PT86561B - Processo para a preparacao de novos benzimidazois triciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de benzimidazóis tricíclicos da fórmula I
(I) na qual representa um anel fenílico da fórmula geral II, >P _
em que R2, Rg e R4 podem ser iguais ou diferentes e cada um destes radicais pode ser hidrogénio, um grupo alcanossulfoniloxi, trifluorometanossulfoniloxi, alcanossulf onilamino, trifluorometanossulfonilamino, N—alquilalcano£ sulfonilamino, N-alquiltrifluorometanossulfonilamino, alquilsulfenilmetilo, alquilsulfinilmetilo ou alquilsulf onilmetilo, um grupo carbonilo substituído por um grupo hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino ou dialquilamino, um grupo sulfonilo substituído por um grupo amino, alquilamino, dialquilamino ou imino cíclico, podendo um grupo metileno ser substituído na posição 4 por um átomo de enxofre ou de oxigénio, um grupo alquilcarbonilamino, aminocarbonilamino ou alquilaminocarbonilamino, um grupo al quilmercapto, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, um grupo nitro, halogeno, amino, hidroxílo, alquilo, alcoxi, alceniloxi, alciniloxi, cianoalquiloxi, carboxialquiloxi, alcoxicarbonilalquiloxi, hidroxialquilo, dialquilamino, 1-imidazolilo, trifluorometilo, ciano, hidroxissulfonilo, bis-hidroxialquilamino, 1-pirrolidino, 1-piperidino, 4-morfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirazolilo, 1-triazolilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidina ou pirrolilo, ou representa um radical naftilo ou metilenodioxifenilo ou representa um anel pentagonal heterocíclico saturado ou insaturado com 1 a 4 heteroátomos ou um anel hexagonal heterocíclico com 1 a 5 heteroátomos, podendo os heteroátomos ser iguais ou diferentes e significando oxigénio, en
xofre ou azoto, podendo um ou vários átomos de azoto conter eventualmente um átomo de oxigénio ligado e podendo o anel pentagonal ou hexagonal estar eventualmente substituído por um ou por vários grupos alquilo, alcoxi, alquilmercapto, hidroxilo, oxo, nitro, amino, halogeno ou ciano ou estar condensado com um anel fenílico de modo a formar um anel bicíclico, ou, no caso de X representar uma ligação, R^, além dos gru pos referidos, pode também significar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, halogenoalquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, um grupo hidroxilo, mercapto, amino, alquilmercapto, alquilcarbonilamino, formilamino, alquilsulfonil amino, formilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino, trifluorometilo ou um grupo alquilcarbonilaminoalquilo,
X significa uma ligação, um grupo alquileno, os grupos vi nlleno, imino -NH- ou o grupo amida -CONH-, e
A, B, C e D independentemente uns dos outros significam átomos de carbono e de azoto, os quais podem estar sub stituidos por hidrogénio ou por grupos alquilo ou cicloal quilo, podendo os átomos de carbono conter também grupos hidroxilo ou oxo ou partes dum espirociclo de 3 a 7 membro podendo o anel hexagonal contendo A, B, C e D ser satu rado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado, bem como dos respectivos tautómeros ou dos respectivos sais fisiológicamente aceitáveis de ácidos inorgânicos ou orgânicos bem como de composições farmacêuticas contendo estes compostos.
No la geral I conterem um átomo bém se consideram abrangidos caso de os compostos da fórmu de carbono assimétrico, tamno âmbito da presente invenção os respectivos compostos opticamente activos e as misturas racémicas.
Os novos compostos da fórmula geral I apresentam propriedades farmacológicas notáveis. Especialmente estes compostos inibem a agregação dos trombócitos e dos eritrócitos e/ou possuem uma actividade de redução da pressão sanguínea e/ou podem aumentar a potência cardíaca.
Quando significa um anel fenílico da fórmula geral IIZ a fracção alquílica dos substituintes R2> R^ e R^ referidos pode conter 1 a 5 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos de carbono. Estas fracções alquílicas podem ser lineares ou ramificadas.
Consideram-se preferidos neste sentido, por exemplo, os grupos metanossulfoniloxi, etano ssulfoniloxi, n-propanossulfoniloxi, isopropanossulfonilo xi, trifluorometanossulfoniloxi, metilsulfenilmetilo, etilsulfenilmetilo, n-propilsulfenilmetilo, metilsulfinilmetilo, etilsulfinilmetilo, metilsulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo, n-propilsulfonilmetilo, metanosulfonilamino, etanossulfonilamino, n-propanossulfonilamino, trifluorometanossulfonilamino, N-metil-metanossulfonilamino, N-etil-metanossulfonilamino, N-metil-etanossulfonilamino, N-etil-etanossulfonilamino, N-isopropil-etanossulfonilaminc N-metil-n-propanossulfonilamino, N-n-propil-n-propanossulfonilamino, N-metil-trifluorometanossulfonilamino, N-etil-trifluorometanossulfonilamino, N-isopropil-trifluorome tanossulfonilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propo xicarbonilo, isopropoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, di-n-propil-amino carbonilo, N-metil-etilaminocarbonilo, trifluorometilo, metilaminossulfonilo, etilaminossulfonilo, n-propilaminos sulfonilo, n-butilaminossulfonilo, n-pentilaminossulfonilo, dimetilaminossulfonilo, dietilaminossulfonilo, di-n-propilaminossulfonilo, N-metil-isopropilaminossulfonilo,
acetilamino, propionilamino, metilaminocarbonilamino, eti„ aminocarbonilamino ou propilaminocarbonilamino, um grupo metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propiloxi, aliloxi, 2-buteniloxi, 3-buteniloxi, 2-penteniloxi, propargiloxi, 2-butiniloxi, 3-butiniloxi, cianometilo·· xi, cianoetiloxi, metoxicarbonilmetiloxi, metoxicarboniletiloxi, hidroximetilo, metilmercapto, etilmercapto, metilsulfinilo ou etilsulfinilo.
Dentre os grupos sulfonilo que po dem conter como substituintes grupos imino cíclicos consideram-se preferidos os grupos morfolino, pirrolidino, piperidino e hexametilenoiminossulfonilo.
Consideram-se especialmente prefe ridos os seguintes significados:
para r^ hidrogénio, um grupo alquilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, alquilsulfenilmetilo, alquilsulfinilmetilo, alquilsulfonilmetilo, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, trifluorometilsulfonilamino 01. N-alquil-trifluorometilsulfonilamino, um grupo carbonilo substituído por um grupo hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino ou dialquilamino ou um grupo sulfonilo substituído por um grupo amino, dialquilamino ou morfolino, podendc cada uma das fracções alquílicas referidas conter 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo nitro, ciano ou alquilaminossulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilcarbonilamino, aminocarbonilamino ou N-alquil-aminocarbonilamino, um grupo alquilmercapto, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, podendo cada uma das fracções alquílicas referidas conter 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo nitro, ciano ou alquilaminossulfonilo com 1 a 2 átomos de carbono, um grupo halogeno, amino, hidroxilo, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alceniloxi ou alquiniloxi de preferência com 1 a 3 átomos de carbono, um grupo cianimetiloxi ou metoxicarbonilmetiloxi, o grupo trifluorometilo ou o grupo 1-imidazolilo,
para R3 hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, um grupo alcoxi ou dialquilamino com 1 a 2 átomos; de carbono em cada fracção alquílica ou um átomo de halogénio e
para R^ hidrogénio ou o grupo metilo.
A fracção fenílica pode conter 1 a dos substituintes referidos.
Os compostos fenílicos mono-subs1 3 tituidos preferidos são hidroxifenilo, alquil-C -C -feni1 3 lo, alcoxi-C -C -fenilo, aliloxifenilo, propargiloxife nilo, cianometiloxifenilo, metoxicarbonilmetiloxifenilo, halogenofenilo, nitrofenilo, cianifenilo, aminocarbonilfenilo, metoxicarbonilfenilo, aminofenilo, dialquil
13~ —C —C -aminofenilo, alquil-C -C -
1313 mercaptofenilo, alquil-C -C -sulfinilfenilo, alquil-C -C - 13 sulfonilfenilo, alquil-C -C -sulfoniloxifenilo e 1-imidazo lil-fenilo, podendo o substituinte situar-se na posição 2, ou 4,
Os compostos fenílicos di-substituídos preferidos contêm como substituintes grupos alcanossuj. foniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, alquilsulfenilmetilo, alquilsulfinilmetilo, alquilsulfonilmetilo, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, trifluorometilsulfonilamino ou N-alquil-trifluorometilsulfonilamino, um grupo carbonilo substituído por um grupo hidroxilc, alcoxi, amino, alcuilamino ou dialquilamino ou um grupo sulfonilo substituído por um grupo amino, dialquilamino ολ. morfolino, um grupo alquilaminosulfonilo, alquilcarbonilamino, amino-carbonilamino ou N-alquil-aminocarbonilamino, grupos hidroxilo, alquilo, alcoxi, aliloxi, propargiloxi, cianometiloxi, metoxicarbonilmetiloxi, ciano, halç geno, nitro, amino, dialquilamino, alcuilmercapto, alguilsulfinilo, alquilsulfonilo ou 1-imidazolilo, podendo os dois substituintes ser iguais ou diferentes e podendo estar situados nas posições 2,3; 2,4; 2,5; 2,6; 3,4 e
- 6 3,5, sendo no entanto preferidas as posições 2,4; 2,5 e 3,4, e tendo os radicais alquilo referidos, isolados ou em combinação com outros radicais, 1 a 3 átomos de carbono .
Um radical fenílico tri-substituído preferido é o radical 3,4,5-trimetoxifenilo.
Quando significa um anel pentago nal heterocíclico saturado ou insaturado com 1 a 4 hetero átomos ou um anel hexagonal heterocíclico com 1 a 5 heteroátomos, podendo os heteroátomos do anel pentagonal ou hexagonal ser iguais ou diferentes e significar azoto, oxigénio ou enxofre, podendo ainda eventualmente um ou vários átomos de azoto conter ligado um átomo de oxigénio, consideram-se preferidos neste sentido os radicais de pir rol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazina, N,N1-dioxi-pirazina, pirimidina, N,N'-dioxi-pirimidina, piridazina, oxazina, tiazina, tria zinà, tetrazina, piridina, N-oxi-piridina, piperidina, pi perazina, morfolina ou tiomorfolina»
Os substituintes alquilo, alcoxi e alquilmercapto no anel heterocíclico pentagonal ou hexago nal podem conter 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4, podendo estes grupos ser de cadeia linear ou ramificada. São preferidos os radicais metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilmercapto e etilmercapto.
Por halogênio entende-se em geral flúor, cloro ou bromo, de preferência cloro.
No caso de anéis pentagonais ou hexagonais saturados ou insaturados condensados com um anel fenílico, consideram-se preferidos os radicais de indol, indazol, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, benzofurano, benzotio feno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol e benzoisotia zol.
Quando X significa uma ligação e ou alcinilo, estes radicai radical alquilo, alcenilo ser de cadeia linear ou ramificada com um máximo de
R^ um podem seis átomos de carbono.
Neste sentido consideram-se preferidos para R^ os radicais metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, vinilo, propenilo e propionilo. Quando X significa uma ligação e um radical cicloalquilo ou cicloalcenilo, os respectivos anéis podem ser de três a se te membros. Neste sentido consideram-se preferidos os ra dicais de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclopentenilo e ciclo-hexenilo. Quando X signl fica uma ligação e R^ um radical halogenoalquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, hi droxialquilo, alcoxicarbonilaminoalquílo, alquilsulfonilaminoalquilo, alquilmercapto ou alquilcarbonilamino, os radicais alquilo ou alcoxi contêm 1 a 6 átomos de carbono. Por halogénio entende-se flúor ou cloro, de preferência flúor.
Neste sentido consideram-se preferi dos para os radicais trifluorometilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, carboximetilo, carboxipropilo, carboxibutilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, metoxicarbonilpropilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, etoxicarbonilpropilo, propoxicarboniletilo, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo, metilmercapto, etilmercapto, propilmercapto, butilmercapto, acetil amino, propionilamino, butiloxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formilaminopropil, acetilaminopropilo, propionilaminopropilo e metilsulfonilaminopropilo.
Quando na fórmula geral I x significa um grupo alquileno, devem entender-se neste sentido gru - 8 J
pos alquileno com 1 a 4 átomos de carbono. Consideram-se preferidos os grupos metileno e etileno.
Para A, B, C e D na fórmula geral I são preferidos os compostos em que um ou dois dos átomos; A, B, C ou D significam azoto e os restantes significam átomos de carbono, que podem estar substituídos por hidro génio, grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e grupos cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, podendo ainda os átomos de carbono conter adicionalmente grupos hidroxilo ou oxo ou partes dum espirociclo com 3 a 7 átomos de carbono. Para os anéis heterocíclicos hexagonais contendo A, B, C e D consideram-se tanto os insaturados como também os respectivos derivados di-hidro e tetra-hidro.
Os sistemas de anéis tricíclicos fórmula I preferidos são 5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidada
Z0I/-4,5-g_7quinolina-6-ona, 7,8-di-hidro-lH-imidazo^/ 4,5 -g__/quinazolina-8-ona, 2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-lH-imidazo-·
4.5- g__/quinolina-2,6-diona, 5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/~4,5-g__/isoquinolina-5-ona, 5,6-di-hidro-lH-imidazo-
4.5- g_/isoquinolina-5-ona, 5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imi- dazo/~4,5-g__7isoquinolina-5,7-diona, 5,6-di-hidro-lH-imi dazo/^ 4,5-g__/quinoxalina-6-ona, 5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo^/ 4,5-g_7quinoxalina-6,7-diona, lH-imidaz o/-4,54
-g_7cinolina, 5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/”4,5-g__/fta lazina-5,8-diona, benzoxazina-7-ona, benzotiazina-7-ona, -g__7quinolina-6-ona /~4,5-g__/quinolina.
6,7-di-hidroxi-lH,8H-imidazo/”4,5-g__/6,7-di-hidro-lH, SH-imidazo^/-4,5-g_/5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidaz o/4,5H e 5,6,7,8-tetra-hidro-II-imidazc
Os compostos especialmente preferidos são os compostos da fórmula geral I na qual significa um radical fenílico da fórmula geral II na qual
R2 significa um átomo de hidrogénio, ou um grupo
metanossulfonil' i, trifluorometanossulfoniloxi, meta nossulfonilamino, trifluorometanossulfonilamino, meta nossulfonilmetilamino, trifluorometanossulfonilmetilami no, metilssulfenilmetilo, metilsulfinilmetilo, metil sulfonilmetilo, aminocarbonilo, aminossulfonilo, metilaminossulfonilo, dimetilaminossulfonilo, acetilami no, metilmercapto, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxilo, metilo, metoxi, propargiloxi, cianometiloxi, metoxicarbonilmetiloxi, ciano, cloro, nitro, amino, dimetilamino, trifluorometilo ou 1-imidazolilo, significa hidrogénio ou um grupo metilo, metoxi, dime tilamino, dietilamino ou cloro, é um átomo de hidrogénio ou um grupo metoxi ou
Rj. significa um radical de pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, isotiazol, tiazol, oxazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, isoxazol, oxadiazol, piridina, N-oxipiridina, pirazina, N,N'-dioxipirazina, pirimidina, N,N'-dioxipirimidina, pirictazina, oxazina, tiazina, triazina, tetrazina, piperidina, piperazina, morfolina ou tiomorfolina, bem como os respectivos derivados contendo substituintes metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilmercapto, etilmercapto ou cloro, ou um radical de naftale no, indol, indazol, quinolina ou isoquinolina, ou
R^, no caso de X representar uma ligação, significa, além dos grupos referidos, também um átomo de hidrogénio ou unr grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, pro penilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, trifluorometilo, hidro xilo, mercapto, metilmercapto, amino, acetilamino ou formilamino,
X significa uma ligação ou um grupo metileno, vinileno, imino, ou amida e
pelo menos um ou dois dos radicais A, B, C ou D signi ficam átomos de azoto e os outros representam átomos de carbono que podem estar substituídos por hidrogénio ou por grupos metileno e podendo os átomos de carbono conter adicionalmente como substituintes ainda grupos hidroxilo ou oxo ou parte dum espirociclo com 5 átomos de carbono.
processo da presente invenção para a preparação dos compostos da fórmula geral I pode utilizar técnicas de síntese conhecidas da literatura (G. W.H. Cheesman e R.F. Cookson em The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Ed.: A. Weissberger, E. Taylor, Vol. 35, páginas 78-111, 1979 e P.N. Preston, D.M. Smith, G. Tennant, ebenda, Vol. 40, parte 1, páginas 1-286, 1981).
Condideram-se particularmente van tajosos os processos representados pelas vias sintéticas em que
a) se hidrogenam compostos da fórmula geral Ui,
ou da fórmula geral IV,
(IV), em que R1# X, A, B, C e D possuem os significados anteriormente definidos e por se ciclizarem de modo a ob ter um benzimidazol, ou
b) se fazem reagir compostos da fórmula geral V,
(V), em que A, B, C e D possuem os significados anteriormente definidos, com compostos da fórmula geral VI ” (VI),
R^X-C-Y em que e X possuem os significados anteriormente definidos e Y é um radical facilmente cindível, ou
c) no caso de R^, nos compostos da fórmula geral I ser um grupo amino, hidroxilo ou mercapto e de X representar um traço de valência, se fazem reagir compostos da fórmula geral V, em que A, B, C e D possuem os significados anteriormente definidos, com reagentes que introduzam gru pos carbonilo, tiocarbonilo ou imino, como por exemplo fosgénio, tiofosgénio 1,1’-carbonildiimidazol, cloroformiatos, ureia ou brometo de cianogánio, ou
d) no caso de A e D nos compostos da fórmula geral I sinificarem átomos de azoto, se ciclizarem compostos da fór mula geral VII (VII),
em que R^ e X possuem os significados anteriormente defi nidos, com compostos da fórmula geral VIII
0
II II
R5-C-C-R6 (VIII), em que R^ e Rg podem ser iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou radicais alquilo, alcoxi, halogeno ou hidroxilo, de modo a obter compostos da fórmula geral I, em que B e C são átomos de carbono.
A redução referida no processo é de preferência levada a efeito num solvente ou numa mistu ra de solventes incluindo água, metanol, etanol, ácido acético glacial, acetato de etilo ou dimetilformamida com hidrogénio na presença dum catalisador, como seja níquel de Raney, platina ou paládio/carvão, com metais, como sejam, ferro, estanho ou zinco, na presença de ácidos, com sais, como sejam, sulfato de ferro (II), cloreto de estanho(II), sulfureto de sódio, hidrogenossulfito de sódio ou ditionito de sódio, ou com hidrazina na presença de níquel de Raney a temperaturas entre 0 e 1OO°C, de preferência porém à temperatura ambiente. Deste modo obtêm-se na maior parte das vezes imediatamente os compostos da fórmula geral I ciclizados.
A ciclização pode, caso se pretenda, ser completada por aquecimento após a redução de prefe rência num solvente ou numa mistura de solventes incluin-
do etanol, isopropanol, ácido acético glacial, benzeno, tolueno, clorobenzeno, glicol, éter etilenoglicoldimetíli co, sulfolano ou dimetilformamida a temperaturas entre 50 e 22O°C, de preferência, porém, à temperatura de ebuli ção da mistura reaccional, eventualmente na presença dum agente de condensação como oxicloreto de fósforo, cloreto de tionilo, ácido p-toluenossulfónico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico ou eventualmente também na presença de uma base como hidróxido de sódio, metóxido de sódio, ou t-butóxido de potássio. A ciclização pode, no entanto, ser levada a efe:. to sem solvente e/ou agente de condensação.
Nos compostos referidos na variante processual b compreendem-se aldeídos, ácidos carboxílicos, halogenetos de ácido, como cloretos de ácido, ésteres de ácido carboxílico, como ésteres metílicos e etílicos, amidas de ácidos carboxílicos e outros derivados activados de ácidos carboxílicos, como sejam anidridos.
Quando o composto da fórmula geral
VI é um aldeído, a reacção com os compostos da fórmula ge ral V tem um lugar sob condições oxidantes, de preferêncic em meio alcoólico por meio de aquecimento a refluxo na pre sença de oxigénio do ar e de uma quantidade catalítica de um ácido, como o ácido toluenossulfónico, ou na presença de oxigénio do ar e de um catalisador como dióxido de man ganês em meio ácido, como seja, por exemplo, em ácido acético glacial à temperatura ambiente.
Quando o composto da fórmula geral VI é um ácido carboxílico, a reacção com os compostos da fórmula geral V tem lugar na presença de um agente desidra tante, de preferência em ácido polifosfórico, a temperaturas entre 50 e 25O°C, de preferência entre 1OO e 200°C.
Quando o composto da fórmula geral VI é um derivado dum ácido carboxílico, a reacção com os
compostos da fórmula geral V tem lugar num solvente inerte, de preferência em diclorometano ou piridina. Para completar a ciclização aquece-se em seguida num solvente ou numa mistura de solventes incluindo etanol, isopropanol, ácido acético glacial, benzeno, clorobenzeno, glicol, éter dietilenoglicoldimetílico, sulfolano ou dimetilforma mida a uma temperatura entre 50 e 25O°C, de preferência, porém, à temperatura de ebulição do solvente ou da mistura de solventes, eventualmente na presença dum agente de condensação, como oxicloreto de fósforo, cloreto de tioni lo, ácido p-toluenossulfónico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico ou eventu almente também na presença de uma base como hidróxido de sódio, metóxido de potássio ou t-tutóxido de potássio. A ciclização pode, no entanto, ser levada a efeito sem solvente e/ou agente de condensação.
A ciclização dos compostos da fórmula geral V descrita na variante processual c de modo a obter compostos da fórmula geral I é levada a efeito fazendo passar fosgénio ou adicionando tiofosgénio a uma solução em ácido clorídrico do composto da fórmula geral V e deixando em repouso à temperatura ambiente ou aquecen do o composto da fórmula geral V com brometo de cianogénio ou com ureia sem solvente ou aquecendo à ebulição o composto da fórmula geral V com 1,11-carbonildiimidazol num solvente inerte, como seja dioxano.
A ciclização das diaminas VII des crita na variante processual c com compostos VIII de -dicarbonilo é de preferência levada a efeito sem solvente ou num solvente ou numa mistura de solventes incluindo água, metanol, etanol, ácido acético glacial, dioxano, tolueno ou dimetilformamida a temperaturas entre 0°C e o por to de ebulição do solvente, de preferência entre 50 e 10C
Os compostos da fórmula geral I obtidos de acordo com as variantes processuais a a d ou os respectivos tautómeros podem ser em seguida, caso se pretenda, transformados num outro composto da fórmula geral I e/ou num sal fisiológicamente aceitável dum ácido or gânico ou inorgânico.
A transformação de compostos da fór mula geral I em outros compostos da fórmula geral I é levada a efeito, por exemplo, dum dos modos seguintes:
a) para a transformação dum composto da fórmula geral I, em que representa um grupo amino, aminoalquilo ou imino cíclico ou representa um anel heterocíclico pentagonal ou hexagonal substituído por um grupo amino ou um anel fenílico da fórmula geral II, no qual um ou vá rios dos substituintes R3 e representam um grupo amino, com ácidos carboxílicos ou com derivados ac tivados de ácidos carboxílicos, como anidridos ou halogenetos de ácido, para obter derivados de formilamino ou de alquilcarbonilamino. A reacção com ácidos carboxílicos é levada a efeito de preferência na presença dum agente de desidratação, como por exemplo ácido polifosfórico ou um solvente que forme uma mistura azeotrópica com água, como benzeno ou tolueno.
As reacçÕes com derivados activados de ácidos carboxílicos são de preferência levadas a efeito em solventes inertes, como diclorometano ou piridina, a temperaturas entre 0°C e 25O°C, de preferência, porém, à temperatura de ebulição do solvente.
b) para a transformação de compostos da fórmula geral I, em que R^ representa um grupo amino, aminoalquilo ou imino cílclico ou representa um anel heterocíclico pen tagonal ou hexagonal substituído por um grupo amino, como anteriormente definido, ou um anel fenílico da fórmula geral II, no qual um ou vários dos substituintes Rg, Rg e R representam um grupo amino, N-alquilamino ou hidroxilo, com ácidos sulfónicos da fórmula geral IX/
R7-SOgOH (IX) em que R^ representa um grupo alqui1ico com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo trifluorometilo ou com um derivado reactivo daqueles, de modo a obter compostos da fórmula ge ral I, nos quais os referidos grupos amino, aminoalquilo, imino cíclico, N-alquilamino ou hidroxilo são sulfonados.
A transformação é levada a efeito de modo conveniente num solvente ou numa mistura de solventes como diclorometano, éter, tetra-hidrofurano, dioxano ou benzeno eventualmente na presença dum agente de ligação de ácido, como carbonato de sódio, trietilamina ou piridina, podendo os dois últimos agentes ser também usados como solventes simultaneamente, na presença dum agente activador de ácido ou desidratante, como cloreto de tionilo ou pentacloreto de fósforo, de preferência, porém, com um derivado reactivo dum composto da fórmula geral ix, por ex emplo, com o respectivo anidrido ou halogeneto, como seja cloreto de metanossulfonilo ou cloreto de etenossulfoni lo, de preferência a temperaturas entre O e 100°C, por exemplo a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 50°C;
c) para a transformação de compostos da fórmula geral I, em que representa um grupo fenílico da fórmula geral II, no qual um dos substituintes Rg, Rg ou representa um grupo alquilmercapto ou alquilsulfenilmetilo com 1 a 3 átomos de carbono na fracção de alqui lo, em compostos da fórmula geral I em que representa um grupo fenílico e um dos substituintes Rg, Rg ou R^ representa um grupo alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilmetilo ou alquilsulfonilmetilo.
Esta oxidação é de preferência le vada a efeito num solvente ou numa mistura de solventes, por exemplo em água, água/piridina, acetona, ácido acético glacial, ácido sulfúrico diluido ou ácido trifluoroacético, cada um segundo o agente de oxicação utilizado de modo con veniente a uma temperatura entre -80 e 100°C.
para a preparação dum composto de alquilsulfinilo ou de alquilsulfinilmetilo da fórmula geral l, leva-se a efeito a oxidação de modo conveniente com um equivalente do oxidante utilizado, por exemplo com pero xido de hidrogénio em ácido acético glacial, em ácido trifluoroacético ou em ácido fórmico a uma temperatura de O a 20°C ou em acetona de O a 6C°C, com um perácido, como ácido perfórmico, em ácido acético glacial ou em ácido trifluoroacético de O a 50°C ou com ácido m-cloroperbenzóico em diclorometano ou em clorofórmio de -20°C a 60°C, com metaperiodato de sódio em metanol aquoso ou em etanol de -15 a 25°C, com bromo em ácido acético glacial ou em ácido acético aquoso, com N-bromo-succinimida em eta nol, com hipoclorito de t-butilo em metanol de -80°c a -30°C, com (diclorometil)-iodobenzeno em piridina aquosa de O a 50°c, com ácido nítrico em ácido acético glacial de O a 20°C, com ácido crómico em ácido acético glacial ou em acetona de O a 20°c e com cloreto de sulfurilo em dicloro metano a -70°C, sendo de modo conveniente o complexo de tio éter-cloro hidrolisado com etanol aquoso.
Para a preparação dum composto de alquilsulfonilo ou de alquilsulfonilmetilo da fórmula geral I, leva-se a efeito a oxidação de modo conveniente com um ou com dois equivalentes do oxidante utilizado, por exemplo com peróxido de hidrogénio em ácido acético glacial, em ácido trifluoroacético ou em ácido fórmico a uma temperatura de 20 a 100°C ou em seguida em acetona de O a 60°C, com um perácido, como ácido perfórmico ou com ácido ra-cloroperbenzóico em ácido acético, ácido trifluoroacético, di clorometano ou clorofórmio a temperaturas entre O e 60On /
com ácido nítrico em ácido acético glacial de 0 a 20 C, com ácido crómico ou com permanganato de potássio em ácido acético glacial, água/ácido sulfúrico ou em acetona de O a 20°C.
d) para a transformação de compostos da fórmula geral I em que representa um grupo fenilo da fórmula geral II, representando um dos substituintes R£, ^3 ou ^4 ura Çfftpo carboxilo ou hidroxissulfonilo, de modo a obter compostos da fórmula geral I em que um dos substituintes R£, R3 ou R4 representa um grupo carbonilo ou sulfonilo substituído por um grupo amino, alquilamino ou dialquilamino.
Esta transformação é conseguida por reacção com uma amins da fórmula HNROR_, em que Ro e Rn podem ser iguais ou di ferentes e significam hidrogénio ou um grupo alquilo C^~Cc, ou com um seu derivado reactivo. É vantajoso transformar o grupo carboxilo ou hidroxissulfonilo num derivado reactivo, por exemplo num éster ou num cloreto de ácido, e fazer reagir este derivado com a amina HNRgRq.
A transformação é levada a efeito de modo conveniente num solvente ou numa mistura de sol ventes, por exemplo em diclorometano, etanol, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, tetra-hidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, acetonitrilo ou dimetilformamida, eventualmente na presença dum agente activador de ácido ou duit agente desidratante, por exemplo na presença de cloroforma to de etilo, cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, N’N-diciclo-hexilcarbodiimida/N-hidroxissuccinimida, N,N’-carbonildiimidazol ou N,N'-tionildiimidazol ou trifenilfosfina/tetracloreto de carbono, ou um agente activador do grupo amina, por exemplo tricloreto de fósforo, e eventualmente na presença duma base inorgânica, como carbonato de sódio, ou duma base orgânica terciária, como trietilamina ou piridina, as quai podem servir simultaneamente de solvente, a uma temperatura entre -25 e 25O°C, de preferência, no entanto, e temperaturas entre -10°C e o ponto de ebulição do solvente usa- 19 -
do, podendo ainda durante a reacção ser eliminada a água formada por destilação azeotrópica, por exemplo por aquecimento com tolueno num aparelho separador de água, ou por meio da adição dum agente secante, como sulfato de magnésio ou tamiz molecular.
Considera-se especialmente vantajo sa a transformação num halogeneto correspondente, por exemplo no cloreto de ácido carboxílico ou de ácido sulfónico, e numa amina correspondente, podendo esta servir simultaneamente de solvente, e a temperaturas entre 0 e 50°C, ej para a transformação de compostos da fórmula geral I, em que R^ representa um anel fenílico da fórmula geral IX e um dos substituintes Rg, Rg ou representa um grupo ciano, de forma a obter compostos da fórmula geral I nos quais R^ representa um anel fenílico da fórmula geral II e um dos substituintes Rg, Rg ou representa um grupo alcoxicarbonilo, um grupo aminocarbonilo ou um grupo carbonilo.
Esta alcoólise e/ou hidrólise é le vada a efeito seja na presença de um ácido, como ácido cio rídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico ou ácido tricloroacético, seja na presença de uma base, como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, num solvente apropriado, como água, água/metanol, etanol, água/etanol, água/iso propanol ou água/dioxano, a uma temperatura entre -10 e 120°C, por exemplo a temperaturas entre a temperatura am biente e o ponto de ebulição da mistura reaccional;
f) para a alquilação de compostos da fórmula geral I, em que representa um anel fenílico da fórmula geral II e um dos substituintes Rg, Rg ou representa um grupo hidroxilo ou mercapto, ou em que R^ representa um anel hete rocíclico substituído com grupos hidroxi ou mercapto ou em que X representa uma ligação e R^ representa um grupo hi- 20 -
droxi ou mercapto. Nesta reacção obtêm-se os compostos correspondentes com os grupos alquilmercapto ou alcoxi.
As reacções são de preferência levadas a efeito num solvente apropriado, como acetona, éter, benzeno, tolueno, ou dimetilformamida, a uma temperatura entre -30 e 100°C, de preferência à temperatura ambiente e na presença de uma base, como carbonato de potássio ou hidreto de sódio, e de um agente de alquilação, como um halogeneto de alquilo ou um sulfato de alquilo,
g) para a redução de compostos da fórmula geral I, em que; R^ representa um anel de piridina, de modo a obter compostos da fórmula geral I em que representa um anel de; piperidina. Esta redução é levada a efeito de preferência num meio alcoólico na presença dum catalisador, como platina ou paládio, por acção de hidrogénio a pressão atmosférica ou a uma pressão ligeiramente elevada e a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 60°C;
h) para a hidrogenação dum composto de vinilo (X = -CH= =CH-) para obtenção do correspondente composto de etilo (X = -Cí^-Cl·^)· A hidrogenação é de preferência levada a efeito num solvente, como água, água/etanol, metanol, ácido acético glacial, acetato de etilo ou dimetilformamida, de modo conveniente com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação, como níquel de Raney, platina ou paládio/carvão.
i) para a oxidação de um anel pentagonal ou hexagonal con um ou vários átomos de azoto para obtenção dos correspondentes N-óxidos. A oxidação é levada a efeito de modo conveniente com um ou com vários equivalentes do oxidante utilizado, por exemplo com peróxido de hidrogénio em áci do acético glacial, em ácido trifluoroacético ou em ácido fórmico a uma temperatura de 20 a 100°C ou em acetona de
O a 60°C, com um perácido, como ácido perfórmico ou ácido m-cloroperbenzóico em ácido acético, ácido trifluoroacéti21
co, diclorometano ou clorofórmio a temperaturas entre 0 e 60°C;
j) para a transformação de compostos da fórmula geral ia
(Ia) na qual R^ e X possuem os significados anteriormente definidos e A é um átomo de carbono com dois radicais alquilo, para obtenção de compostos da fórmula geral Ib
H | ||||
N // x | γΧ/ | -V | OH | (Ib), |
R, -X -Ç | 1 | |||
X N | 1 1 | NH | ||
H | 0 | |||
na qual R1 e X possuem os | significados | anteriormente | ||
definidos e A á um | átomo de | carbono com | dois radicais |
alquilo.
Esta transformação é levada a efeito de modo vantajoso num solvente ou numa mistura de solventes, como metanol, etanol, dioxano, tetra-hidrofurano, água ou dimetilformamida, na presença dum redutor, como boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, hidreto de alumínio e lítio ou outro hidreto complexo, ou com borano ou por hidrogenação catalítica, a temperaturas en tre -20°C e 100°C.
k) para a transformação de compostos da fórmula geral Ib para obtenção de compostos da fórmula geral Ic
na qual e X possuem os significados anteriormente definidos e A é um átomo de carbono substituído por um grupo alquilo,
Bsta transformação é levada a efeito num solvente ou numa mistura de solventes, como metanol, etanol, dioxano, tetra-hidrofurano, clorofórmio ou dimetilformamida, na presença dum ácido, o qual também pode servir de solvente, como ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido nitroso, ácido polifosfórico ou ácido fluorídrico, ou com um ácido de Lewis, como cloreto de alumínio, cloreto de estanho(lV), cloreto de zinco, trifluo reto de boro ou cloreto de titânio(IV), a temperaturas en tre -20°C e 50°C;
1) para a transformação de compostos da fórmula geral Id
H
(Id), na qual A, B, mente definidos,
C e D possuem os significados anterior com
da fórmula geral x,
R-^-C-Z (X) na qual R^ tem o significado anteriormente definido e Z em conjunto com o grupo C=0 significa um ácido carboxílico, um halogeneto de ácido carboxilico., um éster ou um outro derivado activado dum ácido carboxilico ou um anidrl do, para obtenção de compostos da fórmula geral I na qual A, B, C e D possuem os significados anteriormente de finidos e X significa um grupo amid.a -CONH.
Esta transformação é levada a efei to num solvente ou numa mistura de solventes, como etanol, isopropanol, ácido acético glacial, benzeno, clorobenzeno, glicol, éter dietilenoglicoldimetílico, dicloro metano, piridina, sulfolano ou dimetilformamida, eventualmente com adição duma base auxiliar, como trietrlamina, carbonato de sódio ou hidróxido d sódio, ou dum agente de condensação, como ácido polifosfórico, a uma temperatura entre -20°C e 25O°C, de preferência entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente.
Para além disso, os compostos da fórmula geral I obtidos podem em seguida, se assim se pretender, ser transformados nos respectivos sais de adição de ácido fisiológicamente aceitáveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos. 0 ácido usado para esse fim pode ser por exemplo ácido clorídrico, brometo de hidrogénio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido maleico ou ácido metanossulfónico.
Como mencionado anteriormente, os novos compostos da fórmula I, os respectivos tautómeros opticamente activos e racematos e os respectivos sais de adição de ácido fisiológicamente aceitáveis apresentam propriedades farmacológicas notáveis; especialmente inibem a agregação de trombócitos e de eritrócitos e/ou actuam como redutores da pressão sanguínea e/ou aumentam a potên cia cardíaca.
para a preparação de medicamentos, as substâncias da fórmula geral I são misturadas de acordo com técnicas conhecidas em si com substâncias veiculares, aromatizantes, saborizantes e corantes farmacêuticos e são formuladas sob a forma de comprimidos ou de drageias ou são suspensos ou dissolvidos por adição de adjuvantes apropriados em água ou em óleo, como por exem pio em azeite.
As novas substâncias da fórmula ge ral I obtidas de acordo com a presente invenção e os respectivos sais podem ser aplicados por via entérica ou parenteral sob forma líquida ou sólida. para meio injectável utiliza-se de preferência água, a qual contém geralmente nas soluções injectáveis estabilizadores, agentes de solubilização ou tampões.
Os aditivos utilizados para os fins referidos são, por exemplo, tampão de tartarato e de citrato, etanol, complexantes (como ácido etilenodiaminatetraacético e os respectivos sais não tóxicos) e polímeros de alto peso molecular (como óxido de polietileno líquido) para a regulação da viscosidade. As substâncias veiculares sólidas são, por exemplo, amido, lactose, mani tol, metilcelulose, talco, ácido silícico de alto grau de dispersão, ácidos gordos de alto peso molecular (como áci do esteárico), gelatina, agar-agar, fosfato de cálcio, es tearato de magnésio, gorduras de origem animal e vegetal e polímeros sólidos de alto peso molecular (como polietilenoglicol). para administração oral as preparações ade quadas podem conter, se assim se pretender, substâncias aromatizantes ou edulcorantes.
Os compostos obtidos de acordo com o processo da presente invenção são administrados habitualmente em quantidades de 1 a 500 mg por dia relativamente a um peso corporal de 75 Kg. á preferida a administra ção 2 a 3 vezes por dia de 1 a 2 comprimidos com um contet.
do de substância activa de 1 a 200 mg. Os comprimidos podem também ser de acçSo retardada, devendo então adminis trar-se uma vez por dia 1 a 2 comprimidos com 1 a 500 mg de substância activa. A substância activa pode tamoém ser administrada por injecção 1 a 8 vezes por dia ou por infusão, sendo neste caso normalmente suficiente uma quan tidade de 0,1 a 200 mg/dia.
São especialmente preferidos no ser tido da presente invenção, além dos referidos nos exemplos, os seguinues compostos e os respectivos tautómeros:
7.7- dimetil-2-(4-raetoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/~4,5-g_7quinolina-6-ona
7.7- dimetil-2-(4-metilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lE-imidazo/“4,5-g_ _/quinolina-6-ona
7.7- dimetil-2-(4-trifluorometilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-> -lH-imidazo/ 4,5-g_/quinolina-6-ona
7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-metilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidro -lH~imidazo/ 4,5-g_/quinolina-6-ona
7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-metilmercaptofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g-_/quinolina-6-ona
7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-metilsulfinilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/- 4,5-g_/quinolina-6-ona ’ -(4-metoxifenil) -espiro-/ciclopentano-l, 7 ^5^6^7^8^ -tetra-hidro-1'H-imidazo/“4 · , 5'-g_7quinolina_7~6·-ona
2’-(4-metoxi-4-metilsulfinilfenil)-espiro-/ ciclopentano-1,7 -tetra-gioro-1 ’ H-imidazo/ 4 1,5' -g_/quinolina-61-ona
2-(2-metoxi-4-metilsulfinilfenil)-7,8-di-hidro-lH-imidazo ^4,5-g_7quinolina-8-ona
2-(2-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-7,8-di-hidro-lH-imidazo / 4,5-g_/quinolina-8-ona f8-dimetil-2,3,5,6,7 f8-hexa-hidro-lH~imidazo^“4,5-g_/qui nolina-2,6-diona
8.8- dimetil-2-amino~5,6,7,8-tetra-hidrc-lH-imidazo^/ 4,5-g_/quinolina-6-ona
8.8- dimetil-2-(1-propenil-l)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imida zo^ 4,5-g_JZauinolina-6-ona
8.8- dimetil-2~(1-pentenil-l)-5,6,7,8-tetra-hiero-lH-imida zo/~4,5-g_/quinolina-6-ona
8.8- dimetil-2-(1,3-pentadienil-l)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo^ 4,5-g_/quinolina-6-ona
8.8- dimetil-2-(2-etoxicarbonilmetiloxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo^ 4,5-g__/quinolina-6-ona
8.8- dimetil-2-(2-metilmercaptofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo^ 4,5-g_7quinolina-6-ona
8.8- dimetil-2-(4-acetilaminofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-
-lH-imidazo(/~4,5-g_7quinolina-6-ona
8.8- dimetil-2-(4-aminosulfonilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/f4,5-g_7quinolina-6-ona
8.8- dimetil-2-(4-morfolinosulfonilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo^ 4,5-g__/quinolina-6-ona
8.8- dimetil-2-(2-metoxi~4-metilsulfonilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo^“4,5-g_7quinolina-6-ona
8.8- dimetil-2-(2-pirrolil) -5,6,7,8-tetra-hiúro-lH-imidazo/ 4,5-g_7quinolina-6-ona
8.8- dimetil-2-(l-imidazolil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g__/quinolina-6-ona
818-dimetil-2-(2-metil-4-oxazolil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo^4,5-g__7quinolina-6-ona
8.8- dimetil-2-(5-isoxazolil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g__/quinolina-6-ona
8.8- dimetil-2-(4-tiazolil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/4,5-g_/quinolina-6-ona
8.8- dimet11-2-(1,2,4-triazol-5-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g_/quinolina-6-ona
8.8- dimet11-2-(1,2,5-tiadiazol-3-il)-5,6,7,8—tetra-hidro-lH-imidazo/~4,5-g_/quinolina-6-ona
8.8- dimetil-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g__/quinolina-6-ona
8.8- dimetil-2-(l,2,3-tiadiazol-5-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-
-lH-imidazo^ 4,5-g__/quinolina-5-ona
8.8- dimetil-2-(2-metilmercapto-l,3,4-oxadiazol-5-il)-5,6,-
7.8- tetra-hid.ro-lH-imidazo/ 4,5-g__/quinolina-6-ona
8.8- dimetil-2-(2-piridil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo- / 4,5-g_/quinolina-6-ona
8.8- dimetil-2-(4-tiomorfolinil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imi dazo/ 4,5-g__/quinolina-6-ona
8.8- aimetil-2-(2-naftil)-5,6,7,S-tetra-hidro-lH-imidazo- / 4,5-g_yquinolina-6-ona
8.8- dimetil—2-(2-benzofuranil)-5,8,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/”4, 5-g_/Quinolina-6-ona
8.8— dimetil—2—(3—quinolinil)—5,6,7,8—tetra—hidro—1H—imidazo/ 4,5-g_/quinolina-6-ona
21-(4-metoxifenil)-espiro-/ ciclopentano-1,8'-5',6',7',8'-tetra-hidro-lH-imidazo/”41,5'-g_/quinolina__/-6·-ona
2’-(4-metilfenil)-espiro-/~ciclopentano-l,8'-5',6',7',8’,-tetra-hidro-1 ’ H-imidazo/ 4 ’ , 5' -g__/quinolina-6 1 -ona ' -(4-trif luorometilfenil) -espiro-/ciclopentano-1, 8' -5' ,6' ,7' ,8' -tetra-hidro-11 H-imidazo/4 1,5' -g__/quinolina__/-6' -ona
2·-(2-metoxi-4-metilmercaptofenil)-espiro-/ ciclopentano-1,8'-5',6',7' ,8'-tetra-hidro-11H-imidazo/ 41,5·-g__/quino1ina_/-61-ona
2'-(2-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-espiro-/ ciclopentano-1,8'-5',6',7',8'-tetra-hidro-1'H-imidazo/ 41,5’-g_/quinolina_7-6'-ona
2'-(2-metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-espiro-/ ciclopentano-1 }8'-5',6',7',8' -tetra-hidro-11H-imidazo/~4',5'-g_/quinolina_/-6'-ona
2'-(quinolinil-4)-espiro-/ ciclopentano-1,8'-5',61,71,8'y -tetra-hidro-1'H-imidazo/^ ',5'-g__/quinolina_7-õ'-ona
21 -(3-metilpirazolil)-espiro-/” ciclopentano-1,81-5',6',7'y
81-tetra-hidro-1'H-imidazo/”4',5'-g_7quinolina_/-6'-ona
2'-(4-metoxifenil)-espiro-/~ciclohexano-l,8'-t',6',7',8'-tetra-hidro-1'H-imidazo/ 4 ', 5'-g__/quinolina__/-b'-ona
8.8- dimetil-2-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g__/isoquinolina-5-ona
8,tí-dimetil-2-(4-trifluorometilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidrç -lH-imidazo/ 4,5-g_7isoquinolina-5-ona
8.8- dimetil-2-(2-metoxi-4-metilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidrc -lH-imidazo/ 4,5-g_/isoquinolina-5-ona
8,tí-dimetil—2-(2—metoxi—4—metilmercaptofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g_/isoquinolina-5-ona
8.8- dimetil-2-(2-metoxi-4-metilsulfinilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/-4,5-g__/isoquinolina-5-ona
8.8- dimetil—2—(2-metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g_7isoquinolina-5-ona
8.8- dimetil-2-(2-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/””4,5-g_7isoquinolina-5-ona
8.8- dimetll—2—(quinolinil—4)-5,6,7,b-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g_/isoquinolina-5-ona
8.8- dimetil-2-(2-metil-pirazolil-5)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g_/isoquinolina-5-ona
2'-(4-metoxifenil)-espiro-/ ciclopentano-1,8'-5',6',7’,81-tetra-hidro-1·H-imidazo/ 41,5'-g__/isoquinolina_/-5* -ona
2'-(4-metilfenil)-espiro-/ ciclopentano-1,8'-5',6',7’,8'-tetra-hidro-1'H-imidazo/ 4',5*-g_/isoquinolina/7-b1-ona
2'-(4-trifluorometilfenil)-espiro-/ ciclopentano-1,8’-5',
6',7',8'-tetra-hidro-1'H-imidazo/ 4',5'-g__/isoquinolina_/-5’-ona
2'-(2-metoxi-4-metilmercaptofenil)-espiro-^/ ciciopentano-1,8' -5’ ,7' ,8'-tetra-hidro-1'H-imidazo^/ 4' , b'-g__/isoquinol ina__/-5' -ona
2'-(2-metoxi-4-metilsulfinilfenil)-espiro-^ciclopentano-1,8'-5',6',7’,8'-tetra-hidro-1'H-imidazo^^',b'-g_7isoquínolina_7_5·_ona
2’-(2-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-espiro-^/ ciclopentano-1,8'-5',61,7',8'-tetra-hidro-1'H-imidazo^ 4',b'-g_/isoquinolina__/-51 -ona *-(2-metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-espiro-^ ciclopenta no-1,8'-5',6',7',8'-tetra-hidro-1'H-imidazo/”^ ' , b'-g_7iso quino1ina_/-5'-ona ' -(quinolinil-4) -espiro-^fciclopentano-l, 8· -5' , 6', 7', 8' -tetra-hidro-11H-imidazo/^' , b'-g_7isoquinolina_/-b'-ona
2'-(3-metilpirazolil-5)-espiro-/^ ciclopentano-1,8'-5’,6'7',8'-tetra-hidro-1’H-imidazOj/ 4',5'-g_/isoquinolina_/-5'-ona
7.8- âimetil-2-(4-metoxifenil)-b,6-di-hidro-lH-imidazo7~4,
5-gJZisoquinolina-b-ona
7.8- dimetil-2-(2-metoxi-4-metilmercaptofenil)-5,6-di-hidro-lH-imidazo^ 4,5-g__/isoquinolina-b-ona
7.8- dimetil-2-(2-rnetoxi-4-metilsulfinilfenil)-5,6-di-hidro-lH-imidaz o^4,5 -g__7isoquinolina-b-ona
7.8- dimetil-2-(2-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-o,6-di-hidro-lH-imidazo^ 4,5-g__/isoquinolina-b-ona
7.8- dimetil-2-(2-metoxi-4-nietilsulfoniloxifenil)-b,b-di-
-hidro-lH-imidazo/f 4,5-gJZisoquinolina-b-ona
8,8-dimetil-2-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imida zo/415-g_J7isoquinolina-5,Ί-diona
8,8-dimetil-2-(2-metoxi-4-metilsulfinilfenil)-5,6,7,8-te- tra-hidro-lH-imidazo^ 4,5-g__/isoquinolina-5,7-diona
8,8-dimetil-2-(2-raetoxi-4-metilsulfonilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo^ 4,5-g_/isoquinolina-5,7-diona
2’-(4-metoxifenil)-espiro-^ ciclopentano-1,δ'-δ',δ',ν’,Β’-tetra-hidro-1'H-imidazo/~41,5'-g__/isoquinolina_/-51,7'-diona
2'-(2-metoxi-4-metilsulfinilfenil)-espiro-^ciclopentano-1,8’-5',6’,7',8’-tetra-hidro-l’H-imidazoi/~4' , 5'-g_/isoqui nolina 7-5’,7'-diona
2'-(2-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-espiro-^ ciclopentano-1,8*-5',6’,7’,8’-tetra-hidro-1’H-imidazo^ 4’,5'-g_/isoqui nolina 7-5'/71-diona
2-(4-metoxifenil)-5,6-di-hidro-lH-imidazo^ 4,5-g_J7quinolina
-6-ona
2-(2-metoxi-4-metilsulfinilfenil)-5,6-di-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g__7quinolina-6-ona
2-(2-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-5,6-di-hidro-lH-imidazo-
4,5-g_/quinolina-6-ona
2-(4-metoxifenil) -5,6,7,8-tetra-hidro-lH-iniidazo^ 4, 5-g__/ quinolina-6,7-diona
2-(2-metoxi-4-metilsulfinilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo^/ 4,5-g__/-quinolina-6,7-diona
2-(2-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo^ 4t 5-g_7**Quinolina-6,7-diona
5,S-dimetil-2-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imida zo/ 4, 5-g_7quinoxalina-6,7-diona
5.8- dimetil-2-(2-metoxi-4-metilsulfinilfenil)-5,6,7,tí-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g__/quinoxalina-6,7-diona
5.8- dimetil-2-(2-metoxi-4-metiIsulfonilfenil)-5,6,7,8-te- tra-hidro-lH-iniidazo/^, 5-gJZquinoxalina-6, 7-diona
2-(4-piridil)-iH-imidazo/-4,5-g__7cinolina
2-(4-metoxifenil)-lH-imidazo/ 4,5-g_/cinolina
2-(2-metoxi-4-metilsulfinilfenil)-lH-imidazo/ 4,5-g /cinolina
2-(4-piridil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g__/ftala zina-5,tí-diona
2-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g__/ ftalazina-5,tí-diona
2-(4-piridil)-6,7-di-hidro-lH,8H-imidazo/”4,5-g_/benzoxazi na-7-ona
2—(4-metoxitenil)-6,7-di-hidro-lH,8H-imidazo/~4,5-g_/ benzoxazina-7-ona
2-(4-piridil)-6,7-di-hidro-lH,óH-imidazo/-/,b-g_/benzotiazina-7-ona
2-(4-metoxifenil)-6,7-di-hidro-lH,8H-imidazo/ 4,5-g_/ benzotiazina-7-ona
Exemplo 1
7,7-Dimetil-2-(4-piridil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/~~4,5-g 7quj-nolina-6-ona x 0,5 mol de isopropanol
Suspenderam-se 3 g (8,8 mmol) de
3,3-dimetil-6-nitro-7-isonicotinoil-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolina-2-ona em 3CC ml de etanol, adicionaram-se 0,3 g de paládio/carvão a 10 % e submeteu-se a mistura a hidrogenação. Após separação do catalisador, concentrou-se o filtrado e agitou-se uma hora com ácido acético glacial a 60°C. Depois de concentração, neutraliza ção e recristalização a partir de isopropanol, foram obti dos 1,9 g (74 %) do composto em epígrafe de p.f. 300 °C.
O composto de partida foi preparado do modo seguinte:
a) Fizeram-se reagir 24,55 g (137 mmol) de ácido 2,2-dime·· til-3-fenil-propiónico inicialmente com arrefecimento em banho de gelo com 180 ml de HNOg a 96 % e em seguida dei xou-se em repouso durante uma hora a 100°C. Por meio dum processo de separação (gelo, CHgClg, MgSO^) e de recrista lização a partir de tolueno/CHgClg foram ootidos 19,8 g (54 %) de ácido 2,2-dimetil-3-(2,4-dinitrofenil)-propiónico de p.f. 12O-22°C.
b) Esterificaram-se 21,8 g (81 mmol) do ácido obtido ante riormente em etanol com uma quantidade catalítica de SO^ conc.. Depois de tratamento final (éter, solução de NaHCOg, MgSO^) foram obtidos 23,8 g de éster sob a for ma dum óleo.
c) Submeteram-se a hidrogenação 23,8 g (80 mmol) do éster obtido anteriormente em etanol com paládio/carvão a 10 %. Depois de separação do catalisador e de evaporação do etanol foram obtidos 12,9 g («5 %) de 7-amino-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-2-ona de p.f. 232-35c>c
d) Acilaram-se 12,5 g (65 mmol) da amina obtida anterior mente com 12,9 g (72 mmol) de cloreto de isonicotinoílo x HC1 em 400 ml de CH2C12 e 19,9 ml de trietilamina. Por tratamento do resíduo de evaporação com água e recri talização do isopropanol com adição de carvão foram obti dos 15,4 g (79 %) de 7-isonicotinoilamino-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-2-ona de p.f. 242-44°c.
e) 15,4 g (52 mmol) da amida anteriormente obtida foram submetidos a nitração a -30°C em 300 ml de HNO^ a 96 %. Depois do tratamento final (gelo, neutralização, filtra ção), purificou-se o resíduo através de gel de sílica (eluente: CH2C12/CH3OH a 1 %). Obtiveram-se 6 g (33 %) de 6-nitro-7-isonicotinoilamino-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolina-2-ona de p.f. 145-48°C.
Exemplo 2
2-(4-Piridil)-7,8-di-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g /quinazolina
-8-ona x H20 x HC1
Acilaram-se 2,9 g | (1,64 mmol) de |
6,7-diamino-3,4-di-hidro-quinazolina-4-ona | (J.Org.Chem. |
40, 360, 1975) em 145 ml de DMF com 4,35 | g (2,44 mmol) |
de cloreto de isonicotinoílo x HC1 e 7,4 g de trietilamina. Após 4 horas, evaporou-se à secura, tratou
-se o resíduo com água, filtrou-se e agitou-se o resí duo com 250 ml de etanol, filtrando-se novamente. Cs cristais foram em seguida aquecidos sob refluxo durante 24 horas com 75 ml de etanol e 120 ml de HC1 conc., filtrados e dissolvidos em NaOH 2 N. Tratou-se com carvão.
acidificou-se com HC1 e filtrou-se. Obtiveram-se 1,8 g do composto em epígrafe sob a forma de cloredrato de p.f. > 300°C.
Exemplo 2 a)
— (4-metoximetil)-7,8-di-hidro-lH-imidazo/ 4,5—g „/guina— zolina-8-ona
De modo análogo ao procedimento descrito no exemplo 20, obteve-se, a partir de 4-metoxibenzaldeído, hidrogenossulfito de sódio e 6,7-diamino-3,4-di-hidro-quinazolina-4-ona (Ex. 2) depois de aque cimento com metanol, o composto em epígrafe com um rendi^ mento de 82 % com um ponto de fusão > 30C°C.
Exemplo 3
2-(4-Piridil)-5,6-di-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g /quinoxalina -6-ona
Hidrogenaram-se 3 g (11,8 mmol) de 2-(4-piridil)-5-amino-6-nitro-benzimidazolo em 500 ml de metanol com 0,8 g de PtO2· Após separação do catalisa dor, tratou-se o filtrado com 10 ml de glixolato de etilo e aqueceu-se durante 3 horas em atmosfera de azoto. Depois de eliminar o metanol por concentração, filtraram-se os cristais a quente depois de se ter adicionado carvão e recristalizaram-se novamente de metanol. Gbtiveram-se 1,5 g do composto em epígrafe com p.f. > 320 °c.
a) Suspenderam-se 4,6 g (27,4 mmol) de 1,2,4-triamino-5-nitrobenzeno (Org. Synth. 40, 96) em 60 ml de di- clorometano e acilaram-se com 6,55 g de cloreto de isoni cotinoílo x HC1 e 11,4 ml de trietilamina. Em seguida eliminou-se o dicloromatano por evaporação, triturou —se o resíduo com água e refluxou-se o resíduo ainda hu mido com 250 ml de etanol e 40 ml de ácido clorídrico concentrado durante 20 horas. 0 resíduo de evaporação à secura foi novamente dissolvido em 250 ml de água, neutralisado, separado por filtração, aquecido com etanol e concentrado. Os cristais foram separados por filtração, obtendo-se 5,5 g (79 %) de 2-(4-piridil)-5-amino-6-nitro- 36 -
Exemplo 4
8,8-Dimetil-2-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/~4,5-g 7quíp°1 ina-6-ona
Hidrogenaram-se 6,8 g (18, á mmol) de 4,4-dimetil-6-(4-metoxibenzoilamino)-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolina-2-ona em 200 ml de etanol com 0,6 g de paládio sobre carvão a 10 %. Após separação do catalisador, tratou-se o filtrado com 15 ml de ácido clorídrico e aqueceu-se a refluxo durante 20 horaso, O resíduo foi, depois de concentração, tratado com água e amoníaco, extraído com diclorometano/metanol a 20:1, puri ficado em gel de sílica (usando como eluente diclorometa no/metanol saturado com amoníaco a 2.0:1) e recristaliza do a partir de etanol. Foram obtidos 3,5 g (60 %) do composto em epígrafe de p.f, 235-38°C, composto de partida foi preparado do modo seguinte:
a) Misturaram-se infimamente 29 g (165 mmol) de 3,3-dime til-acrilanilida com 58 g de AlCl^ e 70 g de NaCl e, de pois de acabar a reacção exotérmica, aqueceu-se durante 2 horas a 100°C. Depois de decompor o produto com gelo, extracção, secagem e concentração, triturou-se o resí duo com pequena quantidade de éter e filtraram-se os cris.
tais. Foram ootidos 19,8 g (68 %)
-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolina-2-ona de ácido 4,4-dimeti.LA de p.f. 113-15°c
b) Deitaram-se 24,7 g (140 mmol) do produto obtido anteriormente em 250 ml de H2SO4 a 80 % e adicionou-se gota a gota a 5°C uma mistura de 6,5 ml de HNO^ a 96 % e 30 ml de H2SO4 a 80%. Após uma hora, deitou-se a mistura reaccional sobre gelo, filtrou-se, lavou-se com água e recristalizou-se a partir de isopropanol. Foram obtidos 24,6 g de 4,4-dimetil-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-çruinoli
na-2-ona de p.f. 2O2-O4°C.
c) Submeteram-se a hidrogenação lb,2 g (69 mmol) da substância obtida anteriormente em 300 ml de metanol com 1 g de paládio sobre carvão a 10 Depois de separação do catalisador, tratou-se a solução da amina com 25 ml de anidrido acético, evaporou-se lentamente sob vácuo, digeriu-se o resíduo com acetato de etilo e evaporou-se à secura. Foram obtidos 15,1 g (94 %) de 4,4-dimetil-6-acetilamino-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolina-2-ona.
d) Trataram-se 15 g (65 mmol) da acetamida obtida anteriormente em 100 ml de ácido sulfúrico a 90 % a 5°C gota a gota com 3 ml de ácido nitroso a 96 %. Depois de 30 minutos a 25°C, deitou-se a mistura reaccional sobre gelo, filtrou-se e lavou-se com água. Foram obtidos 14,6 g (82 %) de 4,4-dimetil-6-acetil-amino-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolina-2-ona de p.f. 272-78°C.
e) Aqueceram-se durante á horas 14,2 g (51,3 mmol) da substância anteriormente obtida em 150 ml de etanol e 30 ml de ácido clorídrico. A mistura reaccional foi diluída com água até um volume duplo, flltrou-se e lavou-se com água. Obtiveram-se 9,7 g (80 %) de 4,4-dimetil-6-amino-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolina-2-ona de p.f, 313-17°C.
f) Trataram-se 4,7 g (20 mmol) da substância anteriormen te obtida em 50 ml de piridina com arrefecimento em banho de gelo com 3,7 g (22 mmol) de cloreto 4-metoxi-benzoílo. Após 2 horas a 25°C, deitou-se a mistura sobre gelo, acidificou-se com ácido clorídrico 2 N, extraiu-se com diclo rometano, secou-se e concentrou-se à secura. Foram obti dos 6,9 g (93 %) de 4,4-dimetil-6~(4-metoxibenzoilamino)-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolina-2-ona de p.f. 28«90°C.
Exemplo 5
8,8-Dimetil-2-(4-piridil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/~4,5-g 7quinolina-6-ona
De modo análogo ao procedimento descrito no exemplo 4, obteve-se o composto em epígrafe com um rendimento de 72 % com um ponto de fusão 2O1-2O2°C.
Exemplo 6
2-(4-piridil)-5,6,7,S-tetra-hidro-lH-imidazo/^,5-g /quinolina-6-ona
Submeteram-se a hidrogenação 2,4 g (7,7 mmol) de 6-isonicotmoílamino-7-nitro-l, 2,3,4-tetra-hidro-quinolina-2-ona em 100 ml de metanol com paládio sobre carvão a 0,4 %. Depois de separação do catalisador aqueceu-se durante 24 horas o resíduo de evaporação com 80 ml de etanol e com 15 ml de ácido clorídrico concentrado. O resíduo de evaporação foi tratado com á-> gua e com amoníaco, filtrando-se em seguida e recristalizando-se a partir de metanol. Foram obtidos 1,3 g (62 %) do composto em epígrafe de p.f. superior a 300°C.
O composto de partida foi preparado do modo seguinte:
a) Submeteram-se a uma reacção de nitração 37 g (250 mmol) de 1,2,3,4-tetra-hioro-quinolina-2-ona em 100 ml de ácido sulfúrico concentrado a uma temperatura de 0 a 5°C com ácido nítrico (17,3 g de HNOg a 96 % 4- 30 g de HgSO^ concentrado). Depois de terminada a adiçãc» agitou-se ainda durante 5 minutos, deitou-se sobre gelo, filtrou-se e lavou-se bem com água. Foram obtidos 30 g (62 %) de 6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolina-2-ona de p.f. 2O2-2O4°C.
- 39 b) Submeteram-se a hidrogenação 30 anteriormente em posto nitro obtido com 3 g de paládio paração do catalisador e de evaporação do sobre carvão a 10 g (156 mmol) do com
300 ml de metanol
Depois de sesolvente foram obtidos 25 g (98 %) de 6-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-guinolina-2-ona de p.f. 178-81°C.
c) Acilaram-se 13,9 g (85,7 mmol) da amina obtida anteriormente com 16,8 g (94,3 mmol) dd cloreto de isonicc tinoílo x HC1 e 26,3 ml de trietilamina em 200 ml de diclorometano. Tratou-se o resíduo de evaporação com água, filtrou-se e secou-se. Foram obtidos 22 g (9tí %) de 6-isonicotinoilamino-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-2-ona de p.f. 232-34°C,
d) Adicionaram-se lentamente a 5°C 22,7 g (85 mmol) da amida obtida anteriormente em 120 ml de ácido nitroso a 65 %. Agitou-se ainda uma hora a 25°C, deitou-se sobre gelo e separou-se por filtração. Purificou-se o resíduo através de gel de sílica (eluente: CH^C^/CHgOH saturado com amoníaco, 95:5).
Foram obtidos 2,4 g (10 %) de 6-isonicotinoilamino-7-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-2-ona de p.f. 285-288°
C.
Exemplo 7
8,8-Dimetil-2-(4-piridil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g /isoquinolina-5-ona
Submeteram-se a hidrogenação 5 g (20,4 mmol) de 4,4-dimetil-6-nitro-7-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-2-ona em 120 ml de metanol com 0,5 g de paládio sobre carvão a 10 %. Depois de separação do catalisador acilou-se o resíduo de evaporação (4,3 g) em 150 ml de diclorometano e 8,4 ml de trietilamina com
5,4 g de cloreto de isonicotinoílo x HC1.
Depois de uma hora, triturou-se o resíduo de evaporação
com água e filtrou-se. O resíduo húmido foi em seguida aquecido em 100 ml de etanol e 20 ml de ácido clorídrico concentrado durante 24 horas, evaporado, tratado com água e neutralizado. Por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente: diclorometano/metanol sa turado com amoníaco, 15:1) e secagem foram obtidos 2,3 g (41 %) do composto em epígrafe com p.f. superior a 300°C.
O composto de partida foi preparado do modo seguinte:
a) Submeteram-se a uma reacção de nitração 44,5 g (240,5 mmol) de 4,4-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-l-ona (J. Het. Chem. 7, 615, 1970) em 200 ml de ácido sulfúrico concentrado a uma temperatura de -10 a 0°C com 10,5 ml de ácido nitroso a 96 % adicionado go ta a gota. Em seguida deitou-se sobre gelo, filtrou-se e lavou-se com água. o resíduo seco obtido foi purifi cado por cromatografia em coluna através de gel de sílica (eluente: CH2CL2/acetato de etilo, 2:1). Foram obtidos 47 g (85 %) de 4,4-dimetil-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-l-ona de p.f. 227-30°C.
b) Submeteram-se a hidrogenação 47 g (204 mmol) da substância obtida anteriormente em 1000 ml de metanol com 3 g de paládio sobre carvão a 10 %. Em seguida separou-se o catalisador, evaporou-se o solvente, suspendeu-se em 300 ml de acetato de etilo e tratou-se com 30 ml de anidrido acético. Depois de 30 minutos separou-se por filtração e lavou-se com acetato de etilo. Foram obtidos 46,7 g (94 %) de 4,4-dimetil-7-acetilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-l-ona de p.f. 25051°C.
c) Submeteram-se a uma reacção de nitração 45 g (186 mmol) da 'substância anteriormente obtida em 300 ml de ácido sulfúrico concentrado a uma temperatura de 0°C por adição gota a gota de ácido nítrico (8,5 ml de HNCg
a 96 % + 30 ml de H2SO4 concentrado). Depois de terminada a adição agitou-se ainda durante 3 horas a 25°C, deitou-se sobre gelo, filtrou-se e recristalizou -se a partir de 400 ml de ácido acético glacial. Os cristais obtidos contêm o isómero não pretendido (24 g).
O filtrado foi evaporado à secura e retomado com 200 ml de etanol e 40 ml de ácidó clorídrico concentrado, aque cendo-se durante 20 horas, -se com água. Em seguida com diclorometano, secou-se concentrando-se e tratando neutralizou-se, extraiu-se e evaporou-se à secura.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente: acetato de etilo/diclorometano,
1:10 a 1:1). Foram obtidos 11 g (25 %) de 4,4-di metil-6-nitro-7-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-l-ona de p.f. 231-34°C.
Exemplo 8
8,8-Dimetil-2-(4-piridil)-5,6,7^8-tetra-hió.ro-lH-imidazo/ 4,5-g /isoquinolina-b,7-diona
Submeteram-se a hidrogenação 27 g (82 mmol) de 4,4-dimetil-6-nitro-7-amino-l,2,3,4-te-
tra-hidro-isoquinolina-1,3-diona em 300 | ml | de metanol | |||
com 2 g | de paládio sobre | carvão a 10 | Depois | de | |
separação | do catalisador | evaporou-se o | filtrado à | se- | |
cura, tratou-se o resíduo | de evaporação | em | 500 ml | de |
diclorometano e 50 ml de trietilamina e adicionaram-se lentamente com arrefecimento 24 g de cloreto de isonico tinoílo x HC1. Depois de 4 horas, evaporou-se o diclo rometano, triturou-se o resíduo de evaporação com água e filtrou-se. O resíduo húmido foi em seguida aquecido em 500 ml de etanol e 200 ml de ácido clorídrico concentrado durante 20 horas. 0 resíduo de evaporação foi em seguida tratado com água, neutralizado e purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente: diclorometano/metanol saturado com amoníaco, 10:1). Depois de recristalização a partir de etanol/água foram
obtidos 12,2 g (51 %) do composto em epígrafe com p.
f. superior a 300°C.
O composto de partida foi preparado do modo seguinte:
a) Dissolveram-se 45 g (154 mmol) de 4,4-dimetil-7-acetilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-l,3-diona em 165 ml de ácido sulfúrico concentrado e 17 ml de água, adicionaram-se 33 g de sulfato de prata e, gota a gota, com arrefecimento em banho de gelo, 9,5 ml de bromo. Sm seguida agitou-se durante 30 minutos a 2b°C, deitou-se sobre gelo e filtrou-se. Lavou-se o resíduo com diclo rometano/metanol, evaporou-se o filtrado à secura, digeriu-se com etanol e filtrou-se. Foram obtidos 4-2 g (95 %) de 4,4-dimetil-7-acetilamino-8-bromo-l,2,3,4-tetra
-hidro-isoquinolina-1,3-diona.
b) Adicionaram-se 42 g (130 mmol) da substância obtida anteriormente a 5 °C a uma mistura de 400 ml de ácido sulfúrico concentrado com 80 ml de ácido nitroso a 96 %. Agitou-se durante 45 minutos a 15°C, deitou-se sobre gelo, separou-se por filtração e lavou-se com água» Fç ram obtidos 37 g (77 χ.) de 4,4-dimetil-6-nitro-7-ace- tilamino-8-bromo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-l,3-diona.
c) Desacetilaram-se 37 g (100 mmol) da substância anteriormente obtida mantendo sob refluxo durante 20 horas em 350 ml de etanol e 175 ml de ácido clorídrico concentra do. Depois de deixar arrefecer, deitou-se sobre gelo, filtrou-se e lavou-se com água. Foram obtidos 27,4 g (84 %) de 4,4-dimetil-6-nitro-7-amino-8-bromo-l,2,3,4-te- tra-hidro-isoquinolina-1,3-diona de p.f. 218-21°C.
Exemplo 9
8,8-Dimetil-7-hidroxi-2-(4-piridil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH -imidazo^ 4,5-g_/~isoquinolina-5-ona
- 43 Suspenderam-se 5 g (17 mmol) da substância obtida no Exemplo 8 em 250 ml de dioxano, 250 ml de metanol e 25 ml de água. Com arrefecimento em banho de água, adicionou-se boro-hidreto de sódio em porções de 0,5 g. Após cada adição verifica-se o adiantamento da reacção por cromatografia. Quando a substância já estava em solução (grau de conversão 70 %), interrompeu-se a reacção. 0 produto foi precipitado por adição de um litro de água, secando-se em seguida. Foram obtidos 3,8 g (76 %) do composto em epígrafe de p.f. 260-68°C.
Exemplo 10
7,8-Dimetil-2-(4-piridil)-5,6-di-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g/-isoquinolina-5-ona
Misturaram-se 3,5 g (11,4 mmol) do composto obtido no Exemplo 9 em 35 ml de ácido sulfúrico concentrado com arrefecimento, agitou-se durante 4 horas a 25°C, deitou-se sobre gelo, neutralizou-se e fij trou-se. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna através de gel de sílica (eluente: Cí^C^/metanol saturado com amoníaco, 10jl a 5:1 e o composto em epígra fe foi mais uma vez digerido em metanol e filtrado. Foram obtidos 1,8 g (55 %) com um p.f. superior a 3C0°C.
Exemplo 11
2-(4-piridil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g /-quinoxalina-6,7-diona
De modo análogo ao procedimento descrito no exemplo 4, obteve-se a partir de 2-(4-piridil) -5-amino-6-nitro-benzimidazolo por hidrogenação e reacção com oxalato dietílico com um rendimento de 45 % o com posto em epígrafe com um ponto de fusão superior a 300°C.
Exemplo 12
5.8- Dimetil-2-(4-piridil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/~4,5-g 7quinoxalina-6,7-diona x HC1 x H^O
Submeteram-se a hidrogenação 2,8 g (10 mmol) de l,4-dimetil-6,7-dinitro-l,2,3,4-tetra-hidro-quinoxalina-2,3-diona (J. Chem. Soc. 1170, 1962) em 80 ml de etanol com 0,28 g de Pt02 a 5 bar e a 40° C durante 16 horas. Depois de separação do catalisador adicionou-se ao filtrado 1,07 g (10 mmol) de piridina-4-aldeído e 0,19 g (1 mmol) de ácido p-toluenossulfónico hidrato e aqueceu-se durante 2 horas com borbulhamento de ar. Após evaporação à secura e adição de ácido clorídrico etanólico, foi obtido 1,1 g (36 %) do composto em epígrafe de p.f. 270°C (dec.).
Exemplo 13
8.8- Dimetil-2-(3-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo Γ4,5-g 7 -quinolina-6-οΰίΒ
a) Submeteram-se a hidrogenação 50 g (0,21 mmol) de 4,4-dimetil-6-amino-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-2-ona (Exemplo 4 e) em 3000 ml de metanol com 5 g de paládio sobre oarvão (10 %). Após separação do catalisador e evaporação do solvente, foram obtidos, depois de recristalização a partir do etanol, 35,2 g (81 %) de 4,4-dimetil-6,7-diamino-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-2-ona de p.f. 192-94°C.
b) Agitou-se 1 g (4,8 mmol) da diamina anteriormente obtida com 0,92 g (5,8 mmol) de ácido 3-clorobenzóico em 10 ml de ácido polifosfórico a 160°C durante 2 horas. Após diluição com gelo/água, filtrou-se, suspendeu-se o resíduo novamente em água, neutralizou-se com amónia 2 N e recristalizou-se o resíduo de filtração a partir do etanol. Foram obtidos 1,2 g (76 %) do composto em epígrafe de p.f.
19O-93°C.
Exemplo 14
De modo análogo ao descrito no Exemplo 13 foram obtidos:
Composto | Rend. (%) | Ponto de fusão (°C) solvente | |
a) | 8, tí-dimetil-2- (4-quinolinil)_ -5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo^4,5-g_/quinolina-6-ona sob a forma de dicloridrato | 60 | 265-68 (CH_)oCH0H 3 z. |
b) | 8,8-dimetil-2- (4-metilf enil)_ -5,6, 7,8-tetra-hidro-lH-imi dazo^/-4,5-g__7quinolina-6-ona | 84 | 205-07 CH30H |
c) | 8,8-dimetil-2-(2-metoxif enilj_ -5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imi- dazo^/ 4,5-g_7guinolina-6~ -ona | 25 | 240-42 CH_COOCnHc 3 2 5 |
3) | 8,8-dimetil-2- (4—piridazinil)_ -5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo^ 4,5-g_7guinolina-6ona | 42 | > 300 CH OH |
2) | 8,8-dimetil-2-(2~feniletenil -1)-5,6,7,8-tetra-hiaro-lH-imidazo^ 4,5-g__/quinolina-6-ona | 15 | > 300 CH_C00CoH_ 3 2 5 |
f) | 8.8- dimetil~2-(l-hexil)-5,- 6.7.8- tetra-hidro-lH-imida- zo/ 4,5-g 7quinolina-6-ona | 62 | 214-15 CHoC00CnH_. , 3 2 5 |
g) | 8,8-dimetil-2-(4-clorof enil)_ -5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo^“4 , 5-g__7quinolina.-6-ona . | 48 | > 300 CH OH |
- 46 Exemplo 15
8.8- Dimeti1-2-(4-metoxibenzoilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo-/~4,5-g /-quinolina-6-ona
a) Dissolveram-se 3 (14,6 mmol) de 4,5-climetil-6,7-diami- no-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-2-ona (Exemplo 13 a) em 100 ml de etanol, fez-se reagir com 1,7 g (16,1 mmol) de brometo de cianogénio e agitou-se durante 5 horas a 25°C. O resíduo de evaporação foi novamente dissolvido em EtOK arrefecido e concentrado até um volume de cerca de 10 ml. Adicionou-se acetona e separou-se por filtração. Foram obtidos 4,25 g (94 %) de 8,8-dimetil-2-amino-b,6?
7.8- tetra-hidroquinolina-lH-imidazo/ 4,5-g_/quinolina-2-ona sob a forma de bromidrato com p.f. )>300°C.
b) Agitaram-se 4 g (12,8 mmol) do bromidrato anteriormente obtido com 3,3 g (19,2 mmol) de cloreto de 4-metoxiber zoilo em 80 ml de piridina a 50°C durante 8 horas. Sus pendeu-se o resíduo de evaporação em água, tornou-se alcalino por adição de amónia e recristalizou-se o resíduo de filtração a partir do metanol. Foram obtidos 3 g (64 %) do composto em epígrafe de p.f. ^300°c.
Exemplo 16
De modo análogo ao descrito no Exemplo 15 foi obtido:
Composto Rend. (%) / ... | Ponto de fusão (°C) solvente | ||
a) | 8,8-dimetil-2-(4-piridilcarbon ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro-IH-imidazo/-4,5-g_J7quinolina -6-ona | 80 | 230-33 CH30H |
8,8-Dimetíl-2-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo-/4,5 ~g 7quinolina-6-ona
Dissolveram-se 2 g (9,7 mmol) de 4,4-dimetil-6,7-diamino-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-2-ona (Ex. 13 a) em 50 ml de ácido clorídric: 2 N e fez-se borbulhar fosgénio durante 1 hora. 0 resíduo de filtração foi recristalizado a partir de metanol. Foram obtidos 1,6 g (72 %) do composto em epígrafe com p.f.
>300°C.
Exemplo 18
8,8-Dimetil-2-/~~4-(lH-imidazolil-l)-fenil /-5,6,7,8-tetra -hidro-lH-imidazo/ 4,5-g 7quinolina~6-ona
Aqueceram-se sob refluxo durante 3 horas borbulhando ar 2 g (9,7 mmol) de 4,4-dimetil-6,7-diamino-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-2-ona (Ex. 13 a) em conjunto com 1,67 g (9,7 mmol) de 4-(lH-imidazo lil-1)-benzaldeído, 0,17 g de ácido p-toluenossulfónico e 120 ml de etanol. 0 resíduo de evaporação foi suspenso em água, neutralizado com amónia 2 N e recris talizado a partir de metanol. Foram obtidos 1,7 g (49
%) do composto em epígrafe com p.f. >300°C
Exemplo 19
De modo aná/Logo ao descrito no Exemplo 18 foram obtidos:
Composto | Rend. (%) | Ponto de fusão (°C) solvente | |
a) | 8,8-dimetil-2-(2-metoxi-4- -dietilaminofenil) -5,6,7,8 -tetra-hidro-lH-imidazo- ,5-g_/quinolina-6-ona | 52 | 183 —85 CH3COOC2H5 |
b) | 8,8-dimetil-2-(3,4-metil- enodioxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g_/quinolina~6-ona | 35 | 200-04 CH_ OH 3 1 |
c) | 8,8—dimetil—2—(4—aietil— aminofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-iH-imidazo/4, J5 -g^quinolina-ó-ona | 63 | 320-21 CH^H/acetato ce etilo |
d) | 8,8-dimetil-2-(4-dietilamino-2-alil-oxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/^ 4,5-g_7guinoli na-6-ona | 42 | 185-86 CH30H |
Exemplo 20
8, 8-Dimetil-2-(3-metil-lH-pirazolil-5) -5,6,7, o-tetra-hidro -lH-imidazo/ 4,5-q 7quinolina-6-ona
Agitaram-se durante 3 horas a 60 °C 1,5 g (13,6 mmol) de 3-metil-lE-pirazol-5-aldeído com
4,5 g de hidrogenossulfato de sódio em 9 ml de água. 0 resíduo de evaporação foi agitado com 2,79 g (13,6 rnool) de 4,4-dimetil-6,7-diai:.ii.|O-l,2,3,4-tetra-hidro-quir.oli.ua-2-ona e 40 ml de etanol durante 3 horas com t-crhulhaaento de ar a 60°C. Eliminou-se por destilação metade do etanol e adicionou-se água. 0 resíduo separado por X X.L*t» -t? ól“! ção foi recristalizado a partir de acetato de etilo/CH^r Foram obtidos 3,3-g (82,5 %) do composto em epígrafe de
p.f. 242-45°0.
Exemplo 21
De modo análogo ao descrito no Exemplo 20 foram obtidos:
Composto | * Rend · (%) | Tonto de fusão (°C) solvente | |
a) | 8,8-dimetil-2-(3-hidroxi -4-metoxifenil)-3,6,7,8-|etra-hidro-lH-imidazo/7,5-g7qu ino1ina-6-ona | 63 | 206 - 11 EtCIí/^C |
b) | 8.8- dirúetil-2-(4-dietilamine-2-hidroxifenil)-5, 6.7.8- tetra-hidro-lH-imi dazo/7, 5”g7luinolina.-6-ona | 73 | 280 - 81 .-ÇVT nT*/cfV '^í' > * X c' |
c) | 8,8-dimet11-2-^7-(1-pirro lidinil)fenil)-;,6,7,8-te tra-hidrc-lE-i.· idazo/7,5-g7quinolina-c-pna | 61 | 220 - 21 |
d) | 8,3-dimetil-2-(t-metilmer captofenil)-5,6,7,3-+étra -hidro-lH-imidazo/J,0-s7“ quinolina-6-ona | X X X 37 4* Λ | |
e) | 8,8-dimetil-2~(4-etoxife nil)-5i6,7,8-tetro-hidro -la-imidazo^T, 5-χ7 quinoli na-6-ona | i η i ! ΓΑ Pt i *“ >37 «ηχηττ 14 t 1 | |
f) | 8,8-dimetil-2-(4-pentiloxi ! fenil)-5,6,7,8-tetra-hidrõ Q(? -lh-imidazo/T,5-g7ouinoli- _ , i- ’ s - Isopropaiiol na-6-ana | |||
- 50 - |
— Exemplo 22
8.8- Dimetil-2-(4-hidroxissulfonilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g /-quinoxalina-6-ona
De modo análogo ao procedimento descrito no Exemplo 13 b, obtiveram-se a partir de 1,86 g (9,1 mmol) de 4,4-dimetil-6,7-diamino-l,2,3,4-tetra-hidro quinolina-2-ona e de 2,5 g (9,2 mmol) de ácido 4-(4-morfo linossulfonil)-benzóico em ácido polifosfórico a 160 C 3 g (91 %) do composto em epígrafe com um ponto de fusão su perior a 300°C após recristalização a partir de etanol.
Exemplo 23
2.8.8- Trimetil-2- (4-piridil) -5,6,7,8-tetra-hidro-lI-I-imida zo/ 4,5-g 7~ quinoxalina-6-ona
Agitaram-se 3,1 g de 6,7-diamino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-2-ona e 2,8 ml de anidrido acético em 50 ml de etanol durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionaram-se 20 ml de ácido clorídrico concentrado e aqueceu-se sob refluxo durante 18 h. Eliminou-se o solvente sob vácuo, dissolveu-se o resíduo em água, tornou-se alcalino com amónia, separou-se por filtração e lavou-se com água. Após recristalização a partir de acetato de etilo foram obtidos 2,4 g do composto em epígrafe de p.f. 29O-294°C.
Exemplo 24
8.8- Dimetil-2-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/~~4,5-g /quinoxalina-b-ona
Agitaram-se 3,0 g de 6,7-diamino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-2-ona e 1,5 ml de benzaldeído durante 20 h em 50 ml de etanol e 5 ml de ácido acético glacial. Reduziu-se o solvente a metade • do volume sob vácuo, tratou-se com 50 ml de água e separou
- -se por filtração. Após recristalização a partir de ace
- 51 tato de etilo foram obtidos 2,4 g do composto em epígrafe de p.f. 296-298°C.
Exemplo 25
De modo análogo ao descrito no Exemplo 24 foram obtidos;
Composto | Rend. (%) | Ponto de fusão (°C) solvente | |
a) | 8,8-dimetil-2-(2-tienil2. -5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo^ 4,5-g_/quinoli na-6-ona | 51 | >300 StGH |
b) | 8,8-dimetil-2-(2-aliloxi fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo^/-4,5-g_7quinolina-6-ona | 23 | 233 - 35 Purificação em gel de sílica C^C^: :CHO/NH„= 98:2 |
Exemplo 26
8,b-Dimetil-2-(cianofenil)-b,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo / 4,5-g /quinoxalina-6-ona
Agitaram-se 4,1 g de 4,4-dimetil -6,7-diamino-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina-2-ona e 2Z6 ml de 4-cianobenzaldeído em 100 ml de etanol durante 7 dias com arejamento a 25°C. Em seguida reduziu-se o volume do solvente a 10 ml, tratou-se com 10 ml de água, separou -se por filtração e recristalizou-se a partir de etanol/ /água (1;1). Foram obtidos 5 g do composto em epígrafe de p.f. 228-33°C.
Exemplo 27
8,8-Dimetil-2-(4-aminocarbonilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g /-quinoxalina-6-ona
Misturaram-se 3,6 g do composto obtido no Exemplo 25 com 70 ml de ácido sulfúrico concentrado e agitou-se durante 24 horas a 25°C. Em seguida deitou-se sobre gelo, neutralizou-se com amónia concentra da, separou-se por filtração e lavou-se bem com água. Foi
obtido 1,8 g do composto em epígrafe após recristalização a partir de etanol/água de p.f. 317-19°C.
Exemplo 28
Dicloridrato de 8,b-Dimetil-2-(4-piridil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/~4,5-g /-quinolina
Integraram-se 2,5 g de 8,8-dimetil-2-(4-piridil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g__/quinolina-6-ona (Ex. 5) lentamente numa suspensão de 4,3 g de LiAlH^ em 150 ml de THF e aqueceu-se durante 8 horas sob refluxo. Após decomposição do excesso de LíA1H4 com solução saturada de NaCl, extraiu-se 3 x com diclorometano/metanol (99:1). 0 resíduo de evaporação foi purificado em gel de sílica (eluente: Cl·^C12/CH3 a 5 %), as fracções pretendidas foram evaporadas à secura e dissolvidas em isopropanol. Em seguida tornou-se a solução ácida por adição de ácido clorídrico etanólico e os cristais foram separados por filtra ção. Foi obtido 1,0 g do composto em epígrafe sob a forma do dicloridrato com um p.f. 24O-42.°c.
Exemplo 29
8,8-Dimetil-2-(4-dietilamino-2-propiloxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/~4,5-g 7-quinolina-6-ona
Submeteram-se a hidrogenação 2 g de 8,8-dimetil-2-(4-dietilamino-2-aliloxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g__/-cuinolina-6-ona em etanol com paládio/carvão. Depois de terminado o consumo de hidrogénio, separou-se do catalisador, concentrou-se e recristalizou-se a partir de isopropanol. Foram obtidos 1,8 g do composto em epígrafe de ponto de fusão 147- 148°C.
Exemplo 30
De modo análogo ao descrito no Exemplo 26 foram obtidos:
Composto | Rend. (%) | Ponto de fusão (°C) solvente | |
a) | 8,8-dimetil-2-fenilmetil-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo^-4,5-g__/quinolina-6-ona | 65 | 293 - 303 acetato de etilo |
b) | 8,8-dimetil-2-(4-trifluoro metilfenil)-5,6,7,8-tetra- -hidro-lH-imidazo^4,b-g_/quinolina-6-ona | 58 | 325 - 3C após cromatografia em coluna |
c) | 8,b-dimetil-2-(1-naftil -5,6,7,8-tetra-hiclro-lH-imidazo^/ 4,5-g__/quinolina-6-ona | 68 | 212 - 20 após cromatografia em coluna |
d) | 8,8-dimetil-2-(4-hidroxife nil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH -imidazo^ 4,b-g_7guinolina-6-ona | 49 | 245 - 49 após cromatografia em coluna |
e) | 8,tí-dimetil—2—(3—hidroxife nil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH -imidazo/-4,5-g_/quinolina-6-ona | 63 | 335 - 40 acetato de etilo |
f) | 8,8-dimetil-2-(4-t-butilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH -imidazo^ 4,5-g__/quinolina-6-ona | 7 2 | 345 - 47 |
g) | 8.8- dimetil-2-(2-furil)-5,6, 7.8- tetra-hidro-lH-imiclazo- / 4,5-g /quinolina-6-ona | 46 | >300 Et OH |
h) | 8,8-dimetil-2-(2-meti1-3-hi droxi-5-hidroximetilpiridinil-4-)-5,6,7,8-tetra-hidro -iH-imidazo^Z 4,5-g /quinoli na-6-ona | 48 | > 300 CI-I30H/H20 |
De modo análogo ao descrito no Ex emplo 2 obteve-se a partir de cloreto de cloro-2-metoxiben~ zoílo e de 4,4-dimetil-b,7-diarnino-l,2,3,4-tetra-hidroquino lina-2-ona (Ex. 13 a) após purificação por cromatografia em coluna 58 % do composto em epígrafe com um ponto de fusão de 300 - 03°C.
Exemplo 32
8.8- Dimetil-2-(2-indolil)-5,6,7,8~tetra-hidro-lH-imidazo/4,5 -g /quinoxalina-6-ona
DE modo análogo ao descrito no Ex,, emplo 2 obteve-se a partir de cloreto de ácido indol-2-car boxílico e de 4,4-dimetil-b,7-diamino-l,2,3,4-tetra-hidroquj. nolina-2-ona (Ex. 13 a) após purificação por cromatografia em coluna 45 % do composto em epígrafe com um ponto de fusão de 264 - 67°C.
Exemplo 33
8.8- Dimetil-2-(4-metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lE-imida zo/ 4,5-g_J7quinoxalina-6-ona
Agitou-se durante 3 dias a 25°C uma mistura de 3,6 g (11 mmol) de 8,tí-dimetil-2-(4-metilmercaptofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/”4,5-g 7euinolina-- 55 -
-6-ona (Ex. 21 d) em 40 ml de ácido acético glacial com
7,2 ml de HgOg. Sm seguida concentrou-se a misture, reaccional até um volume de 10 ml, tratou-se com éter, sepa rou-se por filtração e purificou-se por cromatografia em coluna (eluente: CHgClg/CHgOH/ácido acético glacial, 30 : : 1 : 0,1). Evaporaram-se à secura as fracções contendo o produto pretendido, suspenderam-se em água, tornaram-se alcalinas com amoníaco, filtraram-se e lavaram-se com água.
Foram obtidos 2,4 g (5G %) do composto em epígrafe com uit ponto de fusão de 219 - 22°C.
Exemplo 34
8.8- Dimetil-2-(4-metilsulfoniloxifenil)-b,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g /quinoxalina-6-ona
Suspenderam-se em água 2 g (6,5 mmol) de 8,8-dimetil-2-(4-hidroxifenil)-b,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/”4,5-g_/quinolina-6-ona (Sx. 30 d) em 10 ml de água, adicionaram-se gota a gota 5 ml (65 mmol) de cloreto de metanossulfonilo e 50 ml de NaOH 2 N alternadamente de modo a manter sempre um pH entre 1C e 13. Após terminada a reacção, filtrou-se, lavou-se com água e puri ficou-se por cromatografia em coluna (eluente: CH9C19/ /CHgOH/ácido acético, 10 : 1 : 0,2). Suspenderam-se em água as fracções contendo o produto pretendido, tornaram-se alcalinas com amoníaco, filtraram-se e lavaram-se com água. Foram obtidos 1,5 g (68 7) do composto em epígrafe com um ponto de fusão de 209 - 15°C.
Exemplo 35
8.8- Dimetil—2—(4—propilsulfoniloxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/^, 5-g /quinolina-b-ona
De modo análogo ao descrito no Exemplo 34 obtiveram-se a partir de 2 g (6,5 mmol) 8,8-dimetil-2-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5. -g__7quinolina-6-ona e de 7,3 ml (6b mmol) de cloreto de
propanossulfonilo 1,5 g (56 %) do composto em epígrafe com um ponto de fusão de 148 - 56°C.
Exemplo 36
8.8- Dimetil-2-(4-carboxifenil)-5,6,7,8-tetra-hic.ro-lH-imidazo/ 4,5-g /quinolina-6-ona
Aqueceram-se durante 2 dias sob re fluxo 6,8 g (21,5 mmol) de 8,tí-dimetil-2-(4-ciano£enil)-5,
6.7.8- tetra-hidro-lH-imidazo^/ 4,5-g_/quinolina-6-ona (Ex. 26) com 14 g de KOH em 100 ml de etanol. Em seguida eva porou-se sob vácuo, retomou-se em água e acidificou-se com ácido clorídrico concentrado. Foram obtidos 7,4 g do com posto em epígrafe sob a forma dum pó amorfo de cor amarela
Exemplo 37
8.8- Dimetil-2-(4-hidroximetilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH -imidazo/ 4,5-g /quinolina-6-ona
Dissolveram-se 3,35 g (1C mmol) de
8.8- dimetil-2-(4-carboxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/f~4,5-g__7çtiinolina-6-ona (Ex. 36) em 100 ml de DMF e concentrou-se até um volume de 50 ml a fim de eliminar a água presente. Depois de se adicionar 1,4 ml de trietilamina, adicionou-se gota a gota a uma temperatura de C a 5°C 0,95 ml de cloroformato de etilo. A esta solução adi cionou-se gota a gota 1 g de NaBH^ dissolvido em 30 ml de DMF. Após separação da DMF por destilação, adicionou-se água, acidificou-se com HC1 2 N, filtrou-se e purificou-se por cromatografia em coluna (eluente: CH^C^/CH^CH saturado com NH^i 10 : 1). Após cristalização a partir de etanol foram obtidos 0,8 g (25 %) do composto em epígrafe com um ponto de fusão de 214 - 32°C.
Exemplo 38
8.8- Dimetil-2-(4-aminofenil)-5,6,/,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-q /quinolina-6-ona
Submeteram-se a hidrogenação 13 g de 8,8-dimetil-2-(4-nitro-fenil)-5,6,7,S-tetra-hídro-lH-imidazo/ 4,S-g^Z-quinolina-õ-ona (Ex. 30 i) com paládio/ /carvão em metanol. Depois de se separar o catalisador,, concentrou-se e recristalizou-se a partir de HC1 2 N/etanol 1 : 1. Foram obtidos 7,8 g do composto em epígrafe sob a forma de cloridrato com um ponto de fusão de 305 - 08°C.
Exemplo 39
8.8- Dimetil-2-(4-(1-pirrolil)-fenil)-5,6,7,S-tetra-hidro-lH-imidazo/'~4,5-g 7quinolina-6-ona
Deixou-se reagir em repouso durante 20 horas a 25°C 3,06 g de 8,8-dimetil-2-(4-aminofenil)-5,
6.7.8- tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g__/quinolina-6-ona (Ex.
38) com 30 ml de ácido acético glacial, 5 ml de água, 2 gotas de ácido clorídrico concentrado e 1,32 ml de 2,5-dimetoxitetra-hidrofurano. Em seguida diluiu-se com 100 ml de água, tornou-se alcalino com amoníaco e lavou-se com água. Após cristalização a partir de etanol foram obtidos 0,8 g do composto em epígrafe com um ponto de fusão de 329 - 50°C (dec.).
Exemplo 40
8.8- Dimetil-2-(4-metoxifenilamino) -5,6, 7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/ 4,5-g /quinolina-6-ona
a) Fizeram-se reagir 2,7 g (10 mmol) de 1,1-dicloro-l,1 -di-fenoximetano em 30 ml de âiclorometano com 2,8 ml de trietilamina e, com arrefecimento em banho de gelo, adicio nou-se gota a gota 1,2 g (10 mmol) de p-anisidina dissolvi, da em 10 ml de diclorometano. Depois de 1 hora a 25°C, tratou-se com água, lavou-se a fase orgânica 2 x com água, secou-se e evaporou-se à secura. Foram obtidos 2,9 g (91 %) de N-(4-metoxifenil)-difenoxiimidocarbonato.
b) Agitaram-se durante 10 h as a 70°C 2,9 g (10 mmol) de N-(4-metoxifenil)-difenoxiimidocarbonato e 2,0 g (10 mmol) de 4,4-dimetil-6,7-diamino-l,2,3,4-tetra-hidroquino lina-2-ona (Sx. 13 a) em 100 ml de isopropanol. Após eliminação do solvente por evaporação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluente;
: 1 a 20 : 1). Foram obtidos 2,4 g (72 %) do composto em epígrafe com um ponto de fusão de 283 - 87°C.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- 13 ~Processo para a preparação de ben zimidazois triciclos da fórmula IH na qual representa um anel fenílico da fórmula geral II, (II)# em que R2 ^3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e cada um destes radicais pode ser hidrogénio, um grupo alcanossulfoniloxi, trifluorometanossulfoniloxi, alcanossulfo nilamino, tritluorometanossulfonilamino, N-alquilalcanossulfonilamino, N-alquiltrifluorometanossulfonilamino, alquilsulfonilmetilo, alquilsulfinilmetilo ou alquilsulfonilmetilo, um grupo carbonilo substituído por um hidroxilc, alcoxi, amino, alquilamino ou dialquilamino, um grupo sul. fonilo substituído por um grupo amino, alquilamino, dialquilamino ou imino ciclico, podendo um grupo metileno ser substituído na posição 4 por um átomo de enxofre ou do oxigénio, um grupo alquilcarbonilamino, aminocarbonilamino ou alquilaminocarbonilamino um grupo alquilmercapto, alquilsulf inilo ou alquilsulfonilo, um grupo nitro, halogenc, amino, hidroxilo, alquilo, alcoxi, alceniloxi, alciniloxi, cianoalquiloxi, carboxialquiloxi, alcoxicarbonialcuiloxiy hidroxialquilo, dialquilamino, 1-imidazolilo, trifluorometilo, ciano, hidroxissulfonilo, bis-hidroxialquilamino,1-pirrolidino, 1-piperidino, 4-morfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirazolilo, 1-triazolilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidina ou pirrolilo, ou R1 representa um radical naftilo ou metilenodioxifenilc ou representa um anel pentagonal heterocíclico saturado ou insaturado com 1 a 4 heterátomos ou um anel hexagonal heterocíclico com 1 a 5 heteroátomos, podendo os heteroátomos ser iguais ou diferentes e significando oxigénio, enxofre ou azoto, podendo um ou vários átomos de azoto conter eventualmente um átomo de oxigénio ligado e podendo o anel pentagonal ou hexagonal estar eventualmente substitui do por um ou vários grupos alquilo, alcoxi, alquilmercapto, hidroxilo, oxo, nitro, amino, halogeno ou ciano ou estar condensado com um anel fenílico de modo a formar um anelbicíclico, ou no caso de X representar uma ligação, R , além dos grupos referidos pode também significar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, halogenoalquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminoalquilo, hidrc. xialquilo, um grupo hidroxilo, mercapto, amino, alquilmercapto, alquilcarbonilamino, formilamino, alquilsulfonilamí no, formilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, alqui], sulfonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino, trifluorometilc ou um grupo alquilcarbonilaminoalquilo,X significa uma ligação, um grupo alquileno, os grupos vi nileno, imino -NH- ou o grupo amida -CONH-, eA, B, C e D independentemente uns dos outros significam átomos de carbono e de azoto, os quais podem estar substituí dos por hidrogénio ou por grupos alquilo ou cicloalquilo, podendo os átomos de carbono conter também grupos hidroxilo ou oxo,partes dum espirociclo de 3 a 7 membros, podendc o anel hexagonal contendo A, B, C e D ser saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado, como respectivos tautómeros ou dos respectivos sais fisiológicamente aceitáveis de ácidos inorgâncicos ou or gânicos caracterizado pora) se hidrogenarem compostos da fórmula geral III, (III) ou da fórmula geral IV clIX (IV), em que R^, X, A, B, C e D possuem os significados anterior mente definidos e por se ciclizar de modo a. ooter um benzimidazol, oub) se fazerem reagir compostos da fórmula geral V, C| em que A, B, C e D possuem os significados anteriormente definidos com compostos d.a fórmula geral VIII (VI) em que R^ e X possuem os significados anteriormente clefin. dos e Y é um radical facilmente eliminável, ouc) no caso de R^, nos compostos da fórmula geral I ser um grupo amino, hidroxilo ou mercapto e de T representar um traço de valência, se fazerem reagir compostos da fórmula geral V, em que A, B, C e D possuem os significados anteriormente definidos, com reagentes que introduzem grupos carbonilo, tiocarbonilo ou imino, como por exemplo fosgé nio, tiofosgénio 1,1'-carbonildiimidazol, cloroformiatos, ureia ou brometo de cianogénio, oud) no caso de A e D nos compostos da fórmula geral I signi ficarem átomos de azoto, se ciclizarem compostos da fórmu la geral VII em que nidos com (VII), e X possuem os significados anteriormente deficompostos da fórmula geral VIII0 0 ii ii (VIII)R5-C-C-R6 em que R^ e Ηθ podem ser iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou radicais alquilo, alcoxi, halogeno, ou hidroxilo, de modo a ooter compostos da fórmula geral I, em que B e C são átomos de carbono, e em seguida se transformarem, se assim se pretender, os compostos obtidos da fórmula I em outros compostos da fór mula I, bem como se transformarem, se assim se pretender, os compostos obtidos com ácidos inorgânicos ou orgânicos e sais fisiológicamente aceitáveis.- 2â - processo para a preparação de benzimidazois triciclicos da fórmula I de acordo com a roivin dicação 1, caract-rizado porR^ significar um radical fenílico da fórmula geral II, em que R2 significa um átomo de hidrogénio, ou um grupo meta nossulfoniloxi, trifluorometanossulfoniloxi, metanossulfo nilamina, trifluorometanossulfonilamino, metanossulfonilmetilamino, trifluorometanossulfonilmetilamino, metilssul fenilmetilo, metilsulfinilmetilo, metilsulfonilmetilo, aminocaroonilo, aminossulfonilo, raetilaminossulfonilo, dime tilaminossulfonilo, acetilamino, metilmercapto, metilsulfn nilo, metilsultonilo, hidroxilo, metilo, metoxi, propargiloxi, cianometiloxi, metoxicaroonil-metiloxi, ciano, cloro, nitro, amino, dimetilamino, trifluorometilo ou 1-imidazolilo, R^ significa hidrogénio ou um grupo metilo, metoxi, dimetilamino, dietilamino ou cloro, é um átomo de hidrogénio ou um grupo metoxi ou porR^ representar um radical de pirrol, furano, iiofeno, pirazol, imidazol, isotiazol, tiazol, oxazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, isoxazol, oxadiazol, ziridina, N-oxipiridina, pirazina, N,N’dioxipirazina,pir imidina, N,Nf-dioxipirimidina, piridazina, oxazina, iiazina, triazina, tetrazina, piperidina, piperazina, morfolina, ou tiomorfolina, bem como os respectivos derivados contendo substituintes metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilmercapto, etilmercapto ou cloro, ou um radical de naftaleno, metilenodioxifenil, indol, indazol, quinolina ou isoquinolina, ou porR^ no caso de X representar uma ligação, significar, além dos grupos referidos, também um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, propenilo, oiclopentenilo, ciclo-hexilo, trifluorometilo, hidroxilo, mercapto, metilmercapto, amino, acetilamino, ou formilamino,X significar uma ligação ou um grupo metileno, vinileno, imino, ou amida e pelo menos um ou dois dos radicais A, B, C ou D significarem átomos de azoto e os outros representarem átomos de carbono que podem estar substituídos por hidrogénio ou por grupos metileno e podendo os átomos de carbono conter adicionalmente como substituintes ainda grupos hidroxilo’ ou oxo ou parte dum espirociclo com 5 átomos de carbono^- Processo de acordo com a reivindi cação 1, c aracterizado por o sistema tricíclico de aneis ser um sistema de5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo /4,5-g7quinolina-6-ona, 7,8-di-hidro-lH-imidazo 5-gZquina zolina-8-ona, 2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-lH-imidazo /4,5-g/quinolina-2,6-diona,5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo /'”4,5-£7isoquinolina-5“Ona, 5,6-di-hidro-lH-imidazo/“4,5-gZ isoquinolina-5-ona,5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/~4,5-g7isoquinolina-5,7-diona,5,6-di-hidro-lH-imidazo/74,5-^7quinoxalina-6-ona,5,6,7,8-tetra-hidro-lH-imidazo/4,5-^7quinoxalina-6,7-diona, lH-imidazo/-4,5- 64 -çf/cinolina, 5, 6, 7, b-tetra-hioro-lE-imicazo/4, 5>-cf/ftalazina-5,tí-diona, 6, 7-di-hidroxi-lH, SH-imicazo//!, 5-ç[/benzoxazi na-7-ona, 6,7 -di-hidro-lb, 8H-imidazo/4,5-ç[7benzotiazina-7-ona, 5, 6, 7Z S-tetra-hicro-lH-imidazo/Z,5-^/quinolina-6-ona ou 5,6,7,8-tetra-hidro-II-imidazo^Ã,o-g/quinolina ou um derivado dum destes sistemas substituído por grupos metilo ou hidroxilo na parte do sistema contendo os radicais k, B, C e D.- 4â - processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado porR representar um grupo fenilo, que pode conter eventualmente como substituintes grupos metoxi, etoxi,cloro, metilo, hidroxijo, dimetilamino, dietilamino, 1-imidazolilo, aliloxi, ciano e aminocarbonilo, um grupo metilenodioxifenilo, ou um grupo piridilo, quinolinilo, piridazinilo, pirazolilo ou tienilo, bem como os respectivos derivados sub stituídos por metilo, ou R^, no caso de E representar uma ligação, significar além dos grupos referidos, também um grupo metilo, n-hexilo ou hidroxilo.— hâ -Processo para a preparação de compo sições farmacêuticas úteis para o tratamento de doenças vasculares caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quenco obtido de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 em conjunto com substâncias veiculares e adjuvantes habituais.
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