NO310659B1 - Kondenserte imidazolderivater som multilegemiddel resistanse modulatorer - Google Patents

Description

Denne oppfinnelsen vedrører kondenserte imidazolderivater som har multilegemiddel resistens moduleringsegenskaper, og fremgangsmåter ved deres fremstilling; den vedrører videre sammensetninger og produkter som omfatter disse, samt deres anvendelse ved fremstilling av en medisin. Oppfinnelsen vedrører ytterligere mellomprodukter for fremstilling av ovennevnte derivater og deres fremstiling.

Kjemoterapi er en av de mest hyppige anvendte formene for cancerterapi og har funnet kliniske anvendelser i behandlingen av nesten alle typer cancer. Ett av hovedproblemene i cancer-kjemoterapi er utviklingen av resistens mot cytotoksiske legemidler. Pasienter som responderte på en første kur med kjemoterapi får ofte tilbakefall fordi tumorcellene ser ut til å utvikle resistens mot kjemoterapeutika eller kan få resistens mot et cytotoksisk middel anvendt i en tidligere behandling. En tumor kan også manifestere resistens mot et cytotoksisk middel som den ikke tidligere har blitt eksponert for, dette midlet er uten sammenheng med struktur eller virkningsmekanisme til noe middel anvendt i tidligere behandlinger av tumoren. Eksempler på disse effektene kan bli sett i, for eksempel, haemato-logiske tumorer (leukemi, lymfoma), renale karsinoma og brystkarsinoma.

Analogt kan visse patogener erverve resistens mot farmasøy-tiske midler anvendt i tidligere behandlinger av sykdommer eller forstyrrelser som disse patogenene gir opphav til. Patogener kan også manifestere resistens mot farmasøytiske midler som de ikke tidligere har blitt eksponert for. Eksempler på denne effekten inkluderer multilegemiddel resistens i form av malaria, tuberkulose, leishmaniasis og amøbedysenteri.

Fenomenet over der cancerceller eller patogener blir resistenter mot multiple legemidler som har liten likhet i sin struktur eller virkningsmekanisme, refereres kollektivt til multilegemiddel resistens (MDR).

Brukt gjennom teksten er MDR-modulatorer eller forbindelser som har MDR-modulerende egenskaper definert som forbindelser som er i stand til å senke, unngå, eliminere, inhibere eller reversere effekten av multilegemiddel resistens.

Siden MDR er et hovedproblem for den kjemoterapeutisk frem-gangsmåten av de ovennevnte forstyrrelsene, ville forbindelser som er i stand til å inhibere eller reversere effektene av multilegemiddel resistensen være svært nyttige.

EP-O,518,435 og EP-0,518,434, publisert 16. desember 1992 viser kondenserte imidazolforbindelser som har antiallergisk aktivitet. WO-94/13680 publisert 23. june 1994 viser substituerte imidazol[1,2-a](pyrrolo, tieno og furano)[2,3-d]azepinderivater som har antiallergisk aktivitet. Også WO 95/02600, publisert 26. januar 1995 bringer for dagen andre piperidinyl- eller piperidinyliden-substituerte imidazoazepinderivater som også har antiallergisk aktivitet.

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen skiller seg fra de siterte kjente forbindelsene strukturelt, med naturen av substituentene på nitrogenet i piperidinenheten, og farmakologisk med det faktum at, uventet, har disse forbindelsene MDR-modulerende egenskaper.

Denne oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel

N-oksidformene, de farmasøytiske akseptable addisjonssaltene og de stereokjemiske isomere formene derav, hvori den stiplede linjen er en valgfri binding; n er 1 eller 2; R<1> er hydrogen,; halo; formyl; C^alkyl; C^alkyl substituert med 1 eller 2 substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, imidazoly; eller et radikal med formel

hvor -X- er en direkte binding, C^alkandiyl eller

C2.6alkendiyl

R<5> er hydrogen; C^-^alkyl;

R10 er imidazolyl;

R<2> er hydrogen, halo, C^alkyl, hydroksyC1_4alkyl,

C^alkyoksykarbonyl, karboksyl eller formyl;

R<3> er hydrogen;

R<4> er hydrogen, halo, C^alkyl, C^alkyloksy eller

haloC^alkyl ;

Z er Z<1> eller Z<2>;

hvor Z<1> er et bivalent radikal med formel -CH2-, -CH2-CH2-eller -CH=CH; forutsatt at når den stiplede linjen er en binding, da er Z<1> forskjellig fra -CH2-;

Z<2> er et bivalent radikal med formel

-0-CH2- eller -C(=0)-CH2-;

-A-B- er et bivalent radikal med formel

hvor hver R<8> uavhengig er hydrogen, halo, C-^alkyloksy; hver Y uavhengig er et bivalent radikal med formel -S- eller -NR<9->; hvor R<9> er hydrogen eller C^alkyl; -A<1> er en direkte binding; C^alkandiyl; C1.6alkandiyloksy-C^alkandiyl; C^alkandiyloksy; karbonyl; C^alkandiylkar-bonyl; C^alkandiyloksy substituert med hydroksy; eller cx_ 6alkandiyl substituert med hydroksy eller =NOH; -A<2-> er en direkte binding eller C^alkandiyl;

Q er fenyl; fenyl substituert med en eller to substituenter valgt fra hydrogen, halo, C^alkyl eller C^alkyloksy; naftalenyl; pyridinyl; pyridinyl substituert med en eller to substituenter valgt fra hydrogen eller halo; kinolinyl; eller kinolinyl substituert med C^alkyl;

forutsatt at når Q er fenyl og AZ er en direkte binding så er ikke Al karbonyl.

Som anvendt i de foregående definisjonene og heretter, er halo generisk for fluor, klor, brom og jod; C^alkyl definerer rett og forgrenet kjede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som, for eksempel, metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metyl-propyl, 2,2-dimetyletyl og lignende; C^alkyl inkluderer C^alkyl og de høyere homologene derav som har fra 5 til 6 karbonatomer slik som for eksempel, pentyl, heksyl, 3-metylbutyl, 2-metylpentyl og lignende; C1.12alkyl inkluderer C^alkyl og de høyere homologene derav som har fra 7 til 12 karbonatomer slik som for eksempel, heptyl, oktyl, nonyl, descy og lignende; C^alkandiyl definerer bivalent rett og forgrenet kjede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som for eksempel, metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl og lignende; C1.5alkandiyl inkluderer C^alkandiyl og de høyere homologene derav som har 5 karbonatomer slik som for eksempel, 1,5-pentandiyl og lignende; C^alkandiyl inkluderer salkandiyl og de høyere homologene derav som har 6 karbonatomer slik som for eksempel, 1,6-heksandiyl og lignende; C2.salkenyl definerer rett og forgrenet kjede hydrokarbonradikaler som har en dobbelbinding og som har fra 2 til 6 karbonatomer slik som for eksempel, etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, og lignende; C2.6alkendiyl definerer rett og forgrenet kjede hydrokarbonradikaler som har en dobbelbinding og som har fra 2 til 6 karbonatomer som for eksempel, eten-diyl, 2-propendiyl, 3-butendiyl, 2-pentendiyl, 3-pentendiyl, 3-metyl-2-butendiyl, og lignende; haloCx.4alkyl defineres som mono- eller polyhalosubstituerte C^alkyl; Ci.jalkandiyl-oksy-Ci.galkandiyl definerer bivalente radi-kaler med formel slik som for eksempel, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3) -0-CH(CH3) -CH2-, -CH (CH3)-0-CH2- og lignende.

Når det bivalente radikalet A<1> defineres som en C^alkan-diylkarbonyl eller C^alkandiyloksy, er fortrinnsvis C^al-kandiyldelen av radikalene forbundet med nitrogenatomet i piperidinringen.

Pyridinyl og kinolinyl i definisjonen av Q er fortrinnsvis bundet til A<2> med et karbonatom.

Når Z defineres som Z<2>, er fortrinnsvis -CH2- enheten av det bivalente radikalet bundet til nitrogenet i imidazol-ringen.

Når R<1> eller R<10> defineres som imidazolyl er fortrinnsvis substituenten bundet med et karbonatom til resten av molekylet.

Forbindelsene hvor Z er -CH2- og den valgfrie bindingen er tilstede ekskluderes ved forbehold fordi den tricykliske enheten i slike forbindelser spontant aromatiseres, og derved mister sine multilegemiddel resistens modulerende egenskaper.

De farmasøytiske akseptable addisjonssaltene nevnt tidligere er ment å omfatte de terapeutiske aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Sistnevnte kan beleilig oppnås ved å behandle baseformen med slik passende syre. Passende syrer omfatter for eksempel uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, for eksempel saltsyre eller bromsyre;

svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som for eksempel eddik-

syre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrudrue-syre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre (dvs. butandisyre), maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salisylsyre, p-aminosalisyl-syre, pamoinsyre og lignende syrer.

De farmasøytiske akseptable addisjonssaltene som nevnt tidligere er ment å omfatte de terapeutiske aktive ikke-toksisk baseaddisjonssaltformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike base-addisjonssalt f ormer er for eksempel natrium-, kalium-, kalsiumsalter, og også saltene med farmasøytiske akseptable aminer slik som for eksempel ammoniakk, alkylaminer, benzatin, W-metyl-D-glukamin, hydrabamin, aminosyrer, for eksempel arginin, lysin.

Motsatt kan saltformer konverteres ved behandling med en passende base eller syre til den fri syre- eller baseformen.

Begrepet addisjonssalt som det brukes her omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.

Begrepet stereokjemiske isomere former som brukt her definerer de mulige forskjellige isomerer samt konforma-sjonsformer som forbindelsene med formel (I) kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelsen av forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemiske og konformasjonelle isomere former, blan-dingene som inneholder alle diastereomerer, enantiomerer og/eller konformerer av basismolekylstrukturen. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) både i ren form eller i blandingen med hverandre er ment å bli omfattet innenfor rekkevidden av den foreliggende oppfinnelsen.

Noe forbindelser av den foreliggende oppfinnelsen kan eksistere i ulike tautomere former og alle slike tautomere former er ment å bli inkludert innenfor rekkevidden av den foreliggende oppfinnelsen. For eksempel kan forbindelsene med formel (I) hvor Q er pyridinyl eller kinolinyl substituert med hydroksy, eksistere i sine tilsvarende tautomere former.

N-oksidformene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelsene med formel (I) hvor en eller flere nitrogenatomer oksideres til det såkalte itf-oksidet, spesielt de tf-oksidene hvor piperidin-nitrogenet er W-oksidert.

En første gruppe av interessante forbindelser omfatter de forbindelsene med formel (I) hvor en eller flere av de følgende restriksjonene gjelder: a) -A-B- er et bivalent radikal med formel (b-2), (b-3) eller (b-4); eller b) Z er Z<1> hvor Z<1> er et bivalent radikal med formel -CH2-CH2- eller -CH2-; eller c) -A<1-> er C^alkandiyl, C^alkandiyloksy, karbonyl, Cx_ 6a. l-kandiyloksy substituert med hydroksy, eller C^alkandiyl

substituert med hydroksy; spesielt er -A<1-> C^alkandiyl;

eller

d) -A<2-> er en direkte binding eller C^alkandiyl; spesielt er -A<2-> C^alkandiyl; e) Q er fenyl, naftalenyl, pyridinyl eller kinolinyl, og valgfritt er fenyl substituert med halo eller C^alkyl eller C^alkyloksy, pyridyl substituert med halo eller kinolinyl substituert med C^alkyl; f) R<1> er hydrogen, halo, formyl, C^alkyl substituert med hydroksy, eller et radikal med formel (a-1) hvor X er en direkte binding eller C^alkandiyl og R<5> er hydrogen, C^. 12alkyl; g) R<2> er hydrogen, halo, C^alkyl, formyl, hydroksyC^alkyl eller C^alkyloksykarbonyl; h) R<3> er hydrogen;

i) R<4> er hydrogen, halo, Cx.4alkyl eller C^alkyloksy.

En annen gruppe av interessante forbindelser omfatter de forbindelsene med formel (I) hvor en eller flere av de følgende restriksjoner gjelder: a) -A-B- er et bivalent radikal med formel (b-2), (b-3) eller (b-4); eller b) Z er Z<2> hvor Z<2> er et bivalent radikal med formel -C(=0)-CH2; eller c) -A<1-> er C^alkandiyl, C^alkandiyloksy, karbonyl, C^al-kandiyloksy substituert med hydroksy, eller C^alkandiyl

substituert med hydroksy; spesielt er -A<1-> C^alkandiyl;

eller

d) -A<2-> er en direkte binding eller C^alkandiyl; spesielt er -A<2-> C^alkandiyl; e) Q er fenyl, naftalenyl, pyridinyl eller kinolinyl, og valgfritt er fenyl substituert med halo, C^alkyl eller C^alkyloksy, pyridyl substituert med halo eller kinolinyl substituert med Cj^alkyl; f) R<1> er hydrogen, halo, formyl, C1.4alkyl substituert med hydroksy, eller et radikal med formel (a-1) hvor X er en direkte binding eller C^alkandiyl og R<5> er hydrogen, Cx. 12alkyl ; g) R2 er hydrogen, halo, C^alkyl, formyl, hydroksyC^alkyl eller C^alkyloksykarbonyl; h) R<3> er hydrogen;

i) R4 er hydrogen, halo, C^alkyl eller C^alkyloksy.

En spesiell gruppe av forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor -A-B- er et bivalent radikal med formel (b-2) , (b-3) eller (b-4) hvor R<8> er hydrogen eller halo; Z er -CH2-CH2-; -A<1-> er -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- eller -0-CH2-CH2-; A<2-> er -CH2- og den stiplede linjen er en binding.

En annen spesiell gruppe av forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor Q er 2-kinolinyl, 1-naftalenyl, 2-naftalenyl, fenyl eller 2-pyridinyl og fenyl substituert med halo, C^alkyl eller C^alkyloksy, pyridyl substituert med halo eller kinolinyl substituert med Cx.4alkyl.

Ytterligere en spesiell gruppe er de forbindelsene med formel (I) hvor Q er 2-kinolinyl, 1-naftalenyl, 2-naftalenyl, 6-metyl-2-kinolinyl, 6-klor-2-pyridinyl, 4-metoksy-fenyl, 3,5-dimetylfenyl eller 3,5-difluorfenyl.

Foretrukne forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor Z er -CH2-CH2; -A-B- er -CH=CH-CH=CH-; -A<1-> er -CH2-CH2-eller -0-CH2-CH2-; -A<2-> er -CH2-; R<1> er hydrogen, halo, formyl eller et radikal med formel (a-1) hvor X er en direkte binding og R<5> er hydrogen, C^jalkyl; R<2> er hydrogen, C^alkyl, formyl eller C-^alkyloksykarbonyl; R<3>

er hydrogen; R<4> er hydrogen eller C^alkyloksy og den stiplede linjen er en binding.

Mest foretrukne forbindelsene med formel (I) er metyl 6,11-dihydro-ll-[1-[2-[4-(2-kinolinylmetoksy)-fenyl]etyl]-4-piperidin-yliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]-benzazepin-3-karboksylat; dimetyl 6,11-dihydro-ll-[1-[2-[4-(2-kinolinylmetoksy)-fenyl]etyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]-benzazepin-2,3-dikarboksylat; etyl 6,11-dihydro-ll-[1-[2-[4-(2-kinolinylmetoksy)-fenyl]etyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b] [3]-benzazepin-3-karboksylat; metyl 11-[1-[[3,5-dimetoksy-4-(2-kinolinylmetoksy)-fenyl]metyl]-4-piperidinyliden]-6,11-dihydro-5H-imidazo [2,1-b][3]benzazepin-3-karboksylat;

metyl 6,11-dihydro-ll[1-[3-[4-(2-kinolinylmetoksy)fenyl]-proyl]-4-piperdinyliden]- 5H- imidazo[2,1-b] [3]benzazepin-3-karboksylat;

metyl 6,11-dihydro-ll-[1-[2-[4-(2-naftalenylmetoksy)fenyl]-etyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b] [3]benzazepin-3-karboksylat;

metyl 6,11-dihydro-ll-[1-[2-[4-fenylmetoksy)fenyl]etyl]-4-piperidinyliden]- 5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-karboksylat; og

metyl 6,11-dihydro-ll-[1-[2-[4-(1-naftalenylmetoksy)fenyl]-etyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b] [3]benzazepin-3-karboksylat; de stereoisomere formene og de farmasøytiske akseptable addisjonssalter derav.

I de følgende avsnittene er det beskrevet ulike måter å fremstille forbindelsene med formel (I). For å forenkle den strukturelle formelen av forbindelsene med formel (I) og intermediatene som kommer mellom i deres fremstilling, vil de kondenserte imidazolenhetene bli fremstilt ved symbolet T heretter.

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen kan generelt fremstilles ved å W-alkylere et intermediat med formel (III) hvor W er en passende utgående gruppe slik som, for eksempel klor, brom, metansulfonyloksy eller benzensulfonyloksy, med et intermediat med formel (II). Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som for eksempel, etanol, diklormetan, metylisobutylketon eller N, W-dimetylformamid, og i nærværet av en egnet base slik som for eksempel, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller trietylamin. Røring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan beleilig utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reflukstemperatur. Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved å 0-alkylere et intermediat med formel (V) med et intermediat med formel (IV), hvor W<1> er en passende utgående gruppe slik som for eksempel klor, brom, metansulfonyloksy eller benzensulfonyloksy. Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, for eksempel, N,W-dimetylformamid, og i nærværet av en egnet base slik som for eksempel natriumhydrid, fortrinnsvis ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reflukstemperatur.

Forbindelsene med formel (I) hvor -A<1>'- representerer Cx. 6alkandiyl, C^alkandiyloksy, Ci.jalkandiyloksyCi.galkandiyl, nevnte forbindelser er representert ved formel (I-i), kan fremstilles ved reduktiv W-alkylering av et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel (XIX). I nevnte intermediater (XIX), representerer -A<1>"- en direkte binding, C^alkandiyl, C^alkandiyloksy eller et C^.gal-kandiyl-oksyCi.salkandiylenhet hvorved formylgruppen bindes på C^alkandiyldelen.

Den reduktive W-alkyleringen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, for eksempel diklormetan, etanol, toluen eller en blanding derav, og i nærværet av et reduksjonsmiddel slik som for eksempel natriumborohydrid, natrium cyanoborohydrid eller triacetoksy borohydrid. Det kan også beleilig brukes hydrogen som et reduksjonsmiddel i kombinasjonn med en egnet katalysator slik som for eksempel, palladium-på-kull eller platina-på-kull. I tilfelle hydrogen brukes som reduksjonsmiddel, kan det være fordelaktig å tilsette et dehydratiseringsmiddel til reaksjonsblandingen slik som for eksempel, aluminium tert-butoksid. For å forhindre den uønskede videre hydrogeneringen av visse funksjonelle gruppe i reaktantene og reaksjons-produktene, kan det også være fordelaktig å tilsette en passende katalysator-gift til reaksjonsblandingen, for eksempel tiofen eller kinolin-svovel. For å øke reaksjonshastigheten, kan temperaturen bli hevet til et område mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen .

I de følgende avsnitter er det beskrevet ulike måter å konvertere forbindelser med formel (I) til hverandre ved å følge kjente funksjonelle gruppe-transformasjonsprosedyrer. For å forenkle den strukturelle formelen til forbindelsene med formel (I), vil den substituerte piperidinenheten heretter bli representert ved symbolet M.

For eksempel kan forbindelser med formel (I) hvor R<1> er C1.4alkyl substituert med hydroksy, der forbindelsene er representert med formel (I-a), konverteres til de tilsvarende forbindelser med formel (I) hvor R<1> er C^alkyl-karbonyloksyC^alkyl, der forbindelsene er representert med formel (I-b), i overensstemmelse med kjente forestrings-fremgangsmåter i faget slik som for eksempel behandling med et acylhalid i nærvær av en base for å plukke opp syren frigitt i løpet av reaksjonen.

Også forbindelser med formel (I-a) hvor R<1> er CH2OH, der forbindelsene er representert ved formel (I-a-1), kan bli konvertert til de tilsvarende forbindelsene med formel (I) hvor R<1> er CHO, der forbindelsene er representert ved formel (I-c), ved oksidasjon med et egnet reagens slik som for eksempel mangan(IV)oksid.

Videre kan forbindelser med formel (I) hvor R<1> inneholde en karboksylgruppe, der forbindelser er representert ved formel (I-d), konverteres til de tilsvarende esterne ved kjente fremgangsmåter i faget slik som for eksempel behandling med en alkohol i nærværet av en syre eller base. Motsatt kan forbindelser med formel (I-e) hydrolyseres til forbindelser med formel (I-d), i nærvær av en syre eller en base.

Forbindelsene med formel (I-c) kan konverteres til forbindelser med formel (I) hvor R<1> er en metoksykarbonylmetyl, der forbindelsene er representert ved formel (I-f), ved behandling med metyl-metyltiometylsulfoksid i nærvær av benzyltrimetyl-ammoniumhydroksid i et reaksjonsinert løs-ningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran.

Også forbindelser med formel (I-c) kan konverteres til forbindelser med formel (I-e) hvor X er en direkte binding, der forbindelsene er representert ved formel (I-e-1), ved behandling med en alkohol, slik som for eksempel metanol eller etanol, i nærvær av eddiksyre, Mn02 og NaCN. Forbindelser med formel (I) hvor Z<2> representerer -C(=0)-CH2-, der forbindelsene representeres ved formel (I-g), kan konverteres til de tilsvarende alkoholene ved kjente reduk-sjonsprosedyrer slik som for eksempel behandling med natriumborhydrid i et egnet løsningsmiddel, for eksempel metanol.

Startmaterialene og noen av intermediatene er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ifølge konvensjonelle reaksjonsprosedyrer generelt kjent i faget. For eksempel er en rekke inter-mediater med formel (III), spesielt de hvor Z er Z<2>, kjente forbindelser som kan fremstilles i overensstemmelse med kjente metodologier beskrevet i EP-O,518,435-A, EP-0,518,434-A og W0-95/02600.

I de følgende avsnittene er det beskrevet flere fremgangsmåter for å fremstille intermediatene anvendt i de foregående fremstillingene.

Intermediatene med formel (II) kan fremstilles ved å O-alkylere den aromatiske hydroksylgruppen på intermediat (VI) med et intermediat med formel (IV) , hvor W<1> er en egnet utgående gruppe slik som for eksempel halo, metansulfonyloksy eller benzensulfonyloksy, og etterfølgende konversjon av hydroksylgruppen på intermediat (VII) til utgående gruppe W, for eksempel ved å behandle intermediat (VII) med metansulfonyloksyklorid eller et halogeneringsreagens slik som for eksempel P0C13. O-alkyleringsreaksjonen kan passende utføres ved å blande reaktantene i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som for eksempel metanol eller N,W-dimetylformamid, og i nærvær av en passende base slik som for eksempel natriumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat, fortrinnsvis ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reflukstemperatur til reaksjonsblandingen.

Også intermediatene med formel (II) hvor -A<1-> er C^alkan-diyloksy, der intermediatene representert ved forbindelsene med formel (II-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VIII) med et intermediat med formel (IX) i nærvær av en passende base slik som for eksempel kaliumkarbonat, og valgfritt i nærvær av et reaksjonsinert løs-ningsmiddel slik som for eksempel N, N-dimetylformamid, acetonitril eller tetrahydrofuran. Etterfølgende konversjon av hydroksygruppen til en utgående gruppe W, for eksempel ved behandling med metansulfonyloksyklorid eller halogeneringsreagens slik som for eksempel P0C13, gir intermediat er med formel (II-a). Det kan være fordelaktig å gjøre O-alkyleringsreaksjonen ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reflukstemperatur. I en utførelse fremskaffer den foreliggende oppfinnelse også nye forbindelser med formel (II), representert ved forbindelsene med formel (II-b) hvor radikal -A<1>'- repre-senterer c^alkandiyl, C^alkandiyloksy eller C^al-kandiyloksyC^alkandiyl og Q<1> representerer alle substituentene Q forskjellig fra usubstituert fenyl.

Intermediatene med formel (V) hvor -A<1>'- representerer C1.6alkandiyl, C^alkandiyloksy. C^galkandiyloksyC^.galkan-diyl, der intermediatene er representert ved formel (V-a), kan fremstilles ved reduktiv W-alkylering av et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel (X). Intermediat (X) kan valgfritt ha en beskyttet hydroksygruppe som kan bli avbeskyttet ved å bruke kjente fremgangsmåter i faget etter den reduktive W-alkyleringen. I intermediatet (X), representerer -A<1>"- en direkte binding, C^galkandiyl, C^alkandiyloksy eller C^alkandi<y>loks<y>C^salkandiyl hvorved formylgruppen er bundet på C^alkandiyl delen. Den reduktive W-alkyleringen kan utføres ifølge den over beskrevende prosedyre.

Intermediatene med formel (III-a), definert som intermediater med formel (III) hvor Z er Z<1>, kan fremstilles ifølge skjema I.

I skjema I, kan et intermediat med formel (XII) cykliseres på en analog måte som et intermediat med formel (XI), som gir en alkohol med formel (XIII), hvilket kan bli oksydert ved å følge kjente oksidasjonsmetoder til et keton med formel (XIV). Et intermediat med formel (XVI) kan fremstilles ved å tilsette et Grignard reagens (XV), hvor PG er en egnet beskyttelsesgruppe, for eksempel benzyl, til et keton med formel (XIV) i et reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran. Et intermediat med formel (III-a) kan fremstilles ved dehydrering av et intermediat (XVI) etterfulgt av katalytisk hydrogenering av et intermediat (XVII). Dehydreringsreaksjonen kan passende utføres ved å . anvende konvensjonelle dehydreringsreagenser, for eksempel svovelsyre, som følger kjente metodologier i faget. Den katalytiske hydrogeneringsreaksjonen kan utføres ved å følge kjente fagprosedyrer, for eksempel ved å røre i et reakjonsinert løsningsmiddel, for eksempel metanol, i nærvær av en egnet katalysator, for eksempel palladium-på-kull og i nærvær av hydrogen, temperaturen kan valgfritt være hevet i et område mellom romtemperatur og refluks-temperaturen til reaksjonsblandingen og, hvis ønsket, kan trykket av hydrogengassen heves.

Videre kan intermediater med formel (III-a) hvor R<1> er halo, der intermediatene representeres ved formel (Ill-a-1), fremstilles ved halogenerende intermediater med formel (XVIII), der PG er en beskyttelsesgruppe slik som, for eksempel C^alkyl, og etterfølgende avbeskyttelse. For eksempel, når PG er C^alkyl, kan PG fjernes ved en karbonyleringsreaksjon med et C^alkylklorformat og etterfølgende hydrolyse med en base.

Halogeneringsreaksjonen kan passende utføres ved å behandle intermediater (XVIII) med et halogeneringsreagens slik som, for eksempel //-klorsuccinimid eller W-bromsuccinimid, i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, for eksempel diklormetan, valgfritt i nærvær av en initiator slik som, for eksempel dibenzoylperoksid.

Også intermediatene med formel (III) hvor Z er Z<1> og den stiplede linjen ikke er en binding, der intermediatene er representert ved forbindelser med formel (III-b), kan generelt fremstilles ved å cyklisere et intermediat med formel (XI).

Cykliseringsreaksjonen utføres passende ved å behandle et intermediat med formel (XI) med en passende syre, som gir et intermediat med formel (III-a). Passende syrer er for eksempel metansulfonsyre eller trifluormetansulfonsyre. Det skal bemerkes at bare de intermediatene med formel (III-a) hvor R<1> og R<2> er stabile under de gitte betingelsene kan fremstilles ifølge reaksjonsprosedyrene over.

Forbindelser med formel (I) og noen av intermediatene kan ha ett eller flere stereogene sentere i sin struktur, tilstede i en R- eller S-konfigurasjon.

Forbindelsene med formel (I) som blir fremstilt i over beskrevende fremgangsmåter kan syntetiseres som en blanding av stereoisomere former, spesielt i form av racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelsene med formel (I) kan konverteres til de tilsvarende diastereomere saltformene ved reaksjon med en egnet kiralsyre. De diastereomere saltformene separeres deretter, for eksempel, ved selektiv eller fraksjonell krystallisering og enantiomerene frigjøres derfra med alkali. En alternativ måte ved å separere de enantiomere formene av forbindelsene med formel (I) involverer væske-kromatografi ved å bruke en kiral stasjonær fase. De rene stereokjemiske isomere formene kan også avledes fra tilsvarende rene stereokjemiske isomere former av passende startmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesi--fikk. Dersom en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil forbindelsen fortrinnsvis bli syntetisert ved stereospesi-fikke fremgangsmåter for fremstilling. Disse fremgangs-måtene vil fordelaktig anvende enantiomert rene startmaterialer.

Forbindelsene med formel (I), N-oksidformene, de farmasøy-tiske akseptable addisjonssaltene og stereoisomere formene derav har verdifulle farmakologiske egenskaper ved at de inhiberer eller reverserer effektene av multilegemiddel resistens, hvilket er åpenbart at resultatene oppnådd i MDR in vitro-testen (Eksempel C-l) og MDR in vivo-testen (Eksempel C-2).

Begrepet mulitlegemiddel resistens (MDR) beskriver fenomenet der celler, spesielt cancerceller, eller patogener blir resistenter mot multiple legemidler som kan ha lite likhet i strukturen eller virkningsmekanismen. Hovedårsaken til MDR er overekspresjon av en membran-assosiert transportør, dvs. P-glykoprotein, som senker den intracellulare konsentrasjonen av cytotoksiske legemidler ved å binde legemidlet og aktivt pumpe det ut av cellen før det når en kritisk cytotoksisk konsentrasjon (Dalton W.S., Seminars in oncology, 20:66-69, 1993).

Andre resistens mekanismer inkluderer vekslinger i topoiso-merase, glutation S-transferase, nukleosidtransport, tymi-dilatsyntase, dihydrofolat reduktase og metallotionein. Videre er forbindelsene med formel (I) nyttige for å inhibere transport av et kjemoterapeutisk middel gjennom en membran med en membran-assosiert transportør, spesielt den membran-assosierte transportøren P-glykoprotein, og derved å opprettholde effektiviteten til dette midlet.

I betraktning av deres MDR-inhiberende eller reverserende aktivitet er forbindelsene med formel (I) egnet for fremstilling av en medisin. Medisinen er spesielt egnet for å senke, eliminere eller reversere en utviklende eller eksis terende resistens mot kjemoterapeutisk legemiddelterapi, eller for å unngå slik resistens fra fremkommet, ved administrasjon av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I). Sykdommer, forstyrrelser eller tilstander hvor behandling hemmes av multilegemiddel resistens er, for eksempel, neoplastiske sykdommer forårsaket av veksten av neoplasmer (eller tumorer) slik som, for eksempel haemato-logiske tumorer (leukemi, lymfoma, renal karsinoma, ovarian, brystkarsinoma, melanoma, tumorer i kolonnen og lunger og lignende, og sykdommer slik som, for eksempel multilegemiddel resistens former av malaria, tuberkulose, leishmaniase, amoebisk dysenteri og lignende, forårsaket av patogener som oppnådd resistens mot farma-søytiske midler slik som for eksempel klorokin, pyri-metaminsulfadoksim, meflokin, halofantrin, isoniazid, streptomycin, rifampicin, pyrazinamid, nalidixinsyre, ampicillin og lignende.

Forbindelsene med formel (I) kan passende anvende i kombinasjon med et kjemoterapeutisk middel. Oppfinnelsen fremskaffer således en kombinasjon som omfatter en sammensetning som definert her, sammen med et terapeutisk aktivt middel, spesielt et anti-neoplastisk middel. Kombinasjonen kan administreres separat, simultant, samtidig eller etter-følgende ved enhver av rutene beskrevet over, eller kombinasjonen kan også presenteres i formen av en farmasøytisk formulering. Således, et farmasøytisk produkt som omfatter (a) en forbindelse med formel (I) og (b) et kjemoterapeutisk middel som definert tidligere, som et kombinert preparat for simultant, separat eller sekvensiell bruk i terapeutisk eller profylaktisk behandling av varmblodige dyr som lider av forstyrrelser eller tilstander hvor multilegemiddel resistens hemmer behandlingen. Et slikt produkt kan omfatte et kit som omfatter en beholder som inneholder en farmasøytisk sammensetning av en forbindelse med formel (I), og en annen beholder som omfatter en farmasøytisk sammensetning av det kjemoterapeutiske midlet. Produktet med separate sammensetninger av de to aktive ingrediensene har den fordelen at passende mengder av hver komponent, og tidspunktet og sekvensen av administrasjonen kan velges i funksjon av pasienten.

Egnede kjemoterapeutiske midler for bruk i kombinasjonene definert over inkludere, for eksempel, anti-neoplastiske midler slik som, for eksempel adriamycin, daunorubicin, doxorubicin, vincristin, vinblastin, etoposid, taxol, taxoter, dactinomycin, mitoxantron, mitomycin, trimetrexat og lignende, for behandlingen av neoplastiske sykdommer og farmasøytiske midler slik som, for eksempel klorokin, pyrimetaminsulfadoxim, meflokin, halofantrin, isoniazid, streptomycin, nalidixinsyre og ampicillin, for behandlingen av sykdommer forårsaket av patogener som oppnådd resistens mot multiple farmasøytiske midler.

Når forbindelsene med formel (I) anvendes i kombinasjon med et kjemoterapeutisk middel, kan dosene av det kjemoterapeutiske midlet variere fra dosen når den brukes alene. Således når forbindelsene med formel (I) brukes sammen med et kjemoterapeutisk middel kan dosen av sistnevnte være den samme eller mer vanlig, lavere, enn dosen anvendt når det kjemoterapeutiske midlet anvendes alene. Passende doser vil enkelt bli verdsatt av fagmannen.

I betraktning av de ovennevnte anvendelser av forbindelsene med formel (I), følger det at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen kan benyttes for å behandle varmblodige dyr som lider av de sykdommene eller tilstandene hvor behandling hemmes av multilegemiddel resistens. Behandlingen vil omfatte systemisk administrasjon av en terapeutisk mengde av en forbindelse med formel (I) som effektivt unngår, inhiberer eller reverserer effektene av multilegemiddel resistens.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser med formel (I) som kan brukes for å senke, eliminere eller reversere en utvikling eller eksisterende resistens mot anti-neoplastisk legemiddelterapi, eller som unngår slik resistens fra å oppstå, ved administrasjon av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I).

Forbindelser med formel (I) kan brukes i behandlingen av sykdommer eller tilstander forårsaket av patogener som har oppnådd resistens mot farmasøytiske midler. Behandlingen vil omfatte systemisk administrasjon av en terapeutisk mengde av en forbindelse med formel (I) effektivt til å inhibere eller reversere multilegemiddel resistens, og et farmasøytisk middel nyttig for å behandle disse tilstandene .

For enkel administrasjon kan forbindelsene formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administrasjonshen-sikter. For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene av denne oppfinnelsen kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelsen, i base eller syre addisjonssalt form, som den aktive ingrediensen i intim blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan innta en bred variasjon av former avhengig av preparasjonsformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetningene er ønskelige i enhetsdoseringsformer egnet, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, rektalt eller ved parenteral injeksjon. For eksempel for å fremstille sammensetningene i oral doseringsform, anvendes enhver av de vanlige farmasøytiske mediene slik som for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparasjoner slik som suspensjoner, syruper, elixirer og løsninger; eller faste bærerer slik som stivelser, sukkere, kaolin, smørmidler, bindingsmidler, disintergrende midler og lignende i tilfellet av pulver, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige oraldoserings enhetformen, i hvilket tilfellet faste farmasøytiske bærerer åpenbart anvendes. For paren-terale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minst for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel, for å hjelpe løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger, for eksempel, kan fremstilles hvor bæreren omfatte saltløsningen, glukose-løsningen eller en blanding av salin- og glukoseløsningen. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærerer, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon omfatter bæreren valgfritt et penetrasjons økende middel og/eller et egnet fuktigsmiddel, valgfritt kombinert med egne tilsetningsstoffer av enhver natur i mindre deler, hvilke tilsetningsstoffer ikke forårsaker en signifikant sletteffekt på huden. Tilset-ningsstoffene kan lette administrasjonen på huden og/eller være nyttige for å fremstille de ønskede sammensetningene. Disse sammensetningene kan administreres på forskjellige måter, for eksempel som et transdermalt plaster, som en flekk-på, som en salve. Syre addisjonssalter av (I) er på grunn av deres økte vannløselighet over den tilsvarende baseformen, åpenbart med egnet i fremstillingen av vandige sammensetninger.

Det er spesielt fordelaktig å formulere den tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetformen for å lette administrasjon og uniformitet av doseringen. Doseringsenhetsform som brukt i beskrivelsen og kravene her refererer til fysisk diskrete enheter egnet som enhetsdose, hver enhet inneholder en forholdsbestemt mengde av aktiv ingrediens regnet for å gi den ønskede terapeutisk effekten i tilknytning med den krevde farmasøytiske bæreren. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (som inkluderer merkede eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefull, spiseskjefull og lignende, og segregerte multipler derav.

Sammensetninger kan være fordelaktige presenteres i diskrete doseringsenheter, spesielt i enhetsdoseringsform. En passende enhetsdose formulering inneholder den aktive ingrediensen i en mengde på fra 0,1 til 1.000 mg, og spesielt fra 1 til 200 mg. Mengden av en forbindelse med formel (I) krevet som daglig dose i behandlingen vil variere ikke bare med den spesielle forbindelsen valgt, men også administrasjonsruten, naturen til tilstanden som behandles og alderen, vekten og pasients tilstand og vil endelig være opp til den behandlede leges skjønn. Generelt vil imidlertid en egnet daglig dose her i området fra ca. 0,1 til ca. 5.000 mg per dag, spesielt fra ca. 1 til 1.000 mg per dag, mer spesielt fra ca. 10 til 500 mg per dag. En egnet daglig dose for anvendelse i profylakse vil generelt være i samme området.

De følgende eksemplene er fremskaffet i den hensikt å illustrere, ikke begrense.

Eksperimentell del

A._ Fremstilling av intermediatene

Heretter betyr "THF" tetrahydrofuran, "DIPE" betyr diiso-propyleter, "DCM" betyr diklormetan, "DMF" betyr N, N-dimetylformamid og "ACN" betyr acetonitril.

Eksempel A. l

a) 4-Hydroksybenzenetanol (103,5 g) ble rørt i etanol (1,5 l)ved romtemperatur. En løsning av kaliumhydroksid (84 g) i etanol (1,5 1) ble tilsatt dråpevis, over en periode på 1 time. 2-(Klormetyl)kinolin-monohydroklorid

ble tilsatt porsjonsvis over en periode på 25 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt og refluksert i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i vann (5 1) og denne blandingen ble rørt kraftig. Presipitatet ble filtrert fra, og vasket med vann (2 1). Toluen ble tilsatt og azeotropt på rotasjons-inndamper. Residuet ble tørket, og ga 187 g (89%) 4-(2-kinolinylmetoksy)benzenetanol (intermediat 1, smp. 144,8°C).

b) En blanding av intermediat 1 (2,79 g) og N,N-dietyletan-amin (1,2 g) i DCM (50 ml) ble rørt på et isbad. Metansulfonylklorid (1,26 g) ble tilsatt dråpevis ved en temperatur under 10°C. Blandingen ble brakt til romtemperatur og deretter rørt i 1 time. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske laget ble

vasket med vann, tørket, filtrert og dampet inn, og ga 3,8 g (100%) 4-(2-kinolinylmetoksy)benzenetanolmetan-sulfonat (ester) (interm. 2). På en tilsvarende måte ble

3-(2-kinolinylmetoksy)benzenetanolmetansulfonat(ester)

(intermediat 3) og 4-[(6-metyl-2-kinolinyl)metoksy]ben-zenetanolmetansul fonat(ester) (intermediat 4) ble syntetisert .

Eksempel A. 2

a) 3-(2-Kinolinyl-metoksy)fenol (12,5 g), kaliumkarbonat (10,4 g) og 1,3-dioksolan-2-on (44 g) ble rørt på et oljebad ved 100°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, helt i vann og ektrahert med DCM. Det organiske laget ble tørket, filtrert og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/-CH3OH 97/3). De rene fraksjoner ble samlet og dampet inn. Residuet ble rørt i DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 11,9 g (80,6%) 2-[3-(2-kinolinyl-metoksy ) fenoksy]etanol (intermediat 5). b) En blanding av intermediat 5 (2,95 g) og N,tf-dietyl-etanamin (1,2 g) i DCM (50 ml) ble rørt på et isbad.

Metansulfonylklorid (1,26 g) ble tilsatt dråpevis ved en temperatur under 5°C. Blandingen ble brakt til romtemperatur og deretter rørt i 1 time. Vann ble tilsatt og blandingen ble rørt. Blandingen ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med DCM. De kombinert organiske lagene ble vasket med vann, tørket, filtrert og dampet inn, og ga 4,5 g (100%) 2-[3-(2-kinolinyl-metoksy) f enoksy] etanolmetansulf onat (ester)- (intermediat - 6). På tilsvarende måte ble 2-[4-(2-kinolinylmetoksy)-fenoksy]etanolmetansulfonat(ester) (intermediat 7) ble syntetisert.

Eksempel A. 3

En blanding av 3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzaldehyd (8 g) og 6,11-dihydro-ll-(4-piperidinyliden)- 5H-imidazo[2,1-b][3]-benzazepin (9 g) i metanol (250 ml) og tiofen (4%, 3 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur med palladium-på-aktivert kull (10%, 2g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og dampet inn, og ga 9,5 g (65%) 4-[4-(5,6-dihydro-Uff-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden)-1-piperidinyl]-2,6-dimetoksyfenol (intermediat 8).

På samme måte ble 6,11-dihydro-ll-[1-[(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)metyl]-4-piperidinyliden]-5ff-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-metanol (intermediat 9) ble syntetisert.

Eksempel A. 4

En blanding av a-[1-fenylmetyl)-lff-imidazol-2-yl]-4-piperi-dinmetanol (5,4 g) i trifluormetansulfonsyre (25 ml) ble rørt over natten ved 100°C. Reaksjonblandingen ble avkjølt, helt på is, deretter alkalisert med NaOH og denne blandingen ble ekstrahert med DCM. Det separerte organiske laget ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset på silikagel på et glassfilter (eluent :CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5, oppjustert til 90/10). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, og ga 2,5 g (50%) 5,10-dihydro-lO-(4-piperidinyl)-imidazol-[1,2-b]isokinolin (intermediat 10).

Eksempel A. 5

a) 6,11-Dihydro-ll-(1-metyl-4-piperidinyliden)-5ff-imidazol-[2,1-b][3]benzazepin (28 g) ble rørt i DCM (500 ml),

inntil fullstendig oppløsning. Dibenzoylperoksid (0,1 g) ble tilsat. N-klorsuccinimid (13,4 g) ble tilsatt porsjonsvis og den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur, deretter i 2 timer ved re-flukstemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 97/3, oppjustert til 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet

inn. Residuet ble krystallisert fra ACN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 23,3 g (74%) 3-klor-6,ll-dihydro-11-(l-metyl-4-piperidinyliden)-5ff-imidazo-[2,1-b][3]benzazepin (intermediat 11). b) En blanding av intermediat 11 (31,4 g) og tf, N-dietyl-etanamin (20,2 g) i toluen (1 1) ble rørt og refluksert.

Etylklorformat (65,1 g) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt og refluksert i 90 minutter. •Blandingen ble avkjølt. Vann og I^COj ble tilsatt og lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med toluen. Det organiske laget ble separert, tørket (MgSOj , filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 32,4 g (87%) etyl 4-(3-klor-5,6-dihydro-llff-imidazol[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden)-1-piperidinkarboksylat (intermediat 12).

c) En blanding av intermediat 12 (30,4 g) og kaliumhydroksid (46 g) i isopropanol (370 ml) ble rørt og refluksert

i 6 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske laget ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra ACN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 1,65 g (90%) 3-klor-6,11-dihydro-ll-(4-piperidinyliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin (intermediat 13).

B._ Fremstilling de endelige produktene

Eksempel B. 1

En blanding av intermediat 2 (8,6 g), intermediat 13 (6 g) og natriumhydrogenkarbonat (2,2 g) i etanol (300 ml) ble rørt og refluksert i 48 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble tatt opp i vann og DCM. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med DCM. Det organiske laget ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset på et glassfilter på silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5) . De rene fraksjonen ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra etanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 8,21 g (73%) 3-klor-6,11-dihydro-ll- [1-[2-[4-(2-kinolinylmetoksy)fenyl]etyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b] [3]benzazepin (forbindelse 13). På en tilsvarende måte ble 6,11-dihydro-ll-[1-[2-[4-2-kinolinylmetoksy)fenyl]etyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-metanol (forbindelse 2) syntetisert .

Eksempel B. 2

2-(Klormetyl)kinolinmonohydroklorid (4,06 g) ble tatt opp i vann, alkalisert med K2C03 og ekstrahert med DCM. Det organiske laget ble tørket (MgS04) , filtrert og dampet inn, og ga 2-(klormetyl)kinolin. Natriumhydrid (0,7 g) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av intermediat 8 (6,5 g) i DMF (350 ml) og blandingen ble rørt i 30 minutter. 2-(Klormetyl)kinolin løst i DMF ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 50°C i 3 timer. Blandingen ble dampet inn, residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske laget ble tørket (MgS04) , filtrert og dampet inn. Residuet ble krystallisert fra ACN, presipitatet ble filtrert fra, og ga 5,52 g (64%) ll-[l-[[3,5-dimetoksy-4-(2-kinolinylmetoksy)-fenyl]metyl]-4-piperi-dinyliden] -6,1l-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin (forbindelse 32, smp. 214,8°C) .

Eksempel B. 3

En blanding av forbindelse 2 (5,56 g) og N,N-dietyletanamin (1,2 g) i DCM (100 ml) ble rørt ved romtemperatur til fullstendig oppløsning. En løsning av acetylklorid (0,86 g) i DCM ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. K2C03 (2 g) og vann ble tilsatt og blandingen ble separert i sine lag. Det vandig laget ble ekstrahert med DCM. Det kombinerte organiske laget ble tørket (MgS04) , filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble krystallisert fra ACN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 3,95 g (66%) [5,6-dihydro-ll-[1- [2-[4-(2-kinolinylmetoksy)fenyl]etyl]-4-piperidinyli-den] - UH-imidazo [2,1-b] [3] benzazepin-3-yl] metanolacetat (ester) (forbindelse 3).

Eksempel B. 4

Forbindelse 2 (206 g) ble løst i DCM (11 1) under konti-nuerlig røring. Mangandioksid (450 g) ble tilsatt i 100-g porsjoner og den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Blandingne ble filtrert over dikalitt og filtratet ble dampet inn. Residuet ble rørt i ACN, filtrert fra og tørket, og ga 170 g (83%) 6,11-dihydro-ll-[1-[2-[4-2-kinolinylmetoksy)fenyl]etyl]-4-piperdinyliden]-5H- imidazo [2,1-b][3]benzazepin-3-karboksaldehyd (forbindelse 4, smp. 193,5°C) .

Eksempel B. 5

En blanding av forbindelse 4 (8,32 g) og metylmetyltio-metylsulfoksid (MMTS) (4,5 g) i THF (100 ml) og benzyl-trimetylammoniumhydroksid (40% i metanol; 20 ml) ble rørt og refluksert over natten. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske laget ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Toluen ble tilsatt to ganger-og dampet inn igjen. Residuet ble tatt opp i metanol (50 ml). HCl-gass ble bobblet gjennom blandingen, avkjølt på et isbad, i 30 minutter. Blandingen ble rørt over natten. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i vann, alkali sert med KjCOj og ekstrahert med DCM. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble renset på silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5) . De rene fraksjonen ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra ACN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 2,7 g (30%) metyl-6,11-dihydro-ll- [1-[2-[4-(2-kinolinylmetoksy)fenyl]etyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-acetat (forbindelse 5).

Eksempel B. 6

En blanding av forbindelse 4 (164 g), natriumcyanat (80 g) og mangandioksid (500 g) i metanol (5,5 1) ble rørt ved romtemperatur. Etansyre (122 g) ble tilsatt dråpevis og den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt og refluksert over natten. Den reaksjonsblanding ble filtrert over dikalitt, og filter-residuet ble renset med CH30H/CH2C12. Filtratet ble dampet inn. Residuet ble fordelt mellom DCM og vandig K2C03-løsning. Det organiske laget ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble krystallisert fra ACN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 152 g (87%) metyl-6,11-dihydro-ll- [1-[2-[4-(2-kinolinylmetoksy)fenyl]etyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b] [3]-benzazepin-3-karboksylat (forbindelse 6, smp. 179,3°C).

Eksempel B. 7

En blanding av forbindelse 6 (37 g) i NaOH (IN, 150 ml), THF (500 ml) og vann (500 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. Det organiske løsningsmidlet ble dampet inn. Det vandige konsentratet ble vasket med DCM og syregjort med HC1 (IN, 150 ml). Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble rørt i vann, filtrert fra og tørket, og ga 32 g (84%) 6,11-dihydro-ll-[1-[2-[4-(2-kinolinylmetoksy)-fenyl]etyl]-4-piperidinyliden]- 5H- imidazo[2,1-b] [3]benzazepin- 3-karboksylsyre (forbindelse 7, smp. 174,2°C).

Eksempel B. 8

En blanding av forbindelse 27 (3,5 g) i metanol (100 ml) ble rørt ved romtemperatur. Natriumborhydrid (0,34 g) ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble dampet inn, residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med CH2Cl2/C2H5OH. Det organiske laget ble tørket, filtrert og dampet inn. Residuet ble krystallisert fra ACN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 2,39 g (68%) (±)-6,10-dihydro-lO-[1-[2-[4-(2-kinolinylmetoksy)-fenyl]etyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepin-6-ol (forbindelse 28, smp. 242,1°C) .

Eksempel B. 9

En blanding av forbindelse 7 (3 g) og N, N-dimetyl-4-pyri-dinamin (1,22 g) i DCM (100 ml) ble rørt til fullstendig oppløsning. 1-(3-Dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid (8 g) ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter. En løsning av benzen-metanol (0,54 g) i DCM ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset på silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/CH30H 97/3 til 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra ACN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 2,06 g (62%) fenylmetyl 6,11-dihydro-ll-[l-[2-[4-(2-kinolinylmetoksy)fenyl]etyl]-4-piperidinyliden]-5ff-imidazo-[2,1-b][3]benzazepin-3-karboksylat (forbindelse 9).

På tilsvarende måte, men ved å erstatte alkoholen med ammoniakk eller dimetylamin, ble henholdsvis forbindelse 55 (forbindelse) og forbindelse 56 (forbindelse) syntetisert.

Eksempel B. 10

En blanding av forbindelse 2 (27,8 g) i DCM (500 ml) ble rørt ved romtemperatur til fullstendig oppløsning. Dibenzoylperoksid (noen få krystaller) ble tilsatt porsjonsvis, deretter ble en løsning av W-klorsuccinimid (7 g) i DCM tilsatt dråpevis ved romtemperatur og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 96/4 til 92/8). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset videre med HPLC på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 96/4 til 50/50). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Den første fraksjonen ble krystallisert fra CH3OH, og ga 8,84 g (30%) av forbindelse 59. Den andre fraksjonen ble krystallisert fra ACN, og ga 1,91 g (6%) av forbindelse 58.

Eksempel B. ll

En blanding av forbindelse 6 (5,55 g) og metyl(trifenylfos-foranyliden)acetat (3,34 g) i toluen (300 ml) ble rørt og refluksert over natten. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset på silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/CH30H 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra ACN. Presipitatet ble filtrert fra, tørket, omkrystal-lisert fra ACN og renset med HPLC Hypersil RP-18 3pM (eluent: (NH4OAc/0,5% i H20)/CH3OH/CH3CN 70/15/15, 0/50/50 til 0/0/100. De rene fraksjonene ble samlet, dampet inn til vandig og ekstrahert med DCM. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra ACN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 0,45 g (7%) av forbindelse 62 .

Eksempel B. 12

En blanding av forbindelse 71 (4,5 g) i CH3OH (350 ml) ble rørt på et isbad. NaBH4 (0,38 g) ble tilsatt porsjonsvis ved 0°C over en periode på 15 minutter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter dekomponert med vann. Det organiske løsningsmidlet ble dampet inn. Det vandige konsentratet ble ekstrahert med DCM. Det kombinerte organiske laget ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset på silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5) . De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra ACN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 3,5 g (78%) av forbindelse 73.

Eksempel B. 13

En blanding av metyl 6,ll-dihydro-4-piperidinyliden-5ff-imidazol[2,1-b][3]benzazepin-3-karboksylat (3,23 g) og N, N-dimetylpyridinamin (2,4 g) i DCM (200 ml) ble rørt ved romtemperatur. 1-(3-Dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid (3,83 g) ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. 4-(2-Kinolinyl-metoksy)benzosyre (2,8 g) oppløst i DCM ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt. Blandingen ble separert i sine lag. Det vandig laget ble ekstrahert med DCM. Det kombinert organiske laget ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 95/5) . De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble løst i CH3OH og konvertert til (E)-2-butendisyresalt (1:1) . Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 3,36 g (48%) av forbindelse 72.

Eksempel B. 14

En blanding av forbindelse 71 (4,5 g) og hydroksylamin (1,1

g) i pyridin (50 ml) ble rørt og refluksert i 90 minutter. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble rørt i H20/CH2-C12.K2C03 (2 g) ble tilsatt. Blandingen ble separert i sine lag. Det vandige laget ble ekstrahert med DCM. Det kombinerte organiske laget ble tørket, filtrert og løsnings-midlet dampet inn. Residuet ble renset på silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/CH30H 95/5) . De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra ACN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 1,21 g (26%) av forbindelse 74.

Eksempel B. 15

En blanding av 4-fenoksy-benzaldehyd (2 g) og metyl 6,11-dihydro-4-piperidin-yliden-5ff- imidazo[2,1-b] [3]benzazepin-3-karboksylat (3,23 g) i metanol (150 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur over natten med Pd/C (10%, 1 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (1 ml). Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren filtrert fra og filtratet dampet inn. Residuet ble renset på silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3 til 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra CH30H. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 2,86 g (57%) av forbindelse 90.

Eksempel B. 16

En blanding av diisopropanolamin (1,13 g) i THF ble rørt under nitrogen ved -78°C. W-Butillitium (2,5 M i heksan,

4,3 ml) ble tilsatt porsjonsvis ved -70°C og blandingen ble rørt i 15 minutter. 1-(Dietoksymetyl)-lff-imidazol (1,81 g) løst i THF ble tilsatt dråpevis ved -70°C og blandingen ble rørt ved -70°C i 1 time. Forbindelse 4 (5,54 g) løst i THF ble tilsatt dråpevis ved -70°C og blandingen ble rørt ved - 70°C i 1 time. Blandingen ble brakt til romtemperatur og den ble rørt ved romtemperatur over natten. Eddiksyre (5 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter. K2C03 (5 g) ble tilsatt og blandingen ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i vann og DCM og lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med DCM. De kombinerte organiske lagene ble tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble dampet inn, og ga 6,1 g (97%) 6,11-dihydro-a-(lff-imidazol-2-yl)-11-[1-[2-[4-(2-kinolinyl-metoksy) fenyl]etyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b]-[3]benzazepin-3-metanol (forbindelse 46).

Tabellene F-l til F-6 lister forbindelsene som ble fremstilt i overensstemmelse med en av de overnevnte Eksemplene og Tabell F-7 lister både de eksperimentelle (kolonne overskrift <w>eks.") og teoretiske (kolonne overskrift "teor.") elementelle analyseverdiene for karbon, hydrogen og nitrogen av forbindelsene som blir fremstilt i den eksperimentelle delen over.

C._ Farmakologiske eksempler

Eksempel C. 1

Ju vitro -effektiviteten av en forbindelse med formel (I) som en MDR-modulator ble vurdert ved å bruke en human multi-legemiddel resistent cancercellelinje (Park J.-G. et al., J. Natl. Cancer Inst., 86:700-705 (1994) og Hill B. T. et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 33:317-324 (1994)). - Kort fortalt ble celleveksten av K562/C1000, en human multilege-middel resistent cancercellelinje målt i nærvær av et fullstendig konsentrasjonsområde (som strekker seg fra IO"<12> til 10"s M) av en klassisk cytostatikum, for eksempel vinblastin. IC50(cytostati)culI1), dvs. konsentrasjonen av cytostatikumet trengs å redusere celleveksten med 50%, ble målt. Også veksten av K562/C1000 ble målt i nævær av et fullstendig konsentrasjonsområde av et klassisk cytostatikum og en bundet konsentrasjon (10"<6>M) av en MDR-modulerende forbindelse, som gi IC50(cytostatikuIll/£orbindelse). Sensitiseringsforholdet 'SR' bestemmes som forholdet av I<C>SO(cytostatikuin/forbindelse) °9 IC50 (cytostatikum/forbindelse) • FOrbllldelSene <1, >3, 4, 6, 9, 11-13, 18, 20, 27, 30-36, 47, 45, 58, 61-63, 65, 67, 69, 70, 73, 74, 75, 77, 82, 84, 87-89 og 91-101 som listet i tabellene F-l til F-6 har en SR-verdi større enn eller lik 5. Forbindelsene 2, 5, 8, 14, 15, 19, 19, 22, 23-25, 26, 29, 33, 37, 38, 48, 52, 55-57, 64, 68, 71, 76, 78, 79, 80 og 85 som listet i tabellene F-l til F-6 har en SR-verdi mellom 1 og 5.

Eksempel C. 2

Potensiellen av forbindelsene med formel (I) til å reversere multilegemiddel resistens kan demonstreres ved evnen til forbindelsene med formel (I) til å reversere adriamycin resistens i P388/ADR (adriamycin resistens cellelinje) murinleukemi in vivo.

Han-B6D2F1 mus (18-21 g) ble injisert intraperitonealt med lxl0<5>P388/ADR celler på dag 0. Daglig intraperitonealt behandling med adriamycin, en testforbindelse med formel (I) eller en kombinasjon av begge ble installert fra dag 1 til dag 10. Kontrolldyr mottok vesikkelen (15% 4-OH-propyl-P-cyklodekstrin i saltoppløsning). Hver gruppe besto av 8 dyr. Adriamycin ble dosert i en konsentrasjon på 1,25 mg/kg kroppsvekt, halve den maksimale tolerebare dosen av adriamycin i dette behandlingsskjema. Testforbindelsen ble dosert ved 20, 10, 5, 2,5, 1,25 og 0,63 mg/kg enten som en - enkel behandling eller kombinert med adriamycin.

Overlevelse av dyrene ble notert hver dag og uttrykket som prosent av den mediane overlevelsen i behandlingsgruppene sammenlignet med median overlevelsen i kontrollgruppen, sistnevnte har sagt å være 100%.

Tabell C-l lister effekten av forbindelse 6 og adriamycin på overlevelsen av mus injisert med P388/ADR leukemi. - doser av forbindelse 6 og adriamycin uttrykkes som mg/kg kroppsvekt. - kolonnen "Overlevelsesdager" gir mediansdag etter inokulasjon av lxl0<5> P3 88/ADR celler ved dag 0, med

miniumum og maksimum antall dager vist i parentes.

- kolonnen "MST%" viser median prosent av behandlede grupper sammenlignet med median overlevelsen i kontrollgruppen, sistnevnte sis å være 100%. - kolonnen "% Endring vs. ADR" gir forskjellen i MST% av de ulike gruppene sammenlignet med MST% i adriamycin-monoterapigruppen.

Tabell C-l illustrerer at gruppen behandlet med en kombinasjon av forbindelse 6 og adriamycin har en Median Overlevelses- Tid (MST) som er 14 til 23% lengre enn adriamycin-mono-terapigruppen.

D. Sammensetningseksempler

De følgende formuleringene eksemplifiserer typiske farma-søytiske sammensetningene i doseringsenhetsform egnet for sytemisk eller topikal administrasjon til varmblodige dyr i overensstemmelse med foreliggened oppfinnelsen.

"Aktiv ingrediens" (A.I.) brukt gjennom disse eksemplene vedrører en forbindelse av formel (I), en N-oksidform, en farmasøytisk akseptabel syre eller base addisjonssalt eller en stereokjemisk isomere form derav.

Eksempel D. 1: Orale løsninger

9 g metyl 4-hydroksybenzoat og 1 g propyl 4-hydroksybenzoat løses i 4 1 med kokende renset vann. I 3 1 av denne løsningen løses først i 10 g 2,3-dihydroksybutandiosyre og deretter 20 g av A.I. Sistnevnte løsning kombineres med den gjenværende delen av tidligere løsningen og 12 1 med 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70% løsning tilsettes dertil. 40 g natriumsakkarid løses i 0,5 1 vann og 2 ml bringebær og 2 ml stikkelsbær essens tilsettes. Den sistnevnte løsningen kombineres med den tidligere, vann tilsettes q.s. til et volum på 20 1 som fremskaffer en oral løsning som omfatter 5 mg av A.I. per teskjefull (5 ml). Den resulterende løsningen filtreres i egnede beholderer. Eksempel D. 2: Kapsler 20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolloidalsilikondioksid, og 1,2 g magnesium-sterat røres kraftig sammen. Den resulterende blandingen filtreres deretter i 1.000 egnede herdenede gelatinkapsler, som hver omfatter 20 mg av A.I.

Eksempel D. 3: Film- belagte tabletter

Fremstilling av tablettkjerne

En blanding av 100 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse blandes godt og fuktes deretter med en løsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinyl-pyrrolidon i ca. 200 ml vann. Den fuktige pulverblandingen siktes, tørkes og siktes igjen. Deretter tilsettes 100 g mikrokrystallin cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele blandes godt og presses til tabletter, som gir 10.000 tabletter, hver omfattende 10 mg med den aktive ingrediensen .

Belegging

Til en løsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol tilsettes en løsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Deretter tilsettes det 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol smeltes og løses i 75 ml diklormetan. Den sistnevnte løsningen tilsettes til den tidligere og deretter tilsettes 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 3 0 ml konsentrert fargesuspensjon og det hele homogeneseres. Tablettkjernene belegges med den således oppnådde blandingen i et beleggingsapparat.

Eksempel D. 4: Injiserbar løsning

1,8 g metyl 4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl 4-hydroksybenzoat ble løst i ca. 0,5 1 av kokende vann for injeksjon. Etter avkjøling til ca. 50°C ble det tilsatt under røring 4 g melkesyre, 0,05 g propylenglykol og 4 g A.I. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og supplementert med vann for injeksjon q.s. til 1 1 volum, som gir en løsning med 4 mg/ml A.I. Løsningen ble sterilisert ved filtrering og fylt i sterile beholderer.

Eksempel D. 5: Stikkpiller

3 g A.I. ble løst i en løsning av 3 g 2,3-dihydroksybutan-disyre i 25 ml polyetylenglykol 400. 12 g surfaktant og 300 g triglycerider ble smeltet sammen. Sistnevnte blandingen ble blandes godt med den tidligere løsningen. Den således oppnådde blandingen ble helt i former ved en temperatur på 37-3 8°C for å danne 100 stikkpiller hver inneholdende 30 mg/ml av A.I.

Claims (12)

1. Forbindelse karakterisert ved formel (I) en W-oksid form, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomere form derav, hvor den stiplede linjen er en valgfri binding; n er 1 eller 2; R<1> er hydrogen,; halo; formyl; C^alkyl; Cx.4alkyl substituert med 1 eller 2 substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, imidazoly; eller et radikal med formel hvor -X- er en direkte binding, C^alkandiyl eller C2.6alkendiyl Rs er hydrogen; Ci.^alkyl; R1<0> er imidazolyl ; R<2> er hydrogen, halo, C^alkyl, hydroksyC^alkyl, C1.4alkyoksykarbonyl, karboksyl eller formyl; R<3> er hydrogen; R<4> er hydrogen, halo, C^alkyl, C^alkyloksy eller haloC^alk<y>l ; Z er Z<1> eller Z<2>; hvor Z<1> er et bivalent radikal med formel -CH2-, -CH2-CH2- eller -CH=CH; forutsatt at når den stiplede linjen er en binding, da er Z<1> forskjellig fra -C<H>2<-><;> Z<2> er et bivalent radikal med formel -0-CH2- eller -C (=0) -CH2-; -A-B- er et bivalent radikal med formel I1VUJ. hver R<8> uavhengig er hydrogen, halo, C1.4alkyloksy; hver Y uavhengig er et bivalent radikal med formel -S- eller -NR<9->; hvor R<9> er hydrogen eller C^alkyl ; -A<1> er en direkte binding; C^alkandiyl; Cx. salkandiyloksy-Ci.galkandiyl; C^alkandiyloksy; karbonyl; C^alkandiylkar-bonyl; C^alkandiyloksy substituert med hydroksy; eller C^alkandiyl substituert med hydroksy eller =N0H; -A<2-> er en direkte binding eller C^alkandiyl; Q er fenyl; fenyl substituert med en eller to substituenter valgt fra hydrogen, halo, C^alkyl eller C^alkyloksy; naftalenyl; pyridinyl; pyridinyl substituert med en eller to substituenter valgt fra hydrogen eller halo; kinolinyl; eller kinolinyl substituert med C^alkyl; forutsatt at når Q er fenyl og AZ er en direkte binding så er ikke Al karbonyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at -A-B- er et bivalent radikal med formel (b-2), (b-3) eller (b-4); Z er Z<1> der Z<1> er et bivalent radikal med formel -CH2-CH2- eller -CH2-, eller Z er Z<2> der Z<2> er et bivalent radikal med formel -C (=0) -CH2-; -A<1-> er C^alkandiyl, C^alkandiyl-oksy, karbonyl, Cj^alkandiyloksy substituert med hydroksy, eller C^alkandiyl substituert med hydroksy; -A<2-> er en direkte binding eller C^alkandiyl; Q er fenyl, naftalenyl, pyridinyl, kinolinyl, fenyl substituert med halo eller C^alkyloksy, pyridinyl substituert med halo; R<1> er hydrogen, halo, formyl, C^alkyl substituert med hydroksy, eller et radikal med formel (a-1) hvor X er en direkte binding eller C^alkandiyl og R<5> er hydrogen, Cx.12alkyl; R<2> er hydrogen, halo, Cx. 4alkyl, formyl, hydroksyC^alkyl eller C^alkyloksy-karbonyl; R<3> er hydrogen; R4 er hydrogen, halo, C^alkyl eller C^alkyloksy og den stiplede linjen er en binding.

3. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at Z er -CH2-CH2-; -A-B- er -CH=CH-CH=CH-; -A<1-> er -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- eller -0-CH2-CH2-; -A<2-> er -CH2-; R<1> er hydrogen, halo, formyl eller et radikal med formel (a-1) der X er en direkte binding og R<5> er hydrogen, C^^alkyl; R2 er hydrogen, C^alkyl, formyl eller Cx_ 4alkyloksykarbonyl; R<3> er hydrogen, R<4> er hydrogen eller C^alkyloksy og den stiplede linjen er en binding.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er metyl 6,11-dihydro-ll-[1-[2-[4-(2-kinolinylmetoksy)-fenyl]etyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b] [3] - benzazepin-3-karboksylat; eller dimetyl 6,11-dihydro-ll-[1-[2-[4-(2-kinolinylmetoksy)-fenyl]etyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazol[2,1-b][3] - benzazepin-2,3-dikarboksylat; eller etyl 6,11-dihydro-ll-[1-[2-[4-(2-kinolinylmetoksy)-fenyl]etyl]-4-piperidinyliden]- 5H- imidazo[2,1-b] [3]-benzazepin-3-karboksylat; metyl 11-[1-[[3,5-dimetoksy-4-(2-kinolinylmetoksy)-fenyl]metyl]-4-piperidinyliden]-6,ll-dihydro-5ff-imidazo-[2,1-b][3]benzazepin-3-karboksylat; metyl 6,11-dihydro-ll-[1-[3-[4-(2-kinolinylmetoksy)-fenyl]propyl]-4-piperidinyliden]- 5H- imidazo[2,1-b] [3]-benzazepin-3-karboksylat; metyl 6,11-dihydro-ll-[1-[2-[4-(2-naftalenylmetoksy)-fenyl]etyl]-4-piperidinyliden]- 5H-imidazo[2,1-b][3]-benzazepin-3-karboksylat; metyl 6,11-dihydro-ll-[1-[2-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-etyl]-4-piperidin-yliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3 -karboksylat ; og metyl 6,11-dihydro-ll-[1-[2-[4-(1-naftalenylmetoksy)-fenyl]etyl]-4-piperidinyliden]- 5H- imidazo[2,1-b] [3]-benzazepin-3-karboksylat; de stereoisomere formene og de farmasøytiske akseptable addisjonssaltene derav.

5. Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer, og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som beskrevet i hvilket som helst av kravene 1 til 4.

6. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge i krav 5, karakterisert ved at en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse som krevet i hvilket som helst av kravene 1 til 4 er tett blandet med en farmasøytisk akseptabel bærer.

7. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4 for fremstilling av en medisin.

8. Produkt karakterisert ved at det inneholder a) en sammensetning som omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4 og en farmasøytisk akseptabel bærer; og b) en sammensetning som omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av et anti-neoplastisk middel og en farmasøytisk akseptabel bærer, som en kombinert preparasjon for simultant, separat eller sekvensiell anvendelse i anti-neoplastisk terapi.

9. Produkt karakterisert ved at det inneholder a) en sammensetning som omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4 og en farmasøytisk akseptabel bærer; b) og en sammensetning som omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av et farmasøytisk middel nyttig for å behandle tilstander forårsaket av patogener og en farmasøytisk akseptabel bærer, som en kombinert preparasjon for simultant, separat eller sekvensiell anvendelse i behandlingen av tilstander forårsaket av patogener.

10. Forbindelse karakterisert ved formel (II-b) et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomere form derav hvor n er 1 eller 2; R<4> er hydrogen, halo, C^alkyl, C^alkyloksy eller halo-C^alkyl ; Q<1> er fenyl substituert med en eller to substituenter valgt fra hydrogen, C^alkyl eller C^alkyloksy, naftalenyl; pyridinyl; pyridinyl substiuert med en eller to substituenter valgt fra hydrogen; kinolinyl; eller kinolinyl substituert med C^alkyl, -A<1>'- er C1.6alkandiyl, C^alkandiyloksy eller Cx. jalkandiyl-oksyCi.galkandiyl ; -A<2-> er en direkte binding eller Cx.6alkandiyl; og W er halo, metansulfonyloksy eller benzensulfonyloksy.

11.Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I), karakterisert veda) å reagere et reagens med formel (III), der T repre- senterer den kondenserte imidazolenheten, med et intermediat med formel (II), hvor W representerer en passende utgående gruppe; b) å O-alkylere et intermediat med formel (IV), hvor W representerer en passende utgående gruppe, med et reagens med formel (V); c) å reduktivt W-alkylere et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel (XIX), hvor A<1>" repre-senterer en direkte binding, C^galkandiyl, Cx. 5alkan-diyloksy eller en C^alkandiyl-oksyC^. 5alkandiylenhet, som derved gir forbindelsene med formel (I-i) hvor -A<1>'- representerer C1.6alkandiyl, C^alkandiyloksy eller Cj^alkandiyloksyC^galkandiyl ; d) å konvertere en forbindelse med formel (I-a), hvor M representerer den substituerte piperidinenheten, til en forbindelse med formel (I-b), ifølge kjente esterifiseringsmetoder i faget; e) å reagere en forbindelse med formel (I-a-1) med et oksidasjonsmiddel i et reaksjonsinert løsningsmiddel; f) å esterifisere en forbindelse med formel (I-d) til en forbindelse med formel (I-e); g) å hydrolysere en forbindelse med formel (I-e) til en forbindelse med formel (I-d) i nærvær av en syre eller en base; h) å reagere en forbindelse med formel (I-c) med metyl-metyltiometylsulfoksid i et egnet løsningsmiddel, som således gir en forbindelse med formel (I-f); i) å reagere en forbindelse med formel (I-c) med en alkohol med formel R<5>OH i nærvær av eddiksyre, Mn02 og NaCN, som derved gir en forbindelse med formel (I- e-1) ; j) å reagere en forbindelse med formel (I-g) med et reduksjonsmiddel i et reaksjonsinert løsningsmiddel; hvor radikalene R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, Z, -A-B-, A<1>, A<2> og Q i reaksjonsskjerna over er som definert i krav 1 og W er en passende utgående gruppe; eller å konvertere forbindelser med formel (I) til hverandre å følge kjente transformasjonsreaksjoner i faget; og videre, hvis ønsket, å konvertere forbindelsene med formel (I), til en syre addisjonssalt ved behandling med en syre, eller til et base addisjonssalt ved behandling med en base, eller omvendt, å konvertere den syre addisjonssaltformen til den fri base ved behandling med alkali, eller å konvertere baseaddisjonssaltet til den frie syre ved behandling med syre; og, hvis ønsket, å fremstille N-oksid og/eller stereokjemiske isomere former derav.

12.Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse som krevet i krav 10, hvor et intermediat med formel (VI) O-alkyleres med et intermediat med formel (IV), i et reaksjonsinert løsningsmiddel og deretter konverteres hydroksygruppen av et intermediat med formel (VII) til en utgående gruppe W; n, R<4>, Q1, A1', A<2> og W i reaksjons skjema over er som definert i krav 10 og W<1> er en passende utgående gruppe; eller en intermediatforbindelse med formel (II-a) konverteres til en syreaddisjonssalt, eller omvendt, et syreaddisjonssalt konverteres til en fri baseform med alkali; og, hvis ønsket, å fremstille stereokjemisk isomere fromer derav.