ES2200159T3

ES2200159T3 - Derivados de imidazoles condensados como moduladores de la resistencia a multiples farmacos.

Info

Publication number: ES2200159T3
Application number: ES97908226T
Authority: ES
Inventors: Frans Eduard Janssens; Joseph Elisabeth Leenaerts; Francois Maria Sommen; Dominique Louis Nestor Ghislaine Surleraux
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1996-03-19
Filing date: 1997-03-11
Publication date: 2004-03-01
Anticipated expiration: 2017-03-11
Also published as: AU709683B2; BG62734B1; CA2237594A1; PL327985A1; HK1015769A1; IL124572A; HRP970161B1; MX9804426A; AR006271A1; HUP9900415A2; NO310659B1; SK284434B6; KR100330698B1; NZ330466A; SK66298A3; HRP970161A2; TR199801191T2; AU2026997A; NO982124D0; JP3630434B2

Abstract

ESTA INVENCION SE REFIERE A LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I), A LAS FORMAS N - OXIDO, A LAS SALES DE ADICION FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES Y A LAS FORMAS ESTEREOQUIMICAMENTE ISOMERICAS, EN LA QUE LA LINEA PUNTEADA EN UN ENLACE OPCIONAL; N ES 1 O 2; R1 ES HIDROGENO, HALOGENO, FORMILO, ALQUILO C1 - C4 OPCIONALMENTE SUSTITUIDO CON HIDROXI, OXIALQUILO C1-C4 , OXIALQUIL C1-C4 CARBONILO, IMIDAZOLILO, TIAZOLILO U OXAZOLILO O UN RADICAL DE FORMULA -X-COOR5 , -XCON R6 R7 O -X-COR10 EN LA QUE -X- ES UN ENLACE DIRECTO, ALCANDIILO C1-C4 O ALQUENDIILO C2-C6 ; R5 ES HIDROGENO, ALQUILO C1-C12 , AR, HET, ALQUILO C1-C6 SUSTITUIDO CON OXIALQUILO C1-C4 , ARILO O HETEROARILO; R6 Y R7 SON CADA UNO DE ELLOS INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO O ALQUILO C1-C4 ; R2 ES HIDROGENO, HALOGENO, ALQUILO C1-C 4 , HIDROXIALQUILO C1-C4 , ALCOXI C1-C 4 CARBONILO, CARBOXILO, FORMILO O FENILO; R3 ES HIDROGENO, ALQUILO C1-C4 U OXIALQ UILO C1-C4 ; R4 ES HIDROGENO, HALOGENO, ALQUILO C1-C 4 , OXIALQUILO C1-C4 O HALOALQ UILO C1-C4 ; Z ES -CH2-, -CH2 - CH2 -, -CH=CH-, CHOH-CH2 -, -O-CH2 -, -C(=O)-CH2 O -C(=NOH)CH2 -; A-B ES UN RADICAL BIVALENTE; A 1 ES UN ENLACE DIRECTO, ALCANDIILO C1-C6 OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, ALCANDIILO C1-C6 -OXI-ALCANDIILO C1-C 6 , CARBONILO, ALCANDIIL C1-C6 CARBONILO, OXIALCANDIILO C1-C6 OPCIONALMENTE SUSTIT UIDO; A 2 ES UN ENLACE DIRECTO O ALCANDIILO C1-C6 ; Y Q ES ARILO. SE DESCRIBEN PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACION DE DICHOS PRODUCTOS, FORMULACIONES QUE COMPRENDEN DICHOS PRODUCTOS Y SU USO COMO MEDICAMENTO, EN PARTICULAR PARA INHIBIRO REVERTIRLOS EFECTOS DE LA RESISTENCIA MULTIFARMACO.

Description

Derivados de imidazoles condensados como moduladores de la resistencia a múltiples fármacos.

Esta invención se refiere a derivados de imidazoles condensados que tienen propiedades moduladoras de la resistencia a múltiples fármacos, y a procedimientos para su preparación; se refiere además a composiciones que los comprenden, así como a su uso como una medicina.

La quimioterapia es una de las formas más frecuentemente usadas de terapia para el cáncer, y ha encontrado aplicaciones clínicas en el tratamiento de casi cualquier tipo de cáncer. Uno de los principales problemas en la quimioterapia del cáncer es el desarrollo de resistencia a fármacos citotóxicos. Los pacientes que respondieron a un primer curso de quimioterapia frecuentemente recayeron debido a que las células tumorales parece que desarrollan resistencia frente a agentes quimioterapéuticos, o pueden adquirir resistencia a un agente citotóxico usado en un tratamiento previo. Un tumor también puede manifestar resistencia a un agente citotóxico al cual no ha sido expuesto previamente, no estando ese agente relacionado en estructura o mecanismo de acción con ningún agente usado en tratamientos previos del tumor. Ejemplos de estos efectos se pueden observar, por ejemplo, en tumores hematológicos (leucemias, linfomas), carcinoma renal y carcinoma de mama.

De forma análoga, ciertos patógenos pueden adquirir resistencia a agentes farmacéuticos usados en tratamientos previos de las enfermedades o trastornos a los que dan lugar esos patógenos. Los patógenos también pueden manifestar resistencia a agentes farmacéuticos a los que no han sido previamente expuestos. Ejemplos de este efecto incluyen formas de resistencia a múltiples fármacos de malaria, tuberculosis, leishmaniosis y disentería amébica.

Los fenómenos anteriores, mediante los cuales las células cancerígenas o patógenos se hacen resistentes a múltiples fármacos que tienen pocaa similitud en su estructura mecanismo de acción, se denominan colectivamente como resistencia a múltiples fármacos (MDR).

Como se usa en todo el texto, los compuestos o moduladores de MDR que tienen propiedades moduladoras de MDR se definen como compuestos que son capaces de disminuir, evitar, eliminar, inhibir o invertir los efectos de la resistencia a múltiples fármacos.

Puesto que la MDR es un problema importante para el enfoque quimioterapéutico de los trastornos anteriormente mencionados, los compuestos capaces de inhibir o invertir los efectos de la resistencia a múltiples fármacos serían muy útiles.

El documento EP-0.518.435 y EP-0.518.434, publicados el 16 de diciembre de 1992, describen compuestos de imidazoles condensados que tienen actividad antialérgica. El documento WO-94/13680, publicado el 23 de junio de 1994, describe derivados sustituidos de imidazo[1,2-a](pirrolo, tieno y furano)[2,3-d]azepina que tienen actividad antialérgica. También, el documento WO95/02600, publicado el 26 de enero de 1995, describe otros derivados imidazoazepínicos piperidinil- o piperidiniliden-sustituidos que también tienen actividad antialérgica.

Los compuestos de la presente invención difieren de los compuestos mencionados conocidos en la técnica, estructuralmente por la naturaleza de los sustituyentes en el nitrógeno del resto piperidínico, y farmacológicamente por el hecho de que, inesperadamente, estos compuestos tienen propiedades moduladoras de MDR.

1

\newpage

Esta invención se refiere a compuestos de fórmula las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en la que:

la línea punteada es un enlace opcional;

n es 1 ó 2;

R^{1} es hidrógeno; halo; formilo; alquilo C_{1-4}; alquilo C_{1-4} sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquiloxi C_{1-4}, alquilcarboniloxi C_{1-4}, imidazolilo, tiazolilo u oxazolilo; o un radical de fórmula

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -X-CO-OR ^{5} 
\+ \hskip1.5cm  (a  -  1);\cr 
-X  -  CO  -  NR ^{6} R ^{7} 
\+ \hskip1.5cm  (a  -  2); o\cr 
-X  -  CO  -  R ^{10} 
\+ \hskip1.5cm 
(a  -  3);\cr}

en la que -X- es un enlace directo, alcanodiilo C_{1-4} o alquenodiilo C_{2-6};

R^{5} es hidrógeno; alquilo C_{1-12}; Ar; Het; alquilo C_{1-6} sustituido con alquiloxi C_{1-4}, alquil(C_{1-4})oxicarbonilalquil(C_{1-4})oxi, Ar o Het;

R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{10} es imidazolilo, tiazolilo u oxazolilo;

R^{2} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alquil(C_{1-4})oxicarbonilo, carboxilo, formilo o fenilo;

R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4};

R^{4} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4} o haloalquilo C_{1-4};

Z es Z^{1} o Z^{2};

en la que Z^{1} es un radical bivalente de fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2} o -CH=CH-; con la condición de que, cuando la línea punteada es un enlace, entonces Z^{1} sea distinto de –CH_{2}-;

Z^{2} es un radical bivalente de fórmula -CHOH-CH_{2}, -O-CH_{2}, -C(=O)-CH_{2}- o -C(=NOH)-CH_{2}-;

-A-B- es un radical bivalente de fórmula

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -Y-CR ^{8} =CH- \+ \hskip1.5cm 
(b  -  1);\cr  -CH=CR ^{8}   -  Y-
\+ \hskip1.5cm   (b  -  2);\cr 
-CH=CR ^{8}   -  CH=CH- \+ \hskip1.5cm 
(b  -  3);\cr  -CH=CH  -  CR ^{8} =CH-
\+ \hskip1.5cm  (b  -  4) o\cr 
-CH=CH  -  CH=CR ^{8} - \+ \hskip1.5cm 
(b  -  5);\cr}

en la que cada R^{8} independientemente es hidrógeno, halo, alquilo C_{1- 4}, alquiloxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, hidroxicarbonilalquilo C_{1-4}, formilo, carboxilo, etenilo sustituido con carboxilo, o etenilo sustituido con

\hbox{alquil(C _{1-4} )oxicarbonilo}

;

cada Y es independientemente un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o -NR^{9}-; en la que R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquil(C_{1-4})carbonilo;

-A^{1}- es un enlace directo; alcanodiilo C_{1-6}; alcanodiil(C_{1-6})-oxi-alcanodiilo(C_{1-6}); alcanodiiloxi C_{1-6}; carbonilo; alcanodiil(C_{1-6})carbonilo; alcanodiiloxi C_{1-6} sustituido con hidroxi; o alcanodiilo C_{1-6} sustituido con hidroxi o =NOH;

-A^{2}- es un enlace directo o alcanodiilo C_{1-6};

Q es fenilo; fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}; naftalenilo; naftalenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}; quinolinilo; o quinolinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6};

Ar es fenilo o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4};

\newpage

Het es furanilo; furanilo sustituido con alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4} o hidroxialquilo C_{1-4}; oxazolilo; oxazolilo sustituido con alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}; o quinolinilo;

con la condición de que, cuando Q es fenilo y A^{2} es un enlace directo, entonces A^{1} no sea carbonilo.

Como se usa en las definiciones anteriores y en las sucesivas, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-4} define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetiletilo y similares; alquilo C_{1-6} incluye alquilo C_{1-4} y sus homólogos superiores que tienen de 5 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, pentilo, hexilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo y similares; alquilo C_{1-12} incluye alquilo C_{1-6} y sus homólogos superiores que tienen de 7 a 12 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares; alcanodiilo C_{1-4} define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada bivalentes que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo y similares; alcanodiilo C_{1-5} incluye alcanodiilo C_{1-4} y sus homólogos superiores que tienen 5 átomos de carbono, tales como, por ejemplo,1,5-pentanodiilo y similares; alcanodiilo C_{1-6} incluye alcanodiilo C_{1-5} y sus homólogos superiores que tienen 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 1,6-hexanodiilo y similares; alquenilo C_{2-6} define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un doble enlace y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, y similares; alquenodiilo C_{2-6} define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un doble enlace y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenodiilo, 2-propenodiilo, 3-butenodiilo, 2-pentenodiilo, 3-pentenodiilo, 3-metil-2-butenodiilo, y similares; haloalquilo C_{1-4} se define como alquilo C_{1-4} mono- o polihalosustituido; alcanodiil(C_{1-6})-oxi-alcanodiilo(C_{1-6}) define radicales bivalentes de fórmula tales como, por ejemplo, -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(CH_{2}CH_{3})-O-CH(CH_{3})-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-O-CH_{2}- y similares.

Siempre que el radical bivalente A^{1} se defina como un alcano (C_{1-6}) diilcarbonilo o alcano(C_{1-6})diiloxi, preferiblemente la parte alcanodiílica C_{1-6} de dichos radicales está conectada al átomo de nitrógeno del anillo piperidínico.

El piridinilo y quinolinilo en la definición de Q están preferiblemente conectados a A^{2} mediante un átomo de carbono.

Siempre que Z se defina como Z^{2}, el resto -CH_{2}- de dicho radical bivalente está preferiblemente conectado al nitrógeno del anillo de imidazol.

Siempre que R^{1} o R^{10} se definan como imidazolilo, tiazolilo u oxazolilo, dichos sustituyentes están conectados preferiblemente mediante un átomo de carbono al resto de la molécula.

Los compuestos en los que Z es -CH_{2}-, y esté presente el enlace opcional, están excluidos por condición, debido a que el resto tricíclico en tales compuestos se aromatiza espontáneamente, perdiendo de ese modo sus propiedades moduladoras de la resistencia a múltiples fármacos.

Las sales de adición farmacéuticamente aceptables, según se menciona anteriormente, quieren decir las formas de sales de adición de ácidos no tóxicas terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Estas últimas se pueden obtener convenientemente tratando la forma de la base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos de haluros de hidrógeno, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúbico, oxálico, malónico, succínico (es decir butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares.

Las sales de adición farmacéuticamente aceptables según se mencionan anteriormente quieren decir que comprenden las formas de sales de adición de bases no tóxicas terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I).Ejemplos de tales formas de sales de adición de bases son, por ejemplo, las sales sódicas, de potasio, cálcicas, y también las sales con aminas farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, amoníaco, alquilaminas, benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, aminoácidos, por ejemplo arginina, lisina.

Por contra, dichas formas de sales se pueden convertir mediante tratamiento con una base o ácido apropiados en la forma de ácido o base libre.

La expresión sal de adición, según se usa anteriormente, también comprende los solvatos que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I) así como sus sales. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

La expresión formas estereoquímicamente isómeras, según se usa anteriormente, define las posibles formas isómeras diferentes así como formas conformacionales que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). Excepto que se mencione o se indique de otro modo, la denominación química de los compuestos representa la mezcla de todas las posibles formas estereoquímica y conformacionalmente isómeras, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros, enantiómeros y/o confórmeros de la estructura molecular básica. Se pretende que todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I), tanto en forma pura como en mezcla entre sí, estén comprendidas dentro del alcance de la presente invención.

Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautómeras diferentes, y todas las mencionadas formas tautómeras están destinadas a estar incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I), en la que Q es piridinilo o quinolinilo sustituido con hidroxi, pueden existir en su forma tautómera correspondiente.

Las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I) comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en la que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados al denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los que está N-oxidado el nitrógeno piperidínico.

Un primer grupo de compuestos interesantes consta de aquellos compuestos de fórmula (I) en la que se aplica una o más de las siguientes restricciones:

a): -A-B- es un radical bivalente de fórmula (b-2), (b-3) o (b-4); o

b): Z es Z^{1}, en la que Z^{1} es un radical bivalente de fórmula -CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-; o

c): -A^{1}- es alcanodiilo C_{1-6}, alcanodiiloxi C_{1-6}, carbonilo, alcano(C_{1-6})diiloxi sustituido con hidroxi, o alcanodiilo C_{1-6} sustituido con hidroxi; en particular, -A^{1}- es alcanodiilo C_{1-6}; o

d): -A^{2}- es un enlace directo o alcanodiilo C_{1-6}; en particular, -A^{2}- es alcanodiilo C_{1-6};

e): Q es fenilo, naftalenilo, piridinilo o quinolinilo, y opcionalmente dicho Q está sustituido con halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6};

f): R^{1} es hidrógeno, halo, formilo, alquilo C_{1-4} sustituido con hidroxi, o un radical de fórmula (a-1) en la que X es un enlace directo o alcanodiilo C_{1-4} y R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar o alquilo C_{1-6} sustituido con Het;

g): R^{2} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, formilo, hidroxialquilo C_{1-4} o alquil(C_{1-4})oxicarbonilo;

h): R^{3} es hidrógeno;

i): R^{4} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4} con la condición de que, cuando Q sea fenilo y A^{2} sea un enlace directo, entonces A^{1} no sea carbonilo.

Un segundo grupo de compuestos interesantes consta de aquellos compuestos de fórmula (I) en la que se aplica una o más de las siguientes restricciones:

a): -A-B- es un radical bivalente de fórmula (b-2), (b-3) o (b-4); o

b): Z es Z^{2}, en la que Z^{2} es un radical bivalente de fórmula -C(=O)-CH_{2}-; o

h): R^{3} es hidrógeno;

Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que -A-B- es un radical bivalente de fórmula (b-2), (b-3) o (b-4); Z es Z^{1} en la que Z^{1} es un radical bivalente de fórmula -CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-, o Z es Z^{2} en la que Z^{2} es un radical bivalente de fórmula -C(=O)-CH_{2}-; -A^{1}- es alcanodiilo C_{1-6}, alcano(C_{1-6})diiloxi, carbonilo, alcano(C_{1-6})diiloxi sustituido con hidroxi, o alcanodiilo C_{1-6} sustituido con hidroxi; -A^{2}- es un enlace directo o alcanodiilo C_{1-6}; Q es fenilo, naftalenilo, piridinilo, quinolinilo, fenilo sustituido con halo, alquilo C_{1-6}; o alquiloxi C_{1-6}; naftalenilo sustituido con halo, alquilo C_{1-6}; o alquiloxi C_{1-6};, piridinilo sustituido con halo, alquilo C_{1-6}; o alquiloxi C_{1-6}; o quinolinilo sustituido con halo, alquilo C_{1-6}; o alquiloxi C_{1-6}; R^{1} es hidrógeno, halo, formilo, alquilo C_{1-4} sustituido con hidroxi, o un radical de fórmula (a-1) en la que X es un enlace directo o alcanodiilo C_{1-4} y R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar o alquilo C sustituido on Het; R^{2} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, formilo, hidroxialquilo C_{1-4} o alquil(C_{1-4})oxicarbonilo; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6} y la línea punteada es un enlace; con la condición de que, cuando Q sea fenilo y A^{2} sea un enlace directo, entonces A^{1} no sea carbonilo.

Otro grupo de compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que Z es -CH_{2}-CH_{2}-; -A-B- es -CH=CH-CH=CH-; -A^{1}- es -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -O-CH_{2}-CH_{2}-; -A^{2}- es -CH_{2}-; R^{1} es hidrógeno, halo, formilo o un radical de fórmula (a-1)en la que X es un enlace directo y R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar o alquilo C_{1-6} sustituido con Het; R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, formilo o alquil(C_{1-4})oxicarbonilo; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es hidrógeno o alquiloxi C_{1-4}, y la línea punteada es un enlace.

Un grupo particular de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que -A-B- es un radical bivalente de fórmula (b-2), (b-3) o (b-4) en las que R^{8} es hidrógeno o halo; Z es -CH_{2}-CH_{2}-; -A^{1}- es -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -O-CH_{2}-CH_{2}-; -A^{2}- es -CH_{2}-; y la línea punteada es un enlace.

Otro grupo particular de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que Q es 2-quinolinilo, 1-naftalenilo, 2-naftalenilo, fenilo o 2-piridinilo, y dicho Q está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, halo o alquiloxi C_{1-6}.

Un grupo particular adicional son los compuestos de fórmula (I) en la que Q es 2-quinolinilo, 1-naftalenilo, 2-naftalenilo, 6-metil-2-quinolinilo, 6-cloro-2-piridinilo, 4-metoxifenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3,5-difluorofenilo, o 3,5-bis(trifluorometil)fenilo.

Los compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que Z es -CH_{2}-CH_{2}-; -A-B- es -CH=CH-CH=CH-; -A^{1}- es -CH_{2}-CH_{2}-, o -O-CH_{2}-CH_{2}-; -A^{2}- es - CH_{2}-; R^{1} es hidrógeno, halo, formilo o un radical de fórmula (a-1) en la que X es un enlace directo y R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar o alquilo C_{1-6} sustituido con Het; R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, formilo o alquil(C_{1-4})oxicarbonilo; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es hidrógeno o alquiloxi C_{1-4}, y la línea punteada es un enlace.

Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son:

6,11-dihidro-11-[1-[2-[4-(2-quinolinilmetoxi)fenil]etil]-4-piperidin-iliden]-5H- imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-
carboxilato de metilo;

6,11-dihidro-11-[1-[2-[4-(2-quinolinilmetoxi)fenil]etil]-4-piperidin-iliden]-5H- imidazo[2,1-b][3]benzazepin-2,3-dicarboxilato de dimetilo;

6,11-dihidro-11-[1-[2-[4-(2-quinolinilmetoxi)fenil]etil]-4-piperidin-iliden]-5H- imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-
carboxilato de etilo;

11-[1-[[3,5-dimetoxi-4-(2-quinolinilmetoxi)fenil]metil]-4-piperidiniliden]-6,11- dihidro-5H-imidazo[2,1-b][3]
benzazepin-3-carboxilato de metilo;

6,11-dihidro-11-[1-[3-[4-(2-quinolinilmetoxi)fenil]propil]-4-piperidiniliden]- 5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carboxilato de metilo;

6,11-dihidro-11-[1-[2-[4-(2-naftalenilmetoxi)fenil]etil]-4-piperidiniliden]-5H- imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-
carboxilato de metilo;

6,11-dihidro-11-[1-[2-[4-(fenilmetoxi)fenil]etil]-4-piperidiniliden]-5H- imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carboxilato de metilo; y

6,11-dihidro-11-[1-[2-[4-(1-naftalenilmetoxi)fenil]etil]-4-piperidiniliden]-5H- imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carboxilato de metilo; las formas estereoisómeras y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.

En los siguientes párrafos se describen diferentes formas de preparar los compuestos de fórmula (I). A fin de simplificar las fórmulas estructurales de los compuestos de fórmula (I), y los intermedios que intervienen en su preparación, el resto de imidazol condensado se representará mediante el símbolo T en lo sucesivo.

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Los compuestos de la presente invención se pueden preparar generalmente N-alquilando un intermedio de fórmula (III) en la que W es un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, cloro, bromo, metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi, con un intermedio de fórmula (II). La reacción se puede realizar en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, etanol, diclorometano, metilisobutilcetona o N,N-dimetilformamida, y en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico o trietilamina. La agitación puede potenciar la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.

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Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar O-alquilando un intermedio de fórmula (V) con un intermedio de fórmula (IV), en la que W^{1} es un grupo saliente apropiado, tal como, por ejemplo, cloro, bromo, metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi. La reacción se puede realizar en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, y en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidruro sódico, preferiblemente a una temperatura que oscila entre latemperatura ambiente y la temperatura de reflujo.

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Los compuestos de fórmula (I) en la que -A^{1'}- representa alcanodiilo C_{1-6}, alcano(C_{1-6})diiloxi, alcano(C_{1-6})diiloxialcano (C_{1-6})diilo, representándose dichos compuestos mediante la fórmula (I-i), se pueden preparar mediante N-alquilación reductora de un intermedio de fórmula (III) con un intermedio de fórmula (XIX). En dicho intermedio (XIX), -A^{1''}- representa un enlace directo, un resto alcanodiílico C_{1-5}, alcano(C_{1-5})diiloxi o un resto alcano(C_{1-6})diil-oxi-alcano(C_{1-5})diílico, con lo que el grupo formilo está enlazado a la parte alcano(C_{1-5})diílica.

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Dicha N-alquilación reductora se puede realizar en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol, tolueno o una mezcla de los mismos, y en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro. También puede ser conveniente usar hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón o platino sobre carbón. En caso de que se use hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso añadir un agente deshidratante a la mezcla de reacción, tal como, por ejemplo, terc-butóxido de aluminio. A fin de evitar la hidrogenación posterior indeseada de ciertos grupos funcionales en los agentes reaccionantes y los productos de reacción, también puede ser ventajoso añadir a la mezcla de reacción un veneno apropiado para el catalizador, por ejemplo tiofeno o quinolina/azufre. Para aumentar la velocidad de la reacción, la temperatura se puede elevar en un intervalo entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

En los siguientes párrafos se describen diferentes formas de convertir compuestos de fórmula (I) entre sí siguiendo procedimientos de transformación de grupos funcionales conocidos en la técnica. A fin de simplificar las fórmulas estructurales de los compuestos de fórmula (I), el resto piperidínico sustituido se representará en lo sucesivo mediante el símbolo de M.

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Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I), en la que R^{1} es alquilo C_{1-4} sustituido con hidroxi, representándose dichos compuestos mediante la fórmula (I-a), se pueden convertir en los compuestos correspondientes de fórmula (I) en la que R^{1} es alquil(C_{1-4})carboniloxialquilo(C_{1-4}), representándose dichos compuestos por la fórmula (I-b), según métodos de esterificación conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, tratamiento con un haluro de acilo en presencia de una base para recoger el ácido liberado durante la reacción.

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También, los compuestos de fórmula (I-a) en la que R^{1} es CH_{2}OH, representándose dichos compuestos mediante la fórmula (I-a-1), se pueden convertir en los compuestos correspondientes de fórmula (I) en la que R^{1} es CHO, representándose dichos compuestos mediante la fórmula (I-c), mediante oxidación con un reactivo adecuado tal como, por ejemplo, óxido de manganeso (IV).

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Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} contiene un grupo carboxilo, representándose dichos compuestos mediante la fórmula (I-d), se pueden convertir en los ésteres correspondientes mediante métodos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, el tratamiento con un alcohol en presencia de un ácido o una base.

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Por el contrario, los compuestos de fórmula (I-e) se pueden hidrolizar en compuestos de fórmula (I-d), en presencia de un ácido o una base.

Los compuestos de fórmula (I-c) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es un metoxicarbonilmetilo, representándose dichos compuestos mediante la fórmula (I-f), mediante tratamiento con metil-metiltiometilsulfóxido en presencia de hidróxido de benciltrimetilamonio en un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano.

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También, los compuestos de fórmula (I-c) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (I-e) en la que X es un enlace directo, representándose dichos compuestos mediante la fórmula (I-e-1), por tratamiento con un alcohol, tal como, por ejemplo, metanol o etanol, en presencia de ácido acético, MnO_{2} y NaCN.

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Los compuestos de fórmula (I) en la que Z^{2} representa -C(=O)-CH_{2}-, representándose dichos compuestos por la fórmula (I-g), se pueden convertir en los alcoholes correspondientes mediante procedimientos de reducción conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, tratamiento con borohidruro sódico en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol.

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Los materiales de partida y algunos de los intermedios son compuestos conocidos, y están comercialmente disponibles o se pueden preparar según procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, un número de intermedios de fórmula (III), especialmente aquellos en los que Z es Z^{2}, son compuestos conocidos que se pueden preparar según metodologías conocidas en la técnica descritas en los documentos EP-0.518.435-A, EP-0.518.434-A y WO-95/02600.

En los siguientes párrafos se describen varios métodos para preparar los intermedios empleados en las preparaciones anteriores.

Los intermedios de fórmula (II) se pueden preparar O-alquilando el grupo hidroxilo aromático del intermedio (VI) con un intermedio de fórmula (IV), en la que W^{1} es un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo, metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi, y conversión subsiguiente del grupo hidroxi del intermedio (VII) en el grupo saliente W, por ejemplo tratando el intermedio (VII) con oxicloruro de metanosulfonilo o un agente reactivo halogenante, tal como, por ejemplo POCl_{3}.

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Dicha reacción de O-alquilación se puede llevar a cabo convenientemente mezclando los agentes reaccionantes en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, metanol o N,N-dimetilformamida, y en presencia de una base apropiada, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio o hidrogenocarbonato de sodio, preferiblemente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

También, los intermedios de fórmula (II), en la que -A^{1}- es alcano(C_{1-6})diiloxi, representándose dichos intermedios por compuestos de la fórmula (II-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (VIII) con un intermedio de fórmula (IX) en presencia de una base apropiada, tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, y opcionalmente en presencia de un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o tetrahidrofurano. La conversión subsiguiente del grupo hidroxi en un grupo saliente W, por ejemplo mediante tratamiento con oxicloruro de metanosulfonilo o un reactivo halogenante, tal como, por ejemplo, POCl_{3}, produce intermedios de fórmula (II-a). Puede ser ventajoso realizar dicha reacción de O- alquilación a una temperatura que oscile entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.

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En una realización, la presente invención también proporciona nuevos compuestos de fórmula (II), representados por compuestos de fórmula (II-b) en la que el radical -A^{1'}- representa alcanodiilo C_{1-6}, alcano(C_{1-6})diiloxi o alcano(C_{1-6})diiloxi- alcano(C_{1-6})diilo y Q^{1} representa todos los sustituyentes Q distintos de fenilo no sustituido.

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Los intermedios de fórmula (V) en la que -A^{1'}- representa alcanodiilo C_{1-6}, alcano(C_{1-6})diiloxi, alcano(C_{1-6})diiloxi-alcano (C_{1-6})diilo, representándose dichos intermedios mediante la fórmula (V-a), se pueden preparar mediante N-alquilación reductora de un intermedio de fórmula (III) con un intermedio de fórmula (X).Opcionalmente, el intermedio (X) tiene un grupo hidroxilo protegido que se puede desproteger usando métodos conocidos en la técnica después de la N-alquilación reductora. En dicho intermedio (X), - A^{1''}- representa un enlace directo, alcano (C_{1-5})diilo, alcano(C_{1-5})diiloxi o alcano(C_{1-6})diiloxi-alcano (C_{1-5})diilo, con lo que el grupo formilo está enlazado en la parte alcanodiílica C_{1-5}. Dicha N-alquilación reductora se puede realizar según el procedimiento descrito en esta memoria anteriormente.

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Los intermedios de fórmula (III-a), definidos como intermedios de fórmula (III) en la que Z es Z^{1}, se pueden preparar según el esquema I.

Esquema I

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En el esquema I, se puede ciclar un intermedio de fórmula (XII) de una manera análoga como un intermedio de fórmula (XI), dando un alcohol de fórmula (XIII) que se puede oxidar siguiendo métodos de oxidación conocidos en la técnica a una cetona de fórmula (XIV). Se puede preparar un intermedio de fórmula (XVI) mediante adición de un reactivo de Grignard (XV), en el que PG es un grupo protector adecuado, por ejemplo bencilo, a una cetona de fórmula (XIV) en un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano. Un intermedio de fórmula (III-a) se puede preparar por deshidratación de un intermedio (XVI) subsiguientemente con hidrogenación catalítica de un intermedio (XVII). Dicha reacción de deshidratación se puede realizar convenientemente empleando reactivos deshidratantes convencionales, por ejemplo ácido sulfúrico, siguiendo metodologías conocidas en la técnica. Dicha reacción de hidrogenación catalítica se puede realizar siguiendo procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo agitando en un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo metanol, en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo paladio sobre carbón y en presencia de hidrógeno, opcionalmente la temperatura se puede elevar en un intervalo entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y, si se desea, se puede elevar la presión del gas hidrógeno.

Adicionalmente, los intermedios de fórmula (III-a) en la que R^{1} es halo, representándose dichos intermedios mediante la fórmula (III-a-1), se pueden preparar halogenando intermedios de fórmula (XVIII), en la que PG es un grupo protector, tal como, por ejemplo, alquilo C_{1-6}, y desprotección subsiguiente. Por ejemplo, cuando PG es alquilo C_{1-6}, PG puede ser eliminado mediante una reacción de carbonilación con un cloroformiato de alquilo C_{1-4} e hidrólisis subsiguiente con una base.

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Dicha reacción de halogenación se puede realizar convenientemente tratando intermedios (XVIII) con un reactivo halogenante tal como, por ejemplo, N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida, en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, diclorometano, opcionalmente en presencia de un iniciador, tal como, por ejemplo, peróxido de dibenzoilo.

También, los intermedios de fórmula (III) en la que Z es Z^{1} y la línea punteada no es un enlace, representándose dichos intermedios mediante compuestos de fórmula (III-b), se pueden preparar generalmente ciclando un intermedio de fórmula (XI).

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Dicha reacción de ciclación se realiza convenientemente tratando un intermedio de fórmula (XI) con un ácido apropiado, produciendo un intermedio de fórmula (III-a). Los ácidos apropiados son, por ejemplo, ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico. Se debería observar que sólo se pueden preparar según el anterior procedimiento de reacción aquellos intermedios de fórmula (III-a) en la que R^{1} y R^{2} son estables en las condiciones de reacción dadas.

Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermedios pueden tener uno o más centros estereogénicos en su estructura, presente en una configuración R o S.

Los compuestos de fórmula (I), según se preparan en los procedimientos anteriormente descritos en esta memoria descriptiva, se pueden sintetizar como una mezcla de formas estereoisómeras, en particular en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas de sales diastereómeras correspondientes mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereómeras se separan subsiguientemente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de aquéllas mediante álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) implica la cromatografía de líquidos que usa una fase estacionaria quiral. Dichas formas puras estereoquímicamente isómeras también se pueden obtener a partir de las formas puras correspondientes estereoquímicamente isómeras de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción transcurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantiómeramente puros.

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Los compuestos de fórmula (I), las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoisómeras tienen propiedades farmacológicas valiosas por cuanto inhiben o invierten los efectos de la resistencia a múltiples fármacos, como se puede evidenciar por los resultados obtenidos en el ensayo in vitro de MDR (Ejemplo C-1) y el ensayo in vivo de MDR (Ejemplo C-2).

La expresión resistencia a múltiples fármacos (MDR) describe el fenómeno por el cual las células, en particular las células cancerígenas, o los patógenos se hacen resistentes a múltiples fármacos que pueden tener poca similitud en la estructura o mecanismo de acción. La principal causa de MDR es la sobreexpresión de un transportador asociado a la membrana, es decir, una glicoproteína P que disminuye la concentración intracelular de fármacos citotóxicos mediante la unión al fármaco y su bombeo de forma activa fuera de la célula antes de que alcance una concentración citotóxica crítica (Dalton W.S., Seminars in oncology, 20:66-69, 1993).

Otros mecanismos de resistencia incluyen alteraciones en topoisomerasa, glutationa-S-transferasa, transporte nucleosídico, timidilato-sintasa, dihidrofolato-reductasa y metalotioneína.

Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) son útiles inhibiendo el transporte de un agente quimioterapéutico a través de una membrana mediante un transportador asociado a la membrana, especialmente el transportador asociado a la membrana glicoproteína P, y manteniendo de ese modo la eficacia de este agente.

En vista de su actividad inhibidora e inversora de MDR, los compuestos de fórmula(I) son adecuados para uso como una medicina, en particular para disminuir, eliminar o invertir una resistencia en desarrollo o existente a la terapia con fármacos quimioterapéuticos, o para evitar que surja tal resistencia, mediante administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I). Las enfermedades, trastornos o estados en los que el tratamiento es impedido por resistencia a múltiples fármacos son, por ejemplo, enfermedades neoplásicas provocadas por el crecimiento de neoplasmas (o tumores) tal como, por ejemplo, tumores hematológicos (leucemias,linfomas), carcinoma renal, carcinoma ovárico, carcinoma de mama, melanoma, tumores en el colon y los pulmones, y similares, y enfermedades tales como, por ejemplo, formas de resistencia a múltiples fármacos de malaria, tuberculosis, leishmaniosis, disentería amébica y similares, provocadas por patógenos que adquieren resistencia a agentes farmacéuticos tales como, por ejemplo, cloroquina, pirimetamina-sulfadoxima, mefloquina, halofantrina, isoniazida, estreptomicina, rifampicina, pirazinamida, ácido nalidíxico, ampicilina y similares.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar convenientemente en combinación con un agente quimioterapéutico. La invención proporciona de este modo una combinación que comprende una composición como se define en este documento, junto con un agente terapéuticamente activo, en particular un agente antineoplásico. La combinación se puede administrar separadamente, simultáneamente, concurrentemente o de forma consecutiva mediante cualquiera de las vías descritas anteriormente, o también puede estar presente la combinación en forma de una formulación farmacéutica. De este modo, un producto farmacéutico que comprende (a) un compuesto de fórmula (I) y (b) un agente quimioterapéutico como se define aquí anteriormente, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento terapéutico o profiláctico de animales de sangre caliente que sufren trastornos o estados en los que la resistencia a múltiples fármacos dificulta el tratamiento. Tal producto puede comprender un kit que comprende un recipiente que contiene una composición farmacéutica de un compuesto de fórmula (I), y otro recipiente que comprende una composición farmacéutica del agente quimioterapéutico. El producto con composiciones separadas de los dos ingredientes activos tiene la ventaja de que se pueden seleccionar las cantidades apropiadas de cada componente, y el tiempo y secuencia de administración, en función del paciente.

Los agentes quimioterapéuticos adecuados para uso en las combinaciones definidas anteriormente incluyen, por ejemplo, agentes antineoplásicos tales como, por ejemplo adriamicina, daunorrubicina, doxorrubicina, vincristina, vinblastina, etopósido, taxol, taxotere, dactinomicina, mitoxantrona, mitomicina, trimetrexato, y similares, para el tratamiento de enfermedades neoplásicas, y agentes farmacéuticos tales como, por ejemplo, cloroquina, pirimetamina-sulfadoxima, mefloquina, halofantrina, isoniazida, estreptomicina, ácido nalidíxico y ampicilina, para el tratamiento de enfermedades provocadas por patógenos que adquieren resistencia a múltiples agentes farmacéuticos.

Cuando los compuestos de fórmula (I) se usan en combinación con un agente quimioterapéutico, la dosis del agente quimioterapéutico puede variar desde la dosis cuando se usa solo. De este modo, cuando los compuestos de fórmula (I) se usan junto con un agente quimioterapéutico, la dosis de este último puede ser la misma, o más habitualmente inferior, que la dosis empleada cuando el agente quimioterapéutico se usa solo. Las dosis apropiadas serán fácilmente reconocidas por los expertos en la técnica.

En vista de los usos anteriores de los compuestos de fórmula (I), se concluye que la presente invención también proporciona un método para tratar animales de sangre caliente que sufren de aquellas enfermedades o estados en los que el tratamiento es impedido por la resistencia a múltiples fármacos, comprendiendo dicho método la administración sistémica de una cantidad terapéutica de un compuesto de fórmula (I) efectiva para evitar, inhibir o invertir los efectos de la resistencia a múltiples fármacos.

La presente invención proporciona un método para el uso de compuestos de fórmula (I) para disminuir, eliminar o invertir una resistencia en desarrollo o existente a la terapia con fármacos antineoplásicos, o evitar que surja tal resistencia, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I).

También, se proporciona un método para el uso de compuestos de fórmula (I) en eltratamiento de enfermedades o estados provocados por patógenos que han adquirido resistencia a agentes farmacéuticos, comprendiendo dicho método la administración sistémica de una cantidad terapéutica de un compuesto de fórmula (I) efectiva para inhibir o invertir la resistencia a múltiples fármacos, y un agente farmacéutico útil para tratar esos estados.

Para facilidad de administración, los compuestos presentes se pueden formular en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad efectiva del compuesto particular, en forma de sal de adición de bases o de ácidos, como el ingrediente activo, en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo el cual puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente, para la administración oral, rectal o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se pueden emplear cualesquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes, y similares, en el caso de polvos, tabletas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad en la administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende disolución salina, disolución de glucosa o una mezcla de disolución salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos los cuales no provocan un efecto pernicioso significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar en diversas formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una aplicación de toque, como un ungüento. Las sales de adición de ácidos de (I), debido a su mayor solubilidad en agua con respecto a la forma de la base correspondiente, son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma de dosificación unitaria por su facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria, según se usa en la memoria descriptiva y reivindicaciones de este documento, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad determinada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son comprimidos (incluido comprimidos ranurados o revestidos), cápsulas, tabletas, paquetes en polvo, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiples segregados de los mismos.

Las composiciones se pueden presentar ventajosamente en unidades de dosificación discretas, especialmente en formas de dosificación unitaria. Una formulación de dosificación unitaria conveniente contiene el ingrediente activo en una cantidad de 0,1 a 1000 mg, y en particular de 1 a 200 mg. La cantidad de un compuesto de fórmula (I) requerida como dosis diaria en el tratamiento no variará sólo con el compuesto particular seleccionado, sino también con la vía de administración, la naturaleza del estado tratado y la edad, peso y estado del paciente, y en último lugar estará a la discreción del médico. En general, sin embargo, una dosis diaria adecuada estará en el intervalo de alrededor de 0,1 a alrededor de 5000 mg por día, en particular de alrededor de 1 a 1000 mg por día, más particularmente desde alrededor de 10 a 500 mg por día. Una dosis diaria adecuada para uso en la profilaxis generalmente estará en el mismo intervalo.

Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines de ilustración, pero no de limitación.

Parte experimental A. Preparación de los intermedios

En lo sucesivo, "THF" significa tetrahidrofurano, "DIPE" significa éter diisopropílico, "DCM" significa diclorometano, "DMF" significa N, N-dimetilformamida y "ACN" significa acetonitrilo.

Ejemplo A.1

a) Se agitó 4-hidroxibencenoetanol (103,5 g) en etanol (1,5 l), a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de hidróxido potásico (84 g) en etanol (1,5 l), gota a gota, durante un período de 1 hora. Se añadió en porciones monohidrocloruro de 2-(clorometil)quinolina durante un período de 25 minutos. La mezcla de reacción se agitó y se puso a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (5 l), y esta mezcla se agitó vigorosamente. Se separó el precipitado por filtración, y se lavó con agua (2 l). Se añadió tolueno y se sometió a destilación azeotrópica en un evaporador giratorio. El residuo se secó, produciendo 187 g (89%) de 4-(2-quinolinilmetoxi)bencenoetanol (intermedio 1, p.f.144,8ºC).

b) Se agitó en un baño de hielo una mezcla de intermedio 1 (2,79 g) y N,N-dietiletanamina (1,2 g) en DCM (50 ml). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,26 g) a una temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla se llevó a temperatura ambiente, y entonces se agitó durante 1 hora. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó, produciendo 3,8 g (100%) de metanosulfonato (éster) de 4-(2-quinolinilmetoxi)bencenoetanol (interm. 2). De forma similar, se sintetizaron el metanosulfonato (éster) de 3-(2-quinolinilmetoxi)bencenoetanol (Intermedio 3) y el metanosulfonato (éster) de 4-[(6-metil-2-quinolinil)- metoxi]-bencenoetanol (intermedio 4).

Ejemplo A.2

a) Se agitó en un baño de aceite a 100ºC durante 2 horas 3-(2-quinolinilmetoxi)fenol (12,5 g), carbonato de potasio (10,4 g) y 1,3-dioxolan-2-ona (44 g). La mezcla se enfrió, se vertió en agua, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron. El residuo se agitó en DIPE. El precipitado se separó por filtración, y se secó, produciendo 11,9 g(80,6%) de 2-[3-(2-quinolinilmetoxi)fenoxi]etanol

\hbox{(intermedio 5)}

.

b) Se agitó en un baño de hielo una mezcla de intermedio 5 (2,95 g) y N,N-dietiletanamina (1,2 g) en DCM (50 ml). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,26 g) a una temperatura por debajo de 5ºC. La mezcla se llevó a temperatura ambiente, y entoncesse agitó durante 1 hora. Se añadió agua, y la mezcla se agitó. La mezcla se separó, y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y se evaporaron, produciendo 4,5 g (100%) de metanosulfonato (éster) de 2-[3-(2-quinolinilmetoxi)fenoxi]etanol (intermedio 6). De forma similar, se sintetizó el metanosulfonato (éster) de 2-[4-(2-quinolinilmetoxi)fenoxi]etanol (intermedio 7).

Ejemplo A.3

Una mezcla de 3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzaldehído (8 g) y 6,11-dihidro-11-(4-piperidiniliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina (9 g) en metanol (250 ml) y tiofeno (4%,3 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente con paladio sobre carbón activado (10%, 2 g)como catalizador. Tras la captación del hidrógeno (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración, y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, produciendo 9,5 g (65%) de 4-[4-(5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-iliden)-1-piperidinil]-2,6- dimetoxifenol (intermedio 8).

De forma similar, se sintetizó 6,11-dihidro-11-[1-[(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)metil]-4-piperidiniliden]-5H- imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-metanol (intermedio 9).

Ejemplo A.4

Se agitó toda la noche a 100ºC una mezcla de \alpha-[1-(fenilmetil)-1H-imidazol-2-il]-4-piperidinmetanol (5,4 g) en ácido trifluorometanosulfónico (25 ml). La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en hielo, entonces se alcalinizó con NaOH, y esta mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5, subiendo hasta 90/10). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó, produciendo 2,5 g (50%) de 5,10-dihidro-10-(4-piperidinil)-imidazo[1,2-b]isoquinolina (intermedio 10).

Ejemplo A.5

a) Se agitó en DCM (500 ml), hasta la disolución completa, 6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidiniliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina (28 g). Se añadió peróxido de dibenzoilo (0,1 g). Se añadió en porciones N-clorosuccinimida (13,4 g), y la mezcla de reacción resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y entonces durante 2 horas a temperatura de reflujo. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97/3, subiendo hasta 95/5). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en ACN. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 23,3 g (74%) de 3-cloro-6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidin-iliden)-5H- imidazo[2,1- b][3]benzazepina (intermedio 11).

b) Se agitó y se puso a reflujo una mezcla de intermedio 11 (31,4 g) y N,N- dietiletanamina (20,2 g) en tolueno (1 l). Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (65,1 g). La mezcla de reacción se agitó y se puso a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió. Se añadió agua y K_{2}CO_{3}, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con tolueno. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 32,4 g (87%) de 4-(3-cloro-5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-iliden)-1- piperidincarboxilato de etilo (intermedio 12).

c) Se agitó y se puso a reflujo durante 6 horas una mezcla de intermedio 12 (30,4 g) e hidróxido de potasio (46 g) en isopropanol (370 ml). Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en agua, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 1,65 g (90%) de 3-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiniliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina (intermedio 13).

B. Preparación de los productos finales

Ejemplo B.1

Se agitó y se puso a reflujo durante 48 horas una mezcla de intermedio 2 (8,6 g),intermedio 13 (6 g) e hidrogenocarbonato de sodio (2,2 g) en etanol (300 ml). El disolvente se evaporó, y el residuo se recogió en agua y DCM. Se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó en un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en etanol. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 8,21 g (73%) de 3-cloro-6,11-dihidro-11-[1-[2-[4-(2-quinolinilmetoxi)fenil]etil]-4- piperidiniliden]-5H-imidazo[2, 1-b][3]benzazepina(compuesto 13).

De forma similar, se sintetizó 6,11-dihidro-11-[1-[2-[4-(2-quinolinilmetoxi)fenil]etil]-4-piperidiniliden]-5H- imidazo[2,1-b][3] benzazepin-3-metanol(compuesto 2).

Ejemplo B.2

Se recogió monohidrocloruro de 2-(clorometil)quinolina (4,06 g) en agua, se alcalinizó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtróy se evaporó, produciendo 2-(clorometil)quinolinaa. Se añadió hidruro de sodio (0,7 g) a temperatura ambiente a una disolución de intermedio 8 (6,5 g) en DMF (350 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió 2-(clorometil)quinolina disuelta en DMF, y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó, el residuo se recogió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se cristalizó en ACN, se separó el precipitado por filtración, produciendo 5,52g (64%) de 11-[1-[[3,5-dimetoxi-4-(2-quinolinilmetoxi)-fenil]metil]-4-piperidiniliden]- 6,11-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][3] benzazepina (compuesto 32, p.f. 214,8ºC).

Ejemplo B.3

Se agitó a temperatura ambiente hasta la disolución completa una mezcla de compuesto 2 (5,56 g) y N,N-dietiletanamina (1,2 g) en DCM (100 ml). Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de acetilo (0,86 g) en DCM. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió K_{2}CO_{3} (2 g) y agua, y la mezcla se separó en sus capas. La capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en ACN. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 3,95 g (66%) de acetato (éster) de [5,6-dihidro-11-[1-[2-[4-(2-quinolinilmetoxi)fenil]etil]-4-piperidiniliden]-11H- imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-il]metanol (compuesto 3).

Ejemplo B.4

Se disolvió el compuesto 2 (206 g) en DCM (11 l) con agitación continua. Se añadió dióxido de manganeso (450 g) en porciones de 100 g, y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró sobre dicalita, y se evaporó el filtrado. El residuo se agitó en ACN, se separó por filtración y se secó, produciendo 170 g (83%) de 6,11-dihidro-11-[1-[2-[4-(2-quinolinilmetoxi)fenil]-etil]-4-piperidiniliden]-5H- imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carboxaldehído (compuesto 4, p.f. 193,5ºC).

Ejemplo B.5

Se agitó y se puso a reflujo toda la noche una mezcla de compuesto 4 (8,32 g) y metil-metiltiometilsulfóxido (MMTS) (4,5 g) en THF (100 ml) e hidróxido de benciltrimetilamonio (40% en metanol; 20 ml). Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en agua, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. Se añadió dos veces tolueno, y se evaporó nuevamente. El residuo se recogió en metanol (50 ml). Se burbujeó HCl gaseoso a través de la mezcla, enfriada en un baño de hielo, durante 30 minutos. La mezcla se agitó toda la noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en agua, se alcalinizó con K_{2}CO_{3}, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 2,7 g (30%) de 6,11-dihidro-11-[1-[2-[4-(2-quinolinilmetoxi)fenil]-etil]-4-piperidiniliden]-5H- imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-acetato de metilo (compuesto 5).

Ejemplo B.6

Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de compuesto 4 (164 g), cianato de sodio (80 g) y dióxido de manganeso (500 g) en metanol (5,5 l). Se añadió gota a gota ácido etanoico (122 g), y la mezcla de reacción resultante se agitó y se puso a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre dicalita, y el residuo del filtro se enjuagó con CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó el filtrado. El residuo se repartió entre DCM y disolución de K_{2}CO_{3} acuosa. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 152 g (87%) de 6,11-dihidro-11-[1-[2-[4-(2-quinolinil-metoxi)fenil]etil]-4-piperidiniliden]-5H- imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3- carboxilato de metilo (compuesto 6, p.f. 179,3ºC).

Ejemplo B.7

Se agitó a temperatura ambiente toda la noche una mezcla de compuesto 6 (37 g) en NaOH (1 N, 150 ml), THF (500 ml) y agua (500 ml). Se evaporó el disolvente orgánico. El concentrado acuoso se lavó con DCM, y se acidificó con HCl (1N, 150 ml). Se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en agua, se separó por filtración y se secó, produciendo 32 g (84%) de ácido 6,11-dihidro-11-[1-[2-[4-(2-quinolinil-metoxi)fenil]etil]-4-piperidiniliden]-5H- imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carboxílico (compuesto 7, p.f. 174,2ºC).

Ejemplo B.8

Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de compuesto 27 (3,5 g) en metanol (100 ml). Se añadió en porciones borohidruro de sodio (0,34 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó la mezcla, el residuo se recogió en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/C_{2}H_{5}OH. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se cristalizó en ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 2,39 g (68%) de (\pm)-6,10-dihidro-10-[1-[2-[4-(2-quinolinilmetoxi)-fenil]etil]-4- piperidiniliden]-5H-imidazo[1, 2-a]tieno[3,2-b]acepin-6-ol (compuesto 28, p.f. 242,1ºC).

Ejemplo B.9

Se agitó una mezcla de compuesto 7 (3 g) y N,N-dimetil-4-piridinamina (1,22 g) en DCM (100 ml), hasta la completa disolución. Se añadió en porciones hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (1,8 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una disolución de bencenometanol (0,54 g) en DCM. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3 a 95/5). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 2,06 g(62%) de 6,11-dihidro-11-[1-[2-[4-(2quinolinilmetoxi)-fenil]etil]-4-piperidiniliden]-5H- imidazo[2,1-b][3] benzazepin-3-carboxilato de fenilmetilo (compuesto 9).

De forma similar, se sintetizaron, respectivamente, el compuesto 55 (compuesto)y el compuesto 56 (compuesto) pero sustituyendo el alcohol por amoníaco o dimetilamina.

Ejemplo B.10

Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de compuesto 2 (27,8 g) en DCM (500ml), hasta la completa disolución. Se añadió en porciones peróxido de dibenzoilo (unos pocos cristales), y entonces se añadió gota a gota a temperatura ambiente una disolución de N-clorosuccinimida (7 g) en DCM, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía encolumna sobre gel de sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 96/4 a 92/8). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4 a 50/50). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente. La primera fracción se cristalizó en CH_{3}OH, produciendo 8,84 g (30%) de compuesto 59. La segunda fracción se cristalizó en ACN, produciendo 1,91 g (6%) de compuesto 58.

Ejemplo B.11

Se agitó y se puso a reflujo toda la noche una mezcla de compuesto 6 (5,55 g) y (trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (3,34 g) en tolueno (300 ml). Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en ACN. El precipitado se separó por filtración, se secó, se recristalizó en ACN y se purificó mediante HPLC Hypersil RP-18 3 \muM (eluyente: (NH_{4}OAc/0,5% en H_{2}O)/CH_{3}OH/CH_{3}CN 70/15/15, 0/50/50 a 0/0/100). Se recogieron las fracciones puras, se evaporaron hasta fase acuosa y se extrajeron con DCM. La capa orgánica se separó, sesecó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 0,45 g (7%) de compuesto 62.

Ejemplo B.12

Se agitó en un baño de hielo una mezcla de compuesto 71 (4,5 g) en CH_{3}OH (350ml). Se añadió en porciones a 0ºC NaBH_{4} (0,38 g) durante un período de 15 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces se descompuso con agua. Se evaporó el disolvente orgánico. El concentrado acuoso se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 3,5 g (78%) de

\hbox{compuesto 73}

.

Ejemplo B.13

Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de 6,11-dihidro-4-piperidiniliden-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carboxilato de metilo (3,23 g) y N,N-dimetilpiridinamina (2,4 g) en DCM (200 ml). Se añadió en porciones hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (3,83 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió gota a gota ácido 4-(2-quinolinilmetoxi)benzoico (2,8g) disuelto en DCM. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua. La mezcla se separó en sus capas. La capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH_{3}OH, y se convirtió en la sal del ácido (E)-2-butenodioico (1:1). El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 3,36 g (48%) de compuesto 72.

Ejemplo B.14

Se agitó y se puso a reflujo durante 90 minutos una mezcla de compuesto 71 (4,5g) e hidroxilamina (1,1 g) en piridina (50 ml). Se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en H_{2}O/CH_{2}Cl_{2}. Se añadió K_{2}CO_{3} (2 g). La mezcla se separó en sus capas. La capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 1,21 g (26%) de compuesto 74.

Ejemplo B.15

Una mezcla de 4-fenoxibenzaldehído (2 g) y 6,11-dihidro-4-piperidiniliden-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carboxilato de metilo (3,23 g) en metanol (150 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente toda la noche con Pd/C (10%, 1 g) como catalizador en presencia de una disolución de tiofeno (1 ml). Tras la captación del hidrógeno (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración, y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3 a 95/5). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}OH. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 2,86 g (57%) de compuesto 90.

Ejemplo B.16

Se agitó en nitrógeno a -78ºC una mezcla de diisopropanolamina (1,13 g) en THF. Se añadió en porciones a -70ºC n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 4,3 ml), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió gota a gota a -70ºC 1-(dietoximetil)-1H-imidazol (1,81 g) disuelto en THF, y la mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora. Se añadió gota a gota a -70ºC el compuesto 4 (5,54 g) disuelto en THF, y la mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora. La mezcla se llevó a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió ácido acético (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió K_{2}CO_{3} (5 g), y se evaporó la mezcla. El residuo se recogió en agua y DCM, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se separaron por filtración, y se evaporó el disolvente, produciendo 6,1 g (97%) de 6,11-dihidro-\alpha-(1H-imidazol-2-il)-11-[1-[2-[4- (2quinolinilmetoxi)fenil]etil]-4-piperidiniliden]-5H-imidazo[2,1-b] [3]benzazepin-3-metanol (compuesto 46).

Las Tablas F-1 a F-6 enumeran los compuestos que se prepararon según uno de los Ejemplos anteriores, y la Tabla F-7 enumera tanto los valores del análisis elemental experimental (columna con el encabezamiento "exp.") como teórico (columna con el encabezamiento "teor.") para el carbono, hidrógeno y nitrógeno de los compuestos según se preparan en la parte experimental anterior de este documento.

TABLA F-1

22

Comp. No.	Ej. No.	A^{1}	R^{1}	R^{2}	-A-B-	Datos Fís. (p.f. en ^{o}C)
14	B.1	-(CH_{2})_{2}-	H	-	-CH=CH-N(CH_{3})-	p.f.
15	B.1	-CH_{2}-	H	CH_{3}	-CH=CH-N(CH_{3})-	150
16	B.1	-(CH_{2})_{2}-	H	H	-CH=CH-N(CH_{3})-	p.f.
17	B.1	-(CH_{2})_{2}-	H	H	-CH=CH-CF=CH-	199,8
18	B.1	-O(CH_{2})_{2}-	H	H	-CH=CH-N(CH_{3})-	p.f.

TABLA F-1 (continuación)

Comp. No.	Ej. No.	A^{1}	R^{1}	R^{2}	-A-B-	Datos Fís. (p.f. en ^{o}C)
19	B.1	-O(CH_{2})_{2}-	H	H	-CH=CH-CF=CH-	179,5
37	B.1	-COCH_{2}-	H	H	-CH=CH-N(CH_{3})-	p.f.
38	B.12	-OCH_{2}CHOHCH_{2}-	H	H	-CH=CH-N(CH_{3})-	190,2
39	B.1	-(CH_{2})_{2}-	CH_{2}OH	H	-CH=CH-	p.f
				H	C(OCH_{3})=CH-	174,4
						p.f.
						136,0
						p.f.
						220
						p.f
						186,4
						p.f.
						106,8

TABLA F-2

23

Comp. No.	Ej. No.	A^{1}	R^{1}	R^{2}	Datos fís. (p.f. en ^{o}C)
1	B.1	-(CH_{2})_{2}-	H	H	p.f. 200,1
2	B.1	-(CH_{2})_{2}-	-CH_{2}OH	H	p.f. 220,1
3	B.3	-(CH_{2})_{2}-	-CH_{2}OCOCH_{3}	H	-
4	B.4	-(CH_{2})_{2}-	-CHO	H	p.f. 193,5
5	B.5	-(CH_{2})_{2}-	-CH_{2}COOCH_{3}	H	-
6	B.6	-(CH_{2})_{2}-	-COOCH_{3}	H	p.f. 179,3
40	B.6	-(CH_{2})_{2}-	-COOCH_{3}	H	p.f. 142,6;
					.HCl(1:1) .H_{2}O(1:3)
41	B.6	-(CH_{2})_{2}-	-COOCH_{3}	H	p.f. 180,6;
					.HCl(1:2).HO_{2} (1:1)
42	B.6	-(CH_{2})_{2}-	-COOCH_{3}	H	p.f. 161,8;
					.(Z)-2-butenodioato(1:1)
43	B.6	-(CH_{2})_{2}-	-COOCH_{3}	H	p.f. 166,0;
					.etanodioato(1:1)
44	B.6	-(CH_{2})_{2}-	-COOCH_{3}	H	.hidroxibutanodioato(1:1)
45	B.6	-(CH_{2})_{2}-	-COOCH_{3}	H	p.f. 204,1;.HCl(1:3)
7	B.7	-(CH_{2})_{2}-	-COOH	H	p.f. 174,2
8	B.1	-(CH_{2})_{2}-	-CH_{2}OH	-CH_{2}OH	p.f. 183,3;.hemihidrato
9	B.9	-(CH_{2})_{2}-	-COOCH_{2}C_{6}H_{5}	H	-
10	B.4	-(CH_{2})_{2}-	-CHO	-CHO	-
11	B.6	-(CH_{2})_{2}-	-COOCH_{3}	-COOCH_{3}

TABLA F-2 (continuación)

Comp. No.	Ej. No.	A^{1}	R^{1}	R^{2}	Datos fís. (p.f. en ^{o}C)
12	B.6	-(CH_{2})_{2}-	-COOC_{2}H_{5}	H	-
13	B.1	-(CH_{2})_{2}-	Cl	H	-
20	B.1	-O(CH_{2})_{2}-	H	H	p.f. 138,2
46	B.16	-(CH_{2})_{2}-

24

H - 47 B.4 -(CH_{2}) _{2}-

25

H p.f. 222,6 48 B.9 -(CH_{2})_{2}- -COOC_{10}H_{21} H - 49 B.9 -(CH_{2})_{2}- -COOC_{12}H_{25} H - 50 B.9 -(CH_{2})_{2}-

26

H - 51 B.9 -(CH_{2})_{2}-

27

H - 52 B.9 -(CH_{2})_{2}-

28

H - 53 B.9 -(CH_{2})_{2}- - COO(CH_{2})_{2}OC_{2}H_{5} H - 54 B.9 -(CH_{2})_{2}-

29

H - 55 B.9 -(CH_{2})_{2}- -CONH_{2} H - 56 B.9 -(CH_{2})_{2}- -CON(CH_{3})_{2} H - 57 B.10 -(CH_{2})_{2}- -CH_{2} OH Cl p.f. 211,3 58 B.10 -(CH_{2})_{2}- Cl Cl p.f. 191,1 59 B.10 -(CH_{2})_{2}- Cl -CH_{2} OH - 60 B.4 -(CH_{2})_{2}- Cl -CHO - 61 B.6 -(CH_{2})_{2}- Cl - COOC_{2}H_{5} p.f. 173,8 62 B.11 -(CH_{2})_{2}- -CH=CH-COOCH_{3} H p.f. 172,3 63 B.4 -(CH_{2})_{2}- -CHO Cl p.f. 208,4 64 B.1 -(CH_{2})_{2}- H -CH_{2}OH p.f. 149,0; .(E)-2butenodioato(1:2) 65 B.9 -(CH_{2})_{2}- -COO(CH_{2})_{3}CH_{3} H p.f. 130,3 66 B.1 -(CH_{2})_{2}- H -CH_{2}OH - 67 B.4 -(CH_{2})_{2}- H -CHO p.f. 168,9 68 B.6 -(CH_{2})_{2}- H - COOCH_{3} p.f. 209,9 69 B.6 -(CH_{2})_{2}- -COOCH_{3} H p.f. 200; .(E)-2-butenodioato(2:3) 70 B.1 -CH_{2}- -COOCH_{3} H p.f. 204,3 71 B.1 -COCH_{2}- -COOCH_{3} H p.f. 152,3 72 B.13 -CO- -COOCH_{3} H p.f. 139,7; .(E)-2-butenodioato(1:1) 73 B.12 -CH(OH)- CH_{2}- -COOCH_{3} H p.f. 154,9 74 B.14 -C(=NOH)-CH_{2}- -COOCH_{3} H p.f. 186,5 75 B.1 -(CH_{2})_{3}- -COOCH_{3} H p.f. 156,7

TABLA F-2 (continuación)

Comp. No.	Ej. No.	A^{1}	R^{1}	R^{2}	Datos fís. (p.f. en ^{o}C)
76	B.6	-(CH_{2})_{2}-	-COOC_{2}H_{5}	Cl	-
77	B.9	-(CH_{2})_{2}-	-COOCH(CH_{3})_{2}	H	p.f. 165,9
102	B.2	-CO(CH_{2})_{3}-	-CH_{2}OH	H	p.f. 191,0

TABLA F-3

30

Comp. No.	Ej. No.	A^{1}	-A-B-	Z	Datos Físicos
					(p.f. en ^{o}C)
21	B.1	-O(CH_{2})_{2}-	-CH=CH-N(CH_{3})-	-(CH_{2})_{2}-	p.f. 125,4
22	B.1	-O(CH_{2})_{2}-	-CH=CH-CF=CH-	-(CH_{2})_{2}-	p.f. 135,6
23	B.1	-(CH_{2})_{2}-	-CH=CH-CF=CH-	-(CH_{2})_{2}-	p.f. 180;
					.(sal de ciclohexilsulfamato)(1:2)
24	B.1	-(CH_{2})_{2}-	-CH=CH-N(CH_{3})-	-(CH_{2})_{2}-	p.f. 127,7
25	B.1	-(CH_{2})_{2}-	-CH=CH-S-	-CO-(CH_{2})*-	p.f. 159,9
78	B.1	-(CH_{2})_{2}-	-CH=CH-CH=CH-	-O-(CH_{2})*-	p.f. 176
79	B.1	-O(CH_{2})_{2}-	-CH=CH-CH=CH-	-O-(CH_{2})*-	p.f. 189,8
* : el resto -CH_{2}- está conectado al nitrógeno del anillo imidazólico

TABLA F-4

31

Comp. No.	Ej. No.	Ra	A^{1}	- - - -	-A-B-	Z	Datos físicos
							(p.f. en ^{o}C)
26	B.1	H	-O(CH_{2})_{2}-	doble	-CH=CH-S-	-CO-(CH_{2})*-	p.f. 190,5;**
27	B.1	H	-(CH_{2})_{2}-	doble	-CH=CH-S-	-CO-(CH_{2})*-	p.f. 201,4
28	B.7	H	-(CH_{2})_{2}-	doble	-CH=CH-S-	-CHOH-(CH_{2})*-	p.f. 242,1
29	B.1	H	-(CH_{2})_{2}-	sencillo	-CH=CH-N(CH_{3})-	-CO- (CH_{2})*-	p.f. 200;**
30	B.1	H	-(CH_{2})_{2}-	doble	-CH=CH-N(CH_{3})-	-CO- (CH_{2})*-	p.f. 175,4
31	B.1	-CH_{3}	-(CH_{2})_{2}-	doble	-CH=CH-N(CH_{3})-	- (CH_{2})_{2}-	p.f. 188,1
80	B.1	H	-(CH_{2})_{2}-	doble	-CH=CH-CH=CH-	-(CH_{2})*-O-	p.f. 170,7
* : el resto -CH_{2}- está conectado al nitrógeno del anillo imidazólico
** : forma de sal de.(E)-2-butenodioato(2:3).etanolato(1:1)

TABLA F-5

32

Comp. No.	Ej. No.	A^{1}	R^{1}	R^{4}	- - - -	Z	Datos físicos
32	B.2	-CH_{2}-	H	-OCH_{3}	Doble	-(CH_{2})_{2}-	p.f. 214,8ºC
33	B.2	-CH_{2}-	-CH_{2}OH	-OCH_{3}	Doble	-(CH_{2})_{2}-	p.f. 220,8ºC
34	B.4	-CH_{2}-	-CHO	-OCH_{3}	Doble	-(CH_{2})_{2}-	p.f. 154ºC
35	B.6	-CH_{2}-	-COOCH _{3}	-OCH_{3}	Doble	- (CH_{2})_{2}-	p.f. 144,2ºC
36	B.1	-(CH_{2})	H	H	Sencillo	-CH_{2}-	p.f. 169,2ºC
81	B.1	-(CH_{2})_{2}	-CH_{2}OH	H	Sencillo	- (CH_{2})_{2}-	p.f. 179,3ºC
82	B.4	-(CH_{2})_{2}	-CHO	H	Sencillo	-(CH_{2})_{2}-	p.f. 177,8ºC
83	B.6	-(CH_{2})_{2}	-COOCH_{3}	H	Sencillo	- (CH_{2})_{2}-	p.f. 158,3ºC
84	B.1	-(CH_{2})_{2}	H	H	Doble	-CH=CH-	p.f. 160,5ºC
85	B.2	-CH_{2}-	-COOCH_{3}	Cl	Doble	-(CH_{2})_{2}-	p.f. 164,0ºC
86	B.13	-CO-	-COOCH_{3}	-CH_{3}	Doble	-(CH_{2})_{2}-	p.f. 131,2ºC

TABLA F-6

33

Comp. No.	Ej. No.	Q-A^{2}	-A^{1}-	Datos físicos
87	B.1

34

-CH_{2}CH_{2}- - 88 B.1 Fenilmetilo -CH_{2}CH_{2}- - 89 B.1 2-piridinilmetilo -CH_{2}CH_{2}- 90 B.15 Fenilo -CH_{2}- - 91 B.1

35

-CH_{2}CH_{2}- - 92 B.1

36

-CH_{2}CH_{2}- - 93 B.1 3,5-bis(trifluorometil)fenilmetilo -CH_{2}CH_{2}- - 94 B.1

37

-CH_{2}CH_{2}- p.f. 190,6ºC 95 B.1 6-cloro-2-piridinilo -CH_{2}CH_{2}- p.f. 139,1ºC 96 B.1 4-clorofenilmetilo -CH_{2}CH_{2}- p.f. 171,2ºC 97 B.1 4-metoxifenilmetilo -CH_{2}CH_{2}- p.f. 174,8ºC 98 B.1

38

-CH_{2}CH_{2}- p.f. 193,5ºC; .(E)-2-butenodioato 99 B.1 3,5-difluorofenilmetilo -CH_{2}CH_{2}- p.f. 117,2ºC 100 B.15 Fenilo -CH_{2}CH_{2}- p.f. 132,3ºC 101 B.1 2-quinolinilmetilo -CH_{2}O(CH_{2})_{2}- p.f. 125,0 103 B.1 3,5-dimetilfenilmetilo -CH_{2}CH_{2}- p.f. 123,1

TABLA F-7

Comp. No.	Carbono	Hidrógeno	Nitrógeno
	Exp.	Teór.	Exp.	Teór.	Exp.	Teór.
3	76,00	76,23	6,42	6,40	9,30	9,36
5	75,28	76,23	6,35	6,40	9,18	9,36
9	78,08	78,16	5,97	6,10	8,44	8,48
11	72,77	72,88	5,76	5,96	8,71	8,72
12	76,12	76,23	6,33	6,40	9,41	9,36
13	74,81	74,92	5,78	5,93	9,88	9,98
76	72,62	72,08	6,09	5,89	8,84	8,85
87	78,24	78,19	6,31	6,39	6,85	7,20
88	76,32	76,52	6,63	6,61	7,73	7,87
89	74,02	74,13	6,45	6,41	10,50	10,48
90	76,22	76,02	6,35	6,18	8,35	8,31
91	78,85	78,19	6,42	6,39	7,10	7,20
92	77,57	76,76	6,86	6,81	7,62	7,67
93	65,05	64,57	5,14	4,97	6,14	6,27

C. Ejemplos farmacológicos

Ejemplo C.1

Se determinó la efectividad in vitro de un compuesto de fórmula (I) como modulador de MDR usando una estirpe celular de cáncer resistente a múltiples ffármaco humana (Park J.-G. et al., J. Natl. Cancer Inst., 86:700-705 (1994) y Hill B.T. et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 33:317-324 (1994)). De forma breve, se midió el crecimiento celular de K562/C1000, una estirpe de células cancerosas resistentes a múltiples fármacos humana, en presencia de un intervalo completo de concentraciones (que oscilan de 10^{-12} a 10^{-5} M) de un citostático clásico, por ejemplo vinblastina. Se midió la IC_{50(citostático)}, es decir, la concentración de compuesto citostático necesaria para reducir el crecimiento celular en un 50%. También, se midió el crecimiento de K562/C1000 en presencia de un intervalo completo de concentraciones de un citostático clásico y una concentración fija (10^{-6} M) de un compuesto modulador de MDR, produciendo una IC_{50(agente citostático/compuesto)}. La relación de sensibilización "SR" se determina como la relación de IC_{50(agente citostático)} con respecto a IC_{50(agente citostático/compuesto)}. Los compuestos 1, 3, 4, 6, 9, 11 - 13, 18, 20, 27, 30 - 36, 47, 45, 58, 61 - 63, 65, 67, 69, 70, 73, 74, 75, 77, 82, 84, 87 - 89 y 91 - 101, según se enumeran en las Tablas F-1 a F-6, tienen un valor de SR mayor o igual a 5. Los compuestos 2, 5, 8, 14, 15, 19, 19, 22, 23 - 25, 26, 29, 33, 37, 38, 48, 52, 55 - 57, 64, 68, 71, 76, 78, 79, 80 y 85, según se enumeran en las Tablas F-1 a F-6, tienen un valor de SR entre 1 y 5.

Ejemplo C.2

El potencial de los compuestos de fórmula (I) para invertir la resistencia a múltiples fármacos se puede demostrar mediante la capacidad de los compuestos de fórmula (I) para invertir la resistencia a adriamicina en la leucemia de múridos P388/ADR (estirpe celular resistente a adriamicina) in vivo.

Se inyectaron intraperitonealmente ratones macho B6D2F1 (18 - 21 g) con 1x10^{5} células de P388/ADR en el día 0. Se instiló el tratamiento intraperitoneal diario con adriamicina, un compuesto de ensayo de fórmula (I) o una combinación de ambos, desde el día 1 hasta el día 10. Los animales del control recibieron el vehículo (4-OH-propil-\beta-ciclodextrina al 15% en disolución salina). Cada grupo constó de 8 animales. La adriamicina se dosificó a una concentración de 1,25 mg/kg de peso corporal, la mitad de la dosis máxima tolerable de adriamicina en este programa de tratamiento. El compuesto de ensayo se dosificó a 20, 10, 5, 2,5, 1,25 y 0,63 mg/kg bien como un único tratamiento o bien combinado con adriamicina.

Se registró la supervivencia de los animales cada día, y se expresó como un porcentaje de la supervivencia media en los grupos tratados comparado con la supervivencia media en el grupo de control, afirmándose que este último es del 100%.

La Tabla C-1 enumera el efecto de compuesto 6 y la adriamicina en la supervivencia de ratones inyectados con leucemia P388/ADR.

-: la dosis de compuesto 6 y adriamicina se expresan como mg/kg de peso corporal.

-: la columna "Días de Supervivencia" da la media, en días, de muertes tras la inoculación de 1x105 células de P388/ADR en el día 0, mostrándose entre paréntesis el número mínimo y máximo de días

-: la columna "MST%" muestra el porcentaje medio de los grupos tratados comparado con la supervivencia media en el grupo del control, afirmándose que este último es del 100%

-: la columna "% de Cambio frente a ADR" da la diferencia en MST% de los diferentes grupos comparada con la MST% en el grupo de monoterapia con adriamicina.

TABLA C-1

Compuesto 6	Adriamicina	Días de	MST%	% de Cambio
(mg/kg)	(mg/kg)	Supervivencia		frente a ADR
		med(min-max)
0	0	11(10-14)	100	-18
0	1,25	13(12-15)	118	0
20	0	11(10-14)	100	-18
10	0	10,5(10-13)	95	-23
5	0	11(10-13)	100	-18
2,5	0	10,5(10-12)	95	-23
1,25	0	11,5(10-16)	105	-13
0,63	0	11(10-12)	100	-18
20	1,25	15,5(14-17)	141	23
10	1,25	15(14-28)	136	18
5	1,25	14,5(11-16)	132	14
2,5	1,25	14,5(10-20)	132	14
1,25	1,25	15(14-17)	136	18
0,63	1,25	14,5(14->30)	132	14

La Tabla C-1 ilustra que el grupo tratado con una combinación de compuesto 6 y adriamicina tiene un Tiempo de Supervivencia Medio (MST) que es 14 a 23% más duradero que el grupo de la monoterapia con adriamicina.

D. Ejemplos de composición

Las siguientes formulaciones ejemplifican composiciones farmacéuticas típicas en forma de unidad de dosificación para la administración sistémica o tópica a animales de sangre caliente según la presente invención.

"Ingrediente activo" (A.I.), según se usa en estos ejemplos, se refiere a un compuesto de fórmula (I), una forma de N-óxido, una sal de adición de ácidos o de bases farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera de los mismos.

Ejemplo D.1

Disoluciones orales

Se disolvieron 9 g de 4-hidroxibenzoato de metilo y 1 g de 4-hidroxibenzoato de propilo en 4 l de agua pura hirviendo. En 3 l de esta disolución se disolvieron primero 10g de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico, y después 20 g del A.I. La última disolución se combina con la parte restante de la primera disolución, y se le añade 12 l de 1,2,3-propanotriol y 3 l de disolución al 70% de sorbitol. Se disuelven 40 g de sacarina sódica en 0,5 l de agua, y se añaden 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella silvestre. Esta última disolución se combina con la primera, se añade agua en cantidad suficiente hasta un volumen de 20 l para proporcionar una disolución oral que comprende 5 mg del A.I. por cucharadita (5 ml). La disolución resultante se rellena en recipientes adecuados.

Ejemplo D.2

Cápsulas

Se agitan vigorosamente juntos 20 g del A.I., 6 g de laurilsulfato de sodio, 56 g de almidón, 56 g de lactosa, 0,8 g de dióxido de silicio coloidal, y 1,2 g de estearato de magnesio. La mezcla resultante se rellena subsiguientemente en 1000 cápsulas adecuadas de gelatina endurecida, comprendiendo cada una 20 g del A.I.

Ejemplo D.3

Comprimidos revestidos con una película preparación del núcleo del comprimido

Se mezcla bien una mezcla de 100 g del A.I., 570 g de lactosa y 200 g de almidón, y después se humidifica con una disolución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en alrededor de 200 ml de agua. La mezcla en polvo húmeda se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Entonces se añaden 100 g de celulosa microcristalina y 15g de aceite vegetal hidrogenado. El conjunto se mezcla bien y se comprime en comprimidos, dando 10.000 comprimidos, comprendiendo cada uno 10 mg del ingrediente activo.

Revestimiento

A una disolución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se añade una disolución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. A continuación se añaden 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol, y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Esta última disolución se añade a la primera, y entonces se añaden 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de una suspensión de color concentrada, y el conjunto se homogeneiza. Los núcleos del comprimido se revisten con la mezcla así obtenida en un aparato de revestimiento.

Ejemplo D.4

Disolución inyectable

Se disolvieron 1,8 g de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 g de 4-hidroxibenzoato de propilo en alrededor de 0,5 l de agua hirviendo para inyección. Tras enfriar a alrededor de 50ºC, se añadieron, con agitación, 4 g de ácido láctico, 0,05 g de propilenglicol y 4g del A.I. La disolución se enfrió a temperatura ambiente y se suplementó con agua para inyección en cantidad suficiente hasta un volumen de 1 l, dando una disolución de 4 mg/ml de A.I. La disolución se esterilizó mediante filtración, y se rellenó en recipientes estériles.

Ejemplo D.5

Supositorios

Se disolvieron 3 gramos de A.I. en una disolución de 3 gramos de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico en 25 ml de polietilenglicol 400. Se fundieron juntos 12 gramos de tensioactivo y 300 gramos de triglicéridos. Esta última mezcla se mezcló bien con la primera disolución. La mezcla así obtenida se vertió en moldes a una temperatura de 37-38ºC para formar 100 supositorios que contienen cada uno 30 mg/ml del A.I.

Claims

1.Un compuesto de la fórmula (I)

39

una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en la que:

la línea punteada es un enlace opcional;

n es 1 ó 2;

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -X-CO-OR ^{5} 
\+ \hskip1.5cm  (a  -  1);\cr 
-X  -  CO  -  NR ^{6} R ^{7} 
\+ \hskip1.7cm  (a  -  2); o\cr 
-X  -  CO  -  R ^{10} 
\+ \hskip1.5cm 
(a  -  3);\cr}

en la que -X- es un enlace directo, alcanodiilo C_{1-4} o alquenodiilo C_{2-6};

R^{5} es hidrógeno; alquilo C_{1-12}; Ar; Het; alquilo C_{1-6} sustituido con alquiloxi C_{1-4}, alquil(C_{1-4})oxicarbonilalquil (C_{1-4})oxi, Ar o Het;

R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{10} es imidazolilo, tiazolilo u oxazolilo;

R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4};

Z es Z^{1} o Z^{2};

en la que Z^{1} es un radical bivalente de fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2} o -CH=CH-; con la condición de que, cuando la línea punteada es un enlace, entonces Z^{1} sea distinto de -CH^{2}-;

-A-B- es un radical bivalente de fórmula

\newpage

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -Y-CR ^{8} =CH- \+ \hskip1.5cm 
(b  -  1);\cr  -CH=CR ^{8}   -  Y-
\+ \hskip1.5cm  (b  -  2);\cr 
-CH=CR ^{8}   -  CH=CH- \+ \hskip1.5cm 
(b  -  3);\cr  -CH=CH  -  CR ^{8} =CH-
\+ \hskip1.7cm  (b  -  4) o\cr 
-CH=CH  -  CH=CR ^{8} - \+ \hskip1.5cm 
(b  -  5);\cr}

en la que cada R^{8} independientemente es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, hidroxicarbonilalquilo C_{1-4}, formilo, carboxilo, etenilo sustituido con carboxilo, o etenilo sustituido con alquil(C_{1-4})oxicarbonilo;

-A^{1}- es un enlace directo; alcanodiilo C_{1-6}; alcanodiil(C_{1-6}) -oxi-alcanodiilo(C_{1-6}); alcanodiiloxi C_{1-6}; carbonilo; alcanodiil (C_{1-6})carbonilo; alcanodiiloxi C_{1-6} sustituido con hidroxi; o alcanodiilo C_{1-6} sustituido con hidroxi o =NOH;

-A^{2}- es un enlace directo o alcanodiilo C_{1-6};

con la condición de que, cuando Q sea fenilo y A^{2} sea un enlace directo, entonces A^{1} no sea carbonilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que -A-B- es un radical bivalente de fórmula (b-2), (b-3) o (b-4); Z es Z^{1}, en la que Z^{1} es un radical bivalente de fórmula -CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-, o Z es Z^{2}, en la que Z^{2} es un radical bivalente de fórmula -C(=O)-CH_{2}-; -A^{1}- es alcanodiilo C_{1-6}, alcanodiiloxi C_{1-6}, carbonilo, alcano(C_{1-6})diiloxi sustituido con hidroxi, o alcanodiilo C_{1-6} sustituido con hidroxi; - A^{2}- es un enlace directo o alcanodiilo C_{1-6}; Q es fenilo, naftalenilo, piridinilo, quinolinilo, fenilo sustituido con halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}, naftalenilo sustituido con halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}, piridinilo sustituido con halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6} o quinolinilo sustituido con halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}; R^{1} es hidrógeno, halo, formilo, alquilo C_{1-4} sustituido con hidroxi, o un radical de fórmula (a-1) en la que X es un enlace directo o alcanodiilo C_{1-4} y R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar o alquilo C_{1-6} sustituido con Het; R^{2} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, formilo, hidroxialquilo C_{1-4} o alquil (C_{1-4})oxicarbonilo; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}, y la línea punteada es un enlace; con la condición de que, cuando Q sea fenilo y A^{2} sea un enlace directo, entonces A^{1} no sea carbonilo.

3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que Z es -CH_{2}-CH_{2}-; -A-B- es -CH=CH-CH=CH-; -A^{1}- es -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- u -O-CH_{2}-CH_{2}-; -A^{2}- es -CH_{2}-; R^{1} es hidrógeno, halo, formilo o un radical de fórmula (a-1) en la que X es un enlace directo y R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar o alquilo C_{1-6} sustituido con Het; R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, formilo o alquil (C_{1-4})oxicarbonilo; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es hidrógeno o alquiloxi C_{1-4}, y la línea punteada es un enlace.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

6,11-dihidro-11-[1-[2-[4-(1-naftalenilmetoxi)fenil]etil]-4-piperidiniliden]-5H- imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carboxilato de metilo;

las formas estereoisómeras y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.

5. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 5, caracterizado porque se mezcla íntimamente una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso como una medicina.

8. Un producto, que contiene:

a) una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; y

b) una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente antineoplásico y un vehículo farmacéuticamente aceptable, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia antineoplásica.

9. Un producto, que contiene:

a) una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un vehículo farmacéuticamente aceptable;

b) y una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente farmacéutico, útil para tratar estados provocados por patógenos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de estados provocados por patógenos.

10. Un compuesto de fórmula (II-b)

40

una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en la que:

n es 1 ó 2;

Q^{1} es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}; naftalenilo; naftalenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}; quinolinilo; o quinolinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6};

-A^{1'}- es alcanodiilo C_{1-6}, alcano(C_{1-6})diiloxi, alcano (C_{1-6})diiloxi- alcano(C_{1-6})diilo;

-A^{2}- es un enlace directo o alcanodiilo C_{1-6}; y

W es halo, metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi;

11. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), caracterizado por:

a): hacer reaccionar un reactivo de fórmula (III), en la que T representa el resto imidazol condensado,

41

: con un intermedio de fórmula (II), en la que W representa un grupo saliente apropiado;

42

b): O-alquilar un intermedio de fórmula (IV), en la que W representa un grupo saliente apropiado, con un reactivo de fórmula (V);

43

c): N-alquilar de forma reductora un intermedio de fórmula (III) con un intermedio de fórmula (XIX), en la que A^{1''} representa un enlace directo, un alcano(C_{1-5})diilo, alcano(C_{1-5})diiloxi o un resto alcano(C_{1-6})diiloxi-alcano (C_{1-5})diilo, produciendo con ello compuestos de fórmula (I-i) en la que -A^{1'}- representa alcanodiilo C_{1-6}, alcano(C_{1-6})diiloxi, alcano(C_{1-6})diiloxialcano(C_{1-6})diilo;

44

d): convertir un compuesto de fórmula (I-a), en la que M representa el resto piperidínico sustituido,

45

: en un compuesto de fórmula (I-b), según métodos de esterificación conocidos en la técnica;

46

e): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-a-1) con un agente oxidante, en un disolvente inerte para la reacción;

47

f): esterificar el compuesto de fórmula (I-d) a un compuesto de fórmula (I-e);

48

g): hidrolizar un compuesto de fórmula (I-e) a un compuesto de fórmula (I-d), en presencia de un ácido o de una base;

h): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-c) con metil-metiltiometilsulfóxido, en un disolvente inerte, produciendo de este modo un compuesto de fórmula (I-f);

49

i): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-c) con un alcohol, de fórmula R^{5}OH, en presencia de ácido acético, MnO_{2} y NaCN, produciendo de este modo un compuesto de fórmula (I-e-1);

50

j): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-g) con un agente reductor, en un disolvente inerte para la reacción;

51

en las que, en los esquemas de reacción anteriores, los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z, -A-B-, A^{1}, A^{2} y Q son como se definen en la reivindicación 1, y W es un grupo saliente apropiado;

o, convertir los compuestos de fórmula (I) entre sí siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; y además, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) en una sal de adición de ácidos mediante tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de bases mediante tratamiento con una base, o, por el contrario, convertir la forma de sal de adición de ácidos en la base libre por tratamiento con álcali, o convirtiendo la sal de adición de bases en l ácido libre por tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas de N-óxido y/o formas estereoquímicamente isómeras de los mismos.

12. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 10, en el que se O-alquila un intermedio de fórmula (VI) con un intermedio de fórmula (IV), en un disolvente inerte para la reacción, y subsiguientemente el grupo hidroxi de un intermedio de fórmula (VII) se convierte en un grupo saliente W;

52

en el esquema de reacción anterior n, R^{4}, Q^{1}, A^{1'}, A^{2} y W son como se definieron en la reivindicación 10, y W^{1} es un grupo saliente apropiado;

o se convierte un compuesto intermedio de fórmula (II-a) en una sal de adición de ácidos, o, por el contrario, se convierte una sal de adición de ácidos en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo.