JP2002012594A - 多剤耐性転形剤としての縮合イミダゾール誘導体 - Google Patents

多剤耐性転形剤としての縮合イミダゾール誘導体

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 多剤耐性転形性を有する縮合イミダゾール誘
導体を提供すること。 【解決手段】 式 【化１】 ［式中、点線は場合により存在しうる結合であり；ｎは
１又は２であり；Ｒ1は水素、ハロ、ホルミル、場合に
より置換されていてもよいＣ1-4アルキル、又は式 −Ｘ−ＣＯ−ＯＲ5、−Ｘ−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7もしくは−
Ｘ−ＣＯ−Ｒ10の基であり；Ｒ2は水素、ハロ、Ｃ1-4ア
ルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキ
シカルボニル、カルボキシル、ホルミル又はフェニルで
あり；Ｒ3は水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオ
キシであり；Ｒ4は水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4
アルキルオキシ又はハロＣ1-4アルキルであり；Ｚは−
ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ
ＯＨ−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2
−又は−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＨ2−であり；−Ａ−Ｂ−
は２価の基であり；−Ａ1−は直接結合、置換されたＣ
1-6アルカンジイル、Ｃ1-6アルカンジイル−オキシ−Ｃ
1-6アルカンジイル、カルボニル、Ｃ1-6アルカンジイル
カルボニル、場合により置換されていることができるＣ
1-6アルカンジイルオキシであり；Ａ2は直接結合又はＣ
1-6アルカンジイルであり；Ｑはアリール］の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は多剤耐性転形性（ｍ
ｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｏｄｕｌ
ａｔｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有する縮合イミ
ダゾール誘導体及びその製造法に関し；本発明はさらに
それを含む組成物及び薬剤としてのその利用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び課題】化学療法は癌の治療の最も頻繁
に用いられる形態の１つであり、ほとんどすべての型の
癌の処置に臨床的用途を見いだしている。癌の化学療法
における主要な問題の１つは細胞毒性薬剤に対する耐性
の発現である。化学療法の第１の経過に応答した患者は
多くの場合に再発し、それは腫瘍細胞が化学療法薬に対
する耐性を発現するように見えるか又は以前の処置にお
いて用いられた細胞毒性薬剤に対する耐性を獲得するこ
とができるからである。腫瘍は以前にそれが暴露された
ことがなく、以前の腫瘍の処置において用いられたいず
れの薬剤にも構造又は作用機構において関連していない
細胞毒性薬剤に対する耐性も現し得る。これらの効果の
例は、例えば血液学的腫瘍（白血病、リンパ腫）、腎癌
及び乳癌において見ることができる。
【０００３】同様にある種の病原体が、これらの病原体
が起こした疾患又は障害の以前の処置に用いられた薬剤
に対する耐性を獲得し得る。病原体はそれらが以前に暴
露されたことがない薬剤に対しても耐性を現し得る。こ
の効果の例には多剤耐性形態のマラリア、結核、リーシ
ュマニア症及びアメーバ赤痢が含まれる。
【０００４】癌細胞又は病原体がその構造又は作用機構
においてほとんど類似性のない複数の薬剤に対して耐性
となる上記の現象は集合的に多剤耐性（ＭＤＲ）と呼ば
れる。
【０００５】本明細書を通じて用いられる場合、ＭＤＲ
転形剤又はＭＤＲ転形性を有する化合物は、多剤耐性の
効果を低下させるか避けるか取り除くか阻害するか又は
逆転させることができる化合物として定義される。
【０００６】ＭＤＲは上記の障害の化学療法的手段の場
合の主要な問題であるので、多剤耐性の効果を阻害する
か又は逆転させることができる化合物は非常に有用であ
ろう。
【０００７】１９９２年１２月１６日公開のＥＰ−０．
５１８．４３５及びＥＰ−０．５１８．４３４は抗アレ
ルギー活性を有する縮合イミダゾール化合物を開示して
いる。１９９４年６月２３日公開のＷＯ−９４／１３６
８０は抗アレルギー活性を有する置換イミダゾ［１，２
−ａ］（ピロロ、チエノ及びフラノ）［２，３−ｄ］ア
ゼピン誘導体を開示している。１９９５年１月２６日公
開のＷＯ ９５／０２６００もやはり抗アレルギー活性
を有する他のピペリジニル−もしくはピペリジニリデン
置換イミダゾアゼピン誘導体を開示している。
【０００８】本発明の化合物は引用された当該技術分野
における既知化合物と、ピペリジン部分の窒素上の置換
基の性質により構造的に及び予期に反してこれらの化合
物がＭＤＲ転形性を有するという事実により薬理学的に
異なっている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は式
【００１０】
【化１５】
【００１１】［式中、点線は場合により存在しうる結合
であり；ｎは１又は２であり；Ｒ1は水素；ハロ；ホル
ミル；Ｃ1-4アルキル；ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキ
シ、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ、イミダゾリル、
チアゾリルもしくはオキサゾリルからそれぞれ独立して
選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたＣ 1-4ア
ルキル；又は式 −Ｘ−ＣＯ−ＯＲ5 （ａ−１）； −Ｘ−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7 （ａ−２）；又は −Ｘ−ＣＯ−Ｒ10 （ａ−３）； の基であり、ここで−Ｘ−は直接結合、Ｃ1-4アルカン
ジイル又はＣ2-6アルケンジイルであり；Ｒ5は水素；Ｃ
1-12アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ；Ｃ1-4アルキルオキシ、
Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルＣ1-4アルキルオキシ、
ＡｒもしくはＨｅｔで置換されたＣ1-6アルキルであ
り；Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して水素又はＣ1-4アル
キルであり；Ｒ10はイミダゾリル、チアゾリル又はオキ
サゾリルであり；Ｒ2は水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ヒ
ドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニ
ル、カルボキシル、ホルミル又はフェニルであり；Ｒ3
は水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオキシであ
り；Ｒ4は水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル
オキシ又はハロＣ1-4アルキルであり；ＺはＺ1又はＺ2
であり；ここでＺ1は式−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−又
は−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基であり；但し点線が結合の
場合、Ｚ1は−ＣＨ2−以外であり；Ｚ2は式−ＣＨＯＨ
−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−又
は−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＨ2−の２価の基であり；−Ａ
−Ｂ−は式 −Ｙ−ＣＲ8＝ＣＨ− （ｂ−１）； −ＣＨ＝ＣＲ8−Ｙ− （ｂ−２）； −ＣＨ＝ＣＲ8−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）； −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＲ8＝ＣＨ− （ｂ−４）；又は −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＲ8− （ｂ−５）； の２価の基であり、ここで各Ｒ8は独立して水素、ハ
ロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ヒドロキシ
Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-4アルキル、
ホルミル、カルボキシル、カルボキシルで置換されたエ
テニル、又はＣ1-4アルキルオキシカルボニルで置換さ
れたエテニルであり；各Ｙは独立して式−Ｏ−、−Ｓ−
又は−ＮＲ9−の２価の基であり；ここでＲ9は水素、Ｃ
1-4アルキル又はＣ1-4アルキルカルボニルであり；−Ａ
1−は直接結合；Ｃ1-6アルカンジイル−オキシ−Ｃ1-6
アルカンジイル；Ｃ1 -6アルカンジイルオキシ；カルボ
ニル；Ｃ1-6アルカンジイルカルボニル；ヒドロキシで
置換されたＣ1-6アルカンジイルオキシ；又はヒドロキ
シもしくは＝ＮＯＨで置換されたＣ1-6アルカンジイル
であり；−Ａ2−は直接結合又はＣ1-6アルカンジイルで
あり；Ｑはフェニル；ハロ、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ
1-6アルキルオキシから選ばれる１もしくは２個の置換
基で置換されたフェニル；ナフタレニル；ハロ、Ｃ1-6
アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシから選ばれる１
もしくは２個の置換基で置換されたナフタレニル；ピリ
ジニル；ハロ、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオ
キシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された
ピリジニル；キノリニル；又はハロ、Ｃ1-6アルキルも
しくはＣ1-6アルキルオキシから選ばれる１もしくは２
個の置換基で置換されたキノリニルであり；Ａｒはフェ
ニル又は水素、ハロ、Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-4アル
キルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしく
は３個の置換基で置換されたフェニルであり；Ｈｅｔは
フラニル；Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシもしく
はヒドロキシＣ 1-4アルキルで置換されたフラニル；オ
キサゾリル；Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1- 4アルキルオキ
シで置換されたオキサゾリル；又はキノリニルである；
ただし、Ｑがフェニルであり且つＡ2が直接結合である
場合には、Ａ1はカルボニルではない］の化合物、その
Ｎ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び
立体化学的異性体に関する。
【００１２】前記の定義及び下記において用いられる場
合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含
し；Ｃ1-4アルキルは炭素数が１〜４の直鎖状及び分枝
鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルエチルなどを定義し；Ｃ1-6アルキル
はＣ1-4アルキル及び炭素数が５〜６のその高級同族
体、例えばペンチル、ヘキシル、３−メチルブチル、２
−メチルペンチルなどを含み；Ｃ1-12アルキルはＣ1-6
アルキル及び炭素数が７〜１２のその高級同族体、例え
ばヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含み；Ｃ
1-4アルカンジイルは炭素数が１〜４の２価の直鎖状及
び分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチレン、１，２
−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブ
タンジイルなどを定義し；Ｃ1-5アルカンジイルはＣ1-4
アルカンジイル及び炭素数が５のその高級同族体、例え
ば１，５−ペンタンジイルなどを含み；Ｃ1-6アルカン
ジイルはＣ1-5アルカンジイル及び炭素数が６のその高
級同族体、例えば１，６−ヘキサンジイルなどを含み；
Ｃ2-6アルケニルは１つの二重結合を含有し、炭素数が
２〜６の直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニ
ル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、
３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを定義
し；Ｃ2-6アルケンジイルは１つの二重結合を含有し、
炭素数が２〜６の直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例え
ばエテンジイル、２−プロペンジイル、３−ブテンジイ
ル、２−ペンテンジイル、３−ペンテンジイル、３−メ
チル−２−ブテンジイルなどを定義し；ハロＣ1-4アル
キルはモノ−もしくはポリハロ置換Ｃ1-4アルキルとし
て定義され；Ｃ1-6アルカンジイル−オキシ−Ｃ1-6アル
カンジイルは例えば−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2
−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ 3）
−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−ＣＨ2−などの式の
２価の基を定義する。
【００１３】２価の基Ａ1がＣ1-6アルカンジイルカルボ
ニル又はＣ1-6アルカンジイルオキシとして定義される
場合は常に、該基のＣ1-6アルカンジイル部分がピペリ
ジン環の窒素原子に結合しているのが好ましい。
【００１４】Ｑの定義におけるピリジニル及びキノリニ
ルは炭素原子によりＡ2に結合しているのが好ましい。
【００１５】ＺがＺ2として定義される場合は常に、該
２価の基の−ＣＨ2−部分がイミダゾール環の窒素原子
に結合しているのが好ましい。
【００１６】Ｒ1又はＲ10がイミダゾリル、チアゾリル
又はオキサゾリルとして定義される場合は常に、該置換
基が炭素原子により分子の残りに結合しているのが好ま
しい。
【００１７】Ｚが−ＣＨ2−であり且つ場合による結合
が存在する化合物は但し書きにより除外され、それはそ
のような化合物の３環状部分が自然に芳香族化し、それ
によりその多剤耐性転形性を失うからである。
【００１８】上記で言及された製薬学的に許容され得る
付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治
療的に活性な無毒性酸付加塩の形態を含むことを意味す
る。それは塩基の形態をそのような適した酸で処理する
ことにより簡単に得ることができる。適した酸には例え
ば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭
化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などの酸；あるいは有機
酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、
ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（即ちブタ
ン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン
酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの
酸が含まれる。
【００１９】上記で言及された製薬学的に許容され得る
付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治
療的に活性な無毒性塩基付加塩の形態を含むことを意味
する。そのような塩基付加塩の形態の例は例えばナトリ
ウム、カリウム、カルシウム塩ならびに又製薬学的に許
容され得るアミン類、例えばアンモニア、アルキルアミ
ン類、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒド
ラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩
である。
【００２０】逆に該塩の形態を適した塩基又は酸で処理
することにより遊離の酸又は塩基の形態に転換すること
ができる。
【００２１】上記で用いられた付加塩という用語は、式
（Ｉ）の化合物及びその塩が形成することができる溶媒
和物も含む。そのような溶媒和物は例えば水和物、アル
コレートなどである。
【００２２】前記で用いられた立体化学的異性体という
用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得る可能な種々の異性
体及び立体配座的形態を定義する。他に言及又は指示さ
れなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体
化学的及び立体配座的異性体の混合物を示し、該混合物
は基となる分子構造のすべてのジアステレオマー、エナ
ンチオマー及び／又は配座異性体を含有する。純粋な形
態又は互いの混合物としての両方における式（Ｉ）の化
合物のすべての立体化学的異性体は本発明の範囲内に包
含されることが意図されている。
【００２３】本発明のいくつかの化合物は種々の互変異
性体としても存在することができ、そのような互変異性
体のすべてが本発明の範囲内に含まれることが意図され
ている。例えば、Ｑがヒドロキシで置換されたピリジニ
ル又はキノリニルである式（Ｉ）の化合物はそれらの対
応する互変異性体として存在することができる。
【００２４】式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は１
つ又は数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化
（ｏｘｉｄｉｚｅｄ）されている式（Ｉ）の化合物、特
にピペリジン−窒素がＮ−オキシド化されているＮ−オ
キシドを包含するものとする。
【００２５】第１の群の興味のある化合物は、以下の制
限の１つ又はそれ以上があてはまる式（Ｉ）の化合物か
ら成る： ａ）−Ａ−Ｂ−が式（ｂ−２）、（ｂ−３）又は（ｂ−
４）の２価の基であるか；あるいは ｂ）ＺがＺ1であり、ここでＺ1が式−ＣＨ2−ＣＨ2−又
は−ＣＨ2−の２価の基であるか；あるいは ｃ）−Ａ1−がＣ1-6アルカンジイルオキシ、カルボニ
ル、ヒドロキシで置換されたＣ1-6アルカンジイルオキ
シ、又はヒドロキシで置換されたＣ1-6アルカンジイル
であるか；あるいは ｄ）−Ａ2−が直接結合又はＣ1-6アルカンジイルであ
り；特に−Ａ2−がＣ1-6アルカンジイルであるか； ｅ）Ｑがフェニル、ナフタレニル、ピリジニル又はキノ
リニルであり、場合により該Ｑはハロ、Ｃ1-6アルキル
もしくはＣ1-6アルキルオキシで置換されていることが
できるか； ｆ）Ｒ1が水素、ハロ、ホルミル、ヒドロキシで置換さ
れたＣ1-4アルキル又は式（ａ−１）の基であり、ここ
でＸは直接結合又はＣ1-4アルカンジイルであり、Ｒ5は
水素、Ｃ1-12アルキル、Ａｒ又はＨｅｔで置換されたＣ
1-6アルキルであるか； ｇ）Ｒ2が水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、ヒド
ロキシＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオキシカルボニ
ルであるか； ｈ）Ｒ3が水素であるか； ｉ）Ｒ4が水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキ
ルオキシである。 第２の群の興味のある化合物は、以
下の制限の１つ又はそれ以上があてはまる式（Ｉ）の化
合物から成る： ａ）−Ａ−Ｂ−が式（ｂ−２）、（ｂ−３）又は（ｂ−
４）の２価の基であるか；あるいは ｂ）ＺがＺ2であり、ここでＺ2は式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ
2−の２価の基であるか；あるいは ｃ）−Ａ1−がＣ1-6アルカンジイルオキシ、カルボニ
ル、ヒドロキシで置換されたＣ1-6アルカンジイルオキ
シ、又はヒドロキシで置換されたＣ1-6アルカンジイル
であるか；あるいは ｄ）−Ａ2−が直接結合又はＣ1-6アルカンジイルであ
り；特に−Ａ2−がＣ1-6アルカンジイルであるか； ｅ）Ｑがフェニル、ナフタレニル、ピリジニル又はキノ
リニルであり、場合により該Ｑはハロ、Ｃ1-6アルキル
もしくはＣ1-6アルキルオキシで置換されていることが
できるか； ｆ）Ｒ1が水素、ハロ、ホルミル、ヒドロキシで置換さ
れたＣ1-4アルキル又は式（ａ−１）の基であり、ここ
でＸは直接結合又はＣ1-4アルカンジイルであり、Ｒ5は
水素、Ｃ1-12アルキル、Ａｒ又はＨｅｔで置換されたＣ
1-6アルキルであるか； ｇ）Ｒ2が水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、ヒド
ロキシＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオキシカルボニ
ルであるか； ｈ）Ｒ3が水素であるか； ｉ）Ｒ4が水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキ
ルオキシである。
【００２６】特別な群の化合物は、−Ａ−Ｂ−が式（ｂ
−２）、（ｂ−２）又は（ｂ−４）の２価の基であり、
ここでＲ8は水素又はハロであり；Ｚが−ＣＨ2−ＣＨ2
−であり；−Ａ1−が−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；Ａ2
−が−ＣＨ2−であり、点線が結合である式（Ｉ）の化
合物である。
【００２７】他の特別な群の化合物は、Ｑが２−キノリ
ニル、１−ナフタレニル、２−ナフタレニル、フェニル
又は２−ピリジニルであり、該Ｑは場合によりＣ1-6ア
ルキル、ハロ又はＣ1-6アルキルオキシで置換されてい
ることができる式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】さらに別の特別な群は、Ｑが２−キノリニ
ル、１−ナフタレニル、２−ナフタレニル、６−メチル
−２−キノリニル、６−クロロ−２−ピリジニル、４−
メトキシフェニル、３，５−ジメチルフェニル又は３，
５−ジフルオロフェニルである式（Ｉ）の化合物であ
る。
【００２９】好ましい化合物は、Ｚが−ＣＨ2−ＣＨ2−
であり；−Ａ−Ｂ−が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であ
り；−Ａ1−が−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；−Ａ2−が
−ＣＨ2−であり；Ｒ1が水素、ハロ、ホルミル又は式
（ａ−１）の基であり、ここでＸは直接結合であり、Ｒ
5は水素、Ｃ1-12アルキル、ＡｒもしくはＨｅｔで置換
されたＣ1-6アルキルであり；Ｒ2が水素、Ｃ1-4アルキ
ル、ホルミル又はＣ1-4アルキルオキシカルボニルであ
り；Ｒ3が水素であり；Ｒ4が水素又はＣ1-4アルキルオ
キシであり、点線が結合である式（Ｉ）の化合物であ
る。
【００３０】以下の節において式（Ｉ）の化合物の製造
の種々の方法を記載する。式（Ｉ）の化合物及びその製
造中に介在する中間体の構造式を単純にするために、下
記においては縮合イミダゾール部分を記号Ｔにより示
す。
【００３１】
【化１６】
【００３２】本発明の化合物は、一般にＷが適した脱離
基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又
はベンゼンスルホニルオキシである式（ＩＩＩ）の中間
体を、式（ＩＩ）の中間体を用いてＮ−アルキル化する
ことにより製造することができる。反応は反応に不活性
な溶媒、例えばエタノール、ジクロロメタン、メチルイ
ソブチルケトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で
及び適した塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム又はトリエチルアミンの存在下において行うこと
ができる。撹拌は反応の速度を増すことができる。反応
は便宜的に室温と還流温度の間の範囲の温度で行うこと
ができる。
【００３３】
【化１７】
【００３４】式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の中間体を
Ｗ1が適した脱離基、例えばクロロ、ブロモ、メタンス
ルホニルオキシ又はベンゼンスルホニルオキシである式
（ＩＶ）の中間体を用いてＯ−アルキル化することによ
っても製造することができる。反応は例えばＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒中で及び
例えば水素化ナトウリムなどの適した塩基の存在下にお
いて、好ましくは室温と還流温度の間の範囲の温度で行
うことができる。
【００３５】
【化１８】
【００３６】−Ａ1’−がＣ1-6アルカンジイルオキシ、
Ｃ1-6アルカンジイルオキシＣ1-6アルカンジイルを示す
式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｉ）により示され、式（Ｉ
ＩＩ）の中間体を式（ＸＩＸ）の中間体を用いて還元的
Ｎ−アルキル化することにより製造することができる。
該中間体（ＸＩＸ）において、−Ａ1”−はＣ1-5アルカ
ンジイルオキシ又はＣ1-6アルカンジイル−オキシＣ1-5
アルカンジイル部分を示し、ホルミル基がＣ1-5アルカ
ンジイル部分に結合している。
【００３７】
【化１９】
【００３８】該還元的Ｎ−アルキル化は、反応に不活性
な溶媒、例えばジクロロメタン、エタノール、トルエン
又はそれらの混合物中で及び還元剤、例えばホウ水素化
ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム又はトリアセ
トキシホウ水素化物の存在下で行うことができる。還元
剤として水素を適した触媒、例えば木炭担持パラジウム
又は木炭担持白金と組み合わせて用いるのも簡便であり
得る。還元剤として水素を用いる場合、例えばアルミニ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの脱水剤を反応混合物に
加えるのが有利であり得る。反応物及び反応生成物のあ
る種の官能基が望ましくなくさらに水素化されるのを防
ぐために、適した触媒毒、例えばチオフェン又はキノリ
ン−硫黄を反応混合物に加えるのも有利であり得る。反
応の速度を増すために、温度を室温と反応混合物の還流
温度の間の範囲内に高めることができる。
【００３９】以下の節に、式（Ｉ）の化合物を当該技術
分野において既知の官能基変換法に従って互いに転換す
る種々の方法を記載する。式（Ｉ）の化合物の構造式を
単純にするために、下記においては置換ピペリジン部分
を記号Ｍにより示す。
【００４０】
【化２０】
【００４１】例えばＲ1がヒドロキシで置換されたＣ1-4
アルキルである式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ａ）により
示され、式（Ｉ−ｂ）によって示されるＲ1がＣ1-4アル
キルカルボニルオキシＣ1-4アルキルである式（Ｉ）の
対応する化合物に、当該技術分野おいて既知のエステル
化法に従って、例えば反応の間に遊離される酸を取り上
げるための塩基の存在下でハロゲン化アシルを用いて処
理する方法に従って転換することができる。
【００４２】
【化２１】
【００４３】式（Ｉ−ａ−１）により示されるＲ1がＣ
Ｈ2ＯＨである式（Ｉ−ａ）の化合物は、例えば酸化マ
ンガン（ＩＶ）などの適した試薬を用いる酸化により式
（Ｉ−ｃ）によって示されるＲ1がＣＨＯである式
（Ｉ）の対応する化合物に転換することもできる。
【００４４】
【化２２】
【００４５】さらに、式（Ｉ−ｄ）によって示されるＲ
1がカルボキシル基を含有する式（Ｉ）の化合物は、当
該技術分野において既知の方法により、例えば酸又は塩
基の存在下においてアルコールで処理することにより対
応するエステルに転換することができる。
【００４６】
【化２３】
【００４７】逆に、式（Ｉ−ｅ）の化合物を酸又は塩基
の存在下で式（Ｉ−ｄ）の化合物に加水分解することが
できる。
【００４８】式（Ｉ−ｃ）の化合物は、例えばテトラヒ
ドロフランなどの反応に不活性な溶媒中でベンジルトリ
メチルアンモニウムヒドロキシドの存在下に、メチルメ
チルチオメチルスルホキシドで処理することにより、式
（Ｉ−ｆ）により示されるＲ 1がメトキシカルボニルメ
チルである式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００４９】
【化２４】
【００５０】式（Ｉ−ｃ）の化合物は酢酸、ＭｎＯ2及
びＮａＣＮの存在下で例えばメタノール又はエタノール
などのアルコールで処理することにより、式（Ｉ−ｅ−
１）により示されるＸが直接結合である式（Ｉ−ｅ）の
化合物に転換することもできる。
【００５１】
【化２５】
【００５２】Ｚ2が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−である式
（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｇ）により示され、当該技術
分野において既知の還元法、例えばメタノールなどの適
した溶媒中におけるホウ水素化ナトリウムを用いる処理
により対応するアルコールに転換することができる。
【００５３】
【化２６】
【００５４】出発材料及び中間体のいくつかは既知の化
合物であり、商業的に入手可能であるか又は当該技術分
野おいて一般に既知の通常の反応法に従って製造するこ
とができる。例えば、複数の式（ＩＩＩ）の中間体、特
にＺがＺ2である中間体は既知の化合物であり、ＥＰ−
０，５１８，４３５−Ａ、ＥＰ−０，５１８，４３４−
Ａ及びＷＯ−９５／０２６００に記載の当該技術分野に
おいて既知の方法に従って製造することができる。 以
下の節に、前記の製造において用いられる中間体の製造
のいくつかの方法を記載する。
【００５５】式（ＩＩ）の中間体は中間体（ＶＩ）の芳
香族ヒドロキシル基を、Ｗ1が適した脱離基、例えばハ
ロ、メタンスルホニルオキシ又はベンゼンスルホニルオ
キシである式（ＩＶ）の中間体を用いてＯ−アルキル化
し、次いで例えばメタンスルホニルオキシクロリド又は
例えばＰＯＣｌ3などのハロゲン化剤を用いて中間体
（ＶＩＩ）を処理することによって中間体（ＶＩＩ）の
ヒドロキシル基を脱離基Ｗに転換することにより製造す
ることができる。
【００５６】
【化２７】
【００５７】該Ｏ−アルキル化反応は、例えばメタノー
ル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの反応に不活
性な溶媒中で及び例えば炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナ
トリウムなどの適した塩基の存在下において、好ましく
は室温と反応混合物の還流温度の間の範囲の温度で反応
物を混合することにより簡単に行うことができる。
【００５８】１つの実施態様において、本発明はまた、
式（ＩＩ−ｂ）の化合物により示される式（ＩＩ）の新
規な化合物も提供し、式中、基−Ａ1’−はＣ1-6アルカ
ンジイルオキシ又はＣ1-6アルカンジイルオキシＣ1-6ア
ルカンジイルを示し、Ｑ1は非置換フェニル以外のすべ
ての置換基Ｑを示す。
【００５９】
【化２８】
【００６０】式（Ｖ−ａ）により示される−Ａ1’−が
Ｃ1-6アルカンジイルオキシ又はＣ1- 6アルカンジイルオ
キシＣ1-6アルカンジイルを示す式（Ｖ）の中間体は、
式（Ｘ）の中間体を用いる式（ＩＩＩ）の中間体の還元
的Ｎ−アルキル化により製造することができる。場合に
より中間体（Ｘ）は保護ヒドロキシル基を有しているこ
とができ、それは還元的Ｎ−アルキル化に続いて当該技
術分野において既知の方法を用いて脱保護することがで
きる。該中間体（Ｘ）において、−Ａ1”−はＣ1 -5アル
カンジイルオキシ又はＣ1-6アルカンジイルオキシＣ1-5
アルカンジイルを示し、ホルミル基がＣ1-5アルカンジ
イル部分に結合している。該還元的Ｎ−アルキル化は上
記に記載された方法に従って行うことができる。
【００６１】
【化２９】
【００６２】ＺがＺ1である式（ＩＩＩ）の中間体とし
て定義される式（ＩＩＩ−ａ）の中間体は、反応式Ｉに
従って製造することができる。
【００６３】
【化３０】
【００６４】反応式Ｉにおいて、式（ＸＩＩ）の中間体
を式（ＸＩ）の中間体と類似の方法で環化させて式（Ｘ
ＩＩＩ）のアルコールを得、それを当該技術分野におい
て既知の酸化法に従って式（ＸＩＶ）のケトンに酸化す
ることができる。式（ＸＶＩ）の中間体は、ＰＧが適し
た保護基、例えばベンジルであるグリニヤル試薬（Ｘ
Ｖ）を反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン
中で式（ＸＩＶ）のケトンに加えることにより製造する
ことができる。式（ＩＩＩ−ａ）の中間体は、中間体
（ＸＶＩ）を脱水し、続いて中間体（ＸＶＩＩ）を接触
水素化することにより製造することができる。該脱水反
応は通常の脱水剤、例えば硫酸を用いて当該技術分野に
おいて既知の方法に従って簡単に行うことができる。該
接触水素化反応は、当該技術分野において既知の方法に
従って、例えば反応に不活性な溶媒、例えばメタノール
中で、適した触媒、例えばパラジウムカーボンの存在下
及び水素の存在下において撹拌することにより行うこと
ができ、場合により室温と反応混合物の還流温度の間の
範囲内に温度を高めることができ、必要に応じて、水素
ガスの圧力を高めることができる。
【００６５】さらに、式（ＩＩＩ−ａ−１）により示さ
れるＲ1がハロである式（ＩＩＩ−ａ）の中間体は、Ｐ
Ｇが保護基、例えばＣ1-6アルキルである式（ＸＶＩＩ
Ｉ）の中間体をハロゲン化し、続いて脱保護することに
より製造することができる。例えばＰＧがＣ1-6アルキ
ルの場合、クロロギ酸Ｃ1-4アルキルを用いるカルボニ
ル化反応及び続く塩基を用いる加水分解によりＰＧを除
去することができる。
【００６６】
【化３１】
【００６７】該ハロゲン化反応は、中間体（ＸＶＩＩ
Ｉ）を反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン中で
場合により例えば過酸化ジベンゾイルなどの開始剤の存
在下でハロゲン化剤、例えばＮ−クロロスクシンイミド
又はＮ−ブロモスクシンイミドを用いて処理することに
より簡単に行うことができる。
【００６８】式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物により示される
ＺがＺ1であり、点線が結合ではない式（ＩＩＩ）の中
間体も一般に式（ＸＩ）の中間体の環化により製造する
ことができる。
【００６９】
【化３２】
【００７０】該環化反応は式（ＸＩ）の中間体を適した
酸を用いて処理し、式（ＩＩＩ−ａ）の中間体を与える
ことにより簡単に行うことができる。適した酸は例えば
メタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸で
ある。Ｒ1及びＲ2が与えられた反応条件下で安定な式
（ＩＩＩ−ａ）の中間体のみを上記の反応法に従って製
造できることに注意しなければならない。
【００７１】式（Ｉ）の化合物及び中間体のいくつか
は、Ｒ又はＳ立体配置として存在する１つ又はそれ以上
のステレオジェン中心をその構造中に有し得る。
【００７２】上記に記載された方法で製造される式
（Ｉ）の化合物は立体異性体の混合物として、特にエナ
ンチオマーのセラミ混合物の形態で合成され得、それは
当該技術分野において既知の分割法に従って互いに分離
することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物を適したキ
ラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形
態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形
態を続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、
エナンチオマーをアルカリによりそれから遊離させる。
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別
の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィ
ーを含む。該純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特
異的に起これば、適した出発材料の対応する純粋な立体
化学的異性体から誘導することもできる。特定の立体異
性体が望まれている場合、該化合物を立体特異的製造法
により合成するのが好ましい。これらの方法はエナンチ
オマー的に純粋な出発材料を用いるのが有利であろう。
【００７３】式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形
態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体異性体は、
ＭＤＲ試験管内試験（実施例Ｃ−１）及びＭＤＲ生体内
試験（実施例Ｃ−２）で得られる結果により証明される
通り、それらが多剤耐性の効果を阻害するか又は逆転さ
せる点で、有用な薬理学的性質を有する。
【００７４】多剤耐性（ＭＤＲ）という用語は、細胞、
特に癌細胞又は病原体が、構造又は作用機構においてほ
とんど類似性を有していないことがあり得る複数の薬剤
に対して耐性となる現象を述べている。ＭＤＲの主な原
因は膜−関連輸送体（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ａｓｓｏｃｉ
ａｔｅｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）、すなわちＰ−糖
タンパク質の過剰発現であり、それは薬剤に結合し、薬
剤が限界細胞毒性濃度に達する前に細胞から薬剤を能動
的にポンブ輸送することにより細胞毒性薬剤の細胞内濃
度を低下させる（Ｄａｌｔｏｎ Ｗ．Ｓ．，Ｓｅｍｉｎ
ａｒｓ ｉｎｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０：６６−６９，１
９９３）。
【００７５】他の耐性の機構はトポイソメラーゼ、グル
タチオンＳ−トランスフェラーゼ、ヌクレオシド輸送、
チミジル酸シンターゼ、ジヒドロ葉酸レダクターゼ及び
メタロチオネインにおける変化を含む。
【００７６】さらに、式（Ｉ）の化合物は膜−関連輸送
体、特に膜−関連輸送体Ｐ−糖タンパク質による膜を介
した化学療法薬の輸送を阻害し、それによりこの薬剤の
有効性を保持するのに有用である。
【００７７】そのＭＤＲ阻害又は逆転活性の観点から式
（Ｉ）の化合物は、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物
を投与することにより、特に化学療法薬治療に対する発
現しつつあるか又は現存する耐性を低下させるか取り除
くか又は逆転させるかあるいはそのような耐性が生ずる
のを避けるための薬剤として用いるのに適している。多
剤耐性により処置が妨げられる疾患、障害又は状態は例
えば新生物（又は腫瘍）の成長を原因とする腫瘍性疾
患、例えば血液学的腫瘍（白血病、リンパ腫）、腎癌、
卵巣、乳癌、黒色腫、結腸及び肺の腫瘍など、ならびに
例えばクロロキン、ピリメタミン−スルファドキシム、
メフロキン、ハロファンツリン、イソニアジド、ストレ
プトマイシン、リファンピシン、ピラジナミド、ナリジ
クス酸、アンピシリンなどの薬剤に対する耐性を獲得す
る病原体に起因する疾患、例えば多剤耐性形態のマラリ
ア、結核、リーシュマニア症及びアメーバ赤痢などであ
る。
【００７８】式（Ｉ）の化合物は便宜的に化学療法薬と
組み合わせて用いることができる。かくして、本発明は
本明細書で定義される組成物を治療的に活性な薬剤、特
に抗悪性腫瘍薬と一緒に含む組み合わせを提供する。組
み合わせは上記の経路のいずれかにより別々にか同時
に、一緒に又は連続的に投与することができ、あるいは
組み合わせが１つの製薬学的調剤の形態で存在すること
もできる。かくして、製薬学的製品は多剤耐性が処置を
妨げている障害又は状態に苦しむ温血動物の治療的又は
予防的処置において同時に、別々に又は連続的に用いる
ための組み合わせ調剤として（ａ）式（Ｉ）の化合物及
び（ｂ）前記で定義された化学療法薬を含む。そのよう
な製品は、式（Ｉ）の化合物の製薬学的組成物を含有す
る容器及び化学療法薬の製薬学的組成物を含む他の容器
を含むキットを構成することができる。２種の活性成分
の別々の組成物を有する製品は、各成分の適量ならびに
投与のタイミング及び順序を患者に依って選択できると
いう利点を有する。
【００７９】上記で定義された組み合わせにおいて用い
るのに適した化学療法薬には、例えば抗腫瘍薬、例えば
腫瘍疾患の処置のためのアドリアマイシン、ダウノルビ
シン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチ
ン、エトポキシド、タキソール、タキソテレ、ダクチノ
マイシン、ミトキサントロン、マイトマイシン、トリメ
トレキセートなどならびに複数の薬剤に対する耐性を獲
得する病原体に起因する疾患の処置のための薬剤、例え
ばクロロキン、ピリメタミン−スルファドキシム、メフ
ロキン、ハロファンツリン、イソニアジド、ストレプト
マイシン、ナリジクス酸及びアンピシリンが含まれる。
【００８０】式（Ｉ）の化合物を化学療法薬と組み合わ
せて用いる場合、化学療法薬の投薬量は単独で用いられ
る場合の投薬量から変化し得る。かくして、式（Ｉ）の
化合物を化学療法薬と一緒に用いる場合、後者の投薬量
は化学療法薬が単独で用いられる場合に用いられる投薬
量と同じか又はもっと普通にはそれより低いことができ
る。適した投薬量は当該技術分野における熟練者により
容易に認識されるであろう。
【００８１】式（Ｉ）の化合物の上記の利用の観点か
ら、本発明は多剤耐性により処置が妨げられている疾患
又は状態に苦しむ温血動物の処置の方法も提供すること
となり、該方法は多剤耐性の効果を避けるか阻害するか
又は逆転させるのに有効な治療的量の式（Ｉ）の化合物
の全身的投与を含む。
【００８２】本発明は治療的に有効な量の式（Ｉ）の化
合物の投与により、抗腫瘍薬治療に対する発現しつつあ
るか又は現存する耐性を低下させるか取り除くか又は逆
転させるかあるいはそのような耐性が生ずるのを避ける
ための式（Ｉ）の化合物の利用の方法を提供する。
【００８３】又、薬剤に対する耐性を獲得した病原体を
原因とする疾患又は状態の処置における式（Ｉ）の化合
物の利用のための方法も提供し、該方法は多剤耐性の阻
害又は逆転に有効な治療的量の式（Ｉ）の化合物及びこ
れらの状態の処置に有用な薬剤の全身的投与を含む。
【００８４】投与を容易にするために、本化合物を投与
目的の種々の製薬学的形態に調製することができる。本
発明の製薬学的組成物の調製のためには、活性成分とし
て有効量の、塩基もしくは酸付加塩の形態の特定の化合
物を製薬学的に許容され得る担体との緊密な混合物に合
わせ、その担体は投与に望ましい調剤の形態に依存して
多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成
物は、好ましくは経口的、直腸内又は非経口的注入によ
る投与に適した単位投薬形態にあるのが望ましい。例え
ば経口的投薬形態の組成物の調製において、懸濁剤、シ
ロップ、エリキサー及び溶液などの経口的液体調剤の場
合、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類など
の通常の製薬学的媒体のいずれも用いることができ；あ
るいは散剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖
類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体
を用いることができる。その投与の容易さのために、錠
剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態を与
え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは
明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少な
くとも大部分において無菌水を含むが、例えば溶解性を
助けるための他の成分が含まれることができる。例えば
担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース
溶液の混合物を含む注射可能な溶液を調製することがで
きる。注射可能な懸濁剤も調製することができ、その場
合には適した液体担体、懸濁剤などを用いることができ
る。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合によ
り浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により皮
膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割合のいずれ
かの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができ
る。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ及び
／又は所望の組成物の調製を助けることができる。これ
らの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、
スポット−オンとして、軟膏として投与することができ
る。（Ｉ）の酸付加塩は対応する塩基の形態より水溶性
が増加しているために、水性組成物の調製により適して
いるのは明らかである。前記の製薬学的組成物を、投与
の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬単位形態で調
製するのが特に有利である。明細書及び本明細書の請求
の範囲で用いられる投薬単位形態とは、１回の投薬量と
して適した物理的に分離された単位を言い、各単位は所
望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決めら
れた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有
する。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み付き又
はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、散剤分
包、ウェハース、注射可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一
杯、大さじ一杯などならびに分離されたその倍数であ
る。
【００８５】組成物は分離された投薬単位で、特に単位
投薬形態で存在するのが有利であり得る。便宜的な単位
投薬調剤は０．１〜１０００ｍｇ、特に１〜２００ｍｇ
の量で活性成分を含有する。処置において１日の投薬量
として必要な式（Ｉ）の化合物の量は選択される特定の
化合物のみでなく、投与経路、処置されるべき状態の性
質ならびに患者の年令、体重及び状態と共にも変化し、
結局は担当の医師の自由である。しかし一般に適した１
日の投薬量は１日当たり約０．１〜約５０００ｍｇ、特
に１日当たり約１〜１０００ｍｇ、さらに特定的には１
日当たり約１０〜５００ｍｇの範囲内であろう。予防に
用いるために適した１日の投薬量は一般に同じ範囲内で
あろう。
【００８６】
【実施例】以下の実施例は制限ではなく、例示の目的で
示される。
【００８７】実施例Ｂ−１１、１５及び１６は本発明の
範囲外の化合物の製造例であり、参考のために示すもの
である。
【００８８】実験の部 Ａ．中間体の製造 下記において「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味
し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、
「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＭＦ」は
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＡＣＮ」は
アセトニトリルを意味する。
【００８９】実施例Ａ．１ ａ）４−ヒドロキシベンゼンエタノール（１０３．５
ｇ）を室温においてエタノール（１．５ｌ）中で撹拌し
た。エタノール（１．５ｌ）中の水酸化カリウム（８４
ｇ）の溶液を１時間かけて滴下した。２−（クロロメチ
ル）キノリン一塩酸塩を２５分かけて分けて加えた。反
応混合物を１２時間撹拌し、還流させた。反応混合物を
水（５ｌ）中に注ぎ出し、この混合物を激しく撹拌し
た。沈澱を濾過し、水（２ｌ）で洗浄した。トルエンを
加え、回転蒸発器上で共沸蒸留した。残留物を乾燥し、
１８７ｇ（８９％）の４−（２−キノリニルメトキシ）
ベンゼンエタノール（中間体１、融点１４４．８℃）を
得た。 ｂ）ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体１（２．７９ｇ）及
びＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（１．２ｇ）の混合物を
氷浴上で撹拌した。メタンスルホニルクロリド（１．２
６ｇ）を１０℃より低い温度で滴下した。混合物を室温
とし、次いで１時間撹拌した。水を加え、ＤＣＭを用い
て混合物を抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾
過し、蒸発させ、３．８ｇ（１００％）の４−（２−キ
ノリニルメトキシ）ベンゼンエタノール メタンスルホ
ン酸エステル（エステル）（中間体２）を得た。類似の
方法で３−（２−キノリニルメトキシ）ベンゼンエタノ
ール メタンスルホン酸エステル（エステル）（中間体
３）及び４−［（６−メチル−２−キノリニル）メトキ
シ］ベンゼンエタノール メタンスルホン酸エステル
（エステル）（中間体４）を合成した。
【００９０】実施例Ａ．２ ａ）３−（２−キノリニル−メトキシ）フェノール（１
２．５ｇ）、炭酸カリウム（１０．４ｇ）及び１，３−
ジオキソラン−２−オン（４４ｇ）を１００℃の油浴上
で２時間撹拌した。混合物を冷却し、水中に注ぎ、ＤＣ
Ｍを用いて抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発さ
せた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ
９７／３）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物を
ＤＩＰＥ中で撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥し、１１．
９ｇ（８０．６％）の２−［３−（２−キノリニル−メ
トキシ）フェノキシ］エタノール（中間体５）を得た。 ｂ）ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体５（２．９５ｇ）及
びＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（１．２ｇ）の混合物を
氷浴上で撹拌した。メタンスルホニルクロリド（１．２
６ｇ）を５℃より低い温度で滴下した。混合物を室温と
し、次いで１時間撹拌した。水を加え、混合物を撹拌し
た。混合物を分離し、ＤＣＭを用いて水層を抽出した。
合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発さ
せ、４．５ｇ（１００％）の２−［３−（２−キノリニ
ル−メトキシ）フェノキシ］エタノール メタンスルホ
ン酸エステル（エステル）（中間体６）を得た。類似の
方法で２−［４−（２−キノリニルメトキシ）フェノキ
シ］エタノールメタンスルホン酸エステル（エステル）
（中間体７）を合成した。
【００９１】実施例Ａ．３ メタノール（２５０ｍｌ）及びチオフェン（４％、３ｍ
ｌ）中の３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンズア
ルデヒド（８ｇ）及び６，１１−ジヒドロ−１１−（４
−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］
［３］ベンズアゼピン（９ｇ）の混合物を室温において
活性炭担持パラジウム（１０％、２ｇ）を触媒として用
いて水素化した。水素の吸収の後（１当量）、触媒を濾
過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2
Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、蒸
発させ、９．５ｇ（６５％）の４−［４−（５，６−ジ
ヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズ
アゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジニル］−
２，６−ジメトキシフェノール（中間体８）を得た。類
似の方法で６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［（４−
ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−
４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−
ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−メタノール（中間体
９）を合成した。
【００９２】実施例Ａ．４ トリフルオロメタンスルホン酸（２５ｍｌ）中のα−
［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル］−４−ピペリジンメタノール（５．４ｇ）の混合
物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、氷
上に注ぎ出し、次いでＮａＯＨを用いてアルカリ性と
し、この混合物をＤＣＭで抽出した。分離された有機層
を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラス
フィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ
2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3） ９５／５、９０／１０
に上昇勾配）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、
２．５ｇ（５０％）の５，１０−ジヒドロ−１０−（４
−ピペリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］イソキノリ
ン（中間体１０）を得た。
【００９３】実施例Ａ．５ ａ）６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピ
ペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］
［３］ベンズアゼピン（２８ｇ）をＤＣＭ（５００ｍ
ｌ）中で完全に溶解するまで撹拌した。過酸化ジベンゾ
イル（０．１ｇ）を加えた。Ｎ−クロロスクシンイミド
（１３．４ｇ）を分けて加え、得られる反応混合物を室
温で終夜、次いで還流温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸
発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3
ＯＨ／ＮＨ3） ９７／３、９５／５に上昇勾配）。純
粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮか
ら結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、２３．３ｇ
（７４％）の３−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−
（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダ
ゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（中間体１１）
を得た。 ｂ）トルエン（１ｌ）中の中間体１１（３１．４ｇ）及
びＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（２０．２ｇ）の混合物
を撹拌し、還流させた。クロロギ酸エチル（６５．１
ｇ）を滴下した。反応混合物を９０分間撹拌し、還流さ
せた。混合物を冷却した。水及びＫ2ＣＯ3を加え、層を
分離させた。水層をトルエンを用いて抽出した。有機層
を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発
させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾
過し、乾燥し、３２．４ｇ（８７％）の４−（３−クロ
ロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［２，１−
ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル（中間体１２）を得た。 ｃ）イソプロパノール（３７０ｍｌ）中の中間体１２
（３０．４ｇ）及び水酸化カリウム（４６ｇ）の混合物
を６時間撹拌し、還流させた。溶媒を蒸発させた。残留
物を水中に取り上げ、ＤＣＭを用いて抽出した。有機層
を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発
させた。残留物をＡＣＮから結晶化させた。沈澱を濾過
し、乾燥し、１．６５ｇ（９０％）の３−クロロ−６，
１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジニリデン）−５
Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（中
間体１３）を得た。
【００９４】Ｂ．最終生成物の製造 実施例Ｂ．１ エタノール（３００ｍｌ）中の中間体２（８．６ｇ）、
中間体１３（６ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（２．２
ｇ）の混合物を４８時間撹拌し、還流させた。溶媒を蒸
発させ、残留物を水及びＤＣＭ中に取り上げた。層を分
離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物
をガラスフィルター上においてシリカゲル上で精製した
（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3） ９５／
５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を
エタノールから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、
８．２１ｇ（７３％）の３−クロロ−６，１１−ジヒド
ロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキ
シ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５
Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（化
合物１３）を得た。類似の方法で６，１１−ジヒドロ−
１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキシ）
フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−
イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−メ
タノール（化合物２）を合成した。
【００９５】実施例Ｂ．２ ２−（クロロメチル）キノリン一塩酸塩（４．０６ｇ）
を水中に取り上げ、Ｋ2ＣＯ3でアルカリ性とし、ＤＣＭ
で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、
蒸発させ、２−（クロロメチル）キノリンを得た。ＤＭ
Ｆ（３５０ｍｌ）中の中間体８（６，５ｇ）の溶液に水
素化ナトリウム（０．７ｇ）を室温で加え、混合物を３
０分間撹拌した。ＤＭＦに溶解された２−（クロロメチ
ル）キノリンを加え、混合物を５０℃で３時間撹拌し
た。混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り上げ、ＤＣ
Ｍで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過
し、蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させ、沈澱
を濾過し、５．５２ｇ（６４％）の１１−［１−
［［３，５−ジメトキシ−４−（２−キノリニルメトキ
シ）−フェニル］メチル］−４−ピペリジニリデン］−
６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］
［３］ベンズアゼピン（化合物３２、融点２１４．８
℃）を得た。
【００９６】実施例Ｂ．３ ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の化合物２（５．５６ｇ）及び
Ｎ，Ｎ−ジエチルエタナミン（１．２ｇ）の混合物を完
全に溶解するまで室温で撹拌した。ＤＣＭ中のアセチル
クロリド（０．８６ｇ）の溶液を滴下した。混合物を室
温で１時間撹拌した。Ｋ2ＣＯ3（２ｇ）及び水を加え、
混合物を層に分離させた。水層をＤＣＭで抽出した。合
わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を
蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させた。沈澱を
濾過し、乾燥し、３．９５ｇ（６６％）の［５，６−ジ
ヒドロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメ
トキシ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］
−１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピ
ン−３−イル］メタノール酢酸エステル（エステル）
（化合物３）を得た。
【００９７】実施例Ｂ．４ 化合物２（２０６ｇ）を連続的撹拌下でＤＣＭ（１１
ｌ）に溶解した。二酸化マンガン（４５０ｇ）を１００
ｇづつ加え、得られる反応混合物を１時間撹拌した。混
合物をジカライト上で濾過し、濾液を蒸発させた。残留
物をＡＣＮ中で撹拌し、濾過し、乾燥し、１７０ｇ（８
３％）の６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４
−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］エチル］−４
−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］
［３］ベンズアゼピン−３−カルボキシアルデヒド（化
合物４、融点１９３．５℃）を得た。
【００９８】実施例Ｂ．５ ＴＨＦ（１００ｍｌ）及びベンジルトリメチルアンモニ
ウムヒドロキシド（メタノール中の４０％；２０ｍｌ）
中の化合物４（８．３２ｇ）及びメチルメチルチオメチ
ルスルホキシド（ＭＭＴＳ）（４．５ｇ）の混合物を終
夜撹拌し、還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物を水
中に取り上げ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。トル
エンを２回加え、再度蒸発させた。残留物をメタノール
（５０ｍｌ）中に取り上げた。混合物を介してＨＣｌガ
スを３０分間泡立て、氷浴上で冷却した。混合物を終夜
撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水中に取り上
げ、Ｋ2ＣＯ3を用いてアルカリ性とし、ＤＣＭで抽出し
た。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ
た。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製
した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５）。
純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮ
から結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、２．７ｇ
（３０％）の６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−
［４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］エチル］
−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−
ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−酢酸メチル（化合物
５）を得た。
【００９９】実施例Ｂ．６ メタノール（５．５ｌ）中の化合物４（１６４ｇ）、シ
アン酸ナトリウム（８０ｇ）及び二酸化マンガン（５０
０ｇ）の混合物を室温で撹拌した。エタン酸（１２２
ｇ）を滴下し、得られる反応混合物を終夜撹拌し、還流
させた。反応混合物をジカライト上で濾過し、濾過残留
物をＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で濯いだ。濾液を蒸発させ
た。残留物をＤＣＭ及びＫ2ＣＯ3水溶液に分配した。有
機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を
蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させた。沈澱を
濾過し、乾燥し、１５２ｇ（８７％）の６，１１−ジヒ
ドロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメト
キシ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−
５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−
３−カルボン酸メチル（化合物６、融点１７９．３℃）
を得た。
【０１００】実施例Ｂ．７ ＮａＯＨ（１Ｎ、１５０ｍｌ）、ＴＨＦ（５００ｍｌ）
及び水（５００ｍｌ）中の化合物６（３７ｇ）の混合物
を室温で終夜撹拌した。有機溶媒を蒸発させた。水性濃
縮物をＤＣＭで洗浄し、ＨＣｌ（１Ｎ、１５０ｍｌ）を
用いて酸性とした。溶媒を蒸発させた。残留物を水中で
撹拌し、濾過し、乾燥し、３２ｇ（８４％）の６，１１
−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニ
ルメトキシ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデ
ン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼ
ピン−３−カルボン酸（化合物７、融点１７４．２℃）
を得た。
【０１０１】実施例Ｂ．８ メタノール（１００ｍｌ）中の化合物２７（３．５ｇ）
の混合物を室温で撹拌した。ホウ水素化ナトリウム
（０．３４ｇ）を分けて加え、混合物を室温で２時間撹
拌した。混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り上げ、
ＣＨ2Ｃｌ2／Ｃ2Ｈ5ＯＨで抽出した。有機層を乾燥し、
濾過し、蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させ
た。沈澱を濾過し、乾燥し、２．３９ｇ（６８％）の
（±）−６，１０−ジヒドロ−１０−［１−［２−［４
−（２−キノリニルメトキシ）−フェニル］エチル］−
４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［１，２−
ａ］チエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−オール（化合
物２８、融点２４２．１℃）を得た。
【０１０２】実施例Ｂ．９ ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の化合物７（３ｇ）及びＮ，Ｎ
−ジメチル−４−ピリジンアミン（１．２２ｇ）の混合
物を完全に溶解するまで撹拌した。１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（１．８ｇ）を分けて加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。ＤＣＭ中のベンゼンメタノール（０．５４ｇ）
の溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を
蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル
上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９７
／３から９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発さ
せた。残留物をＡＣＮから結晶化させた。沈澱を濾過
し、乾燥し、２．０６ｇ（６２％）の６，１１−ジヒド
ロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキ
シ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５
Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３
−カルボン酸フェニルメチル（化合物９）を得た。アル
コールをアンモニア又はジメチルアミンにより置き換え
る以外は類似の方法で、それぞれ化合物５５（化合物）
及び化合物５６（化合物）を合成した。
【０１０３】実施例Ｂ．１０ ＤＣＭ（５００ｍｌ）中の化合物２（２７．８ｇ）の混
合物を室温において完全に溶解するまで撹拌した。過酸
化ジベンゾイル（数個の結晶）を分けて加え、次いでＤ
ＣＭ中のＮ−クロロスクシンイミド（７ｇ）の溶液を室
温で滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を
蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3
ＯＨ／ＮＨ3） ９６／４から９２／８）。純粋な画分
を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をさらにシリカゲル
上のＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／Ｃ
Ｈ 3ＯＨ ９６／４から５０／５０）。純粋な画分を集
め、溶媒を蒸発させた。第１の画分をＣＨ3ＯＨから結
晶化させて８．８４ｇ（３０％）の化合物５９を得た。
第２の画分をＡＣＮから結晶化させて１．９１ｇ（６
％）の化合物５８を得た。
【０１０４】実施例Ｂ．１１ トルエン（３００ｍｌ）中の化合物６（５．５５ｇ）及
び（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（３．
３４ｇ）の混合物を終夜撹拌し、還流させた。溶媒を蒸
発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上
で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／
５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を
ＡＣＮから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、ＡＣ
Ｎから再結晶させ、ＨＰＬＣ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＲＰ
−１８ ３μＭにより精製した（溶離剤：（ＮＨ4ＯＡ
ｃ／Ｈ2Ｏ中の０．５％）／ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ ７
０／１５／１５、０／５０／５０から０／０／１０
０）。純粋な画分を集め、水性となるまで蒸発させ、Ｄ
ＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶
媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させた。沈
澱を濾過し、乾燥し、０．４５ｇ（７％）の化合物６２
を得た。
【０１０５】実施例Ｂ．１２ ＣＨ3ＯＨ（３５０ｍｌ）中の化合物７１（４．５ｇ）
の混合物を氷浴上で撹拌した。ＮａＢＨ4（０．３８
ｇ）を０℃で１５分間かけて分けて加えた。混合物を室
温で１時間撹拌し、次いで水を用いて分解した。有機溶
媒を蒸発させた。水性濃縮物をＤＣＭで抽出した。合わ
せた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留
物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶
離剤：ＣＨ 2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５）。純粋な画
分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶
化させた。沈澱を濾過し、乾燥し：３．５ｇ（７８％）
の化合物７３を得た。
【０１０６】実施例Ｂ．１３ ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の６，１１−ジヒドロ−４−ピ
ペリジニリデン−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］
ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（３．２３ｇ）
及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジンアミン（２．４ｇ）の混
合物を室温で撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３．８３
ｇ）を分けて加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。
ＤＣＭに溶解された４−（２−キノリニルメトキシ）安
息香酸（２．８ｇ）を滴下した。混合物を室温で終夜撹
拌した。水を加えた。混合物を層に分離させた。水層を
ＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発させた。残理由物をシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ
2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、
溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ3ＯＨに溶解し、
（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：１）に転換した。沈澱
を濾過し、乾燥し、３．３６ｇ（４８％）の化合物７２
を得た。
【０１０７】実施例Ｂ．１４ ピリジン（５０ｍｌ）中の化合物７１（４．５ｇ）及び
ヒドロキシルアミン（１．１ｇ）の混合物を９０分間撹
拌し、還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ2Ｏ
／ＣＨ2Ｃｌ2中で撹拌した。Ｋ2ＣＯ3（２ｇ）を加え
た。混合物を層に分離させた。水層をＤＣＭを用いて抽
出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発
させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で
精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／
５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を
ＡＣＮから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、１．
２１ｇ（２６％）の化合物７４を得た。
【０１０８】実施例Ｂ．１５ メタノール（１５０ｍｌ）中の４−フェノキシベンズア
ルデヒド（２ｇ）及び６，１１−ジヒドロ−４−ピペリ
ジニリデン−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベン
ズアゼピン−３−カルボン酸メチル（３．２３ｇ）の混
合物をチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で触媒として
Ｐｄ／Ｃ（１０％、１ｇ）を用いて室温で終夜水素化し
た。水素の吸収の後（１当量）、触媒を濾過し、濾液を
蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル
上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９７
／３から９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発さ
せた。残留物をＣＨ3ＯＨから結晶化させた。沈澱を濾
過し、乾燥し：２．８６ｇ（５７％）の化合物９０を得
た。
【０１０９】実施例Ｂ．１６ ＴＨＦ中のジイソプロパノールアミン（１．１３ｇ）の
混合物を−７８℃において窒素下で撹拌した。Ｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、４．３ｍｌ）を−
７０℃において分けて加え、混合物を１５分間撹拌し
た。ＴＨＦに溶解された１−（ジエトキシメチル）−１
Ｈ−イミダゾール（１．８１ｇ）を−７０℃において滴
下し、混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦに溶
解された化合物４（５．５４ｇ）を−７０℃において滴
下し、混合物を−７０℃で１時間撹拌した。混合物を室
温とし、それを室温で終夜撹拌した。酢酸（５ｍｌ）を
加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｋ2ＣＯ3（５
ｇ）を加え、混合物を蒸発させた。残留物を水及びＤＣ
Ｍ中に取り上げ、層を分離させた。水層をＤＣＭで抽出
した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発さ
せ、６．１ｇ（９７％）の６，１１−ジヒドロ−α−
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１１−［１−［２
−［４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］エチ
ル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，
１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−メタノール（化合
物４６）を得た。
【０１１０】表Ｆ−１〜Ｆ−６は上記の実施例の１つに
従って製造された化合物を挙げており、表Ｆ−７は上記
の実験部分で製造された化合物の炭素、水素及び窒素に
関する実験的（「ｅｘｐ．」の題の欄）及び理論的
（「ｔｈｅｏｒ．」の題の欄）元素分析値の両方を挙げ
ている。
【０１１１】
【表１】
【０１１２】
【表２】
【０１１３】
【表３】
【０１１４】
【表４】
【０１１５】
【表５】
【０１１６】
【表６】
【０１１７】Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１ ＭＤＲ転形剤としての式（Ｉ）の化合物の試験管内にお
ける有効性を、ヒト多剤耐性癌細胞系を用いて評価した
（Ｐａｒｋ Ｊ．−Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．
Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，８６：７００−７０５（１
９９４）及びＨｉｌｌ Ｂ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，
３３：３１７−３２４（１９９４））。簡単に記載する
と、ヒト多剤耐性癌細胞系であるＫ５６２／Ｃ１０００
の細胞成長を十分な範囲の濃度（１０-12〜１０-5Ｍの
範囲）の古典的細胞増殖抑制剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉ
ｃ）、例えばビンブラスチンの存在下で測定した。ＩＣ
50(cytostatic)、すなわち細胞の成長を５０％低下させ
るのに必要な細胞増殖抑制剤の濃度を測定した。十分な
範囲の濃度の古典的細胞増殖抑制剤及び固定された濃度
（１０-6Ｍ）のＭＤＲ転形剤の存在下でもＫ５６２／Ｃ
１０００の成長を測定し、ＩＣ50(cytostatic/
compound)を得た。ＩＣ50(cytostatic)対ＩＣ
50(cytostatic/compound)の比率として増感比「ＳＲ」
を決定する。上記表に挙げられている化合物２０、７４
及び１０１は５以上のＳＲ値を有する。上記表に挙げら
れている化合物１９、２２、２６、３７、３８、７１及
び７９は１〜５のＳＲ値を有する。
【０１１８】Ｄ．組成物実施例 以下の調剤は、本発明に従って温血動物に全身的又は局
所的に投与するのに適した投薬単位形態における典型的
製薬学的組成物を例示している。
【０１１９】これらの実施例を通じて用いられる「活性
成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オ
キシド形態、製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付
加塩又は立体化学的異性体に関する。
【０１２０】実施例Ｄ．１：経口用溶液 ９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び１ｇの４−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピルを４ｌの煮沸精製水に溶解す
る。この溶液の３ｌに最初に１０ｇの２，３−ジヒドロ
キシブタン二酸及びその後２０ｇのＡ．Ｉ．を溶解す
る。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、１
２ｌの１，２，３−プロパントリオール及び３ｌのソル
ビトール７０％溶液をそこに加える。４０ｇのサッカリ
ンナトリウムを０．５ｌの水に溶解し、２ｍｌのラズベ
リーエッセンス及び２ｍｌのグースベリーエッセンスを
加える。後者の溶液を前者と合わせ、２０ｌとするのに
十分な水を加え、小さじ１杯（５ｍｌ）当たりに５ｍｇ
のＡ．Ｉ．を含有する経口用溶液を得る。得られる溶液
を適した容器に充填する。
【０１２１】実施例Ｄ．２：カプセル ２０ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５
６ｇの澱粉、５６ｇのラクトース、０．８ｇのコロイド
二酸化ケイ素及び１．２ｇのステアリン酸マグネシウム
を一緒に激しく撹拌する。得られる混合物を続いて１０
００個の適した硬質ゼラチンカプセル中に充填し、それ
ぞれ２０ｍｇのＡ．Ｉ．を含む。
【０１２２】実施例Ｄ．３：フィルム−コーティング錠 錠剤芯の製造 １００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトース及び２００
ｇの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌ
の水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１０ｇのポ
リビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿潤粉末混合物
をふるい、乾燥し、再びふるう。次いでそこに１００ｇ
の微結晶セルロース及び１５ｇの水素化植物油を加え
る。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０
ｍｇの活性成分を含有する１０．０００個の錠剤を得
る。
【０１２３】コーティング ７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロー
スの溶液に１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチ
ルセルロースの溶液を加える。次いでそこに７５ｍｌの
ジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパン
トリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコール
を溶融し、７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者
の溶液を前者に加え、次いで２．５ｇのオクタデカン酸
マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍ
ｌの濃着色剤懸濁液を加え、全体を均一化する。かくし
て得られる混合物を用い、コーティング装置において錠
剤芯をコーティングする。
【０１２４】実施例Ｄ．４：注射用溶液 １．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び０．２ｇ
の４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５ｌの注射
用煮沸水に溶解した。約５０℃に冷却した後、４ｇの乳
酸、０．０５ｇのプロピレングリコール及び４ｇのＡ．
Ｉ．を撹拌しながら加えた。溶液を室温に冷却し、１ｌ
の容積となるのに十分な注射用水を補足し、４ｍｇ／ｍ
ｌのＡ．Ｉ．の溶液を得た。溶液を濾過により滅菌し、
無菌の容器に充填した。
【０１２５】実施例Ｄ．５：座薬 ３グラムのＡ．Ｉ．を、２５ｍｌのポリエチレングリコ
ール４００中の３グラムの２，３−ジヒドロキシブタン
二酸の溶液に溶解した。１２グラムの界面活性剤及び３
００グラムのトリグリセリドを一緒に溶融した。後者の
混合物を前者の溶液と十分に混合した。かくして得られ
る混合物を３７〜３８℃の温度で型中に注ぎ、それぞれ
３０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含有する１００個の座薬を
形成した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 33/04 Ａ６１Ｐ 33/04 33/06 33/06 35/00 35/00 35/02 35/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 487/14 Ｃ０７Ｄ 487/14 495/14 495/14 Ｅ 498/04 １１６ 498/04 １１６ (72)発明者 フラン・エドウアール・ジヤンセン ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ジヨセフ・エリザベート・レーネルツ ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 フランソワ・マリア・ソメン ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ドミニク・ルイ・ネストル・ジスレーヌ・ シユールルロ ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB05 CC10 DD10 EE02 EE03 FF01 FF02 FF03 GG02 HH04 4C071 AA01 BB02 CC02 CC21 EE13 FF04 JJ05 4C072 AA01 BB02 CC02 CC11 EE09 FF05 GG01 HH07 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC28 CB11 CB22 MA01 MA02 MA05 MA17 MA31 MA35 MA37 MA52 MA60 MA66 NA14 ZB26 ZB27 ZB38 ZC75

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、点線は場合により存在しうる結合であり；ｎは
    １又は２であり；Ｒ1は水素；ハロ；ホルミル；Ｃ1-4ア
    ルキル；ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アル
    キルカルボニルオキシ、イミダゾリル、チアゾリルもし
    くはオキサゾリルからそれぞれ独立して選ばれる１もし
    くは２個の置換基で置換されたＣ 1-4アルキル；又は式 −Ｘ−ＣＯ−ＯＲ5 （ａ−１）； −Ｘ−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7 （ａ−２）；又は −Ｘ−ＣＯ−Ｒ10 （ａ−３）； の基であり、ここで−Ｘ−は直接結合、Ｃ1-4アルカン
    ジイル又はＣ2-6アルケンジイルであり；Ｒ5は水素；Ｃ
    1-12アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ；Ｃ1-4アルキルオキシ、
    Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルＣ1-4アルキルオキシ、
    ＡｒもしくはＨｅｔで置換されたＣ1-6アルキルであ
    り；Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して水素又はＣ1-4アル
    キルであり；Ｒ10はイミダゾリル、チアゾリル又はオキ
    サゾリルであり；Ｒ2は水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ヒ
    ドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニ
    ル、カルボキシル、ホルミル又はフェニルであり；Ｒ3
    は水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオキシであ
    り；Ｒ4は水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル
    オキシ又はハロＣ1-4アルキルであり；ＺはＺ1又はＺ2
    であり；ここでＺ1は式−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−又
    は−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基であり；但し点線が結合の
    場合、Ｚ1は−ＣＨ2−以外であり；Ｚ2は式−ＣＨＯＨ
    −ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−又
    は−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＨ2−の２価の基であり；−Ａ
    −Ｂ−は式 −Ｙ−ＣＲ8＝ＣＨ− （ｂ−１）； −ＣＨ＝ＣＲ8−Ｙ− （ｂ−２）； −ＣＨ＝ＣＲ8−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）； −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＲ8＝ＣＨ− （ｂ−４）；又は −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＲ8− （ｂ−５）； の２価の基であり、ここで各Ｒ8は独立して水素、ハ
    ロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ヒドロキシ
    Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-4アルキル、
    ホルミル、カルボキシル、カルボキシルで置換されたエ
    テニル、又はＣ1-4アルキルオキシカルボニルで置換さ
    れたエテニルであり；各Ｙは独立して式−Ｏ−、−Ｓ−
    又は−ＮＲ9−の２価の基であり；ここでＲ9は水素、Ｃ
    1-4アルキル又はＣ1-4アルキルカルボニルであり；−Ａ
    1−は直接結合；Ｃ1-6アルカンジイル−オキシ−Ｃ1-6
    アルカンジイル；Ｃ1 -6アルカンジイルオキシ；カルボ
    ニル；Ｃ1-6アルカンジイルカルボニル；ヒドロキシで
    置換されたＣ1-6アルカンジイルオキシ；又はヒドロキ
    シもしくは＝ＮＯＨで置換されたＣ1-6アルカンジイル
    であり；−Ａ2−は直接結合又はＣ1-6アルカンジイルで
    あり；Ｑはフェニル；ハロ、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ
    1-6アルキルオキシから選ばれる１もしくは２個の置換
    基で置換されたフェニル；ナフタレニル；ハロ、Ｃ1-6
    アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシから選ばれる１
    もしくは２個の置換基で置換されたナフタレニル；ピリ
    ジニル；ハロ、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオ
    キシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された
    ピリジニル；キノリニル；又はハロ、Ｃ1-6アルキルも
    しくはＣ1-6アルキルオキシから選ばれる１もしくは２
    個の置換基で置換されたキノリニルであり；Ａｒはフェ
    ニル又は水素、ハロ、Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-4アル
    キルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしく
    は３個の置換基で置換されたフェニルであり；Ｈｅｔは
    フラニル；Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシもしく
    はヒドロキシＣ 1-4アルキルで置換されたフラニル；オ
    キサゾリル；Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1- 4アルキルオキ
    シで置換されたオキサゾリル；又はキノリニルである；
    ただし、Ｑがフェニルであり且つＡ2が直接結合である
    場合には、Ａ1はカルボニルではない］の化合物、その
    Ｎ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩又は
    立体化学的異性体。
  2. 【請求項２】 −Ａ−Ｂ−が式（ｂ−２）、（ｂ−３）
    又は（ｂ−４）の２価の基であり；ＺがＺ1であり、こ
    こでＺ1は式−ＣＨ2−ＣＨ2−の２価の基であるか、あ
    るいはＺがＺ2であり、ここでＺ2は式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
    Ｈ2−の２価の基であり；−Ａ1−がＣ1-6アルカンジイ
    ルオキシ、カルボニル、ヒドロキシで置換されたＣ1-6
    アルカンジイルオキシ、又はヒドロキシで置換されたＣ
    1-6アルカンジイルであり；−Ａ2−が直接結合又はＣ
    1-6アルカンジイルであり；Ｑがフェニル、ナフタレニ
    ル、ピリジニル、キノリニル、ハロ、Ｃ1-6アルキルも
    しくはＣ1-6アルキルオキシで置換されたフェニル、ハ
    ロ、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1- 6アルキルオキシで置換
    されたナフタレニル、ハロ、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ
    1- 6アルキルオキシで置換されたピリジニル又はハロ、
    Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1- 6アルキルオキシで置換され
    たキノリニルであり；Ｒ1が水素、ハロ、ホルミル、ヒ
    ドロキシで置換されたＣ1-4アルキル、又は式（ａ−
    １）の基であり、ここでＸは直接結合又はＣ1-4アルカ
    ンジイルであり、Ｒ5は水素、Ｃ1-12アルキル、Ａｒ又
    はＨｅｔで置換されたＣ1-6アルキルであり；Ｒ2が水
    素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、ヒドロキシＣ1-4
    アルキル又はＣ1-4アルキルオキシカルボニルであり；
    Ｒ3が水素であり；Ｒ4が水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル又
    はＣ1-4アルキルオキシであり、点線が結合である請求
    項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｚが−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；−Ａ−Ｂ
    −が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ａ1−が−
    Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；−Ａ2−が−ＣＨ 2−であ
    り；Ｒ1が水素、ハロ、ホルミル又は式（ａ−１）の基
    であり、ここでＸは直接結合であり、Ｒ5は水素、Ｃ
    1-12アルキル、ＡｒもしくはＨｅｔで置換されたＣ1-6
    アルキルであり；Ｒ2が水素、Ｃ1-4アルキル、ホルミル
    又はＣ1-4アルキルオキシカルボニルであり；Ｒ3が水素
    であり；Ｒ4が水素又はＣ1-4アルキルオキシであり、点
    線が結合である請求項１〜２のいずれかに記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 製薬学的に許容され得る担体、及び活性
    成分として治療的に有効な量の請求項１〜３のいずれか
    １つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
  5. 【請求項５】 治療的に活性な量の請求項１〜３のいず
    れか１つに記載の化合物を製薬学的に許容され得る担体
    と緊密に混合することを特徴とする請求項４に記載の製
    薬学的組成物の調製法。
  6. 【請求項６】 薬剤として用いるための請求項１〜３の
    いずれか１つに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ａ）製薬学的に有効な量の請求項１〜３
    のいずれかに記載の化合物及び製薬学的に許容され得る
    担体を含んでなる組成物；ならびに ｂ）製薬学的に有効な量の抗腫瘍薬及び製薬学的に許容
    され得る担体を含んでなる組成物を抗腫瘍治療において
    同時に、別々に又は連続的に用いるための組み合わせ調
    剤として含む製品。
  8. 【請求項８】 ａ）製薬学的に有効な量の請求項１〜３
    のいずれかに記載の化合物及び製薬学的に許容され得る
    担体を含んでなる組成物；ならびに ｂ）病原体に起因する状態の処置に有用な製薬学的に有
    効な量の薬剤及び製薬学的に許容され得る担体を含んで
    なる組成物を病原体に起因する状態の処置において同時
    に、別々に又は連続的に用いるための組み合わせ調剤と
    して含む製品。
  9. 【請求項９】 式（ＩＩ−ｂ） 【化２】 ［式中、ｎは１又は２であり、Ｒ4は水素、ハロ、Ｃ1-4
    アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ又はハロＣ1-4アルキル
    であり；Ｑ1はハロ、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アル
    キルオキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換
    されたフェニル；ナフタレニル；ハロ、Ｃ1-6アルキル
    もしくはＣ1-6アルキルオキシから選ばれる１もしくは
    ２個の置換基で置換されたナフタレニル；ピリジニル；
    ハロ、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシから
    選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニ
    ル；キノリニル；又はハロ、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ
    1-6アルキルオキシから選ばれる１もしくは２個の置換
    基で置換されたキノリニルであり；−Ａ1’−はＣ1-6ア
    ルカンジイルオキシ又はＣ1-6アルカンジイルオキシＣ
    1-6アルカンジイルであり；−Ａ2−は直接結合又はＣ
    1-6アルカンジイルであり；Ｗはハロ、メタンスルホニ
    ルオキシ又はベンゼンスルホニルオキシである］の化合
    物、その製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学
    的異性体。
  10. 【請求項１０】 ａ）Ｔが縮合イミダゾール部分 【化３】 を示す式（ＩＩＩ）の試薬をＷが適した脱離基を示す式
    （ＩＩ）の中間体と反応させるか； 【化４】 ｂ）Ｗが適した脱離基を示す式（ＩＶ）の中間体を式
    （Ｖ）の試薬を用いてＯ−アルキル化するか； 【化５】 ｃ）Ａ1”がＣ1-5アルカンジイルオキシ又はＣ1-6アル
    カンジイル−オキシＣ1-5アルカンジイル部分を示す式
    （ＸＩＸ）の中間体を用いて式（ＩＩＩ）の中間体を還
    元的にＮ−アルキル化し、それにより−Ａ1’−がＣ1-6
    アルカンジイルオキシ又はＣ1-6アルカンジイルオキシ
    Ｃ1-6アルカンジイルを示す式（Ｉ−ｉ）の化合物を得
    るか； 【化６】 ｄ）Ｍが置換ピペリジン部分 【化７】 を示す式（Ｉ−ａ）の化合物を当該技術分野において既
    知のエステル化法に従って式（Ｉ−ｂ）の化合物に転換
    するか； 【化８】 ｅ）反応に不活性な溶媒中で式（Ｉ−ａ−１）の化合物
    を酸化剤と反応させるか； 【化９】 ｆ）式（Ｉ−ｄ）の化合物を式（Ｉ−ｅ）の化合物にエ
    ステル化するか； 【化１０】 ｇ）式（Ｉ−ｅ）の化合物を酸又は塩基の存在下で式
    （Ｉ−ｄ）の化合物に加水分解するか； ｈ）式（Ｉ−ｃ）の化合物を適した溶媒中でメチルメチ
    ルチオメチルスルホキシドと反応させ、かくして式（Ｉ
    −ｆ）の化合物を得るか； 【化１１】 ｉ）式（Ｉ−ｃ）の化合物を酢酸、ＭｎＯ2及びＮａＣ
    Ｎの存在下で式Ｒ5ＯＨのアルコールと反応させ、かく
    して式（Ｉ−ｅ−１）の化合物を得るか； 【化１２】 ｊ）式（Ｉ−ｇ）の化合物を反応に不活性な溶媒中で還
    元剤と反応させるか； 【化１３】 ［上記反応式中、点線、ｎ、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
    Ｚ、−Ａ−Ｂ−、Ａ1、Ａ2及びＱは請求項１で定義され
    た通りであり、Ｗは適した脱離基である］あるいは式
    （Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の変換法に
    従って互いに転換させ；さらに必要に応じて、式（Ｉ）
    の化合物を酸を用いる処理により酸付加塩に又は塩基を
    用いる処理により塩基付加塩に転換するか、あるいは逆
    に酸付加塩の形態をアルカリを用いる処理により遊離の
    塩基に又は塩基付加塩を酸を用いる処理により遊離の酸
    に転換し；そして必要に応じて、そのＮ−オキシド及び
    ／又は立体化学的異性体を製造することを特徴とする式
    （Ｉ）の化合物の製造法。
  11. 【請求項１１】 式（ＶＩ）の中間体を反応に不活性な
    溶媒中で式（ＩＶ）の中間体を用いてＯ−アルキル化
    し、次いで式（ＶＩＩ）の中間体のヒドロキシ基を脱離
    基Ｗに転換するか； 【化１４】 ［上記反応式中、ｎ、Ｒ4、Ｑ1、Ａ1’、Ａ2及びＷは請
    求項９で定義された通りであり、Ｗ1は適した脱離基で
    ある］請求項９に記載の化合物の製造法。
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