CZ152998A3 - Deriváty imidozolu a farmaceutický prostředek na jejich bázi - Google Patents
Deriváty imidozolu a farmaceutický prostředek na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ152998A3 CZ152998A3 CZ981529A CZ152998A CZ152998A3 CZ 152998 A3 CZ152998 A3 CZ 152998A3 CZ 981529 A CZ981529 A CZ 981529A CZ 152998 A CZ152998 A CZ 152998A CZ 152998 A3 CZ152998 A3 CZ 152998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- quot
- alkyl
- hydrogen
- onyl
- formula
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 10
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title description 3
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 136
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 83
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 49
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 C1-6alkynyl. form l Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 7
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100277821 Caenorhabditis elegans drn-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- ZVGCGHVMJAECEG-UHFFFAOYSA-N Chinol Natural products COC1=C(O)C(C)=C(C)C(O)=C1OC ZVGCGHVMJAECEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100260565 Dictyostelium discoideum thyA gene Proteins 0.000 claims 1
- 241001051118 Garcinia nigrolineata Species 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims 1
- 101150068774 thyX gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract description 10
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- PVFZKRMYBKEXBN-UHFFFAOYSA-N piperidine;piperidine-1-carbodithioic acid Chemical compound C1CCNCC1.SC(=S)N1CCCCC1 PVFZKRMYBKEXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- CAEYRSOSPCACSH-UHFFFAOYSA-N 1h-1-benzazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CNC2=CC=CC=C21 CAEYRSOSPCACSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKYBFFVPONLJLQ-UHFFFAOYSA-N 3-benzazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CN(C(=O)O)C=CC2=CC=CC=C21 BKYBFFVPONLJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OTKFCIVOVKCFHR-UHFFFAOYSA-N (Methylsulfinyl)(methylthio)methane Chemical compound CSCS(C)=O OTKFCIVOVKCFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHMMVDHQNZKTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-propylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1O YNHMMVDHQNZKTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHUFCBWMTAJJQF-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)benzene-1,4-diol Chemical compound OC1=CC=C(O)C(CCl)=C1 QHUFCBWMTAJJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDETYCRYUBGKCE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinolin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 WDETYCRYUBGKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGDNFZAPRFRURE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(quinolin-2-ylmethoxy)phenoxy]ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 MGDNFZAPRFRURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 3h-3-benzazepine Chemical compound C1=CNC=CC2=CC=CC=C21 YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJZADJXPQFKOE-UHFFFAOYSA-N 4-(quinolin-2-ylmethoxy)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 NNJZADJXPQFKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229930195573 Amycin Natural products 0.000 description 1
- 101100219283 Amycolatopsis orientalis cyp165C4 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 101100497223 Bacillus thuringiensis cry1Ag gene Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVZKHXRNXQWTFX-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)OCCC1=CC=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1 QVZKHXRNXQWTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100490563 Caenorhabditis elegans adr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100219392 Caenorhabditis elegans cah-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100112111 Caenorhabditis elegans cand-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N Halofantrine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C([C@@H](O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 101000631695 Homo sapiens Succinate dehydrogenase assembly factor 3, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 101100386699 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) dcl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 102100028996 Succinate dehydrogenase assembly factor 3, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- AISRQCNNWHTEJG-UHFFFAOYSA-N acetic acid methyl dihydrogen phosphate Chemical compound CC(O)=O.COP(O)(O)=O AISRQCNNWHTEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005937 allylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 101150108611 dct-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229960003242 halofantrine Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OHMBHFSEKCCCBW-UHFFFAOYSA-N hexane-2,5-diol Chemical compound CC(O)CCC(C)O OHMBHFSEKCCCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- PVYYAZISCKUZIN-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethylsulfinyl)methane Chemical compound CSCS(=O)CSC PVYYAZISCKUZIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-BKFZFHPZSA-N potassium-44 Chemical compound [44K] ZLMJMSJWJFRBEC-BKFZFHPZSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N quinoline;sulfane Chemical compound S.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/04—Amoebicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 • « « · · * * · «**»··· 01 - 1089-98-0
Deriváty 1ΐ^.Γι<1ϋ.-ιναιléiiu im idazoiu jako modulátory resistence vůči podávaným léčivům
Oblast techniky
Vynález se týká kondenzovaných imidazolových derivátů, » které mají modulující vlastnosti k resistenci vůči podávaným léčivům, a postupů jejich přípravy; a dále se týká komposic, které je zahrnují, jakož i jejich použití v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Chemoterapie je jednou z nejvíce používaných forem léčby rakoviny a klinické použití nachází při léčení téměř všech typů rakoviny. Jedním z hlavních problémů při chemoterapeutické léčbě rakoviny je vznik resistence vůči cytostatickým léčivům Pacienti, kteří měli odezvu na první chemoterapeutickou léčebnou kůru, dostali častěji recidivu, protože se zdá, že nádorové buňky rozvíjejí svou odolnost k chemoterapeutickým činidlům, nebo se tyto buňky mohou stát resistentní vůči cytostatickým činidlům, použitým při předchozím léčení. Nádor se také může projevovat odolností vůči cytostatickému činidlu, jehož vlivu nebyl dříve pacient vystaven, přičemž toto činidlo nepřísluší svou strukturou nebo mechanismem působení kterémukoliv z předchozích činidel použitých při léčbě nádoru. Týto účinky mohou být vidět na příkladech hemato1ogických nádorů (leukémií, lymfomů) ledvinového karcinomu nebo karcinomu prsu.
Analogicky, určité patogeny mohou dosáhnout resistence
\;ι“ (¾ í ^erRiáceut j ckýír l VA * mu . pOUŽ i ij^vh léčení nemocí nebo poruch, púluSČMU. palu^euy Ldké farmaceutickým činidlům, vystaveny. Příklady tohoto podávanému léčivu proti leishmaniózy a amébové dyz které vznikají na mohou projevovat. její chž působen i formám entéri i. účinku zahrnuj í malárie, při předchozím základě těchto resistenci vůči dříve nebyly resistenci vůči tuberkulózy, Výše zmíněný fenomén, při němž se rakovinné buňky nebo patogeny stávají resistentní vůči podávaným léčivům, přičemž tato léčiva mají malou podobnost své struktury či v mechanismu působení, jsou souhrnně uváděny jako resistence vůči podávaným léčivům (MDR).
Jak se uvádí v celém textu MDR modulátory, nebo sloučeniny, které mají MDR modulující vlastnosti, se definují jako sloučeniny, jež jsou schopné snížit, zamezit, eliminovat, tlumit nebo obrátit účinky resistence vůči podávaným léčivům.
Od té doby, kdy je hlavním problémem chemoterapeutického léčebného přístupu výše zmíněných poruch MDR, by bylo nalezení sloučenin schopných inhibice nebo reverze účinků resistence vůči podávaným léčivům velice prospěšné. Přihláška EP 0 518 434 a EP 0 518 434, zveřejněné 16. prosince 1992, uvádějí sloučeniny kondenzovaného imidazolu, jež mají antialergický účinek. Přihláška W0-94/13680, zveřejněná 23. června 1994, uvádí substituované deriváty imidazo[1,2-al(pyrrolo, thieno a furano) t2,3 dlazepi nu, jež mají antialergický účinek. Také přihláška W0-95/02600, zveřejněná 26. ledna 1995 uvádí další substituované deriváty - 3 - 3
♦ • · · · Μ * * · ··»· * « · « * · t · * · ·· · ·* ·# pipepjdinyl- nebo ρ i per i dinýl i den í íft idazuazep i nu, které roaj i také antialergické účinky.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se odlišují od citovaných sloučenin známých ze stavu techniky svou strukturou, svou povahou substituentu na dusíku v piperidinové části a odlisují se farmaceuticky s neočekávaným výsledkem, že tyto sloučeniny mají k MDR modulující vlastnosti.
Vynález se týká sloučenin vzorce
. ΓΛ RJ A B
jejich W-oxidových forem, farmacouticky nezávadných adičnleh solí a jejich stereochemických izomerních forem, kde tečkovanou čarou je volitelná vazba: n je 1 nebo 2: R1 je vodík; halogen; formy 1 : Ci^alkyl; Ci_4alkyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty, každý nezávisle vybraný z hydroxy skupiny, Ci.^alkoxy skupiny, Ci_4a1ky1 karbony1oxy skupiny, imidazolylu, thiazolylu nebo oxazolylu; nebo radikál vzorce -X-CO-OR5 < a-1); X-CO-NR^R'7 (a-2); nebo -X-C0-R10 (a3) kde -X- je přímá vazba, Ci .^alkandiyl nebo C2 e.a 1 kandiy 1;
Rb je vodík; Ci-t3alkyl: Ar; Het; Ci.aalkyl substituovaný Ci-4alkoxy skupinou, C'i-aalkyloxy--karbonylem, Ci-4alkoxy skupinou, Ar nebo Het; V * « « - 4 φ φ φ φ · φ φ φ φ Ρ·Μ · · * Φ ΦΦΦΦ * • Φ · Φ Φ Φ * φ Φ · Uf ΙΜ« φΦ i Φ R6 a R7 jsrm každý nezávisle vodík nebe Ci^ialkyl: R10 je imidazolyl, thiazolyl nebo oxazolyl: ί n t » r-. r-J í Lr K λ 1 V^·-· ' .11 1 1 - -¾ Cl. 1 rv jr 1 n/uiuxyÍi.4a iKyi,v i_ 4a iKoxy -karbonyl, karboxyl, formyl nebo fenyl; R3 je vodík, Ci-4alkyl nebo Ci_4alkoxy skupina: R4 je vodík, halogen Ci-4alkyl, Ci-4alkoxy skupina nebo halogenCi- 4a1kyl: Z je Z1 nebo Z2: kde Z1 je dvojmocný radikál vzorce -CHz-, -CH3-CH3-, nebo -CH=CH-: zajišťující, ze je-li tečkovaná čára vazbou, pak Z je jiný než -CH2-: Z2 je dvojmocný radikál vzorce -CHOH-CH2*, -O-CH2-, -C(=0)-CH2- nebo -C(=NOH)-CH2-: -A-B- je dvojmocný radikál vzorce -Y-CRS=CH- (b-1): -CH=CR8-Y- (b-2)’ -CH=CRS-CH=CH- (b-3): -CH-CH-CR8 = CH- (b-4); nebo -CH = CH-CH= CRS- (B-5); kde každé Rs je nezávisle vodík, halogen, Ci-4alkýl, Ci 4alkoxy skupina, hydroxyC1.4a1ky1 , hydroxykarbony1 --Ci_4alkyl, formyl, karboxyl, ethenyl substituovaný karboxylem, nebo ethenyl substituovaný C1.4a1koxy--karbonylem každé Y je nezávisle dvojmocný radikál vzorce -0-, -S-, nebo -NR^-: kde Ry je vodík, Ci-4alkyl nebo
Ci_4a1kylkarbonyl: -A1- je přímá va2ba: Ci-óalkandiyl ; C-i-ealkandiyl oxy- -C1-&a1kandiy1: Ci-balkandiyloxy skupina: karbonyl:
Ci-oa1kandiylkarbony 1: Ci-ealkandiyloxy skupina substituovaná hydroxy skupinou: nebo Ci-ó alkandiyl substituovaný hydroxy skupinou nebo skupinou =N0H: -A2- je přímá vazba nebo Ci-ealkandiyl: * · * * · * • * 9 ·· « a m w * · ·
• · » M « < »·· « * • · t « ·«·· »· ·· O. ie ťenyl: fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybraných 2 vodíku, halogenu, z hydroxy skupiny, Ci-4alkylu, Ci -4aikyiaikoxy skupiny nebo halogenCi-4alkylu; naftalenyl; naftalenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybraných z vodíku, halogenu, hydroxy skupiny, C'i 4alkylu,
Ci_4alkyloxy skupiny nebo z halogenCi_4alkylu; pyridiny!: pyridinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybraných z vodíku,halogenu, hydroxy skupiny, Ci-4alkylu, Cj 4alkyloxy skupiny nebo z halogenCt_4alky1u:chinoliny1 : nebo chinolinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybraných z vodíku, halogenu, hydroxy skupiny, Ci-4alkylu, alkyloxy skupiny nebo z halogen--C1~4alkylu:
Ar je fenyl nebo ťenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty, přičemž každý je nezávisle vybrán 2 vodíku, ha 1ogenu,
Ci-4alkylu nebo Ci ..4alkyloxy skupiny:
Het je furanyl; furanyl substituovaný Ci-4alkyIom, C1.4a1ky1oxy skupinou nebo hydroxyCi 4a1 kýlem: oxazolyi: oxa2olyl substituovaný Ci-4alkylem nebo C1 .. 4a 1 ky loxy skupinou: nebo chinolinyl. V následujícím textu a v následujících definicích je symbol halogen použit pro třídu sloučenin fluoro, chloro, bromo a jodo; Ci^alkyl definuje rovný nebo rozvětvený řetězec nasycený uhlovodíkovými radikály, jež mají od 1 do 4 uhlíkových atomů, např. methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 2-propyl, 2,2 dimethylethy1 a podobně; Ct-ealkyl zahrnuje Ci-4alkyl a jejich vyšší homology, jež mají od 5 do 6 atomů uhlíku např. pentyl, hexyl, 3 - methylbutyl, 2 methylpentyl a podobně; Ci-iaalkyl zahrnuje Ci ealkyl a jejich vyšší homology, jež mají od 7 do 12 atomů
b Φ · I # · φ · · φ φ φ φ * 9 Φ # • Φ · φ 4 Φ Φ 4 9 9 9 9 uhlíku -j ako naoř hPDtyl , ok tyl i -j- .i ... , , ’ ιιαμι - * * ' · ----' - . * , ucv/ i a puugbne >
Ci - 4a1kandiy1 definuje dvojmocný rovný nebo rozvětvený n5e\ínnr,ii , V. 1 ~ . .--Jíl.--.'-.· , , . ,
V ‘nuv/uu lauiRdlty, je2 ffla") 1 Od 1 dO 4 atomů Uhlíku např. methylen, 1,2-ethandiyl,1,3-propandiyl , 1,4 butandiyl a podobně;
Ci-salkandiyl zahrnuje Ci-4alkandiyl a jejich vyšší homology, jež mají 5 uhlíkových atomů např. 1,5 pentandiy1 a podobně; Ci-ealkandiyl, který zahrnuje Ci-salkandiyl a jejich vyšší homology mající 6 atomů uhlíku např. 1,6- hexandiyl a podobně’ Cz-&alkeny 1 definuje přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů obsahující jednu dvojnou vazbu a které mají od 2 do 6 uhlíkových atomů např. ethenyl, 2 propeny1, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyI-2-butenyl a podobně,; C2-t>a 1 kendiy 1 definuje rovný nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů obsahující jednu dvojnou va2bu mající od 2 do 6 atomů uhlíku např. ethendiyl, 2-propendiyl, 3-butendiyl, 2-pentendiyl, 3-pentendiy1, 3-methyl-2-butendiyl a podobně; halogenCi-4alkyl je definován jako mono- nebo polyhalogen substituovaný Ci-4alkyl; Ci ealkandiyl-oxy-Ci-aalkandiyl definuje dvojmocné radikály např. vzorce -CH2'CH2- 0-CHa-CHz- - -CH2-CH( CH2CH3)- 0-CH<CH3)-CH2-, -CH(CH3)- 0 -CHz- a podobně.
Kdykoliv je dvojmocný radikál A1 definován jako C1-6a1kandiylkarbony1 nebo C1 - 6a1kandiy1oxy skupina, je výhodně část uvedených radikálů Ci-ealkandiylu spojena s dusíkovým atomem piperidinového kruhu.
Pyridinyl a chinolinyl jsou podle definice výhodně spojeny s A*5 pomocí uhlíkového atomu.
Kdykoliv je Z definováno jako , je část -CH2- • · « « *···
«·* § t • · · 4 m · · výhodné opojena s dusíkem y uvedeného dvoimocného radikálu imida20lového kruhu.
Kdekoliv je R1 nebo Rlů definováno jako imidazolyl, thiazolyl nebo oxazolyl, jsou uvedené substituenty výhodné spojeny pomocí uhlíkového atomu ke zbytku molekuly.
Sloučeniny, kde Z je -CH2- a volitelně je přítomna vazba, jsou vyloučeny 2a podmínky, ěe tricyklická část v těchto sloučeninách se spontánně aromatizuje, čímž sloučenina ztrácí své modulující vlastnosti k resistenci vůči podávaným léčivům. Výše zmíněné farmaceuticky nezávadné adi ční soli, jsou zamýšleny tak, Ěe zahrnují terapeuticky účinné netoxické kyselé formy adičnich solí, které jsou schopny vytvářet sloučeniny vzorce (I). Druhá skupina sloučenin vzorce (I) se může be2 obtíží získat působením vhodné kyseliny na již vytvořenou bazickou formu této sloučeniny. Vhodné kyseliny zahrnují např. anorganické kyseliny jako např. halogenovodíkové kyseliny např. kyselinu chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou; kyseliny sírovou, dusičnou, fosforečnou a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny jako jsou např. kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, štavelová, malonová, sukcínová 1 ij.butandionová kyselina), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, bensensulfonová, p-toluensulfonová, N-cyk1ohexy1 sulfanová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoiová a podobné kyseliny. Výše zmíněné farmaceuticky nezávadné adiční soli jsou zamýšleny tak, že zahrnují terapeuticky aktivní netoxické zásadité formy adičnich solí, které jsou schopny vytvářet • I I • t#»· * * · f *· · ♦ · · · ♦ « • · * « · · · f • · · · ·
Ml tt·· ♦ * «I sloučeniny víorcp (1) . Příklady těchto f o re ni iábddi Lýuh adičních solí jsou např. sodné soli, draselné a vápenaté soli a také soli obsahující i αι ϊύαο-euL i oky nezávaane aminy např. amoniové, alkylaminy, benzathin, ti-methyl -P-glukamin, hydrabamin, aminokyseliny, např. arginin, lysin.
Opačně, uvedené formy solí se mohou přeměnit pomocí vhodné zásady nebo kyseliny na formu volné kyseliny nebo zásady.
Termín adiční sůl používaný výše také zahrnuje solváty, které jsou schopny vytvářet sloučeniny vzorce (I), stejně jako jegich soli. Těmito solváty jsou např. hydráty, alkoholáty a podobně.
Term in stereochemické izomerní formy zde výše používaný definuje možnou odlišnou izomerii, rovněž tak konformační podoby, které se mohou i vyskytovat u sloučenin vzorce (I). Pokud není zmíněno nebo určeno jinak, pak chemický název sloučenin ukazuje, še jde o směs všech možných stereochemických a konformačnich izomerických forem, přičemž uvedené směsi obsahuji všechny diastomery, enantiomery a/nebo konformery základní molekulární struktury. Všechny stereochemické izomerní formy sloučenin vzorce (I), buď v čisté formě nebo vzájemně ve směsi spadají do rámce předkládaného vynálezu, Některé sloučeniny tohoto vynálezu mohou existovat v odlišných tautomerních formách a u všech těchto forem se zamýšlí jejich zahrnutí do rámce předkládaného vynálezu. Např, sloučeniny vzorce (I), kde je Q je pyridinyl nebo chinolinyl nahrazen hydroxy skupinou, mohou tyto sloučeniny existovat ve svých tautomerních formách.
Do W-oxidových forem sloučenin vzorce (I) se mini 7^hrnnijrt 2! cučc~ii ΰ/ V2ui ^ i / , £iue jeden něco nékol i k atomů dusíku se oxiduje na řečený tf-oxid, zejména na tyto W-oxidy kde je piperidinový-dusík W-oxidován.
První skupina zajímavých sloučenin sestává z uvedených sloučenin vzorce (I), při aplikaci jednoho nebo více následující omezeni: a) -A-B- je dvojmocný radikál se vzorcem íb-2), (b-3), nebo (b-4); nebo b) Z je Z1 , kde Z1 je dvojmocný radikál vzorce -CH2-CH3' nebo -CH3-; nebo c) -A1- je Ci -óalkandiyl , Ci ealkandiyloxy skupina, karbonyl, Ci-ealkandiyloxy substituovaný hydroxy skupinou, nebo Ci-ealkandiyl substituovaný hydroxy skupinou; zejména -A1- je Ci-ealkandiyl; nebo d) -A::-je přímá vazba nebo Ci _6alkandiy 1; zejména -Ai:- je Ci-ůa1kandi y1; e) Q je ťenyl. naftalenyl, pyrídinyl nebo chinolinyl, a volitelně je Q substituováno halogenem, C1.6a1ky1em, nebo Ci-ealkyloxylem; f) K1 je vodík, halogen, formyl, Ci-4alkyl substituovaný hydroxy skupinou, nebo radikálem vzorce (a-1), kde X je přímá vazba nebo Ci 4alkandiyl a Rb je vodík, C'i_i2alkyl, Ar nebo Ci-ealkyl substituovaný Het; g) je vodík, halogen, C1 4alkyl, formyl, hydroxyCi-4alky1 nebo Ci 4alkyloxykarbonyl; h) R:i je vodík; i) R4 je vodík, halogen, Ci ealkyl nebo Ci-ealkyloxy skupina
Druhá skupina zajímavých sloučenin sestává z uvedených loučen in vzorce (I), při aplikaci jednoho nebo více následujlcích omesení: (b- 3)t nebo a) -A-B- je dvojmocný radikál vzorce (b-2), (h-4): nebo b) Z je Z3 , fccie je dvojmocný radikál vzorce -<Ζ<=0)-0Ηξ: nebo c) "a1" je Ci_&alkandiyl, Ci-&a1kandiyloxy skupina, karbonyl, Ct-fcalkandiyloxy substituovaný hydroxyskupinou, nebo Ci-&alkandiy1 substituovaný hydroxy skupinou; 2ejména -A1- je Ci-oalkandiyl; nebo d) -A3- je přímá vazba nebo Ci_&alkandiyl: zejména -A3- je Ct _e>alkandiyl ; e) Q je fenyl, naftalennyl, pyridinyl nebo chinolinyl a volitelně je uvedené Q substituováno halogenem,
Ci-oalkylem nebo Ci-ealkyloxy skupinou; f) R1 je vodík, halogen, formyl, C'i-4alkyl substituovaný hydroxy skupinou nebo radikálem vzorce (a-1), kde X je přímá vazba nebo Ci-^alkandiyl a Ra je vodík, Ci ízalkyl, Ar nebo Ci-6alkyl substituovaný Het; g) R3 je vodík, halogen, Ci_4alkyl, formyl, hydroxyCi - 4a1ky1 nebo Calkyloxykarhony1: h) R3 je vodík i) R4 je vodík, halogen, Ci-ealkyl nebo Ci-6-alkyloxy skupina.
Zvláštní skupinou sloučenin jsou sloučeniny vzorce (I), kde -A-B- je dvojmocný radikál vzorce (b-2), (b-3) nebo (b-4) kde R3 je vodík nebo halogen: Z je -CH2-CH2-; -A1- je -CH2-CH2-, CHz-CH2-CHz-, nebo -O-CH3-CH3-; A3 je - CHs - a tečkovaná čára je vazbou.
Další zvláštní skupinou sloučenin jsou sloučeniny vzorce (1) kde Q je 2-chinoliny1, 1 naftalenyl, fenyl, nebo 2-pyridinyl a uvedené Q je volitelně substituováno Ci-4alkylem, halogenem, halogenCi-4alkylem nebo 11 • « · * « * * * · • ·
» « « • · #·
Cli 4 3 Ikyloxy skupinou.
Dalši skupinuu těchto sioučemn vzorce (I) kde Q ie 1-naftalenyl, 2-chinolinyl, 6-methyl-2-chinolinyl, 2-naftalenyl-6-chloro-2-pyridin/1- 4-methoxyfeny1 , 3, 5-dimethy 1 fenyl, 3, 5-di f 1 uorofeny 1 , nebo 3, 5-bisC tr i fluoromethyl) fenyl . Výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vzorce (I) kde Z 3e -CHz-CHa-J A-B- je -CH=CH-CH=CH-: -A1 - je -CH2-CH2 nebo -O-CH2-CH2-; -A*3- je -CH2-; R1 je vodík, halogen, formy1; nebo radikál vzorce (a-1), kde X je přímá vazba a R5 ie vodík, Ci_i2alkyl, Ar nebo Ci-e>alkyl substituovaný Het; Rů je vodík, Ci_4alkyl, formyl, nebo Ci-^alkyloxykarbonyl; R3 je vodík, R4 je vodík nebo Ci-4alkyloxy a tečkovaná čára je vazbou.
Nejvýhodnější sloučeniny vzorce (I) jsou methyl 6,11-dihydro-11 -11 -[2-t 4-(2-chinolinylmethoxy)ťenyl1 ethyl 1-piperídinylidenl-5H-imidazo[2, 1 b][33benzazepin- - 3-karboxy1át; dimethyl 6,11-dihydro-11 -[1 -[2-[4-(2-chinolinylmethoxy) feny1]ethyl 1 -piper i di ny1idenl-5H-i m i dazo[2, 1 -b1[3] benzazepin-2,3-karboxy1át; ethyl 6,11-dihydro - [ 1 - 12 t 4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl1 ethyl ] - 4-piperidinyl i den] -5 H- imidazo[2, l-b][3]benzazepin-3-karboxy1át; methyl 11 -[1 -[[3,5-di methoxy-4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl] methyl ] ~4 piperidinyl iden] · fc>, 1 1 -dihydrobří- imidazo [2,1-b][3]benzazepin-3-karboxylát; methy1 6,11 -d i hydro- 11-[1 -[3-[4-(2-chi no1inylmet hoxy)fenyl1 propy 1 ] -4-piperidinyl idenl - bří- imidazo [ 2, 1 - bit 3] bensazepi n - - 3-karboxy1át;
Ulpt hvl fi 1 1 - Η i hvHv^a- ΙΊ-ΓΗ-ΓΟ Γ /1 / ^ _ _ ri . 1 , , ,
i ο,-ΐ .i Li Lt, i \ *-, udí zrněny i met, noxy) í eny 1J ethyl]-4-piperidinylidenl-5H-imidazoL2,1-bit 3]benzazepin- . .nU ,...,1 -C i . “· WWA/ A UV ► methyl β,11-dihydro-11-11-12-14-(fenylmethoxy)fenyllethyl]--4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]ben2a2epin-3--karboxylát; a methyl 6, ll-dihydpo-ll-[1-[2-[4_( l-naftalenylinethoxy)fenyl] ethyl]4-piperidinyli den]-5H-imi dazo[2, l-b][3]ben2azepin--3 karboxylát; jejich stereoizomerické formy a farmaceuticky nezávadné adiční soli. V následujících odstavcích jsou popsány různé cesty přípravy sloučenin vzorce (I). Ke zjednodušení strukturních vzorců sloučenin vzorce (I) a vzhledem k zasahování meziproduktů do přípravy těchto sloučenin, je imidazolová část vzorce dále představována symbolem T.
R’
Sloučeniny podle vynálezu se všeobecně připravují W-alkylací meziproduktu vzorce (III), kde W je příslušná odstupující skupina např. chloro, bromo, methansulfonyloxy nebo bensensulfonyloxy skupina s meziproduktem vzorce (II) Reakce může být uskutečněna vůči reakci v inertním rozpouštědle což je např. ethanol, dichlormethan, methylisobutylketon nebo N.N-dimethyl formám id, a v přítomnosti vhodné zásady např. uhličitanu sodného, hydrogenuhliči tanu sodného nebo triethy1aminu. Mícháním se muže zvýšit rychlost reakce. Reakce se může provádět bez obtíží při teplotě, která je v rozsahu pokojové teploty a teploty varu pod zpětným chladičem. 13 * * * f * · |··Ι » I · Ο-Δ -— Π 'X' \\
W + CRe)„ (II) / \ jV-aikviace Η-Ν^ — ::_ (III) (I)
Sloučeniny vzorce (I) se také mohou př i prav i t O-alkylací mez i produktu vzorce (V) meziproduktem vzorce (IV), kde W je příslušná odstupující skupina např. chlore, bromo, methansulfony1oxy nebo benzensulfonyloxy skupina. Reakce může probíhat vůči reakci v inertním rozpouštědle např, N,N-dimethy1formamidu a v přítomnosti vhodné zásady např. hydridu sodného, výhodně při teplotě v rozmezí mezi pokojovou teplotou a teplotou varu pod zpětným chladičem. Q“A2-w
(IV)
Sloučeniny vzorce (I) kde -A1 - představuje C i-e>a 1 kandi y 1 . C i &a1kandíy1oxyCi-&a1kandiy1, uvedené sloučeniny, jel jsou reprezentovány vzorcem (I-i), se mohou připravit redukční W-alylací meziproduktu vzorce (III) meziproduktem se vzorcem (XIX), v uvedeném meziproduktu (XIX) představuje -A1 - přímou vazbu, Ci-salkandiyl, Ci-5a1kandiyloxy skupinu nebo část Ci-ealkandiyl oxyCi-salkandiyl, kde ťormylová skupina je navázána na část Ci-salkandiylu.
• « « • #··♦ ·
• *» II» · * • · · ·« Μ
Uvedená N-alkylace může být provedena vůči reakci v incrtr.ir. voe^uu^lě d i e např. v cucmorraethanu, ethanolu, toluenu nebo jejich vzájemných směsí, a v přítomnosti redukčního činidla např. tetrahydrobori tanu sodného. sodného kyanotetrahydrobori tanu triacetoxytetrahydrobori tanu . Vyhovující také může být použít jako redukční činidlo vodik v kombinaci s vhodným katalyzátorem jako je např. paladium na aktivním uhlí nebo Platina na aktivním uhli. V případě, že je vodík použit jako redukční činidlo může být vhodné přidat k reakční směsi dehydratační činidlo např. aluminium terč butoxid. Pro zamezení další nežádoucí hydrogenace určitých funkčních skupin v případě reagujících složek a reakčních produktů může být také výhodné přidat do reakční směsi katalyzátorový jed, např.thiofen nebo chinolin-síru. Pro zvýšení rychlostí reakce se teplota může zvyšovat v rozsahu od pokojové teploty do teploty varu pod zpětným chladičem reakční směsi. V následujících odstavcích se popisují různé cesty vzájemné přeměny sloučenin vzorce (I) s následnými transformačními postupy funkčních skupin, které jsou známé ze stavu techniky. Pro zjednodušení strukturního vzorce sloučenin se vzorcem (I), je piperidinová část nahrazena níže uvedeným symbolem M.
(R4)
Např. sloučeniny vzorce (I) kde R1 je C'i-4alkyl jsou uvedené sloučeniny substituovaný hydroxy skupinou. 15 15 9 9 9 • 999* * • # * * ··
• ti 99* i I « · i t i *···*·» ·· ·· předst.avnv.4nv vzorcem ( I - o) a mohou se přeměnit se stavu techniky známými ester ifikačními způsoby na odpovídalícl t" i « . .. ty y vtí i i i Kde R1 je
Ci-4alkyt karbonyloxyCi-4alkyl, uvedené sloučeniny představuje vzorec ( I - b) , napr. působením acylhalogenidu v přítomnosti zásady, jež pohlcuje kyselé unikající plyny, které se uvolňují během reakce.
C,-4 alkyl-OH(í-a)
i-4alkyl—0—C—C[-4alky! 0(ΐ-b) í λ
Také sloučeniny se vzorcem (I-a) kde R1 je CHzOH a uvedené sloučeniny představuje vzorec CI-a-1), se tyto mohou přeměňovat oxidací vhodným reakčním činidlem např. oxidem manganičitým na odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde R1 je skupina CHO a tyto sloučeniny představuje vzorec ( I-c)
oxidace obsahuj e e vzorec Dále, sloučeniny vzorce karboxylovou skupinu a uvedené sloučeniny představuj (I d), 1 ze přeměnit na odpovídající estery způsoby známými ze stavu techniky, např. působením alkoholu v přítomnosti kyseliny nebo 2ásady.
Obráceně, sloučeniny vzorce (I-e) lze v přítomnosti kyseliny nebo zásady hydrolyzovat na sloučeniny vzorce (I-d).
Sloučeniny vzorce (I-c) je možné přeměnit působením methylmethylthiomethyIsulfoxidu v přítomnosti benzyltrimethyammoniumhydroxidu vůči reakci v inertním rozpouštědle, např. v tetrahydrofuranu, na sloučeniny vzorce ( I) kde R1 je methoxykarbonylmethy1, uvedené sloučeniny představuje vzorec (I-ť).
Také sloučeniny (I c) lze přeměnit alkoholem např. meLháno 1em nebo ethanolem v Přítomnosti kyseliny octové, tlnOz a NaCN na sloučeniny vzorce ( I-e) ^ kde X je přímá vazba a uvedené sloučeniny představuje vzorec (I-e-1).
17 » *t·# · • » · ·««· · • · » * « ···«··· «· « >
Sloučeniny vzorce (I), kde Z3 představuje ~C = 0-CHz-a uvedené sloučeniny představuje vzorec ιϊ-g) i^y přeměnit příslušnými alkoholy známými redukčními postupy 2e stavu techniky jako např. tetrahydrobori Lanem sodným ve vhodném rozpouštědle např. v methanolu. γλ γλ
A B A B
Výchozí materiály a některé meziprodukty jsou sloučeniny známé se stavu techniky a jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny konvenčními reakčními procesy všeobecně známými se stavu techniky. Např. počet meziproduktů se vzorcem (III), obzvláště těch, kde Z je Z3, jsou známé sloučeniny, které lze připravit postupy známými se stavu techniky a jsou popsány ve zveřejněných přihláškách EP-0 518 435-A, v EP-0 518 434 a ve WO-95/02600. Následující odstavce popisují několik způsobů příprav meziproduktů používaných při dříve zmíněných způsobech př í pravý.
Meziprodukty vzorce (II) lze připravit O-alkylací aromatické hydroxylové skupiny meziproduktu (VI) s meziproduktem vzorce (IV), kde W je vhodná odstupující skupina např. halogen. methansulfonyloxy skupina nebo benzensulfonyoxy skupina, a následuje konverze hydroxy skupiny meziproduktu (Vil) k odstupující skupině W methansulfonyloxychloridem nebo halogenačním činidlem 18 » * · * * ’ -• ····*· · * · * * * * 4 t * a · * * * * 4· I ·*«**»* M »♦ např. puc13. un - . .. . r>-A-~-n"wn* \ , oausyiace -v ^ Q—A*“W' + ^ ^iLnu - --- - ^ (IV) A1—OH0*·4)π (ví)
A—OH —(II) Λ (Vil)
Uvedená O-alkylační reakce může být bez potíží provedena míšením výchozích složek vůči reakci v inertním rozpouštědle např. v methanolu nebo v M,tf-difenylformamidu a za přítomnosti vhodné zásady např. uhličitanu sodného nebo hydrogenuhliči tanu sodného v intervalu teplot mezi pokojovou teplotou a teplotou varu pod zpětným chladičem reakční směsi.
Také meziprodukty vzorce (II), kde -A- je C1.6a1kandiy1oxy skupina a tyto uvedené meziprodukty představují sloučeniny vzorce (ΙΙ-a), lze připravit reakcí meziproduktu vzorce (VIII) s meziproduktem vzorce (IX) za přítomnosti vhodné zásady např. uhličitanu draselného, a volitelně za přítomnosti vůči reakci inertního rozpouštědla např. W,N-dimethylformamidu, acetonitrilu nebo tetrahydrofuranu. Následuje konverze hydroxyskupiny k odstupující skupině W, např. působením methansulfony1oxychloridu nebo halogenačnlm činidlem např. POCI3, přičemž vznikají meziprodukty vzorce (ΙΙ-a). Výhodné může být provést uvedenou (?-alky lační reakci při teplotě v rozsahu mezi pokojovou teplotou a teplotou varu pod zpětným chladičem. o-
-OH 0=^ Cr6alkinedty! 0^' (IX)
(VIII) “7 /
O-C^galkanediyhW (Π-a)
Jedno z provedení tohoto vynálezu také poskytuje nové sloučeniny vzorce (II), představované sloučeninami vzorce (ΙΙ-b) kde radikál A1 - představuje C\-ea1kandiy1, Ci _e>alkandiyloxy skupinu nebo Ci-palkandiyloxyCi-ealkandíyl a Q1 představuje všechny substituenty jiné než je nesubst i tuovaný ťenyl. Q1—A2—0 (Il-b) m
Mezi produkty vzorce (V) kde -A1 - představuje Ci _e>alkandiyl, Ci-ealkandiyloxy skupinu,
Ci-ealkandiyloxyCalkandiyl, uvedené meziprodukty představuje V2orec (V-a), lze připravit redukční N-alkylací meziproduktu vzorce (III) meziproduktem vzorce (X). Volitelně má meziprodukt (X) chráněnou hydroxylovou skupinu, jež může sejmuta za použití způsobů známých ze stavu techniky a následuje redukční W-alkylace. V uvedeném meziproduktu (X) " představuje přimou vazbu, Ci-sa1kandiy1,
Uvedenou redukční N-alkylaci lze
Ci-salkandiyloxy skupinu nebo Ci-salkandiyloxyCi-salkandiyl pomoci nichž je je formylová skupina vázána na Ci-salkandiylovou část. 20 * !«· · • * * Μ*· provédét. podle výše uvedeného popsaného postupu.
Meziprodukty vzorce (lila) definované jako meziprodukty se vzorcem (III), v nichž Ξ je Z1, lze připravit podle schéma I.
Schéma I
21
Ve schématu I může být produkt se vzorcem (XII) cyklisován analogickou cestou jatco meziprodukt vzorce (XI) na alkohol vzorce (XIII), jenž se může následně oxidovat oxidačními způsoby známými ze stavu techniky na keton vzorce (XIV). Meziprodukt vzorce (XVI) lze připravit pomocí přídavku Grignardova činidla (XV), kde PG je vhodná chráněná skupina např. benzyl ke ketonu, jenž má vzorec (XIV) vůči reakci v rozpouštědle, což je např, tetrahydrofuran. Meziprodukt vzorce (IlI-a) se může připravit dehydratací me2i produktu (XVI) a následuje katalytická hydrogenace meziproduktu (XVII). Uvedená dehydratační reakce může probíhat za použití konvenčních dehydratačních činidel např. kyseliny sírové, a následuje metodologie známá ze stavu techniky- Uvedená katalytická hydrogenačnl reakce se může provést pomocí následujících postupů známých ze stavu techniky např. mícháním vůči reakci v inertním rozpouštědle např. v methanolu, v přítomnosti vhodného katalyzátoru např. paladia na uhlíku a v přítomnosti vodíku, teplota se může volitelně zvyšovat v rozsahu mezi pokojovou teplotou a teplotou varu pod zpětným chladičem reakční směsi a, vyžaduje-li se to, může být zvýšen tlak vodíku. Dále, meziprodukt vzorce (III-a) kde R1 je halogen, jsou uvedené meziprodukty zastoupeny vzorcem (III-a-1), mohou být připraveny halogenaci meziproduktů vzorce (XVIII). kde PG je chránící skupina např. Ci_t>alkyl, a následuje její sejmutí. Např., je-li PG Ct-ealkyl, pak PG může být odstraněn karbonylační reakcí pomocí Ci-aalkylchloroformátu a následující hydrolýzou pomocí zásady.
Uvedená halogenační reakce se může be2 obtíží provést působením ha 1ogenačního činidla např. N-chlorsukcinimidu nebo N-brotnsukcinimidu vůči reakci v inertním rozpouštědle např. v dichlormethanu na meziprodukty vzorce (XVIII), Volitelně lze reakci provádět v přítomnosti iniciátoru např. d i benzoylperoxidu.
Také meziprodukty vzorce (III), kde Z je Z1 a tečkovaná čára není vazbou a uvedené meziprodukty představuje vzorec (ΙΙΙ-b), se mohou připravit cyklizací meziproduktu vzorce (XI).
R } sou
Uvedená cykli začni reakce se bez obtíží provede působením vhodné kyseliny na meziprodukt vzorce (χη přičemž se získá meziprodukt vzorce (III-a). Vhodnými kyselinami jsou např. methansulfonová kyselina nebo trif1uoromethansulfonová kyselina. Měl by se dávat po^or na to, že podle výše uvedeného reakčního postupu lze Připravit pouze tyto meziprodukty vzorce (III-a) kde Ri a stabilní za daných reakčních podmínek. - 23
· » - ? F • | * ··« * * * * ►
··»»* 4* M
Sloučeniny v2orce (I) a některé meziprodukty mohou mít ve své struktuře jedno nebo více stereogennich center, jez j sou přítomny v konfiguraci R nebo S.
Ty sloučeniny vzorce <I), jež jsou připraveny výše uvedenými postupy, se mohou syntetizovat jako směs stereo i zorném í ch forem , zejména ve formě racemických směsí enantiomerů, které lze vzájemně oddělit pomocí postupu známých ze stavu techniky. Racemické sloučeniny vzorce (I) lze přeměnit na odpovídající diastereomerické formy solí jejich reakci s vhodnou chirální kyselinou. Uvedené diastereomerické formy solí se následně oddělí, např. selektivní nebo frakční krystalizací a enantiomery se z nich uvolní alkálií. Alternativní způsob oddělení enantiomerických forem sloučenin vzorce (I) zahrnuje použití chromatografie s využitím chirální stacionární fáze. Uvedené stereochemicky čisté izomerní formy mohou také pocházet z odpovídajících stereochemicky čistých izomerních forem vhodných výchozích materiálů , jež zajišťuji, že následná reakce probíhá stereospecificky. Výhodně, požaduje-li se specifický stereo izomer, pak by uvedená sloučenina měla být syntetizována stereospeciťickými metodami přípravy. Tyto způsoby příprav se výhodně využijí pro enantiometricky čisté výchozí látky. W-oxidové formy sloučenin vzorce (I), farmaceuticky nezávadné adiční soli a jejich stereo izomerické formy mají cenné iarmakologické vlastnosti, pomocí nichž lze inhibovat nebo reverzovat působení resistence vůči podávaným léčivům, čehož mohou být důkazem získané výsledky testu MDR in vitro (příklad Cl) a testu MDR in vivo (příklad C-2).
Termín Asistence vůči podávaným léčivům (MDR) popisuje úkaz, při němá se buňky, zejména rakovinné buňky, nebo patogeny stávají resistentní vůči podávaným léčivům, přičemž tato léčiva mohou mít vzájemně malou strukturní podobnost nebo vzájemně malou podobnost v mechanismu účinku. Hlavním důvodem MDR ]e nepřiměřeně silná exprese P-g1ykoprotei nu, jako transportéru vázaného na buněčnou membránu, čímá dochází ke snížení intracelulární koncentrace cytotoxických léčiv v důsledku navázání trasporteru na léčivo a jeho aktivním odváděním mimo buňku ještě před tím, než koncentrace léčiva dosáhne kritické cytotoxické hodnoty. (Dalton W.S., Seminars in oncology, 20 '66-69, 1 993) .
Jiné mechanismy resistence zahrnují směny v topoisomeráze, glutathíonu, S-trasferáze, směny v převodu nukleosidu, thymidilatické syntázy, dihydrotolátové reduktázy a v metal 1othiothei nu. Dále, sloučeniny vzorce íl) udržují vhodně účinnost chemoterapeutického činidla tím, že inhibují LranSpoit činidla přes membránu pomocí membránového transportéru, obzvláště pomocí P-g1ykoprotei nového transportéru.
Vzhledem k jejich MDR inhibu]i čímu nebo reverznímu účinku, jsou sloučeniny vzorce (I) vhodné k použiti jako lék, zejména ke snížení, k eliminaci nebo k reversi rozvíjející se nebo existující resistence vuci chemoterapeutické léčebné terapii, nebo pro vyhnutí se takové vznikající resistenci, je-li aplikováno terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I). z nemocí, poruch nebo při stavu kdy samotné léčení je překážkou při resistenci vůči podávaným léčivům jde např. o neoplastické nemoci, které způsobují růst novotvarů (nebo nádorů) napr. 25
• · * I ·| • t · ·>ι « · • * * » « ···«·* 4» «» hemaLoloqicKých nádoru (leukémií, lymřumů), ie dv i nového karcinomu, nádoru na vaječní cích, karcinomu prsu, melanomu, nádorů tlustého střeva, ledvin a podobně a onemocněni jaKo jsou např. formy resistence vůči podávaným léčivům proti malárii, tuberkulóze, amébové dyzenterii a podobně, které způsobují patogeny, jež získávají resistenci k farmaceutickým činidlům jako je např. chlorochin, pyrímethamin-sulfadoxim, meťlochin, halaťantrin, isoniazid, streptomycin, rifampicin, pyrazinamid, kyselina nalixidová, ampicilin, a podobně.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být bez obtíží použity v kombinaci s chemoterapeutickým činidlem. Vynález tak poskytuje kombinaci zahrnující kompozici zde definovanou, společně s terapeuticky účinným činidlem, zejména s antineoplastickým činidlem. Kombinace se může aplikovat odděleně, simultánně, současné nebo nepřetržitě kteroukoliv cestou popsanou výše, nebo může být tato kombinace poskytnuta ve formě farmaceutické formulace. Farmaceutický přípravek tak tvoří sloučenina (a) se vzorcem (I) a chemoterapeutické činidlo (h), jež bylo definováno výše, tak i preparát použitelný k simultánnímu, k samostatnému nebo postupnému použiti při terapeutickém nebo proťylaktickém léčení teplokrevných živočichů, kteří trpí poruchami, nebo kde léčení komplikuje resistence vůči podávaným léčivům. Tento přípravek tvoří sadu, kterou tvoří obal kde uvnitř je farmaceutická kompozice sloučeniny vzorce (I), společně s dalším obalem, který obsahuje farmaceutickou kompozici chemoterapeutického činidla. Přípravek s oddělenými kompozicemi dvou účinných složek má tu výhodu, že obsahuje vhodné množství každé z komponent, lze načasovat podávání přípravku a je možné aplikovat podávané složky v určitém pořadí, přičemž volba se určí podle stavu - 26 - 26
* · * · ·» • * I · · » * » · · M*f pac i ent a.
Vhodná terapeutická činidla pro použiti ve výše uvedených kombinacích zahrnuj í např. ant ineopUsL ická činidla jako např. ariamycin, daunorubicin, doxorubicin, vincristin, vinblastin, etoposid, taxol, taxoter, dactiomycin, mitoxantron, mitomycin, trimetrexát, a podobně, pro léčení nemocí, jejichž příčinou jsou patogeny, které získávají resistenci vůči podávaným léčivům, zahrnují farmaceutická činidla např. chlorochin, pyrimethamin-sulťadoxim, meflochin, halofantrin. isoniazid. streptomycin, nalixidovou kyselinu a ampicilin.
Jsou-li sloučeniny vzorce (I) použity v kombinaci s chemoterapeutickým činidlem, může dávka chemoterapeutického činidla kolísat už od dávky, v níž je toto činidlo obsaženo pouze samotné, Tedy, při dávce, která obsahuje sloučeniny vzorce (I) společně s chemoterapeutickým činidlem , může být obsah tohoto činidla v dávce stejně velký nebo častěji nižší, než při dávce, kde je chemoterapeutické činidlo obsaženo samo. Vhodné velikosti dávek jsou snadno zjistitelné osobám obeznámeným se stavem techn i ky.
Vzhledem k výše používaným sloučeninám vzorce (I) následně tento vynález také poskytuje způsob léčení teplokrevných živočichů, jež trpí těmito nemocemi nebo za podmínek, kdy pro léčení je překážkou resistence vůči podávaným léčivům, přičemž uvedený postup zahrnuje systematickou aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) k zabránění, inhibici nebo reversi účinků resistence vůči podávaným léčivům. 27 I 41« * · I «· » «*··» * * · *·Ι * * »· k t k t · ·· « **···· «· ··
Tento vynález poskytuje způsob použití sloučen in vaorce (I) ke snížení, eliminaci, nebo reversi ke vznikající nebo již existujíc! resistenci vzniklé při arit i neop 1 ast i cke terapii pomocí léčiv, nebo se vyhnout této vznikající resistenci aplikací terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I).
Poskytuje se také způsob pro použití sloučenin vzorce (I) k léčeni chorob. nebo při stavu, který je způsoben patogeny, jez získaly resistenci vůči farmaceutickým Činidlům, uvedený způsob zahrnuje systémovou aplikaci terapeutického množství sloučeniny vzorce (I), která je účinná pro inhibici nebo reverzi resistence vůči podávaným léčivům a je účinná jako farmaceutické činidlo vhodné k léčení těchto stavu. Z hlediska snadné aplikace pro účely podání léčiva mohou být předmětné sloučeniny formulovány v různých farmaceutických formách. K. přípravě farmaceutických kompozic podle tohoto vynálezu, je účinné množství určité sloučeniny ve formě adi ční zásadité nebo kyselé soli, přičemž funguje jako aktivní složka a kombinuje se jako dobře promísená směs s farmaceuticky nezávadným nosičem, přičemž nosič může se může také vybrat ze široké škály forem, závislých na formě Přípravy požadované aplikace. Tyto farmaceutické kompozice je žádoucí dávkovat jako vhodnou jednotkovou dávkovou formu, výhodně pro orální aplikaci, rektální aplikaci nebo ve formě parentálních injekci. Např. při přípravě kompozic pro orální formu příjmu léčiva, mohou být použita kterákoliv obvyklá farmaceutická média, např. voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně, v případě kapalných přípravků pro orální podání léčiva jde např. o suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo v případě pevných přípravků, t.j. prásků, pilulek, kapslí 23 * « « • >*M * • Μ * · * *
nebo tablet jsou pevnými nosiči farmaceutickýoh komposic např. škroby, cukry , kaolin, lubrikanty, pojivá, rozměInovaci činidla a podobně. Vzhledem ke snaane aplíKaci tablet a kapslí, které představují nejvýhodnější formu orálně podávané jednotky, se v těchto případech samozřejmě nejvíce využívají pevné farmaceutické nosiče. 2 hlediska výchozích kompozic bude nosič obvykle tvořit- alespoň z velké části voda prostá choroboplodných zárodků, ačkoliv mohou být v kompozici obsaženy další složky např. složky ke zvýšení rozpustnosti. Roztoky, jož jsou aplikovatelné mjekčně, se mohou např. připravit tak, že nosič tvoří fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Suspenze, jež jsou aplikovatelné injekčně se mohou také připravit s využitím vhodných kapalných nosičů, suspenzačních činidel a podobně. V kompozicích vhodných pro perkutánní aplikaci, tvoří nosič volitelně činidlo zvyšující penetraci a/nebo obsahuji vhodné zvlhčující činidlo, jež může být volitelně kombinováno s jakýmikoliv vhodnými aditivy přírodní povahy, které mají minoritní zastoupení. jejichž přídavek není příčinou významného zhoubného učinku na kůži. Uvedená aditiva mohou usnadňovat aplikaci kompozic kůží a/nebo mohou usnadňovat přípravu požadovaných kompozic. Uvedené kompozice se mohou aplikovat různými cestami jak např. transdermálni náplastí, tak i místně, nebo mastí. Kyselé aditivní soli sloučenin vzorce (I), způsobuji jejich vyšší rozpustnost ve vodě, jež převyšuje rozpustnost odpovídajících zásaditých forem těchto solí a jsou tak pochopitelně vhodnější pro přípravu vhodných kompoz i c.
Pro snadnou aplikaci a pro stejnoměrnost dávky je obzvláště výhodné formulovat drive zmíněné farmaceutické kompozice jako jednotkovou dávkovou formu. Jednotková dávková forma ink je zde použito v popisu a v patentových nárocích se vztahuje k fyzikálně diskrétním jednotkám, jež jsou vhodné jako jednotlivé dávky, kde každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem, přičemž množství účinné složky se vypočte tak, aby došlo k požadovanému terapeutíckému efektu. Příklady těchto jednotkových dávkových forem jsou tablety (zahrnující rýhované nebo potahované tablety), kapsle, pilulky, prášková balení, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah kávové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobně, a jejich oddělené násobky.
Kompozice mohou výhodně existovat jako oddělené jednotkové dávky obzvláště v jednotkových dávkovačích formách. Pro formulaci vyhovující jednotková dávka obsahuje účinnou složku v množství od 0,1 do 1000 mg a zejména od 1 do 200 mg. Množství sloučeniny vzorce (I), jež se požaduje jako denní léčebná dávka bude zejména kolísat nejen s vybranou sloučeninou, ale také sc zamýšlenou cestou aplikace, podle povahy stavu pacienta, jenž má být léčen, podle jeho věku, hmotnosti a jeho kondice a jako krajní mez bude závislá na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Všeobecně však se bude vhodná denní dávka pohybovat v rozsahu od asi 0,1 do asi 5000 mg na den, zejména od asi 1 do 1000 mg na don, zvláště zejména od asi 10 do bOO mg na den. Vhodná denní dávka při profylaxi se bude pohybovat ve stejném rozsahu hodnot. Přiklady proveden1
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. »«· **·· ► · Μ ♦ ·· · i • · 4 ·· ·Φ Εχper i mentá 1 n í část, A. Příprava meziproduktů
Zde dále uváděnou zkratkou "THF" se míní teLrahydrofuran, "DIPE" se mini di isopropy1ether, DCM” se míní d i ch 1 ořme t han, "DMF" se mini W, II - d i me thý 11 ormam id a "ACM" se míní acetomtril, Přiklad A. 1 a) 103, 5 g 4-hydroxybůnzeneLháno iu se míchá v 1,5 1 cthanolu při pokojové teplotě. Po dobu 1 hod. se po kapkách přidává 84 g hydroxidu draselného v ethanolu. Po částech se přidává 2- (chloromethyl)chinolinmonohydrochlorid po dobu 25 min. Reakční směs se míchá zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hod. Reakční směs se pak vlije do 5 1 vody a tato směs se silně míchá. Sraženina se sfiltruje, a promyje 2 1 vody. Přidá se toluen a na rotační odparce se stanoví azeotrop, Zbytek se vysuší a 2Íská se 187 g (výtěžek 89 %) 4 (2-chi no 1 inylmethoxy)benzenethanolu (meziprodukt č. 1, s tepl. tání 144,8 °C) . b) 2,79 g směsi meziproduktu č. 1 a 1,2 g N, th diethy1enami nu v 50 ml DCM se míchá na lázni chlazené ledem. Při teplotě nižší jak 10 °C se po kapkách přidává 1,26 g methansu1fony1ch1oridu. Směs se ponechá při pokojové teplotě a potom se míchá po dobu l hod. Ke směsi se pak přidá voda a směs se extrahuje DCM. Organická vrstva se promyvá vodou, suší, filtruje a odpaří, přičemž se získá 8 g (100 % výtěžku) 4 - ( 2 chino1 i nylmethoxy)benzenethanolmethansulfonát(esteru) (meziprodukt č*. 2) . Podobným postupem se syntetizuje 3- (2-chi noli ny1 methoxy)benzenethano 1 methansu 1ťonát(ester) (meziprodukt č. 3) 31 • I · f · · • »·«·« · · · ·** · * t I · · · · t · ·· · ··*·*·· I· «· d 4- í ( 6-methyl -2-chiuol inyl) methoxyjb®n2en -ethanolmethansulfonátíester) (mez i produkt č.4) Přiklad ft. 2 a) Na olejové lázni při teplotě 100 °C po dobu 2 hod se míchá 12,5 g 3-(2-chi no 1 iny1 - nethoxy)feno1u, 10,4 g uhličitanu draselného a 44 g i 3-dioxolan-2-onu. Směs se ochladí, nalije do vody a extrahuje DCM. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí kolonovou chromatograťií silikagelem (eluční činidlo; CHsCla/CH3OH 97/3). Čisté frakce jímají a odpaří. Zbytek se míchá v DIPE. Sraženina se odfiltruje, vysuší a získá se 11,9 g (80,6 % výtěžek) 2-[3-(2-chinolinyl-methoxy)fenoxy]ethanolu (meziprodukt č. 5). b) Směs 2,95 g meziproduktu č. 5 a 1,2 g N,N diethy1ami nu v 50 ml DCM se míchá na lázni chlazené ledem. Při teplotě nižší než 5 °C se přidá po kapkách 1,2 g methansulfony1chloridu. Směs se ponechá pokojové teplotě a poté se míchá po dobu 1 hod. Přidá se voda a směs se opět míchá, Směs se poté dělí a vodná vrstva se extrahuje DCM. Spojené organické vrstvy se promývají vodou, suší, filtrují a poté odpaří, přičemž se získá 4,5 g (100 % výtěžek) 2 - t 3-(ch inoli nylmethoxy)fenoxy1ethano1methansulfonát (esteru), (meziprodukt č. 6).
Podobným postupem se syntetizuje 2-14-(2-chinolinylmethoxy)fenoxy1ethano1methansu1fonát (ester) (meziprodukt č. 7). Příklad A.3
Směs 8 g 3, 5 dimethoxy-4-hydroxybenza1dehydu a 9 g 6, 11 - di hydro 11 - ( 4-pi per i di ny 1 i den) - bří -imidazo[2,1-b]t3Jbenzazepinu ve 250 ml methanolu a 3 ml -
• 9 i * « · · * * * *···· • · · «Μv « • # · · » »·» *··· Μ ·· "'‘‘OfgriU (4%) , co podrobí hydrogsnaci při pokojové teplota 2a pomoci kata 1yzátoru paladia na aktivním uhlíku. Po - - i.-i . 1 1 í - . - o*? Λο ua 1 / ώΟ uut 2}lštené SpuLiebe VUliíKu í í ekv i válčili,) odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou ohromatograťií na silikagelu (eluční činidlo: CHa C1s/CH3OH ^5/5). Čisté frakce se jímají a poté odpaří, přičemž se získá 9,5 g (65% výtěžek) 4-t4-(5,6 dihydro-11H-- im idazot 2, 1 - b] [3]benzazepiη-11 - yl i den) - 1 -pipendinyl 1 --2,b-dimethoxyfenolu (meziprodukt č. 8).
Podobným postupem se syntetizuje 6,11-dihydro-11 -[1 -[ ( 4-hydroxy-3, 5-dimethoxyfenyl)methyl] -4-piper idinyl i den] -5H- ímidazol2, 1 -b] [31benzazepin-3-methanol (meziprodukt č. 9). Příklad ft- 4 Přes noc se míchá směs 5,4 g of- [ 1 -( fenyl methyl) - 1H- imidazol - 2-yl 3 · 4-Pi per i d i nmethano 1 u ve 25 ml kyseliny tr1f1uormethansulfonové při teplotě 100 or Roakční smšs se poté ochladí ledem a potom se alkal j^juie pomocí NaOH a tato směs se extrahuje DCM. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí silikageiem na skleněném filtru (elučni činidlo: CH2CI2/(CH3OH/NH3) s poměrem 95/5 s úpravou na poměr 90/10). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří, získá se 2,5 g (50% výtěžek) 5, 10-dihydro-10-(4-pi per 1diny1) -imidazo t1,2-blisochinolinu (meziprodukt č. 10). Příklad ft. 5 a) Míchá se 28 g 6, 11 -di hydro -11 -(1 -methy1 4 -piperi di ny1 i den)-5H-im1dasol 2, 1 -b] [ 3]benzazepinu v 500 ml DCM, dokud se zcela nerozpustí. Přidá se o,1 Π Η ihenznylperoxidu. Po částech se dále přidá 13,4 g N-chlorosukcinimidu a výsledná reakční směs se nechá míchat přes noc při pokojové teplotě, potom 2 hod. při teplotě varu pod zpětným chladičem. Odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se čisti sloupcovou chromatograťi i na silikagelu (eluční činidlo^ CHaC12/<CH3OH/NH3) 97/3. s úpravou na 95/5). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří, Zbytek se podrobí krystalizaci s ACN. Sraženina se odfiltruje a suší, získá se 23.3 g <74,4% výtěžek) 3 chloro-6,11-di hydro -11 -(1 methyl - 4 piperi diny 1 i den)-5H-- i m idazo- [ 2, 1 -b] [ 3] benza.zepi nu (meziprodukt č. 11). b) Směs 31,4 g meziproduktu 11 a 20,2 g N,Ndiethy1ethanaminu v toluenu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po kapkách se přidává 65,1 g ethylchloroťormátu. Reakční směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem do dobu 90 min. Směs se ochladí. Přidá se voda a K2CO3 a oddělí se vzájemně získané vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje toluenem. Organická vrstva se oddělí, suší (MgSOij), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí krystalizaci z DiPZ. Sraženina se odfiltruje a suší, získá se 32,4 g (87% výtěžek) ethyl 4-(3-ch1oro-5, 6-di hydro-11H-im idazoí 2,1 -bJ[3] benzazepi η-11 -y1 i den)-1 -piper i di nkarboxy1átu ( meziprodukt č . 12) . c) Směs 30,4 g meziproduktu č. 12 a 46 g hydroxidu draselného ve 370 ml isopropanolu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hod. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se odebere do vody a extrahuje DCh, Oddělí se organická vrstva, ta se suší (pomocí MgS04), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí krystalizaci z ACN. Sraženina se odfiltruje a suší, získá se 1, fc>5 g (90% výtěžek) 3-chioro-b, 11- di hydro -11 ( 4- pi per 1 d my 1 i den) - bH- i m 1 dazo 34 • · · · • » «»·« ·
• ♦ « »· I ψ
L 2, 1 Μ Γ 31 benzazep i nu ( mezi produkt č. ia). B. Příprava konečných produktů Přiklad B. 1
Směs 8,6 g meziproduktu δ. 2, 6 g meziproduktu č. 13 a 2,2 g hydrogenuhliči tanu sodného ve 300 ml ethanolu sc michá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 48 hod. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se odebere do vody a DCN · Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje DCM. Organická vrstva se oddělí, suší (pomoci MgS'Q4) , filtruje a rozpouštědlo se odpaří Zbytek se čistí na skleněném filtru silikagelem (eluční činidlo1 CHsCls/(CH3OH/MH31 95/5> . Čisté frakce se -jímají a rozpouštědlo se odpaří· Zbytek se krystalizuje z ethanolu. Sraženina se odfiltruje a suši, získá se 8,21 g (73% výtěžek) 3-chloro- - 6, lidi hydro - 11 -l1 -[2 -[4- ( 2-chi no 1 i ny1rae thoxy)fenyl]ethyl1' - 4-pi per i d i ny 1 1 den ]-bhf - [ 2, 1-b H 31 benzazepi nu (sloučenina č. 13)·
Podobným způsobem se syntetizuje 6, 11 -dihydro 11 -[1 -[2-[4 - ( 2 - clu no 1 iny 1 me thoxy} 1 enyl ] ethyl ] - 4- pi per i d i ny 1 i den 1 - 5// - imidazol2, 1 b1I31benzazepin-3-methano1u (sloučenina č. 2). Příklad B, 2 odpaří. Zbytek se podrobí 4,06 g (2 ch1oromethy1)chinoli nu se vnese do vody, alkalizuje pomocí K2CO3 a pak extrahuje DCM. Organická vrstva se suší (pomocí I1g304), filtruje a odpařuje, přičemž se získá 2-(chloromethyl)chinolin. K 6,5 g roztoku meziproduktu 8 ve 350 ml DMF se přidá při pokojové teplotě 0,v 9 hydridu sodného a směs se míchá 30 min. Pak se přidá 2-( chloromethy 1 ) chinol in rozpuštěný v DMI·' a směs SF. míchá 3 hod. při teplotě 50 °C. Směs se pak odpaří a zbytek vnese do vody a extrahuje DCM. Organická vrstva se pak sugi (pomocí MgSO-i), filtruje a 35
kry1?* =*1 1 ζαο' 71 ACH, sraženina se odi i itruje, získá se 5,52 g (6 4%' výtěžek) 1 1 -[ 1 -[[3,5"d ímethoxy-4-(2 chino] i nylmethoxy) - -fenyl]methyl]-4-piperi diny 1 i den]-fa,11-dihydro-5Himidazot2, 1b] [31benzazepinu (sloučenina Č. 32, t.t. 214,8 °C). Př í kI ad B. 3
Směs b,bb g sloučeniny č. a 1,2 g M.17 diethyl onam inu ve 100 ml DCM se míchá při pokojové teplotě až dojde k celkovému rozpuštění, Poté se přidává po kapkách 0,36 g roztoku acetylohloridu v DCM. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hod. Poté se přidala voda a 2 g K3CO3 a směs se rozdělila na vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje DCM, Spojená organická vrstva se suší (pomocí MgSCU), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí kryst-a 1 izac 1 z ACN. Sraženina se poté odfiltruje a suší .přičemž se získá 3,9b g (66¾ výtěžek) lb,s-di hydro -11 -[l~[2[4-(2-chinoli ny1methoxy) feny 1 ] ethyl 1 - 4- pipor i diny 1 i den] -11//- imidazo[2, 1 -bl [3] benzazepin-3-y1]methano1acetát(esteru) (sloučenina o. 3). Příklad B,__4
Za stálého míchání se rozpustí 206 g sloučeniny č. 2 v 11 1 DCM. Po 100 g množstvích se přidává oxid mangaru či ty a výsledná reakční směs se míchá po dobu 1 hod. Poté se směs filtruje přes dl kalit a filtrát so odpaří. Zbytek se rozmíchá v ACM pak odfiltruje a ziská se 1V0 g (S 3¾ výtěžek) b. 11 -dihydro-11 -L1 - [2-L 4 - ( 2 - chino1 inylmethoxy)fenyl]ethyl]--4-piperidinyli den]-5H-imidazoí2, 1-blL3Jbenzazep1n- 3 -- karboxa1dehydu (sloučenina č. 4, t.t. 193,b °C) . Příklad B. b - 36
Mil · • · · · « ·
Směs a, sá g sloučeniny č. 4 a 4,5 y met lvy Imethy 1 thimethy 1 -sulfoxidu (MMTS) ve 100 ml THF a 20 ml benzyltrimethy1 -amoniumhydroxidu (40¾ roztok v methanolu) se micna a zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vnese do vody a extrahuje i)CM. Organická vrstva se oddělí, suší (pomocí MgS04>, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se dvakrát po sobě toluen a opětně se odpaří. Zbytek se vnese do 50 ml methanolu. Pote se směsí nechá probublávat plynná HCl, pak se směs po dobu 20 min. ochlazuje na lázni s ledem. Směs se míchá přes noc Zbytek se vnese do vody a lkal i zuje pomocí K3CO3 a extrahuje DCM. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí silikagelem na skleněném filtru (eluční činidlo^ CH3CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí krystalizaci 2 ACN. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 2,7 g (30% výtěžek) methyl 6,11 -dihydro-11 -í1 -í2 -[4-(2- chi no 1 i ny J methoxy) feny 1 ] ethyl ] 4 pí per i diny 1 i den] - 5H- i m idazo L2, 1 bj[3Jbenzazepin- 3-acetátu (sloučenina č. 5). Př1k1 ad B. 6 Při pokojové teplotě se míchá směs 164 g sloučeniny č. 4, 80 g kyanatanu sodného, 500 g oxidu mangan i čitého v 5,5 1 methanolu. Po kapkách se přidává 122 g kyseliny octové a výsledná reakční směs se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se filtruje přes díkalit a zbytek na filtru se opláchne CH3OH/ CH3CI z. Filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi DCI1 a vodný roztok K2CO3 · Organická vrstva se oddělí, suší (pomocí MgS04), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí krystalizaci z ACN. Sraženina se zťiltruje, suší a získá se 152 g (87% výtěžek) methy16.11 - - 37 ·· · · · · · » · * * d i hydro - 1 1 - [ 1 - [ 2 - [ 4 - ( 2-ohinol i ny í me L hoxyí ony 1 ] ethy! ] - Λ -piperidinyl idenJ -5H- imidazo[2. 1 -b] [31 -benzazepin-3-
Kcirúux/ 1 álu ( s ΐ ouutíi ι i1 m o. h, k.L. vvJ) . Přiklad B, 7
Směs 37 g sloučeniny č. fc> ve 150 ml MaOH (1H), 500 ml THF a 500 ml vody se míchá při pokojové teplotě přes noc. Odpaří se organické rozpouštědlo. Vodný koncentrát se promyje DCM a okyselí 150 ml HC1 (1N). Hozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve vodě. odfiltruje se a suší, získá se 32 g (84% výtěžek) 6, 11 - d i hydro-ll-[l-[2-[4-(2-ch i noli ny1 methoxy)feny1] ethyl]- 4-pí per i d i ny1idenl- 5H i midazoí 2, 1 -bl[3]benzazepi n 3-karboxylové kyseliny (sloučenina c. 7, t.t. 174,2 ‘-'O . Přiklad B. 8
Směs 3,5 g sloučeniny č. 27 ve 100 ml methanolu se míchá při pokojové teplotě. Po částech se přidá 0,34 g tetrahydrobori tanu sodného a směs se míchá při pokojové teplotě 2 hod. Směs se odpař í, zbytek se vnose do vody a extrahuje s CHaC1s/CaHsOH. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se podrobí krystal i sací 2 ACN. Sraženina se odfiltruje a suší, získá se 2,39 g (68% výtěžek) (+)-6,10- -di hydro - 10-[1 -Γ 2-[4-(2-ehi no 1 i ny1 methoxy) - feny 1]ethy1J - 4 --piperidiny1 i den] 5H-i m idazo[1,2-althieno[3,2-dlazopin-6--olu (sloučenina č. 28, t.t. 242,1 °C). Příklad B. 9
Směs 3 g sloučeniny č. 7 a 1,22 g N.ří-dnr.et.hyl-4-- pyr i d i nam inu ve 100 ml DC11 se míchá dokud se zcela nerozpustí, Pop cástech se přidává 1,8 g 1(3 d methyl am i no propyl) -3-ethyl - karbon imidhydrochlorid a směs se míchá 15 - 38 I > t * * · * « » 60 0 ·»·· !ϋ 1 Π . při pckOjOVé teplotě Pf“i HA =11=1 Υ'γί'Τ’ I ri Ir O *S4 g bennenmetha.no 1 u rozpuštěného v DCM. Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí přes silikagel na skleněném filtru íeluční činidlo: CH3CIZ/CH3OH 97/3 na 9b/5). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí krystalízaci z ACM. Sraženina se odf i 1 truje a suší se, získá se 2,06 g (62¾ výtěžek! fenylmethy16, 11 di hydro- - 11 -[1 -[2-[4-(2 -oh i no 1 i ny1methoxy)feny1]ethyl - 4-piper idinyl i den ] 5ff inu dasot 2, 1 fa J131 benzazcp i n - 3 --karboxylátu (sloučenina č. 9).
Podobným způsobem se syntetizují, ale alkohol je nahrazen amoniem nebo di methyl aminem, sloučen in>·, (sloučenina č. bb) respektive (sloučenina č. bb). Pří klad B. 10 bmes 27,S g sloučeniny č. 2 ve bOO ml DCM se míchá při pokojové teplotě až se úplně rozpustí. Po částech se přidává dibenzoy1peroxid (několik krystalků) a potom se po kapkách při pokojové teplotě přidává roztok 7 g W-ch1orosukcinimidu v DCM a směs se při pokojové teplotě míchá po dobu 18 hod. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí kolonovou chromatograťií přes silikagel (eluční činidlo 1.91 g (6% výtěžek) sloučeniny CHžC12/(CHgOHNHz) 96/4 až 92/8). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se dále přečišťuje pomocí HLPC si1ikagelera (eluční činidlo: CH3CI2/CH3OH 96/4 až 50/bO). Cistě frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. První trakce se podrobí krystalizuci z CH3OH, získá se 8.84 g (30% výtěžek) sloučeniny č. b9. Druhá frakce se podrobí krystal izaci z ACM. získá se Příklad B. 11
Směs 5,55 g sloučeniny č. fc> a 3,34 g methy 1 ( ks-' i t *?ny 1 fosforany1iden)acetátu ve 300 ml toluenu se míchá a zahřívá k varu pod 2pětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí silíkagelem na skleněném f iltru (eluční činidlo: CH3CI2/CH3OH 95/51. Čisté trakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí krystalisaci 3 ACM. Sraženina se odfiltruje, suší a rekrysta1 isuje 2 ACM a čistí pomocí HLPC Hypersil RP- 18 3,uM ( o 1 ucn i činidlo· ( HH4OAC/O, 5¾ v HuO) / CH3OIL/ CUjCtl 70/15/15 , 0/50/50 až 0/0/100). Čisté frakce se jímají, odpařují dokud uniká voda a extahují DCM. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí krystalizaci z ACM. Zražen i na se odfiltruje a suší, získá se 0,45 g (7¾ výtěžek) sloučeniny č. t>2. Př i kI ad B. 12
Směs 4,5 g sloučeniny č. 71 ve 350 ml CH3OH se míchá na lázni chlazené ledem. Po dobu 15 min se po částech přidává 0,38 g Na Bili při teplotě 0 °C. Směs se pak míchá při pokojové teplotě 1 hod. a potom se rozloží pomocí vody. Organické rozpouštědlo se odpaří. Vodný koncentrát se extrahuje DCM. Spojená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí sílikagelom na skleněném filtru (eluční činidlo: CHaC1 z/CH3OH 95/5). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí krystalízacj 2 ACM. Sraženina se odfiltruje a suš i, získá se 3,5 g (78% výtěžek) sloučeniny č. 73. Příklad B.13
Směs 3,23 g methy1 fc>, 11 -di hydro - 4-pi per idiny1 1 den-5H- imidazol 2, 1-bH 31 benzazepi n-3- karboxy 1 átu a 2, 4 • « - 40 • « - 40 M A/-HÍTTir*tl-i\/lr,*v7v,,,íHir‘'i^'rfMnii vra *' ) λι « * l.« w v . ^ * 1. / *· *--- - ‘ - " - - V f 1 Π τη 1 ΠΓ'Μ τη í C?"í.á: pří pokojové teplotě. Po částech se přidává 3,83 g i - ( 3 d i me t hy lanu nopropy t ) 3 - e ihy 1 - kar bod i i m i dhydroch Ion du . Směs se míchá při pokojové teplotě 1 hod. Po kapkách se přidává 3.8 g kyseliny 4-(2-chinolinylmethoxy)benzoové , jež byla rozpuštěna v DCtl. Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Pak se přidá voda. Směs se rozdělí na vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje DCM. Spojená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou ohromaLograťií na silikagelu (eluční činidlo: CHaCls/CHjGH 95/5). Cistě trakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH3OH a přemění na sůl kyseliny fumarové <1:1) . Sraženina se odfiltruje a suší, získá se 3,3b g ( 48¾ výtěžek) sloučeniny č. 72. Přiklad B .... 14
Směs 4,5 g sloučeniny č. 71 a 1,1 g hydroxy1ami nu v 50 ml pyridinu se míchá a zahřívá k. varu pod zpětným chladičem po dobu 90 min. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá s přidanou směsi HnO/CHaCls.KnCOg <2 g). Celá směs se oddělí na vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje DCM. Spojená organická vrstva sc suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečištluje silikagolem na skleněném filtru (e 1 učn í činidlo CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakce se jimají a rozpouštěd1 o se odpaří. Zbytek se ppodrobí krystalizaci z ACN. Sraženina se odfiltruje a suší, získá se 1,21 g (26% výtěžek) sloučeniny č. 74. Př i k 1 ad 11. 1.5 za
Směs 2 g 4- fenoxybenzakdehydu a 3,23 y t-, 1 1 · di hydro 4-pi per id i n-y1 i den-5H -1m1dazo[2,1 -b1í31benzazop i n 3 -karboxylátu ve 150 ml mothanolu se hydrogenuje při pokojové teplotě přes noc pomocí katalyzátoru Pd/C (10%, 1 g) • · # * · 41 • · # * · 41 * · m ♦ · •«Φ·» ·
»p ν' ΐ t o^HOE t Ϊ 1 ΓΠ 1 iT O Ξ tw O V. U t_ Η i n ť ů ni i po E p C* t, ΐ* O ÍD O V Á *"* e k v i v a 1 f..· n tu vodíku se kata 1 yzátor o d i i 1 odpaří . Zbytek se přečíst í šili kaqe1em na skleněném ti1 ( elucni činidlo· CH^C 1 c. ( CHgOH '47/ 3 až V*t>/b) Čisté írakď-·'
jímají a rozpouštědlo se odpaří, Zbytek krystal 1 sací s CHjOH. Sraženina se odf1 1 tru jo a se 2.86 g (577 výtěžek) sloučeniny o. ‘40. Př í k 1 ad 13 1 6
Směs 1,13 g di is atmosférou dusíku při W-buti 11 ithi a (2,5 M ro a směs se míchá po dobu kapkách přidává 1,31 g 1 - ( d i ethoxyme t hy 1 ) - 1H- 1 m i daS° *·Ll rozpuštěného v THE' a směs se míchá při teplotě -70 °C P'~J dobu 1 hod Po kapkách se při teplotě 70 °C přidá 5,54 g sloučeniny o. -4, která je rozpuštěnu v THE' a sol Λ sněs nemíchá při teplotě -70 °C po dobu 1 hod. Směn se pak ponechá při pokojové teplotě a míchá se přes noc. Poté se při dá 5 ml kyseliny octové a směs se míchá pr i pokojové teplotě po dobu 20 min. Přidá se b y K3CO3 á směs se odpaří. Zbytek se vnese do vody s LOM a vzniklé vrstvy se oddě 1 í . Vodná vrstva 55,ι extrahuj o v DCM. Spojené organické vrstvy se suší, filtrují a rozpouštědlo se odpaří. přičemž se získá 6,1 g (opy výtěžek) 6.11 -di hydro - a -( 1-H- imidaaol- 2-y1) - 11 -[1 12-[ 4 - ( 2- chino 1 i ny 1 methoxy) feny 1 J o t hy 1 1 4 p i per 1 d i ny l i d i n i - ‘.,H-- 1midnsol2, 1 -bJtdibenzazop1n-2 - methane 1u (sloučenina a. 4o)
Tabulky F-1 až F-6 uvádějí souhrn sloučenin, které by 1 y pi' i pr a v e n y podl o vy še uvede ny c h 1'r i k 1 adú a Ta b u 1 k α E -uvádí souhrn jak experimentá1ních (sloupec v záhlaví "exp") tak 1 í.oorot. 1 ckych o 1 o ment árn í ch s j i stěriyoh hodnot ( rs | oupe v máhlaví "toor") pro uhlík, vodík a dusík ve sloučeninách
sl. č. č. Pr. A1 R> R2 -A-B- Fyzik, údaje) ve °C) 14 B.l -(CH2)2- H -CH3 -CH=CH-N(CH3)- t.t. 150 15 B.l -ch2- H H -CH=CH-N(CH3)- r^· > VO VO oo 16 B.l -(CH2)2- H H -CH=CH-N(CH3)- t.t. 179,5 17 B.l -(CH2)2- H H -CH=CH-CF=CH- t.t. 190,2 18 B.l -0(CH2)2- H H -CH=CH-N(CH3)- t.t. 174,4 19 B.l -0(CH2)2- H H -CH=CH-CF=CH- t.t. 136,0 37 B.l -coch2- H H -CH=CH-N(CH3F t.t. 220 38 B.12 -och2chohch2- H H -CH=CH-N(CH3)- t.t. 186,4 39 B.l -(CH2)2- ch2oh H -CH=CH-C(OCH3)=CH- t-t- 106,8
Tabulka F-2: SL č. é. Př. Al R1 R“ Fyzik, údaje (t.t. ve °C) 1 B.l -(CH2)2- H H t.t. 200,1 2 B.l -(CH2)2- -CH20H H t.t. 220,1 o B.3 -(CH2)2- -ch2ococh3 H - 4 B.4 -(CH2)2- -CHO H t.t. 193,5
si. í č. A’ R1 R2 Fyzik, údaje č. 1 Př. ít.t. ve °C) 1 5 1 ' B.5 -fPHiW -CRbCQQCH3 14 ** 1 i 6 B.6 -(CH2)2- -COOCH3 H t.t. 179.3 dn R 6 -('Γ'Μ-Λλ. .rnnru. tr V — -L·/ Jl L· Á. L.L. HC1 (1:1).H20(1:3) 41 B.6 -(CH2)2- -COOCH3 H t.t. 180,6; HCI (1:2) ,H20(1:1) 42 B.6 -cch2j2- -COOCH3 H t.t. 161,8; .{Z)-2-buten- dioat (1:1) 43 B.6 -(ch2)2- -COOCH3 H t.t. 166,0; 44 B.6 -(CH2)2- -COOCH3 H •ethan dioat (1:1) ^ v J .hydroxybutan — dioá (1:1) 45 B.6 -(CH2)2- -COOCH3 H t.t. 204,1; •HC! (1:3) 1 7 B.7 -(CH2)2- -COOH H t.t. 174,2 8 B.l *(CH2)2- -CH2OH -CH2OH t.t. 183,3; .hemšhydrát 9 B.9 -(CH2)2- -cooch2c6h5 H - 10 B.4 -(CH2)2- -CHO -CHO - 11 B.6 -(ch2)2- -COOCH3 -COOCH3 - 12 B.6 -(CH2)2- -COOC2H5 H - 13 B.l -(ch2)2- Cl H - 20 B.l -0(CH2)2- H H t.t. 138.2 N- 46 B.16 -(CH2)2- -CH^ | H _ 0H U H 47 B.4 -cch2)2- -?-< J H t.t. 222,6 0 N U H 48 B.9 -(ch2)2- -COOC]oH2 1 H - 49 B.9 -cch2)2- -cooc12h25 H - 50 B.9 -(ch2)2- -r°-0 H - 51 B.9 -(CH2)2- -cooch2kÍ \ H - ch3 • »« 44 * * · * · * · A’1 I r i ί p 2 i Fyzik, údaje l 1 52 n 9 -ÍCHAb- ,0, “WULH2-| r—J n ve UJ 53 B.9 -(CH2)2- -COO(CH2)2OC2H5 H 54 B.9 -(ch2)2- “COOCH2-^p H - 55 B.9 -(ch2)2- -conh2 H 56 B.9 -(CH2)2- -CON(CH3)2 H 57 B.10 -(CH2)2- -ch2oh Cl t.t. 211,3 t.t. 1914 58 B.10 -(ch2)2- Cl. Cl 59 B.10 -(CH2)2- Cl -CH2OH i 60 B.4 -(CH2)2- Cl -CHO 61 B.6 -(CH2)2- Cl -COOC2H5 t.t. 173,8 t.L 172.3 62 B.ll -CCH2)2- -ch=ch-cooch3 H 63 B.4 -(CH2)2- -CHO Cl i t.t. 208/ 64 B.l -(CH2)2- H -CH2OH t.t. 149,0; .(E)-2-butenjiioat 0:2Γ 65 B.9 -(CH2)2- -COO(CH2)3CH3 H t.t. 130,3 66 B.l -(CH2)2- H -CH2OH 67 B.4 -(CH2)2- H -CHO t.t. 168,9 68 B.6 -(CH2)2- H -COOCH3 t.t. 209,9 69 B.6 -(CH2)2- -COOCH3 H t.t. 200; .(E)-2-butenjiioát· (2:3) 70 B.l -ch2- -COOCH3 H t.t. 204,3 71 B.l -coch2- -cooch3 H t.t. 152,3 72 B.13 -co- -cooch3 H mp. 139,7 ; .CE)-2-butenj3ioat (1:1) 73 B.12 -CH(OH)-CH2- -COOCH3 H t.t. 154 9 74 B. 14 -C(=NOH)-CH2- -COOCH3 H t.t. 186,5 75 B.l -(CH2)3- -COOCH3 H t.t. 156,7 76 B.6 -(CH2)2- -COOC2H5 Cl 77 B.9 -(CH2)2- -COOCH(CH3)2 H t.t. 165,9 302 B.2 -cocch2)3- -ch2oh H t.t. 191,0
Tabulka F-3i
sl. č. č. Pr. A1 -A-B- Z Fyzik, údaje (t.t. ve °C) 21 B.l -0(CH2)2~ -CH=CH-N(CH3)- "(CH2)2- t.t. 125,4 22 B.l -0(CH2)2- -CH=CH-CF=CH- -(CH2)2- t.t. 135,6 23 B.l -(CH2)2- -CH=CH-CF=CH- -(CH2)2- t.t. ISO; .(cyklohexylsulfamat ____ 24 B.l -(CH2)2- -CH=CH-N(CH3)- -(CH2)2- (1:2) sůl t.t. 127,7 25 B.l -(CH2)2- -CH=CH-S- -CO-(CH2)*- t.t. 159,9 78 B.l -(CH2)2- -CH=CH-CH=CH- - 0-(CH2)*- t.t. 176 79 B.l -0(CH2)2- -CH=CH-CH=CH- -0-(CH2)*- t-t 189,8 *: část -CHzT je spojena s dusíkem imidazolovým kruhem
Tabulka F-4l
sl. č č. Př Ra A1 — -A-B- Z Fyzik- údaje (t.t. ve °C) 26 B.l H -0(CH2)2- dvojná -CH=CH-S- -CO-(CH2)*- t.t. 190,5; ** 27 B.l H -(ch2)2- dvojná -CH=CH-S- -CO-(CH2)*- t.t. 201,4 28 B.7 H -(CH2)2- dvojná -CH=CH-S- -CHOH-(CH2)*- t.t. 242,1 29 B.l H -(CH2)2- jednod -CH=CH-N(CH3)- -CO-(CH2)‘- t.t. 200 ; ** 30 B.l H -(CH2)2- dvojná -CF1=CH-N(CH3)- -CO-(CH2)*- t.t. 175,4 31 B.l -CH3 -(CH2)2- dvojná -CH=CH-N(CH3)- -(CH2)2- t.t. 188,1 ' 80 , B. 1 H -(CH2)2- dvojná -CH=CH-CH=CH* -(CH2)*-0- t.t. 170,7 *: část -CHZ- je spojena s dusíkem imidazolovým kruhem **: forma soli (E)-2-butendioátu (2:3).ethanolátu (1:1) - 4 b
Tabulka F-5: - 4 b
sl. č. č. Př. A1 R1 R4 —: Z Fyzik, údaje 32 B.2 -ch2- H -OCH3 dvojná -(CH2)2- t.t. 214,8°C 33 B.2 -ch2- -ch2oh -OCH3 dvojná -(CH2)2- t.t. 220,8°C 34 B.4 -ch2- -CHO -OCHi dvojná -(CH2)2- f + TrJOP UU UH' 35 B.6 -ch2- -COOCH3 -OCH3 dvojná -(CH2)2- t.t. 144,2°C 36 B.l -(CH2)2 H H jednod. -ch2- t.t. 169,2°C 81 B.l -(CH2)2 -CH2OH H jednod. -(CH2)2- t.t. 179,3°C 82 B.4 *(CH2)2 -CHO H jednod. -cch2)2- t.t. 177,8°C 83 B.6 -(CH2)2 -COOCH3 H jednod. -CCH2)2- t.t. 158,3°0 84 B.l -(CH2)2 H H dvojná -CH=CH- t.t. 160,5°C 85 B.2 -ch2- -COOCH3 α dvojná -(CH2)2- t.t. 164;0°C 86 B13 -CO- -COOCH3 | -CH3 dvojná *(CH2)2- t.t. 131,2°C
Tabulka F-6:
1 .-.i ΰΐ. Č. Λ Kf ψ Př. -----— Q-A2 -Al- Fyzik, údaje 87 B.l -CH2CH2- - 88 B.l enylmethyl -ch2ch2- 89 B.l 2-pyridinylmethyl -ch2ch2- 90 B15 enyl -ch2- - 91 B.l ^/==^ ^7H2- -CH2CH2- - 92 B.l <i^^-(CH2)2- 'CH2CH2- - 93 B.l 3,5-bis(trifluromethyl) f enylmethyl -CH2CH2- ---. 94 B.l 1 ch3 -CH2CH2- t.t. 190,6°C 95 B.l 6-chloro-2-pyridinyI -ch2ch2- t.t. 139,1°C t.l. 171,2°C 96 B.l L ι=ι·η T rl τη α rVv -i r 1 -...wíw j wLlj 4, Li, IWU1J 1 j^Tt τ τ 97 B.l 4-methoxy £ enylmethyl -ch2ch2- t.t. 174,8°C t.t. 193/5°C; .(E)-2-butenjiioát 98 B.l 0-<CH2l, -ch2ch2- 99 B.l 3,5-difluroro ^enylmethyl -ch2ch2- t.t. 117.2°C 100 B.15 £enyl -ch2ch2- t.t. 132,3°C 101 B.l 2-chinolinylmethyl -CH20(CH2)2- t.t. 125,0 t-t. 123,1 103 B.l 3.5-dimethylf_,enylrriethvl | -ch2ch2- - 43 i Μ
Tabulka F - 7 71 ouč . Uh 1 í k Vodík Dus í k č. Exp. Teor. Exp. Teor. Exp. Teor. 3 76, 00 76, 23 6, 42 6, 40 9, 30 9, 3 b b 7b, 28 76, 23 6, 35 6. 40 9 18 9. 3 b 9 78 , 03 73, 16 5, 97 6 , 1 0 8 , 44 8, 43 11 72, 77 72, 88 5, 76 5, 96 8, 71 8, 72 12 7 6, 12 76, 2 3 6, 33 6, 40 9, 41 9, 36 13 74, 81 74, 92 5, 78 5, 93 9 , 83 9, 98 76 72, 62 72, 08 6, 09 5, 89 8, 84 8, 35 87 73 , 24 78 , 1 9 6 , 31 t>, 3 9 6 , 85 7, 20 33 76, 32 76, 52 6, 63 6, 61 1^} ( , 73 y 8 7 89 74. 02 74, 13 6, 45 6, 41 1 0, 50 10, 4S 90 í’6 , 22 76 , 02 6, _Λ WV 6, i 8 C* , 35 ífj , 3 i 91 78 , 85 73 , 19 6 , 42 6 , 39 y 1 0 7 . 7.0 92 77, 57 76, 76 6, 86 6 , 31 7 , 62 { , 67 93 6b, 05 64, 57 b, 1 4 4. 97 b , 1 4 b , 27 . Farmaceut i ekě pr í k lady Příklad C.1 Účinek sloučeniny vsorco (I) i n v i Liro iako modulátoru resistonco vůči podávaným léčivům byl stanoven na použití lidské rakovinné genetické řady buněk resistentní vůči podávaným léčivům (Park J. G. a dal. , J. 11.-it 1 . Cancer [n.~í . , 8b'700-705 (1904) a H i 11 B.T. a dal. tancer Chemothor. Pharmaco I , , 33'-'Jí 7- 324 ( 1994) ) . Krátce, růst buňky K.562/C1000 lidské rakovinné genetické rady resistentni vůči podávaným léčivům se měří v celém rossahu koncentrací
49 ·* • · I
it-uzsan od 10 * až 10 H) klasického cytostatika, nap*' · v inblušti nu. Měří se hodnota ICfco<cytoetatikum> , t . j koncentrace cytostatika, jež redukuje růst buňky o bO ^ Dále se měř i růst buňky KSfe2/ C1 OOO v celém roMCJ^ koncentraci podaného klasického cytostatika, a př 1 konstantní koncentraci (10‘D M) HDR modulující sloučeniny'-pr i čems se siská hodnota ICeo < cY ioa l., l í Rum/a i ouoon > na > Poměr sc i 11 ivění *->R se stanoví jako poměr liodn1·-1 k I CfjO < o y t os lat i kum ) k T Cso < c-y t os t a t í kurr. / s 1 ouce n i n* >
Sloučeniny č· 1 , 3 , 4, 6, 9, 11-l.t 1 8 , 2U , 27 , JO - 36 , 47,4b, bS , fol - e> J , fob , 6?’, c-y·), 70 , 73 74,7b,7/,SR,84,8/-89, a 91-101, jak souhrnně uváděj i Tab· H 1 a 13 1 · 6 maj í hodnotu SR vetší nebo rovna j ící se b· Sloučeniny č 2,4,8, 14, 15, 19. 19.22. 23 2b, 26, 29, 33 , 37,33 , 48 , bii:, bb - b7,64 fc>S . Ί , 76 .79,80 a 85, jak souhrnně uvádějí Tab, F-1 aš F b maj[ hodnotu SK mezi 1 a b.
Př í k 1 ad 0..· Z
Možné roverzn í působen i sloučenin vzorce (11 na ros intenci vůči podávaným léčivům se může uvést na schopnost i i; i oucen i n vzorce ( I) reveraovat rosi stene* vůči adr i amyc i nu v buňce P288/ADR (genetická řada buněk rezistentní vůči adr i.amyc inu) u hlodavců s leukémií »n vilo
Samcům myší ( 18 21 g) B6D2F1 bylo intraperitoneálně vstří knuto 1 x 10’·' buněk P388/ADR v den O, Provádělo so denní i ntraper i tone.a 1n í léčení adriamyci mam, dále testovanou sloučeninou vzorce (I), nebo kombinací obou dvou od 1. dno do 10. dne. Pro srovnaní přijímalo některá zvířata jako vehikulum (lbe 4 - OH - propy 1 F cyk 1 odoxtr i n v ťyr. i o l og i ckém roztoku) . Každá skupina «« skládala S zvířat. Při tomto 1 éčebném harmonogramu se aplikovala koncentrace dávkovaného 50 « » · » ···· · adr i amyo i nu 1.2'ň mg/ kg hmn» nn^i i 14 l 4 nvířeto, což bylo. poloviční maximální snesitelná dávka adriamycinu. Testovaná sloučenina se podiva 1 a v dávkách 20 10, b. 2, b, 1,2b a 0,bd mg/kg buď samotná, něho v kombinaci s adriamyoinem.
Denně se Easnamenáva1 počet myší, jenž přežil a vyjadřoval se jako procentní medián přežití léčených skupin myší ve srovnání s mediánem přežití srovnávací skupiny, jehož hodnota byla určena jako 100 2.
Tabu 1ka 4 l i no k slúLiceniriy č. ó a adriamycinu na prožití myší u nichž byla injokčně aplikována u buněk P388/ADR 1 sukemie. -dávky sloučeniny e.t> a adriamycinu jsou vyjádřeny jako my/kg hmotnosti těla -sloupec "Přežité Dny" je dán mediánem dne smrti po inokulaci množství 1x10^ buněk P388/ADR ve dni Os uvedeným minimálním a maximálním počtem "přežitých" dní. což je vyjádřeno v sávorkách -sloupec ” M8T*' uvádí medián procent léčených skupin myší ve srovnání s mediánem prosí tých myší ve srovnávací skupině, jehož hodnota byla určena jako 100 % -sloupec "d Změna vs ADR" udává rond i 1 v HTT u rušných skupin ve srovnání s MST skupiny, kde je aplikován pouse adr i amyc i n 51 I * · • · · * • * ·*· 4 « » * * · · » · Τ -, Κ, . } λ, - r* -f
i α>.< u k Ivo. l-· A S1ouóeni na č 6 ňdriamycin Přežité dny M3T7 7 Zmén v: (mg/kg) (mg/kg) med (min - max) ADR 0 0 11 (10-14) 100 13 0 1,25 13 (12-15) 1 10 0 40 0 11 (10-14) 100 - 18 J I-· i v 0 10, 5 ( i 0 - i 3) 05 - 23 b 0 tl (10-13) 100 - 13 4, 5 0 10,5(10-12) 05 - 23 1,2b 0 1 1 , lo ( 1 0 16) 1 05 - 1 J 0,63 0 11 (10-12) 100 - 18 2.0 1,25 15,5Í 14-17) 1 4 1 23 1 0 \ ( 2b -j t-ϊ ( 1 ,1.00^ i -e e X -T liiU / H ' } / l ·_' O i O 5 1,25 14.1 >μ - ho 1 /2 i 1 i 'i 2, 5 1,25 14. ’·( 10-20) 1 32 1 4 1,2b 1,25 15 (14-17) 1 36 1 3 0, ba 1,25 14.5í14->30) 1 32 1 4 _ .. _ _ - ...... _ . ______ _______ ____
Zj i št ř-nó údaje v Tabulce O t ukasi: j 1 . ito u skupí ny myší, ješ byly léčeny sloučeninou č. 6 společně s adríamycinem je medián doby přežilí (MST) do 1 š i o 14 as 23 %, nož u skupiny kde byl aplikován pouse adr i umyc i n. D_ _ P ř i k I ad y k o m po sic Následuj i ci formulace doknnyntu} i 1 yp i cl:ó farmaceutické komposice ve formě jednotkové dávky, podle tohoto vynálesu, která je vhodná pro systémovou nebo lokální 52 «»« * • * * • « » * * * « * ·*· *··* ,-ιp] i ka.o i t‘.'ΓI okrονη'/κ ž i voč i chúm,
Termín "účinná složka" (ň.I.), ienž byl použit pro tyto příklady se vytahuje ku sloučenině vzorce (I), k jej í tl- oxidové formě, k farmaceuticky nezávadným kyselým nebo zásaditým solím, nebo k jejich stereochem i cky izomernírn formám. Př í k ! ad D.____1__: Or á 1 n i__roztoky
Rozpustí se d g nethy1 - 4-hýdroxybensoátu a 1 q propyl4· hydroxyhonrjoátu ve 4 i horké přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí prvních 10 y 2,3-dihydroxybutundiové kyseliny a potom ještě 20 y ř\, I . Druhá část roztoku, se skládá se zůstatku prvého roztoku, k němuž se přidá 12 1 1,2, ?-propantr i o 1 u a 3 1 7()k rout oku. sorbitolu. Rozpustí se 40 y sacharinu sodného ve 0,':"· 1 vody a přidá se 2 ml malinové a 2 ml angrostové- esence. Tento ror.tok se s louč i s předchozím, k doplnění objemu na 20 i v přidá voda, čímž vzniká orální roztok s koncentrací 5 my aktivní s 1 ožky Λ. .1. v podané čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok so naplní do vhodných obalů. Př i k l ad E> . 2 - Kaps 1 o
Intenzivně se promísí 20 y Λ. I. , 6 g 1 aury 1 sul fátu sodného, g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 y koloidrií ho oxidu křemičitého, a 1,2 y sloarátu hoř·π m t ého . Výsledná uinčs ne následně plní do 1000 vhodných inertních že lati nových kapslí, každá kapsle obsahuje 20 my aktivní složky Λ.1, Přiklad b, j : _ Tab l_et>* potažené filmem Příprava jádra tablet ··* 4 » » · » ·*»« # • ♦ * »*· i' ;T.Č.'J 2J5 y ú·.'; i isnw u i ožk.y A, I. . . 570 g 1 aktózy a '200 g škrabu a poté :jt> sinés o v 1 hc í rosLokon , jenž ob s a h u j o 5 g d i :> do o y ls u 1 ť é t a 3 o d π ó ho .i 1 0 g po 1 y v i rijjpyro 1 i donu v asi 200 ml vody. Vlhká prášková směs 'oί.Θ :-;e přidá 100 y rn i krokrysta 1 i cké co 1 u 1 ósy a 15 y hydrogenovaného rostlinného oleje. Všechno se dobré promící a st. lácí do tablet tak, že no získá 10000 Labi fit, každá obsahuje 10 mg účinné složky. se prcoíéva, r-U3 1 ope proseva. K roztoku 10 g melhy 1 ce 1 ul ózy v 75 ml domte; : .váného ethanolu se přidá ros. Lok 5 g * L hy 1 ce 1 u 1 úzy rozpuštěné v o 150 ml dich1 ořmeLhánu. Poté se přidá 75 ml d i ch1cirmo t hanu a i·', «š. , .J ΓΓ. i 1.2 , 3 - p <J póly ethyl eng1ykolu To n i o x o:-! t o k př i pi' i dá , 5 y a po 1 y v i nyp yro1 i donu a vše c dno se homoyo t a . b ] C b na i parat uřo propnntri o 1u. Mimoto se roštανí 10 u a rozpustí se v 75 mi cl i chl ořme Lhánu . i dá k předchozímu a ke vzniklé směsi se oktodekanoátu horečnatého, 5 30 ml končeni»' ovane b iirovr.é suspenze ::uje . Touto směs i m potahuj í jádra kř i k l ed l· . A I niekon i roztok
Rozpust i se 1,S g m eLhy1 A - hydr ouybnnzoátu a 0, 2 g propyld-hydr oxyba ns.oátu v objemu ,11 o í i\ 1 ; i 1 ,,s . J . d i a·ji. ké vody určené pro ini akce. Po o o Mas ení asi na ‘'O °C se r:a Ίí chán i přidá 4 g k yso l i riy ml očně 0, 05 g propy ! eg 1 yko l Li ; ; g akt ivn1 s1oi ky A. i.. Roztok se ochladí n .:3 pokojovou t oplotu .a doplní sc- v o dou určenou pro i n j okee na objem 1 1, čímž se konoontrao í A. I. A mg/m 1 Ree:;tok se t i i Lras i ster i 1 i suj o a P1 n í do sto r i 1 p. ich obal ú, 54 54 f ' i ,-1.. . Ρν· i Ϋ \ r\ Π ^ 1 ožky A . i , v roral>: iku :ju 1 1 ny V·' e 3 b m 1 r 0 m ta v í 12 g povrvhr :»v&
Bylo rozpuštěno 3 g aktivní 3 g A. 3 -dih y d r oxy b utandi o v 6 V; & dobiv,· ο τη & s s e př 1 t o p loto Kvahuo í 100 ks cípku, 10 l<em,. Z í f.i : 1: 1 f 0 r um. k t ti re '30 mg/ml A. I . po1ys t hyle ny1yk o 1u 400 . Mimoto r.u· akt i vn í látky spolu s 300 g tr i glyccr i dů. Tato směs pros í s l r; i'ůvodn í ti 3? OS °C rval1]ť do pf i c o m S k a ž dý o b a a h u j
Claims (3)
- 55 55 i·* · f • ♦ « »· *· 4 · t • · * · • # «Μ· * · * ·· * ť A 1 fc. Η 1 U V L\ Π Λ K U F, Ϊ 1. Sloučenina vsorco (I) R A(D. v i-"1 f o r mě ti - oxidu, její stereochemicky inoraerni forffla, kde tečkovaná čára je volitelná vazba; n je 1 nebo 2 R* je vodík; halogen; subst i tuovaný 1 nebo formy 1 : Ci 4alkyl; C i -íalkyl substituentv každý nezávisle vy braný z hydroxy skup i n >b C i ..M 1 ky l 0 >: y okup i ny, č'i - 401ky1 1- “j V,'. V*-» /“« 1 i\..u J.IÍJ, T , 1 0/ Ι'-Ό./ skup i ny .· í m i dar: oy 1 u., + u- hi ožo1ylu, no bo oxaz :o 1 y 1 u : nebo r ad 1 kál vz oroe v CO OR' i·, ( a - 1 ) : _ v.. co - r:·: t,Rv ( a .:) ; - X - CO - R1' lj { a - Λ) ; kde X J 0 př i má v ,r:ba, Ci .. 4 a lkán di yl, Ca.. sj a 1 k e nd i • t i / R-' j 0 vod í k; Ci - í x a 1 k y 1 : Ar; H et ; C‘i- p a 1 ky 1 sub st 1tuovaný Ci - 4 a 1 k y 1 oxy skup i nou , C 1 - 4 a lk y1oxykarbony1C1 - -t a t ky í oxy sk up i ncu, Ar n obo Ho t R'1 :i R / i e ne záv 1 3 le kaž dé vod í k ne bo C1 4 alkyl R 1 u 1 0 i n i dar: ;o 1 y 1 , th i au olyl nebo οχίΞΟ1y1 ; R-’· i e vod 1 i V Lil., ha 1 cn C 1 - Λ U 1 ky 1, hydr oxy ' t -.1 alkyl . Cl . 4 a 1 k y 1 oxykarbnny1 - k arboxyl i formy 1 nebo fen y 1 ; R-! je vodík, Ci . 4alkyl nebo G i .. 4α 1 ky 1 oxy skupina; * ♦ · ♦ · * • ««*% * • · * * · « f Φ « ·* · #«· I f • « * *« ·* : j a v r.d i k , ha 1 onen, C 1 - 4 a ] k y i ; C i _ 4 3 1 k y 1 ony rabu h 1 I oyenC 1 - 43.1 ky 1 ; v y 1 n phr, ý· '· ' :· í ·· dve·3mocny radikál vr.orce - CH;;· - , -CH2- C Hs neh0 -CH-CH-; uojištu] ící, ňc když je tečkovaná čára vaubou, pak Z1 je líné než -CH2- Z.’’ 3 o dvoj mocný rad i kál vaorce -CHOH c. Ha . - 0 - CH.’ - , - c ( - 0) - CH.: ne bo -C(=MOH) CH- ; Ά-Ε- 3 e dvoj mocný radikál v sorce -V CR:;í ~ CH í b > CH“CRSY- ( b - 2) ; CH-CR8 Cli = CH - (b-3); -CH-CH-CRS ^ CH- (b - λ ) ; nebo CH---CH’CÍI-CRB - c b-b); rý, c r . i ý dá R* je neaávii; te vodík, ha log^n, C1-4alkyl, C i.. 4a t ky I oxy skupina, hydroxyC i - ·ια l ky 1 , hydroxykarbony 1 C i - -i· il V.y 1 . formy l , karboxyl , ot-hony 1 subst i luovaný horho:;y 1 cín, nebo cthonyl subst i tuovaný C i. 40 i ky I karbony 1 om: idó V jo neuávisle dvoj mocny radikál vno r·. :·> , ý nebo -IIR''-; k d1 v R,J je vodík, C i -4a 1 ky 1 nebo C 1.4a 1 ky l karbony 1 , · ;·>’ t m '· vesb ' C 1 . t>ul kand i y 1 ; C 1 o a 1 kand i y 1 - ouy · C't _0nl kondiyl ' Ci .. o o 1 kand 1 y 1 oxy skupina; karbony 1 ; 1 - t> a 1 kand i y 1 karbony 1 : C 1 - pa 1 kand 1 y 1 oxy skup i na subst i ί,υοναπά hydroxy skupinou: nebo C; -ó-alkandiyl subst i t.uovaný h>vkO;-:y nebo -ΪΙΟΙΪ skupinou; .1 -· p’:· j r, i váb-' nebo C 1 - pa ! ka nd i y 1 : Q 3 ů ťonyl: feny 1 substituovaný j ·: dn í m noh.* dvorná subsst. 1 (.'..lení,'/ vybranými s vodíku, halogenu, hydrox;·· skupiny, ť i - 4-i 1 V.y 111 . (.'1 4a i ky 1 α 1 l.o:-:y skupí ny nebo ha I ogonu i 401 ky 1 u: naťtaleny1 ; na i' talony 1 subst i tuovany j -dn · r. nebo dvěma subsl i tuenty vybraným i n vodíku, - 57 Φ » ··· * · ♦ ··» «Μ» halogenu, hydroxy skupiny, Ci --ijlkylu, C i - 4J1kyloxy s k v -- i r* y •Ί \ , ! T h i 1 i r mi j ·-·nř' 1 .i a 1 L- -y j ěi - ridiny1: ρ···*γ ; d i nv 1 sub S t 1 tuo vany jod η í τη nebo dv 0 m,a sub st i tuonty vybraným i od í ku, ha log ě nu . r do ,.i ' v V ; >- . ; p i ny , i-' í . i „i 1 k y 1 lí , C i .. 4 0. 1 kyl o x y ; k up i r; y nebo h a 1 7 0 nCa 1 kyl u; ohinol inylI nebo chi no 1 i ny ! sub st i tuo vany j od π í m n ob o dvorná r-vjbst i L uont y vyl i r on y.r.; \7 od í ku. h a 1 o gen u , hydroxy skup-1 ny. 1 - 4 1 k y lu. f' , 1 l.o;·; y rkup i n l·’ n ebo ha ’ ogenC i .. ; o Ikylu; ] L í r ny 1 no l'1 ť o n y 1 11 bst ituovany 1,2 n e b o sufost. i tucnty, přičemž každý je nezávisle vybraný z vod í ku, halogenu, Ci-aalkylu nebo C t . gu 1 ky 1 oxy skupiny; l je furany1: furanyl substituovaný Ci.jalkylen, C i ,;a 1 ky 1 a 1 ko;: y skup i nou nebo hydroxy'" :i 1 k.y 1 om ; oxar.ol yl ' oxarjo lyl substituován:-' Cj - .íal kýlem nebo C i -lalkyloxy «kup i noui nebí j ohi noli nyl.
- 2. Sloučenina podle nároku t, lede - A - B - jo dvojrr.0 :·ι·,γ r i d i 1: á 1 vaorce ( b - 2) , ( b - éO nebo ( b - 4) : a j e Z' kde· /.1 jo dvo j mocný rad i k.i 1 vnorce Cííg-CH.g· ne),o · C‘H.~ ·· , noh -.> Z j· Z·' kd : 1>: j v; · .1 v i.> jpn, ny radikál vsorco ·"' ·" 1 Ί. ; -A! je: Ci -óalkandiyl , C i . 0a 1 kund í yl □:·;/ skupino., karbony 1 , C i _ ,·, a 1 kandi y ! oxy skupina subst i tuovaná hydrr:::y skup i >v o . ‘ -A’· jo přímá van ba nebo C i . pa 1 kund i y 1 : Q je ťer.yl , n aťta 1 ony 1 , . r ; 1; r; 1 . .'hinol inyl , : . ·.; sulxnk i tuovany ha 1 o genem, nebo Ci-ó a 1 ky 1 oxy skupinou, naftu lenyl subs t 1tuoVo ný halou·.: π ; Tf; i >: b o c i o 1 kyl ;upi no U .. pyr i .-1 L_ i. inyl s ubst itvovuny ha 1 ΟΠ : noin C i -1. . -’11 hyb vy s ;kup i noi ΓΚ: ho ti i no l i ny ! rabat ; l ι,ιον ΟΠ; • h. 1 oge:i o m n ·: 5' O 1 - 1 y, 1 kýle skup 1 nou; H 1 3 e v o d í l; . kia : 1 O rj ·· i· , f oi- myl ( . -Í L~.X 1 V. subs t iluovany hydrogy o kup i η í ;i u, nebo rad iká 1 : 'Γ. O 0. j 1 ’ kdo * J ' př i R v.rjbii n rř j”i Γ i c i - 1 d kon d i y 1 «'·* ’ -:1} vodí k , C i - i 2 α1ky1, Ar nebo C i - G a 11 :yl subs t i tuova n ý He t : V‘ = 1 J : ý T hydroxyC i . .ρ 1 ky 1 vodík ha 1ogen, 4 a 1 k y ’ f ormy 1 , nebo 58 • * # · · · · · · ··» » · * * · »« · · Ci - 4a 1ky1oxykarbony1; RJ je <· . 5 i . , : í i. v i ! i L' j-J ,/ ·. I r * ά 1 ». y t -,·.. vodík ' K'"* i c- v o d í k. , halogon, okUpim 3 ‘ :: 1 · ' 1 ' va::bou 3 . 3’ 1 o učen i no. pr-dl e 1-, to-robot; o 1 i v a nároků 1 a 3, kdo Z jo - CK - · CHa - : - Λ - B - jo - CH=CH - CH=CH: Λ 1 po - CH^ - CHu ·· . CIÍ2 - CHa - ("Ha nebo -O-CHa CH-- : - A·5 je ·· CIL: - : PA jo vodík, halogen, formy! , nebo rad i l. ά 1 vame-n ( λ - 1 ) kdo M jo pr i n·? vauba a RÍJ jo vodík, r'i - i a-a 1 ky L , Ar nebo C i - o a l ky 1 •jubrjt, i tne varv·· Ho t · R ’ j·· Τ:,·| i I' i .i a i I··.'.' 1 , ionty l , riohv Ci -.ia 11; y 1 oy.yk.ai' hony 1; R í ]- .1 vod í k; R4 je vod í k- nebo C i - 4 a 1 k ·)·. 1 ;’.r. y 1"·,:;,· up i na a t - .'.V· ě'V. :.p, li čára je να rb O u.. 3 1 ou co n i na rod 1 o r, Γ ·. ‘ o ke 1 , kdo 1 o ad on i Γ. ca i . methyle . 1 1 dih.y •3 1 ! r \ Γ n . Γ ,A . f ' l C 2 chinol i ny 1 not k<y ) l .myl ] o thy1 I - t • P· - ΐ -1 i i P. > 1 idon.l tJ T. 7 ; i dá :.:o 1 2 , 1 - M [31 hena á nepm 3 korbo 1 át; r, oba d i no h hy \ 6,11-di hydro - 1 1 - 1 3 - í i · t ( P - oři i no i i r>y i U.\£ ho; *. ’ .· ) i . r.y1 ! o t byl 1 A P i ρ·-·ϊ· i d i n y! i t ·. t . . r : d a ,v*r. 2 , i 11.3 be ne ano P in-if 3 dika y'pri : 1 át ri ?bo i lvy 1 c,, 1 cl i hyb v-O - 1 \ f 1 Γ *"1 _ f 1 -cy ·-!; i no ! i ny 1 ]?. t.h·-: C fy ΓΙ Id ) et.hy ! ] - Λ p i pe ri d i ny1 i den ] h u - i Ifi i darird 3,1 b J 1 ’!, · nna:: γ. i i i - karbony 1 át: methyl 1 4 i ! 1 ! ' 3 b - d i ;r. e t ti A ( 2 . -chi no 1 i r.y 1 rr. c tho vy) 1' '; r: y] 1 Methyl .! 3 p t P ' í Γί l r '.V Ϊ * 1 K, 1 . i i t. ' j d:hydro - ‘13/ i m i d A not:: , 1 bj [ 3 ! burv7 "1 *.~2 o p i n - a : - karbo ! ,H : V r * Ι-,ο-'ί 11 \J w í 1 / ·,. · .· 1 1 d i i .; ϊ;’·,; 1 ! í " t ' 1 • t ( t 2 ohí no! ; ny Ir ! h .· ,.; ·. 1 I 4 ny 1 i propy1] - 4 - p i r·'1 " 1 ["! ! Γ; ’ ‘ 1 1 r-3 i · n J - f'K 1 π i ,r.·.'! ;:. 1 · b ] 1 3 J h o no; l i ri - - 3 k a r 1ί ,:yl 3. : íiothy 1 o 11 .I i hy drn 1 · [ 1 f -· r 1. 1 / 3 om3,i 1 e;yy lir. o t :·. .1-, 1 t . pyl J O* 3·,·! 1 ' l -pi per ; diny! i r Ir·- n 1 -' i / - \ π i d:inot2. 1 i ! 1 · 1 be ra:. .ra : ,'p > i ; i 3 - k arbo.yy 1 át ' 1 íonyin-thexy) 1 f.3>r.y 1 othyl ] methyl 6, 11 -di hydro 1 1 [ ! - 59 59 * * · · • · 4 * 9 * · I »··*·· · ) » · * I «9 · »·· fl Λ ρ ; pcri dinv] i γ!γ·n J - - i p. i d oL :! 1. - P l f <) hn π-’.ί ~’pό i η -' ί - karbony 1 ÚL : a melhylb, 1 1 -di hydro - 11-11 [2- ί ·Ί- ( 1 - r·... l kuleny: η ;Λ Iv .·::;·· > · ' ethy 1 J - 4 - pi per i d i ny 1 i don ! - bří -tmi d.>:jot 1!, 1 - b Π b ] in-3- karboxy1 áL : ·λ - ό t. ·ηνη i roně Lrické ťt·.: ' li.’ lv‘ Ί · cl íčky n -i ι^Λνα dn nd i ·- tí i O. O 1 í . b kar n: 2couL ickú kompo nice uahi riu i i r; í far lil čl '-11 cul. i cl: ne:: úvací ny no;; i c a jako a\: t i v . 1 .: ·,; ' t., • 1 · 1: : ί π ϊ": uirionisL v i u 1 o ud e ri i n y ...... J _ A U ^ v- l. i _ i 4 v 1- * ... v-.-, -r. 1- -> 1 . i . u íu ........ . '-< i l ' 1 ^ V' M i * u* 1 n-j. /1 í .> Ζρύ.::η b y . i ί C · ·.. ί eui · 1 i C korr-r. o:.: ί b1 : , r > : \ [ nbroku b, vysmán jíoí t Ir., t.ur. npr-ut. i O 1 .« , úc i nn ir.no Sol v í uloudoniny η ó r o V; i :> v a r: ó i : V r: náro l.ů ! :Ě re- é-.c ’: · o y .-= :n í:; i r · c n “1 · · r: · d , :: ::· V Λ di riým v;:-; • "> ,·. 1 r·4! 'ili-inř-fnini podle kteréhoko 1 i v nároku t a:: ! pr· : · i . .1,- ’; .·; nrio "•:.i Λ .·?.> kc-ir.roni .'i c ·.·. :: ji ·" : Γ·ηη\· iriožijl.v í 1 oacori 11;>' i ! i I.toróho ku 1 i v r b? kowpor.ic i r-íkrnuj íoí íat-mcoul, i oky účinné , i ; , . i.. - .! lárnn inu :j.irr.o/.:L Jtlnérii-i : ·. :· r;·': kvenon i nit roičit, ; p:c j Io ct, í olei í , :· .'í-i i řv.idukt obeuhuj i í 2) kompon i o i n-ihrnu) í o i íc rr. iouil i cVy '.i " ί nn ' .'i .:v t. v i 'nmy yoJle kforéknV i.. r.. 1 r : .í : " ' . ’ ’ 60 60 « · • · * » · «·*· α ; arnice uk i cky nezávadný nosíc: b> -o komposici nahrnující L' arn >:αι:1 i oky Cy-r . ' * l 11 • · , : ; ! í a 10 ’ : . k .j 7!Í :;ayr i č i nených p.uLogooy a ťarmaceuL i cky norá vadný no?: i č jako ·.: i a li! ká η n i m u, a a n o: .s t a tri é m u π1 ? b o .rado.'1: a "·η í nu i youšr.kí př i léčení stavů nupríčiněných pat-ogony .
- 10, Sloučen i nu vLOrcc (Il-b! Q^A-Ow, χχ a—A1—\V (Π-b) (R4)n .•ni aul r · ) · její í' a r x a c i. v. t í o k. y r, ar. . ·" n é •at*?r-oofb::-m i cky i soiern í forma, kdo n : - 1 :a ty-: 0: ··’ j ν·>.-Π!- hdy.:, C i . !k;d hokyaiCí i .. 1 y' jo ťonyl sub st i tuovaný jedním nebe d · ’ ' V. "1 r < ' -· d i ku. vybr a [.yr h r: vod í I;o, íiy u;: r : Λ-, ty. ; i l I / y i C i i 1 r.y ' r.y:. k up i π / r- íobo ha 1 ogerď* · . y 11- y 1 u : n ; i lei ;:a 1' k nCuy 1 : ' : a 1 i a · k i;· u O.y \ . t \ t · vybr ' uy h vod í kr , y: ’ · ; ví : τ y ( ' i .11 a· [ -1 a 1 · : y kup i ny, hal agenC i . .i Λ 1 i.-. < 1 O J, i ·, ý L U ' > - . . ·: . i , , :;Unyl -1-: , - t , 1 . ·’ . · r*: í , , 1-, dv: n, i :; u buk 1 ku. vybr .anych r vod í ku. »*> K L . .J- ,d\ up1 ny n 1 -40 11: : a .·. Iky! o::y y kup i ny π 1 u.i h :· ! ayunC i Miky 1 u ‘ C h i no 1 i nebo c h i η o 1 i nyl sobu )‘u i ki.iov.iny j udn i m no bo d . . - , l· . -. bi tuonty V y Li - % mých r vodil: u, -i V,· r dr oka, o 1 ní bylo., y t . ,;alk y 1 o:·;·;. • skupiny nebo ::: hal og, η n C i u .i 11·: ! J - o 1 ... : 1 i;."i :í d · y 1 /" , . M , i i . . 1 . · < . 1 Cl . o a 11: m d i y 1 jy.yC \ .. 0η 1 ku; id i y 1 : bonrunou 1 • Ι\Δ jo urinů varta nebo C i -oal b.indiy 1 : a V jo halogen. · ‘ ’ r π · . I : .:: >' skupino nebo 61 • · · ···· 1 . Post up př í pravý s 1 oucen i r;y vn.orne ( 1 ) , vyan.ičuj í cí_ a) reakcí čin i dl:?. v,::·? i: on do rrsovoné ho i n i dnno 1 u A B/r\ NV^R' l· kde W pří?d::;tj-:Ují.' vhod no·. nor::;.·i' = .. i: r. vík. odstupu·] i c: í rjí.up i nu Q-A—OA — \V + H-N N-alkylace (i) (ΙΠ) (R )n dl) o - O ! i i ιό··!! :1-: t u VLiorco P :· Q-A2“W ; i n 11n , i ► - . i Oalkvlace (i) αν) j n i prolili ci. (R )n (γ) i;··:: i produktu vuorco f III) 1-1 · Λ 1 pv,:1. 1 . ·.··υ ; i··. i r.ou -'.'A r. λ ! ! : id i y 1 , C i a 1 korid i y 1 eiy skupinu neb o Ά . ,,,;.M:..índiy 1 o::/'"! r;.u 1 kund ; / 1 ovuu ^ : v.C -.:1::,-,::1 sloučeniny v r: o νυν o ' I i 5 kde ! - pC - d:it ..vuj o C i .. t_> u i 1: u j i ť.J i /! , 1.. i - o ·ν 1 u j : d1 y 1 o -e Cl , ,11. ve i i; · 1 .. / ; -λ 11:.ind i y ! 62n-A^-n ^ Va'"-cho + (ΙΠ) (XIX) (R4>n 0-Α2-0Νπ, d) přenínou π 1 oučoniny vsoret· ‘ 1 t -.· : L -Ϊ : . i Q-A2 — 0 Y_ <R4)n • * * * ·**· I · • # • · Φ ι · «t · IM I I M RJ A Bt—( y=(R1 < I - a) , kdo M prit-drrjt.;ivu j o č A1 — N M: na sloučeninu co vsorcou ( I - b' spňsobů ^ndmych no stavu techniky podle er i ϊ 11 ní: n j chCMalkyl-OH i ·· o í ·: ί ·! · · η Í n y mor t η í rr. r o:zpoušte d 1?.·:C^alkyl—0~C—CMalkyl O (I-n-1) on i dnen í rr. čmidlenoxidacevji' c l;· C T i > :v í T . .i i oučon i nu v f I . i > ·: př· í t omnout i i·:Ϊ i ny ; .· \ ( - : r[ .64 I *«»··· · * * ···· » · ♦ · · * · «4 » «··»«♦· ·· ♦ A B \ / \ /N M —-í '7=0 R1 R a-g) redukceOH va. * i i- -s i ·.,* \>t t jt> í p4 g - Γ* B uw clených schématech jsou definovány v nároku 1 .:· V T -Ί v ho z\n 2 odr l. upu jící skup : nu · ·;; 1 (Γ•'J i.eor. i r: vuorec C I) η-λ; ; 1 :h':ýr i 1' t P ^é ΓΌΓ.’ 1!H ÚTTíó TI·'; Γ7 t. . j. Vil f Γ Γ·hp_ ; '. · ·/ t r λ n s f o vv n ~i c π í v !.lij : li so l,o přeměnou sloučeniny vzorce (I) nu : . , ·.’1 i. r.: ·. .li :. i sul působením :: i .: ·..!;'. neb opačně y.··· ." .., ··' f orný kyselé ad i ční soli na volnou ;x ás-j.du řůraobon i m a 1 k á 1 i o, ·; ;};; j r p , "ořu'.: i: ás i 1 i i. 1 >. O i ;. í . , 1 : .... ·. ·.. I r 111 u I·.; ví., 1 V'. *. -o » A 1 a kyše 1 ou iii i on í r-,ů 1 působě n í sn kyše 1 i ny ·':· ni.. : 1 i n j. , paš i duj , 1 i so prípr. :ívou V-o:-:;:k. bo její cl. ‘. ·( eou! i... . : ... 1 > 1 .V. .. , di i'ořem . HO Q-A—O. q-a2-w' + {/A1—OH av) Λ (VI)ar-w I • · · ·*9* 65 *»· * « I • · · ·*9* 65 4 v\ p;l , ° t ?, 1 Γ-. ; . b .: ' : ‘ . J d? ť i no T : P ry/ n írnbu. 1 >) « v : vb: :\-í ‘ \ : : ící liO b o u !: l· η ; η - ir ct;: p- " dub t u :M U) ;.u nsnu];: - 1 . · V.t 1 ·'«n í ,J, > p 1-, T, lf.··, . 1 5 í -jl'! :::n i'··:-·· - ·· :v n 1. o r nu V o 1 nó li:·.· ! : ' , luiddu j gc í.-< :>, gc ^v- J r · j ; -5. ::5-:--- - -h-n i ! -- :::c!T.-rni formy. I
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96200755 | 1996-03-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ152998A3 true CZ152998A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CZ294060B6 CZ294060B6 (cs) | 2004-09-15 |
Family
ID=8223797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981529A CZ294060B6 (cs) | 1996-03-19 | 1997-03-11 | Kondenzovaný imidazolový derivát, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutické kompozice a prostředky s jeho obsahem |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6218381B1 (cs) |
| EP (1) | EP0888352B1 (cs) |
| JP (3) | JP3630434B2 (cs) |
| KR (2) | KR100330698B1 (cs) |
| CN (1) | CN1083453C (cs) |
| AR (1) | AR006271A1 (cs) |
| AT (1) | ATE241626T1 (cs) |
| BG (1) | BG62734B1 (cs) |
| BR (1) | BR9708140A (cs) |
| CA (1) | CA2237594C (cs) |
| CZ (1) | CZ294060B6 (cs) |
| DE (1) | DE69722389T2 (cs) |
| EA (1) | EA001004B1 (cs) |
| EE (1) | EE03773B1 (cs) |
| ES (1) | ES2200159T3 (cs) |
| HK (1) | HK1015769A1 (cs) |
| HR (1) | HRP970161B1 (cs) |
| HU (1) | HU224528B1 (cs) |
| ID (1) | ID16375A (cs) |
| IL (1) | IL124572A (cs) |
| MX (1) | MX9804426A (cs) |
| MY (1) | MY118282A (cs) |
| NO (1) | NO310659B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ330466A (cs) |
| PL (1) | PL193444B1 (cs) |
| SK (1) | SK284434B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801191T2 (cs) |
| TW (1) | TW527186B (cs) |
| WO (1) | WO1997034897A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA972351B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6544979B1 (en) | 1997-09-18 | 2003-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, N.V. | Fused imidazole derivatives for improving oral bioavailability of pharmaceutical agents |
| WO1999049848A1 (en) * | 1998-04-01 | 1999-10-07 | Rtp Pharma Inc. | Anticancer compositions |
| US6743794B2 (en) | 1999-12-22 | 2004-06-01 | Eli Lilly And Company | Methods and compounds for inhibiting MRP1 |
| US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| EP1401838B1 (en) | 2001-06-12 | 2014-03-26 | Janssen Pharmaceutica NV | Novel substituted tetracyclic imidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use as a medicine |
| NZ550723A (en) * | 2001-11-23 | 2008-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | The use of anti-histaminics for acute reduction of elevated intracranial pressure |
| GB0301736D0 (en) * | 2003-01-24 | 2003-02-26 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP2978765B1 (en) * | 2013-03-25 | 2018-05-02 | Crystal Pharma S.A.U | Methods for the preparation of alcaftadine |
| CN103408549B (zh) * | 2013-06-14 | 2016-01-20 | 苏州汇和药业有限公司 | 一种阿卡他定中间体的制备方法 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2418502C3 (de) * | 1974-04-11 | 1980-04-24 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Dichlorbenzyl- [2-( a -imidazolylbutyl)-phenyl] -äther und -thioäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4153719A (en) * | 1977-09-06 | 1979-05-08 | Sterling Drug Inc. | Aromatic diketones |
| JPS56125326A (en) * | 1980-03-07 | 1981-10-01 | Asahi Kagaku Kogyo Kk | Preparation of chlorinated phenoxytoluenes in high selectivity |
| US4794188A (en) | 1982-12-01 | 1988-12-27 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity |
| US4778931A (en) | 1982-12-01 | 1988-10-18 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain [3-(1-hydroxy hexyl-tetrahydro)naphthalenes], the corresponding naphthalenes having anti-inflammatory and anti-allergic activity |
| US4567184A (en) | 1982-12-01 | 1986-01-28 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies |
| US4588722A (en) | 1984-01-09 | 1986-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
| JPS61151176A (ja) * | 1984-12-24 | 1986-07-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤 |
| US4631287A (en) * | 1985-04-16 | 1986-12-23 | Usv Pharmaceutical Corp. | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| AU7100887A (en) * | 1986-04-07 | 1987-10-08 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Halogenated aromatic ethers and alcohol and aldehyde intermediates |
| JPS6475441A (en) * | 1987-09-16 | 1989-03-22 | Sumitomo Chemical Co | Production of optically active ether compound |
| JPH01254680A (ja) * | 1988-04-01 | 1989-10-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | 複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする殺菌剤 |
| DE69110685T2 (de) * | 1990-10-10 | 1995-11-09 | Schering Corp | Substituierte imidazobenzazepine und imidazopyridoazepine. |
| IL101850A (en) | 1991-06-13 | 1996-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | History 11-) 4-Pipridinyl (-Imidazo] B-1, 2 [] 3 [Benzazepine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| IL101851A (en) | 1991-06-13 | 1996-05-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | History 01 -) 4 - Pipridinyl - and Pipridinylidene (- Imidazo] A-1,2 [Pirolo, Thiano or Purano (] 3,2 [Azpin, their preparation and pharmaceutical preparations containing them and composition |
| GB9122590D0 (en) * | 1991-10-24 | 1991-12-04 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| DE69325805T2 (de) | 1992-02-06 | 2000-03-16 | Merrell Pharma Inc | Umkehr der mehrfachresistenz gegen medikamente durch triphenyl-piperidin derivate |
| US5629308A (en) | 1992-12-04 | 1997-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Imidazo [1,2-A] (pyrrolo, thieno or furano) [2,3-D] azepine derivatives |
| DE69425882T2 (de) | 1993-03-29 | 2001-01-11 | Basf Ag | 1-amino-3-phenoxy-propan-derivate als modulatoren bei multi-drug resistenz |
| ATE198480T1 (de) | 1993-07-13 | 2001-01-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiallergische imidazoazepine |
| US5486612A (en) * | 1993-12-14 | 1996-01-23 | Eli Lilly And Company | N-benzyl dihydroindole LTD4 antagonists |
| US5596008A (en) * | 1995-02-10 | 1997-01-21 | G. D. Searle & Co. | 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation |
| FR2731708B1 (fr) | 1995-03-13 | 1997-04-30 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| TW382017B (en) | 1995-12-27 | 2000-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives |
-
1997
- 1997-03-05 TW TW086102623A patent/TW527186B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 AT AT97908226T patent/ATE241626T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 ES ES97908226T patent/ES2200159T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 KR KR1019980703754A patent/KR100330698B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 CA CA002237594A patent/CA2237594C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 HU HU9900415A patent/HU224528B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 WO PCT/EP1997/001264 patent/WO1997034897A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-11 US US09/142,932 patent/US6218381B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 TR TR1998/01191T patent/TR199801191T2/xx unknown
- 1997-03-11 CZ CZ19981529A patent/CZ294060B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 EA EA199800586A patent/EA001004B1/ru unknown
- 1997-03-11 EE EE9800281A patent/EE03773B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 DE DE69722389T patent/DE69722389T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 IL IL12457297A patent/IL124572A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 SK SK662-98A patent/SK284434B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 PL PL97327985A patent/PL193444B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 JP JP53312197A patent/JP3630434B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 CN CN97192399A patent/CN1083453C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 KR KR1020017008287A patent/KR100349500B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 BR BR9708140A patent/BR9708140A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 NZ NZ330466A patent/NZ330466A/xx unknown
- 1997-03-11 EP EP97908226A patent/EP0888352B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-17 MY MYPI97001123A patent/MY118282A/en unknown
- 1997-03-18 ZA ZA972351A patent/ZA972351B/xx unknown
- 1997-03-18 AR ARP970101072A patent/AR006271A1/es unknown
- 1997-03-19 ID IDP970888A patent/ID16375A/id unknown
- 1997-03-19 HR HR970161A patent/HRP970161B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-11 NO NO19982124A patent/NO310659B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 BG BG102459A patent/BG62734B1/bg active Active
- 1998-06-03 MX MX9804426A patent/MX9804426A/es not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-20 HK HK99100695A patent/HK1015769A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-02 US US09/775,524 patent/US6476018B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-01 JP JP2001167003A patent/JP4205319B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-02 US US10/187,665 patent/US20030087895A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-10-08 JP JP2003349802A patent/JP4251447B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11964989B2 (en) | KRas G12D inhibitors | |
| EP2044077B1 (en) | Derivatives and analogs of n-ethylquinolones and n-ethylazaquinolones | |
| KR102390276B1 (ko) | 마크로사이클릭 피리미딘 유도체 | |
| EP4310091A1 (en) | Pyrimidine-fused cyclic compound, preparation method therefor and use thereof | |
| JP2022531196A (ja) | オキサアザキナゾリン－７（８ｈ）－ケトン化合物、その調製方法及びその医薬用途 | |
| KR102455518B1 (ko) | ＲＯＳ1 저해제로서 치환된 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체 및 2,3-디히드로-1Ｈ-이미다조[1,2-ｂ]피라졸 유도체 | |
| CZ152998A3 (cs) | Deriváty imidozolu a farmaceutický prostředek na jejich bázi | |
| AU2021290208A1 (en) | Tricyclic compounds | |
| KR20220007111A (ko) | 키나아제 억제제로 사용되는 화합물 및 이의 응용 | |
| WO2021156787A1 (en) | Heterocyclic compounds as dihydroorotate dehydrogenase inhibitors | |
| WO2021084500A1 (en) | Fluorinated quinoline and quinoxaline derivatives as dihydroorotate dehydrogenase (dhodh) inhibitors for the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory diseases | |
| CN116600808A (zh) | 一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用 | |
| AU709683C (en) | Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators | |
| WO2023240138A1 (en) | Indazole containing macrocycles and their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100311 |