HU205354B - Process for producing new tricyclic benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

A jelen találmány az (I) általános képletű új triciklusos benzimidaol-származékokra, ezek tautomer alakjaira és fiziológiai szempontból elviselhető szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóira, közelebbről ezek előállítási eljárására, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. Az © általános képletben

R, jelentése egy (II) általános képletű fenilcsoport, amelyben

R₂, R3 és R₄ jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoportot, karboxilcsoportot, karbamoilcsoportot, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoportot, nitrocsoportot, halogénatomot, aminocsoportot, hidroxilcsoportot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-7 szénatomos alkoxicsoportot, 2-5 szénatomos alkenil-oxicsoportot, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)csoportot, di(l—4 szénatomos alkil)-aminocsoportot, 1-imidazolil-csoportot, trifluormetil-csoportot, cianocsoportot, hidroxiszulfonil-csoportot, pirrolilcsoportot vagy pirrolidinilcsoportot képvisel, vagy

Rj metilén-dioxi-fenil-csoportot jelent, vagy jelentése furilcsoport, tienilcsoport, naftilcsoport, piridilcsoport, kinolinilcsoport, piridazinilcsoport, indolilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirazolilcsoport, vagy pedig amennyiben X jelentése vegyértékkötés -,

Rí 1-10 szénatomos alkilcsoportot, hidroxilcsoportot, 4-7 szénatomos alkadiénilcsoportot vagy aminocsoportot jelent,

X jelentése vegyértékkötés, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, iminocsoport, -CO-NH-csoport vagy 2-5 szénatomos alkeniléncsoport,

A jelentése = C(l-r4 szénatomos alkil)2-csoport, metiléncsoport, nitrogénatom, = CH(l-4 szénatomos alkil)-csoport, iminocsoport, =N(l-4 szénatomos alkil)-csoport,

B jelentése metilidincsoport, karbonilcsoport, = C(l-4 szénatomos alkil)₂-csoport, metiléncsoport, = CH-OHcsoport,

C jelentése karbonilcsoport, iminocsoport, metincsoport vagy metiléncsoport és

D jelentése iminocsoport, karbonilcsoport, nitrogénatom, vagy = N(l-4 szénatomos alkil)-csoport. Az (I) általános képletű új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, így különösen a trombociták és az eritrociták aggregációját gátolják és/vagy vérnyomást csökkentő hatással rendelkeznek és/vagy növelni képesek a szív erejét.

Amennyiben R_t egy (II) általános képletű fenilgyűrűt képvisel, úgy az R₂, R₃ és R₄ helyettesítők részét képező alkilcsoportok 1-4 szénatomot tartalmaznak, és ezek az alkilrészek egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok egyaránt lehetnek.

Ebben az értelemben véve előnyösek például a következő csoportok: metán-szulfonil-oxi-csoport, etánszulfonil-oxi-csoport, n-propán-szulfonil-oxi-csoport, izopropán-szulfonil-oxi-csoport, trifluor-metán-szulfonil-oxi-csoport, trifluor-metil-csoport, továbbá metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport. Az alkoxi- vagy alkénil-oxi-csoportok közül előnyös a metoxicsoport, etoxicsoport, propil-oxi-csoport, allil-oxi-csoport, 2butenil-oxi-csoport, 3-buteniI-oxi-csoport, 2-penteniloxi-csoport, propargil-oxi-csoport, 2-butinil-oxi-csoport, 3-butinil-oxi-csoport. Továbbá előnyösek még a hidroxi-metil-csoport, metil-merkapto-csoport, etilmerkapto-csoport, metil-szulfonil-csoport vagy etilszulfonil-csoport.

Különösen előnyös, ha R₂ hidrogénatomot vagy valamilyen alkil-szulfonil-oxi-csoportot, karboxil-, karbamoilcsoportot vagy hidroxi-szulfonil-csoportot képvisel, mimeilett az előbbiekben megnevezett csoportok alkilrésze egy vagy két szénatomot tartalmazhat. R₂ további előnyös jelentése nitrocsoport, cianocsoport vagy valamilyen alkil-merkapto-csoport, vagy alkilszulfonil-csoport, mimeilett a nevezett csoportok alkilrésze egy vagy két szénatomot tartalmazhat, továbbá halogénatom, aminocsoport, hidroxilcsoport, valamilyen dialkil-amino-csoport, alkilcsoport, alkoxicsoport, alkenil-oxi-csoport, az utóbbiak előnyösen 1-3 szénatommal, még továbbá a trifluor-metil-csoport és az 1-imidazolil-csoport.

R₃ különösen előnyös, ha hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot, az alkilrész(ek)ben egy vagy két szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot vagy dialkil-amino-csoportot, illetve egy halogénatomot képvisel.

R₄ különösen előnyös esetben hidrogénatom vagy metoxicsoport jelentésű.

A fenilcsoport a fentiekben megnevezett szubsztituensek közül 1-3 helyettesítőt hordozhat.

Az előnyös monoszubsztituált fenilcsoportok helyettesítői a következők, mimeilett ezek a gyűrű 2-, 3vagy 4-helyzetében lehetnek: hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, allil-oxi-csoport, propargil-oxi-csoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport karbamoilcsoport, aminocsoport, 1-3 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkil-amino-csoport, 1-3 szénatomos alkilmerkapto-csoport, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport, vagy pedig az l-imidazolil-csoport.

A diszubsztituált fenilcsoportok közül előnyösek azok, melyek helyettesítőként alkil-szulfonil-oxí-csoportot, karbamoilcsoportot, karboxilcsoportot, továbbá hidroxilcsoportot, alkilcsoportot alkoxicsoportot, allil-oxi-csoportot, propargil-oxi-csoportot, cianocsoportot, halogén atomot, nitrocsoportot, aminocsoportot, dialkil-amino-csoportot, alkil-merkapto-csoportot vagy 1-imidazolil-csoportot tartalmaznak, mimeilett a két helyettesítő azonos vagy különböző lehet, és azok a gyűrű 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- és 3,5-helyzetében állhatnak. Előnyös a 2,4-, 2,5- és 3,4-helyzetben történt helyettesítés, és az előbbiekben megnevezett alkilcsoportok egymagukban vagy más csoportokkal kombinálva előnyös módon 1-3 szénatomot tartalmazhatnak.

HU 205 354 Β

A triszubsztituált fenilcsoportok közül kiemelkedően előnyös a 3,4,5-trimetoxi-fenil-csoport.

Az ABCD-gyűrűket helyettesítő alkilcsoportok 1-4 szénatomot tartalmaznak, és ezek a csoportok egynes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Előnyös csoportként a metilcsoportot és az etilcsoportot nevezzük meg.

Halogénatom alatt általában véve a fluoratomot, a klóratomot és a brómatomot értjük, előnyös a klóratom.

Az ABCD-gyűrűk egy benzolgyűrűvel vannak kondenzálva, Ezek közül előnyösek a kinolinból, az izokinolinból, a kinazolinból, a kinoxalinból származó, illetve levezethető csoportok.

Ha X vegyértékkötést és Rj egy alkilcsoportot jelent, úgy ez alatt egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat kell érteni, mely legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz.

A fenti értelemben véve R, helyettesítőként előnyös a metilcsoport, az etilcsoport, a propilcsoport, a butilcsoport, a pentilcsoport és a hexilcsoport.

Amennyiben az (I) általános képletben X alkiléncsoportot jelent, úgy ezalatt az 1-4 szénatomos alkiléncsoportokat kell érteni. Ebben az értelemben véve a metiléncsoport és az etiléncsoport előnyös.

Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek, melyekben az A, B, C és D gyűrűtagok közül egy vagy kettő nitrogénatomot jelent és a többi szénatom, ez utóbbiak hidrogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehetnek, továbbá a szénatomok még hidroxilcsoporttot vagy oxocsoportot is hordozhatnak helyettesítőként. Az A, B, C és D gyűrűtagokat tartalmazó hattagú heterociklikus gyűrűk lehetnek telítetlenek is, de a megfelelő dihidro- és tetrahidro-származékok is szóba jönnek.

Az (I) általános képletű háromgyűrűs gyűrűrendszerek közül előnyösek az alábbiak:

5.6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on,

7.8- dihidro-lH-imidazo[4,5-g]kinazolin-8-on,

2.3.5.6.7.8- hexahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin2,6-dion,

5.6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]izokinolin-5-on,

5.6- dihidro-lH-imidazo[4,5-g]izokinolin-5-on,

5.6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]izokinolin-5,7dion,

5.6- dihidro-lH-imidazo[4,5-g]kinoxalin-6-on,

5.6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinoxalin-6,7dion,

5.6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on,

5.6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben

Rí egy olyan (II) általános képletű fenilcsoportot jelent, ahol

R₂ hidrogénatom, metilszulfonil-oxi-csoport, aminokarbonil-csoport, amino-szulfonil-csoport, metilmerkapto-csoport, metil-szulfonil-csoport, hidroxilcsoport, metilcsoport, metoxicsoport, propargil-oxi-csoport, cianocsoport, klóratom, nitrocsoport, aminocsoport, dimetil-aminocsoport, trifluormetil-csoport vagy 1-imidazolil-csoport,

R₃ hidrogénatom, metilcsoport, metoxicsoport, dimetilamino-csoport, dietil-amino-csoport vagy klóratom,

R₄ hidrogénatom vagy metoxicsoport; vagy pedig Rí jelentése furil-, tienil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített pirazolil-, piridil-, piridazinil-, továbbá a naftalinból, az indolból vagy a kinolinból származó, illetve levezethető csoportok, vagy pedig Rí abban az esetben, ha X vegyértékkötést jelent, a már említett csoportokon túlmenően még metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, amino- vagy hidroxilcsoportot is jelenthet;

X jelentése vegyértékkötés, metiléncsoport, viniléncsoport, iminocsoport vagy -CONH-csoport és az A, B, C vagy D gyűrűtagok közül legalább egy vagy kettő nitrogénatomot jelent, míg a többiek szénatomot képviselnek, melyek egy vagy két hidrogénatomot, vagy metilcsoportot, továbbá ezen szénatomok még hidroxilcsoportot vagy oxocsoportot is hordozhatnak helyettesítőként.

Az (I) általános képletű vegyületeket a szakirodalomban leírt és önmagukban véve ismert eljárásokkal lehet előállítani (lásd: G. W. H. Cheeseman, R. F. Cookson: The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Ed.: A. Weissberger, E. Taylor, Vol. 35. 78-111. oldal, 1979, valamint P. N. Preston, D. M. Smith, G. Tennant, ugyanott, Vol. 40. 1. rész, 1-286. oldal, 1981).

Különösen előnyösek az alábbi sémákon bemutatott eljárások, melyekre jellemző, hogy

a) valamely (III) általános képletű, vagy valamely (TV) általános képletű vegyületet, melyekben Rj, X, A, B, Cés D jelentése a fentiekben már megadott, hidrogénezünk és benzimidazol-szánnazékká ciklizálunk, vagy

b) valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol A, B, C és D a fentiekben megadott jelentésű, egy (VI) általános képletű vegyülettel - melyben Rj és X a fentiekben megadott jelentésű, és Y valamilyen könynyen lehasítható csoport - reagáltatunk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R| aminocsoportot vagy hidroxilcsoportot képvisel és X egyúttal vegyértékkötést jelent, egy (V) általános képletű vegyületet, ahol A, B, C és D jelentése a fentiekben megadott, karbonilcsoport vagy iminocsoport bevitelére alkalmas reagenssel, célszerűen foszgénnel, Ι,Γ-karbonil-diimidazollal, klór-hangyasav-észterrel, karbamiddal vagy bróm-ciánnal reagáltatunk, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben A és D nitrogénatomot, míg B és C szénatomot képvisel, valamely (VII) általános képletű vegyületet, ahol Rí és Xjelentése a fentiekben már megadott, egy (VIII) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R₅ és R₆ azonosan vagy eltérően hidrogénatomot, alkilcsoportot, alkox icsoportot, halogénatomot vagy hidroxilcsoportot képvisel - ciklizálunk.

Az a) eljárásban említett redukciót előnyösen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, így vízben, metanolban, etanolban, tömény ecetsavban, etilacetátban vagy dimetil-formamidban vagy ezek elegyében valósítjuk meg hidrogénnel, valamilyen katalizátor, mint pl. Raney-nikkel, platina vagy palládium/szén jelenlétében. Elvégezhetjük a redukálást fémekkel, mint például vassal, ónnal vagy cinkkel valamilyen sav jelenlétében, továbbá bizonyos sókkal, mint

HU 205 354 Β pl. vas(H)-szulfáttal, ón(II)-kloríddal, nátrium-szulfiddal, nátrium-hídrogén-szulfíttal vagy nátrium-ditionittal, továbbá hidrazinnal Raney-nikkel jelenlétében. A műveletet 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten valósítjuk meg. A legtöbb esetben közvetlenül megkapjuk az (I) általános képletű ciklizált vegyületeket.

Kívánt esetben a ciklizálást teljesebbé tehetjük oly módon, hogy a redukálást előnyösen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, így etanolban, izopropanolban, tömény ecetsavban, benzolban, toluolban, klór-benzolban, glikolban, etilénglikol-dimetil-éterben, szulfolánban vagy dimetil-formamidban vagy ezek elegyében végezzük 50 °C és 220 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján. A műveletet adott esetben valamilyen kondenzálószer, így foszfor-triklorid-oxid (foszfor-oxiklorid), kén-dikloridoxid (tionilklorid), p-toluolszulfonsav, sósav, kénsav, foszforsav vagy polifoszforsav, illetőleg valamilyen bázis, így nátrium-hidroxid, nátrium-metilát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében történő melegítéssel is megvalósíthatjuk. A gyűrűzárási műveletet azonban oldószer és/vagy kondenzálószer alkalmazása nélkül is el lehet végezni.

Ab) eljárásnál említett (VI) általános képletű vegyületek alatt aldehideket, karbonsavakat, sav-halogenideket, így sav-kloridokat, karbonsav-észtereket, így metil- és etilésztert, karbonsav-amidokat és egyéb aktivált karbonsavszármazékokat, valamint anhídrideket kell érteni.

Amennyiben a (VI) általános képletű vegyület egy aldehid, úgy az (V) általános képletű vegyűletekkel végzett reakciót oxidáló körülmények között végezzük, előnyösen alkoholos közegben, melegítés és visszafolyatás közben, a levegő oxigénjének és katalitikus mennyiségű savnak, így toluolszulfonsavnak jelenlétében. Dolgozhatunk azonban a levegő oxigénjének és valamilyen katalizátornak, mint pl. bamakőnek (mangán-díoxid) jelenlétében, savas közegben, így pl. szobahőmérsékleten tömény ecetsavban.

Amennyiben a (VI) általános képletű vegyület egy karbonsav, úgy ennek reagáltatását az (V) általános képletű vegyülettel valamilyen vízelvonó szer, előnyösen polifoszforsav jelenlétében, 50 °C és 250 °C közötti, előnyösen 100 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.

Abban az esetben, ha a (VI) általános képletű vegyület valamilyen karbonsavszármazék, úgy az (V) általános képletű vegyűletekkel végzett reagáltatást valamilyen inért oldószerben, előnyösen metilén-dikloridban vagy piridinben végezzük. A ciklizálás teljessé tétele céljából a reakcióelegyet ezt követően valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, így' etanolban, izopropanolban, tömény ecetsavban, benzolban, klór-benzolban, glikolban, dietilénglikol-dimetil-éterben, szulfolánban vagy dimetil-formamidban, vagy ezek bármilyen összetételű elegyében, 50 °C és 250 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen azonban az oldószer vagy az oldőszerelegy forráspontjára hevítjük, amit adott esetben valamilyen kondenzálószer, így pl. foszfor-triklorid-oxid, kén-diklorid-oxid, p-toluolszulfonsav, sósav, 'kénsav, foszforsav vagy polifoszforsav jelenlétében végzünk, de a reakció adott esetben valamilyen bázis, mint pl. nátrium-hidroxid, kálium-metilát vagy káliumterc-butilát jelenlétében is megvalósítható. A gyűrűzárási reakciót (ciklizálást) azonban oldószer és/vagy kondenzálószer nélkül is elvégezhetjük.

Az (V) általános képletű vegyűleteknek a c) eljárásban leírt ciklizálását (I) általános képletű vegyületekké előnyösen úgy valósítjuk meg, hogy az (V) általános képletű vegyületek sósavas oldatába foszgént vezetünk be, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Megvalósíthatjuk a reakciót úgy is, hogy az (V) általános képletű vegyületeket bróm-ciánnal vagy karbamiddal hevítjük oldószer nélkül, vagy pedig az (V) általános képletű vegyületeket, l,l’-karbonil-diimidazollal valamilyen inért oldószerben, így dioxánban, forrásig melegítjük.

A (VII) általános képletű diaminok (VIH) általános képletű α-dikarbonil-vegyületekkel végzett ciklizálását a d) eljárás szerint előnyösen oldószer nélkül, vagy pedig valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, így vízben, metanolban, etanolban, tömény ecetsavban, etil-acetátban, dioxánban, toluolban, dimetil-formamidban vagy a felsoroltak elegyében végezzük, és a műveletet 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-100 °C között valósítjuk meg.

Az a)-d) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek tautomerjeit ezt követően kívánt esetben másféle (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át, és/vagy mindezekből valamilyen szerves vagy szervetlen savval fiziológiai szempontból elviselhető sőt képezhetünk.

Az (I) általános képletű vegyűleteknek másféle (I) általános képletű vegyületekké történő átalakítását például az alábbiakban felsorolt módszerekkel valósítjuk meg:

1. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R| aminocsoportot jelent, továbbá ahol a (II) általános képletű fenilgyűrűn levő R₂, R₃ és R₄ helyettesítők közül egy vagy több aminocsoportot képvisel, karbonsavakkal vagy aktív karbonsavszármazékokkal, így egy anhidriddel vagy sav-halogeniddel reagáltatva formil-amino- vagy alkil-karbonil-amino-származékokká lehet átalakítani. A karbonsavakkal végzett reagáltatást 'előnyösen valamilyen vízelvonó szer, mint például polifoszforsav jelenlétében, vagy pedig egy vízzel azeotróp elegyet képező oldószerben, mint például benzolban vagy toluolban folytatjuk le. Az aktív karbonsavszármazékokkal végzett reakciókat előnyösen valamilyen inért oldószerben, így például metiléndikloridban vagy piridinban folytatjuk le 0 °C és 250 °C közötti hőmérséklet-tartományban, de előnyösen az oldószer forráspontján dolgozunk.

2. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R, aminocsoportot jelent, továbbá melyekben R, jelentése olyan (II) általános képletű fenilcsoport, ahol az R₂, R₃ és R₄ helyettesítők közül az egyik aminocsoportot, N-alkil-amino-csoportot, vagy hidroxilcsoportot képvisel, egy (IX) általános képletű szulfonsavval - ebben a képletben R₇ jelentése 1—3 szén4

HU 205 354 Β atomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport - vagy ennek valamilyen reakcióképes származékával át lehet alakítani olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol az említett amino-, N-alkil-amino- vagy hidroxilcsoport(ok) szulfonálva van(nak).

A fenti reakciót célszerűen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, így metilén-dikloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, vagy ezek bármilyen elegyében és adott esetben egy savmegkötő szer, így nátrium-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében folytatjuk le, mimellett a legutóbb említett két savmegkötő szer (a trietil-amin és a piridin) egyúttal oldószerként is szolgálhat. A műveletet a sav aktiválására képes szer vagy vízelvonó szer, mint pl. kén-diklorid-oxid vagy foszfor-pentaklorid jelenlétében folytatjuk le, de előnyös, ha a (IX) általános képletű vegyületet valamilyen reakcióképes származéka, így például anhidridje vagy halogenidje (például metánszulfonil-klorid vagy etánszulfonil-klorid) alakjában reagáltatjuk. Az előnyös reakció-hőmérséklet 0100 °C, így például a szobahőmérséklettől 50 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban van.

3. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben Rj olyan (II) általános képletű fenilcsoportot képvisel, ahol az R₂, R₃ és R₄ helyettesítők közül az egyik az alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó alkilmerkapto-csoport, át lehet alakítani olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol az Rj helyén álló fenilcsoport R₂, R₃ vagy R₄ helyettesítője közül az egyik alkilszulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoportot jelent.

Ezt az oxidációs műveletet előnyösen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, mint pl. vízben, víz/piridin-elegyben, acetonban, tömény ecetsavban, híg kénsavban vagy trifluor-ecetsavban valósítjuk meg, a felhasznált oxidálószernek megfelelően. Célszerűen -80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

Az alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából az oxidálást célszerűen a felhasznált oxidálószer egyekvivalensnyi mennyiségével végezzük. Ez történhet például hidrogén-peroxiddal tömény ecetsavban, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban 020 °C hőmérsékleten, vagy acetonban 0-60 °C hőmérsékleten; valamilyen persavval, így pl. perhangyasavval tömény ecetsavban vagy trifluor-ecetsavban 050 °C hőmérsékleten, vagy meta-klór-perbenzoesavval metilén-dikloridban vagy kloroformban -20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten; nátrium-metaperjodáttal vizes metanolban vagy etanolban -15 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten; brómmal tömény vagy vízzel hígított ecetsavban; N-bróm-szukcinimiddel etanolban; terc-butil-hipoklorittal metanolban -80 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten; jód-benzodikloriddal vizes piridinben 0-50 °C hőmérsékleten; tömény ecetsavban levő salétromsavval 0-20 °C hőmérsékleten; tömény ecetsavban vagy acetonban levő krómsavval 0-20 ‘’Con, valamint kén-diklorid-dioxiddal (szulfurilklorid) metilén-dikloridban -70 °C-on, mimellett a kapott tioéter-klór-komplexet célszerűen vizes etanollal hidrolizáljuk.

Az alkil-szulfonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából az oxidálást célszerűen egy, illetve kettő vagy ennél is több ekvivalens mennyiségben alkalmazott oxidálószerrel végezzük. Ez történhet például hidrogén-peroxiddal tömény ecetsavban, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban 20100 °C hőmérsékleten, vagy acetonban 0-60 °C-on; valamilyen persavval, így perhangyasavval vagy metaklór-perbenzoesavval tömény ecetsavban, trifluor-ecetsavban, metilén-dikloridban vagy kloroformban 060 °C hőmérsékleten; tömény ecetsavban levő salétromsavval 0-20 °C-on; krómsavval vagy kálium-permanganáttal tömény ecetsavban, vizes kénsavban vagy acetonban, 0-20 °C hőmérsékleten.

4. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R| olyan (II) általános képletű fenilcsoportot jelent, ahol az R₂, R₃ és R₄ szubsztituensek egyike cianocsoportot jelent, át lehet alakítani olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol Rj egy olyan (II) általános képletű fenilcsoportot képvisel, ahol az R₂, R₃ és R₄ helyettesítők közül az egyik amino-karbonil-csoportot vagy karboxilcsoportot képvisel.

A fenti reakciót alkoholízissel és/vagy hidrolízissel valósíthatjuk meg, amit vagy valamilyen sav, így sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav, vagy valamilyen bázis, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidr-oxid jelenlétében valósítunk meg egy erre alkalmas oldószerben. Ez utóbbi például víz, víz/metanol, etanol, víz/etanol, víz/izopropanol vagy víz/dioxán és a reakció-hőmérséklet -10 °C és 120 °C közötti lehet. Előnyösen a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hőmérséklet-tartományban dolgozunk.

5. Az (la) általános képletű vegyületeket, ahol Rj és X a korábbiakban már megadott jelentésű, és A két alkilcsoportot hordozó szénatomot jelent, át lehet alakítani (Ib) általános képletű vegyületekké, melyekben Rj és X jelentése az előbbiekben már megadott és A két alkilcsoportot hordozó szénatomot jelent.

A fenti átalakítást előnyösen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, így pl. metanolban, etanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, vízben vagy dimetil-formamidban, illetve a felsorolt oldószerek bármilyen elegyében valósítjuk meg valamilyen redukálószer, így pl. nátrium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid, lítiumalumínium-hidrid vagy másféle komplex hidrid, illetve borán segítségével, vagy pedig katalitikus hidrogénezést végzünk -20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.

6. Az (Ib) általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk (Ic) általános képletű vegyületekké, ahol Rj és X jelentése az előbbiekben már megadott, míg A és B olyan szénatomokat képviselnek, melyek egy alkilcsoport-helyettesítőt hordoznak.

Á fenti átalakítást valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, így metanolban, etanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, kloroformban vagy dimetilformamidban, illetve ezek bármilyen elegyében valósítjuk meg valamilyen sav jelenlétében, amely maga is oldószerként szolgálhat. Ilyen savak a kénsav, a sósav, a salétromsav, a polifoszforsav vagy a hidrogén-fluorid. Alkalmazhatunk egy Lewis-savat is a fenti átalakí5

HU 205 354 Β táshoz, mint például alumínium-kloridot, ón(IV)-k!oridot, cink-kloridot, bór-trifluoridot vagy titán(IV)-kloridot, mimellett a reakciót -20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.

7. Az (Id) általános képletnek megfelelő vegyületeket, ahol A, B, C és D jelentése a korábbiakban megadott, a (X) általános képletű vegyületekkel lehet reagáltatni - a (X) általános képletben Rí jelentése a korábbiakban már megadott, míg Z a karbonilcsoporttal együtt egy karbonsavcsoportot, egy karbonsav-halogenidet, -észtert vagy egyéb aktivált karbonsav-származékot vagy anhidridet jelent-és így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben R_t, A, B, C és D a már megadott jelentésű és X amidocsoportot (-C0NH-) képvisel.

A fenti reakciót valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, így etanolban, izopropanolban, tömény ecetsavban, benzolban, klór-benzolban, glikolban, díetilénglikol-dimetil-éterben, metilén-dikloridban, pirídinben, szulfolánban vagy dimetil-formamidban, illetve ezek bármilyen elegyében valósítjuk meg valamilyen segédbázis, mint például trietil-amin, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidroxid, vagy valamilyen kondenzálószer, mint például foszfor-triklorid-oxid (foszforoxiklorid), kén-diklorid-oxid (tionil-klorid) vagy polifoszforsav adott esetben történő hozzátétele közben, -20 °C és 250 °C közötti, előnyösen 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.

A kapott (I) általános képletű vegyületeket ezt követően kívánt esetben átalakíthatjuk fiziológiai szempontból elviselhető szervetlen vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sókká. Eme a célra például a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav, a foszforsav, a fumársav, a borostyánkősav, a borkősav, a citromsav, a tejsav, a maleinsav és a metánszulfonsav jön tekintetbe.

Mint a leírás elején már említettük, az (I) általános képletű új vegyületek és tautomerjeik, továbbá mindezek optikailag aktív vagy racém alakjai, illetve fiziológiai szempontból elviselhető savaddíciós sói kiváló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így különösen a trombociták és az eritrociták aggregációját képesek gátolni és/vagy a vérnyomást csökkentik és/vagy fokozzák a szív erejét.

Gyógyszerkészítmények előállítása céljából a fenti (I) általános képletű anyagokat önmagában véve ismert módon gyógyszerészeti szempontból alkalmas hordozóanyagokkal, aroma- és ízanyagokkal, valamint színezékekkel összekeverjük és a keverékből például tablettákat vagy drazsékat készítünk, illetve azokat megfelelő segédanyagok hozzátétele közben vízben vagy valamilyen olajban (például olívaolajban) szuszpendáljuk vagy oldjuk.

A találmány szerinti (I) általános képletű új hatóanyagokat és sóikat folyékony vagy szilárd gyógyszer alakjában enterálisan vagy parenterálisan lehet alkalmazni. Injekcióval beadható készítményeknél hordozóanyagként előnyösen vizet használunk, amely a szokásos hozzátétanyagokat, így stabílizálószereket, oldásközvetítőket vagy puffereket is tartalmaz.

Ilyen hozzátétanyagok például a tartarát- és citrátpuffer, az etanol, bizonyos komplexképzők (mint pl. az etilén-diamino-tetraecetsav és ennek nem toxikus sói), valamint a nagy molekulatömegű polimerek (így a folyékony polietilén-oxid) a viszkozitás beszabályozása céljából. A szilárd hordozóanyagok közül példaképpen a keményítőféleségeket, a laktózt, a mannitot, a metilcellulózt, a talkumot, a nagy diszperzitású kovasavat, a nagy molekulasúlyú zsírsavakat (így a sztearinsavat), a zselatint; az agar-agart, a kalcium-foszfátot, a magnézium-sztearátot, az állati és a növényi eredetű zsírokat, valamint a nagy molekulatömegű szilárd polimereket (így a polietilénglikolokat) említjük meg. Az orális beadásra alkalmas készítmények kívánt esetben még ízjavító anyagokat, illetve édesítőszereket is tartalmazhatnak.

A találmány szerinti vegyületek napi dózisa rendszerint 1-500 mg, 75 kg testtömegre számítva. Előnyösen naponta 2-3 alkalommal 1-2 tablettát adunk be, melyek tablettánként 1-200 mg hatóanyagot tartalmaznak. A tabletták késleltetett felszívódású (azaz retardált) kiszerelésben is lehetnek, miáltal naponta mindössze egyszer kell 1-2 ilyen retard-tablettát bevenni, melyek 1-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. A hatóanyagot naponta 1-8 alkalommal injekció formájában, illetőleg folyamatos infúzióval is be lehet adni, amikor is rendszerint 0,1-200 mg/nap dózis elegendő.

A jelen találmány értelmében a kiviteli példákban megnevezett vegyületeken kívül még az alábbiakban következő vegyületek és tautomerjeik különösen előnyösek:

7.7- dimetil-2(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-lHimidazo[4,5-g]kinolin-6-on,

7.7- dimetil-2-(4-metil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-lHimidazo[4,5-g]kinoIin-6-on,

7.7- dimetil-2-(4-trifíuor-metil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-gjkinolin-6-on,

7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-metil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on,

7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-metil-merkapto-fenil)-5,

6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on,

7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-metil-szulfinil-fenil)-5,6,

7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on,

2-(2-metoxi-4-metil-szulfonil-fenil)-7,8-dihidro-lHimidazo[4,5-g]kinazolin-8-on,

8.8- dimetil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-lH-imidazo[4,5-g] kinolin-2,6-dion,

8_>8-dimetil-2-amino-5_>6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kino!in-6-on,

8.8- dimetil-2-(l-propén-l-il)-5,6,7,8-tetrahidro-lHimidazo[4,5-g]kinolin-6-on,

8.8- dimetil-2-(l-pentén-l-il)-5,6,7,8-tetrahidro-lHimidazo[4,5-g]kinolin-6-on,

8.8- dimetil-2-(l,3-pentadién-I-iI)-5,6,7,8-tetrahidrolH-imidazo[4,5-g]kinoIÍn-6-on,

8.8- dimetil-2-(2-metil-merkapto-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kmolin-6-on,

8.8- dimetiI-2-(2-metoxi-4-metil-szulfonil-fenil)-5,6,

7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on,

8.8- dimetil-2-(2-piridíl)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]-kinolin-6-on,

HU 205 354 Β

8.8- dimetil-2-(2-naftil)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5 -g]-kinol ίη-6-οη,

8.8- dimetil-2-(3-kinolinil)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on,

8.8- dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-lHimidazo[4,5-g]izokinolin-5-on,

8.8- dimetil-2-(4-trifluor-metil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]izokinolin-5-on,

8.8- dimetil-2(2-metoxi-4-metil-feniI)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]izokinolin-5-on,

8.8- dimetÍl-2-(2-metoxi-4-metil-merkapto-fenil)-5,

6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]izokinolin-5-on,

8.8- dimetil-2-(2-metoxi-4-metil-szulfonil-oxi-fenil)5.6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]izokinolin-5-on,

8.8- dimetil-2-(2-metoxi-4-metil-szulfonil-fenil)-5,6,

7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]izokinolin-5-on,

8.8- dimetil-2-(kinolin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-lHimidazo[4,5-g]izokinolin-5-on,

8.8- dimetiI-2-(3-metil-pirazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-g] izokinol in-5-on,

7.8- dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-lH-imidazo[4,5-g]izokinolin-5-on,

7.8- dimetil-2-(2-metoxi-4-metil-merkapto-fenil)-5, 6-dihidro-lH-imidazo[4,5-g]izokinolin-5-on, . 7,8-dimetil-2-(2-metoxi-4-metil-szulfonil-fenil)-5,6dihidro-lH-imidazol[4,5-g]izokinolin-5-on,

7.8- dimetil-2-(2-metoxi-4-metil-szulfonil-oxi-fenil)5,6-dihidro-lH-imidazo[4,5-g]izokinolin-5-on,

8.8- dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-lHimidazo[4,5-g]izokinolin-5,7-dion,

8.8- dimetil-2-(2-metoxi-4-metil-szulfonil-fenil)-5,6,

7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]izokinolin-5,7-dion, 2-(4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-lH-imidazo[4,5-g]kinoxalin-6-on,

2-(2-metoxi-4-metil-szulfonil-fenil)-5,6-dihidro-lHimidazo[4,5-g]kinoxalin-6-on,

2-(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo [4,5-g]kinoxalin-6,7-dion,

2-(2-metoxi-4-metil-szulfonil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinoxalin-6,7-dion,

5.8- dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-lHirnidazo[4,5-g]kinoxalin-6,7-dion,

5.8- dimetil-2-(2-metoxi-4-metiI-szulfonil-fenil)-5,6,

7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinoxalin-6,7-dion.

1. példa

7,7-Dimetil-2-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-IHimidazo[4,5-g]kinolin-6-on X 0,5 mól izopropanol 3 g (8,8 mmól) 3,3-dimetil-6-nitro-7-izonikotinoilamino-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont felszuszpendálunk 300 ml etanolban. Ehhez 0,3 g 10%-os palládium/szén katalizátort adunk, és a szuszpenziót hidrogénezzük. A katalizátor elkülönítése után kapott szűrietet bepároljuk, és a maradékot egy órán át 60 °C-on tömény ecetsavval keverjük. Ezt követően bepárlást, semlegesítést és izopropanolból történő átkristályosítást végzünk, és így 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 300 °C. A kitermelés 74%-os. ’H-NMR-spektrum (DDMSO), delta: 1,06-1,09 (6H,

2xCH₃), 2,90 (s, 2H, CH₂), 7,13 (s, IH, fenil), 7,43 (s, IH, fenil), 8,00-8,04 (2H, piridin), 8,70-8,74 (2H, piridin), 10,00 (s, IH, NH).

A kiindulási anyagot az alábbiakban leírt módon állítjuk elő:

a) 24,55 g (137 mmól) 2,2-dimetil-3-fenil-propionsavhoz. előbb külső jeges hűtés közben 180 ml 96%-os salétromsavat adunk, majd az elegyet egy órán keresztül 100 °C hőmérsékleten tartjuk. A feldolgozás (jégre öntés, metiléndikloriddal végzett extrahálás és a kivonat magnézium-szulfát feletti szárítása) és az anyagnak toluol-metilén-diklorid elegyből történő átkristályosítása 19,8 g 2,2-dimetil-3-(2,4dinitro-fenil)-propionsavat eredményez, ami 54%-os kitermelésnek felel meg. Az említett köztitermék olvadáspontja: 120-122 °C.

b) 21,8 g (81 mmól) fenti savat etanolban észterezünk, katalitikus mennyiségű tömény kénsav jelenlétében. Feldolgozás (éteres extrahálás, a kivonatnak nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal történő mosása és magnézium-szulfát feletti szárítása) után 23,8 g észtert kapunk, olajos anyag alakjában.

c) A fentiek szerint kapott 23,8 g észtert (80 mmól) etanolos oldatban, 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ezután a katalizátort elkülönítjük, és az etanolt lehajtjuk. Ilyen módon 12,9 g 7-amino3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont kapunk, ami 85%-os kitermelésnek felel meg. A vegyület olvadáspontja: 232-235 °C.

d) 12,5 g (65 mmól) fenti amint 12,9 g (72 mmól) izonikotinsav-klorid-hidrokloriddal 400 ml metilén-diklorid és 19,9 ml trietil-amin elegyében acilezünk. A reakcióelegy bepárlásával kapott maradékot úgy dolgozzuk fel, hogy azt vízzel kezeljük, majd aktív szén hozzáadása mellett izopropanolból átkristályosítjuk. így 79%-os kitermeléssel

15,4 g 7-izonikotinoiI-amino-3,3-dimetil-l,2,3,4tetrahidro-kinolin-2-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 242-244’C.

e) A fentiek szerint kapott 15,4 g (52 mmól) amidot -30 °C hőmérsékleten 300 ml 96%-os salétromsavban nitráljuk. Feldolgozás (jeges vízre öntés, semlegesítés és leszívatás) után a kapott maradékot szilikagélen (futtatószer 1% metanolt tartalmazó metilén-diklorid) tisztítjuk. Ilyen módon 6 g 6-nitro-7-izonikotinoil-amino-3,3-dimetill,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont kapunk, ami 33%-os kitermelésnek felel meg. A nevezett kiindulási vegyület olvadáspontja: 145-148 °C.

2. példa

2-(4-PÍridil)-7,8-dihÍdro-lH-imidazo[4,5-g]kinazolin-8-on x H₂O x HCl

2,9 g (1,64 mmól) 6,7-diamino-3,4,-dihidro-kinazolin-4-ont (J. Org. Chem. 40, 360, 1975) 145 ml dimetilformamidban 4,35 g (2,44 mmól) izonikotinsav-kloridhidrokloriddal, 7,4 g trietil-amin jelenlétében acilezünk. 4 óra eltelte után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradék7

HU 205 354 Β hoz vizet adunk és leszívatjuk, majd a maradékot 250 ml forró etanolban keverjük, és ismét leszívatjuk. Ezután a kristályos anyagot 24 órán át 75 ml etanol és 120 ml tömény sósav elegyében visszafolyatás közben forraljuk, majd leszívatjuk, az anyagot 2 n nátrium-hidroxíd-oldatban oldjuk, az oldathoz szenet adunk, .és azt tömény sósavval végzett savanyítás után leszívatjuk. így 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk hidrokloridja formájában, melynek olvadáspontja: > 300°C.

Ή-NMR-spektrum (DDMSO) δ: 7,86 (IH, fenil); 8,00 (IH, pirimidin); 8,18-8,20 (2H, piridin); 8,41 (IH, fenil); 8,80-8,82 (2H, piridin); 11,98 (IH, NH).

2a. példa

2-(4-Metoxi-fenil)-7,8-dihidro4midazo[4,5-g]kinazolin-8-on

A későbbiekben következő 20. példában leírtakkal analóg módon 4-metoxi-benzaldehidből és 6,7-diamino3,4-dihidro-kinazoIin-4-onból (lásd: 2. példa) kiindulva nátrium-hidrogén-szulfittal végzett reagáltatással, majd metanollal történő kifőzéssel megkapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja: > 300 °C. A kitermelés 82%-nak felel meg.

’H-NMR-spektrum (DDMSO) δ: 3,87 (s, 3H, OCH₃);

7,14-7,18 (2H, fenil); 7,77 (IH, fenil); 7,98 (IH, fenil); 8,18-8,22 (2H, fenil); 8,27 (IH, pirimidin); 11,98 (ΙΗ,ΝΗ).

3. példa

2-(4-Piridil)-5,6-dihidro-lH-imidazo[4,5-g]k[noxalin-6-on g (11,8 mmól) 2-(4-piridil)-5-amino-6-nitro-benzimidazolt 500 ml metanolban 0,8 g platina-dioxid hozzátétele mellett hidrogénezünk. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük, és a szűriethez 10 ml glioxilsavetil-észtert adunk, majd az elegyet nitrogénatmoszféra alatt 3 órán át forraljuk 60 °C hőmérsékleten. A metanol lehajtását követően az elegyet még melegen leszívatjuk, és a kapott kristályokat aktív szén hozzátétele mellett metanolból ismét átkristályosítjuk. Ilyen módon 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, ami 48,5%os kitermelésnek felel meg. A cím szerinti termék olvadáspontja: > 320 °C.

’H-NMR-spektrum (DDMSO) δ: 7,50 (IH, fenil); 8,088,20 (2H, piridin, és2H, fenil); 8,70-8,90 (2H, piridin).

A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:

a) 4,6 g (27,4 mmól) l,2,4-triamino-5-nitro-benzolt (Org. Synth. 40, 96) telszuszpendálunk 60 ml metilén-dikloridban, és ezt 6,55 g izonikotinsav-klorid-hidrokloriddal acílezzük

11,4 ml trietil-amin jelenlétében. Ezután a metilén-dikloridot elpárologtatjuk, a maradékot vízzel átdolgozzuk, és a még nedves maradékot 250 ml etanol és 40 ml tömény sósav elegyében 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegy bepárlása útján kapott maradékot ezután 250 ml vízben oldjuk, majd semlegesítjük és leszívatjuk. A kapott anyagot etanollal felfőzzük, ezt betöményítjük, és a kristálykását leszívatjuk. így 5,5 g 2-(4-piridil)-5-amino-6nitro-benzimidazolt kapunk, ami 79%-os kitermelésnek felel meg.

4. példa

8,8-Dimetil-2-(4-metoxi-fenÍl)-5,6,7,8-tetrahidroJH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on

6,8 g (18,4 mmól) 4,4-dimetil-6-(4-metoxi-benzoilamino)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont 200 ml etanolban 0,6 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Ezután a katalizátort elkülönítjük, majd a szűriethez 15 ml tömény sósavat adunk, és a reakcióelegyet 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően az elegyet bepároljuk, és a kapott maradékhoz vizet és ammóniát adunk, majd metilén-diklorid - metanol (20: 1) eleggyel extrahálást végzünk. A kivonatot szilikagélen tisztítjuk [a futtatószer metilén-diklorid: ammóniával telített metanol (20: 1) elegy], majd az anyagot etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, ami 60%-os kitermelésnek felel meg, és a nevezett vegyület olvadáspontja: 235-238 °C.

A kiindulási vegyületet az alábbiak szerint állítjuk elő:

a) 29 g (165 mmól) 3,3-dimetil-akrilsav-anilidet 58 g alumínium-kloriddal és 70 g nátrium-kloriddal alaposan összekeverünk, és az exoterm reakció lezajlása után a keveréket két órán át 100 °C-ra melegítjük. Ezután az elegyet jéggel megbontjuk, majd extraháljuk, a kivonatot szárítjuk és bepároljuk. Ezt követően a kapott olajat kevés étemel felkeverjük és a kapott kristálykását leszívatjuk. Ilyen módon 19,8 g 4,4dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolIn-2-ontkapunk, ami 68%-os kitermelésnek felel meg. A nevezett vegyület olvadáspontja: 113-115 °C.

b) A fentiek szerint kapott köztitermékből 24,7 g-ot (140 mmól) 250 ml 80%-os kénsavba visszük, és ehhez 5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 6,5 ml 96%-os salétromsav és 30 ml 80%-os kénsav elegyét. Egy óra eltelte után a reakcióelegyet jégre öntjük, majd leszívatjuk, vízzel mossuk és az anyagot izopropanolból kristályosítjuk. így 24,6 g (80%-os kitermelés) 4,4-dimetil-6-niírol,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 202-204 °C.

c) A fent nevezett anyagból 15,2 g-ot (69 mmól) 300 ml metanolban 1 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Ezután a katalizátort elkülönítjük, és az amin így kapott oldatához 25 ml ecetsav-anhidridet adunk. A reakcióelegyet ezt követően vákuum alatt lassan bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal digeráljuk és leszívatjuk. így 15,1 g 4,4-dimetil6-acetil-amino-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin~2-ont kapunk, ami 94%-os kitermelést jelent.

d) A fenti c) pont szerinti acetamidból 15 g-ot (65 mmól) beviszünk 100 ml 90%-os kénsavba, és ehhez 5 °C hőmérsékleten cseppenként 3 ml 96%-os salétromsavat adunk. A reakcióelegyet 30 percig 25 °C hőmérsékleten tartjuk,

HU 205 354 Β majd jégre öntjük, leszívatjuk, és az anyagot vízzel mossuk. így 14,6 g 4,4-dimetil-6-acetilamino-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont kapunk, ami 82%-os kitennelésnek felel meg. A nevezett vegyület olvadáspontja: 272-278 °C,

e) A fenti d) pont szerint kapott anyag 14,2 g-nyi mennyiségét (51,3 mmól) 150 ml etanol és 30 ml tömény sósav elegyében 8 órán át forraljuk. Ezután az elegyet vízzel térfogatának kétszeresére hígítjuk, majd leszívatjuk, és az anyagot vízzel utánamossuk. így 9,7 g 4,4-dimetil6-amino-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont kapunk, ami 80%-os kitennelésnek felel meg. A nevezett vegyület olvadáspontja: 313-317 °C.

f) A fenti anyagból 4,7 g-ot (20 mmól) 50 ml piridinben külső jeges hűtés közben 3,7 g (22 mmól) 4-metoxi-benzoil-kIoriddal reagáltatunk. Két óra hosszat tartó és 25 °C-on végzett reagáltatás után a reakcióelegyet jégre öntjük, 2 n sósavval megsavanyítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk és bepároljuk. így 6,9 g 4,4-dimetil-6-(4-metoxibenzoil-amino)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidiO-kinolin-2-on kiindulási vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 288-290 °C. A kitennelés 93%-os.

5. példa

8,8-Dimetil-2-(4-piridil)-5,6,7,8-letrahidro-l Hmidazo[4,5-g]kinolin-6-on

A 4. példában leírtakkal analóg módon, 72%-os kitermeléssel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja: 201-202 °C.

6. példa

2-(4-Piridil)-5,6,7,8-tetrahldro-l H-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on

2,4 g (7,7 mmól) 6-izonikotinoil-amino-7-nitro1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont 100 ml metanolban 0,4 g 10%-os palládium/szén katalizátor hozzátétele után hidrogénezünk. A katalizátor elkülönítése után a szűrlet bepárlásával kapott maradékot 80 ml etanol és 15 ml tömény sósav elegyében 24 órán át forraljuk. Ezután ismét bepárlást végzünk, majd a maradékot vízzel és ammóniával kezeljük, leszívatjuk, és az anyagot metanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 300 °C felett van. A kitennelés 62%-nak felel meg. Ή-NMR-spektrum (DDMSO) δ: 2,42-2,49 (t, 2H,

CH₂); 2,94-3,00 (t, 2H, CH₂); 7,09 (IH, fenil); 7,42 (IH, fenil); 7,97-8,00 (2H, piridin); 8,64-8,70 (2H, piridin); 9,97 (s, ΙΗ,ΝΗ).

A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:

a) 100 ml tömény kénsavban levő 37 g (250 mmól) l,2,3,4,-tetrahidro-kinolin-2-ont 0-5 °C közötti hőmérsékleten olyan nitrálósavval nitrálunk, ami 17,3 g 96%-os salétromsav és 30 g tömény kénsav elegyéből áll. Ennek hozzácsepegtetése után a reakcióelegyet még 5 percen át utánakeverjük, ezt követően jégre öntjük, leszívatjuk, és az anyagot vízzel alaposan átmossuk. így 30 g 6-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont kapunk, ami 62%-os kitermelésnek felel meg. A nevezett vegyület olvadáspontja: 202-204 °C.

b) A 30 g (156 mmól) nitrovegyületet 300 ml metanolban 3 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezésnek vetjük alá. A katalizátor elkülönítése, majd az oldószer elpárologtatása után 25 g 6-amino-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-ont kapunk, ez 98%-os kitermelésnek felel meg. A nevezett vegyület olvadáspontja: 178-181 °C.

c) A fenti aminból 13,9 g-ot (85,7 mmól) 200 ml metilén-dikloridban 16,8 g (94,3 mmól) izonikotinsav-klorid-hidrokloriddal acilezünk, 26,3 ml trietil-amin jelenlétében. A reakcióelegy bepárlásával kapott maradékot vízben feliszapoljuk, majd leszívatjuk és szárítjuk. így 22 g (98%-os kitennelés) 6-izonikotinoil-amino-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 232-234 °C.

d) A fentiek szerint előállított amidből 22,7 g-ot (85 mmól) 5 °C hőmérsékleten lassan beadagolunk 120 ml 65%-os salétromsavba. A reakcióelegyet 25 °C-on még egy órán át tovább keverjük, majd jégre öntjük és leszívatjuk. A maradékot szilikagélen tisztítjuk, ennek során futtatószerként metilén-diklorid és ammóniával telített metanol 95 : 5 arányú elegyét használjuk. Ilyen módon 2,4 g 6-izonikotinoil-amino-7nitro-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-on kiindulási vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 285288 °C. Ez 10%-os kitermelésnek felel meg.

7. példa

8,8-Dimeiil-2-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5 -gJizokinolin-5-on g (20,4 mmól) 4,4-dimetil-6-nitro-7-amino-l,2,3,4tetrahidro-izokinolin-l-ont 120 ml metanolban hidrogénezünk 0,5 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében. Ezután a katalizátort elkülönítjük, majd az oldószer elpárologtatása után kapott maradékot (4,3 g) 150 ml metilén-diklorid és 8,4 ml trietil-amin elegyében

5,4 g izonikotinsav-klorid-hidrokloriddal acilezzük. Egy óra eltelte után a reakcióelegyet bepároljuk, és a kapott maradékot vízben feliszapoljuk, majd alapos átdolgozás után leszívatjuk. Ezt követően a még nedves maradékot 100 ml etanol és 20 ml tömény sósav elegyében 24 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és semlegesítjük. Oszlopkromatográfiás tisztítás (szilikagélen, a futtatószer metilén-diklorid és ammóniával telített metanol 15: 1 arányú elegye) és az anyag kifőzése után 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 300 °C felett van. A kitermelés 41%-os.

Ή-NMR-spektrum (DDMSO) δ: 1,36 (s, 6H, 2x

CH₃); 3,30 (s, 2H, CH₂); 7,90 (IH, fenil); 8,07-8,20 (IH, fenil és 2H, piridin); 7,77-7,80 (2H, piridin).

A kiindulási vegyületet az alábbiakban következők szerint állítjuk elő:

HU 205 354 Β

a) 44,5 g (240,5 mmól) 4,4-dímetil-I,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-ont (J. Hét. Chem. 7, 615, 1970) 200 ml tömény kénsavban -10 °C-0 °C közötti hőmérsékleten 10,5 ml 96%-os salétromsav cseppenként történő hozzáadásával nitrálunk. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük, majd leszívatjuk, és vízzel utánamossuk. Szárítás után a maradékot szilikagélen tisztítjuk (a futtatószer metilén-diklorid-etil-acetát 2: 1 arányú elegyet). így 47 g 4,4-dimetil-7-nitro1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 227-230 °C. Ez 85%os kitermelésnek felel meg.

b) A fenti 47 g (204 mmól) anyagot 1000 ml metanolban 3 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort elkülönítjük, majd a szűrlet bepárlásával kapott maradékot felszuszpendáljuk 300 ml etil-acetátban, és ehhez 30 ml ecetsavanhidridet adunk. 30 perc múlva a reakcióelegyet leszívatjuk, és az anyagot etil-acetáttal mossuk. Ilyen módon 46,7 g 4,4-dimetil-7-acetil-amino1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 250-251 °C. Ez 94%-os kitermelésnek felel meg.

c) A fentiek szerint kapott vegyületből 45 g-ot (186 mmól) 300 ml tömény kénsavban 0 °C-on nitrálunk olyan nitrálósav hozzácsepegtetésével, amely 8,5 ml 96%-os salétromsavból és 30 ml tömény kénsavból készült. A nitrálósav hozzáadása után az elegyet még 3 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten tovább keverjük, majd jégre öntjük, leszívatjuk, és az anyagot 400 ml tömény ecetsavból átkristályosítjuk. A 24 g kristályos anyag· a nem kívánt izomerből áll. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot 200 ml etanol és 40 ml tömény sósav elegyében 20 órán át főzzük, majd bepároljuk, vizet adunk hozzá, semlegesítjük, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatografálással (szilikagél; futtatószer etil-acetát-metilén-diklorid 1:10-1:1 arányú elegyei) tisztítjuk. Ilyen módon 11 g 4,4-dimetil-6-nitro-7-amino-l,2,3,4-tetrahídro-izokinolin-l-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 231-234 °C. A kitermelés 25%-os.

8. példa

8,8-DÍinetil-2-(4-pirÍdil)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-lmidazo[4,5-g}izoklnolin-5,7-dion g (82 mmól) 4,4-dimetil-6-nitro-7-amino-8brőm-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l,3-diont 300 ml metanolban 2 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Ezután a katalizátort elkülönítjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 500 ml metilén-diklorid és 50 ml trietil-amin elegyében, hűtés közben lassan beadagolt 24 g izonikotinsav-klorid-hidrokloriddal reagáltatjuk. 4 óra eltelte után a metiléndikloridot elpárologtatjuk, az anyagot vízzel feliszapoljuk, majd leszívatjuk, és a még nedves maradékot 500 ml etanol és 200 ml tömény sósav elegyében 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, semlegesítjük, és oszlopkromatografálással (szilikagél; futtatószer: metilén-diklorid és ammóniával telített metanol 10: 1 arányú elegye) tisztítjuk. Etanol és víz elegyéből végzett átkristályósítás után 12,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, ami 51%-os kitermelésnek felel meg. A vegyület olvadáspontja: 300 °C felett van. ΙΗ-NMR-spektrum (DDMSO) δ: 1,60 (s, 6H, 2 ő CH3);

7,84 (ÍH, fenil); 8,05-8,09 (2H, piridin); 8,28 (1H, fenil); 8,72-8,78 (2H, piridin); 11,24 (s, ÍH, NH).

A kiindulási vegyületet az alábbiakban leírt módon állítjuk elő:

a) 45 g (184 mmól) 4,4-dimetil-7-acetil-amino1.2.3.4- tetrahidro-izokinolin-l,3-diont feloldunk 165 ml tömény kénsav és 17 ml víz elegyében, majd ehhez 33 g ezüst-szulfátot adunk, és külső jeges hűtés közben 9,5 ml brómot csepegtetünk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet 30 percig 25 °C hőmérsékleten tovább keverjük, majd jégre öntjük, és leszívatjuk. A maradékot metilén-diklorid-metanol eleggyel mossuk, a szűrietet bepároljuk, a kapott maradékot etanollal digeráljuk és leszívatjuk. Ilyen módon 42 g 4,4-dimetil-7-acetil-amino-8-bróm-l,2,3,4tetrahidro-izokínolin-l,3-diont kapunk, ami 95%os kitermelésnek felel meg.

b) A fentiek szerint kapott 42 g (130 mmól) anyagot 5 °C hőmérsékleten beadagoljuk 400 ml tömény kénsav és 80 ml 96%-os salétromsav elegyébe. A reakciőelegyet 45 percig 15 °C-on keverjük, majd jégre öntjük, leszívatjuk, és az anyagot vízzel mossuk. így 37 g 4,4-dimetil-6nitro-7-acetil-amino-8-brőm-l,2,3,4-tetrahidro -izokinolin-l,3-diont kapunk, ez 77%-os kitermelésnek felel meg.

c) A fentiek szerint kapott 37 g (100 mmól) vegyületet 350 ml etanol és 175 ml tömény sósav elegyében 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk és így dezacetilezzük. Lehűlés után a reakcióelegyet jégre öntjük, leszívatjuk, és vízzel mossuk, így 27,4 g 4,4-dimetil-6-nitro-7-amíno-8-bróm1.2.3.4- tetrahidro-izokinolin-l,3- dión kiindulási vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 218— 221 °C. Akitermelés 84%-os.

9. példa

8,8-Dimetil-7-hidroxl-2-(4-piridil)~5,6,7,8-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-g] izokinolin-5-οιι A 8. példa szerint kapott vegyületből 5 g-ot (17 mmól) felszuszpendálunk 250 ml dioxán, 250 ml metanol és 25 ml víz elegyében. Ehhez vizes hűtés közben részletekben 0,5 g nátrium-bór-hidridet adunk, és minden egyes hozzáadagolás után a reakciófolyamat végbemenetelét kromatográfiás módszerrel követjük. Amikor az anyag teljesen oldatba ment (70%-os átalakulás) a reakciót megszakítjuk. A terméket egy liter víz hozzáadásával kicsapjuk, ezt azután elpárologtatjuk. Ilyen módon 3,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 260-68 °C. Akitermelés 76%-os.

HU 205 354 Β

10. példa

7.8- Dimetil-2-(4-piridil)-5,6-dihidro-lH-!midazo[4,5-g] izokinolin-5-on

A 9. példa szerint kapott vegyűletből 3,5 g-ot (11,4 mmól) hűtés közben beadagolunk 35 ml tömény kénsavba, ezután a reakcióelegyet 4 óra hosszat 25 ’Con keverjük, majd jégre öntjük, semlegesítjük és leszívatjuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk (a futtatószer: metiién-diklorid és ammóniával telített metanol 10: 1-5 :1 arányú elegye). A cím szerinti vegyületet még egyszer metanollal digeráljuk, és leszívatjuk. így 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 300 ’C feletti. A kitermelés 55%-os.

Ή-NMR-spektrum (DDMSO) d: 2,22 (s, 3H, CH₃);

2,24 (s, 3H, CH₃); 7,72 (IH, feni]); 8,06-8,10 (2H, piridin); 8,44 (IH, fenil); 8,72-8,76 (2H, piridin); 11,00 (s, IH, NH).

11. példa

2-(4-Piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-l H-imidazo[4,5-g] kinoxalin-6,7-dion

2-(4-Piridil)-5-amino-6-nitro-benzimidazolból indulunk ki; és ezt a 3. példában leírtakkal analóg módon hidrogénezzük, majd oxálsav-dietil-észterrel reagáltatjuk. így 45%-os kitermeléssel megkapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 300 ’C felett van.

¹ H-NMR-spektrum (DDMSO) d: 7,06-7,09 (2H, piridin); 7,42 (IH, fenil); 7,47-7,50 (2H, piridin); 8,37 (IH, fenil); 8,90 (s, 2H, 2 öNH); 11,50 (s, IH, NH).

12. példa

5.8- Dimelil-2-(4-pÍridil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-g]kinoxalin-6,7-dion xHCl x H₂O

2,8 g (10 mmól) l,4-dÍmetil-6,7-dinitro-1,2,3,4tetrahidro-kinoxalin-2,3-diont (J. Chem. Soc. 1170, 1962) 80 ml etanolban 0,28 g platina-dioxid katalizátorjelenlétében hidrogénezünk; ezt a műveletet 5 bar nyomás alatt, 16 órán keresztül és 40 ’C hőmérsékleten végezzük. A katalizátor elkülönítése után a szűrlethez 1,07 g (10 mmól) piridin-4-aldehidet és 0,19 g (1 mmól) p-toluolszulfonsav-hidrátot adunk, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül levegő bevezetése közben melegítjük. Ezt követően az elegyet betöményítjük, és etanolos sósavat adunk hozzá. Ilyen módon

1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 270 ’Con (bomlás közben) olvad. A kitermelés 36%-nak felel meg.

13. példa

8.8- Dime:Íl-2-(3-klórfenil)-5,6,7,8-retrahidro-lH· imidazo[4,5-g]kinolin-6-on

a) 50 g (0,21 mmól) 4,4-dimetiI-6-amino-7-nitrol,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont [lásd; 4. példa

e) pont] 3000 ml metanolban 5 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Ezután a katalizátort elkülönítjük, és az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott anyagot etanolból kristályosítjuk. így 35,2 g 4,4-dimetil-6,7-diamíno-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2ont kapunk, melynek olvadáspontja; 192194 ’C. A kitermelés 81%-os.

b) A fenti diaminból 1 g-ot (4,8 mmól) 10 ml polifoszforsavban 0,92 g (5,8 mmól) 3-klór-benzoesavval 160 ’C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverünk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk és leszívatjuk. A maradékot vízben újból felszuszpendáljuk, 2 n ammóniaoldattal semlegesítjük, leszívatjuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 190-193 ’C. Ez 76%-os kitermelésnek felel meg.

14. példa

A 13. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

Vegyület és jelölése	Kiterme- Olvadáspont ’C
lés %	(oldószer)
a) 8,8-dimetil-2-(4-kinolinil)-5,6,7,8-tetrahidro-lHimidazo[4,5-g]kinolin-6on-dihidroklorid	60	265-268 (CH3)2CHOH
b) 8,8-dimetil-2-(4-metílfenil)-5,6,7,8-tetrahidrolH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on	84	205-207 CH30H
c) 8,8-dimetil-2-(2-met- oxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahid- ro-lH-imidazo[4,5-g]ki- nolin-6-on	25	240-242 CH3COOC2H5
d) 8,8-dimetil-2-(4-piridazinil)-5,6,7,8-tetrahidroIH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on	42	>300 CH3OH
'H-NMR-spekirum (DDMSO) δ:	1,33 (2, 6H,	2xCH3); 2,39 (s,

2H, CH₂); 7,16 (IH, fenil); 7,60 (IH, fenil); 8,16-8,19 (IH, piridazin); 9,82 (IH, piridazin); 10,18 (s, IH, NH).

e) 8,8-dimetil-2-(2-fenil-	15	>300
eten-l-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1H- i mid azo [4,5-g] ki -		CH3COOC2H5
nolin-6-on
'H-NMR-spekirum (DDMSO) δ: 1,30 (s, 6H, 2 xCH3); 2,36 (s, 2H,
CH2); 7,04-7,66 (7H, fenil + 2H, CH -	CH); 10,04 (s, IH, NH).
f) 8,8-dimetil-2-(l-hexil)5,6,7,8-tetrahidro-lH-imi-	62	214-215 CH3COOC2H5
dazo[4,5-g]kinolin-6-on
g) 8,8-dimetil-2-(4-klór-fe-	48	>300
nil)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-		CH3OH

imidazo[4,5-g]kinolin-6-on ’H-NMR-spekinim (DDMSO) 5: 1,31 (s, 6H,2xCH₃₎; 2,37 (s, 2H, CH₂); 7,11 (IH, fenil); 7,50 (IH, fenil); 7,58-7,61 (2H, fenil); 8,10-8,15 (2H, fenil); 10,08 (s, IH, NH).

HU 205 354 Β

75. példa

8,8-Dimetil-2-(4-metoxi-benzoil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on

a) 3 g (14,6 mmól) 4,4-dimetil-6,7-diaminol,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont [lásd: 13. példa a) pont] feloldunk 100 ml etanolban, majd ehhez 1,7 g (16,1 mmól) bróm-ciánt adunk, és az elegyet 25 °C hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük. Az elegy bepárlásával kapott maradékot újra etanolban oldjuk, majd lehűtjük, és kb. 10 ml térfogatúra betöményítjük. Ekkor az elegyhez acetont adunk, és leszívatjuk. Ilyen módon 94%-os kitermeléssel 4,25 g 8,8-dimetil-2-amin'o-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5 -g]kinolin-6-ont kapunk, hidrobromidja formájában. Ennek olvadáspontja: > 300 °C.

b) A fenti hidrobromidból 4,0 g-ot (12,8 mmól) 80 ml piridinben 3,3 g (19,2 mmól) 4-metoxibenzoil-kloriddal 8 órán át keverünk 50 °C hőmérsékleten. Ezután az elegyet bepároljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk és 2 n ammóniaoldattal meglúgosítjuk, majd a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így 3 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: > 300 °C. Ez 64%-os kitermelésnek felel meg.

’H-NMR-spektrum (DDMSO) δ: 1,29 (2, 6H, 2x

CH₃); 2,30 (s, 3H, OCH₃); 2,35 (s, 2H, CH₂); 6,54 (IH, fenil); 7,00-7,49 (5H, fenil); 10,02 (s, 2H, 2x NH).

16. példa

A 15. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületet:

Vegyület és jelölése	Kiterme- Olvadáspont °C
lés %	(oldószer)
a) 8,8-dimetil-2-(4-piridilkarbonil-amino)-5,6,7,8tetrahidro-IH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on	80	230-233 CH3OH

17. példa

8.8- Dimetil-2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on g (9,7 mmól) 4,4-dimetil-6,7-diamino-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont [lásd: 13. példa a) pont] feloldunk 50 ml 2 n sósavban, majd az oldatba 1 órán keresztül foszgént vezetünk. Ezután az elegyet leszívatjuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: > 300 °C. A kitermelés 72%-os.

’H-NMR-spektrum (DDMSO) & 1,21 (s, 6H, 2xCH₃);

2,28 (s, 2H, CH₂); 6,54 (IH, fenil); 6,79 (IH, fenil); 9,87 (s, IH, NH); 10,28 (s, IH, NH); 10,36 (s, IH, NH).

18. példa

8.8- DÍmetll-2-[4-(lH-im!dazol-Til)-fenÍl]-5,6,7,8telrahidro-1 H-iinidazo[4,5-g]kinolin-6-on

120 ml etanolba beadagolunk 2 g (9,7 mmól) 4,4-dimetil-6,7-diamino-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont [lásd: 13. példa a) pont], 1,67 g (9,7 mmól) 4-(lH-imidazol-l-il)-benzaldehidet és 0,17 g p-toluolszulfonsavat, majd ezt a reakcióelegyet 3 órán át levegő bevezetése és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezután bepároljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk és 2 n ammóniaoldattal semlegesítjük. Metanolból végzett átkristályosítás után 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: > 300 °C. A kitermelés 49%-os.

Ή-NMR-spektrum (DDMSO) δ: 132 (s, 6H, 2 x CH₃);

2,38 (s, 2H, CHJ; 7,08-8,35 (6H, fenil + 3H, imidazol); 10,09 (s, IH, NH).

19. példa

A 18. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

Vegyület és jelölése	Kiterme- Olvadáspont °C
lés %	(oldószer)
a) 8,8-dimetil-2-(2-metoxi-4-dietil-amino-fenil)5,6,7,8-tetrahidro-lH-imid- azo[4,5-g]kinolín-6-on	52	183-185 CH3COOC2H5
b) 8,8-dimetil-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-5,6,7,8tetrahidro-IH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on	35	200-204 CH30H
c) 8.8-dimetil-2-(4-dietilamino-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5g]kinolin-6-on x toluolszulfonsav	63	320-321 CH3OH/etilace- tát
d) 8,8-dimetil-2-(4-dietilamino-2-alIil-oxi-fenil)5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on	47	185-186 CH30H

20. példa

8,8-Dimetil-2-(3-metil-IH-pirazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahtdro-1 H-iimdazo[4,5-g] klnolin-6-on

1,5 g (13,6 mmól) 3-metil-lH-pirazol-5-aldehidet

4,5 g nátrium-hidrogén-szulfíttal 9 ml vízben 3 órán át 60 °C hőmérsékleten keverünk. Ezután az elegyet bepároljuk, és a maradékot 40 ml etanolban 2,79 g (13,6 mmól) 4,4-dimetil-6,7-diamino-l,2,3,4-tetrahidrokinoün-2-onnal 3 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, miközben a reakcióelegyen át levegőt buborékoltatunk keresztül. Ezután az etanol felét ledesztilláljuk, az elegyhez vizet adunk és leszívatjuk. A maradékot etil-acetátmetanol elegyből átkristályosítjuk. így 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, melyben olvadáspontja: 242-245 °C. A kitermelés 82,5%-nak felel meg.

HU 205 354 Β

27. példa

A 20. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyűleteket:

Vegyület és jelölése	Kiterme- Olvadáspont °C
lés %	(oldószer)
a) 8,8-dimetil-2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-5,6,7,8tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on	62	206-211 EtOH/H2O
b) 8,8-dimetil-2-(4-dietilamino-2-hidroxi-fenil)5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on	73	280-281 CH3OH/CH2C12
c) 8,8-dimetil-2-[4-(l-pirrol id in il)-fe n il]-5,6,7,8tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on	61	220-221 CH3OH
d) 8,8-dimetil-2-(4-metil- merkapto-fenil)-5,6,7,8tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on	69	325-330 EtOH
e) 8,8-dimetil-2-(4-etoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidrolH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on	74	255-259 EtOH
f) 8,8-dimetil-2-(4-pentiloxi-feni I)-5,6,7,8-tetrah idro-1 H-imidazo[4,5 -gjki- nolin-6-on	82	251-253 izopropanol

visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban lehajtjuk, a maradékot vízben oldjuk, ammóniaoldattal meglúgosítjuk, leszívatjuk, és az anyagot vízzel mossuk. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 290-294 °C.

24. példa

8,8-Dimetil-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidró-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on

3,0 g 6,7-diamino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont és 1,5 ml benzaldehidet 50 ml etanol és 5 ml tömény ecetsav elegyében 20 órán át keverünk. Ezután az oldószer felét vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk és leszívatjuk. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 296298 °C.

25. példa

A 24. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyűleteket:

Vegyület és jelölése	Kiterme- Olvadáspont °C
lés %	(oldószer)
a) 8,8-dimetil-2-(2-tienil)-	51	378-382
5,6,7,8-tetrahidro-lH-imid-		EtOH
azo[4,5-g]kinolin-6-on

b) 8,8-dimetil-2-(2-allil-	23 233-235
oxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahid-	Szilikagélen végzett
ro-lH-imidazo[4,5-g]ki-	tisztítás, metilén-diklo-
nolin-6-on	rid és ammóniával telített metanol 98 : 2 arányú eiegyével

22. példa

8.8- DimelÍl-2-(4-hidroxi-szulfonil-fenil)-5,6,7,8-tetrahid)v-JH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on

A 13. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon, 1,86 g (9,1 mmól) 4,4-dimetil-6,7-diamino-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-onból és 2,5 g (9,2 mmól) 4-(4-morfolino-szulfonil)-benzoesavból kiindulva polifoszforsavban 160 °C-on végzett reakcióval 3 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja > 300 °C (metanolból). Ez 91%-os kitermelésnek felel meg. ’H-NMR-spektrum (DDMSO) δ: 1,34 (s, 6H, 2 xCH₃);

2,45 (s, 2H, CH₂); 7,29 (IH, fenil); 7,63 (IH, fenil);

7,91-7,95 (2H, fenil); 8,10-8,14 (2H, fenil); 10,40 (s, IH, NH).

23. példa

2.8.8- Trimeül-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on

3,1 g 6,7-diamino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont és 2,8 ml ecetsavanhidridet 50 ml etanolban 30 percig szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az elegyhez 20 ml tömény sósavat adunk, és azt 18 órán át

26. példa

8.8- Dimetil-2-(4-ciano-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-lHimidazo[4,5-g]kinolin-6-on

4,1 g 4,4-dimetil-6,7-diamino-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont és 2,6 g 4-ciano-benzaldehidet 100 ml etanolban 7 napon át levegő bevezetése közben 25 °C hőmérsékleten keverünk. Ezt követően az elegyet 10 ml térfogatra betöményítjük, 10 ml vizet adunk hozzá, leszívatjuk, majd az anyagot etanol és víz 1: 1 arányú elegyéböl átkristályosítjuk. Ilyen módon 5 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 228-233 °C.

27. példa

8.8- Dimetil-2-(4-amino-karbonil-fenil)-5,6,7,8-tetraliidro-l H-Íinidazo[4,5-g]kinolin-6-on

A 26. példa szerint kapott vegyületből 3,6 g-ot beadagolunk 70 ml tömény kénsavba, és az elegyet 24 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően jégre öntjük, tömény ammóniaoldattal semlegesítjük, majd leszívatjuk, és vízzel alaposan mossuk. Ilyen módon, etanolvíz elegyéböl végzett kristályosítás után, 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 317-319 °C.

HU 205 354 Β

28. példa

8.8- Dimetil-2-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahÍdro-JH-imidazo[4,5-gjkinolin-dihidroklorid

2,5 g (8,5 mmól) 8,8-dimetil-2-(4-piridil)-5,6,7,8tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-ont (lásd: 5. példa) lassan beadagolunk 4,3 g lítium-alumíniumhidridnek 150 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójába, majd ezt a reakcióelegyet 8 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a lítiumalumínium-hidrid feleslegét telített nátrium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk, majd az elegyet három ízben metilén-diklorid-metanol (99 : 1) eleggyel extraháljuk. A kivonatok bepárlásával kapott maradékot szilikagélen tisztítjuk (futtatószer: metilén-diklorid/5% metanol). A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat bepároljuk, majd az anyagot izopropanolban oldjuk, és etanolos sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, ezután a kristályokat leszívatjuk. Ilyen módon dihidroklorid formájában 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 240-242 °C.

29. példa

8.8- Dimetil-2-(4-dietil-amino-2-propÍl-oxi-fenil)5.6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on g 8,8-dimetil-2-(4-dietil-amino-2-allil-oxi-fenil)5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-ont etanolban hidrogénezünk palládium/szén katalizátor jelenlétében. Miután a hidrogén felvétele befejeződött, a katalizátort elkülönítjük, az oldatot betöményítjük, és az anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 147-148 °C.

30. példa

A 26. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

Vegyület és jelölése	Kiterme- Olvadáspont °C
lés %	(oldószer)
a) 8,8-dimetiI-2-(fenil-me-	65	293-303
til)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-		etil-acetát
imidazo[4,5-g]kinolin-6-on
b) 8,8-dimetil-2-(4-triflu-	58	325-330
or-metil-fenil)-5,6,7,8-tet-		oszlopkroma-
rahidro-lH-imidazo[4,5-		tografálás után
g]kinolin-6-on
c) 8,8-dimetil-2-(l-naftil)-	68	212-220
5,6,7,8-tetrahidro-l H-imid-		oszlopkroma-
azo[4,5-g]kinolin-6-on		tografálás után
d) 8,8-dimetil-2-(4-hídr-	49	245-249
oxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahid-		oszlopkroma-
ro-lH-imidazo[4,5-g]ki-		tografálás után
nolin-6-on

Vegyület és jelölése Kiterme- Olvadáspont °C lés % (oldószer)

e) 8,8-dimetil-2-(3-hidroxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-g]kino- Iin-6-on	63	335-340 etil-acetát
f) 8,8-dimetil-2-(4-terc-	72	345-347

butil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-Ímídazo[4,5g]kínolin-6-on

g) 8,8-dimetil-2-(2-furil)- 46 > 300

5,6,7,8-tetrahidro-1 H-imi- EtOH dazo[4,5-g]kinolin-6-on 'H-NMR-spektrum (DDMSO) δ: 1,30 (s, 6H, 2xCH₃); 2,36 (s, 2H, CH₂); 6,68 (IH, furán); 7,06 (IH, fenil); 7,09-7,10 (IH, furán); 7,44 (IH, fenil); 7,86-7,87 (1H, furán); 10,05 (s, IH, NH).

h) 8,8-dimetil-2-(2-metil- 48 > 300

3-hidroxi-5-hidroxi-metiI- CH₃OH/H₂O piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5g]kinolin-6-on ‘H-NMR-spekirum (DDMSO) δ: 1,33 (s, 6H, 2xCH₃); 2,39 (s, 2H, CH₂); 2,47 (s, 3H, CH₃); 4,76 (s, 2H, CH^; 7,22 (IH, fenil); 7,70 (IH, fenil); 8,01 (IH, piridin); 10,23 (s, IH, NH).

i) 8,8-dimetiI-2-(4-nitro- 92 352-357 fenil)-5,6,7,8-tetrahidro- EtOH/5% H₂O

H-imídazo[4,5-g]kinolin-6-on

31. példa

8.8- Dmietil-2-(4-klór-2-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-IH-imldazo[4,5-g]kinolin-6-on

A 2. példában leírtakkal analóg módon, 4-klór-2-metoxi-benzoil-kloridból és 4,4-dimetil-6,7-diaminol,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-onból [lásd: 13. példa a) pont], kiindulva oszlopkromatografálás után 58%-os kitermeléssel kapjuk meg a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja: 300-303 °C.

32. példa

8.8- Diinetil-2-(2-indolil)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on

A 2. példában leírtakkal analóg módon, indol-2-karbonsav-kloridból és 4,4-dimetiI-6,7-diamino-l,2,3,4tetrahídro-kinolin-2-onból [lásd: 13. példa a) pont] kiindulva oszlopkromatografálás után 45%-os kitermeléssel kapjuk meg a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja: 264-267 °C.

33. példa

8.8- DÍmeril-2-(4-metil-szulfoml-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on ml tömény ecetsavban levő 3,6 g (11 mmól) 8,8dimetil-2-(4-metiI-merkapto-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro14

HU 205 354 Β lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-ont [lásd 21. példa d) vegyülete] 7,2 ml hidrogén-peroxiddal három napon át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 10 ml térfogatra betőményítjük, majd étert adunk hozzá, leszívatjuk, és az anyagot oszlopkromatografálással tisztítjuk (futtatószer: metilén-diklorid-metanol-tömény ecetsav 30: 1: 0,1 arányú elegy). A megfelelő frakciókat bepároljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk, ammóniával meglúgosítjuk, majd leszívatjuk, és az anyagot vízzel mossuk. Ilyen módon 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 219-222 °C. Ez 59%-os kitermelésnek felel meg.

34. példa

8.8- DimetÍl-2-(4-metil-szulfonil-oxi-fenil)-5,6,7,8· telrahidro-1 H-imidazo[4,5-g] kinolin-6-on

2g (6,5 mmól) 8,8-dimetil-2-(4-hidroxi-fenil)-5,6,7,8tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-ont [lásd 30. példa d) vegyülete] felszuszpendálunk 10 ml vízben, majd ehhez külső jeges hűtés közben felváltva 5 ml (65 mmól) metán-szulfonsav-kloridot és 50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk oly módon, hogy az elegy pHja mindig 10-13 között legyen. Areakció befejezése után az elegyet leszívatjuk, az anyagot vízzel mossuk, és oszlopkromatografálással tisztítjuk (futtatószer: metilén-diklorid-metanol-ecetsav 10: 1: 0,2 arányú elegy), A megfelelő frakciókat bepároljuk, a kapott anyagot vízben szuszpendáljuk, ammóniaoldattal meglúgosítjuk, leszívatjuk és vízzel mossuk. Ilyen módon 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 209-215 °C. A kitermelés 68%-os.

35. példa

8.8- Dimetil-2-(4-propll-szulfonil-oxi-fenil)-5,6,7,8tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on g (6,5 mmól) 8,8-dimetil-2-(4-hidroxi-fenil)5.6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-onból és 7,3 ml (65 mmól) 1-propánszulfonsav-kloridból indulunk ki és a 34. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk. Ilyen módon 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 148-156 °C. Ez 56%os kitermelésnek felel meg.

36. példa

8.8- Dimetil-2-(4-karboxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidrolH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on

6,8 g (21,5 mmól) 8,8-dimetil-2-(4-ciano-fenil)5.6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-ont (lásd 26. példa) 100 ml etanolban levő 14 g kálium-hidroxiddal két napon át visszafolyatás közben forralunk. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízbe felvesszük és tömény sósavval megsavanyítjuk, így sárga színű amorf por alakjában 7,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 365-370 °C.

37. példa

8.8- Dimetil-2-(4-hidroxi-meiil-fenil)-5,6,7,8-teirahidro-lH-imldazo[4,5-g]kinolin-6-on

A 36. példa szerint előállított 8,8-dimetil-2-(4-karboxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-onból 3,35 g-ot (10 mmól) feloldunk 100 ml dlmetil-formamidban, és a tapadó víz nyomainak eltávolítására ezt az oldatot 50 ml térfogatra betöményítjük. Ezután előbb 1,4 ml trietil-amint, majd 0-5 °C hőmérsékleten 0,95 ml klór-hangyasav-etil-észtert csepegtetünk hozzá. Ebbe az oldatba azután 5—10 °C hőmérsékleten 30 ml dimetil-formamidban oldott 1 g nátrium-bór-hidridet csepegtetünk. A dimetil-formamid ledesztillálását követően az anyaghoz vizet adunk, 2 n sósavval megsavanyítjuk, leszívatjuk, és az anyagot oszlopkromatografálással tisztítjuk (futtatószer: metilén-diklorid és ammóniával telített metanol 10:1 arányú elegye). Etanolból végzett kristályosítással 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, ami 25%-os kitermelésnek felel meg. A vegyület olvadáspontja: 214-232 °C.

38. példa

8.8- Dimetíl-2-(4-amino-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-lHiinidazo[4,5-g]kinolin-6-on g 8,8-dimetil-2-(4-nitro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-ont [30. példa i) vegyülete] metanolban palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátor elkülönítése után az oldatot bepároljuk, majd a maradékot 2 n sósav és etanol 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. így 7,8 g cím szerinti vegyületet kapunk hidrokloridja formájában, amely 305-308 ^eC-on (bomlás közben) olvad.

39. példa

8.8- Dimetil-2-[4-(l -pirrolil)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-g]kinotin-6-on

A 38. példa szerinti 8,8-dimetil-;2-(4-amino-fenil)5,6,7,8-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-g]kinolin-6-onból 3,06 g-ot 30 ml tömény ecetsav, 5 ml víz, két csepp tömény sósav és 1,32 ml 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurán elegyében 20 órán át 25 °C hőmérsékleten állni hagyunk. Ezután 100 ml vízzel hígítjuk, ammóniaoldattal meglúgosítjuk és vízzel mossuk. Az anyagot etanolból kristályosítjuk, és így 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, ami 329-350 °C-on (bomlás közben) olvad.

40. példa

8.8- D!metil-2-(4-meioxi-fenil-ammo)-5,6,7,8-tetrahidro-IH-imidazo[4,5-g]kinoliti-6-on

a) 30 ml metilén-dikloridban előkészítünk 2,7 g (10 mmól) l,l-diklór-l,l-difenoxi-metánt és

2,8 ml (20 mmól) trietil-amint, majd külső jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk

1,2 g (10 mmól) p-anizidint 10 ml metilén-dikloridban oldva. 25 °C-on végzett egyórás reagáltatás után az elegyhez vizet adunk, majd a szerves fázist két ízben vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 2,9 g N-(4-metoxi-fenil)-difenoxi-imido-karbonátot kapunk, ami 91%-os kitermelésnek felel meg.

b) A kapott 2,9 g N-(4-metoxi-fenil)-difenoxiimido-karbonátot és 2,0 g (10 mmól) 4,4-di15

HU 205 354 Β metil-6,7-díamino-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2ont [lásd 13. példa a) pont] 100 ml izopropanolban 10 órán át 70 °C hőmérsékleten keverünk. Az oldószer elpárologtatása után kapott maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk (futtatószer. metilén-diklorid-metanol 50: 120 :1 elegy). Ilyen módon 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 283-287 °C. A kitermelés 72%-os.

41. példa

A 20. példában leírtakkal analóg módon eljárva kaphatjuk a következő vegyületeket:

a) a 8,8-dímetil-2-decil-5,6,7,8-tetrahidro-lHimid-azo[4,5-g]kinolin-6-ont, 78 %-os kitermeléssel, op.: 172-175 °C;

b) a 8,8-dimetil-2-(l,3-pentadien-l-il)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-ont, 63%os kitermeléssel, op.: 193-200 °C.

Claims (8)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (1) általános képletű triciklusos benzimidazolok és tautomerjeik, valamint mindezek fiziológiai szempontból elviselhető, szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sói előállítására, a képletben

   Rj jelentése egy (Π) általános képletű fenilcsoport, amelyben

   R₂, R₃ és R₄ jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoportot, karboxilcsoportot, karbamoilcsoportot, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-csoportot, nitrocsoportot, halogénatomot, aminocsoportot, hidroxilcsoportot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 17 szénatomos alkoxicsoportot, 2-5 szénatomos alkenil-oxí-csoportot, hidroxi-(l4 szénatomos alkil)-csoportot, di-(l-4 szénatomos alkil)-amíno-csoportot, 1imidazolíl-csoportot, trifluor-metil-csoportot, cianocsoportot, hidroxi-szulfonilcsoportot, pirrolilcsoportot vagy pirrolidinilcsoportot képvisel, vagy

   R_t metilén-dioxi-fenil-csoportot jelent, vagy jelentése furilcsoport, tienilcsoport, naftilcsoport, piridilcsoport, kinolinilcsoport, piridazinilcsoport, indolilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirazolilcsoport, vagy pedig amennyiben X jelentése vegyértékkötés,

   R_t I—10 szénatomos alkilcsoportot, hidroxilcsoportot,

   4—7 szénatomos alkadiénilcsoportot vagy aminocsoportot jelent,

   X jelentése vegyértékkötés, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, iminocsoport -CO-NH-csoport vagy 2-5 szénatomos alkeniléncsoport,

   A jelentése = C(l-4 szénatomos alkil)₂-csoport, metiléncsoport, nitrogénatom, =CH(l-4 szénatomos alkil)-csoport, iminocsoport, =N(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ' B jelentése metilidincsoport, karbonilcsoport, = C(I-4 szénatomos alkil)₂-csoport, metiléncsoport, =CHOH-csoport,

   C jelentése karbonilcsoport, iminocsoport, metincsoport vagy metiléncsoport, és

   D jelentése iminocsoport, karbonilcsoport, nitrogénatom, vagy = N(l-4 szénatomos alkil)-csoport, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (III) általános képletű, vagy valamely (IV) általános képletű vegyületet, melyekben R_b X, A, B, C és D jelentése a fentiekben már megadott, hidrogénezünk, és benzimidazol-származékká ciklizálunk, vagy

   b) valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol

   A, B, C és D a fentiekben megadott jelentésű, egy (VI) általános képletű vegyülettel - melyben Rj és X a fentiekben megadott jelentésű, és Y valamilyen kőnynyen lehasítható csoport - reagáltatunk - vagy

   c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Rj aminocsoportot vagy hidroxilcsoportot képvisel és X egyúttal vegyértékkötést jelent, egy (V) általános képletű vegyületet, ahol A, B, C és D jelentése a fentiekben megadott, karbonilcsoport, vagy iminocsoport bevitelére alkalmas reagenssel, célszerűen foszgénnel, l,l’-karbonil-diimidazollal, klór-hangyasav-észterrel, karbamiddal vagy brőm-ciánnal reagáltatunk, vagy

   d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben A és D nitrogénatomot, míg B és C szénatomot képvisel, valamely (VII) általános képletű vegyületet, ahol Rj és X jelentése a fentiekben már megadott, egy (VIII) általános képletű vegyülettel ebben a képletben R₅ és Rg azonosan vagy eltérően hidrogénatomot, alkilcsoportot, alkoxicsoportot, halogénatomot vagy hidroxilcsoportot képvisel - ciklizálunk, majd kívánt esetben egy vagy több következő átalakítást hajtunk végre:

   i) kívánt esetben egy, a kapott (I) általános képletű vegyület ABCD-gyűrűjén lévő karbonilcsoportot = CH-OH-csoporttá redukálunk, vagy ii) kívánt esetben egy kapott (Ib) általános képletű vegyületet (Ic) általános képletű vegyületté dehidratálunk, vagy iii) kívánt esetben egy R, helyén aminocsoportot tartalmazó kapott vegyületet X helyén -CONH-csoportot és Rj helyén 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-csoportot tartalmazó vegyületté acilezünk, vagy iv) kívánt esetben egy R₂, R₃ vagy R₄ helyén cianocsoportot tartalmazó kapott vegyület cianocsoportját NH₂-CO-csoporttá alakítjuk, vagy

   v) kívánt esetben egy a kapott (I) általános képletű vegyület ABCD-gyűrűjén lévő karbonilcsoportot metiléncsoporttá redukálunk, vagy vi) kívánt esetben egy R₂, R₃ vagy R₄ helyén 2-5 szénatomos alkenil-oxi-csoportot tartalmazó kapott vegyületet R₂, R₃ vagy R₄ helyén 2-5 szénatomos alkil-oxi-csoportot tartalmazó vegyületté redukálunk, vagy vii) kívánt esetben egy R₂, R₃ vagy R₄ helyén 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot tartalmazó kapott ve16

   HU 205 354 Β gyülétet R₂, R₃ vagy R₄ helyén 1-4 szénátomos alkilSO₂-csopo'rtot tartalmazó vegyületté oxidálunk, vagy viii) kívánt esetben egy R₂, R₃ vagy R₄ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó kapott vegyületet R₂, R₃ vagy R₄ helyén 1-4 szénatomos alkilszulfonil-oxi-csoportot tartalmazó vegyületté acilezünk, vagy ix) kívánt esetben egy R₂, R₃ vagy R₄ helyén cianocsoportot tartalmazó kapott vegyületet R₂, R₃ vagy R₄ helyén karboxiesoportot tartalmazó vegyületté hidrolizálunk, vagy

   x) kívánt esetben egy R₂, R₃ vagy R₄ helyén nitrocsoportot tartalmazó kapott vegyületet R₂, R₃ vagy R₄ helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületté redukálunk, vagy xi) kívánt esetben egy R, helyén amino-fenil-csoportot és X helyén vegyértékkötést tartalmazó kapott vegyületet sav és 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal reagáltatva R, helyén fenilcsoportot, R₂ és R₃ helyén hidrogénatomot és R₄ helyén l-pirrolilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy xii) kívánt esetben bármelyik kapott vegyületből valamilyen szervetlen vagy szerves savval fiziológiailag elfogadható sót képzünk.

   Elsőbbsége: 1988.01.15.)
2. 2. Eljárás az (I) általános képletű triciklusos benzimidazolok és tautomerjeik, valamint mindezek fiziológiai szempontból elviselhető, szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sói előállítására, a képletben Rj jelentése egy (II) általános képletű fenilcsoport, amelyben

   R₂, R₃ és R₄ jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatomot, 1—5 szénatomos alkil-szulfonil-oxicsoportot, karboxilcsoportot, karbamoilcsoportot, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoportot, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoportot, nítrocsoportot, halogénatomot, aminocsoportot, hidroxilcsoportot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-7 szénatomos alkoxicsoportot, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-csoportot, hidroxi-(l—4 szénatomos alkil)-csoportot, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoportot, 1-imidazolil-csoportot, trifluor-metil-csopoitot vagy cianocsoportot képvisel, vagy

   Rj jelentése furilcsoport, tienilcsoport, naftilcsoport, piridilcsoport, kinolilcsoport, piridazinilcsoport, indolilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirazolilcsoport, vagy pedig amennyiben X jelentése vegyértékkötés

   R] 1-10 szénatomos alkilcsoportot, hidroxilcsoportot, 4-7 szénatomos alkadiénilcsoportot vagy aminocsoportot jelent,

   X jelentése vegyértékkötés, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, iminocsoport, -CONH-csoport vagy 2-5 szénatomos alkeniléncsoport,

   A jelentése =C(l-4 szénatomos a]kil)₂-csoport, metiléncsoport, nitrogénatom, =CH(l-4 szénatomos alkil)-csoport, iminocsoport, = N(l-4 szénatomos alkil)-csoport,

   B jelentése metilidincsoport, karbonilcsoport, =C(l-4 szénatomos alkil)₂-csoport, metiléncsoport, = CHOH-csoport,

   C jelentése karbonilcsoport, iminocsoport, metincsoport vagy metiléncsoport és

   D jelentése iminocsoport, karbonilcsoport, nitrogénatom, vagy = N(l-4 szénatomos alkil)-csoport, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (III) általános képletű, vagy valamely (IV) általános képletű vegyületet, melyekben R_b X, A, B, C és D jelentése a fentiekben már megadott, hidrogénezünk, és benzimidazol-származékká ciklizálunk, vagy

   b) valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol A, B, C és D a fentiekben megadott jelentésű, egy (VI) általános képletű vegyülettel - melyben-Rí és X a fentiekben megadott jelentésű, és Y valamilyen könynyen lehasítható csoport - reagáltatunk - vagy

   c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R, aminocsoportot vagy hidroxilcsoportot képvisel és X egyúttal vegyértékkötést jelent, egy (V) általános képletű vegyületet, ahol A, B, C és D jelentése a fentiekben megadott, karbonilcsoport vagy iminocsoport bevitelére alkalmas reagenssel, célszerűen foszgénnel, Ι,Ι’-karbonil-diimidazollal, klór-hangyasav-észterrel, karbamiddal vagy bróm-ciánnal reagáltatunk, vagy

   d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben A és D nitrogénatomot, míg B és C szénatomot képvisel, valamely (VII) általános képletű vegyületet, ahol R| és X jelentése a fentiekben már megadott, egy (VIII) általános képletű vegyülettel ebben a képletben R_s és R₆ azonosan vagy eltérően hidrogénatomot, alkilcsoportot, alkoxicsoportot, halogénatomot vagy hidroxilcsoportot képvisel - ciklizálunk, majd kívánt esetben egy vagy több következő átalakítást hajtunk végre:

   i) kívánt esetben egy a kapott (I) általános képletű vegyület ABCD-gyűrűjén lévő karbonilcsoportot - CH-OH-csoporttá redukálunk, vagy ii) kívánt esetben egy kapott (lb) általános képletű vegyületet (Ic) általános képletű vegyületté dehidratálunk, vagy iii) kívánt esetben egy R, helyén aminocsoportot tartalmazó kapott vegyületet X helyén -CONH-csoportot és R| helyén 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-csoportot tartalmazó vegyületté acilezünk, vagy iv) kívánt esetben egy R₂, R₃ vagy R₄ helyén cianocsoportot tartalmazó kapott vegyület cianocsoportját NH₂-CO-csoporttá alakítjuk, vagy

   v) kívánt esetben egy, a kapott (I) általános képletű vegyület ABCD-gyűrűjén lévő karbonilcsoportot metiléncsoporttá redukálunk, vagy vi) kívánt esetben egy R₂, R₃ vagy R₄ helyén 2-5 szénatomos alkenil-oxi-csoportot tartalmazó kapott vegyületet R₂, R₃ vagy R₄ helyén 2-5 szénatomos alkiloxi-csoportot tartalmazó vegyületté redukálunk, vagy vii) kívánt esetben egy R₂, R₃ vagy R₄ helyén 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot tartalmazó kapott vegyületet R₂, R₃ vagy R₄ helyén 1-4 szénatomos alkilS0₂-csoportot tartalmazó vegyületté oxidálunk, vagy

   HU 205 354 Β viii) kívánt esetben egy R₂, R₃ vagy R₄ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó kapott vegyületet R₂, R₃ vagy R₄ helyén 1-4 szénatomos alkilszulfonil-oxi-csoportot tartalmazó vegyületté acilezünk, vagy ix) kívánt esetben egy R₂, R₃ vagy R₄ helyén cianocsoportot tartalmazó kapott vegyületet R₂, R₃ vagy R₄ helyén karboxicsoportot tartalmazó vegyületté hidrolizálunk, vagy

   x) kívánt esetben egy R₂₎ R₃ vagy R₄ helyén nitrocsoportot tartalmazó kapott vegyületet R₂, R₃ vagy R₄ helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületté redukálunk, vagy xi) kívánt esetben egy R! helyén amino-fenil-csoportot és X helyén vegyértékkötést tartalmazó kapott vegyületet sav és 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal reagáltatva Rj helyén fenilcsoportot, R₂ és R₃ helyén hidrogénatomot és R₄ helyén 1-pirrolilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy xii) kívánt esetben bármelyik kapott vegyületből valamilyen szervetlen vagy szerves savval fiziológiailag elfogadható sót képzünk.

   (Elsőbbsége: 1987. 01.17.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben a triciklusos gyűrűrendszer

   5.6.7.8- tetrahídro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on,

   7.8- dihidro-lH-imidazo[4,5-g]kÍnazolin-8-on,

   2.3.5.6.7.8- hexahidro-lH-imidazof4,5-g]kinolin-2, 6- dión,

   5.6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]izokinoIin-5on,

   5.6- dihidro-lH-imidazo[4,5-g]izokinolin-5-on,

   5.6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]izokinolin-5,7dion,

   5.6- dihidro-lH-imidazo[4,5-g]kinoxalin-6-on,

   5.6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinoxalin-6,7dion,

   5.6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on,

   5.6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin, valamint ezeknek az A, B, C és D gyűrűtagokat tartalmazó része egy vagy két metilcsoportot, illetve hidroxilcsoportot hordoz helyettesítőként, azzal jellemezve; hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelő (III) vagy (IV), (V) és (VI), valamint (VII) és (VIII) általános képletű vegyületekből indulunk ki, majd kívánt esetben egy vagy több utólagos átalakítási műveletet végzünk.

   (Elsőbbsége: 1988.01.15.)
4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben a triciklusos gyűrűrendszer
5. 5.6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on,

   7.8- dihídro-IH-imidazo[4,5-g]kinazolin-8-on,

   2.3.5.6.7.8- hexahidro-IH-imidazo[45-g]kinolin-2,6dion,

   5.6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]izokinolin-5-on,

   5.6- dihidro-1 H-imidazo[4,5-g] izokinol in-5-on,

   5.6.7.8- tetrahidro-lH-ímidazo[4,5-g]izokinolin-5,7dion,

   5.6- dihidro-lH-imidazo[4,5-g]kinoxaIin-6-on,

   5.6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinoxalin-6,7 -dión,

   5.6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin-6-on,

   5.6.7.8- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-g]kinolin, valamint ezeknek az A, B, C és D gyűrűtagokat tartalmazó része egy vagy két metilcsoportot, illetve hidroxilcsoportot hordoz helyettesítőként, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelő (III) vagy (IV), (V) és (VI), valamint (VH) és (VIII) általános képletű vegyületekből indulunk ki, majd kívánt esetben egy vagy több utólagos átalakítási műveletet végzünk.

   (Elsőbbsége: 1987.01.17.)

   5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben

   R, fenilcsoportot jelent, mely adott esetben metoxicsoporttal, etoxicsoporttal, klóratommal, metilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, dimetíl-amino-csoporttal, dietil-amino-csoporttal, imidazol-l-il-csoporttal, allil-oxi-csoporttal, cianocsoporttal vagy amino-karbonil-csoporttal helyettesítve lehet, illetve metílén-dioxi-fenil-csoportot, piridilcsoportot, kinolilcsoportot, piridazinilcsoportot, (1-4 szénatomos alkil)-pirazolil-csoportot vagy tienilcsoportot képvisel, vagy pedig

   R, abban az esetben, ha X közvetlen kötés, úgy a fent említett csoportokon túlmenően még metilcsoportot, n-hexil-csoportot és hidroxilcsoportot is jelenthet, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelő (III) vagy (TV), (V) és (VI), valamint (VII) és (VIII) általános képletű vegyületekből indulunk ki, majd kívánt esetben egy vagy több utólagos átalakítási műveletet végzünk.

   (Elsőbbsége: 1988.01.15.)
6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben

   R, fenilcsoportot jelent, mely adott esetben metoxícsoporttal, etoxicsoporttal, klóratommal, metilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, dímetil-amino-csoporttal, dietil-amino-csoporttal, imidazol-l-il-csoport. tál, allil-oxi-csoporttal, cianocsoporttal vagy amino-karbonil-csoporttal helyettesítve lehet, illetve metilén-dioxi-fenil-csoportot, piridilcsoportot, kinolilcsoportot, piridazinilcsoportot, (1-4 szénatomos alkil-pirazolil-csoportot vagy tienilcsoportot képvisel, vagy pedig

   R, abban az esetben, ha X közvetlen kötés, úgy a fent említett csoportokon túlmenően még metilcsoportot, n-hexil-csoportot és hidroxilcsoportot is jelenthet, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelő (III) vagy (IV), (V) és (VI), valamint (VII) és (VIII) általános képletű vegyületekből indulunk ki, majd kívánt esetben egy vagy több utólagos átalakítási műveletet végzünk.

   (Elsőbbsége: 1987.01.17.)
7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R_b X, A, B, C és D

   HU 205 354 Β jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy tautomerjét vagy fiziológiai szempontból elviselhető szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozóanyagokkal és segédanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítménnyé alakítunk, 5 (Elsőbbsége: 1988. 01. 15.)
8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R_b X, A, B, C és D jelentése a 2. igénypont szerinti - vagy tautomerjét vagy fiziológiai szempontból elviselhető szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozóanyagokkal és segédanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítménnyé alakítunk.