e R2 são iguais e representam grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, especialmente grupos metilo ou Rj_ e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel espirociclopenti lo,

X representa uma ligação, um grupo alquileno com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo vinileno, e

R3 representa um radical pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo,piridinilo,N-oxipiridinilo, pirazinilo, N,N’-dioxi-pirazinilo,pirimidinilo, N,N*-dioxipirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo,tiazinilo,triazinilo ou tetrazinilo,bem como os seus derivados substituídos por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,como por exemplo metilo ou etilo,por alcoxi com la4 átomos de carbono como por

exemplo metoxi ou etoxi; por alquilmercapto com 1 a 4 átomos de carbono como por exemplo metilmercajq to e etilmercapto; e halogénio como por exemplo cloro, ou Rg representa um radical indolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo ou imidazo[l-2-a]piridinilo.

Os compostos de fórmula geral I e os seus tautõmeros podem ser preparados por processos conhecidos por si. São especialmente vantajosos os processos representados nos esquemas 1 a 3.

processo representado no esquema 1 parte de 1,3-dihidro-6-hidroxi-2H-indol-2-onas de fórmula geral II na qual Rj e R£ têm os significados indicados acima. Estes compostos são conhecidos ou podem ser obtidos por analogia com os processos descritos no pedido de patente interna cional WO 83/02610 e em TH. Wieland, 0. Unger, Chem. Ber. 96 (1963) 253.

Os outros passos 1 a 4 do esquema 1 seguem métodos conhecidos de síntese de benzoxazol, como estão descritos em J. W. Cornforth in Heterocyclic Compounds (R.C. Elderfield, editor) vol 5, J. Wiley & Sons, Nova Iorque 1957,

pãgs 418 e seg..	Trata-se dos seguintes processos básicos:
(la) e (2c)	nitração;
(lb) e (2b)	esterificação;
(2a) e (3c)	redução;
(3a)	formação de uma base de uma base de Schiff por reacção com um aldeido;
(3b)	fecho de anel por aquecimento com um deriy do de ácido carboxilico;
(4)	fecho de anel por oxidação.

Esquema 1

Η Η (VII) (I)

Passo la

Por nitração de compostos de fórmula geral II obtêm-se compostos de fórmula geral III nos quais R^ e &2 ^os significados acima indicados. A nitração ê realizada de preferência com ácido azótico em ãcido sulfúrico, a temperaturas compreendidas entre -209C e +502C. No entanto também pode ser realizada sem o ãcido sulfúrico ou, em vez deste, em água, ácido acético ou anidrido acético, ou com pentóxido de azoto em tetracloreto de carb£ no na presença de pentóxido de fósforo. Como reagentes de nitração podem também servir anidridos, tais como nitrato de acetilo, ou halogenetos de nitrilo com tricloreto de ferro, nitrato de metilo e trifluoreto de boro, ou sais de nitrónio tais como NC^BF^, NOgPFg ou NOgCFgSOg. Para a nitração também pode ser utilizada uma mistura de ácido azótico e ácidos nitrosos que produzam NgO^ como a es_ pécie propriamente promotora da nitração.

Passo lb

Os compostos de fórmula geral IV nos quais R^, Rg, Rg e X têm os significados anteriormente citados são preparados a partir de compostos de fórmula geral II por reacção com os ácidos carboxílicos ou com os derivados dos mesmos, de fórmula geral VIII

Y-X-R₃ (VIII) na qual Rg e X têm os significados acima mencionados e Y representa o grupo carboxilo, o grupo alco xicarbonilo, o grupo alcoxicarboniloxicarbonilo ou o grupo balogenocarbonilo.

Se Y representar o grupo carboxilo a reacção tem en tao lugar entre o fenol de fórmula geral II e o ãcido carboxilico de fórmula geral VIII num dissolvente inerte como por exemplo diclorometano,tolueno xileno,dimetilf ormamida,a temperaturas compreendidas entre 502C e 1502C,de preferência ao ponto de ebulição do dissolvente. A ãgua formada na reacção ê eliminada ou por destilação azeotró 8

Passo

Passo pica, ou por meio de um agente de condensação como por exemplo oxicloreto de fósforo, cloreto de tionilo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou crivo mo lecular. Outros reagentes que aceleram a reacção são a diciclehexilcarbodiimida, N,N*-carbonildiimidazol, trifluoreto de boro, anidrido do ácido trifluoracético, H^BOg/ELjSO^ e cloreto de alumínio ligado a polímeros.

2a

Os compostos de fórmula geral III são transformados nos compostos de fórmula geral V por redução do gru po nitro.

A redução ê realizada de preferência num dissolvente ou mistura de dissolventes tais como água, metanol, etanol, ácido acético, acetato de etilo ou dimetilf ormamida, com hidrogénio na presença de um catalisador, como por exemplo Raney-niquel, platina ou paládio/carvão, com metais como ferro, estanho ou zinco na presença de um ácido, com sais como por exemplo sulfato de ferro (II), cloreto de estanho (II), sulfureto de sódio, hidrogenossulfito de sódio ou diticnito de sódio ou com hidrazina na presen ça de Raney-niquel, a temperaturas compreendidas en tre 0 e 1002C, mas de preferência à temperatura ambiente. No entanto pode também omitir-se o isola mento dos compostos de fórmula geral V, as solucções então submetidas à reacção posterior como descrito no passo 3a.

b

Os compostos de fórmula geral III podem ser transformados por esterificação em compostos de fórmula geral VI. A esterificação é realisada como foi de£ crito no passo lb.

2c

Os compostos de fórmula geral IV podem ser transfor mados por nitração em compostos de fórmula geral VI.

A nitração é realizada como se descreve no passo la.

Passo 3a

Os compostos de fórmula geral V são transformados em compostos de fórmula geral VII fazendo-os reagir com ladeídos de fórmula geral IX

OHC-X-R₃ (IX) em que e X têm os significados acima mencionados. Para isso os compostos são incorporados num dissolvente inerte como por exemplo diclorometano, tolueno, xileno, clorobenzeno ou éteres, e são isolados por extracção do dissolvente. Um método preferível no entanto consiste em não se isolarem os compostos de fórmula geral VII, mas sim fazê-los reagir em seguida aos compostos de fórmula geral I (ver passo 4).

Passo 3b

Os compostos de fórmula geral V podem ser ciclizados obtendo-se os compostos de fórmula geral I, fazendo-os reagir com ácidos carboxílicos ou os seus derivados de fórmula X

Z-X-R₃ (X) em que X e R₃ têm os significados acima indicados e Z representa o grupo carboxilo, o grupo alcoxicarbonilo, o grupo alcoxicarboniloxicarbonilo, o grupo clorocarbonilo , o grupo aminocarbonilo e o grupo nitrilo. As reacções podem ser realizadas sem dissolvente, isto é, em fase fundida, a temperaturas compreendidas entre 1502C e 2502C.

Se o composto de fórmula geral X for um ácido carboxilico, a reacção tem lugar com compostos de fórmula geral V na presença de um agente desihidratante, de preferência em ácido polifosfórico, a temperaturas compreendidas entre 50 e 250QC de preferência entre 100 e 2002C.

Passo

Se o composto de fórmula geral X fór um derivado de ácido carboxílico, a reacção com compostos de fórmula geral V tem lugar num dissolvente inerte, de preferência em cloreto de metileno ou piridina. Para o completamento da ciclização aquece-se em seguida num dissolvente ou numa mistura de dissolventes, como por exemplo etanol, isopro panol, ácido acético, benzeno, clorobenzeno, glicol, éter dietilenoglicoldimetílico, sulfolano ou dimetilformamida, a temperaturas entre 50 e 2502C, mas de preferência à temperatura de ebulição do dissolvente ou da mistura de dissolventes, eventualmente na presença de um agente de condensação como oxiclc) reto de fósforo, cloreto de tionilo, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico ou eventualmente também na presença de uma base tal como hidróxido de sódio, metilato de potássio ou t-butilato de potássio.

3c

A redução dos compostos de fórmula geral VI ê realisada diretamente com o fecho de anel e isolam-se os compostos de fórmula geral I. A redução é reali. sada como foi descrito no passo 2a.

A partir das bases de Schiff de fórmula geral VII por oxidação obtêm-se os compostos de fórmula geral

I. A reacção é realisada preferivelmente em meio alcoólico, com aquecimento ao refluxo na presença de oxigénio do ar e quantidades catalíticas de um ácido, tal como o ácido toluenosulfónico, ou na presença de oxigénio do ar e de um catalisador, como dióxido de manganês, em meio ácido como por exemplo em ácido acético, à temperatura ambiente, ou com tetraacetato de chumbo, cloranil, N-bromosulccinimida, N-iodosuccinimida, cloreto de sulfuri.

lo, peróxido de hidrogénio ou hexacianoferrato de ferro.

processo particularmente preferido para a preparação de compostos de fórmula geral I a partir dos compostos de fórmula geral II consiste na nitração (passo la) e subsequente reducção (passo 2a). Os compostos de fórmula geral V neste caso nao sao isolados, pelo contrário são levados a reagir directamente com os aldeídos de fórmula geral IX (passo 3a) na presença de um oxidante (pas_ so 4) ou com os derivados de ácido carboxílico de fórmula geral X (passo 3b).

Um outro processo preferido, partindo-se dos 5-metil-6-nitrobenzoxazois de fórmula geral XI nos quais Rg e X têm os significados acima indicados, está representado no esquema 2.

Os compostos de fórmula geral XI sao conhecidos; R.D.Haugwitz et al, J. Med. Chem. .25 (1982) 969-974, ou podem ser preparados segundo os processos referidos nestas fontes de literatura.

A via de síntese representada no esquema 2 segue um processo conhecido por si (síntese de Reissert) para a preparação de l,3-dihidro-2H-indol-2-onas, como está descrito por exemplo no pedido de patente Internacional W083/02610 (R.Anchi, Sandoz AG, Basileia, 19.1.83). Compreende os seguintes processos básicos:

(5) reacção com oxalato de dietilo na presença de uma base;

(6a) alquilação ou acilação;

(6b) e (7a) hidrólise alcalina;

(8a) e (7b) reacção com peróxido de hidrogénio;

(9a) e (8b) hidrogenação catalítica e aquecimento; (9b) alquilação ou acilação.

Esquema 2.

(XI) (XII)

H (I) f

Passo

I ;

Passo

Por reacção de compostos de fórmula geral XI com oxalato de dietilo obtêm-se compostos de fórmula geral Xllnas quais e X tem os significados anteriormente indicados. Esta reacção ê realisada num dissolvente inerte, como por exemplo diclorometano, éter, tolueno ou xileno, na presença de uma base como por exemplo, metilato ou etilato de sódio ou de potássio, ou t-butilato de potássio, a temperatu ras compreendidas entre -202C e 502C, de preferência à temperatura ambiente. Os compostos de fórmula geral XII passado algum tempo precipitam na forma do sal de sódio ou de potássio, ou são isolados por evaporação do dissolvente.

6a

Por alquilação a partir dos compostos de fórmula geral XII obtêm-se os compostos de fórmula geral XIII, Esta alquilação ê realisada num dissolvente inerte, como por exemplo diclorometano, éter, tolueno ou xileno, na presença de uma base como soda cáustica, potassa cáustica, eventuaimente na presen ça de um catalisador de transferência de fase, com um agente de alquilação capaz de ceder os radicais e R2. Como reagentes de alquilação interessam os halogenetos de alquilo ou os sulfatos de alquilo.

6b

Os compostos de fórmula geral XII são saponif içados em meio alcalino para obtenção de compostos de fórmula geral XIV nos quais X e Rg têm os significados acima mencionados. Esta saponificação é realisada preferivelmente em água ou num álcool, ou numa mistura de ambos, na presença ou de uma base como soda cáustica ou potassa cáustica, a temperaturas compre endidas entre 02C e 1002C, de preferência à tempera tura ambiente.

- 14 Passo 7a

Por saponificação alcalina, como foi descrito no passo 6b, obtêm-se os compostos de fórmula geral XV nos quais X e R^ têm o significado acima indicados. Este passo pode também ser omitido se se oxidarem diretamente os compostos de fórmula geral XIII, como se descreve no passo 8a.

Passo 7b

Os compostos de fórmula geral XII ou XIV são oxidados, obtendo-se compostos de fórmula geral VII nos quais Rj têm os significados anteriormente indicados.

Preferivelmente os compostos de fórmula geral XII ou XIV são dissolvidos em água ou num álcool e são oxidados na presença de bases, como por exemplo soda cáustica ou potassa caústica, com peróxido de hidrogénio a temperaturas compreendidas entre -202C e +50QC, de preferência â temperatura ambiente. Depois de acidificação os compostos de fórmula geral XVI separam-se geralmente da solução por precipitação, ou são obtidos por evaporação da solução.

Passo 8a

Os compostos de fórmula geral XVII são obtidos por oxidação dos compostos de fórmula geral XIII ou XV. 0 processo é realisado como foi descrito para o passo 7b.

Os compostos de fórmula geral 1' nos quais X e R^ têm os significados indicados acima, são obtidos a partir dos compostos de formula geral XVI por redução do grupo nitro e subsequente aquecimento.

Os compostos de fórmula geral 1’ distinguem-se daqueles de fórmula geral I pelo facto de R^ e R^ representarem, cada um, átomos de hidrogénio.

A redução dos grupos nitro é realisada da forma dejs

crita no passo 2a. Neste caso ocorre imediatamente a ciclisação com obtenção de compostos de fórmu la geral I'.

A ciclização pode eventualmente ser completada se se aquecer depois da redução, de preferência num dissolvente como por exemplo etanol, is£ propanol, ácido acético, benzeno, tolueno, clorobenzeno, glicol, éter etilenoglicoldimetílico, sulfolano, dimetilformamida ou misturas destes dissolventes, a temperaturas entre 50 e 2202C, mas de pre ferência á temperatura de ebulição da mistura reactiva, eventualmente na presença de um agente de condensação como por exemplo oxicloreto de fósforo, cloreto de tionilo, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ou eventualmente também na presença de uma base como por exemplo bidróxido de sódio, metilato de sódio ou t-butilato de potássio. A ciclisação pode no entanto ser realizada também sem dissolvente e/ou o agente de condensação.

Passo 9a

Os compostos de fórmula geral XVII são reduzidos e depois do processo são ciclizados aos compostos de fórmula geral, como se descreve no passo 8a.

Passo 9b

Os compostos de fórmula geral I nos quais Rg e X possuem os significados acima citados, e nos quais R-£ e R2 , representam átomos de hidrogénio (=fórmula geral I’) podem ser transformados em compostos de fórmula geral I nos quais Rp R2, Rg e X possuem os significados citados anteriormente. Para isso ê necessário que o protão livre NH seja substituído por um grupo de bloqueio de preferência pelo grupo acetilo. Seguidamente realiza-se a alquilação ou a acilação como foi descrito no passo 6a, e dissocia-se o grupo de bloqueio acetilo.

j!

Esquema 3

Hal 0

(XIX)

R-ι RpCH-C-N-N ' ^{1 Z} II Η H (XX) o>-

Um 3° processo preferido, tal como se mostra no esquema 3, parte dos 6-amino-benzoxazois de fórmula geral XVIII em que X e R^ tem os significados anteriormente citados. Os compostos de fórmula geral XVIII são conhecidos da literatura (R.Haugwitz et al, J.Med. Chem. 25 (1982) 969 e seg.) ou podem ser preparados pelos processos ali descritos.

Quanto ao processo do esquema 3, trata-se dos seguintes processos básicos: (10a) e (11a) seguem a síntese de oxindol segundo Stolle, como está descrito em P.L.Julian, E.W. Meyer, H. C. Printy, (R.C. Elderfield, Editor), Heterocyclic Compounds_;, Vol. 3, Wiley and Sons, New York 1952, págs. 142 e seguintes. (10 b) e (11b) seguem a síntese de oxindol segundo Brunner, como está descrita na mesma obra págs. 141 e seguintes.

Passo 10a

Os compostos de fórmula geral XVIII são acilados por derivados de ácidos carboxílicos -halogenados, de preferência por cloretos ou brometos de ácidos e/-halogenocarboxílicos de fórmula geral XXI

R₁R₂C-COHal (XXI)

Hal na qual R^ e R₂ têm os significados indicados acima e Hal representa um átomo de halogénio. Trabalha-se em geral a temperaturas compreendidas entre -102C e a temperatura ambiente. Preferivelmente procede-se neste caso, de acordo com Schotten-Baumann, adicionando-se gota a gota, lentamente e mediante arrefecimento por gelo, o cloreto do ácido à solução aquosa da amina que contêm ainda uma base, como por exemplo um hidróxido alcalino, carbonato de sódio ou piridina, deixando-se em seguida repou sar algum tempo à temperatura ambiente. Esta reac ção pode ser realizada não apenas em ãgua mas também em dissolventes orgânicos, tais como cloreto de

metileno, éter, benzeno ou tolueno. Também se podem acilar quase quantitativamente as aminas sem o agente de fixação de ácidos, por meio de cloretos de ácidos carboxílicos, fervendo-se a amina e o cloreto do ácido carboxílico dissolvidos num dissolvente inerte, como por exemplo cloreto de metileno, benzeno ou tolueno, até ao termo da liber tação de gases, o que dura uma a 24 horas. Mas se se adicionar um agente de fixação de ácidos, como por exemplo trietilamina ou piridina num pequeno excesso, a reacção decorre mesmo a temperaturas compreendidas entre -102C e a temperatura ambiente .

Passo 10b

Partindo-se dos compostos de fórmula geral XVIII obtêm-se os compostos de fórmula geral XX nos quais Rj, R₂, Rg e X têm os significados acima referidos, num processo ininterrupto em 3 passos, diazotando-se os compostos de fórmula geral XVIII, reduzindo-se os grupos diazónio a hidrazina e fazendo-se reagir esta com um cloreto de ácido de fórmula geral XXII

R₁R₂CH-COHal (XXII) na qual R^ e R₂ têm os significados acima indicados e Hal representa halogénio.

A diazotação da amina de fórmula XVIII é realisada de preferência em condições neutras ou ácidas, num dissolvente polar como por exemplo água, metanol, etanol, ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, a temperaturas compreendidas entre -702C e 502C, mas de preferência entre -52C e 102C.

Para a diazotação interessam predominantemente sais inorgânicos ou ésteres orgânicos do ácido nitroso, como por exemplo nitrilo de sódio ou de potássio, ou nitrilo de amilo.

A redução do sal de diazónio é realizada predominantemente nos dissolventes mencionados acima nos quais é realizada a diazotação, a temperaturas compreendidas entre -502C e o ponto de ebulição do dissolvente, mas de preferência entre 0 e 802C, apontando-se como redutores preferidos sulfitos alcalinos, dioxido de enxofre, ditionito, cloreto de estanho (II), pó de estanho, ferro, amálgama de sódio, trifenilfosfina, endiois ou também uma redução electroquímica.

As hidrazinas são então aciladas segundo o processo descrito no passo 10a.

Passo 11a

Para o fecho do anel trituram-se finamente com cio reto de alumínio compostos de fórmula geral XIX e aquecem-se a temperaturas compreendidas entre 1002C e 2702C, ou realizam-se as reacções num dissolvente como sulfureto de carbono ou nitrobenzeno. Em vez do cloreto de alumínio pode-se também utilizar cloreto de zinco e outros ácidos fortes. Também é possível realizar-se uma ciclização fotoquímica, analogamente ao processo descrito em Heterocycles 8^,2551 (1977).

Passo 11b fecho de anel das hidrazinas de fórmula geral XX é realizado em meio básico a temperaturas elevadas. Para isso as hidrazidas de fórmula XX são infimamente misturadas com carbonato de cálcio, óxido de cálcio ou hidreto de sódio, e aquecidas a temperaturas compreendidas entre 150 e 2502C. A reacção também pode ser realizada num dissolvente de ponto de ebulição elevado, como por exemplo éter difenílico.

O composto de fórmula I obtido em qualquer dos processos descritos, ou os seus tautómeros podem ser convertidos em seguida, se desejado, em outros compostos de fórmula geral I e/ou seu sal fisiológicamente aceitável com um ácido orgânico ou inorgânico.

A transformação dos compostos de fórmula geral I em outros compostos de fórmula geral I refere-se por exemplo a

a) hidrogenação de um composto de vinileno (X=-CH-=CH-) num correspondente composto de etileno (X=-CHg-CHg-). A hidrogenação é realisada de preferência num dissolvente como por exemplo água, água/etanol, metanol, ácido acético, acetato de etilo ou dimetilformamida, com hidrogé nio na presença de um catalisador de hidrogenação como Raney-niquel, platina ou palãdio/carvão.

b) à oxidação de um anel de 5 ou 6 membros com um ou vários átomos de azoto, aos correspondentes N-óxidos. A oxidação é convenientemente realisada com um ou mais equivalentes do oxidante utilisado, por exemplo com peróxido de hidrogénio em ácido acético, ácido trifluoracético ou ácido fórmico, a 20-1002C ou em acetona a 0-602C, com um perácido como por exemplo ácido perfórmico ou ácido m-cloroperbenzoico em áeido acético, ácido trifluoracético, cloreto de metileno ouclorofórmio, a temperaturas com peendidas entre 0°C e 60°C.

c) â transformação de um composto de fórmula geral I no qual Rg representa um grupo alcoxicarbonilo, num composto de fórmula geral I no qual Rg representa o grupo hidrazinocarbonilo.

Além disso os compostos de fórmula geral

I assim obtidos podem ser transformados em seguida, se deseja do, nos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Como ácidos interessam neste caso por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídri co, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, áci do maleico ou ácido metanossulfónico.

Para a preparação de medicamentos as substâncias de fórmula geral I são misturadas de forma conhecida por si com substâncias veiculares, aromatizantes apalantantes e corantes farmaceuticamente apropriados e são postas

na forma de por exemplos comprimidos ou drageias, ou, median te a adiçao das correspondentes substâncias auxiliares, são dissolvidas ou postas em suspensão em água ou óleos, por exemplo em azeite.

As novas substâncias de fórmula geral I de acordo com a invenção e os seus sais podem ser aplicados, tanto em forma Iquida como sólida, por via entérica ou paren térica. Como meios para injecção interessam de preferência água que, no caso de solucções injectáveis, pode conter aditivos convencionais como por exemplo estabilisadores, auxilia res de dissolução ou tampões.

Os aditivos desta natureza são por exem pio tampões de tartarato e de citrato, etanol, complexantes (tais como por exemplo ácido etilenodiaminotetracético e os seus sais não tóxicos)e polímeros de alto peso molecular (como óxido de polietileno líquido) para regulação da viscosi dade. As substâncias veicularessólidas são por exemplo amidos, lactose, manite, metilcelulose, talco, sílica finamente dispersa, ácidos gordos de peso molecular elevado (por exem pio ácido esteárico) gelatina, agar-agar, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, gorduras animais e vegetais e polímeros sólidos de peso molecular elevado (como polietilenoglicois). Para aplicaçao oral as composiçoes apropriadas podem conter eventualmente apalatantes e edulcorantes.

Os compostos de acordo com a invenção são aplicados geralmente em doses de 10-2000 mg por dia referidos a 75 kg de peso corporal. Ê preferível administrar 2 a 3 vezes por dia 1 a 2 comprimidos com um teor de substân cia activa de 10-1500 mg. Os comprimidos podem também ser retardados, devendo neste caso ser administrados apenas uma vez por dia 1 ou 2 comprimidos com 1-500 mg da substância activa. A substância activa pode também ser administrada por injecção 1 a 8 vezes por dia, ou por infusão contínua, sendo normalmente suficiente doses de 10-1000 mg por dia.

No âmbito da invenção, além dos compostos especificamente referidos nos exemplos, são ainda preferi, dos os seguintes:

2-(N-Oxi-3-piridinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(N-Oxi-2-piridinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(2-Cloro-4-piridinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(2-Hidroxi-4-piridinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(3-Hidroxi-4-piridinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2- (2,6-Dihidroxi-4-piridin.il)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(6-Metil-3-piridinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(2-Metil-5-pirimidinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(5-Pirimidinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(2-Hidroxi-5-pirimidinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(3-quinolinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(6-Hidroxi-3-piridazinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(2-Indolil)7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(3-Indolil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f ] benzoxazol-6-ona

2-(5-Metil-3-pirazolil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(1,2,4-Triazol-3-il)7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(1,2,3-Tiadiazol-5-il)-7,7-dimetil-5,7-dihidro; -pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona ' 2- (2-Pirrolil) - 7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo [3,2-f ] benzoxazol-6-ona

2-(4-Tiazolil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2—f] — benzoxazol-6-ona

2-(4-Imidazolil)7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona : 2-(1,2,5-Tiadiazol-3-il)-7,7-dimetil-5,7-dihidro] -pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona i

2-(5-Metiltio-l,3,4-oxadiazol-2-il)-7,7-dimetil-5,7ί -dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

I 2-(5_Metoxicarbonil-l,2,3-triazol-4-il)-7,7-dimetil-5,7í -dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(5-Carboxi)-1,2,3-triazol-4-il)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(2-Tienil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2—f] — benzoxazol-6-ona

2-(1-Metil-l,2,3-triazol-4-il)-7,7-dimetil-5,7-dihidro! -pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(4-Butil-2-piridinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona í

í 2-(2-benzofuranil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]I ; benzoxazol-6-ona ! 2-(2-Indolizinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]! benzoxazol-6-ona

I

2- [2- (Benzimidazolil) etenil]-7,7-dimetil-5,7-dihidroι ί -pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona í 2-(5-Benzotiadiazolil)-7,7-dimetil -5,7-dihidro-pirrolo, [3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(2-Tiofenol[2,3-fJpirazinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidroI -pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona.

2- (2-Metil-5-tiazol.il) -7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(3-Tienil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(4-Piridinil)-7,7-dietil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(4-Piridinil)-7-metil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(4-Piridinil)-7-etil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(4-Piridinil)-7-isopropil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(4-Piridinil)-7-(2-metilpropil)-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(4-Piridinil)-7-ciclopentil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]b enz oxaz o1-6-ona

2-(4-Piridinil)-7-metil-7-etoxicarbonil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(4-Piridinil)-7-metil-7-hidrazinocarbonil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(4-Piridinil)-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2’-(4-Piridinil)-5',7'-dihidro- espiro[ciclopentano-1,7'-pirrolo [3,2-f ] benzoxazol] 6 ’ -ona

2-(2,3-dimetil-6-quinoxalinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(4-[1,8]-Naftiridinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

2-(4-Piridinil)-7,7-dipropil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benz oxaz o1-6-ona

Exemplo 1

2-(4-piridinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona g de l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-5-nitro-2H-indol-2-ona dissolvidos em 100 ml de ácido acé tico foram hidrogenados na presença de 1 g de paládio/carvao a 101, à temperatura ambiente e à pressão normal, até â absorção de 1,3 1 de hidrogénio. Filtrou-se, adicionou-se ao filtrado 2,1 ml de 4-piridino-carbaldeído, tendo a solução adquirido uma côr amarelo alaranjada. Mediante agitação fizeram-se borbulhar 3 1 de ar através da solução, concentrou-se em vácuo até à secura, digeriu-se o resíduo com amónia aquosa e água e purificou-se cromatograficamente por uma coluna (800 ml de sílica-gel, eluente diclorometano: amónia metanólica 20:1). As fracções correspondentes foram concentradas em vácuo o resíduo cristalino foi digerido com etanol e isolou-se por filtração. Obtiveram-se 4,0 g de cristais amarelo pálidos que se recristalisaram em etanol mediante tratamento com argila desengordurante. Obtiveram-se 2,5 g do composto de título na forma de cristais . incolores com o p.f. 336-338QG (49% de rendimento teórico).

precursor foi preparado do seguinte modo:

1,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-5-nitro-2H-indol-2-ona

4,5 g de 1,3-dibidro-3,3-dimetil-6-hidro xi-2H-indol-2-ona foram incorporados às porções, mediante agi tação vigorosa, em 35 ml de ácido azótico a 65% que foi arrefecido com uma mistura gelo/sal. Agitou-se a frio ainda durante 10 min., diluiu-se com gelo/água até 150 ml, filtrou -se para remover o sedimento cristalino e lavou-se este com água. Obtiveram-se 4,1 g (73% do rendimento teórico) do com posto de título na forma de cristais amarelos com o ponto de fusão 244-2472C.

Exemplo 2

2-(4-piridinilmetil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]

benzoxazol-6-ona

4,52 g de cloridrato de 5-amino-l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-2H-indol-2-ona e 3,65 g de ácido

4-piridilacético foram aquecidos em 20 g de ácido polifosfórico durante 30 minutos a 170QC e seguidamente verteram-se em gelo. Adicionou-se amónia aquosa concentrada até ao pH 10, filtrou-se para isolar o sedimento, lavou-se sucessivamente com água, metanol e éter e secou-se até peso constante. Obtiveram-se 3,20 kg (55%) do composto de título com o ponto de fusão 208-21120.

precursor foi preparado do seguinte modo:

cloridrato de 5-amino-l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-2H-indol-2-ona

22,2 g de l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-5-nitro-2H-indol-2-ona foram hidrogenados em 500 ml de metanol na presença de 5 g de paládio sobre carvão a 10%. Passadas 2,5 horas tinham sido absorvidos 6,3 litros de hidrogénio, filtrou-se e evaporou-se o filtrado até â secura, lavou-se o resíduo com éter e secou-se até peso constante. Obteve-se assim o composto de título com um rendimento de . 98%, apresentando um ponto de fusão )>2502C.

Exemplo 3

2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

1,5 g de N-(l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-2(2H)-oxo-indol-5-il)-1,2,3-tiadiazol-4-carboxamida em 10 g de ácido polifosfórico foram aquecidos durante 10 minutos a 130QC., seguidamente verteu-se sobre gelo, adicionou-se uma solução aquosa concentrada de amónia até pH=8-9, filtrou-se para isolar o sedimento que se lavou sucessivamen te com água, metanol e éter e se secou até peso costante. Obteve-se 1 g do composto de título (71%) com o ponto de fusão / 250QC.

- 27 0 precursor foi obtido do seguinte modo:

N-(1,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-2(2H)-oxo-indol-5-il)-1,2,3-tiadiazol-4-carboxamida

A 1,4 g de cloridrato de 5-amino-l,3-djL hidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-2H-indol-6-ona e 1,6 ml de trietilamina em 30 ml de diclorometano adicionou-se gota a gota, a 02C, 0,8 g de ácido l,2,3-tiadiazol-4-carboxílico em 7 ml de diclorometano. Depois de uma hora de agitação â temperatura ambiente filtrou-se o sedimento, lavou-se o mesmo com água e secou-se até peso constante. Obtiveram-se 1,5 g do composto de título (92% de rendimento). Espectro de massa: m/e=376 (M⁺ do derivado de TMS).

Exemplo 4

2-(2-metoxi-6-metil-3-piridinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxanol-ona

Com o ponto de fusão 236-23820 foi obti do analogamente ao exemplo 1 com 54% de rendimento após cromatograf ia em silica-gel (acetato de etilo/heptano = 1:1) por reacção com 2-metoxi-5-metil-piridinil-3-aldeído.

Exemplo 5

2-(2-tienil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-fjbenzoxazol-6-ona

Com o ponto de fusão 276-2802C foi obti do analogamente ao exemplo 1 com um rendimento de 35% após recristalisação em etanol, por reacção com 2-tiofenoaldeido

Exemplo 6

2-(2-furil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-fJbenzoxazol-6-ona

Com o pf. 240-2452C foi obtida analoga mente ao exemplo 1 com 25% de rendimento, após recristalisa ção em etanol, por reacção com furfural.

Exemplo 7

2-(2-imidazo[1,2-a]-piridinil-metil) -7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-fjbenzoxazol-6-ona

Com o pf. 205-208QC foi obtido analogamente ao exemplo 2 com 37% de rendimento, por reacção com ácido 2-(2-imidazo[1,2-a]piridinil-acético.

Exemplo 8

2-[2-(4-piridinil)-etenil]-7,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

Com o pf.z* 250QC foi obtido analogamen te ao exemplo 2, com 60% de rendimento, por reacção com áci do 3-(4-piridil)-acrílico.

Exemplo 9

2-[2-(4-piridinil)-etil]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

Com o pf. 192-195QC foi obtido analogamente ao exemplo 2 com 54% de rendimento, por reacção com ácido 3-(4-piridinil)-propanoico.

Exemplo 10

2-(2-metiloxazol-4-il)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

Com o pf. 2502C foi obtido analogamen te ao exemplo 2 com 3% de rendimento, por reacção com ácido 2-metiloxazol-4-carboxílico.

Exemplo 11

2-(4-piridazinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

Com o pf. 250QC foi obtido analogamen te ao exemplo 2 com 39% de rendimento por reacção com ácido 4-piridazinocarboxílico.

Exemplo 12

2-(2-pirazinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

Com o pf. } 2502C foi obtido analogamen ; te ao exemplo 2 com 48% de rendimento, por reacção com o ãcido 2-pirazinocarboxílico.

Exemplo 13

2-(3-piridinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]J benzoxazol-6-ona i

, Com o pf. 285-2872C foi obtido analoga mente ao exemplo 1 com 10% de rendimento depois da recrista lização em etanol, por reacção com 3-piridinoaldeido.

Exemplo 14 i 2-(2-piridinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2]í benzoxazol-6-ona i Com o pf. 272-2752C foi obtido analogamente ao exemplo 1 com 10% de rendimento após recristalisação em etanol, por reacção com 2-piridinoaldeido.

Exemplo 15

2-(4-quinolinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f ]benzoxazol-6-ona

Com o pf. 3002C foi obtido analogamen te ao exemplo 1 com 13% de rendimentos após recristalisação em etanol, por reacção com 4-quinolinoaldeido.

Exemplo 16

2-(N-oxi-4-piridinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona

A 4,0 g de 2-(4-piridinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-ona em 80 ml de ácido acético adicionou-se gota a gota 12 ml de peróxido de hidrogénio a 30%. Agitou-se uma semana â temperatura ambiente, adicionou-se água e abafou-se com amónia concentrada atê

pH = 2. Filtrou-se ο produto precipitado e purificou-se o mesmo cromotograficamente através de uma coluna (silica-gel 60, diclorometano/metanol=20:1). As fracçoes puras foram evaporadas e o resíduo foi recristalisado em etanol/água. Foram obtidos 1,4 g do composto de título na forma de cristais amarelados com o pf. 340-341QC.

Claims

REIVINDICAÇÕES _ia _

Processo para a preparação de compostos de fórmula I (I) na qual

R

R·,

Rr representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, representa um átomo lo com 1 a 6 átomos com 2 a 6 átomos de lo com 3 a 8 átomos de hidrogénio, um grupo alquide carbono, um grupo alcenilo carbono ou um grupo cicloalqui. de carbono, representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilcarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte de alqui. lo, um grupo alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, um grupo aminocarbonilo ou um grupo hidrazinocarbonilo, ou R·^ e R₂ conjuntamen te com o átomo de carbono ao qual estão ligados for mam um anel espirocicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono,

X representa uma ligaçao, um grupo alquileno com 1 a 6 átomos de carbono ou o grupo vinileno,

Rg representa um anel de 5 membros heterocíclicos aromático com 1 a 4 heteroátomos, ou um anel de 6 membros heterocíclico aromático com 1 a 5 heteroátomos podendo os heteroátomos ser iguais ou diferentes e representar oxigénio, enxofre ou azoto, e eventualmente podendo transportar um átomo de oxigénio lí. gado a um ou a mais átomos de azoto, e podendo o anel de 5 ou 6 membros estar eventualmente substituído por um ou mais grupos de alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, carboxilo, alquilmercapto com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, nitro, amino, halogéneo ou ciano, e podendo eventualmente estar condensado com um anel fenilo ou com um anel de 5 ou 6 membros aromáticos possuindo 1 a 4 heteroátomos, formando um bicíclo, dos seus tautómeros, de formas opticamente activas e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos orgânicos ou inorgânicos, caracterizado pelo facto de

a) se reduzir um composto de fórmula geral III

H

III e se ciclisar por via oxidante com um aldeído de fórmula geral IX

R₃ - X - CHO (IX) ou se ciclizar por via redutiva com um ácido (X) carboxílico de fórmula geral X

R₃ - X - Z

b) se ciclisar por via redutiva um composto de fórmula geral XVII (XVII)

c) se cilisar um composto de fórmula geral XXIII (XXIII) na qual representa um radical de fórmula geral XXIV

R_qR₀C - C - (XXIV) ^{1 2}I II

Hal 0 ou um radical de fórmula XXV

R-jRqCH - C - N - (XXV) ¹² 11 I

0 Η e em seguida se desejado, se transformarem posteriormente os compostos de fórmula geral I assim obtidos, noutros compostos de fórmula geral I, assim como eventualmente se transformarem estes compostos nos seus sais farmacologicamente aceita veis.

- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I, nos quais

R representa um átomo de hidrogénio,

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou R^ e Rg conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel espirocicloalquilo com 5 ou 6 átomos de carbono,

X representa uma ligação, um grupo alquileno com 1 a 4 átomos de carbono ou o grupo vinileno, e

Rg representa um radical pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, N-oxi-piridinilo, pirazinilo, N,N*-dioxipirazinilo, pirimidinilo, N,Ν'-dioxipirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, triazinilo ou tetrazinilo, assim como os seus derivados substituídos por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilmercapto com 1 a 4 átomos de carbono e halogéneo, ou Rg representa o radical indolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo ou imidazo [1,2-a] piridinilo.

Processo de acordo com as reivindicações

1 ou 2, caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I nos quais

Rj e R£, são iguais e representam um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono.

- 4â Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I nas quais

Rg representa um radical piridinilo, N-oxi-piridinilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, oxazolilo, piridazinilo ou pirazinilo, o qual pode estar substituído por grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, ou

R^ representa um radical imidazopiridinilo ou quinolinilo.

- 5ã Processo para a preparação de uma compo siçao farmacêutica, caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I; ou um seu sal farmacologicamente aceitável, quando preparados por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em combinação com substâncias de suporte e auxiliares farmacêuticas.

A requerente declara que o primeiro pe36 «· *· 5 dido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã, em 24 de Março de 1988, sob ο ηθ. P 38 09 868.7.