KR102455518B1 - ＲＯＳ1 저해제로서 치환된 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체 및 2,3-디히드로-1Ｈ-이미다조[1,2-ｂ]피라졸 유도체 - Google Patents

ＲＯＳ1 저해제로서 치환된 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체 및 2,3-디히드로-1Ｈ-이미다조[1,2-ｂ]피라졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I):
[화학식 (I)]
Figure 112016095371769-pct00151

의 치환된 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 및 2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 유도체, 및 또한 하기 화학식 (I')
[화학식 (I')]
Figure 112016095371769-pct00152

의 화합물에 관한 것으로서, 여기서, 변수들은 청구범위에 정의된 의미를 갖는다. 본 발명에 따른 화합물은 ROS1 저해제로서 유용하다. 추가로, 본 발명은 그러한 신규한 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물, 뿐만 아니라, 의약으로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

ＲＯＳ1 저해제로서 치환된 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체 및 2,3-디히드로-1Ｈ-이미다조[1,2-ｂ]피라졸 유도체{SUBSTITUTED 4,5,6,7-TETRAHYDRO-PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND 2,3-DIHYDRO-1H-IMIDAZO[1,2-b]PYRAZOLE DERIVATIVES AS ROS1 INHIBITORS}
본 발명은 ROS1 저해제로서 유용한 치환된 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 및 2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 유도체에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 그러한 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물, 뿐만 아니라 의약으로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
Ros1은 ALK 및 LTK 키나아제 도메인들의 서열 유사성을 기초로 하여 ALK 키나아제 및 LTK 키나아제와 밀접하게 관련된 수용체 타이로신 키나아제이다. Ros1 단백질은 여러 피브로넥틴-유사 리피트(repeat)를 함유한 세포외 도메인 및 세포질 키나아제 도메인으로 이루어져 있다. Ros1의 기능은 완전히 해명되지 않았지만, 피브로넥틴 도메인의 존재는 세포외 기질과의 세포 부착 또는 상호작용에서의 역할을 시사하고 있다. 그러나, 내인성 Ros1 리간드는 아직까지 동정되지 않았다. 성인 인간에서 이의 발현은 신장, 소뇌 및 위장관과 같은 여러 조직에서 검출된 반면, 다른 조직에서 낮거나 존재하지 않는 것으로 보인다. 성장하는 신장 및 장에서 이의 발현은 이러한 것이 상피-배엽간 전이(epithelial-mesenchymal transition)에서 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다. ROS1 결여 마우스는 건강하고 생존 가능하지만, 수컷은 불완전한 정모 세포 돌연변이를 야기시키는 부고환의 결함으로 인하여 불임성이다.
ROS1과 관련된 여러 별개의 게놈 재배열은 비-소세포 폐암(NSCLC), 아교모세포종, 담관암종, 대장암, 위 선암종, 난소암, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 흑색종, 및 염증성 근섬유모세포종을 포함하는 다양한 암에서 검출되었다. 이러한 재배열은 다수의 상이한 관계없는 단백질(unrelated protein)의 N-말단 도메인에 융합된 Ros1의 C-말단 키나아제 도메인을 함유하는 단백질을 야기시킨다. 수 개의 이러한 융합 단백질은 종양성인 것으로 보여진다. 섬유아세포에서의 발현은 이의 증식, 연질 아가(soft agar)에서의 성장, 및 마우스에서 종양을 형성시키는 능력을 증진시킨다. 뮤린 Ba/F3 세포에서의 발현은 이러한 것들을 성장을 위해 IL-3과 독립적으로 제공하고, 마우스에서 종양을 형성시키는 이의 능력을 증진시킨다[Takeuchi K, et al., Nat Med. 2012, 18:378-81; Gu TL, et al., PLoS One 2011, 6:e15640]. 종양성 Ros1 융합 속도는 NSCLC에서 1 내지 2%의 범위로 일반적으로 낮지만[Kim MH, et al., Lung Cancer 2014, 83:389-95; Takeuchi K, et al., Nat Med. 2012, 18:378-81; Davies KD, et al., Clin Cancer Res. 2012, 18:4570-9; Li C, et al., PLoS One 2011, 6:e28204; Rimkunas VM, et al., Clin Cancer Res. 2012, 18:4449-57], 다른 암에서 비교적 높을 수 있는데, 담관암종에서 최대 9%이고[Gu TL, et al., PLoS One 2011, 6(1):e15640], 스피조이드 (흑색종) 종양에서 17%이다[Wiesner T, et al., Nat Commun. 2014, 5:3116].
ALK 키나아제 도메인과 Ros1 키나아제 도메인 간의 유사성으로 인하여, 다수의 ALK 저해제는 또한, Ros1을 억제한다. Ros1 억제는 Ros1 융합 단백질을 발현시키는 공학처리된 Ba/F3 세포의 증식, 뿐만 아니라, SLC34A2-ROS1 융합을 잠복시키는 NSCLC 환자 유래 HCC78 세포의 증식에 악영향을 미친다. Ros1 억제는 또한, 마우스에서 Ros1 융합 단백질을 함유하는 공학처리된 Ba/F3 및 HEK293 종양의 성장에 악영향을 미친다.
최근에, Ros1에 대해 활성을 갖는 것으로 기술되는 다수의 저해제는 임상 시험에 들어갔다. 첫번째로, 크리조티닙(crizotinib)(Xalkori®)은 종양을 감소시키고 ROS1 재배열을 갖는 환자에서 생존을 현저하게 연장시키는 것으로 나타났다. 그러나, 초기 반응 이후에, 내성이 나타났고, 1개의 보고서에서 이는 크리조티닙 결합에 영향을 미칠 것으로 예상되는 Ros1 키나아제 도메인에서 G2032R 돌연변이와 연관되었다.
WO-2004/058176호에는 미토겐 활성화 단백질 키나아제-활성화 단백질 키나아제-2의 억제를 위한 비환형 피라졸 화합물이 기재되어 있다.
문헌[J. Med. Chem., 2011, 54, 5820-5835]에는 포스포디에스테라아제 서브타입-10 저해제로서 피라졸로 유도체가 기재되어 있다.
WO-2009/086129호는 일반적으로 간 X 수용체의 피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-기반 조절제에 관한 것이다.
WO-2009/108838호는 특정 세포 타입의 비정상 성장을 억제하기 위해 유용한 피라졸로[1,5-a]피리미딘 조성물에 관한 것이다.
EP1505068호는 NAD(P)H 산화효소 저해제로서의 피라졸로-[1,5-a]-피리미딘 유도체 및 유사체에 관한 것이다.
WO-2004/017908호는 칼슘 수용체 조절제를 제공한다.
이에 따라, 암, 특히 비-소세포 폐암(특히, 선암종), 담관암종, 아교모세포종, 대장암, 위 선암종, 난소암, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 염증성 근섬유모세포종, 유방암 및 만성 골수성 백혈병의 치료 또는 예방을 위한 새로운 방안을 여는, 신규한 Ros1 키나아제 저해제가 매우 요구되고 있다. 특정 구현예에서, 제1 흐름(first wave)의 Ros1 저해제의 억제를 무효화시키는 돌연변이에 의해 영향을 받지 않는 Ros1 키나아제 저해제가 요구된다.
이에 따라, 본 발명의 목적은 그러한 화합물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 화합물이 ROS1 저해제로서 유용하다는 것이 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물 및 이의 조성물은 암, 특히 비-소세포 폐암(특히, 선암종), 담관암종, 아교모세포종, 대장암, 위 선암종, 난소암, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 염증성 근섬유모세포종, 유방암 및 만성 골수성 백혈병, 등의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 또는 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure 112016095371769-pct00001
(상기 식에서,
y1은 CR7a 또는 N이며;
y2는 CH 또는 N이며;
R7a는 수소, 할로, 트리플루오로메틸 또는 시아노이며;
R7은 수소, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CH3), 메틸, -CH2OH, 할로 또는 시아노이거나;
y1이 CR7a를 나타낼 때, 이러한 R7a는 인접한 탄소 상의 R7과 함께 취해져서 -CH=CH-NH- 또는 -N=CH-NH-를 형성할 수 있으며;
X는 -CR1R1a-, 공유 결합이며;
R1은 수소 또는 C1-6알킬이며;
R1a는 수소; C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-6알킬; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬; 또는 -C(=O)-NR9aR9b이며;
R2a는 수소; C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 또는 -NR9aR9b, 시아노 및 C1- 4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬이며;
R2b는 수소 또는 C1-6알킬이거나;
R2a 및 R2b는 함께 취해져서 -CH2-CH2-, -CH2-NR2c-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NR2c-CH2- 또는 =O를 형성하며;
R2c는 수소; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된 C1- 4알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; C1- 6알킬옥시; 1개의 시아노 기로 치환된 C1- 6알킬; 또는 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬이며;
R3은 수소; C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 C1- 6알킬옥시로 치환된 C1-6알킬; 또는 1개의 R11로 치환된 C1-6알킬이며;
R4a는 수소; C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 C1- 6알킬옥시로 치환된 C1-6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된 C1- 6알킬카보닐-; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬카보닐-; R10aR10bN-C1- 6알킬카보닐-; C1- 6알킬-O-카보닐-; C1- 6알킬카보닐옥시-; 1개의 R11로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환된 C1- 6알킬옥시; C2- 6알케닐; C2- 6알키닐; 히드록시C2 - 6알케닐; 히드록시C2 - 6알키닐; C1- 6알킬옥시C2-6알케닐; C1- 6알킬옥시C2 - 6알키닐; 1개의 -NR10aR10b로 치환된 C2- 6알케닐; 1개의 -NR10aR10b로 치환된 C2- 6알키닐; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 -NR10R10b로 치환된 C1- 6알킬; -C1- 6알킬-C(R13)=N-O-R13; -S(=O)2-C1- 6알킬; -S(=O)2-NR9aR9b; 1개의 -(C=O)-R14로 치환된 C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 R14로 치환된 C1-6알킬; 1개의 R14로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 R14로 치환된 C2- 6알케닐; 1개의 R14로 치환된 C2-6알키닐; 또는 R14이며;
R4b는 수소이거나;
R4a 및 R4b는 함께 취해져서 =O를 형성하며;
Y는 -O- 또는 -C(=O)-이며;
Z는 -CHR6- 또는 -CH2-C≡C-이며;
R6은 수소; C1-4알킬-O-카보닐-; C1-4알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-4알킬; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1-4알킬; 또는 -C(=O)-NR9aR9b이며;
고리 A는 페닐 또는 6원 포화, 일부 포화, 또는 방향족 복소환이며, 상기 복소환은 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하며; 여기서, 페닐 또는 복소환은 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R8은 독립적으로 수소; C1-4알킬옥시; 히드록실; 시아노; C1-4알킬 또는 할로이거나;
Y-Z 치환체에 수반되는 원자에 인접한 원자 상의 R8 치환체는 Z의 R6 치환체와 함께 취해질 수 있으며, 이에 의해 고리 A는 Y-Z와 함께 하기 화학식 (a-1), (a-2), (a-3) 또는 (a-4)의 이중환을 형성하며:
[화학식 a-1] [화학식 a-2]
Figure 112016095371769-pct00002
,
Figure 112016095371769-pct00003
[화학식 a-3] [화학식 a-4]
Figure 112016095371769-pct00004
, 또는
Figure 112016095371769-pct00005
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소; 모노- 또는 폴리할로C1-4알킬; C1-4알킬카보닐-; C1-4알킬-O-카보닐-; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-4알킬; 또는 C1-4알킬옥시, 시아노, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소; C1-4알킬; 시아노C1-6알킬; 1개의 NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬; 1개의 -C(=O)-NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬옥시; C1-6알킬옥시C1-6알킬 (여기서, 각 C1-6알킬은 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환됨); R14; 1개의 R14로 치환된 C1-6알킬; -(C=O)-R14; C1-6알킬카보닐-; C1-6알킬-O-카보닐-; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬카보닐-; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬카보닐-; 1개의 -Si(CH3)3으로 치환된 C1-6알킬; 1개 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 -S(=O)2-C1-6알킬; -S(=O)2-NR9aR9b; 1개의 -S(=O)2-C1-6알킬로 치환된 C1-6알킬 (여기서, -S(=O)2-C1-6알킬은 1개 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환됨); 1개의 -S(=O)2-NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬; 1개의 -NH-S(=O)2-C1-6알킬로 치환된 C1-6알킬 (여기서, -NH-S(=O)2-C1-6알킬은 탄소 상에서 1개 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환됨); 1개의 -NH-S(=O)2-NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1-4알킬; 또는 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-4알킬이며;
R11은 시아노; -NR10aR10b; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬옥시; -S(=O)2-C1-6알킬; -S(=O)2-NR9aR9b; -NR13-S(=O)2-C1-6알킬; -NR13-S(=O)2-NR9aR9b; C1-6알킬카보닐옥시-; -C(=O)-NR10aR10b; -O-C(=O)-NR10aR10b; -COOH; -P(=O)(OH)2; 또는 -P(=O)(O-C1-4알킬)2이며;
R12는 -NR9aR9b, C1-6알킬옥시, 또는 시아노이며;
R13은 수소 또는 C1-4알킬이며;
R14는 C3-8시클로알킬; 또는 옥소, C1-4알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-6알킬옥시 및 NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4원, 5원 또는 6원 포화된 복소환이며;
x1은 CR5a 또는 N이며;
x2는 CR5b 또는 N이며;
x3은 CR5c 또는 N이며;
각 R15는 독립적으로 수소, 메틸, 할로, C1-4알킬옥시 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5a 및 R5c는 각각 독립적으로 수소; 히드록실; 시아노; 할로; C1-6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬옥시; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬; 1개의 시아노로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시C1-6알킬 (여기서, 각각의 C1-6알킬 기는 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환됨); C2-6알케닐; C1-6알킬-O-카보닐-; C1-6알킬옥시; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-6알킬옥시; C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시 (여기서, 각각의 C1-6알킬 기는 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환됨); 1개의 시아노로 치환된 C1-6알킬옥시; 및 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5b는 수소; C1-6알킬; 1개의 시아노로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬; 히드록실; 시아노; 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬옥시; 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-4알킬; C2-6알케닐; C1-4알킬옥시; -Si(CH3)3; 1개의 R12로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬-O-카보닐-; 또는 1개의 R12로 치환된 C1-6알킬옥시이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 (I')의 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 또는 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 (I')]
Figure 112016095371769-pct00006
상기 식에서,
y1은 CR7a 또는 N이며;
y2는 CH 또는 N이며;
R7a는 수소, 할로, 트리플루오로메틸 또는 시아노이며;
R7은 수소, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CH3), 메틸, -CH2OH, 할로 또는 시아노이거나;
y1이 CR7a를 나타낼 때, 이러한 R7a는 인접한 탄소 상의 R7과 함께 취해져서 -CH=CH-NH- 또는 -N=CH-NH-를 형성할 수 있으며;
X는 -CR1a-이며;
R1a는 수소; C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬; -C(=O)-NR9aR9b; C1- 6알킬-O-카보닐-이거나;
R2a는 수소; C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6알킬옥시카보닐; 또는 -NR9aR9b, 시아노 및 C1- 4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬이며;
R4a는 수소; 할로; C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 C1- 6알킬옥시로 치환된 C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된 C1- 6알킬카보닐-; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬카보닐-; R10aR10bN-C1- 6알킬카보닐-; C1- 6알킬-O-카보닐-; C1-6알킬카보닐옥시-; 1개의 R11로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환된 C1- 6알킬옥시; C2- 6알케닐; C2- 6알키닐; 히드록시C2 - 6알케닐; 히드록시C2 - 6알키닐; C1- 6알킬옥시C2 -6알케닐; C1- 6알킬옥시C2 - 6알키닐; 1개의 -NR10aR10b로 치환된 C2- 6알케닐; 1개의 -NR10aR10b로 치환된 C2- 6알키닐; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 -NR10R10b로 치환된 C1- 6알킬;-C1- 6알킬-C(R13)=N-O-R13; -S(=O)2-C1- 6알킬; -S(=O)2-NR9aR9b; 1개의 -(C=O)-R14로 치환된 C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 R14로 치환된 C1-6알킬; 1개의 R14로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 R14로 치환된 C2- 6알케닐; 1개의 R14로 치환된 C2-6알키닐; 또는 R14이며;
R4b 및 R3은 함께 취해져서 결합을 형성하거나;
R4a 및 R4b는 함께 =O를 형성하며, 이러한 경우에, R3은 수소; C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 C1- 6알킬옥시로 치환된 C1- 6알킬; 또는 1개의 R11로 치환된 C1-6알킬이며;
Y는 -O- 또는 -C(=O)-이며;
Z는 -CHR6- 또는 -CH2-C≡C-이며;
R6은 수소; C1- 4알킬-O-카보닐-; C1- 4알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-4알킬; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1-4알킬; 또는 -C(=O)-NR9aR9b이며;
고리 A는 페닐 또는 6원 포화된 또는 일부 포화된 또는 방향족 복소환이며, 상기 복소환은 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하며; 여기서, 페닐 또는 복소환은 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R8은 독립적으로 수소; C1- 4알킬옥시; 히드록실; 시아노; C1- 4알킬 또는 할로이거나;
Y-Z 치환체를 지닌 원자에 인접한 원자 상의 R8 치환체는 Z의 R6 치환체와 함께 취해지며, 이에 의해 고리 A는 Y-Z와 함께 화학식 (a-1), (a-2), (a-3) 또는 (a-4)의 이중환을 형성하며:
[화학식 a-1] [화학식 a-2]
Figure 112016095371769-pct00007
,
Figure 112016095371769-pct00008
[화학식 a-3] [화학식 a-4]
Figure 112016095371769-pct00009
, 또는
Figure 112016095371769-pct00010
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소; 모노- 또는 폴리할로C1 - 4알킬; C1- 4알킬카보닐-; C1- 4알킬-O-카보닐-; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C1- 4알킬옥시, 시아노, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; 시아노C1 - 6알킬; 1개의 NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 -C(=O)-NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된 C1- 6알킬옥시; C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬 (여기서, 각 C1- 6알킬은 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환됨); R14; 1개의 R14로 치환된 C1- 6알킬; -(C=O)-R14; C1- 6알킬카보닐-; C1- 6알킬-O-카보닐-; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬카보닐-; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬카보닐-; 1개의 -Si(CH3)3으로 치환된 C1- 6알킬; 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 -S(=O)2-C1- 6알킬; -S(=O)2-NR9aR9b; 1개의 -S(=O)2-C1- 6알킬로 치환된 C1- 6알킬 (여기서, -S(=O)2-C1- 6알킬은 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환됨); 1개의 -S(=O)2-NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬; 1개의 -NH-S(=O)2-C1- 6알킬로 치환된 C1- 6알킬 (여기서, -NH-S(=O)2-C1- 6알킬은 하나 이상의 할로 치환체로 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환됨); 1개의 -NH-S(=O)2-NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 4알킬; 또는 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R11은 시아노, -NR10aR10b; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬옥시; -S(=O)2-C1- 6알킬; -S(=O)2-NR9aR9b; -NR13-S(=O)2-C1- 6알킬; -NR13-S(=O)2-NR9aR9b; C1- 6알킬카보닐옥시-; -C(=O)-NR10aR10b; -O-C(=O)-NR10aR10b; -COOH, -P(=O)(OH)2; 또는 -P(=O)(O-C1-4알킬)2이며;
R12는 -NR9aR9b, C1-6알킬옥시, 또는 시아노이며;
R13은 수소 또는 C1-4알킬이며;
R14는 C3- 8시클로알킬; 또는 옥소, C1- 4알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, C1- 6알킬옥시 및 NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4원, 5원 또는 6원의 포화된 복소환이며;
x1은 CR5a 또는 N이며;
x2는 CR5b 또는 N이며;
x3은 CR5c 또는 N이며;
각 R15는 독립적으로 수소, 메틸, 할로, C1- 4알킬옥시 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5a 및 R5c는 각각 독립적으로 수소; 히드록실; 시아노; 할로; C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬옥시; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 시아노로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1- 6알킬 기는 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환됨); C2- 6알케닐; C1- 6알킬-O-카보닐-; C1- 6알킬옥시; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬옥시; C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬옥시 (여기서, 각각의 C1-6알킬 기는 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환됨); 1개의 시아노로 치환된 C1- 6알킬옥시; 및 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5b는 수소; C1- 6알킬; 1개의 시아노로 선택적으로 치환된 C3- 6시클로알킬; 히드록실; 시아노; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬옥시; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; C1- 4알킬옥시; -Si(CH3)3; 1개의 R12로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6알킬-O-카보닐-; 또는 1개의 R12로 치환된 C1- 6알킬옥시이다.
화학식 (I')의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 ROS1을 저해하는 것으로 밝혀졌고, 이에 따라, 암, 특히, 비-소세포 폐암(특히, 선암종), 담관암종, 아교모세포종, 대장암, 위 선암종, 난소암, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 염증성 근섬유모세포종, 유방암 및 만성 골수성 백혈병, 등의 치료 또는 예방, 특히, 치료에서 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 남성 피임(male contraception)에서의 유용성을 가질 수 있다.
화학식 (I), (I')의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 상술된 약리학을 고려하면, 이러한 것들이 의약으로서 사용하기에 적합할 수 있다는 것이 된다.
특히, 화학식 (I), (I')의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물은 암의 치료 또는 예방, 특히 치료에 적합할 수 있다.
본 발명은 또한, 암의 치료 또는 예방을 위한, ROS1의 저해를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 (I), (I')의 화합물, 및, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
하기에서 본 발명을 추가로 설명할 것이다. 하기 구절에서, 본 발명의 상이한 측면들이 더 상세하게 정의되어 있다. 그렇게 정의된 각각의 측면은 명백하게 반대로 명시하지 않는 한, 임의의 다른 측면 또는 측면들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 명시된 임의의 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 명시된 임의의 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 설명할 때, 사용되는 용어는 문맥이 달리 진술하지 않으면 하기 정의에 따라 해석되어야 한다.
임의 변수가 임의 구성요소에서 또는 임의 화학식(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (I'))에서 1회 넘게 발생할 때, 각 경우에서 이의 정의는 매번 다른 경우에서 이의 정의와 독립적이다.
"치환된"이라는 용어가 본 발명에서 사용될 때마다, 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명백한 것이 아닌 경우에, 이것은 "치환된"을 사용하는 표현에서 표시된 원자 또는 라디칼 상의 1개 이상의 수소, 특히 1 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1 또는 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 표시된 기로부터 선택적으로 대체되되, 단, 정상 원자가는 초과되지 않으며, 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리 및 치료제로의 제형화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 생성한다는 것을 표시함을 의미한다.
라디칼 또는 기가 본 발명에서 "선택적으로 치환되는" 것으로서 정의될 때마다, 이는 상기 라디칼 또는 기가 비치환되거나 치환된다는 것을 의미한다.
고리계에서 치환체로부터 돌출된 라인은 결합이 임의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있다는 것을 지시하는 것이다.
본원에서 사용되는 접두사 "Cx -y"(여기서, x 및 y는 정수임)는 제공된 기에서 탄소 원자의 수를 지칭한다. 이에 따라, C1- 6알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, C3- 6시클로알킬 기는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, C1- 4알콕시 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.
기 또는 기의 일부로서의 용어 "할로"는 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 총칭한다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 '모노- 또는 폴리할로C1 - 4알킬' 또는 '모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬'은 본원에서 정의된 바와 같은 C1- 4알킬 또는 C1-6알킬 기를 지칭하며, 여기서, 하나 또는 하나 초과의 수소 원자는 할로겐으로 대체된다. 1개, 2개, 3개 또는 그 초과의 수소 원자는 할로겐으로 대체될 수 있으며, 이에 따라, '모노- 또는 폴리할로C1 - 4알킬' 또는 '모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬'은 1개, 2개, 3개 또는 그 초과의 할로겐을 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 플루오로에틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸, 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1- 6알킬"은 화학식 CnH2n +1의 히드로카르빌 라디칼을 지칭하는 것이며, 여기서, n은 1 내지 6 범위의 수이다. C1- 6알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게, 1개 내지 4개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게, 1개 내지 3개의 탄소 원자, 더욱더 바람직하게, 1개 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 기는 선형이거나 분지될 수 있고, 본원에 명시된 바와 같이 치환될 수 있다. 첨자가 본원에서 탄소 원자 뒤에 사용될 때, 첨자는 명명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 지칭한다. 이에 따라, 예를 들어, C1- 6알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모든 선형 또는 분지된 알킬 기를 포함하고, 이에 따라, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸, 부틸 및 이의 이성질체들(예를 들어, n-부틸, 이소부틸 및 3차-부틸), 펜틸 및 이의 이성질체들, 헥실 및 이의 이성질체들, 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1- 4알킬"은 화학식 CnH2n +1의 히드로카르빌 라디칼을 지칭하며, 여기서, n은 1 내지 4 범위의 수이다. C1- 4알킬 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게, 1개 내지 3개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게, 1개 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. C1- 4알킬 기는 선형 또는 분지될 수 있고, 본원에 명시된 바와 같이 치환될 수 있다. 첨자가 본원에서 탄소 원자 뒤에 사용될 때, 첨자는 명명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 지칭한다. C1- 4알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모든 선형 또는 분지된 알킬 기를 포함하고, 이에 따라, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸, 부틸 및 이의 이성질체들(예를 들어, n-부틸, 이소부틸 및 3차-부틸), 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1- 6알킬옥시"는 화학식 -ORb를 갖는 라디칼을 지칭하는 것이며, 여기서, Rb는 C1- 6알킬이다. 적합한 알킬옥시의 비제한적인 예는 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, 2차-부틸옥시, 3차-부틸옥시, 펜틸옥시, 및 헥실옥시를 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1- 4알킬옥시"는 화학식 -ORc를 갖는 라디칼을 지칭하며, 여기서, Rc는 C1- 4알킬이다. 적합한 C1- 4알킬옥시의 비제한적인 예는 메틸옥시(또한, 메톡시), 에틸옥시(또한, 에톡시), 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, 2차-부틸옥시 및 3차-부틸옥시를 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1- 6알킬카보닐"은 라디칼 -C(=O)-C1- 6알킬을 지칭한다. 기 또는 기의 일부로서 용어 "C1- 4알킬카보닐"은 라디칼 -C(=O)-C1- 4알킬을 지칭한다.
용어 "C3- 8시클로알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 환형 포화된 탄화수소 라디칼을 지칭하는 것이다. 적합한 C3- 8시클로알킬의 비제한적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
용어 "C3- 6시클로알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 환형 포화된 탄화수소 라디칼을 지칭하는 것이다. 적합한 C3- 6시클로알킬의 비제한적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "C2- 4알케닐" 또는 "C2- 6알케닐"은 2개 내지 4개 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지된 탄화수소 기, 예를 들어, 비제한적으로, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-프로펜-2-일, 헥세닐, 등을 지칭한다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "C2- 4알키닐" 또는 "C2- 6알키닐"은 2개 내지 4개 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지고 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지된 탄화수소 기를 지칭한다.
용어 "시아노C1-6알킬"은 1개의 시아노로 치환된 C1-6알킬을 의미한다.
용어 "히드록시C2 - 6알케닐"은 1개의 히드록시로 치환된 C2- 6알케닐을 의미한다.
용어 "히드록시C2 - 6알키닐"은 1개의 히드록시로 치환된 C2- 6알키닐을 의미한다.
특히, 4원, 5원 또는 6원 포화된 복소환(예를 들어, R14의 정의에서)은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자, 특히, O 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다.
4원, 5원 또는 6원 포화된 복소환의 예는 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
1개 또는 2개의 질소 원자를 함유한 6원 방향족 복소환(예를 들어, 고리 A의 정의에서)의 예는 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
1개 또는 2개의 질소 원자를 함유한 6원의 부분 포화된 복소환(예를 들어, 고리 A의 정의에서)의 예는 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐은 변수 Y에 이의 질소 원자와 부착된다.
1개 또는 2개의 질소 원자를 함유한 6원 포화된 복소환(예를 들어, 고리 A의 정의에서)의 예는 피페리디닐, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 피페리디닐은 피라졸릴 고리에 이의 질소 고리와 부착된다.
R7a가 -CH=CH-NH-를 형성시키기 위해 인접한 탄소 원자 상에서 R7과 함께 취해지는 경우에, 알파 위치
Figure 112016095371769-pct00011
의 CH가 하기에 명확하게 도시된 바와 같이 y1의 위치에서 탄소 원자에 부착되도록 의도된다:
Figure 112016095371769-pct00012
R7a가 -N=CH-NH-를 형성시키기 위해 인접한 탄소 원자 상에서 R7과 함께 취해지는 경우에, 알파 위치
Figure 112016095371769-pct00013
의 질소가 하기에 명확하게 도시된 바와 같이 y1의 위치에서 탄소 원자에 부착되도록 의도된다:
Figure 112016095371769-pct00014
Z가 -CH2-C≡C-인 경우에, CH2 기는 변수 Y에 부착되도록 의도된다.
Y-Z 치환체에 수반되는 원자에 인접한 원자 상의 R8 치환체가 Z의 R6 치환체와 함께 취해질 때, 하기 화학식 (I-a-1), (I-a-2),(I-a-3) 및 (I-a-4)의 화합물이 형성된다는 것이 명백할 것이다:
[화학식 I-a-1] [화학식 I-a-2]
Figure 112016095371769-pct00015
Figure 112016095371769-pct00016
[화학식 I-a-3] [화학식 I-a-4]
Figure 112016095371769-pct00017
Figure 112016095371769-pct00018
본원에서 사용되는 용어 "피검체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이었던, 동물, 바람직하게, 포유동물(예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더욱 바람직하게, 인간을 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "치료적 유효량"이라는 용어는 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 찾고 있는, 조직계, 동물 또는 인간에 있어서 생물학적 또는 의학적 응답을 유발하는 활성 화합물 또는 의약품의 양을 의미하는데, 상기 응답은 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화 또는 역전을 포함한다.
"조성물"이라는 용어는, 특정한 양의 특정한 성분을 포함하는 생성물과, 직접적으로 또는 간접적으로, 특정한 양의 특정한 성분들의 조합에서 생기는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용될 때, "치료"라는 용어는 질환의 진행의 둔화, 방해, 저지 또는 중단일 수 있지만 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타낼 필요는 없는 모든 과정을 나타내는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 (I), (I')의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용될 때, 단지 실선으로 예시되고 솔리드 웨지(solid wedged) 또는 해시드 웨지(hashed wedged) 결합으로는 예시되지 않는 결합을 갖거나, 또는 달리, 1개 이상의 원자 주위에서 특정 배열(configuration)(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 표시된 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성체, 또는 2가지 이상의 입체이성체의 혼합물을 고려한다.
고리계들 중 하나가 하나 이상의 치환체로 치환될 때마다, 그러한 치환체는 고리계의 탄소 원자 또는 질소 원자에 결합된 임의 수소 원자를 대체할 수 있다.
이상에서, 그리고 이하에서, "화학식 (I)의 화합물"이라는 용어는 이의 입체이성체 및 이의 호변이성체 형태를 포함함을 의미한다.
상기 및 하기에서, 용어 "화학식 (I')의 화합물"은 이의 입체이성질체 및 이의 호변이성질체 형태를 포함하는 것을 의미한다.
이상에서 또는 이하에서 "입체이성체", "입체이성체 형태" 또는 "입체화학적 이성체 형태"라는 용어는 상호교환가능하게 사용된다.
본 발명은 순수 입체이성체로서의 또는 2가지 이상의 입체이성체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체를 포함한다.
거울상 이성체는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상 이미지인 입체이성체이다. 한 쌍의 거울상 이성체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.
부분입체이성질체(diastereomer)(또는 부분입체 이성체(diastereoisomer))는 거울상 이성체가 아닌 입체이성체이며, 즉, 이것은 거울상 이미지로서 관련되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 함유할 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열로 존재할 수 있다. 2가 환형 (부분) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열 중 어느 하나를 가질 수 있으며; 예를 들어 화합물이 2치환(disubstituted) 시클로알킬기를 함유할 경우, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학적으로 가능할 때는 언제든지, 거울상 이성체, 부분입체이성질체, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
모든 그러한 용어, 즉, 거울상 이성체, 부분입체이성질체, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 공지되어 있다.
절대 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 특정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나에 의해 특정된다. 절대 배열이 공지되지 않은 분할된 입체이성체는 이것이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 공지되지 않은 분할된 거울상 이성체는 이것이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다.
특정 입체이성체가 확인될 때, 이것은 상기 입체이성체에 다른 입체 이성체가 실질적으로 없음을 의미하며, 즉, 상기 입체이성체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성체와 결부됨을 의미한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 (R)로서 특정될 때, 이것은 이 화합물에 (S) 이성체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 E로서 특정될 때, 이것은 이 화합물에 Z 이성체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 시스로서 특정될 때, 이것은 이 화합물에 트랜스 이성체가 실질적으로 없음을 의미한다.
화학식 (I) 또는 (I')의 화합물 중 일부는 또한 그의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이들이 존재할 수 있는 한 이러한 형태는, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
결과적으로 단일 화합물이 입체이성체 형태 및 호변이성체 형태 둘 모두로 존재할 수 있다는 것이 된다.
치료 용도에 있어서, 화학식 (I), (I')의 화합물의 염 및 이의 N-옥사이드, 용매화물은 반대 이온이 제약상 허용가능한 것이다. 그러나, 제약상 허용가능한 것이 아닌 산 및 염기의 염이 예를 들어 제약상 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에 있어서 또한 용도를 찾을 수 있다. 제약상 허용가능하든지 허용가능하지 않든지 간에 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
이상에서 또는 이하에서 언급되는 제약상 허용가능한 부가염은 화학식 (I), (I')의 화합물, N-옥사이드 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는 치료적 활성 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함함을 의미한다. 제약상 허용가능한 산 부가염은 그러한 적절한 산으로 염기 형태를 처리함으로써 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모익산 등의 산을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기를 이용한 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
화학식 (I), (I')의 화합물 및 산성 양성자를 함유하는 이의 N-옥사이드 및 용매화물도 적절한 유기 및 무기 염기를 이용한 처리에 의해 그의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 리튬, 소듐, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어 일차, 이차 및 삼차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4가지의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린에 의한 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염, 및 예를 들어 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산에 의한 염을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 산을 이용한 처리에 의해 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용매화물이라는 용어는 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태와, 이의 N-옥사이드 및 제약상 허용가능한 부가염을 포함한다. 그러한 형태의 예로는 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이 있다.
하기에 기술된 방법에서 제조된 본 발명의 화합물은 거울상 이성체의 혼합물, 특히 거울상 이성체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있는데, 이는 당업계에 공지된 분할 절차에 따라 서로로부터 분리될 수 있다. 화학식 (I), (I')의 화합물 및 이의 N-옥사이드 및 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물의 거울상 이성체 형태의 분리 방식은 키랄 고정상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있되, 단, 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는, 특정 입체이성체가 요구될 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성된다. 이러한 방법은 유리하게는 거울상 이성체적으로 순수한 출발 물질을 이용한다.
이러한 응용의 프레임워크(framework)에서, 특히 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물과 관련하여 언급될 때의 원소는 천연 발생 또는 합성 제조된, 천연적으로 풍부하거나 동위 원소 풍부 형태의, 이 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 화학식 (I) 또는 (I′)의 방사성 동위원소 표지 화합물은 2H, 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택되는 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 2H, 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, 방사성 동위원소는 2H이다.
특히, 중수소화된 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용될 때, 단수형("a", "an" 및 "the")은, 그 문맥이 달리 명백하게 진술하지 않으면 복수형 지시 대상을 또한 포함한다. 예를 들어, "화합물"은 1가지의 화합물 또는 1가지 초과의 화합물을 의미한다.
일 구현예에서, 본 발명은
y1은 CR7a 또는 N이며;
y2는 CH이며;
R7a는 수소이며;
R7은 수소, -NH2, -CH2OH, 할로 또는 시아노이거나;
y1이 CR7a를 나타낼 때, 이러한 R7a는 인접한 탄소 원자 상의 R7과 함께 취해져서 -CH=CH-NH-를 형성할 수 있으며;
X는 -CR1R1a-이며;
R1은 수소 또는 C1- 6알킬이며;
R1a는 수소이며;
R2a는 수소; C1- 6알킬; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 또는 -NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 C1- 6알킬이며;
R2b는 수소이거나;
R2a 및 R2b는 함께 취해져서 -CH2-CH2-, -CH2-NR2c-CH2- 또는 =O를 형성하며;
R2c는 수소; 또는 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬이며;
R3은 수소; C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 C1- 6알킬옥시로 치환된 C1- 6알킬; 또는 1개의 R11로 치환된 C1-6알킬이며;
R4a는 수소; C1- 6알킬; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 또는 1개의 R11로 치환된 C1-6알킬이거나;
R4b는 수소이거나;
R4a 및 R4b는 함께 취해져서 =O를 형성하며;
Y는 -O- 또는 -C(=O)-이며;
Z는 -CHR6- 또는 -CH2-C≡C-이며;
R6은 수소; C1- 4알킬-O-카보닐-; C1- 4알킬; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1-4알킬; 또는 -C(=O)-NR9aR9b이며;
고리 A는 페닐 또는 6원의 포화된, 일부 포화된, 또는 방향족 복소환이며, 상기 복소환은 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하며; 여기서, 페닐 또는 복소환은 1개 또는 2개의 R8 치환체으로 선택적으로 치환되며;
각 R8은 독립적으로 수소; C1- 4알킬옥시; 시아노; 또는 할로이거나;
Y-Z 치환체가 지니는 원자에 인접한 원자 상의 R8 치환체는 Z의 R6 치환체와 함께 취해질 수 있으며, 이에 의해 고리 A는 Y-Z와 함께 하기 화학식 (a-1a), (a-2a), (a-3a), (a-4a) 또는 (a-4b)의 이중환을 형성하며:
[화학식 a-1a] [화학식 a-2a] [화학식 a-3a]
Figure 112016095371769-pct00019
,
Figure 112016095371769-pct00020
,
Figure 112016095371769-pct00021
,
[화학식 a-4a] [화학식 a-4b]
Figure 112016095371769-pct00022
, 또는
Figure 112016095371769-pct00023
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C1-4알킬을 나타내며;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C1- 6알킬-O-카보닐-; 모노- 또는 폴리할로C1-4알킬; 또는 1개의 히드록실 기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R11은 시아노; -NR10aR10b; 1개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된 C1- 6알킬옥시; -S(=O)2-C1- 6알킬; C1- 6알킬카보닐옥시-; -C(=O)-NR10aR10b; -COOH; 또는 -P(=O)(O-C1-4알킬)2이며;
R12는 -NR9aR9b, C1- 6알킬옥시, 또는 시아노이며;
R13은 수소 또는 C1- 4알킬이며;
R14는 옥소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5원의 포화된 복소환이며;
x1은 CR5a 또는 N이며;
x2는 CR5b이며;
x3은 CR5c 또는 N이며;
각 R15는 독립적으로 수소, 메틸, 할로, 및 C1- 4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5a 및 R5c는 각각 독립적으로 수소; 히드록실; 시아노; 할로; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬; C1- 6알킬옥시; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬옥시; 및 C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5b는 수소; C1- 6알킬; 1개의 시아노로 선택적으로 치환된 C3- 6시클로알킬; 시아노; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬옥시; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; C1- 4알킬옥시; -Si(CH3)3; 1개의 R12로 치환된 C1- 6알킬; 또는 C1- 6알킬-O-카보닐-인, 신규한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성체 형태, 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 (a-1), (a-2), (a-3) 및 (a-4)의 이중환이 하기 구조를 갖는 화학식 (a-1a), (a-2a), (a-3a), (a-4a) 및 (a-4b)의 이중환으로 제한되는, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은, 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다:
[화학식 a-1a] [화학식 a-2a] [화학식 a-3a]
Figure 112016095371769-pct00024
,
Figure 112016095371769-pct00025
,
Figure 112016095371769-pct00026
,
[화학식 a-4a] [화학식 a-4b]
Figure 112016095371769-pct00027
, 또는
Figure 112016095371769-pct00028
일 구현예에서, 본 발명은
y1은 CR7a 또는 N이며;
y2는 CH이며;
R7a는 수소이며;
R7은 수소, -NH2, -CH2OH, 할로 또는 시아노이거나;
y1이 CR7a를 나타낼 때, 이러한 R7a는 인접한 탄소 원자 상의 R7과 함께 취해져서 -CH=CH-NH-를 형성할 수 있으며;
X는 -CR1R1a-이며;
R1은 수소 또는 C1- 6알킬이며;
R1a는 수소이며;
R2a는 수소; C1- 6알킬; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 또는 -NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 C1- 6알킬이며;
R2b는 수소이거나;
R2a 및 R2b는 함께 취해져서 -CH2-CH2-, -CH2-NR2c-CH2- 또는 =O를 형성하며;
R2c는 수소; 또는 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬이며;
R3은 수소; C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 C1- 6알킬옥시로 치환된 C1- 6알킬; 또는 1개의 R11로 치환된 C1-6알킬이며;
R4a는 수소; C1- 6알킬; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 또는 1개의 R11로 치환된 C1-6알킬이며;
R4b는 수소이거나;
R4a 및 R4b는 함께 취해져서 =O를 형성하며;
Y는 -O- 또는 -C(=O)-이며;
Z는 -CHR6- 또는 -CH2-C≡C-이며;
R6은 수소; C1- 4알킬-O-카보닐-; C1- 4알킬; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1-4알킬; 또는 -C(=O)-NR9aR9b이며;
고리 A는 페닐 또는 6원의 포화된, 일부 포화된, 또는 방향족 복소환이며, 상기 복소환은 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하며; 여기서, 페닐 또는 복소환은 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R8은 독립적으로 수소; C1- 4알킬옥시; 시아노; 또는 할로이며;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C1-4알킬을 나타내며;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C1- 6알킬-O-카보닐-; 모노- 또는 폴리할로C1-4알킬; 또는 1개의 히드록실 기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R11은 시아노; -NR10aR10b; 1개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된 C1- 6알킬옥시; -S(=O)2-C1- 6알킬; C1- 6알킬카보닐옥시-; -C(=O)-NR10aR10b; -COOH; 또는 -P(=O)(O-C1-4알킬)2이며;
R12는 -NR9aR9b, C1- 6알킬옥시, 또는 시아노이며;
R14는 옥소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5원의 포화된 복소환이며;
x1은 CR5a 또는 N이며;
x2는 CR5b이며;
x3은 CR5c 또는 N이며;
각 R15는 독립적으로 수소, 메틸, 할로, 및 C1- 4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5a 및 R5c는 각각 독립적으로 수소; 히드록실; 시아노; 할로; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬; C1- 6알킬옥시; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬옥시; 및 C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5b는 수소; C1- 6알킬; 1개의 시아노로 선택적으로 치환된 C3- 6시클로알킬; 시아노; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬옥시; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; C1- 4알킬옥시; -Si(CH3)3; 1개의 R12로 치환된 C1- 6알킬; 또는 C1- 6알킬-O-카보닐-인, 신규한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성체 형태, 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
y1은 CR7a 또는 N이며;
y2는 CH이며;
R7a는 수소이며;
R7은 수소이며;
X는 -CR1R1a- 또는 공유 결합이며;
R1은 수소이며;
R1a는 수소; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬; 또는 -C(=O)-NR9aR9b이며;
R2a는 수소이며;
R2b는 수소이며;
R3은 수소; 또는 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬이며;
R4a는 수소; C1- 6알킬; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 또는 1개의 R11로 치환된 C1-6알킬이며;
R4b는 수소이거나;
R4a 및 R4b는 함께 취해져서 =O를 형성하며;
Y는 -O-이며;
Z는 -CHR6-이며;
R6은 수소이며;
고리 A는 페닐 또는 6원의 방향족 복소환이며, 상기 복소환은 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하며; 여기서, 페닐 또는 복소환은 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R8은 독립적으로 수소; 시아노; 또는 할로이며;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소; 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R10a 및 R10b는 각각 수소를 나타내며;
R11은 -NR10aR10b이며;
x1은 CR5a이며; x2는 CR5b이며; x3은 CR5c이며;
각 R15는 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5a 및 R5c는 각각 독립적으로 수소; 시아노; 할로; 및 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5b는 C1- 6알킬 또는 C3- 6시클로알킬인, 신규한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성체 형태, 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 C1- 6알킬이 C1- 4알킬로 제한되는, 다른 구현예들 중 임의 구현예에 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
y1은 CH이며; y2는 CH이며; R7은 수소이며; X는 공유 결합이며; R2a는 수소이며; R2b는 수소이며;
R3은 수소, 또는 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬이며;
R4a는 수소이며; R4b는 수소이며;
Y는 -O-이며;
Z는 -CHR6-이며; R6은 수소이며;
고리 A는 1개의 R8 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이며;
각 R8은 독립적으로 수소 또는 할로이며;
x1은 CH이며; x2는 CR5b이며; x3은 CH이며;
각 R15는 수소이며;
R5b는 C1- 6알킬 또는 C3- 6시클로알킬인, 신규한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성체 형태, 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 하기 제한들 중 하나 이상이 적용된, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다:
(i) y1은 CR7a 또는 N이며;
(ii) y2는 CH이며;
(iii) R7a는 수소이며;
(iv) R7은 수소이며;
(v) X는 -CR1R1a- 또는 공유 결합이며;
(vi) R1은 수소이며;
(vii) R1a는 수소; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬; 또는 -C(=O)-NR9aR9b이며;
(viii) R2a는 수소이며; R2b는 수소이며;
(ix) R3은 수소; 또는 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬이며;
(x) R4a는 수소; C1- 6알킬; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 또는 1개의 R11로 치환된 C1-6알킬이며;
R4b는 수소이거나;
R4a 및 R4b는 함께 취해져서 =O를 형성하며;
(xi) 고리 A는 페닐 또는 6원의 방향족 복소환이며, 상기 복소환은 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하며; 여기서, 페닐 또는 복소환은 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환되며;
(xii) 각 R8은 독립적으로 수소; 시아노; 또는 할로이며;
(xiii) R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소; 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
(xiv) R10a 및 R10b는 각각 수소를 나타내며;
(xv) R11은 -NR10aR10b이며;
(xvi) Y는 -O-이며;
(xvii) Z는 -CHR6-이며;
(xviii) R6은 수소이며;
(xix) x1은 CR5a이며; x2는 CR5b이며; x3은 CR5c이며;
(xx) 각 R15는 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
(xxi) R5a 및 R5c는 각각 독립적으로 수소; 시아노; 할로; 및 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
(xxii) R5b는 C1- 6알킬 또는 C3- 6시클로알킬이다.
본 발명의 다른 구현예는 하기 제한들 중 하나 이상이 적용된, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다:
(i) y1은 CH이며;
(ii) y2는 CH이며;
(iii) R7은 수소이며;
(iv) X는 공유 결합이며;
(v) R2a는 수소이며; R2b는 수소이며;
(vi) R3은 수소, 또는 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬이며;
(vii) R4a는 수소이며; R4b는 수소이며;
(viii) 고리 A는 1개의 R8 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이며;
(ix) 각 R8은 독립적으로 수소 또는 할로이며;
(x) Y는 -O-이며;
(xi) Z는 -CHR6-이며;
(xii) R6은 수소이며;
(xiii) x1은 CH이며; x2는 CR5b이며; x3은 CH이며;
(xiv) 각 R15는 수소이며;
(xv) R5b는 C1- 6알킬 또는 C3- 6시클로알킬이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R4a가 수소인 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1 및 R1a가 수소 이외일 때 R4a는 수소이이거나; R4a가 수소 이외일 때, R1 및 R1a는 수소인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y는 O인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 각 R8은 독립적으로 수소; C1- 4알킬옥시; 히드록실; 시아노; 또는 할로이거나; Y-Z 치환체에 수반되는 원자에 인접한 원자 상의 R8 치환체는 Z의 R6 치환체와 함께 취해질 수 있으며, 이에 의해 고리 A는 Y-Z와 함께 화학식 (a-1), (a-2), (a-3) 또는 (a-4)의 이중환을 형성하는, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 고리 A는 페닐 또는 6원의 포화된, 일부 포화된, 또는 방향족 복소환, 특히, 페닐 또는 6원 방향족 복소환이며, 상기 복소환은 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하며; 여기서, 페닐 또는 복소환은 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환되며; 각 R8은 독립적으로 수소; C1- 4알킬옥시; 히드록실; 시아노; C1- 4알킬 또는 할로인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 고리 A는 페닐 또는 6원의 포화된, 일부 포화된, 또는 방향족 복소환, 특히, 페닐 또는 6원 방향족 복소환이며, 상기 복소환은 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하며; 여기서, 페닐 또는 복소환은 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환되며; 각 R8은 독립적으로 수소; C1- 4알킬옥시; 히드록실; 시아노; 또는 할로인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 고리 A는 페닐 또는 6원 방향족 복소환이며, 상기 복소환은 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하며; 여기서, 페닐 또는 복소환은 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환된, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 고리 A는 페닐 또는 6원 방향족 복소환이며, 상기 복소환은 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 고리 A는 페닐인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 각 R8은 독립적으로 수소; C1- 4알킬옥시; 히드록실; 시아노; 또는 할로인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 각 R8은 독립적으로 수소; C1- 4알킬옥시; 히드록실; 시아노; 또는 할로이거나, Y-Z 치환체에 수반되는 원자에 인접한 원자 상의 R8 치환체는 Z의 R6 치환체와 함께 취해질 수 있으며, 이에 의해 고리 A는 Y-Z와 함께 화학식 (a-1a), (a-2a), (a-3a), (a-4a) 또는 (a-4b)의 이중환을 형성하는, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Z는 -CHR6-이며, Y는 O인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R8은 C1- 4알킬 이외의 것인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 고리 A는 페닐 또는 6원 방향족 복소환이며, 상기 복소환은 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하며; 여기서, 페닐 또는 복소환은 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환되며; 각 R8은 독립적으로 수소; C1- 4알킬옥시; 히드록실; 시아노; 또는 할로이거나; Y-Z 치환체에 수반되는 원자에 인접한 원자 상의 R8 치환체는 Z의 R6 치환체와 함께 취해질 수 있으며, 이에 의해 고리 A는 Y-Z와 함께 화학식 (a-1), (a-2), (a-3) 또는 (a-4)의 이중환을 형성하며; Y는 -O-인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 고리 A가 Y-Z와 함께 이중환을 형성할 때, 이러한 이중환은 화학식 (a-1), (a-2), (a-3) 또는 (a-4); 특히, (a-1a), (a-2a), (a-3a), (a-4a), (a-4b)인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R14는 옥소, C1- 4알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-6알킬옥시 및 NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5원 포화 복소환이며, 특히, R14는 옥소 또는 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 5원 포화 복소환인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R14는 1-피롤리디닐, 1,3-디옥솔란-4-일, 5-옥사졸리디닐, 3-옥세타닐 및 테트라히드로2-푸라닐로부터 선택된 5원 포화 복소환이며; 각각은 옥소, C1- 4알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, C1- 6알킬옥시 및 NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며; 특히, R14는 1-피롤리디닐, 1,3-디옥솔란-4-일, 5-옥사졸리디닐, 3-옥세타닐 및 테트라히드로2-푸라닐로부터 선택된 5원 포화 복소환이며, 각각은 옥소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1a는 수소; C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 또는 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R2a는 수소; C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 또는 -NR9aR9b, 시아노 및 C1- 4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 C1- 6알킬이며; R2b는 수소 또는 C1- 6알킬이거나; R2a 및 R2b는 함께 취해져서 -CH2-CH2-, -CH2-NR2c-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NR2c-CH2-를 형성하는, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R5b는 수소; C1- 6알킬; 1개의 시아노로 선택적으로 치환된 C3- 6시클로알킬; 히드록실; 시아노; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬옥시; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; C1-4알킬옥시; -Si(CH3)3; 1개의 R12로 치환된 C1- 6알킬; 또는 1개의 R12로 치환된 C1- 6알킬옥시인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R5b는 C1- 6알킬; 1개의 시아노로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬옥시; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; -Si(CH3)3; 1개의 R12로 치환된 C1- 6알킬; 또는 C1- 6알킬-O-카보닐-인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R5b는 C1- 6알킬; 1개의 시아노로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬옥시; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; -Si(CH3)3; 1개의 R12로 치환된 C1- 6알킬; 또는 C1- 6알킬-O-카보닐-이며; R8은 C1- 4알킬이 아닌 것인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 X는 -CR1R1a-; 특히 CH2인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 X는 공유 결합인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1 및 R1a는 수소인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 -Y-Z-는 -O-CH2-인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Z는 CHR6, 특히, CH2인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R3은 수소 또는 1개 또는 2개, 특히, 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R2a 및 R2b는 수소인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R4a 및 R4b는 수소인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R4a 및 R4b는 함께 취해져서 =O를 형성하는, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 x1 및 x3은 CH이며; x2는 CR5b인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 x2는 CR5b이며; R5b는 C1- 6알킬; 1개의 시아노로 선택적으로 치환된 C3- 6시클로알킬; 히드록실; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬옥시; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; -Si(CH3)3; 1개의 R12로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6알킬-O-카보닐-; 또는 1개의 R12로 치환된 C1-6알킬옥시인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R5b는 C1- 6알킬; 1개의 시아노로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬; 히드록실; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬옥시; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; -Si(CH3)3; 1개의 R12로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6알킬-O-카보닐-; 또는 1개의 R12로 치환된 C1- 6알킬옥시인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R5a 및 R5c는 각각 독립적으로 수소; 히드록실; 시아노; 할로; C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 -6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬옥시; C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1- 6알킬 기는 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환됨); C1- 6알케닐; C1- 6알킬옥시; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬옥시; 및 C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬옥시 (여기서, 각 C1- 6알킬 기는 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R15는 수소인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R15는 수소 또는 F, 특히, F인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R7a는 수소, 할로, 트리플루오로메틸 또는 시아노이며; R7은 수소, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CH3), 메틸, -CH2OH, 할로 또는 시아노인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R7a는 수소이며; R7은 수소, -NH2, -CH2OH, 할로 또는 시아노이며; 특히, R7은 수소인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 고리 A는 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이며; 각 R8은 독립적으로 수소; C1- 4알킬옥시; 시아노; 또는 할로이며; Y는 -O-이며; Z는 -CH2-이며; R15는 H이며; x1 및 x3은 CH이며; x2는 CR5b이며; R5b는 이소프로필인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 y1 및 y2는 CH이며; R7은 H이며; X는 공유 결합이며; R2a 및 R2b는 H이며; R4a 및 R4b는 H이며; 고리 A는 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이며; 각 R8은 독립적으로 수소; C1- 4알킬옥시; 시아노; 또는 할로이며; Y는 -O-이며; Z는 -CH2-이며; R15는 H이며; x1 및 x3은 CH이며; x2는 CR5b이며; R5b는 이소프로필인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 y1 및 y2는 CH이며; R7은 H이며; X는 공유 결합이며; R2a 및 R2b는 H이며; R4a 및 R4b는 H이며; 고리 A는 페닐이며; Y는 -O-이며; Z는 -CH2-이며; R15는 H이며; x1 및 x3은 CH이며; x2는 CR5b이며; R5b는 이소프로필인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 x1 및 x3은 CH이며; x2는 CR5b이며; R5b는 이소프로필인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 x2는 CR5b이며; R5b는 이소프로필인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 y1 및 y2는 CH인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R8은 수소인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R8은 이중환을 형성시키기 위해 Z의 R6 치환체와 함께 취해지지 않는, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 일반 반응식에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 서브그룹에 관한 것이다.
상기-명시된 구현예들의 모든 가능한 조합들은 본 발명의 범위 내에 속하는 것을 고려된다.
가능한 경우에, 상기에 나열된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물들에 대한 임의 고려되는 구현예는 또한 화학식 (I')의 화합물들을 기술한다.
일 구현예에서, 본 발명은
y1은 CR7a 또는 N이며;
y2는 CH 또는 N이며;
R7a는 수소, 할로, 트리플루오로메틸 또는 시아노이며;
R7은 수소, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CH3), 메틸, -CH2OH, 할로 또는 시아노이거나;
y1이 CR7a를 나타낼 때, 이러한 R7a는 인접한 탄소 상의 R7과 함께 취해져서 -CH=CH-NH- 또는 -N=CH-NH-를 형성할 수 있으며;
X는 -CR1a-이며;
R1a는 수소; C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬; -C(=O)-NR9aR9b; 또는 C1- 6알킬-O-카보닐-이며;
R2a는 수소; C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6알킬옥시카보닐; 또는 -NR9aR9b, 시아노 및 C1- 4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬이며;
R4a는 수소; 할로; C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 C1- 6알킬옥시로 치환된 C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된 C1- 6알킬카보닐-; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬카보닐-; R10aR10bN-C1- 6알킬카보닐-; C1- 6알킬-O-카보닐-; C1-6알킬카보닐옥시-; 1개의 R11로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환된 C1- 6알킬옥시; C2- 6알케닐; C2- 6알키닐; 히드록시C2 - 6알케닐; 히드록시C2 - 6알키닐; C1- 6알킬옥시C2-6알케닐; C1- 6알킬옥시C2 - 6알키닐; 1개의 -NR10aR10b로 치환된 C2- 6알케닐; 1개의 -NR10aR10b로 치환된 C2- 6알키닐; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 -NR10R10b로 치환된 C1- 6알킬;-C1- 6알킬-C(R13)=N-O-R13; -S(=O)2-C1- 6알킬; -S(=O)2-NR9aR9b; 1개의 -(C=O)-R14로 치환된 C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 R14로 치환된 C1-6알킬; 1개의 R14로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 R14로 치환된 C2- 6알케닐; 1개의 R14로 치환된 C2-6알키닐; 또는 R14이며;
R4b 및 R3은 함께 취해져서 결합을 형성하거나;
R4a 및 R4b는 함께 =O를 형성하며, 그러한 경우에 R3은 수소이며;
Y는 -O- 또는 -C(=O)-이며;
Z는 -CHR6- 또는 -CH2-C≡C-이며;
R6은 수소; C1- 4알킬-O-카보닐-; C1- 4알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-4알킬; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1-4알킬; 또는 -C(=O)-NR9aR9b이며;
고리 A는 페닐 또는 6원의 포화, 일부 포화 또는 방향족 복소환이며, 상기 복소환은 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하며; 여기서, 페닐 또는 복소환은 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R8은 독립적으로 수소; C1- 4알킬옥시; 히드록실; 시아노; 또는 할로를 나타내며;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소; 모노- 또는 폴리할로C1 - 4알킬; C1- 4알킬카보닐-; C1- 4알킬-O-카보닐-; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C1- 4알킬옥시, 시아노, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; 시아노C1 - 6알킬; 1개의 NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 -C(=O)-NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된 C1- 6알킬옥시; C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬 (여기서, 각 C1- 6알킬은 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환됨); R14; 1개의 R14로 치환된 C1- 6알킬; -(C=O)-R14; C1- 6알킬카보닐-; C1- 6알킬-O-카보닐-; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬카보닐-; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬카보닐-; 1개의 -Si(CH3)3으로 치환된 C1- 6알킬; 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 -S(=O)2-C1-6알킬; -S(=O)2-NR9aR9b; 1개의 -S(=O)2-C1- 6알킬로 치환된 C1- 6알킬 (여기서, -S(=O)2-C1- 6알킬은 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환됨); 1개의 -S(=O)2-NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 -NH-S(=O)2-C1- 6알킬로 치환된 C1- 6알킬 (여기서, -NH-S(=O)2-C1- 6알킬은 탄소 원자 상에서 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환됨); 1개의 -NH-S(=O)2-NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 4알킬; 또는 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R11은 시아노, -NR10aR10b; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬옥시; -S(=O)2-C1- 6알킬; -S(=O)2-NR9aR9b; -NR13-S(=O)2-C1- 6알킬; -NR13-S(=O)2-NR9aR9b; C1- 6알킬카보닐옥시-; -C(=O)-NR10aR10b; -O-C(=O)-NR10aR10b; -COOH, -P(=O)(OH)2; 또는 -P(=O)(O-C1-4알킬)2이며;
R12는 -NR9aR9b, C1- 6알킬옥시, 또는 시아노이며;
R13은 수소 또는 C1- 4알킬이며;
R14는 C3- 8시클로알킬; 또는 옥소, C1- 4알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, C1- 6알킬옥시 및 NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4원, 5원 또는 6원의 포화된 복소환이며;
x1은 CR5a 또는 N이며;
x2는 CR5b 또는 N이며;
x3은 CR5c 또는 N이며;
각 R15는 독립적으로 수소, 메틸, 할로, C1- 4알킬옥시 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5a 및 R5c는 각각 독립적으로 수소; 히드록실; 시아노; 할로; C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬옥시; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 시아노로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1- 6알킬 기는 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환됨); C2- 6알케닐; C1- 6알킬-O-카보닐-; C1- 6알킬옥시; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬옥시; C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬옥시 (여기서, 각각의 C1-6알킬 기는 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환됨); 1개의 시아노로 치환된 C1- 6알킬옥시; 및 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5b는 수소; C1- 6알킬; 1개의 시아노로 선택적으로 치환된 C3- 6시클로알킬; 히드록실; 시아노; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬옥시; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; C1- 4알킬옥시; -Si(CH3)3; 1개의 R12로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6알킬-O-카보닐-; 또는 1개의 R12로 치환된 C1- 6알킬옥시인, 신규한 화학식 (I')의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성체 형태, 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
y1은 CH이며; y2는 CH이며;
R7은 수소이며;
X는 -CR1a-이며;
R1a는 수소; -C(=O)-NR9aR9b; 또는 C1- 6알킬-O-카보닐-이며;
R2a는 수소이며;
R4a는 수소; 할로; C1- 6알킬; 또는 C1- 6알킬-O-카보닐-이며;
R4b 및 R3은 함께 취해져서 결합을 형성하거나;
R4a 및 R4b는 함께 =O를 형성하며, 그러한 경우에 R3은 수소이며;
Y는 -O-이며; Z는 -CHR6-이며; R6은 수소이며;
고리 A는 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이며;
각 R8은 독립적으로 수소; 또는 할로이며;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소; 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
x1은 CR5a이며; x2는 CR5b이며; x3은 CR5c이며;
각 R15는 수소이며;
R5a 및 R5c는 수소이며; R5b는 C1- 6알킬인, 신규한 화학식 (I')의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성체 형태, 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 하기 제한들 중 하나 이상이 적용되는, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I')의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다:
(i) y1은 CH이며;
(ii) y2는 CH이며;
(iii) R7은 수소이며;
(iv) X는 -CR1a-이며;
(v) R1a는 수소; -C(=O)-NR9aR9b; 또는 C1- 6알킬-O-카보닐-이며;
(vi) R2a는 수소이며;
(vii) R4a는 수소; 할로; C1- 6알킬; C1- 6알킬-O-카보닐-이며;
R4b 및 R3은 함께 취해져서 결합을 형성하거나;
R4a 및 R4b는 함께 =O를 형성하며, 이러한 경우에 R3은 수소이며;
(viii) 고리 A는 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이며;
(ix) 각 R8은 독립적으로 수소; 또는 할로이며;
(x) R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소; 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
(xi) Y는 -O-이며;
(xii) Z는 -CHR6-이며;
(xiii) R6은 수소이며;
(xiv) x1은 CR5a이며; x2는 CR5b이며; x3은 CR5c이며;
(xv) 각 R15는 수소이며;
(xvi) R5a 및 R5c는 수소이며;
(xvii) R5b는 C1- 6알킬이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R4b 및 R3은 함께 취해져서 결합을 형성하거나; R4a 및 R4b는 함께 =O를 형성하며, 이러한 경우에, R3은 수소인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은, 그러한 화학식 (I')의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R4b 및 R3은 함께 취해져서 결합을 형성하는, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은, 그러한 화학식 (I')의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R4a 및 R4b는 함께 =O를 형성하며, R3은 H인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은, 그러한 화학식 (I')의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2a는 수소이며;
R4a는 수소; 할로; C1- 6알킬이며;
R4b 및 R3은 함께 취해져서 결합을 형성하거나;
R4a 및 R4b는 함께 =O를 형성하며, 이러한 경우에, R3은 수소인, 다른 구현예들 중 임의 구현예에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 (I')의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이의 임의 서브그룹에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 일반 반응식에서 규정된 바와 같은 화학식 (I')의 서브그룹에 관한 것이다.
상기-명시된 구현예들의 모든 가능한 조합들은 본 발명의 범위 내에 속하는 것을 고려된다.
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I')의 화합물을 제조하는 방법
본 섹션에서, 문맥이 달리 명시하지 않는 한 모든 다른 섹션에서, 화학식 (I) 및 (I')에 대한 언급은 또한, 본원에서 정의된 바와 같은 모든 다른 하위군 및 예를 포함한다.
화학식 (I) 및 (I')의 화합물의 일부 통상적인 예의 일반적인 제조는 하기에 그리고 특정 예에서 기술되고, 일반적으로, 구매가능하거나 당업자에게 자명한 표준 합성 공정에 의해 제조될 수 있는 적절한 재료를 사용하여 제조될 수 있다. 하기 반응식들은 단지 본 발명의 예를 나타내기 위해 의도된 것으로서, 어떠한 방식으로도 본 발명의 제한하고자 의도된 것은 아니다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 또한 유기 화학 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 사용되는 표준 합성 공정과 조합하여, 하기 일반 반응식에 기술된 바와 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조될 수 있다.
당업자는 반응식에 기술된 반응에서, 반응에서 원치않는 참여를 방지하기 위해 반응성 작용기, 예를 들어, 히드록시, 아미노, 또는 카르복시 기 (여기서, 이러한 것들은 최종 생성물에서 요망됨)를 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 통상적인 보호 기는 표준 실행에 따라 사용될 수 있다.
당업자는 반응식에 기술된 반응에서 예를 들어, NaH가 반응에서 사용될 때, 불활성 대기 하, 예를 들어, N2-가스 대기 하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
반응 워크업(reaction work-up)(화학적 반응의 생성물(들)을 분리시키고 정제하기 위해 요구되는 일련의 조작, 예를 들어, 켄칭, 컬럼 크로마토그래피, 추출을 지칭함) 전에 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
당업자는 교반 하에서 반응 혼합물을 가열시키는 것이 반응 결과를 향상시킬 수 있다는 것이라는 것을 인식할 것이다. 일부 반응에서, 초단파 가열은 전체 반응 시간을 단축시키기 위해 통상적인 가열 대신에 사용될 수 있다.
당업자는 하기 반응식에 도시된 중간체 및 최종 화합물이 당업자에 의해 널리 알려진 방법에 따라 추가로 작용화될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
모든 변수는 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않는 한 상기에 언급된 바와 같이 정의된다.
1) 반응식 1 :
일반적으로, 화학식 (Ia-Ie)의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1에서, 하기 정의가 적용된다:
고리 A1'는 선택적으로 치환된 페닐 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유한 선택적으로 치환된 6원 방향족 복소환이지만, R8은 Z의 R6 치환체와 함께 취해지지 않으며(이중환 고리를 형성하지 않음);
R' 및 R"는 범위의 한계 내에서의 작용기이며;
Et는 에틸을 의미하며, Ph는 페닐을 의미하며;
반응식 1에서 모든 다른 변수들은 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
Figure 112016095371769-pct00029
1a : 적합한 염기, 예를 들어, K2CO3, 및 적합한 용매, 예를 들어, CH3CN의 존재 하에.
1 : 화학식 (II)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드, 및 적합한 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란(THF)의 존재 하에 화학식 (III)의 중간체와 반응되어, 화학식 (IV)의 중간체를 형성할 수 있다.
2 : 화학식 (IV)의 중간체는 적합한 산, 예를 들어, 아세트산(AcOH), 및 적합한 용매, 예를 들어, 에탄올(EtOH)의 존재 하에 히드라진 일수화물과 반응되어, 화학식 (V)의 중간체를 형성할 수 있다.
3 : 화학식 (V)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 및 적합한 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드(DMF)의 존재 하에 화학식 (VI)의 시약과 반응되어, 화학식 (Ia)의 화합물을 형성할 수 있다.
4 : 화학식 (V)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, NaH, 및 적합한 용매, 예를 들어, DMF의 존재 하에 W가 적합한 이탈기, 예를 들어, 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드 또는 토실레이트를 나타내는 화학식 (XII)의 중간체와 반응되어, 화학식 (VII)의 중간체를 형성할 수 있다.
5 : 화학식 (VII)의 중간체는 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어, EtOH 및 물의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어, KOH와 반응될 수 있다. 얻어진 중간체는 적합한 펩티드 커플링 시약, 예를 들어, 1-히드록시-벤조트리아졸(HOBt) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 HCl (EDCI), 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민(Et3N), 및 적합한 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드(DMF)와의 반응에 의해 화학식 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
6 : 화학식 (V)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, K2CO3, 및 적합한 용매, 예를 들어, DMF의 존재 하에 화학식 (XI)의 중간체와 반응되어 화학식 (VIII)의 중간체를 형성할 수 있다.
7 : 화학식 (VIII)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, Et3N, 및 적합한 용매, 예를 들어, CH3CN의 존재 하에 메탄설포닐클로라이드와의 반응에 의해 화학식 (Ic)의 화합물로 전환될 수 있다.
8 : 화학식 (V)의 중간체는 적합한 환원제, 예를 들어, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(NaBH(OAc)3), 및 적합한 용매, 예를 들어, 1,2-디클로로에탄(DCE)의 존재 하에 화학식 (X)의 중간체와 반응되어, 화학식 (IX)의 중간체를 형성할 수 있다.
9 : 화학식 (IX)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, DIPEA, 및 적합한 용매, 예를 들어, DMF의 존재 하에 화학식 (VI)의 시약과의 반응에 의해 화학식 (Id)의 화합물로 전환될 수 있다.
10 : 화학식 (Ib)의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어, THF의 존재 하에 LiAlH4와의 반응에 의해 화학식 (Ie)의 화합물로 전환될 수 있다.
2) 반응식 2 : 제2 방식 최종 화합물 (I):
화학식 (Ia-a), (Ic-a) 및 (Ib-a)의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2에서, 하기 정의가 적용된다:
Yx는 O로서 정의되며, 고리 A1은 페닐 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유한 6원 방향족 복소환이며; 페닐 또는 복소환은 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R8은 독립적으로 수소; C1- 4알킬옥시; 히드록실; 시아노; C1- 4알킬 또는 할로이거나;
Yx-Z 치환체가 지니는 원자에 인접한 원자 상의 고리 A1의 R8 치환체는 Z의 R6 치환체와 함께 취해져서 이중환 고리를 형성하며;
반응식 2에서의 모든 다른 변수들은 상기에서 언급된 바와 같다.
Figure 112016095371769-pct00030
1 : 화학식 (XIII)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드, 및 적합한 용매, 예를 들어, THF의 존재 하에 CH3CN과 반응되어, 화학식 (XIV)의 중간체를 형성할 수 있다.
2 : 화학식 (XIV)의 중간체는 적합한 산, 예를 들어, HCl, 및 적합한 용매, 예를 들어, EtOH의 존재 하에 화학식 (XV)의 중간체와 반응되어, 화학식 (XVI)의 중간체를 형성할 수 있다.
3 : 화학식 (XVI)의 중간체는 적합한 용매, 예를 들어, DCM의 존재 하에 N-브로모숙신이미드(NBS)와의 반응에 의해 화학식 (XVII)의 중간체로 전환될 수 있다.
4 : 화학식 (XVII)의 중간체는 적합한 용매, 예를 들어, 메탄올(MeOH)의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어, Et3N와의 반응에 의해 화학식 (XVIII)의 중간체로 전환될 수 있다.
5 : 화학식 (XVIII)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, DIPEA, 및 적합한 용매, 예를 들어, DMF의 존재 하에 화학식 (VI)의 중간체와 반응되어, 화학식 (XIXa)의 중간체를 형성할 수 있다.
6 : 화학식 (XIXa), (XIXb) 또는 (XIXc)의 중간체는 적합한 촉매, 예를 들어, Pd2dba3, 적합한 리간드, 예를 들어, 트리스(1,1-디메틸에틸)-포스핀, 테트라플루오로보레이트(1-)(1:1)(또한, 트리-3차-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트)(P(tBu)3.HBF4), 적합한 염기, 예를 들어, 칼륨 포스페이트(K3PO4), 및 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어, 디옥산 및 물의 존재 하에 화학식 (XX)의 중간체와 반응되어, 화학식 (Ia-a), (Ic-a) 또는 (Ib-a)의 화합물을 각각 형성할 수 있다.
7 : 화학식 (XVIII)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, K2CO3, 및 적합한 용매, 예를 들어, DMF의 존재 하에 화학식 (XI)의 중간체와 반응될 수 있다. 얻어진 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, Et3N, 및 적합한 용매, 예를 들어, CH3CN의 존재 하에 메탄설포닐클로라이드와의 반응에 의해 화학식 (XIXb)의 중간체로 전환될 수 있다.
8 : 화학식 (XVIII)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, NaH, 및 적합한 용매, 예를 들어, DMF의 존재 하에, W가 적합한 이탈기, 예를 들어, 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드 또는 토실레이트를 나타내는 화학식 (XII)의 중간체와 반응될 수 있다.
얻어진 중간체는 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어, 에탄올(EtOH) 및 물의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어, KOH와 반응될 수 있다. 얻어진 중간체는 적합한 펩티드 커플링 시약, 예를 들어, 1-히드록시-벤조트리아졸(HOBt) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 HCl (EDCI), 적합한 염기, 예를 들어, Et3N, 및 적합한 용매, 예를 들어, DMF와의 반응에 의해 화학식 (XIXc)의 화합물로 전환될 수 있다.
3) 반응식 2a : 중간체 ( Y x = O)
Yx가 O이며, 고리 A1이 A1'로 제한되는(이중환을 형성하지 않음) 화학식 (XXa)의 중간체로 명명되는 화학식 (XX)의 중간체는 하기 반응식 2a에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 모든 변수들은 상기에서 정의된 바와 같다.
Figure 112016095371769-pct00031
1 : 화학식 (XXI)의 중간체는 트리페닐포스핀(PPh3), 적합한 미쯔노부 시약, 예를 들어, DBAD 및 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄(DCM) 또는 THF의 존재 하에 화학식 (XXII)의 중간체와 반응되어, 화학식 (XXa)의 중간체를 형성할 수 있다.
2 : 화학식 (XXIIIa)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, K2CO3 또는 Ag2CO3, 및 적합한 용매, 예를 들어, CH3CN 또는 DMF의 존재 하에 화학식 (XXIV)의 중간체와 반응되어, 화학식 (XXa)의 중간체를 형성할 수 있다.
3 : 화학식 (XXI)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, 소듐 히드라이드(NaH) 및 적합한 용매, 예를 들어, DMF의 존재 하에 W1이 적합한 할로겐, 예를 들어, 요오다이드 또는 브로마이드를 나타내며, W2가 적합한 이탈기, 예를 들어, 클로라이드, 플루오라이드 또는 브로마이드를 나타내는 화학식 (XXV)의 중간체와 반응되어, 화학식 (XXVa)의 중간체를 형성할 수 있다.
4 : 화학식 (XXIII)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, K2CO3 또는 Ag2CO3, 및 적합한 용매, 예를 들어, CH3CN 또는 DMF의 존재 하에 W1이 적합한 할로겐, 예를 들어, 요오다이드 또는 브로마이드를 나타내는 화학식 (XXIV)의 중간체와 반응되어, 화학식 (XXVa)의 중간체를 형성할 수 있다.
5 : 화학식 (XXVa)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, nBuLi 또는 칼륨 아세테이트(AcOK), 및 적합한 용매, 예를 들어, THF 또는 디옥산의 존재 하에 화학식 (XXVI) 또는 (XXVII)의 중간체와 반응되어, 화학식 (XXa)의 중간체를 형성할 수 있다.
4) 반응식 2b : 중간체 (이중환)
Yx-Z가 화학식 (XXb), (XXc), (XXd)의 중간체에서 나타낸 바와 같이 고리 A1와 이중환을 형성하는 화학식 (XX)의 중간체는 하기 반응식 2b-1에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2b-1에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다:
Figure 112016095371769-pct00032
1 : 화학식 (XXVIII)의 중간체는 트리페닐포스핀(PPh3), 적합한 미쯔노부 시약, 예를 들어, 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(DBAD) 및 적합한 용매, 예를 들어, THF의 존재 하에 W3이 히드록실을 나타내는 화학식 (XXIX)의 중간체와 반응되어, 화학식 (XXX)의 중간체를 형성할 수 있다.
화학식 (XXVIII)의 중간체는 또한, 적합한 염기, 예를 들어, 소듐 히드라이드(NaH) 및 적합한 용매, 예를 들어, THF의 존재 하에 W3이 브로마이드를 나타내는 화학식 (XXIX)의 중간체와 반응되어, 화학식 (XXX)의 중간체를 형성할 수 있다.
2 : 화학식 (XXX)의 중간체는 적합한 용매, 예를 들어, 아세트산(AcOH)의 존재 하에 Fe와의 반응에 의해 화학식 (XXVb)의 중간체로 전환될 수 있다.
3 : 화학식 (XXVb), (XXVc) 또는 (XXVd)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, AcOK, 적합한 촉매, 예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노-kP)페로센]디클로로팔라듐 (PdCl2(dppf)) 및 적합한 용매, 예를 들어, 1,2-디메톡시에탄(DME)의 존재 하에 비스(피나콜레이토)디보론과 반응되어, 화학식 (XXb), (XXc) 또는 (XXd)의 중간체를 각각 형성할 수 있다.
4 : 화학식 (XXVb)의 중간체는 적합한 용매, 예를 들어, THF의 존재 하에 LAH와의 반응에 의해 화학식 (XXVc)의 중간체로 환원될 수 있다.
5 : 화학식 (XXVc)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, K2CO3 및 적합한 용매, 예를 들어, DMF의 존재 하에 W가 적합한 이탈기, 예를 들어, 요오다이드를 나타내는 화학식 R13-W의 중간체와 반응되어, 화학식 (XXVd)의 중간체를 형성할 수 있다.
Yx-Z가 화학식 (XXf)의 중간체에 나타내 바와 같이 고리 A1과 이중환을 형성하는 화학식 (XX)의 중간체는 하기 반응식 2b-2에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2b-2에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다:
Figure 112016095371769-pct00033
1 : 화학식 (XXXI)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, Et3N, 및 적합한 용매, 예를 들어, iPrOH의 존재 하에 화학식 (XXXII)의 중간체와 반응되어, 화학식 (XXXIII)의 중간체 및 화학식 (XXXIV)의 중간체의 혼합물을 형성하였다.,
2 : 화학식 (XXXIII)의 중간체 및 화학식 (XXXIV)의 중간체의 혼합물은 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어, THF 및 MeOH의 존재 하에 NaBH4와의 반응에 의해 화학식 (XXXV)의 중간체로 전환될 수 있다.
3 : 화학식 (XXXV)의 중간체는 PPh3, 적합한 미쯔노부 시약, 예를 들어, DBAD 및 적합한 용매, 예를 들어, DCM과의 반응에 의해 화학식 (XXXVI)의 중간체로 전환될 수 있다.
4 : 화학식 (XXXVI)의 중간체는 적합한 용매, 예를 들어, AcOH의 존재 하에 NBS와 반응되어, 화학식 (XXVf)의 중간체를 형성할 수 있다.
5 : 화학식 (XXVf)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, AcOK, 적합한 촉매, 예를 들어, PdCl2(dppf) 및 적합한 용매, 예를 들어, 1,2-디메톡시에탄의 존재 하에 비스(피나콜레이토)디보론과 반응되어, 각각 화학식 (XXf)의 중간체를 형성할 수 있다.
Yx-Z가 화학식 (XXg)의 중간체에 나타낸 바와 같이 고리 A1과 이중환을 형성하는 화학식 (XX)의 중간체는 하기 반응식 2b-3에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2b-3에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다:
Figure 112016095371769-pct00034
1 : 화학식 (XXXVII)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, KOH, 및 적합한 용매, 예를 들어, EtOH의 존재 하에 화학식 (XXXVIII)의 중간체로 반응되어, 화학식 (XXXIX)의 중간체를 형성할 수 있다.
2 : 화학식 (XXXIX)의 중간체는 인듐 클로라이드 및 적합한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴의 존재 하에 NaBH4와의 반응에 의해 화학식 (XL)의 중간체로 전환될 수 있다.
3 : 화학식 (XL)의 중간체는 PPh3, 적합한 미쯔노부 시약, 예를 들어, DBAD 및 적합한 용매, 예를 들어, DCM과의 반응에 의해 화학식 (XXVg)의 중간체로 전환될 수 있다.
4 : 화학식 (XXVg)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, AcOK, 적합한 촉매, 예를 들어, PdCl2(dppf) 및 적합한 용매, 예를 들어, 1,2-디메톡시에탄의 존재 하에 비스(피나콜레이토)디보론과 반응되어, 화학식 (XXg)의 중간체를 형성할 수 있다.
5) 반응식 2c : 화학식 ( XXh )(Y는 카보닐 )의 중간체
일반 Y 정의가 카보닐인 화학식 (XXh)의 중간체로 명명되는 화학식 (XX)의 중간체의 유도체를 제조함으로써, 보다 많은 화학식 (I)의 화합물은 상기 또는 하기에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜 및/또는 당업자에 의해 공지된 반응 프로토콜을 이용함으로써 제조될 수 있다.
이러한 화학식 (XXh)의 중간체는 하기 반응식 2c에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 고리 A1'는 선택적으로 치환된 페닐 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유한 선택적으로 치환된 6원 방향족 복소환이며, Z1은 -CHR6-이며; Me는 메틸이며, 모든 다른 변수들은 상기에서 정의된 바와 같다:
Figure 112016095371769-pct00035
1 : 화학식 (XXIII)의 중간체는 마그네슘 및 적합한 용매, 예를 들어, THF 또는 디에틸 에테르(Et2O)와의 반응에 의해 화학식 (XLI)의 중간체로 전환될 수 있다. 이러한 타입의 반응은 또한 적합한 시약, 예를 들어, 1,2-디브로모에탄의 존재 하에 수행될 수 있다.
2 : 화학식 (XLI)의 중간체는 적합한 용매, 예를 들어, 메틸테트라히드로푸란(메틸-THF) 또는 THF의 존재 하에 화학식 (XLII)의 중간체와 반응되어, 화학식 (XXVh)의 중간체를 형성할 수 있다.
3 : 화학식 (XXVh)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, 칼륨 아세테이트(AcOK), 및 적합한 용매, 예를 들어, 디옥산의 존재 하에 화학식 (XXVII)의 중간체와 반응되어, 화학식 (XXh)의 중간체를 형성할 수 있다.
6) 반응식 3 :
고리 A1이 A1'로 한정되는(이중환을 형성하지 않음) 화학식 (Ii-Im)의 화합물들은 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 변수들은 상기에서 정의된 바와 같다.
Figure 112016095371769-pct00036
1 : 화학식 (V)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, 피리딘의 존재 하에 에틸 아크릴레이트와 반응되어, 화학식 (XLIII)의 중간체를 형성할 수 있다.
2 : 화학식 (XLIII)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, Cs2CO3, 및 적합한 용매, 예를 들어, MeOH의 존재 하에 화학식 (Ii-a)의 화합물로 전환될 수 있다.
3 : 화학식 (Ii-a)의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어, THF의 존재 하에 보란 테트라히드로푸란 착물(BH3.THF)과의 반응에 의해 화학식 (Ij-a)의 화합물로 전환될 수 있다.
4 : 화학식 (XLIII)의 중간체는 적합한 환원 시약, 예를 들어, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(NaBH(OAc)3), 및 적합한 용매, 예를 들어, DCE의 존재 하에 화학식 (X)의 중간체와 반응되어, 화학식 (XLIV)의 중간체를 형성할 수 있다.
5 : 화학식 (XLIV)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, Cs2CO3, 및 적합한 용매, 예를 들어, MeOH의 존재 하에 화학식 (Im-a)의 화합물로 전환될 수 있다.
6 : 화학식 (Im-a)의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어, THF의 존재 하에 보란 테트라히드로푸란 착물(BH3.THF)과의 반응에 의해 화학식 (Ik-a)의 화합물로 전환될 수 있다.
7 : 화학식 (V)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, NaH, 및 적합한 용매, 예를 들어, DMF의 존재 하에 W가 적합한 이탈기, 예를 들어, 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드 또는 토실레이트를 나타내는 화학식 (XLV)의 중간체와 반응되어, 화학식 (XLVI)의 중간체를 형성할 수 있다.
8 : 화학식 (XLVI)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, Cs2CO3, 및 적합한 용매, 예를 들어, MeOH의 존재 하에 화학식 (Ii)의 화합물로 전환될 수 있다.
9 : 화학식 (Ii)의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어, THF의 존재 하에 보란 테트라히드로푸란 착물(BH3.THF)과의 반응에 의해 화학식 (Ij)의 화합물로 전환될 수 있다.
10 : 화학식 (Ij-a)의 화합물은 적합한 환원제, 예를 들어, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(NaBH(OAc)3) 및 적합한 용매, 예를 들어, DCE의 존재 하에 화학식 (X)의 중간체와 반응되어, 화학식 (Ik-a)의 화합물을 형성할 수 있다.
11 : 화학식 (Ii-a)의 화합물은 적합한 염기, 예를 들어, Ag2OH2, 및 적합한 용매, 예를 들어, DMF의 존재 하에 W2가 적합한 이탈기, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드를 나타내는 중간체 R3-W2와 반응되어, 화학식 (Im-b)의 화합물을 형성할 수 있다.
7) 반응식 3a :
화학식 (Ij-b), (Ik-b) 및 (I'a)의 화합물(여기서, 고리 A1는 A1'로 한정되며, 모든 변수들은 상기에서 정의된 바와 같음)은 하기 반응식 3a에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112016095371769-pct00037
1 : 화학식 (V)의 중간체는 적합한 산, 예를 들어, AcOH의 존재 하에 화학식 (XLVII)의 중간체(Me는 메틸임)와 반응되어, R4a가 수소인 화학식 (I'a)의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 (V)의 중간체는 또한, 적합한 산, 예를 들어, AcOH, 및 적합한 용매, 예를 들어, EtOH의 존재 하에 화학식 (XLVIII)의 중간체와 반응되어, 화학식 (I'a)의 화합물을 형성할 수 있다.
2 : 화학식 (I'a)의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어, EtOH의 존재 하에 적합한 환원제, 예를 들어, NaBH4와의 반응에 의해 화학식 (Ij-b)의 화합물로 전환될 수 있다.
3 : 화학식 (Ij-b)의 화합물은 적합한 환원제, 예를 들어, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(NaBH(OAc)3), 및 적합한 용매, 예를 들어, DCE 또는 DCM의 존재 하에 화학식 (X)의 중간체와 반응되어, 화학식 (Ik-b)의 화합물을 형성할 수 있다.
8) 반응식 3b : 화합물 (I')의 합성
화학식 (I'a-x)의 화합물은 하기 반응식 3b에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3b에서, 하기 정의가 적용된다:
Yx는 O로서 정의되며, 고리 A1은 페닐 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유한 6원 방향족 복소환이며, 여기서, 페닐 또는 복소환은 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환되거나;
Yx-Z가 지니는 원자에 인접한 원자 상의 고리 A1의 R8 치환체는 Z의 R6 치환체와 함께 취해져서 이중환 고리를 형성하며;
반응식 3b에서 모든 다른 변수들은 상기에서 정의된 바와 같다.
Figure 112016095371769-pct00038
1 : 화학식 (XIV)의 중간체는 적합한 산, 예를 들어, HCl, 및 적합한 용매, 예를 들어, EtOH의 존재 하에 화학식 (XV)의 중간체와 반응될 수 있다. 얻어진 중간체는 이후에 적합한 염기, 예를 들어, K2CO3과 반응되어, 화학식 (XLIX)의 중간체를 형성할 수 있다.
2 : 화학식 (XLIX)의 중간체는 적합한 산, 예를 들어, AcOH의 존재 하에 화학식 (XLVII)의 중간체와 반응되어, R4a가 수소인 화학식 (L)의 중간체를 형성할 수 있다.
화학식 (XLIX)의 중간체는 또한 적합한 산, 예를 들어, AcOH, 및 적합한 용매, 예를 들어, EtOH의 존재 하에 화학식 (XLVIII)의 중간체와 반응되어, 화학식 (L)의 중간체를 형성할 수 있다.
3 : 화학식 (L)의 중간체는 적합한 용매, 예를 들어, CH3CN의 존재 하에 NBS와의 반응에 의해 화학식 (LI)의 중간체로 전환될 수 있다.
4 : 화학식 (LI)의 중간체는 적합한 촉매, 예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노-kP)페로센]디클로로팔라듐 (PdCl2dppf), 적합한 염기, 예를 들어, 칼륨 포스페이트(K3PO4), 및 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어, 디옥산 및 물의 존재 하에 화학식 (XX)의 중간체와 반응되어, 화학식 (I'a-x)의 화합물을 형성할 수 있다.
5 : 화학식 (XVIII)의 중간체는 적합한 산, 예를 들어, AcOH의 존재 하에 화학식 (XLVII)의 중간체와 반응되어, R4a가 수소인 화학식 (LI)의 중간체를 형성할 수 있다.
화학식 (XVIII)의 중간체는 또한 적합한 산, 예를 들어, AcOH, 및 적합한 용매, 예를 들어, EtOH의 존재 하에 화학식 (XLVIII)의 중간체와 반응되어, 화학식 (LI)의 중간체를 형성할 수 있다.
9) 반응식 3c : 화합물 (I')의 합성
화학식 (I'b-a), (I'a-a) 및 (I'a-a1)의 화합물(여기서, R4a '는 C1- 6알킬-O-카보닐-이며, 고리 A1' 및 다른 변수들은 상기에서 정의된 바와 같음)은 또한 하기 반응식 3c에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112016095371769-pct00039
1 : 화학식 (V)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, 소듐 에톡사이드(NaOEt), 및 적합한 용매, 예를 들어, 2-메틸-2-부탄올의 존재 하에 화학식 (LII)의 중간체와 반응되어, 화학식 (I'b-a)의 화합물을 형성할 수 있다.
2 : 화학식 (I'b-a)의 화합물은 적합한 촉매, 예를 들어, DMF, 및 적합한 용매, 예를 들어, DCE의 존재 하에 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 화학식 (I'a-a1)의 화합물로 전환될 수 있다.
3 : 화학식 (I'a-a1)의 화합물(여기서, R4a는 클로라이드임)은 적합한 촉매, 예를 들어, Pd(OAc)2, 적합한 리간드, 예를 들어, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 적합한 염기, 예를 들어, Et3N, 및 적합한 용매, 예를 들어, MeOH의 존재 하에 일산화탄소와의 반응에 의해 화학식 (I'a-a) 의 화합물(여기서, R4a '는 C1- 6알킬-O-카보닐- (예를 들어, COOMe)임)을 형성함으로써, 화학식 (I'a-a)의 화합물로 전환될 수 있다.
10) 반응식 4 :
화학식 (I'a-a2) 및 (I'a-a3)의 화합물, 및 화학식 (Ij-c)의 화합물(여기서, 모든 변수들은 상기에서 정의된 바와 같음)은 또한 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 고리 A1은 상기에서 정의된 바와 같다.
Figure 112016095371769-pct00040
1 : 화학식 (I'a-a2)의 화합물(여기서, R4a는 메틸임)은 적합한 용매, 예를 들어, 디옥산의 존재 하에 적합한 산화제, 예를 들어, SeO2와의 반응에 의해 산화될 수 있다. 얻어진 중간체는 적합한 용매, 예를 들어, MeOH의 존재 하에 적합한 산, 예를 들어, H2SO4와의 반응에 의해 화학식 (I'a-a3)의 화합물로 전환될 수 있다.
2 : 화학식 (I'a-a3)의 화합물은 적합한 환원제, 예를 들어, NaBH4, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어, THF 및 메탄올(MeOH)의 존재 하에, 그리고 선택적으로 CaCl2의 존재 하에 화학식 (Ij-c)의 화합물로 환원될 수 있다.
11) 반응식 5 :
화학식 (I'b-b1), (I'b-b2)의 화합물, 및 화학식 (In-a), (In-b) 및 (In-c)의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 모든 변수들은 상기에서 정의된 바와 같다.
Figure 112016095371769-pct00041
1 : 화학식 (V)의 중간체는 적합한 용매, 예를 들어, AcOH의 존재 하에 에틸 피루베이트 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세테이트(DMF-DMA)와의 반응에 의해 화학식 (I'b-b1)의 화합물로 전환될 수 있다.
2 : 화학식 (I'b-b1)의 화합물은 적합한 환원제, 예를 들어, NaBH4, 및 적합한 용매, 예를 들어, EtOH와의 반응에 의해 화학식 (In-a)의 화합물로 전환될 수 있다.
3 : 화학식 (I'b-b1)의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어, THF의 존재 하에 화학식 (LIII)의 중간체와 반응되어, 화학식 (I'b-b2)의 화합물을 형성할 수 있다.
4 : 화학식 (I'b-b2)의 화합물은 적합한 환원제, 예를 들어, NaBH4, 및 적합한 용매, 예를 들어, EtOH의 존재 하에 화학식 (In-b)의 화합물로 전환될 수 있다.
5 : 화학식 (In-b)의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어, THF의 존재 하에 보란 테트라히드로푸란 착물(BH3.THF)과의 반응에 의해 화학식 (In-c)의 화합물로 전환될 수있다.
12) 반응식 6 : 고리 A가 일부 포화되고 X가 공유 결합이고 Y가 (C=O)인 최종 화합물의 합성:
화학식 (Io)의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 변수들은 상기에서 정의된 바와 같다(tBu은 3차-부틸임).
Figure 112016095371769-pct00042
1 : 화학식 (XIX)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, NaH, 및 적합한 용매, 예를 들어, THF 또는 DMF의 존재 하에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM) 클로라이드와의 반응에 의해 적합한 보호기 R3, 예를 들어, SEM 기에 의해 보호되어, 화학식 (XIX-d)의 중간체를 형성할 수 있다.
2 : 화학식 (XIX-d)의 중간체는 적합한 촉매, 예를 들어, 팔라듐 아세테이트 또는 (PdCl2dppf), 적합한 염기, 예를 들어, Na2CO3, 및 적합한 용매, 예를 들어, 디옥산의 존재 하에 화학식 (LIV) 중간체와 반응하여 화학식 (LV)의 중간체를 형성할 수 있다.
3 : 화학식 (LV)의 중간체는 적합한 산, 예를 들어, HCl, 및 적합한 용매, 예를 들어, ACN과의 반응에 의해 화학식 (LVI)의 중간체로 탈보호될 수 있다.
4 : 화학식 (LVI)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, Et3N, 및 적합한 용매, 예를 들어, DCM의 존재 하에 화학식 (LVII)의 중간체와 반응되어, 화학식 (Id-a)의 화합물을 형성할 수 있다.
5 : 화학식 (Id-a)의 화합물은 적합한 산, 예를 들어, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 및 적합한 용매, 예를 들어, THF를 이용하여 화학식 (Io)의 화합물로 탈보호될 수 있다.
13) 반응식 7 : 고리 A가 일부 포화되고 Y가 (C=O)인 최종 화합물의 합성:
화학식 (I'd) 및 (Ip)의 화합물은 하기 반응식 7에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112016095371769-pct00043
1 : 화학식 (LI)의 중간체는 적합한 촉매, 예를 들어, 팔라듐 아세테이트 또는 (PdCl2dppf), 적합한 염기, 예를 들어, Na2CO3, 및 적합한 용매, 예를 들어, 디옥산의 존재 하에 화학식 (LIV)의 중간체와 반응되어, 화학식 (LVIII)의 중간체를 형성할 수 있다.
2 : 화학식 (LVIII)의 중간체는 적합한 산, 예를 들어, HCl, 및 적합한 용매, 예를 들어, ACN과의 반응에 의해 화학식 (LVIX)의 중간체로 탈보호될 수 있다.
3 : 화학식 (LVIX)의 중간체는 적합한 염기, 예를 들어, Et3N, 및 적합한 용매, 예를 들어, DCM의 존재 하에 화학식 (LVII)의 중간체와 반응되어, 화학식 (I'd)의 화합물을 형성할 수 있다.
4 : 화학식 (I'd)의 화합물은 적합한 환원제, 예를 들어, NaBH4, 및 적합한 용매, 예를 들어, EtOH의 존재 하에 화학식 (Ip)의 화합물로 전환될 수 있다.
모든 이러한 제조에서, 반응 생성물은 반응 매질로부터 단리되고, 필요할 경우, 예를 들어 추출, 결정화, 미분화 및 크로마토그래피와 같이 당업계에 일반적으로 공지된 방법에 따라 추가로 정제될 수 있다. 특히, 입체이성질체는 다당류-기반 키랄 고정상을 이용하는 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 크로마토그래피적으로 단리될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 키랄적으로 순수한 형태는 바람직한 화합물의 군을 형성한다. 이에 따라, 중간체의 키랄적으로 순수한 형태 및 이의 염 형태는 화학식 (I) 및 (I')의 키랄적으로 순수한 화합물의 제조에서 특히 유용하다. 또한, 중간체들의 거울상이성질체 혼합물은 상응하는 배치를 갖는 화학식 (I) 및 (I')의 화합물의 제조에서 유용하다.
약리학적 특성
본 발명의 화합물은 ROS1 키나아제 활성을 저해함이 밝혀졌다. 특히, 본 발명의 화합물은 강력하고 선택적인 Ros1 저해제이다.
ROS 키나아제를 저해하는 이의 활성의 결과로서, 화합물 및 이의 조성물은 신생물의 성장을 방지하거나 신생물의 아폽토시스(apoptosis)를 유도하는 수단을 제공하는데 유용할 것이다. 이에 따라, 화합물 또는 이의 조성물이 암과 같은 증식성 장애를 치료하거나 예방하는데, 특히 치료하는데 유용하다는 것을 입증할 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물은 증식, 아폽토시스 또는 분화의 장애가 존재하는 질환의 치료에서 유용할 수 있다.
치료될(또는 저해될) 암의 예는 암종, 예를 들어, 방광, 유방, 결장의 암종(예를 들어, 대장 암종, 예를 들어, 결장 선암종 및 결장 선종), 신장, 요로상피, 자궁, 상피, 간, 폐(예를 들어, 선암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐 암종, 편평상피 폐암), 식도, 두경부, 담낭, 난소, 췌장(예를 들어, 외분비 췌장 암종), 위, 위장(위(gastric)로서 또한 알려짐) 암(예를 들어, 위장 간질 종양), 자궁경부, 자궁 내막, 갑상선, 전립선, 또는 피부(예를 들어, 편평상피 세포 암종 또는 융기성 피부섬유육종); 뇌하수체 암, 림프 계통의 조혈 종양, 예를 들어, 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, B-세포 림프종(예를 들어, 확산성 거대 B-세포 림프종), T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종, 또는 버킷 림프종; 골수 계통의 조혈 종양, 예를 들어, 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병(CMML), 골수증식성 질환, 골수증식 증후군, 골수형성이상 증후군, 또는 전골수구성 백혈병; 다발성 골수종; 갑상선 소낭 암, 간엽성 기원의 종양(예를 들어, 유잉 육종(Ewing's sarcoma)), 예를 들어, 섬유육종 또는 횡문근육종; 중추신경계 또는 말초신경계의 종양, 예를 들어, 성상 세포종, 신경모세포종, 신경교종(예를 들어, 다형성아교모세포종) 또는 신경초종; 흑색종; 정상피종; 기형암종; 골육종; 색소성 건피증; 각화극세포종; 갑상성 소낭 암; 또는 카포시 육종을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
특히, 치료될(또는 저해될) 수 있는 암의 특정 예는 비-소세포 폐암(특히, 선암종), 담관암종, 아교모세포종, 대장암, 위 선암종, 난소암, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 염증성 근섬유모세포종, 유방암 및 만성 골수성 백혈병을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 비-소세포 폐암, 담관암종, 및 다형성아교모세포종의 치료 또는 예방, 특히 치료에서 사용하기에 유용할 수 있다.
일 구현예에서, 모든 또는 일부의 본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 Ros1 키나아제 도메인에 G2032R 돌연변이를 갖는 환자에서 종양을 감소시키거나 생존을 연장시키는데 사용하기에 유용할 수 있다.
일 구현예에서, 모든 또는 일부 본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 Ros1 키나아제 도메인에 L2026M 돌연변이를 갖는 환자에서 종양을 감소시키거나 생존을 연장시키는데 사용하기에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 골수증식 질병과 같이 전암성이거나 안정한 상태이든, 비정상 세포 증식의 조혈 질병의 치료에서 사용될 수 있다. 골수증식 질병("MPD")은 과도한 세포가 형성되는 골수의 질병의 한 군이다. 이러한 것들은 골수형성이상 증후군과 관련이 있고, 이러한 증후군으로 발달될 수 있다. 골수증식 질병은 진성다혈구증, 본태성 혈소판증가증 및 일차성 골수섬유증을 포함한다. 다른 혈액학적 장애에는 과호산구 증후군이 있다. T-세포 림프증식성 질병은 천연 살해 세포로부터 유래된 것을 포함한다.
이에 따라, 비정상 세포 성장을 포함하는 질병 또는 질환을 치료하기 위한 본 발명의 제약 조성물, 용도 또는 방법에서, 일 구현예에서, 비정상 세포 성장을 포함하는 질병 또는 질환은 암이다.
본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 증식의 질병으로부터 형성된 다른 질환들, 예를 들어, 제II형 또는 비-인슐린 의존 진성 당뇨병, 자가면역 질병, 두부 외상, 뇌졸중, 간질, 신경퇴행성 질병, 예를 들어, 알츠하이머, 운동 뉴런 질병(motor neurone disease), 진행성 핵상성 마비(progressive supranuclear palsy), 피질 변성(corticobasal degeneration) 및 피크 질병, 예를 들어, 자가면역 질병 및 신경퇴행성 질병을 치료하는데 유용할 수 있다.
ROS는 또한, 아폽토시스, 증식, 분화 및 전사에 있어서 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 이에 따라, 본 발명의 화합물은 또한, 암 이외의 하기 질병들의 치료에서 유용할 수 있다: 만성 염증성 질병, 예를 들어, 전신 홍반성 루프스, 자가면역 매개 사구체신염, 류머티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질병, 자가면역 진성 당뇨병, 습진 과민성 반응, 천식, COPD, 비염, 및 상부 기도 질병; 심혈관 질병, 예를 들어, 심장비대, 재협착증, 아테롬성 동맥 경화증; 신경퇴행성 장애, 예를 들어, 알츠하이머 질병, AIDS-관련 치매, 파킨슨 질병, 근위축성 측삭경화증, 색소성 망막염, 척추성 근위축증 및 소뇌 변성; 사구체 신염; 골수형성이상 증후군, 허혈성 손상 관련 심근 경색, 뇌졸중 및 재관류 손상, 부정맥, 아테롬성 동맥 경화증, 독소 유발 또는 알코올 관련 간 질병, 혈액학적 질병, 예를 들어, 만성 빈혈증 및 무형성 빈형; 근골격계의 퇴행성 질병, 예를 들어, 골다공증 및 관절염, 아스피린-민감성 비부비동염, 낭포성 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질병 및 암 통증.
본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 또한, 남성 피임에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 방사선요법 및 화학요법에 대해 종양 세포를 민감하게 만드는데 치료학적 적용을 가질 수 있다.
본원에서, 본 발명의 화합물은 "방사선 증감제" 및/또는 "화학증감제(chemosensitizer)"로서 사용될 수 있거나, 다른 "방사선 증감제" 및/또는 "화학증감제"와 조합하여 제공될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "방사선 증감제"는 이온 방사선에 대한 세포의 민감성을 증가시키고/거나 이온 방사선으로 치료 가능한 질병의 치료를 증진시키기 위해 치료적 유효량으로 동물에 투여되는, 분자, 바람직하게, 저분자량 분자로서 정의된다.
본원에서 사용되는 용어 "화학증감제"는 화학요법에 대한 세포의 민감성을 증가시키고/거나 화학치료제로 치료 가능한 질병의 치료를 증진시키기 위해 치료적 유효량으로 투여되는, 분자, 바람직하게, 저분자량 분자로서 정의된다.
산소를 모방하거나 대안적으로 저산소증 하에서 생환원제와 같이 거동하는 저산소 세포 방사선 증감제(예를 들어, 2-니트로이미다졸 화합물, 및 벤조트리아진 디옥사이드 화합물)를 포함하는 방사선 증감제의 작동 모드에 대한 여러 메카니즘들이 문헌에 제안되었으며; 비-저산소 세포 방사선 증감제(예를 들어, 할로겐화된 피리미딘)는 DNA 염기와 유사할 수 있고, 암 세포의 DNA에 우선적으로 도입할 수 있고, 이에 의해 DNA 분자의 방사선-유도 파괴를 증진시키고/거나 정상 DNA 손상 메카니즘을 방지할 수 있으며; 질병의 치료에서 방사선 증감제에 대한 다양한 다른 잠재적인 작동 메카니즘들이 제기되었다.
여러 암 치료 프로토콜은 현재 X-선의 방사선과 함께 방사선 증감제를 사용한다. X-선 활성화 방사선 증감제의 예는 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘(BUdR), 5-요오도데옥시우리딘(IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘(FudR), 히드록시우레아, 시스플라틴, 및 이들의 치료학적으로 효과적인 유사체 및 유도체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
암의 광역학적 치료법(Photodynamic therapy; PDT)은 증감제의 방사선 활성제로서 가시광을 사용한다. 광역학적 방사선 증감제의 예는 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, 주석 에피토포르피린, 페오보르비드-a, 세균 엽록소-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌, 및 이들의 치료학적으로 효과적인 유사체 및 유도체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
방사선 증감제는 타겟 세포에 방사선 증감제의 도입을 증진시키는 화합물; 타겟 세포에 치료제, 영양소, 및/또는 산소의 흐름을 조절하는 화합물; 추가 방사선과 함께 또는 이의 없이 종양 상에 작용하는 화학치료제; 또는 암 또는 다른 질병을 치료하기 위한 다른 치료학적으로 효과적인 화합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
화학증감제는 타겟 세포에 화학증감제의 도입을 증진시키는 화합물; 타겟 세포에 치료제, 영양소, 및/또는 산소의 흐름을 조절하는 화합물; 추가 방사선과 함께 또는 이의 없이 종양 상에 작용하는 화학치료제; 또는 암 또는 다른 질병을 치료하기 위한 다른 치료학적으로 효과적인 화합물을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다. 칼슘 길항제, 예를 들어, 베라파밀은 허용되는 화학치료제에 대해 내성인 종양 세포에서 화학증감성을 나타내고 약물-민감성 악성종양에서 그러한 화합물의 효능을 상승시키기 위해 항신생물제와 조합하여 유용한 것으로 확인된다.
본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 (I), (I')의 화합물, 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, ROS, 특히 ROS1, 키나아제 활성의 억제에서 사용하기 위한, 화학식 (I), (I')의 화합물, 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 "항암제"일 수 있는데, 이러한 용어는 또한, "항-종양 세포 성장제" 및 "항-신생물제"를 포함한다.
본 발명은 또한, 상기 언급된 질병의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I), (I')의 화합물, 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기 질병의 치료 또는 예방을 위한, 특히, 치료를 위한, 화학식 (I), (I')의 화합물, 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, ROS, 특히 ROS1 매개 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한, 특히 치료를 위한, 화학식 (I), (I')의 화합물, 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 의약의 제조를 위한, 화학식 (I), (I')의 화합물, 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, ROS, 특히 ROS1의 억제를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I), (I')의 화합물, 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기 언급된 질병 질환들 중 임의 하나의 치료 또는 예방을 위한, 특히 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I), (I')의 화합물, 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기 언급된 질병 질환들 중 임의 하나의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I), (I')의 화합물, 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
화학식 (I), (I')의 화합물, 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물은 상기 언급된 질환들 중 임의 하나의 치료 또는 예방을 위한 포유동물, 바람직하게 인간에게 투여될 수 있다.
화학식 (I), (I')의 화합물, 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물의 유용성을 고려하여, 이상에서 언급된 질환 중 어느 하나를 앓고 있는 인간을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법 또는 인간을 포함하는 온혈 동물이 이상에서 언급된 질환 중 어느 하나를 앓는 것을 예방하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 유효량의 화학식 (I), (I')의 화합물, 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물을 인간을 포함하는 온혈 동물에게 투여하는 것, 즉 전신 또는 국소 투여하는 것, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.
그러한 질환의 치료에 있어서의 숙련자라면 이하에서 제시된 검정 결과로부터 치료적 일일 유효량을 결정할 수 있다. 치료적 일일 유효량은 체중 1 kg당 약 0.005 mg 내지 50 mg, 특히 0.01 mg 내지 50 mg/kg, 더욱 특히는 체중 1 kg당 0.01 mg 내지 25 mg, 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 15 mg, 더 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 더욱 더 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 1 mg, 가장 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 1 mg이다. 치료 효과를 달성하는 데 필요한, 본원에서 활성 성분으로도 칭해지는 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론 사례별로, 예를 들어, 특정 화합물, 투여 경로, 수령인의 연령 및 상태, 및 치료되는 특정 장애 또는 질환에 따라 달라진다.
치료 방법은 또한 일일 1 내지 4회 섭취의 섭생법에 따라 활성 성분을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화된다. 이하에서 기술되는 바와 같이, 적합한 제약 제형은 잘 알려진 그리고 쉽게 입수가능한 성분을 이용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.
암 또는 암-관련 질환을 치료 또는 예방하는 데 적합할 수 있는 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1가지 이상의 추가 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 병용 요법은 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물과, 1가지 이상의 추가 치료제를 함유하는 단일 제약 제형의 투여와, 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물과, 각각의 추가 치료제를 그 자신의 별도의 제약 제형으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물, N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염 또는 이들의 용매화물과, 치료제는 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 투여 조성물로 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 각각의 약제는 별도의 경구 투여 제형으로 투여될 수 있다.
활성 성분은 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 이것을 제약 조성물로서 제시하는 것이 바람직하다.
따라서 본 발명은 추가로, 제약상 허용가능한 담체와, 활성 성분으로서 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 이의 수령자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다.
투여의 용이함을 위하여, 본 발명의 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 의약품 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물 또는 이들의 임의의 하위군 또는 조합은 투여 목적을 위한 다양한 의약품 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 전신 투여 약물용으로 일반적으로 이용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물의 제조를 위하여, 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물이 제약상 허용가능한 담체와의 친밀한 혼합물로 조합되며, 상기 담체는 투여에 요구되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 특히 비경구 주사에 의해 또는 흡입에 의해, 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여하기에 적합한 일원화된 투여 형태(unitary dosage form)에서 바람직하다. 예를 들어, 경구 투여 형태의 조성물의 제조에 있어서, 예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액상 제제의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 알약, 캡슐 및 정제의 경우에 전분, 당류, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고형 담체와 같은 임의의 일반적인 제약 매질이 이용될 수 있다. 정제 및 캡슐은 이들의 투여의 용이함 때문에, 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표하는데, 이 경우, 고형 제약 담체가 명백하게 이용된다. 비경구 조성물에 있어서, 일반적으로 담체는 적어도 대부분 살균수를 포함하지만, 예를 들어 용해성을 돕기 위한 기타 성분이 포함될 수 있다. 예를 들어, 주사가능 용액이 제조될 수 있으며, 여기서, 담체는 식염액, 글루코스 용액, 또는 식염액과 글루코스 용액의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 주사가능 용액이 제조될 수 있으며, 여기서, 담체는 식염액, 글루코스 용액, 또는 식염액과 글루코스 용액의 혼합물을 포함한다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물을 함유하는 주사가능 용액은 장시간 작용을 위하여 오일 중에 제형화될 수 있다. 이러한 목적에 적절한 오일은 예를 들어 땅콩유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 대두유, 합성된 장쇄 지방산의 글리세롤 에스테르, 및 이러한 오일과 기타 오일의 혼합물이다. 또한 주사가능 현탁액이 제조될 수 있으며, 이 경우, 적절한 액상 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 또한 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 임의로 투과 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 이는 경미한 비율의 임의의 성질의 적합한 첨가제와 임의로 조합되는데, 상기 첨가제는 유의한 유해 효과를 피부 상에 도입하지 않는다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 조장할 수 있고/있거나 요구되는 조성물의 제조에 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스폿온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 산 또는 염기 부가염은, 상응하는 염기 또는 산 형태에 비하여 그의 수용해도가 증가함으로 인하여, 수성 조성물의 제조에 더 적합하다.
전술한 제약 조성물을 투여의 용이함 및 투여량의 균일함을 위하여 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용될 때, 단위 투여 형태는 일원화된 투여형으로서 적합한 물리적 개별 단위를 나타내며, 각각의 단위는 필요한 제약 담체와의 회합에 있어서 요구되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 성분의 소정량을 함유한다. 그러한 단위 투여 형태의 예로는 정제 (분할선이 있는(scored) 또는 코팅된 정제를 포함함), 캡슐, 알약, 산제 패킷(packet), 웨이퍼(wafer), 좌약제, 주사가능 용액 또는 현탁액 등과, 이들의 분리된 다수의 것이 있다.
제약 조성물 중 화학식 (I), (I')의 화합물 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히 히드록시알킬 치환 시클로덱스트린, 예를 들어, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 술포부틸-β-시클로덱스트린을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 또한 공용매, 예를 들어 알코올이 제약 조성물 중 본 발명에 따른 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다.
투여 양식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 화학식 (I), (I')의 화합물 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물, 및 1 내지 99.95 중량%, 더 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 제약상 허용가능한 담체를 포함하며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 또 다른 측면으로서, 본 발명의 화합물과 또 다른 항암제의 조합이 특히 약으로서의 사용용으로, 더 구체적으로는 암 또는 관련 질환의 치료에서의 사용용으로 구상된다.
상기 질환의 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 유리하게는 1가지 이상의 다른 약제, 더욱 특히는 화학요법 및 방사선 치료를 포함하는 암 치료법에서 다른 항암제 또는 아쥬반트(adjuvant)와 조합되어 이용될 수 있다. 항암제 또는 아쥬반트(치료법에서 보조제)의 예는 하기를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다:
- 백금 배위 화합물, 예를 들어, 시스플라틴 - 임의로 아미포스틴과 조합됨 - , 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴;
- 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자 (아브락산(Abraxane)TM) 또는 도세탁셀;
- 토포이소머라아제 I 저해제, 예를 들어 캄포테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 토포테칸 hcl;
- 토포이소머라아제 II 저해제, 예를 들어 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드;
- 항종양 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;
- 항종양 뉴클레오시드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실, 류코보린, 겜시타빈, 겜시타빈 hcl, 카페시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈;
- 알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 또는 니트로소우레아, 예를 들어 시클로포스파미드, 클로람부실, 카르무스틴, 티오테파, 메팔란(멜팔란), 로무스틴, 알트레타민, 부술판, 다카르바진, 에스트라무스틴, 이포스파미드 - 임의로 메스나와 조합됨 - , 피포브로만, 프로카르바진, 스트렙토조신, 텔로졸로미드, 우라실;
- 항종양 안트라사이클린 유도체, 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신 - 임의로 덱스라족산과 조합됨 - , 독실, 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 에피루비신 hcl, 발루비신;
- IGF-1 수용체를 표적화하는 분자, 예를 들어 피크로포도필린;
- 테트라카르신 유도체, 예를 들어 테트로카르신 A;
- 글루코코르티코이드(glucocorticoid), 예를 들어 프레드니손;
- 항체, 예를 들어 트라스투주맙(trastuzumab)(HER2 항체), 리툭시맙(rituximab)(CD20 항체), 겜투주맙(gemtuzumab), 겜투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin), 세툭시맙(cetuximab), 퍼투주맙(pertuzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 알렘투주맙(alemtuzumab), 에쿨리주맙(eculizumab), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 노페투모맙(nofetumomab), 파니투무맙(panitumumab), 토시투모맙(tositumomab), CNTO 328;
- 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 또는 에스트로겐 합성 저해제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스, 랄록시펜 또는 레트로졸;
- 아로마타아제 저해제, 예를 들어 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 및 보로졸;
- 분화제, 예를 들어 레티노이드, 비타민 D 또는 레틴산 및 레틴산 대사 차단제(retinoic acid metabolism blocking agent; RAMBA), 예를 들어 아큐탄;
- DNA 메틸 트랜스퍼라아제 저해제, 예를 들어 아자시티딘 또는 데시타빈;
- 항폴린산제, 예를 들어 페메트렉시드 이소듐(premetrexed disodium);
- 항생제, 예를 들어 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 미트라마이신;
- 항대사물질, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 시토신 아라비노시드 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌;
- 아폽토시스 유도제 및 항혈관 형성제, 예를 들어 Bcl-2 저해제, 예를 들어 YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴(gossypol), HA 14-1, TW 37 또는 데칸산;
- 튜불린-결합제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;
- 키나아제 저해제 (예를 들어, EGFR (상피 성장 인자 수용체(epithelial growth factor receptor)) 저해제, MTKI (다중 표적 키나아제 저해제(multi target kinase inhibitor), mTOR 저해제), 예를 들어 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 템시롤리무스;
- 파르네실트랜스퍼라아제 저해제, 예를 들어 티피파르닙;
- 히스톤 데아세틸라아제(histone deacetylase; HDAC) 저해제, 예를 들어 소듐 부티레이트, 수베로일아닐리드 히드록사미드 산(suberoylanilide hydroxamide acid; SAHA), 뎁시펩티드(FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, 트리코스타틴 A, 보리노스타트;
- 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 저해제, 예를 들어 카르필조밉, PS-341, MLN .41 또는 보르테조밉;
- 욘델리스(Yondelis);
- 텔로머라아제 저해제, 예를 들어 텔로메스타틴;
- 매트릭스 메탈로프로테이나아제 저해제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트;
- 재조합 인터루킨, 예를 들어 알데스루킨(aldesleukin), 데니루킨 디프티톡스(denileukin diftitox), 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 페긴테르페론 알파 2b;
- MAPK 저해제;
- 레티노이드, 예를 들어 알리트레티노인, 벡사로텐, 트레티노인;
- 삼산화비소;
- 아스파라기나아제;
- 스테로이드, 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론 (데카노에이트, 펜프로피오네이트), 덱사메타손;
- 성선 자극 호르몬 유리 호르몬 작동제 또는 길항제, 예를 들어 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트;
- 탈리도미드, 레날리도미드;
- 메르캅토퓨린, 미토탄, 파미드로네이트, 페가데마제(pegademase), 페가스파르가제(pegaspargase), 라스부리카제(rasburicase);
- BH3 모방제, 예를 들어 ABT-737;
- MEK 저해제, 예를 들어 PD98059, AZD6244, CI-1040;
- 콜로니-자극 인자 유사체, 예를 들어 필그라스팀(filgrastim), 페그필그라스팀(pegfilgrastim), 사르그라모스팀(sargramostim); 에리트로포이에틴 또는 이의 유사체 (예를 들어, 다르베포에틴 알파(darbepoetin alfa)); 인터루킨 11; 오프렐베킨(oprelvekin); 졸레드로네이트(zoledronate), 졸레드론산(zoledronic acid); 펜타닐(fentanyl); 비스포스포네이트; 팔리페르민(palifermin);
- 스테로이드 시토크롬 P450 17알파-히드록실라아제-17,20-라이아제 저해제 (CYP17), 예를 들어, 아비라테론, 아비라테론 아세테이트;
- 당분해 저해제, 예를 들어, 2-데옥시글루코오스;
- mTOR 저해제, 예를 들어, 라파마이신 및 파라로그, 및 mTOR 키나아제 저해제;
- PI3K 저해제 및 이중 mTOR/PI3K 저해제;
- 자기 소모 저해제, 예를 들어, 클로로퀸 및 히드록시-클로로퀸;
- 안드로겐 수용체 길항제 약물, 예를 들어, 엔잘루타미드 또는 ARN-509;
- 종양에 대한 면역 반응을 재활성화시키는 항체, 예를 들어, 니볼루맙(항-PD-1), 람브롤리주맙(항-PD-1), 이필리무맙(항-CTLA4), 및 MPDL3280A(항-PD-L1).
추가로 본 발명은 암을 앓고 있는 환자의 치료에 있어서 동시 사용, 별도 사용 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서, 제1 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물과, 추가의 활성 성분으로서 1가지 이상의 항암제를 함유하는 생성물에 관한 것이다.
상기 1가지 이상의 기타 약제 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에 (예를 들어, 별도 조성물 또는 일원화된 조성물로) 또는 어느 순서대로 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 그 2가지 이상의 화합물은 유리한 효과 또는 상승 효과가 달성됨을 보장하기에 충분한 기간 내에 그리고 상기 보장에 충분한 양 및 방식으로 투여된다. 조합의 각각의 성분에 있어서의 바람직한 투여 방법 및 투여 순서와 각각의 투여량 및 투여 섭생법은 투여되는 본 발명의 화합물 및 특정한 기타 약제, 이들의 투여 경로, 치료되는 특정 종양 및 치료되는 특정 숙주에 따라 달라짐이 인식된다. 최적의 투여 방법 및 투여 순서와 투여량 및 투여 섭생법은 통상적인 방법을 이용하여 그리고 본원에 개시된 정보를 고려하여 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
조합물로서 주어질 때 본 발명에 따른 화합물과 1가지 이상의 기타 항암제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 기타 항암제(들), 치료되는 특정 질환, 치료되는 질환의 중증도, 연령, 중량, 성별, 규정식, 투여 시간 및 특정 환자의 종합적인 건강 상태, 투여 양식과, 개체가 복약하고 있을 수 있는 다른 약물에 따라 달라지며, 이는 당업자에게 공지된 바와 같다. 더욱이, 일일 유효량은 치료되는 대상체의 응답에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 저하되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 본 발명의 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물과 또 다른 항암제에 있어서의 특정 중량비는 1/10 내지 10/1, 더욱 특히는 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 특히는 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
백금 배위 화합물은 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 1 내지 500 mg (mg/m2), 예를 들어 50 내지 400 mg/m2의 투여량으로, 특히 시스플라틴의 경우 약 75 mg/m2의 투여량으로 그리고 카르보플라틴의 경우 약 300 mg/m2로 투여된다.
탁산 화합물은 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 50 내지 400 mg (mg/m2), 예를 들어 75 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 특히 파클리탁셀의 경우 약 175 내지 250 mg/m2의 투여량으로 그리고 도세탁셀의 경우 약 75 내지 150 mg/m2로 투여된다.
캄포테신 화합물은 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 0.1 내지 400 mg (mg/m2), 예를 들어 1 내지 300 mg/m2의 투여량으로, 특히 이리노테칸의 경우 약 100 내지 350 mg/m2의 투여량으로 그리고 토포테칸의 경우 약 1 내지 2 mg/m2로 투여된다.
항종양 포도필로톡신 유도체는 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 30 내지 300 mg (mg/m2), 예를 들어 50 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 특히 에토포시드의 경우 약 35 내지 100 mg/m2의 투여량으로 그리고 테니포시드의 경우 약 50 내지 250 mg/m2로 투여된다.
항종양 빈카 알칼로이드는 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 2 내지 30 mg (mg/m2)의 투여량으로, 특히 빈블라스틴의 경우 약 3 내지 12 mg/m2의 투여량으로, 빈크리스틴의 경우 약 1 내지 2 mg/m2의 투여량으로, 그리고 비노렐빈의 경우 약 10 내지 30 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 뉴클레오시드 유도체는 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 200 내지 2500 mg (mg/m2), 예를 들어 700 내지 1500 mg/m2의 투여량으로, 특히 5-FU의 경우 200 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 겜시타빈의 경우 약 800 내지 1200 mg/m2의 투여량으로, 그리고 카페시타빈의 경우 약 1000 내지 2500 mg/m2로 투여된다.
알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 또는 니트로소우레아는 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 100 내지 500 mg (mg/m2), 예를 들어 120 내지 200 mg/m2의 투여량으로, 특히 시클로포스파미드의 경우 약 100 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 클로람부실의 경우 약 0.1 내지 0.2 mg/kg의 투여량으로, 카르무스틴의 경우 약 150 내지 200 mg/m2의 투여량으로, 그리고 로무스틴의 경우 약 100 내지 150 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 안트라사이클린 유도체는 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 10 내지 75 mg (mg/m2), 예를 들어 15 내지 60 mg/m2의 투여량으로, 특히 독소루비신의 경우 약 40 내지 75 mg/m2의 투여량으로, 다우노루비신의 경우 약 25 내지 45 mg/kg의 투여량으로, 그리고 이다루비신의 경우 약 10 내지 15 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항에스트로겐 제제(antiestrogen agent)는 유리하게는 특정 약제 및 치료되는 질환에 따라 일일 약 1 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는 일일 2회, 5 내지 50 mg, 바람직하게는 10 내지 20 mg의 투여량으로 경구 투여되며, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 상기 치료법을 계속한다. 토레미펜은 유리하게는 일일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구 투여되며, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 상기 치료법을 계속한다. 아나스트로졸은 유리하게는 일일 1회 약 1 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게는 일일 1회 약 20 내지 100 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 랄록시펜은 유리하게는 일일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 엑세메스탄은 유리하게는 일일 1회 약 25 mg의 투여량으로 경구 투여된다.
항체는 유리하게는 체표면적 1 제곱미터당 약 1 내지 5 mg (mg/m2)의 투여량으로, 또는 상이할 경우, 당업계에 공지된 바와 같이 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 1 내지 5 mg (mg/m2), 특히 2 내지 4 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
이러한 투여량은 예를 들어 치료 과정당 1회, 2회 또는 이보다 더 많이 투여될 수 있으며, 이는 예를 들어 7일마다, 14일마다, 21일마다 또는 28일마다 반복될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 특정 입체화학이 화합물의 입체중심에 대해 명시되지 않는 경우에, 이는, 화합물이 R 거울상 이성질체 및 S 거울상 이성질체의 혼합물로서 얻어졌다는 것을 의미한다.
다수의 화합물에 대하여, 융점(m.p.)은 Mettler Toledo로부터의 DSC 1 STARe System으로 측정되었다. 융점은 350℃까지 10℃/분의 온도 구배로 측정되었다. 융점은 피크 수치에 의해 제공된다.
실시예
하기에서, 용어 "NaH"는 소듐 히드라이드(미네랄 오일 중 60%)를 의미하며; "DCM"은 디클로로메탄을 의미하며; "NaBH(OAc)3"은 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 의미하며; "TBAF"는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미하며; "Pd(tBu3P)2"는 비스[트리스(1,1-디메틸에틸)포스핀]-팔라듐을 의미하며; "P(tBu)3.HBF4"는 트리스(1,1-디메틸에틸)-포스핀, 테트라플루오로보레이트(1-)(1:1)를 의미하며; "Ac"는 아세틸을 의미하며; "MeI"는 요오도메탄을 의미하며; "LAH"는 리튬 알루미늄 히드라이드를 의미하며; "NBS"는 N-브로모숙신이미드를 의미하며; "Int."는 중간체를 의미하며; "Co."는 화합물을 의미하며; "r.t."는 실온을 의미하며; "r.m."은 반응 혼합물을 의미하며; "KOAc"는 칼륨 아세테이트를 의미하며; "BisPin"은 비스(피나콜레이토)디보론을 의미하며; "DCE"는 1,2-디클로로에탄을 의미하며; "Boc"는 3차-부톡시카보닐을 의미하며; "ACN"은 아세토니트릴을 의미하며; "EDCI"는 N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 모노히드로클로라이드를 의미하며; "HOBT"는 1-히드록시-1H-벤조트리아졸을 의미하며; "MeOH"는 메탄올을 의미하며; "LC"는 액체크로마토그래피를 의미하며; "LCMS"는 액체크로마토그래피/질량 분석법을 의미하며; "HPLC"는 고성능 액체크로마토그래피를 의미하며; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하며; "m.p."는 융점을 의미하며; "N2"는 질소를 의미하며; "TBDMS"는 3차-부틸디메틸실릴을 의미하며; "TBDMSO" 또는 "OTBDMS"는 3차-부틸디메틸실릴옥시를 의미하며; "DBAD"는 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 의미하며; "RP"는 역상을 의미하며; "min"은 분(들)을 의미하며; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하며; "Et3N"은 트리에틸아민을 의미하며; "EtOH"는 에탄올을 의미하며; "THF"는 테트라히드로푸란을 의미하며; "셀라이트®(Celite®)"는 규조토를 의미하며; "DMF"는 N,N-디메틸 포름아미드를 의미하며; "DMSO"는 디메틸 설폭사이드를 의미하며; "iPrOH"는 2-프로판올을 의미하며; "iPrNH2"는 이소프로필아민을 의미하며; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하며; "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미하며; "Pd(PPh3)4"는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 의미하며; "w/v"는 중량/부피를 의미하며; "PPh3"은 트리페닐포스핀을 의미하며; "PdCl2(PPh3)2"는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 의미하며; "PPh3 supp."은 지지된 트리페닐포스핀(폴리머 결합됨)을 의미하며; "Et2O"는 디에틸 에테르를 의미하며; "Pd/C"는 탄소 상 팔라듐을 의미하며; "Pt/C"는 탄소 상 플래티나(platina)를 의미하며; "Pd(OAc)2"는 팔라듐(II) 아세테이트를 의미하며; "Et"는 에틸을 의미하며; "Me"는 메틸을 의미하며; "h"는 시간을 의미하며; "PdCl2(dppf)"는 [1,1'-비스(디페닐포스피노-κP)페로센]디클로로팔라듐을 의미한다.
하기에서, "중간체 1 또는 1 "은 '4-[[4-(1-메틸에틸)페닐]메톡시]-벤젠아세토니트릴'이며; "중간체 2 또는 2 "는 '4-피리딘카보니트릴'이며; "중간체 5 또는 5 "는 '(2-브로모에틸)디페닐설포늄 트리플루오로메탄-설포네이트'이다.
중간체 및 최종 화합물의 제조
실시예 A1 : 화합물 1의 제조
a- 중간체 3의 합성:
Figure 112016095371769-pct00044
건조 THF(400 mL) 중 1 (=중간체 1 = 4-[[4-(1-메틸에틸)페닐]메톡시]-벤젠아세토니트릴)(30.5 g, 115 mmol) 및 2 (= 중간체 2)(35.9 g, 345 mmol)의 용액에 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드(64.5 mL, 115 mmol)를 적가하였다. 용액이 바로 적색으로 변하였고, 이를 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 진공 중에 농축하였다. 잔류하는 수층을 물로 희석시키고, DCM(3회)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 진공 중에 증발시켜 황색 고형물을 수득하였다. 잔류물을 Et2O에서 분쇄하고, 유리 프릿 상에서 여과하여 25.8 g의 중간체 3 을 옅은 황색 고체(61%)로서 수득하였다.
b- 중간체 4의 합성:
Figure 112016095371769-pct00045
에탄올(47 mL) 및 아세트산(47 mL) 중 3 (10 g, 27 mmol)의 혼합물에 히드라진 일수화물(16.5 ml, 270 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하고, 실온까지 냉각시켰다. 물 및 DCM을 첨가하고, 이후에 K2CO3 고형물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔류물을 Et2O 내에 흡수시켰다. 침전물을 여과하고, 진공 중에 건조시켜 7.2 g의 중간체 4 를 수득하였다. 여액을 증발시켜 3 g을 수득하고, 이를 제조용 LC(정지상: 불규칙 SiOH 15-40 ㎛ 300g MERCK, 이동상: 95% NH4OH, 5% DCM, 0.5% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 1g의 중간체 4 를 수득하였다. 전체 수율: 8.2 g의 중간체 4 (79%).
c- 화합물 1의 합성:
Figure 112016095371769-pct00046
실온에서 DMF(106 mL) 중 4 (6.3 g, 16.4 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(6.9 mL, 40. mmol) 및 5 (8.9 g, 20.1 mmol)를 수득하였다. 용액을 90℃에서 1시간 30분 동안 가열하고, 이후에 실온까지 냉각시켰다. 미정제 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaCl의 포화수용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 LC(정지상: 불규칙 SiOH 20-45 ㎛ 120 g, GRACE, 이동상 구배: 97% DCM, 3% MeOH, 0.1% NH4OH로부터 95% DCM, 5% MeOH, 0.1% NH4OH까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켰다. 잔류물을 ACN으로부터 결정화하고, 침전물을 여과하고, 진공 중에 건조시켜 2.6 g의 화합물 1 (39%)을 수득하였다.
실시예 A2 : 화합물 2의 제조
a- 중간체 6의 합성:
Figure 112016095371769-pct00047
건조 THF(500mL) 중 ACN(6 mL, 115 mmol) 및 에틸 이소니코티네이트(51.6 mL, 345 mmol)의 용액에 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드(48.3 mL, 345mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 진공 중에 증발시켰다. 고형물을 Et2O로 분쇄하고, 유리 프릿 상에서 여과하고, Et2O(3회)로 세척하여 17.3 g의 중간체 6 , 황색 고체(정량적 수율)를 수득하였다.
b- 중간체 7의 합성:
Figure 112016095371769-pct00048
EtOH(140 mL) 중 6 (11.9 g, 81.9 mmol)의 현탁액에 에틸 카바제이트(10.2 g, 98.2 mmol) 및 HCl 37%(7.54 mL, 90.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 그리고 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 침전물을 여과하였다. 여액을 건조상태로 증발시키고, DCM 내에 흡수시켰다. 유기층을 NaHCO3의 포화용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공 중에 증발시켜 11.98 g의 중간체 7 , 옅은 베이지색 고체(63%)를 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
c- 중간체 8의 합성:
Figure 112016095371769-pct00049
0℃에서 DCM(110 mL) 중 7 (2.90 g, 12.5 mmol)의 용액에 NBS(2.44 g, 13.7 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 갈색 오일을 수득하고, Et2O에서 분쇄하였다. 고형물을 유리 프릿 상에서 여과하고, Et2O으로 세척하고, 진공 중에 건조시켜 3.72 g의 중간체 8 , 맑은 갈색 고체(96%)를 수득하였다.
d- 중간체 9의 합성:
Figure 112016095371769-pct00050
MeOH(50mL) 중 8 (2.4 g, 7.7 mmol) 및 Et3N(10.7 mL, 77.1 mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 증발시켜 점성의 진한 갈색 오일을 수득하였다. 미정제 혼합물을 DCM/MeOH(95:5)의 혼합물 내에 흡수시키고, K2CO3의 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 1.5 g을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(정지상: 불규칙 SiOH 20-45 ㎛ 40 g GRACE, 이동상: 40% 헵탄, 10% MeOH, 50% EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 0.65 g의 중간체 9 (35%)를 수득하였다.
e- 중간체 10의 합성:
Figure 112016095371769-pct00051
DMF(10mL) 중 9 (0.65 g, 2.7 mmol)의 용액에 DIPEA(1.2 mL, 6.8 mmol) 및 5 (0.96 g, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하고, 이후에 실온까지 냉각시켰다. EtOAc 및 NH4Cl의 10% 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 NaCl의 포화수용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 40 g Grace, 이동상: 95/5 DCM/MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 280 mg의 중간체 10 , 베이지색 고체(39%)를 수득하였다.
f- 중간체 11의 합성:
Figure 112016095371769-pct00052
N2 하에서, ACN(150 mL) 중 4-브로모-2,5-디플루오로페놀(12 g, 58 mmol)의 용액을 K2CO3(16 g, 117 mmol) 및 4-이소프로필벤질 브로마이드(9.7 mL, 58 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 농축하여 20 g의 중간체 11 , 무색 오일(100%)을 수득하였다. 생성물을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
g- 중간체 12의 합성:
Figure 112016095371769-pct00053
쉬링크 튜브에서, 건조 DME(150 mL) 중 11 (10.0 g, 29 mmol), KOAc(8.6 g, 88 mmol), BisPiN(11 g, 44 mmol)의 혼합물을 N2로 조심스럽게 퍼징하였다. PdCl2(dppf)2(2.4 g, 2.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2로 다시 한번 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(1회)로 그리고 염수(2회)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4에서 건조시키고, 진공 중에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 330 g, GraceResolv, 이동상: 헵탄 90%, EtOAc 10%)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 10.9 g의 중간체 12 , 황색 오일(96%)을 수득하였다.
h- 화합물 2의 합성:
Figure 112016095371769-pct00054
시일링된 튜브에서 1,4-디옥산(10 mL) 및 H2O(3.5 mL) 중 10 (400 mg, 1.5 mmol), 12 (878 mg, 2.3 mmol) 및 K3PO4(1.3 g, 6.0 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하였다. Pd2(dba)3 (81 mg, 75 ㎛ol) 및 P(tBu)3.HBF4(44 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼징하고, 0 내지 400 W를 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(Biotage Initiator EXP 60)를 사용하여 120℃에서 30분[고정된 유지 시간] 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM 및 물로 희석시키고, 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 제조용 LC(정지상: Interchim 40g, 이동상: 96% DCM, 4% MeOH)에 의해 정제하였다. 얻어진 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 550 mg의 무색 오일을 수득하고, 이를 Et2O에서 분쇄하고, 형성된 백색 고체를 여과하고, 건조시켜 358 mg, 백색 고형물(충분히 순수하지 않음)을 수득하였다. 고형물을 여액에 첨가하고, 농축하여 570 mg, 옅은 황색 오일을 수득하고, 이를 제조용 LC(정지상: 구형 베어 실리카 5 ㎛ 150x30.0 mm, 이동상 구배: 70% 헵탄, 2% MeOH(+10% NH4OH), 28% EtOAC로부터 0% 헵탄, 20% MeOH(+10% NH4OH), 80% EtOAc까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 370 mg을 수득하고, 이를 Et2O에서 분쇄하였다. 형성된 백색 고체를 여과하고, 건조시켜 245 mg의 화합물 2, 백색 고체(36%)를 수득하였다. m.p. = 153℃(dsc).
실시예 A3 : 화합물 3의 제조
a- 중간체 13의 합성:
Figure 112016095371769-pct00055
ACN(90 mL) 및 DMF(10 mL) 중 2-브로모-5-히드록시벤조니트릴(6.29 g, 31.8 mmol)의 용액을 실온에서 K2CO3(4.83 g, 34.9 mmol) 및 4-이소프로필벤질 브로마이드(7.11 g, 33.4 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후에, 물 및 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 11.4 g의 중간체 13 , 백색 고체(정량)를 수득하였다.
b- 중간체 14의 합성:
Figure 112016095371769-pct00056
DME(90 mL) 중 13 (4.72 g, 14.3 mmol), BisPiN(5.45 g, 21.4 mmol) 및 KOAc(4.21 g, 42.9 mmol)의 혼합물을 N2로 조심스럽게 퍼징하였다. PdCl2(dppf)2(1.17 g, 1.43 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2로 1회 다시 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 염수 및 NaHCO3 포화용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 9.09 g의 검정색 고형물을 수득하였다. 고형물을 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 220 g, Grace, 이동상 구배: EtOAc 0%, 헵탄 100%로부터 EtOAc 30%, 헵탄 70%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 3.26 g의 중간체 14 , 백색 고체(60%)를 수득하였다.
c- 화합물 3의 합성:
Figure 112016095371769-pct00057
시일링된 튜브에서 1,4-디옥산(8.00 mL) 및 H2O(1.80 mL) 중 10 (150 mg, 566 ㎛ol), 14 (320 mg, 849 ㎛ol) 및 K3PO4(430 mg, 2.26 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(30.2 mg, 28.3 ㎛ol) 및 P(tBu)3.HBF4(16.4 mg, 56.6 ㎛ol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼징하고, 0 내지 400 W를 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(Biotage Initiator EXP 60)를 사용하여 120℃에서 30분[고정된 유지 시간] 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM 및 물로 희석시키고, 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 422 mg, 검정색 오일을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(정지상: Sunfire Silica 5 ㎛ 150x30.0mm, 이동상 구배: 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH로부터 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 160 mg의 백색 포움(65%)을 수득하였다. 생성물을 ACN으로부터 결정화하였다. 침전물을 유리 프릿 상에서 여과하고, 고형물을 Et2O(2회)로 세척하고, 고진공 하, 50℃에서 2시간 동안 건조시켜 86 mg의 화합물 3, 백색 고체(35%)를 수득하였다. m.p. = 191℃(dsc).
실시예 A4 : 화합물 4의 제조
a- 중간체 15의 합성:
Figure 112016095371769-pct00058
건조 DMF(50 mL) 중 4-이소프로필벤질 알코올(3.1 g, 20 mmol)의 용액을 0℃에서 NaH 60%(818 mg, 20 mmol)로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 5-브로모-2-플루오로피리딘(3.0 g, 17 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 200 mL로 켄칭시키고, 형성된 백색 고체를 여과하였다. 이러한 고형물을 EtOAc에 용해시키고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 5.9 g의 중간체 15 , 백색 고체(100%)를 수득하였다.
b- 중간체 16의 합성:
Figure 112016095371769-pct00059
BisPiN(5.2 g, 20 mmol) 및 KOAc(3.3 g, 34 mmol)를 1,4-디옥산(57 mL) 중 15 (5.2 g, 17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 N2로 퍼징하고, PdCl2(PPh3)2(0.60 g, 0.85 mmol)로 채웠다. 얻어진 용액을 N2로 다시 퍼징하고, 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. EtOAc에서 희석시킨 후에, 미정제 물질을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 증발시켜 12 g의 갈색 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g GraceResolv, 이동상: 헵탄/EtOAc 80/20)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 증발시켜 5.6 g의 중간체 16 , 갈색 고체(93%)를 수득하였다.
c- 화합물 4의 합성:
Figure 112016095371769-pct00060
시일링된 튜브에서 1,4-디옥산(8 mL) 및 H2O(1.8 mL) 중 10 (150 mg, 566 ㎛ol), 16 (300 mg, 0.849 mmol) 및 K3PO4(480 mg, 2.26 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(30.2 mg; 28.3 ㎛ol) 및 P(tBu)3.HBF4(16.4 mg, 56.6 ㎛ol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼징하고, 0 내지 400 W를 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(Biotage Initiator EXP 60)를 사용하여 120℃에서 30분[고정된 유지 시간] 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM에 넣고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 475 mg의 검정색 오일을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(정지상: 안정성 실리카 5 ㎛ 150x30.0mm, 이동상 구배: 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH로부터 1.3% NH4OH, 86% DCM, 13% MeOH까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 200 mg의 무색 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 Et2O에서 분쇄하여 167 mg의 화합물 4, 오프-화이트(off-white) 포움(63%)을 수득하였다. m.p. = 159℃(dsc).
실시예 A5 : 화합물 5의 제조
a- 중간체 17의 합성:
Figure 112016095371769-pct00061
N2 하에서, ACN(150 mL) 중 4-브로모-3-플루오로페놀(11 g, 58 mmol)의 용액을 K2CO3(16 g, 117 mmol) 및 4-이소프로필벤질 브로마이드(9.7 mL, 58 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 환류 하에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 농축하여 18.9 g의 중간체 17 , 무색 오일(100%)을 수득하고, 이를 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
b- 중간체 18의 합성:
Figure 112016095371769-pct00062
제1 방법:
시일링된 튜브에서, DME(9 mL) 중 17 (1.00 g, 3.09 mmol), KOAc(0.911 g, 9.28 mmol), BisPiN(0.94 3 g, 3.71 mmol)의 혼합물을 N2로 조심스럽게 퍼징하였다. PdCl2(dppf)2(0.253 g, 0.309 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2로 다시 1회 퍼징하고, 이후에 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(1회)로 및 염수(3회)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 2.00 g의 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 50 g, MERCK, 이동상 구배 100% 헵탄, 0% EtOAc로부터 80% 헵탄, 20% EtOAc까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 903 mg의 중간체 18 , 무색 오일(79%)을 수득하였다.
제2 방법:
ACN(45mL) 중 4-히드록시-2-플루오로페닐보론산 피나콜 에스테르(1.10 g, 4.62 mmol)의 용액에 4-이소프로필벤질 브로마이드(0.985 g, 4.62 mmol) 및 K2CO3(1.28 g, 9.24 mmol)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 2시간 동안 가열시키고, 실온까지 냉각하였다. 혼합물을 유리 프릿 상에서 여과하고, 진공 중에 증발시켜 1.78 g의 중간체 18 , 무색 오일을 수득하고, 이를 백색 고형물(100%)로서 결정화하였다. 중간체 18 을 다음 반응 단계에서 정제 없이 사용하였다.
c- 화합물 5의 합성:
Figure 112016095371769-pct00063
시일링된 튜브에서 1,4-디옥산(15 mL) 및 H2O(5mL) 중 10 (280 mg, 1.05 mmol), 18 (586 mg, 1.6 mmol) 및 K3PO4(896 mg, 4.2 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(56 mg, 0.05 mmol) 및 P(tBu)3.HBF4(30.6 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼징하고, 0 내지 400 W를 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(Biotage Initiator EXP 60)를 사용하여 120℃에서 30분[고정된 유지 시간] 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM 및 물로 희석시키고, 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 LC(정지상: GRACE 40 g, 이동상 구배: 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH로부터 1% NH4OH, 89% DCM, 10% MeOH까지)에 의해 정제하였다. 얻어진 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 280 mg의 잔류물을 수득하였다. 이러한 잔류물을 Et2O로부터 결정화하였다. 고형물을 여과하고, 건조시켜 140 mg의 화합물 5 (31%)를 수득하였다. m.p. = 141℃(dsc).
실시예 A6 : 화합물 6의 제조
a- 중간체 19의 합성:
Figure 112016095371769-pct00064
LAH(5.52 g, 145 mmol)를 -20℃에서 THF(600 mL) 중 메틸-3-브로모-4-이소프로필벤조에이트(34.0 g, 132 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 5.3 mL의 물, 5.5 mL의 NaOH 3N 및 16 mL의 물로 켄칭시켰다. 케이크를 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여액을 진공 중에 증발시켜 20.0 g의 중간체 19 , 황색 오일(66%)을 수득하였다.
b- 중간체 20의 합성:
Figure 112016095371769-pct00065
시일링된 튜브에서 Pd(PPh3)4(1.6 g, 1.4 mmol)를 DMF(10 mL) 중 19 (3.2 g, 14 mmol) 및 아연 시아나이드(1.7 g, 14 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 파워 출력을 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(Biotage)를 이용하여 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 2.6 g의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛ 50 g Merck, 이동상: 70/30 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 건조상태까지 증발시켜 1.4 g의 중간체 20 (57%)을 수득하였다.
c- 중간체 21의 합성:
Figure 112016095371769-pct00066
DBAD(1.3 g, 5.5 mmol)를 건조 THF(30 mL) 중 20 (0.8 g, 4.6 mmol), 4-히드록시페닐보론산 피나콜 에스테르(1.2 g, 5.5 mmol), 지지된 PPh3(1.7 g, 5.5 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 3.7 g, 황색 오일을 수득하였다. 미정제 잔류물을 제조용 LC(불규칙 SiOH 30 ㎛ 80 g Interchim, 이동상: 헵탄/EtOAc 90/10)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 1.0 g의 중간체 21 , 무색 오일을 수득하고, 이를 백색 고체(58%)로 빠르게 결정화하였다.
d- 화합물 6의 합성:
Figure 112016095371769-pct00067
시일링된 튜브에서 1,4-디옥산(8.00 mL) 및 H2O(1.80 mL) 중 10 (150 mg, 566 ㎛ol), 21 (320 mg, 849 ㎛ol) 및 K3PO4(430 mg, 2.26 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(30.2 mg, 28.3 ㎛ol) 및 P(tBu)3.HBF4(16.4 mg, 56.6 ㎛ol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼징하고, 0 내지 400 W를 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(Biotage Initiator EXP 60)를 사용하여 120℃에서 30분[고정된 유지 시간] 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM 및 물로 희석시키고, 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 517 mg의 검정색 오일을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(정지상: Sunfire 실리카 5 ㎛ 150x30.0 mm, 이동상 구배: 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH로부터 1% NH4OH, 89% DCM, 10% MeOH까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 177 mg의 백색 포움을 수득하고, 이를 Et2O에서 분쇄하였다. 침전물을 유리 프릿 상에서 여과하고, 고형물을 고진공 하, 50℃에서 2시간 동안 건조시켜 139 mg의 화합물 6, 오프-화이트 고체(56%)를 수득하였다. m.p. = 158℃(dsc).
실시예 A7 : 화합물 7의 제조
a- 중간체 22의 합성:
Figure 112016095371769-pct00068
질소 하에, DBAD(15.5 g, 67 mmol)를 건조 THF(500 mL) 중 (4-시클로프로필페닐)메탄올(10 g, 67 mmol), 4-히드록시페닐보론산 피나콜 에스테르(14.8 g, 67 mmol), 및 PPh3(17.7 g, 67 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 증발시켜 64 g의 잔류물(황색 오일)을 수득하였다. 미정제 잔류물을 제조용 LC(불규칙 SiOH 30 ㎛ 220 + 330 g GraceResolv™, 이동상: 90% 헵탄, 10% EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 증발시켜 19.7 g의 중간체 22 , 백색 고체(83%)를 수득하였다.
b- 화합물 7의 합성:
Figure 112016095371769-pct00069
시일링된 튜브에서 1,4-디옥산(10 mL) 및 H2O(3.5 mL) 중 10 (400 mg, 1.5 mmol), 22 (793 mg, 2.3 mmol) 및 K3PO4(1.3 g, 6.0 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(81 mg, 75 ㎛ol) 및 P(tBu)3.HBF4(44 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼징하고, 0 내지 400 W를 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(Biotage Initiator EXP 60)를 사용하여 120℃에서 30분[고정된 유지 시간] 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM 및 물로 희석시키고, 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 1.37 g을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(정지상: GraceResolv™ 40 g, 이동상: 96% DCM, 4% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 260 mg의 무색 오일을 수득하고, 이를 Et2O에서 분쇄하였다. 형성된 백색 고체를 여과하고, 건조시켜 175 mg의 화합물 7, 백색 고체(28%)를 수득하였다. m.p. = 159℃(dsc).
실시예 A8 : 화합물 8의 제조
a- 중간체 23의 합성:
Figure 112016095371769-pct00070
H2SO4(1.1 mL, 21 mmol)를 MeOH(40 mL) 중 4-브로모-2,3-디플루오로벤조산(2.5 g, 10.5 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이로 분별하고, K2CO3으로 염기화하였다. 합한 유기층들을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 2.6 g의 중간체 23 , 무색 오일을 수득하고, 이를 백색 고체(98%)로 결정화하였다.
b- 중간체 24의 합성:
Figure 112016095371769-pct00071
쉬링크 튜브에서, 건조 THF(60 mL) 중 23 (2.5 g, 10 mmol), 세슘 플루오라이드(3.3 g, 22 mmol) 및 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.0 mL, 11 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하였다. Pd(tBu3P)2(254 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼징하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 셀라이트®에서 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 제조용 LC(규칙 SiOH, 30 ㎛, 80 g GraceResolv™, 이동상: 헵탄/EtOAc 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 1.8 g의 중간체 24 , 황색 오일(85%)을 수득하였다.
c- 중간체 25의 합성:
Figure 112016095371769-pct00072
건조 THF(14 mL) 중 24 (1.8 g, 8.5 mmol)를 N2 하, 0℃에서 건조 THF(14 mL) 중 LAH(0.39 g, 10 mmol)의 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 물(1.4 mL) 및 이후에 DCM(75 mL)을 매우 서서히 첨가하고, 밤새 교반하였다. MgSO4를 첨가하고, 불용성물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, 건조상태까지 증발시켜 1.5 g의 중간체 혼합물 25 , 갈색 오일을 수득하였다. 혼합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
d- 중간체 26의 합성:
Figure 112016095371769-pct00073
25 (1.5 g, 8.1 mmol), 암모늄 포르메이트(3.0 g, 49 mmol), 탄소 상 팔라듐 10%(433 mg, 0.41 mmol), THF(14 mL) 및 MeOH(44 mL)를 30분 동안 환류하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 염수와 EtOAc 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켜 1.47 g의 중간체 26 , 무색 오일(97%)을 수득하였다.
e- 중간체 27의 합성:
Figure 112016095371769-pct00074
N2 하에서, DBAD(2.2 g, 9.5 mmol)를 건조 THF(60 mL) 중 26 (1.47 g, 7.9 mmol), 4-히드록시페닐보론산 피나콜 에스테르(2.1 g, 9.5 mmol), 및 지지된 PPh3(3.0 g, 9.5 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 지지된 PPh3을 여과하고, 여액을 증발시켜 8 g, 황색 오일을 수득하였다. 미정제 잔류물을 제조용 LC(불규칙 SiOH 30 ㎛ 120 g GraceResolv™, 이동상: 헵탄/EtOAc 90/10)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 2.36 g의 중간체 27 , 옅은 황색 오일을 수득하고, 이를 베이지색 고체(77%)로 결정화하였다.
f- 화합물 8의 합성:
Figure 112016095371769-pct00075
시일링된 튜브에서 1,4-디옥산(10 mL) 및 H2O(3.5 mL) 중 10 (400 mg, 1.5 mmol), 27 (878 mg, 2.3 mmol) 및 K3PO4(1.3 g, 6.0 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(81 mg, 75 ㎛ol) 및 P(tBu)3.HBF4(44 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼징하고, 0 내지 400 W를 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(Biotage Initiator EXP 60)를 사용하여 120℃에서 30분[고정된 유지 시간] 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM 및 물로 희석시키고, 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 LC(정지상: GraceResolv™ 40 g, 이동상: 96% DCM, 4% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 330 mg의 무색 오일을 수득하고, 이를 Et2O로부터 결정화하였다. 형성된 백색 고형물을 여과하고, 건조시켜 98 mg의 화합물 8, 백색 고체(15%)를 수득하였다. m.p. = 149℃(dsc).
실시예 A9 : 화합물 28 및 화합물 9의 제조
a- 중간체 28의 합성:
Figure 112016095371769-pct00076
N2 하에서 탈기된 건조 DMF(36 mL) 중 메틸 3-브로모-4-이소프로필벤조에이트(1.2 g, 4.7 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(270 mg, 0.23 mmol) 및 알릴트리-N-부틸주석(1.85 g, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 5분 동안 N2로 플러싱하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 EtOAc와 염수 사이로 분별하고, 유기층을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축하여 3.5 g의 황색 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g, GraceResolv™, 이동상 구배: 95% 헵탄, 5% EtOAc로부터 90% 헵탄, 10% EtOAc까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 증발시켜 900 mg의 중간체 28 , 무색 오일(88%)을 수득하였다.
b- 중간체 29의 합성:
Figure 112016095371769-pct00077
건조 THF(6.5 mL) 중 28 (900 mg, 4.1 mmol)을 N2 하, 0℃에서 건조 THF(6.5 mL) 중 LAH(188 mg, 4.9 mmol)의 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. H2O(1 mL) 및 이후 DCM을 매우 서서히 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 불용성물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, 여액을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켜 845 mg의 중간체 29 , 무색 오일(100%)을 수득하였다.
c- 중간체 30의 합성:
Figure 112016095371769-pct00078
건조 THF(56 mL) 중 29 (800 mg, 4.2 mmol), 4-히드록시페닐보론산 피나콜 에스테르(1.85 g, 8.41 mmol) 및 디페닐포스피노폴리스티렌(6.47 g, 8.41 mmol)의 혼합물에 DBAD(1.94 g, 8.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반하고, 이후에 유리 프릿 상에서 여과하고, 고형물을 EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공 중에 증발시켜 5g의 옅은 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 50g Merck, DCM으로 액체 증착물, 이동상: 헵탄 80%, EtOAc 20%)에 의해 정제하였다. 얻어진 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 1.14 g의 중간체 30 , 옅은 갈색 오일(불순물을 갖는 혼합물, 알릴 사슬이 없는 생성물)을 수득하였다. 혼합물을 다음 반응 단계에서 혼합물로서 사용하였다.
d- 화합물 28의 합성:
Figure 112016095371769-pct00079
시일링된 튜브에서 1,4-디옥산(3.60 mL) 및 H2O(0.80 mL) 중 10 (100 mg, 0.377 mmol), 30 (163 mg) 및 K3PO4(320 mg, 1.51 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(20.1 mg, 18.9 ㎛ol) 및 P(tBu)3.HBF4(10.9 mg, 37.7 ㎛ol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼징하고, 0 내지 400 W를 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(Biotage Initiator EXP 60)를 사용하여 120℃에서 30분[고정된 유지 시간] 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM 및 물로 희석시키고, 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 320 mg의 중간체 31 , 오렌지색 오일(불순물을 갖는 혼합물, 알릴 사슬이 없는 생성물)을 수득하였다. 혼합물을 다음 반응 단계에서 정제 없이 그대로 사용하였다.
e- 화합물 9의 합성:
Figure 112016095371769-pct00080
N2 하에서 아세톤 (6.5 mL) 및 H2O(790 ㎕) 중 화합물 28 (320 mg)의 용액에 4-메틸모르폴린-4-옥사이드(123 mg, 1.05 mmol) 및 부탄올 중 오스뮴 테트록사이드 2.5%(590 ㎕, 43.8 ㎛ol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, Na2SO3의 10% 수용액(4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, NaCl의 포화수용액(3회)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 235 mg의 검정색 오일을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(정지상: 불규칙 베어 실리카(bare silica) 40 g, 이동상: 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 51 mg의 옅은 황색 포움을 수득하고, 이를 Et2O에서 분쇄하였다. 고형물을 여과하고, 건조시켜 51 mg의 화합물 9, 옅은 갈색 고체(12%)를 수득하였다.
실시예 A10 : 화합물 10의 제조
a- 중간체 32의 합성:
Figure 112016095371769-pct00081
DCE(20 mL) 중 4 (1.5 g, 3.9 mmol)의 용액에 (3차-부틸디메틸실릴옥시)아세테이트(1.1 mL, 5.8 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(2.5 g, 11.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 NaCl의 포화수용액의 혼합물에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 50 g Merck, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 95%, MeOH 5%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 1.4 g의 중간체 32 (66%)를 수득하였다.
b- 중간체 33의 합성:
Figure 112016095371769-pct00082
DMF(20 mL) 중 32 (1.4 g, 2.6 mmol)의 용액에 DIPEA(1.1 mL, 6.5 mmol) 및 5 (1.4 g, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 90℃에서 밤새 가열하고, 이후에 실온까지 냉각시켰다. 미정제 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaCl의 포화수용액(2회)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2.5 g을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(정지상: 불규칙 SiOH 15-40 ㎛ 300 g MERCK, 이동상: 60% 헵탄, 5% MeOH, 35% EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 건조상태까지 증발시켜 220 mg의 중간체 33 (15%)을 수득하였다.
c- 화합물 10의 합성:
Figure 112016095371769-pct00083
TBAF(0.5 mL, 0.5 mmol)를 THF(5 mL) 중 33 (220 mg, 0.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켜 142 mg을 수득하고, 이를 Et2O로부터 결정화하였다. 고형물을 여과하고, 건조시켜 95 mg의 화합물 10 (54%)을 수득하였다. m.p. = 151℃(dsc).
실시예 A11 : 화합물 11의 제조
a- 중간체 34의 합성:
Figure 112016095371769-pct00084
4 (2.5 g, 6.5 mmol)를 DMF(40 mL) 중 3차-부틸디메틸실릴 글리시딜 에테르(1.3 g, 7.1 mmol), 및 K2CO3(4.5 g, 32.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 제조용 LC(정지상: 불규칙 SiOH 20-45 ㎛ 45g MATREX, 이동상: 38% 헵탄, 12% MeOH(+10% NH4OH), 50% EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 200 mg의 중간체 34 (5%)를 수득하였다.
b- 화합물 11의 합성:
Figure 112016095371769-pct00085
메탄설포닐 클로라이드(46 ㎕, 0.6 mmol)를 ACN(5 mL) 중 34 (200 mg, 0.35 mmol), Et3N(0.27 mL, 2 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 220 mg을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(정지상: 불규칙 SiOH 20-45 ㎛ 12 g, GRACE, 이동상: 95/5/0.1, DCM/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하였다. 얻어진 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 23 mg의 잔류물을 수득하고, 이를 제조용 LC(정지상: 불규칙 베어 실리카 40 g, 이동상: 0.5% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 합하고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 13 mg의 화합물 11 (8%)을 수득하였다.
실시예 A12 : 화합물 12의 제조
a- 중간체 35의 합성:
Figure 112016095371769-pct00086
DCE(20 mL) 중 4 (1.48 g, 3.8 mmol) 및 3-[(벤질옥시카보닐)아미노]프로피온알데히드(1.2 g, 5.8 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(2.5 g, 11.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 NaCl의 포화수용액의 혼합물에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 40g Interchim, 이동상: DCM 94%, MeOH 6%, NH4OH 0.1%)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 1.1 g의 중간체 35 , 무색 오일(50%)을 수득하였다.
b- 중간체 36의 합성:
Figure 112016095371769-pct00087
DMF(15 mL) 중 35 (1.1 g, 1.9 mmol)의 용액에 DIPEA(0.82 mL, 4.8 mmol) 및 5 (1.1 g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 90℃에서 밤새 가열하고, 이후에 실온까지 냉각시켰다. 미정제 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaCl의 포화수용액(2회)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 제조용 LC(정지상: 불규칙 SiOH 15-40 ㎛ 40 g, GraceResolv, 이동상 구배: DCM/MeOH/NH4OH, 100/0/0으로부터 95/5/0.1까지)에 의해 정제하였다. 얻어진 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 120 mg의 중간체 36 , 무색 오일(10%)을 수득하였다.
c- 화합물 12의 합성:
Figure 112016095371769-pct00088
TBAF(0.7 mL, 1.0 mmol)를 실온에서 THF(3.4 mL) 중 36 (0.12 g, 0.14 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하여 320 mg, 자주색 오일을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(정지상: 불규칙 베어 실리카 40 g, 이동상: 0.5% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH)에 의해 정제하였다. 얻어진 분획들을 모으고, 용매를 증발시켜 57 mg을 수득하였다. 잔류물을 비대칭 SFC(정지상: 2-에틸피리딘 6 ㎛ 150x21.2 mm, 이동상: 80% CO2, 20% MeOH(0.3% iPrNH2))에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 42 mg의 잔류물을 수득하고, 이를 ACN 및 물(1/5, 20 mL) 내에 흡수시키고, 동결건조시켜 35 mg의 화합물 12, 베이지색 분말(54%)을 수득하였다.
실시예 A13 : 화합물 13의 제조
a- 중간체 37의 합성:
Figure 112016095371769-pct00089
건조 DMF(1.5 mL) 중 4 (100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 NaH 60%(11.4 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 15분 후에, 에틸 클로로아세테이트(30.8 ㎕, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭시키고, 물로 희석시켰다. 수성층을 DCM(3x25 mL)으로 추출하고, 합한 유기층들을 MgSO4에서 건조시키고, 진공 중에 증발시켜 140 mg을 수득하고, 이를 Et2O에서 분쇄하고, 여과하여 103 mg의 중간체 37 , 황색 고체(84%)를 수득하였다.
b- 중간체 38의 합성:
Figure 112016095371769-pct00090
EtOH(6.5 mL) 및 H2O(6.5 mL)의 혼합물 중 37 (337 mg, 0.72 mmol)의 용액에 KOH(402 mg, 7.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 실온까지 냉각시켰다. 감압 하에서 증발시킨 후에, 미정제물을 1N HCl 내에 흡수시키고, 황색 침전물을 여과하여 339 mg의 중간체 38 , 황색 분말(정량)을 수득하였다.
c- 화합물 13의 합성:
Figure 112016095371769-pct00091
DMF(7 mL) 중 38 (297 mg, 0.62 mmol)의 혼합물에 EDCI(192 mg, 1.24 mmol), HOBT (92.1 mg, 0.68 mmol)를 순차적으로 첨가하고, Et3N(0.27 mL, 1.92 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석시켰다. 유기층을 DCM(3x75 mL)으로 추출하고, 합한 유기층들을 KHSO4의 10% 용액(50 mL), NaHCO3의 포화용액(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 중에 증발시키고, 102 mg의 황색 고형물을 수득하고, 이를 iPr2O에서 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 85 mg의 화합물 13, 황색 고체(32%)를 수득하였다. m.p. = 157℃, 248℃(다형체, DSC).
실시예 A14 : 화합물 14의 제조
a- 중간체 39의 합성:
Figure 112016095371769-pct00092
건조 THF(100 mL) 중 메틸 피리미딘-4-카르복실레이트(10.0 g, 72.4 mmol) 및 ACN(1.89 mL, 36.2 mmol)의 용액에 톨루엔 중 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드(16.8 mL, 29.0 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 진공 중에 증발시켰다. 고형물을 소량의 차가운 EtOH 내에 흡수시키고, 유리 프릿 상에서 여과하고, Et2O(3회)로 세척하고, 건조시켜 5.55 g의 중간체 39, 갈색 고체(83%)를 수득하였다. 중간체 39 를 다음 반응 단계에서 정제 없이 사용하였다.
b- 중간체 40의 합성:
Figure 112016095371769-pct00093
EtOH(64 mL) 중 39 (5.55 g, 30.0 mmol)의 현탁액에 에틸 카바제이트(4.78 g, 45.9 mmol) 및 H2O 중 HCl 37%(3.52 mL, 42.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후에 실온까지 냉각시켰다. 침전물을 유리 프릿 상에서 여과하고, EtOH로 세정하였다. 여액을 진공 중에 증발시키고, DCM 내에 흡수시켰다. 유기층을 NaHCO3의 포화수용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공 중에 증발시켜 3.68 g의 중간체 40 , 황색 오일을 수득하고, 이를 결정화하였다(53%).
c- 중간체 41의 합성:
Figure 112016095371769-pct00094
0℃에서 DCM(140 mL) 중 40 (3.68 g, 15.8 mmol)의 용액에 NBS(3.09 g, 17.4 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 Et2O에서 분쇄하고, 진공 중에 건조시켜 4.24 g의 중간체 41 , 갈색 고체(86%)를 수득하였다.
d- 중간체 42의 합성:
Figure 112016095371769-pct00095
MeOH(130 mL) 중 41 (4.24 g, 13.6 mmol)의 용액에 Et3N(18.9 mL, 136 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 소량의 DCM에 희석시키고, Et2O를 첨가하였다. 형성된 침전물을 유리 프릿 상에서 여과하여 갈색의 고체 잔류물을 수득하였다. 여액을 진공 중에 증발시켜 갈색의 잔류물을 수득하고, 이를 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g Grace, 고체 증착물, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 90%, MeOH 10%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 1.18 g의 중간체 42 , 백색 고체(36%)를 수득하였다.
e- 중간체 43의 합성:
Figure 112016095371769-pct00096
DMF(18 mL) 중 42 (1.15 g, 4.79 mmol)의 용액에 DIPEA(2.06 mL, 12.0 mmol) 및 5 (1.69 g, 5.75 mmol)를 첨가하였다. 용액을 90℃에서 18시간 동안 가열하고, 이후에 실온까지 냉각시키고, 진공 중에 증발시켜 4.22 g의 검정색 오일을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120g Grace, 고체 증착물, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 95%, MeOH 5%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 448 mg의 중간체 43 , 오프-화이트 고체(35%)를 수득하였다.
f- 중간체 44의 합성:
Figure 112016095371769-pct00097
● 제1 방법:
건조 DCM(150 mL) 중 4-히드록시벤젠보론산 피나콜 에스테르(5.00 g, 22.7 mmol), 4-(1-메틸에틸)-벤젠메탄올(5.12 g, 34.1 mmol), 및 지지된 PPh3(8.94 g ; 34.1 mmol)의 현탁액에 DBAD(7.85 g, 34.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후에 유리 프릿을 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공 중에 증발시켜 잔류물(27 g), 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 실리카겔(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 150 g, 이동상: 90% 헵탄, 10% EtOAc) 상에서 정제하였다. 순수한 분획물들을 모으고 용매를 증발시켜 8.00 g의 중간체 44 , 백색 검(정량)을 수득하였다.
● 제2 방법:
ACN(75 mL) 중 4-이소프로필벤질 브로마이드(7.00 g, 31.8 mmol)의 용액을 실온에서 K2CO3(5.28 g, 38.2 mmol) 및 4-히드록시벤젠보론산 피나콜 에스테르(6.03 mL, 35.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, DCM으로 세정하였다. 용매를 100 mL의 부피로 증발시키고, Et2O 및 헵탄을 첨가하였다. 용매를 진공 중에 증발시켜 12.36 g의 황색 고체 잔류물을 수득하였다. 이러한 잔류물을 제조용 LC(규칙 SiOH 50 ㎛, 220 g Grace, 이동상 구배: 헵탄 100%로부터 헵탄 80%, EtOAc 20%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 9.88 g의 중간체 44 , 백색의 점성의 고체(88%)를 수득하였다.
g- 화합물 14의 합성:
Figure 112016095371769-pct00098
시일링된 튜브에서 1,4-디옥산(5.60 mL) 및 H2O(1.20 mL) 중 43 (150 mg, 564 ㎛ol), 44 (200 mg, 564 ㎛ol) 및 K3PO4(479 mg, 2.26 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(30.1 mg, 28.2 ㎛ol) 및 P(tBu)3.HBF4(16.4 mg, 56.4 ㎛ol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼징하고, 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM 및 물로 희석시키고, 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 866 mg의 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(정지상: 구형 베어 실리카 5 ㎛ 150x30.0 mm, 이동상 구배: 71% 헵탄, 1% MeOH(+10% NH4OH), 28% EtOAc로부터 0% 헵탄, 20% MeOH(+10% NH4OH), 80% EtOAc까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 무색 오일을 수득하고, 이를 Et2O에서 분쇄하고, 진공 중에 건조시켜 36 mg의 화합물 14, 옅은 황색 고체(16%)를 수득하였다. m.p. = 109℃(dsc).
실시예 A15 : 화합물 15의 제조
시일링된 튜브에서 43 (150 mg, 564 ㎛ol), 18 (209 mg, 564 ㎛ol) 및 K3PO4(479 mg, 2.26 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(30.1 mg;, 28.2 ㎛ol) 및 P(tBu)3.HBF4(16.4 mg, 56.4 ㎛ol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼징하고, 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM 및 물로 희석시키고, 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 350 mg을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(정지상: 구형 베어 실리카 5 ㎛ 150x30.0 mm, 이동상 구배: 71% 헵탄, 1% MeOH(+10% NH4OH), 28% EtOAc로부터 0% 헵탄, 20% MeOH(+10% NH4OH), 80% EtOAc까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 무색 오일을 수득하고, 이를 Et2O에서 분쇄하고, 진공 중에 건조시켜 11 mg의 화합물 15, 황색 포움(5%)을 수득하였다.
실시예 A16 : 화합물 16의 제조
a- 중간체 45의 합성:
Figure 112016095371769-pct00099
피리딘(838 ㎕) 중 4 (2.00 g, 5.20 mmol)의 현탁액에 에틸 아크릴레이트(11.0 mL, 10 3 mmol)를 첨가하였다. 반응을 0 내지 400 W를 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(Biotage Initiator EXP 60)를 사용하여 150℃에서 1시간[고정된 유지 시간] 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하여 1.50 g의 중간체 45 , 백색 고체(60%)를 수득하였다. 중간체 45를 다음 반응 단계에서 정제 없이 사용하였다.
b- 화합물 16의 합성:
Figure 112016095371769-pct00100
MeOH(15 mL) 중 45 (478 mg, 0.986 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(1.61 g, 4.93 mmol)을 첨가하였다. 1시간 30분 후에, 반응을 건조상태로 증발시키고, DCM(100 mL) 내에 흡수시켰다. 유기층을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에 증발시켜 771 mg의 베이지색 고형물을 수득하였다. 고형물을 ACN(20 mL)에서 용해시키고, iPr2O(100 mL)를 첨가하였다. 침전물을 여과하였다. 여액을 진공 중에 증발시켜 229 mg의 베이지색 고형물을 수득하고, 이를 제조용 LC(규칙 SiOH 50 ㎛, 24 g Grace, 건조 로딩, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 60%, 아세톤 40%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 85 mg의 화합물 16, 백색 고체(20%)를 수득하였다. m.p. = 290℃(dsc).
실시예 A17 : 화합물 17 및 화합물 A의 제조
● 제1 방법:
Figure 112016095371769-pct00101
THF(5 mL) 중 화합물 16 (175 mg, 0.399 mmol)의 혼합물에 보란 테트라히드로푸란 착물(2.00 mL, 1.99 mmol)을 적가하였다. 반응을 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 이후에, MeOH(2 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 이후에 6N HCl(2 mL)를 첨가하였다. 균일한 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 중에 증발시켰다. 미정제 혼합물을 이후에 pH 14까지 NaOH의 30% 용액으로 염기화하였다. 수성층을 DCM(3x50 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 NaCl의 포화용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공 중에 증발시켜 98 mg의 밝은 황색 고형물을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(규칙 SiOH 50 ㎛, 24 g Grace, 고체 샘플, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 60%, 아세톤 40%)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켰다. 잔류물을 Et2O에서 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 36 mg의 화합물 17, 백색 분말 (21%)을 수득하였다. m.p. = 205℃(dsc).
● 제2 방법:
a- 화합물 A(화학식 (I')의 화합물)의 합성
Figure 112016095371769-pct00102
아세트산(50 mL) 중 4 (5.00 g, 13.0 mmol)의 용액에 1,1,3,3-테트라메톡시프로판(2.57 mL, 15.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 건조상태까지 증발시키고, 톨루엔(3회)으로 동시-증발시켰다. 잔류물을 DCM 내에 흡수시키고, NaHCO3의 포화수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 5.43 g의 화합물 A, 갈색 고체(99%)를 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
b- 화합물 17의 합성
실온에서 EtOH(6 mL) 중 화합물 A (600 mg, 1.43 mmol)의 혼합물에 NaBH4(108 mg, 2.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하여고, 이후에 실온까지 냉각시키고, 물로 켄칭시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔류물을 DCM 내에 흡수시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 600 mg의 화합물 17, 황색 고체(99%)를 수득하였다.
실시예 A18 : 화합물 18 및 화합물 B의 제조
a- 중간체 47의 합성:
Figure 112016095371769-pct00103
0℃에서 EtOH(5 mL) 중 6 (500 mg, 2.71 mmol)의 용액에 수중 HCl 37%(0.25 mL) 및 에틸 카바제이트(339 mg, 3.26 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이후에 K2CO3(225 mg, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하고, 이후에 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 315 mg을 수득하고, 이를 Et2O에서 분쇄하고, 유리 프릿 상에서 여과하여 161 mg의 중간체 47 , 백색 고체(37%)를 수득하였다.
b- 중간체 48의 합성:
Figure 112016095371769-pct00104
아세트산(2.8 mL) 중 47 (161 mg, 1.00 mmol)의 용액에 1,1,3,3-테트라메톡시프로판(0.199 mL, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 용액을 110℃에서 16시간 동안 가열하고, 이후에, 진공 중에 증발시키고, 톨루엔으로 2회 동시-증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고, NaHCO3의 포화수용액으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 189 mg의 중간체 48 , 베이지색 고체(96%)를 수득하였다.
c- 중간체 49의 합성:
Figure 112016095371769-pct00105
실온에서 ACN(10 mL) 중 48 (560 mg, 2.85 mmol)의 용액에 ACN(10 mL) 중 NBS(533 mg, 3.00 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에 제거하였다. DCM 및 NaHCO3의 포화수용액을 잔류물에 첨가하고, 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 900 mg의 중간체 49 를 백색 고체(정량적 수율)를 수득하였다.
d- 화합물 B(화학식 (I')의 화합물)의 합성
Figure 112016095371769-pct00106
시일링된 튜브에서, 1,4-디옥산(7.50 mL) 및 H2O(2.70 mL) 중 49 (470 mg, 1.71 mmol), 18 (949 mg, 2.56 mmol) 및 K3PO4(1.45 g, 6.83 mmol)의 혼합물을 N2로 조심스럽게 퍼징하였다. PdCl2(dppf)2(140 mg, 171 ㎛ol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2로 다시 한번 퍼징하였다. 튜브를 이후에 시일링하고, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 미정제 물질을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공 중에 증발시켜 986 mg의 갈색 오일을 수득하였다. 이러한 오일 및 다른 배치(동일한 조건에서 100 mg의 반응물 49 를 가짐)를 합하고 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g Grace, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 90%, 아세톤 10%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 635 mg의 황색 오일을 수득하고, 결정화하였다. 잔류물을 Et2O에서 1회 분쇄하고, 펜탄에서 2회 분쇄하고, 여과하고, 진공 중에 건조시켜 517 mg의 화합물 B, 옅은 황색 고체(57%)를 수득하였다. m.p. = 187℃(dsc).
e- 화합물 18의 합성:
Figure 112016095371769-pct00107
실온에서 EtOH(1 mL) 중 화합물 B (100 mg, 0.228 mmol)의 혼합물에 NaBH4(17 mg, 0.456 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 이후에 실온까지 냉각시켰다. 이러한 혼합물 및 동일한 조건에서의 다른 배치를 동일한 양으로 합하고, 물로 켄칭시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔류물을 DCM 내에 흡수시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 결정화하였다. 생성물을 Et2O에서 분쇄하고, 유리 프릿 상에서 여과하여 108 mg의 옅은 황색 고형물을 수득하였다. 고형물 및 여액을 합하고, 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 24 g Grace, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 98%, MeOH 2%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 옅은 황색 오일을 수득하고, 이를 Et2O에서 분쇄하였다. 얻어진 오프-화이트 고형물을 여과하고, 진공 중에 건조시켜 143 mg의 화합물 18 (71%)을 수득하였다. m.p. = 188 ℃(dsc).
실시예 A19 : 화합물 19의 제조
Figure 112016095371769-pct00108
DCM(7.2 mL) 중 화합물 17 (300 mg, 0.707 mmol)의 용액에 파라포름알데히드(21 mg, 2 당량의 모노머) 및 NaBH(OAc)3(600 mg, 2.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이후에, 파라포름알데히드(21 mg, 2 당량의 모노머) 및 NaBH(OAc)3(300 mg, 1.41 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 물 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaCl의 포화수용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 이러한 잔류물 및 다른 배치(동일한 조건에서의 50 mg의 화합물 17을 가짐)를 합하고, 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 10 g Merck, 이동상 구배: DCM 70%, EtOAc 30%로부터 DCM 20%, EtOAc 80%까지)에 의해 정제하였다. 얻어진 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 무색 오일을 수득하고, 이를 Et2O에서 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 226 mg의 오프-화이트 고형물을 수득하였다. 이러한 고형물을 다시 비대칭 SFC(정지상: Chiralpak IA 5 ㎛ 250*20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 무색 오일을 수득하고, 이를 Et2O에서 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 137 mg의 생성물을 수득하고, 이를 완전히 용해될 때까지 소량의 MeOH에서 조심스럽게 가열하였다. 이후에, 용매를 실온에서 밤새 서서히 증발시켰다. 고형물을 진공(45℃) 중에 밤새 건조시켜 134 mg의 화합물 19, 백색 고체(37%)를 수득하였다. m.p. = 120℃(dsc).
실시예 A20 : 화합물 20의 제조
a- 중간체 51의 합성:
Figure 112016095371769-pct00109
DCE (30 mL) 중 45 (1.50 g, 3.10 mmol)의 용액에 (3차-부틸디메틸실릴옥시)아세테이트(1.17 mL, 6.19 mmol) 및 NaBH(OAc)3(2.62 g, 12.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 4.3 g의 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Et2O에서 분쇄하고, 침전물을 유리 프릿 상에서 여과하고, Et2O(2회)로 세척하였다. 여액을 진공 중에 증발시켜 2.68 g의 중간체 51 , 황색 오일(정량; 순도 91%)을 수득하였다.
b- 중간체 52의 합성:
Figure 112016095371769-pct00110
MeOH(10 mL) 중 51 (1.30 g; 순수하지 않음)의 현탁액에 Cs2CO3(2.27 g, 6.98 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 DCM 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켰다. 얻어진 고형물을 Et2O에서 분쇄하고, 유리 프릿 상에서 여과하여 백색 고형물을 수득하였다. 여액을 진공 중에 증발시켜 660 mg의 옅은 황색 오일을 수득하고, 이를 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 30g Merck, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 90%, MeOH 10%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 255 mg의 중간체 52 , 무색 오일 및 17 mg의 화합물 20, 백색 고체(3%)를 수득하였다.
c- 화합물 20의 합성:
Figure 112016095371769-pct00111
0℃에서 THF(4.30 mL) 중 52 (255 mg, 0.427 mmol)의 용액에 TBAF(430 ㎕, 0.430 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안, 그리고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 216 mg의 백색 고형물을 수득하였다. 216 mg 및 17 mg(이전 단계에서 얻어짐)을 합하여 233 mg을 수득하고, 이를 재결정화하고, 완전히 용해될 때까지 소량의 EtOH에서 조심스럽게 가열하였다. 냉각 후에, 침전물을 유리 프릿 상에서 여과하고, 고형물을 Et2O(2회)로 세척하고, 이후에 고진공 하, 50℃에서 18시간 동안 건조시켜 178 mg의 화합물 20, 백색 고체(81%)를 수득하였다. m.p. = 205℃(dsc).
실시예 A21 : 화합물 21의 제조
Figure 112016095371769-pct00112
THF(10 mL) 중 52 (500 mg, 838 ㎛ol)의 용액에 BH3.THF(4.20 mL, 4.20 mmol)를 적가하였다. 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. HCl의 3N 수용액을 첨가하고, 용액을 15분 동안 교반하였다. K2CO3의 10% 수용액을 이후에 첨가하여 pH 10에 도달시키고, EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 510 mg의 황색 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 24 g Grace, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 95%, MeOH 5%까지)에 의해 정제하였다. 얻어진 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 58 mg의 무색 오일(순수하지 않음) 및 369 mg의 황색 오일을 수득하고, 이를 DCM에 용해시키고, HCl의 3N 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 96시간 동안 교반하고, 이후에 NaHCO3의 포화수용액으로 염기화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 234 mg의 옅은 황색 오일을 수득하고, 이를 Et2O에서 분쇄하였다. 침전물을 유리 프릿 상에서 여과하고, 고형물을 고진공 하, 50℃에서 2시간 동안 건조시켜 175 mg의 화합물 21, 황색 고체(45%)를 수득하였다. m.p. = 147℃(dsc).
실시예 A22 : 화합물 22의 제조
Figure 112016095371769-pct00113
DMF(5 mL) 중 화합물 16 (300 mg, 0.684 mmol)의 용액에 은(I) 옥사이드(160 mg, 0.684 mmol) 및 MeI(44.8 ㎕, 0.718 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 5시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하였다. 미정제물을 실리카의 패드 상에서 여과하고, DCM(25 mL) 및 DCM 중 10% MeOH(25 mL)로 세척하였다. 여액을 건조상태로 증발시켜 320 mg의 잔류물을 수득하고, 이를 제조용 LC(규칙 SiOH 50 ㎛, 24 g Grace, 건조 로딩, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 90%, 메탄올 10%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켰다. 생성물을 Et2O에서 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 92 mg의 화합물 22, 백색 분말 (30%)을 수득하였다. m.p. = 160℃(dsc).
실시예 A23 : 화합물 23, 화합물 C 및 화합물 D의 제조
a- 중간체 53의 합성:
Figure 112016095371769-pct00114
EtOH(15 mL) 및 아세트산(175 ㎕, 3.05 mmol) 중 9 (730 mg, 3.05 mmol) 및 아세틸아세트알데히드디메틸 아세테이트(807 ㎕, 6.11 mmol)의 용액을 50℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 유리 프릿 상에서 여과하였다. 고형물을 Et2O로 세척하여 650 mg의 중간체 53 , 백색 고체(74%)를 수득하였다.
b- 화합물 C(화학식 (I')의 화합물)의 합성:
Figure 112016095371769-pct00115
1,4-디옥산(8 mL) 및 H2O(4 mL) 중 53 (625 mg, 2.16 mmol) 및 18 (1.20 g, 3.24 mmol)의 용액을 K3PO4(1.15 g, 5.40 mmol)로 처리하고, N2로 퍼징하였다. PdCl2(dppf)2(142 mg, 173 ㎛ol)를 이후에 첨가하고, 반응 혼합물을 N2로 조심스럽게 퍼징하였다. 혼합물을 0 내지 400 W를 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(Biotage Initiator EXP 60)를 사용하여 120℃에서 25분[고정된 유지 시간] 동안 가열하였다. 미정제 혼합물을 DCM 및 물에 희석하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공 중에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 50g, Merck, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 95%, MeOH 5%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 550 mg의 화합물 C, 베이지색 고체(56%)를 수득하였다.
c- 화합물 D(화학식 (I')의 화합물)의 합성:
Figure 112016095371769-pct00116
1,4-디옥산(25 mL) 중 화합물 C (550 mg, 1.22mmol)의 용액을 셀레늄 디옥사이드(405 mg, 3.65 mmol)로 처리하고, 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후에 여과하고, 진공 중에 증발시켜 640 mg의 갈색 고형물을 수득하였다. 이러한 고형물을 MeOH(15 mL)에 용해시키고, H2SO4(2 6 ㎕, 0.486 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공 중에 증발시켜 580 mg의 화합물 D, 황색 고체(96%)를 수득하였다.
d- 화합물 23의 합성:
Figure 112016095371769-pct00117
시일링 튜브에서 THF(10 mL) 및 MeOH(10 mL) 중 화합물 D (580 mg, 1.17 mmol)의 용액에 칼슘 클로라이드(519 mg, 4.67 mmol) 및 NaBH4(354 mg, 9.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 물 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80g, Grace, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 92%, MeOH 8%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 195 mg의 화합물 23, 백색 고체(35%)를 수득하였다.
실시예 A24 : 화합물 24, 화합물 E, 화합물 F 및 화합물 G의 제조
a- 화합물 E(화학식 (I')의 화합물)의 합성:
Figure 112016095371769-pct00118
2-메틸-2-부탄올(2.5 mL) 중 4 (100 mg, 0.26 mmol) 및 1,3-디메틸우라실 (104 mg, 0.742 mmol)의 현탁액에 소듐 에톡사이드(0.253 mL, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 반응을 110℃에서 밤새 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 물을 혼합물에 첨가하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공 중에 증발시켜 120 mg을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(규칙 SiOH 50 ㎛, 30 g Merck, 액체 로딩, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 90%, MeOH 10%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 80 mg의 화합물 E, 베이지색 분말(70%)을 수득하였다. m.p. = 243℃(dsc).
b- 화합물 F(화학식 (I')의 화합물)의 합성:
Figure 112016095371769-pct00119
DCE (30 mL) 중 화합물 E (1.31 g, 3.00 mmol)의 현탁액에 SOCl2(2.18 mL, 30.0 mmol) 및 DMF(0.232 mL, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(3회)로 동시-증발시켜 오렌지색 고형물을 수득하고, 이를 Et2O에서 분쇄하고, 여과하여 1.21 g의 화합물 F, 오렌지색 고체(88%)를 수득하였다.
c- 화합물 G(화학식 (I')의 화합물)의 합성:
Figure 112016095371769-pct00120
강철 시일링된 반응기에서 MeOH(45 mL) 중 화합물 F (1.20 g, 2.64 mmol) 및 Et3N(1.47 mL, 10.6 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2(29.6 mg, 0.132 mmol) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(105 mg, 0.264 mmol)을 첨가하였다. 반응을 조심스럽게 종료시키고, CO(3회)로 퍼징하였다. 이후에, 반응을 CO 대기(100 psi) 하, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 실리카의 패드 상에서 여과하였다. 실리카를 여액에 첨가하고, 혼합물을 진공 중에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g Grace, 고체 증착물, 이동상 구배: 헵탄 50%, EtOAc 50%로부터 헵탄 30%, EtOAc 70%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 1.00 g의 화합물 G, 오렌지색 고체(79%)를 수득하였다.
d- 화합물 24의 합성:
Figure 112016095371769-pct00121
시일링된 튜브에서 건조 THF(6 mL) 및 건조 MeOH(6 mL) 중 화합물 G (300 mg, 0.627 mmol)의 용액에 칼슘 클로라이드(278 mg, 2.51 mmol) 및 NaBH4(190 mg, 5.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 5분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고, 용매를 진공 중에 제거하였다. DCM을 잔류물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 434 mg의 황색 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 12 g Grace, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 90%, iPrOH 10%까지)에 의해 정제하였다. 얻어진 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 316 mg의 백색 고형물을 수득하였다. 이러한 고형물을 바이알에 넣고, 소량의 MeOH에서 재결정화하였다. 냉각 후에, 얻어진 고형물을 진공(50℃) 중에서 2시간 동안 건조시켜 269 mg의 백색 고형물을 수득하였다. 이러한 고형물을 ACN으로부터 재결정화하였다. 침전물을 유리 프릿 상에서 여과하고, 여액을 진공 중에 증발시켰다. 재결정화를 1회 반복하였다. 고형물을 고진공 하, 55℃에서 3시간 동안 건조시켜 165 mg의 화합물 24, 백색 고체(58%)를 수득하였다. m.p. = 199℃(dsc).
실시예 A25 : 화합물 25 및 화합물 H의 제조
a- 화합물 H(화학식 (I')의 화합물)의 합성:
Figure 112016095371769-pct00122
에틸 피루베이트(0.173 mL, 1.56 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세테이트(0.207 mL, 1.56 mmol)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 이후에, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아세트산(5 mL) 및 4 (500 mg, 1.30 mmol)를 첨가하고, 반응을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔(3회)로 동시-증발시켰다. 미정제물을 DCM 내에 흡수시키고, NaHCO3의 포화용액, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공 중에 증발시켜 365 mg의 진한 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(규칙 SiOH 50 ㎛, 24g Grace, 액체 로딩, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 60%, EtOAc 40%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 140 mg의 화합물 H, 오렌지색 분말(22%)을 수득하였다. m.p. = 128℃ 및 140℃ 다형체(DSC).
b- 화합물 25의 합성:
Figure 112016095371769-pct00123
EtOH(4 mL) 중 화합물 H (110 mg, 0.223 mmol)의 현탁액에 NaBH4(16.9 mg, 0.447 mmol)를 첨가하였다. 반응을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 건조상태로 증발시켰다. 이후에, 잔류물을 DCM 내에 흡수시키고, 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공 중에 증발시켜 152 mg의 베이지색 고형물을 수득하였다. 미정제 물질을 다른 배치(동일한 조건에서 반응물로서 30 mg의 화합물 H를 가짐)와 합하고, 제조용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 24 g Grace Resolv, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 90%, MeOH 10%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 60 mg의 화합물 25, 옅은 베이지색 고체(46%)를 수득하였다. m.p. = 155℃(dsc).
실시예 A26 : 화합물 26 및 화합물 J의 제조
a- 화합물 J(화학식 (I')의 화합물)의 합성:
Figure 112016095371769-pct00124
2M THF 중 메틸아민(8.07 mL, 16.1 mmol) 중 화합물 H (386 mg, 0.807 mmol)의 혼합물을 0 내지 400 W를 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(Biotage Initiator EXP 60)를 사용하여 120℃에서 1시간[고정된 유지 시간] 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 건조상태로 증발시켜 380 mg의 진한 오렌지색 오일을 수득하였다. 미정제 혼합물을 제조용 LC(규칙 SiOH 50 ㎛, 24g Grace, 고체 샘플, 이동상: DCM 100%로부터 DCM 90%, MeOH 10%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 159 mg의 황색 고형물(41%)을 수득하였다. 이러한 고형물을 Et2O에 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 101 mg의 화합물 J, 황색 고체(26%)를 수득하였다. M.p. = 207℃(dsc).
b- 화합물 26의 합성:
Figure 112016095371769-pct00125
EtOH(2 mL) 중 화합물 J (86 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 NaBH4(13.6 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하고, 이후에 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 감압 하에 건조상태로 증발시켰다. 미정제 혼합물을 DCM 내에 흡수시키고, 물, NaCl의 포화용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공 중에 증발시켰다. 오일을 Et2O 및 헵탄 내에 흡수시켰다. 용액을 진공 중에 증발시켜 86 mg의 화합물 26, 옅은 베이지색 고체(99%)를 수득하였다.
실시예 A27 : 화합물 27의 제조
Figure 112016095371769-pct00126
N2 하, 건조 THF(8.5 mL) 중 화합물 26 (343 mg, 0.712 mmol)의 용액에 BH3.THF(3.56 mL, 3.56 mmol)를 첨가하였다. 반응을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 이후에, MeOH 및 3N HCl을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. K2CO3의 10% 용액을 pH 9까지 첨가하였다. 용매의 증발 후에, 잔류물을 물 및 DCM 내에 흡수시켰다. 수성층을 DCM(3회)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 336 mg의 황색 고형물을 수득하였다. 잔류물을 제조용 LC(규칙 SiOH 50 ㎛, 12 g Grace, 고체 로딩, 이동상: DCM 100%로부터 DCM 80%, MeOH 20%까지)에 의해 정제하였다. 얻어진 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 67 mg의 오프-화이트 고형물을 수득하였다. 고형물을 역상(정지상: X-Bridge-C18 5 ㎛ 30*150 mm, 이동상 구배: 70% HCOONH4 0.5% w/w 수용액(pH = 4.5), 30% ACN으로부터 100% ACN)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 모으고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 15 mg의 화합물 27 (0.8 HCOOH)을 베이지색 고체(4%)로서 수득하였다.
하기 표 1에 기술된 화합물들이 제조되었다. 본원에 제공된 바와 같은 화합물 중의 염 화학양론 또는 산 함량의 수치는 실험적으로 얻어진 수치이고, 사용된 분석 방법에 따라 달라질 수 있다(화합물 27에 대해, 1H NMR가 사용되었다). 염 형태가 명시되지 않은 경우에, 화합물은 자유 염기로서 얻어진 것이다. 자유 염기의 염 형태는 당업자에게 공지된 통상적인 절차를 이용함으로써 용이하게 얻어질 수 있다.
표 1: 화합물
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Figure 112016095371769-pct00129
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분석 부분
LCMS(액체 크로마토그래피/질량 분광법)
LCMS 일반적인 절차
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기, 및 개개 방법에서 특정된 바와 같은 컬럼을 이용하여 수행하였다. 필요한 경우에, 추가 검출기를 포함하였다(하기 방법의 표 참조).
컬럼으로부터의 흐름을 대기압 이온 소스와 함께 구성된 질량 분광계(MS)로 얻었다. 화합물의 공칭 단일 동위원소 분자량(MW)를 확인하는 이온을 수득하기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 지속 시간 ...)을 셋팅하는 것은 당업자의 지식 내에 있는 것이다. 데이타 획득은 적절한 소프트웨어로 수행되었다. 화합물은 이의 실험 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이타의 표에서 다르게 특정되지 않는 경우에, 보고된 분자 이온은 [M+H]+ (양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화된 분자)에 해당한 것이다. 화합물이 직접적으로 이온화 가능하지 않은 경우에, 부가물의 타입이 특정된다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, 등 ...). 다수의 동위원소 패턴을 갖는 분자(예를 들어, Br, Cl)의 경우에, 보고된 수치는 가장 낮은 동위원소 질량에 대해 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 관련된 실험적 불확실성과 함께 얻어진 것이다.
하기에서, "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector)를 의미하며, "RT"는 실온을 의미하며, "BEH"는 브릿징된 에틸실록산/실리카 하이브리드를 의미하며, "HSS"는 고강도 실리카를 의미하며, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미한다.
표 2: LCMS 방법 코드(mL/분 단위로 표현된 흐름; ℃ 단위의 컬럼 온도(T); 분 단위의 진행 시간).
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융점
다수의 화합물에 대하여, 융점(m.p.)을 Mettler Toledo로부터의 DSC 1 STARe System으로 측정하였다. 융점을 350℃까지 10℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 융점을 피크 수치에 의해 제공하였다.
분석 측정의 결과는 표 3에 나타내었다.
표 3: 분 단위의 체류 시간(Rt), [M+H]+ 피크(양성자화된 분자), LCMS 방법 및 m.p.(℃ 단위의 융점)(n.d.는 측정 불가능함을 의미한다)
Figure 112016095371769-pct00132
NMR
NMR 실험을 양성자에 대하여 500 MHz 및 탄소에 대하여 125 MHz에서 작동하는 그리고 z 구배를 갖는 역 삼중-공명(1H, 13C, 15N TXI) 탐침자를 갖춘 브루커 아반스(Bruker Avance) 500 분광계를 사용하거나, 양성자에 대하여 400 MHz에서 작동하는 그리고 z 구배를 갖는 역 공명(1H, 13C, SEI) 탐침자를 갖춘 브루커 400 분광계를 이용하여 수행하였다.
표 4: 1H NMR 결과
Figure 112016095371769-pct00133
약리학적 특성
A) 시험관내 시험
Ros1 효소 검정
5 ㎕의 효소 믹스(0.5 ㎍/ml Ros1 효소, 50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 0.01% 트윈-20) 및 5 ㎕의 기질 믹스(6 ㎍/ml IRS-Tide [American Peptide Company], 20 μM ATP, 13.33 μCi/ml ATP(아데노신 5'-트리포스페이트) P33, 50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 1 mM EGTA(에틸렌 글리콜-비스(2-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산), 10 mM MgCl2, 0.01% 트윈-20)이 첨가된 화이트(white) 384-웰 프록시플레이트 플러스 플레이트(Proxiplate plus plate; Perkin Elmer) 상에 화합물을 스폿팅하였다. 실온에서 120분 동안 인큐베이션한 후에, 2 mg/ml 스트렙타비딘 커플링된 폴리스티렌 이미징 비드(Amersham Biosciences)를 함유한 10 ㎕의 정지 반응 완충제(5 mM EDTA, 50 μM ATP, 0.1% BSA(소혈청 알부민), 0.1% Triton X-100, 50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 0.01% 트윈-20)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 1500 rpm에서 3분 동안 원심분리하고, 신호를 LEADseeker 이미징 시스템(GE)에서 검출하였다.
이러한 검정에서, 상이한 화합물 농도(10 μM 내지 0.3 nM의 범위)의 저해 효과를 측정하고, IC50(M) 및 pIC50(-logIC50) 수치를 계산하기 위해 사용하였다.
Ba /F3- Ros1 세포 증식 검정
이러한 검정을 세 가지 상이한 버젼의 Ros1, 즉 야생형 단백질, 게이트키퍼(gatekeeper) 잔부(L2026M)에서 돌연변이를 갖는 단백질, 및 크리조티닙(Xalkori®) 치료(G2032R)에 대해 내성을 나타내는 환자로부터 종양에서 동정된 돌연변이를 갖는 단백질을 함유한 Ba/F3 세포로 수행하였다. 화합물들을 100% DMSO(디메틸 설폭사이드)에 용해시키고, 폴리스티렌, 조직 배양 처리된 384-웰 플레이트에 분사하였다. 20000 Ba/F3-Ros1 세포를 함유한 50 ㎕ 용량의 세포 배양 배지(페놀 레드 부재 RPMI-1640, 10% FBS(우태아 혈청), 2 mM L-글루타민)를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 인큐베이터에서 37℃ 및 5% CO2에서 배치시켰다. 24시간 후에, 10 ㎕의 Alamar Blue 용액(0.5 mM K3Fe(CN)6, 0.5 mM K4Fe(CN)6, 0.15 mM 레사주린 및 100 mM 포스페이트 완충제)을 웰에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 4시간 동안 인큐베이션하고, 이후에 RFU(상대 형광 단위)(ex. 540 nm., em. 590 nm.)를 형광 플레이트 판독기에서 측정하였다. 이러한 검정에서, 상이한 화합몰 농도(10 ㎛ 내지 0.3 nM의 범위)의 저해 효과를 측정하고 IC50(M) 및 pIC50(-logIC50) 수치를 계산하기 위해 사용하였다.
카운터-스크린(counter screen)으로서, 동일한 실험을 10 ng/ml 뮤린 IL-3의 존재 하에 야생형 단백질에 대해 수행하였다.
HCC78 세포 증식 검정
180 ㎕의 세포 배양 배지(RPMI-1640, 10% FBS, 2 mM L-글루타민, 10 mM Hepes, 1 mM 소듐 피루베이트, 4.5 g/L 글루코오스, 1.5 g/L 소듐 비카보네이트, 25 ㎍/ml 겐타마이신) 중 대략 1000개의 HCC78 비-소세포 폐암 세포를 96-웰 폴리스티렌, 조직-배양 처리된 플레이트의 각 웰에 시딩하고, 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 24시간 후에, 화합물을 세포 배양 배지에서 희석시키고, 이로부터 20 ㎕를 세포를 함유한 웰에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 4일 동안 인큐베이션하였다. 테트라졸륨 염료 MTT의 5 mg/ml 용액을 PBS(포스페이트-완충된 염수)에서 제조하고, 25 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 2시간 후에, 배지를 제거하고, 125 ㎕의 4/1 DMSO/글리신 완충제(0.1M 글리신, 0.1M NaCl, pH 10.5)에 의해 교체하고, 이후에 흡광도를 538 nm에서 측정하였다. 이러한 검정에서, 상이한 화합몰 농도(10 μM 내지 30 nM의 범위)의 저해 효과를 측정하고 EC50(M) 및 pEC50(-logEC50) 수치를 계산하기 위해 사용하였다.
HCC78 세포에서 pROS1 면역형광 검정
180 ㎕의 세포 배양 배지(RPMI-1640, 10% FBS, 2 mM L-글루타민, 10 mM Hepes, 1 mM 소듐 피루베이트, 4.5 g/L 글루코오스, 1.5 g/L 소듐 비카보네이트, 25 ㎍/ml 겐타마이신) 중 대략 20000개의 HCC78 비-소세포 폐암 세포를 96-웰 폴리스티렌, 폴리-D-라이신 코팅된 플레이트의 각 웰에 시딩하고, 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 24시간 후에, 화합물을 세포 배양 배지에서 희석시키고, 이로부터 20 ㎕를 세포를 함유한 웰에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 제거하고, 100 ㎕의 TBS(트리스-완충된 염수)(50 mM Tris.HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl) 중 5% 포름알데히드를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션함으로써 세포를 고정시켰다. 포름알데히드를 제거하고, 실온에서 10분 동안 메탄올로 대체하고, 그 후에, 세포를 1% Triton X-100을 함유한 TBS로 3회 세척하고, 실온에서 1시간 동안 Odyssee(Li-Cor) 차단 완충제에서 인큐베이션하였다. 세포를 이후에 실온에서 24시간 동안 차단 완충제에서 1/200로 희석된 Ros pY2274(cst-3078)에 대해 유도된 1차 토끼 항체와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 0.1% Triton X-100을 함유한 TBS로 3회 세척하고, 실온에서 1시간 동안 차단 완충제 중 형광 염료 Alexafluor 680에 콘주게이션된 2차 항-토끼 항체와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 0.1% Triton X-100을 함유한 TBS로 3회 세척하고, 건조시키고, 이후에 형광 이미저(fluorescence imager)를 이용하여 700 nm에서 RFU(상대 형광 단위)를 측정하였다. 동일한 실험을 Ros1 pY2274 항체 대신에 1/1000으로 희석된 전체 Ros1 항체(sc-6347) 및 2차 항체로서 IRDye800cw에 콘주게이션된 항-염소 항체를 사용하여 수행하였다. RFU를 800 nM에서 측정하였다. 전체 Ros1 검출로부터의 신호를 사용하여 Ros1pY2274 수치를 표준화하였다.
이러한 검정에서, 상이한 화합몰 농도(10 μM 내지 30 nM의 범위)의 저해 효과를 측정하고 IC50(M) 및 pIC50(-logIC50) 수치를 계산하기 위해 사용하였다.
상기 시험관내 시험의 결과는 표 5에 나타내었다:
Figure 112016095371769-pct00134
Ba /F3- Ros1 종양을 지닌 마우스에서 효능 연구
야생형 또는 L2026M 돌연변이 Ros1을 함유한 대략 2 x 106 Ba/F3 세포를 NMRI 누드 마우스의 서혜부(inguinal region)에 접종하였다. 얻어진 종양이 250 내지 350 mm3의 크기에 도달하였을 때, 마우스를 상이한 처리 그룹(그룹 당 8 내지 12마리의 마우스)로 무작위적으로 배정하였다. 20% 시클로덱스트린에 제형화된 화합물을 마우스에 경구 섭식에 의해 다양한 용량으로 10일 동안 하루에 1회(Qd) 또는 2회(BID) 투여하였다. 종양 크기를 치료 전 1일에 캘리퍼스 측정에 의해 결정하고, 이후에 연구 기간 동안 1주일에 2회 통상적으로 하기 식을 이용하여 결정하였다: 종양 크기(mm3) = (a × b2/2); 상기 식에서, 'a'는 길이를 나타내며, 'b'는 종양의 폭이다. 치료/대조군(T/C) 비율을 연구의 종결시에 최종 상대 종양 용량의 변화를 기초로 하여 계산하였다.
G2032R 돌연변이 Ros1을 함유한 대략 2 x 106 Ba/F3 세포를 NMRI 누드 마우스의 서혜부에 접종하였다. 얻어진 종양이 250 내지 350 mm3의 크기에 도달하였을 때, 마우스를 상이한 처리 그룹(그룹 당 8 내지 12마리의 마우스)로 무작위적으로 배정하였다. 20% 시클로덱스트린에 제형화된 화합물을 마우스에 경구 섭식에 의해 다양한 용량으로 10일 동안 하루에 1회(Qd) 또는 2회(BID) 투여하였다(본 연구에서 사용되는 투여 횟수에 대해 하기 표 참조). 종양 크기를 치료 전 1일에 캘리퍼스 측정에 의해 결정하고, 이후에 연구 기간 동안 1주일에 2회 통상적으로 하기 식을 이용하여 결정하였다: 종양 크기(mm3) = (a × b2/2); 상기 식에서, 'a'는 길이를 나타내며, 'b'는 종양의 폭이다. 치료/대조군(T/C) 비율을 연구의 종결시에 최종 상대 종양 용량의 변화를 기초로 하여 계산하였다.
Figure 112016095371769-pct00135
조성물 실시예
이들 실시예 전체에 걸쳐 사용되는 "활성 성분"(a.i.)은 임의의 호변이성체 또는 입체이성체 형태를 포함하는 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물, 특히, 예시된 화합물 중 어느 하나에 관련된다.
본 발명의 제형을 위한 레시피(recipe)의 전형적인 예로는 하기와 같은 것이 있다:
1. 정제
활성 성분 5 내지 50 mg
인산이칼슘 20 mg
락토오스 30 mg
활석 10 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
감자 전분 200 mg이 되게 하는 양
2. 현탁액
1 ml가 1 내지 5 mg의 활성 성분, 50 mg의 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 1 mg의 소듐 벤조에이트, 500 mg의 소르비톨 및 1 ml이 되게 하는 양의 물을 함유하도록 수성 현탁액을 경구 투여용으로 제조한다.
3. 주사제
물 중 10 부피%의 프로필렌 글리콜 중에 또는 0.9% NaCl 용액 중에 1.5%의 활성 성분 (중량/체적)을 교반시킴으로써 비경구 조성물을 제조한다.
4. 연고
활성 성분 5 내지 1000 mg
스테아릴 알코올 3 g
라놀린 5 g
화이트(White) 석유 15 g
물 100 g이 되게 하는 양
이 실시예에서, 활성 성분을 동일한 양의 임의의 본 발명에 따른 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물로 대체할 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태, 또는 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물:
    [화학식 (I)]
    Figure 112022025122156-pct00136

    상기 식에서,
    y1은 CR7a 또는 N이며;
    y2는 CH 또는 N이며;
    R7a는 수소, 할로, 트리플루오로메틸 또는 시아노이며;
    R7은 수소, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CH3), 메틸, -CH2OH, 할로 또는 시아노이거나;
    y1이 CR7a를 나타낼 때, 이러한 R7a는 인접한 탄소 원자 상의 R7과 함께 취해져서 -CH=CH-NH- 또는 -N=CH-NH-를 형성할 수 있으며;
    X는 -CR1R1a- 또는 공유 결합이며;
    R1은 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R1a는 수소; C1-6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-6알킬; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬; 또는 -C(=O)-NR9aR9b이며;
    R2a는 수소; C1-6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-6알킬; 또는 -NR9aR9b, 시아노 및 C1-4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬이며;
    R2b는 수소 또는 C1-6알킬이거나;
    R2a 및 R2b는 함께 취해져서 -CH2-CH2-, -CH2-NR2c-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NR2c-CH2- 또는 =O를 형성하며;
    R2c는 수소; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된 C1-4알킬; 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬; C1-6알킬옥시; 1개의 시아노 기로 치환된 C1-6알킬; 또는 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬이며;
    R3은 수소; C1-6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 C1-6알킬옥시로 치환된 C1-6알킬; 또는 1개의 R11로 치환된 C1-6알킬이며;
    R4a는 수소; C1-6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 C1-6알킬옥시로 치환된 C1-6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬카보닐-; 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬카보닐-; R10aR10bN-C1-6알킬카보닐-; C1-6알킬-O-카보닐-; C1-6알킬카보닐옥시-; 1개의 R11로 치환된 C1-6알킬; 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환된 C1-6알킬옥시; C2-6알케닐; C2-6알키닐; 히드록시C2-6알케닐; 히드록시C2-6알키닐; C1-6알킬옥시C2-6알케닐; C1-6알킬옥시C2-6알키닐; 1개의 -NR10aR10b로 치환된 C2-6알케닐; 1개의 -NR10aR10b로 치환된 C2-6알키닐; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 -NR10R10b로 치환된 C1-6알킬; -C1-6알킬-C(R13)=N-O-R13; -S(=O)2-C1-6알킬; -S(=O)2-NR9aR9b; 1개의 -(C=O)-R14로 치환된 C1-6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 R14로 치환된 C1-6알킬; 1개의 R14로 치환된 C1-6알킬; 1개의 R14로 치환된 C2-6알케닐; 1개의 R14로 치환된 C2-6알키닐; 또는 R14이며;
    R4b는 수소이거나;
    R4a 및 R4b는 함께 취해져서 =O를 형성하며;
    Y는 -O- 또는 -C(=O)-이며;
    Z는 -CHR6- 또는 -CH2-C≡C-이며;
    R6은 수소; C1-4알킬-O-카보닐-; C1-4알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-4알킬; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1-4알킬; 또는 -C(=O)-NR9aR9b이며;
    고리 A는 페닐 또는 6원 포화, 일부 포화, 또는 방향족 복소환이며, 상기 복소환은 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하며; 여기서, 페닐 또는 복소환은 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환되며;
    각 R8은 독립적으로 수소; C1-4알킬옥시; 히드록실; 시아노; C1-4알킬 또는 할로이거나;
    Y-Z 치환체에 수반되는 원자에 인접한 원자 상의 R8 치환체는 Z의 R6 치환체와 함께 취해질 수 있으며, 이에 의해 고리 A는 Y-Z와 함께 하기 화학식 (a-1), (a-2), (a-3) 또는 (a-4)의 이중환(bicycle)을 형성하며:
    [화학식 a-1] [화학식 a-2]
    Figure 112022025122156-pct00137
    ,
    Figure 112022025122156-pct00138

    [화학식 a-3] [화학식 a-4]
    Figure 112022025122156-pct00139
    , 또는
    Figure 112022025122156-pct00140

    R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소; 모노- 또는 폴리할로C1-4알킬; C1-4알킬카보닐-; C1-4알킬-O-카보닐-; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-4알킬; 또는 C1-4알킬옥시, 시아노, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
    R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소; C1-4알킬; 시아노C1-6알킬; 1개의 NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬; 1개의 -C(=O)-NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬옥시; C1-6알킬옥시C1-6알킬 (여기서, 각 C1-6알킬은 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환됨); R14; 1개의 R14로 치환된 C1-6알킬; -(C=O)-R14; C1-6알킬카보닐-; C1-6알킬-O-카보닐-; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬카보닐-; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬카보닐-; 1개의 -Si(CH3)3으로 치환된 C1-6알킬; 1개 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 -S(=O)2-C1-6알킬; -S(=O)2-NR9aR9b; 1개의 -S(=O)2-C1-6알킬로 치환된 C1-6알킬 (여기서, -S(=O)2-C1-6알킬은 1개 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환됨); 1개의 -S(=O)2-NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬; 1개의 -NH-S(=O)2-C1-6알킬로 치환된 C1-6알킬 (여기서, -NH-S(=O)2-C1-6알킬은 탄소 상에서 1개 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환됨); 1개의 -NH-S(=O)2-NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1-4알킬; 또는 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-4알킬이며;
    R11은 시아노; -NR10aR10b; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬옥시; -S(=O)2-C1-6알킬; -S(=O)2-NR9aR9b; -NR13-S(=O)2-C1-6알킬; -NR13-S(=O)2-NR9aR9b; C1-6알킬카보닐옥시-; -C(=O)-NR10aR10b; -O-C(=O)-NR10aR10b; -COOH; -P(=O)(OH)2; 또는 -P(=O)(O-C1-4알킬)2이며;
    R12는 -NR9aR9b, C1-6알킬옥시, 또는 시아노이며;
    R13은 수소 또는 C1-4알킬이며;
    R14는 C3-8시클로알킬; 또는 옥소, C1-4알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-6알킬옥시 및 NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4원, 5원 또는 6원 포화된 복소환이며;
    x1은 CR5a 또는 N이며;
    x2는 CR5b 또는 N이며;
    x3은 CR5c 또는 N이며;
    각 R15는 독립적으로 수소, 메틸, 할로, C1-4알킬옥시 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5a 및 R5c는 각각 독립적으로 수소; 히드록실; 시아노; 할로; C1-6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬옥시; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬; 1개의 시아노로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시C1-6알킬 (여기서, 각각의 C1-6알킬 기는 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환됨); C2-6알케닐; C1-6알킬-O-카보닐-; C1-6알킬옥시; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-6알킬옥시; C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시 (여기서, 각각의 C1-6알킬 기는 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환됨); 1개의 시아노로 치환된 C1-6알킬옥시; 및 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5b는 수소; C1-6알킬; 1개의 시아노로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬; 히드록실; 시아노; 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬옥시; 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-4알킬; C2-6알케닐; C1-4알킬옥시; -Si(CH3)3; 1개의 R12로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬-O-카보닐-; 또는 1개의 R12로 치환된 C1-6알킬옥시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    y1은 CR7a 또는 N이며;
    y2는 CH이며;
    R7a는 수소이며;
    R7은 수소, -NH2, -CH2OH, 할로 또는 시아노이거나;
    y1이 CR7a를 나타낼 때, 이러한 R7a는 인접한 탄소 원자 상의 R7과 함께 취하여져서 -CH=CH-NH-를 형성할 수 있으며;
    X는 -CR1R1a-이며;
    R1은 수소 또는 C1- 6알킬이며;
    R1a는 수소이며;
    R2a는 수소; C1- 6알킬; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 또는 -NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬이며;
    R2b는 수소이거나;
    R2a 및 R2b는 함께 취해져서 -CH2-CH2-, -CH2-NR2c-CH2- 또는 =O를 형성하며;
    R2c는 수소; 또는 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬이며;
    R3은 수소; C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 C1- 6알킬옥시로 치환된 C1- 6알킬; 또는 1개의 R11로 치환된 C1-6알킬이며;
    R4a는 수소; C1- 6알킬; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 또는 1개의 R11로 치환된 C1-6알킬이며;
    R4b는 수소이거나;
    R4a 및 R4b는 함께 취해져서 =O를 형성하며;
    Y는 -O- 또는 -C(=O)-이며;
    Z는 -CHR6- 또는 -CH2-C≡C-이며;
    R6은 수소; C1- 4알킬-O-카보닐-; C1- 4알킬; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1-4알킬; 또는 -C(=O)-NR9aR9b이며;
    고리 A는 페닐 또는 6원의 포화된, 일부 포화된, 또는 방향족 복소환이며, 상기 복소환은 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하며; 페닐 또는 복소환은 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환되며;
    각 R8은 독립적으로 수소; C1- 4알킬옥시; 시아노; 또는 할로이거나;
    Y-Z 치환체에 수반되는 원자에 인접한 원자 상의 R8 치환체는 Z의 R6 치환체와 함께 취해질 수 있으며, 이에 의해 고리 A는 Y-Z와 함께 화학식 (a-1a), (a-2a), (a-3a), (a-4a) 또는 (a-4b)의 이중환을 형성하며:
    [화학식 a-1a] [화학식 a-2a] [화학식 a-3a]
    Figure 112016095371769-pct00141
    ,
    Figure 112016095371769-pct00142
    ,
    Figure 112016095371769-pct00143
    ,
    [화학식 a-4a] [화학식 a-4b]
    Figure 112016095371769-pct00144
    , 또는
    Figure 112016095371769-pct00145

    R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C1-4알킬을 나타내며;
    R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C1- 6알킬-O-카보닐-; 모노- 또는 폴리할로C1-4알킬; 또는 1개의 히드록실 기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
    R11은 시아노; -NR10aR10b; 1개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된 C1- 6알킬옥시; -S(=O)2-C1- 6알킬; C1- 6알킬카보닐옥시-; -C(=O)-NR10aR10b; -COOH; 또는 -P(=O)(O-C1-4알킬)2이며;
    R12는 -NR9aR9b, C1- 6알킬옥시, 또는 시아노이며;
    R13은 수소 또는 C1- 4알킬이며;
    R14는 옥소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5원의 포화된 복소환이며;
    x1은 CR5a 또는 N이며;
    x2는 CR5b이며;
    x3은 CR5c 또는 N이며;
    각 R15는 독립적으로 수소, 메틸, 할로 및 C1- 4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5a 및 R5c는 각각 독립적으로 수소; 히드록실; 시아노; 할로; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬; C1- 6알킬옥시; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬옥시; 및 C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5b는 수소; C1- 6알킬; 1개의 시아노로 선택적으로 치환된 C3- 6시클로알킬; 시아노; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬옥시; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; C1- 4알킬옥시; -Si(CH3)3; 1개의 R12로 치환된 C1- 6알킬; 또는 C1- 6알킬-O-카보닐-인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    y1은 CR7a 또는 N이며;
    y2는 CH이며;
    R7a는 수소이며;
    R7은 수소이며;
    X는 -CR1R1a- 또는 공유 결합이며;
    R1은 수소이며;
    R1a는 수소; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬; 또는 -C(=O)-NR9aR9b이며;
    R2a는 수소이며;
    R2b는 수소이며;
    R3은 수소; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬이며;
    R4a는 수소; C1- 6알킬; 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 또는 1개의 R11로 치환된 C1-6알킬이며;
    R4b는 수소이거나;
    R4a 및 R4b는 함께 취해져서 =O를 형성하며;
    Y는 -O-이며;
    Z는 -CHR6-이며;
    R6은 수소이며;
    고리 A는 페닐 또는 6원 방향족 복소환이며, 상기 복소환은 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하며; 페닐 또는 복소환은 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환되며;
    각 R8은 독립적으로 수소; 시아노; 또는 할로이며;
    R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬을 나타내며;
    R10a 및 R10b는 각각 수소를 나타내며;
    R11은 -NR10aR10b이며;
    x1은 CR5a이며; x2는 CR5b이며; x3은 CR5c이며;
    각 R15는 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5a 및 R5c는 각각 독립적으로 수소; 시아노; 할로; 및 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5b는 C1- 6알킬 또는 C3- 6시클로알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    y1은 CH이며; y2는 CH이며; R7은 수소이며; X는 공유 결합이며; R2a는 수소이며; R2b는 수소이며;
    R3은 수소, 또는 1개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬이며;
    R4a는 수소이며; R4b는 수소이며;
    Y는 -O-이며;
    Z는 -CHR6-이며; R6은 수소이며;
    고리 A는 1개의 R8 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이며;
    각 R8은 독립적으로 수소 또는 할로이며;
    x1은 CH이며; x2는 CR5b이며; x3은 CH이며;
    각 R15는 수소이며;
    R5b는 C1- 6알킬 또는 C3- 6시클로알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 고리 A는 페닐 또는 6원의 포화된, 일부 포화된, 또는 방향족 복소환이며, 상기 복소환은 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하며; 페닐 또는 복소환은 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환되며;
    각 R8은 독립적으로 수소; C1- 4알킬옥시; 히드록실; 시아노; 또는 할로인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 고리 A는 페닐 또는 6원 방향족 복소환이며, 상기 복소환은 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하며; 페닐 또는 복소환은 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환되며;
    각 R8은 독립적으로 수소; C1- 4알킬옥시; 히드록실; 시아노; 또는 할로인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R8은 수소인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, x1 및 x3은 CH이며; x2는 CR5b이며; R5b는 이소프로필인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, y1 및 y2는 CH인 화합물.
  10. 하기 화학식 (I')의 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 또는 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물:
    [화학식 (I')]
    Figure 112016095371769-pct00146

    상기 식에서,
    y1은 CR7a 또는 N이며;
    y2는 CH 또는 N이며;
    R7a는 수소, 할로, 트리플루오로메틸 또는 시아노이며;
    R7은 수소, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CH3), 메틸, -CH2OH, 할로 또는 시아노이거나;
    y1이 CR7a를 나타낼 때, 이러한 R7a는 인접한 탄소 상의 R7과 함께 취해져서 -CH=CH-NH- 또는 -N=CH-NH-를 형성할 수 있으며;
    X는 -CR1a-이며;
    R1a는 수소; C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬; -C(=O)-NR9aR9b; C1- 6알킬-O-카보닐-이거나;
    R2a는 수소; C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6알킬옥시카보닐; 또는 -NR9aR9b, 시아노 및 C1- 4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬이며;
    R4a는 수소; 할로; C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 C1- 6알킬옥시로 치환된 C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된 C1- 6알킬카보닐-; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬카보닐-; R10aR10bN-C1- 6알킬카보닐-; C1- 6알킬-O-카보닐-; C1-6알킬카보닐옥시-; 1개의 R11로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환된 C1- 6알킬옥시; C2- 6알케닐; C2- 6알키닐; 히드록시C2 - 6알케닐; 히드록시C2 - 6알키닐; C1- 6알킬옥시C2-6알케닐; C1- 6알킬옥시C2 - 6알키닐; 1개의 -NR10aR10b로 치환된 C2- 6알케닐; 1개의 -NR10aR10b로 치환된 C2- 6알키닐; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 -NR10R10b로 치환된 C1- 6알킬;-C1- 6알킬-C(R13)=N-O-R13; -S(=O)2-C1- 6알킬; -S(=O)2-NR9aR9b; 1개의 -(C=O)-R14로 치환된 C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 R14로 치환된 C1-6알킬; 1개의 R14로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 R14로 치환된 C2- 6알케닐; 1개의 R14로 치환된 C2-6알키닐; 또는 R14이며;
    R4b 및 R3은 함께 취해져서 결합을 형성하거나;
    R4a 및 R4b는 함께 =O를 형성하며, 이러한 경우에, R3은 수소; C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기 및 1개의 C1- 6알킬옥시로 치환된 C1- 6알킬; 또는 1개의 R11로 치환된 C1-6알킬이며;
    Y는 -O- 또는 -C(=O)-이며;
    Z는 -CHR6- 또는 -CH2-C≡C-이며;
    R6은 수소; C1- 4알킬-O-카보닐-; C1- 4알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1-4알킬; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1-4알킬; 또는 -C(=O)-NR9aR9b이며;
    고리 A는 페닐 또는 6원 포화된 또는 일부 포화된 또는 방향족 복소환이며, 상기 복소환은 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하며; 여기서, 페닐 또는 복소환은 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환되며;
    각 R8은 독립적으로 수소; C1- 4알킬옥시; 히드록실; 시아노; C1- 4알킬 또는 할로이거나;
    Y-Z 치환체에 수반되는 원자에 인접한 원자 상의 R8 치환체는 Z의 R6 치환체와 함께 취해지며, 이에 의해 고리 A는 Y-Z와 함께 화학식 (a-1), (a-2), (a-3) 또는 (a-4)의 이중환을 형성하며:
    [화학식 a-1] [화학식 a-2]
    Figure 112016095371769-pct00147
    ,
    Figure 112016095371769-pct00148

    [화학식 a-3] [화학식 a-4]
    Figure 112016095371769-pct00149
    , 또는
    Figure 112016095371769-pct00150

    R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소; 모노- 또는 폴리할로C1 - 4알킬; C1- 4알킬카보닐-; C1- 4알킬-O-카보닐-; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C1-4알킬옥시, 시아노, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
    R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; 시아노C1 - 6알킬; 1개의 NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 -C(=O)-NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된 C1- 6알킬옥시; C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬 (여기서, 각 C1- 6알킬은 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환됨); R14; 1개의 R14로 치환된 C1- 6알킬; -(C=O)-R14; C1- 6알킬카보닐-; C1- 6알킬-O-카보닐-; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬카보닐-; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬카보닐-; 1개의 -Si(CH3)3으로 치환된 C1- 6알킬; 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 -S(=O)2-C1- 6알킬; -S(=O)2-NR9aR9b; 1개의 -S(=O)2-C1- 6알킬로 치환된 C1- 6알킬 (여기서, -S(=O)2-C1- 6알킬은 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환됨); 1개의 -S(=O)2-NR9aR9b로 치환된 C1-6알킬; 1개의 -NH-S(=O)2-C1- 6알킬로 치환된 C1- 6알킬 (여기서, -NH-S(=O)2-C1- 6알킬은 하나 이상의 할로 치환체로 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환됨); 1개의 -NH-S(=O)2-NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 4알킬; 또는 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
    R11은 시아노, -NR10aR10b; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬옥시; -S(=O)2-C1- 6알킬; -S(=O)2-NR9aR9b; -NR13-S(=O)2-C1- 6알킬; -NR13-S(=O)2-NR9aR9b; C1- 6알킬카보닐옥시-; -C(=O)-NR10aR10b; -O-C(=O)-NR10aR10b; -COOH, -P(=O)(OH)2; 또는 -P(=O)(O-C1-4알킬)2이며;
    R12는 -NR9aR9b, C1- 6알킬옥시, 또는 시아노이며;
    R13은 수소 또는 C1- 4알킬이며;
    R14는 C3- 8시클로알킬; 또는 옥소, C1- 4알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, C1- 6알킬옥시 및 NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4원, 5원 또는 6원의 포화된 복소환이며;
    x1은 CR5a 또는 N이며;
    x2는 CR5b 또는 N이며;
    x3은 CR5c 또는 N이며;
    각 R15는 독립적으로 수소, 메틸, 할로, C1- 4알킬옥시 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5a 및 R5c는 각각 독립적으로 수소; 히드록실; 시아노; 할로; C1- 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 모노- 또는 폴리할로C1-6알킬옥시; 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬; 1개의 시아노로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1- 6알킬 기는 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환됨); C2- 6알케닐; C1- 6알킬-O-카보닐-; C1- 6알킬옥시; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 6알킬옥시; C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬옥시 (여기서, 각각의 C1-6알킬 기는 1개 또는 2개의 히드록실 기로 선택적으로 치환됨); 1개의 시아노로 치환된 C1- 6알킬옥시; 및 1개의 -NR9aR9b로 치환된 C1- 6알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5b는 수소; C1- 6알킬; 1개의 시아노로 선택적으로 치환된 C3- 6시클로알킬; 히드록실; 시아노; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬옥시; 모노- 또는 폴리할로C1 - 6알킬; 1개 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; C1- 4알킬옥시; -Si(CH3)3; 1개의 R12로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6알킬-O-카보닐-; 또는 1개의 R12로 치환된 C1- 6알킬옥시이다.
  11. 제10항에 있어서,
    y1은 CH이며; y2는 CH이며;
    R7은 수소이며;
    X는 -CR1a-이며;
    R1a는 수소; -C(=O)-NR9aR9b; 또는 C1- 6알킬-O-카보닐-이며;
    R2a는 수소이며;
    R4a는 수소; 할로; C1- 6알킬; 또는 C1- 6알킬-O-카보닐-이며;
    R4b 및 R3은 함께 취해져서 결합을 형성하거나;
    R4a 및 R4b는 함께 =O을 형성하며, 이러한 경우에, R3은 수소이며;
    Y는 -O-이며; Z는 -CHR6-이며; R6은 수소이며;
    고리 A는 1개 또는 2개의 R8 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이며;
    각 R8은 독립적으로 수소; 또는 할로이며;
    R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소; 또는 C1- 4알킬이며;
    x1은 CR5a이며; x2는 CR5b이며; x3은 CR5c이며;
    각 R15는 수소이며;
    R5a 및 R5c는 수소이며; R5b는 C1- 6알킬인 화합물.
  12. 제약상 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하며,
    비-소세포 폐암, 담관암종, 아교모세포종, 대장암, 위 선암종, 난소암, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 염증성 근섬유모세포종, 유방암 및 만성 골수성 백혈병으로부터 선택되는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인,
    제약 조성물.
  13. 의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
  14. 비-소세포 폐암, 담관암종, 아교모세포종, 대장암, 위 선암종, 난소암, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 염증성 근섬유모세포종, 유방암 및 만성 골수성 백혈병으로부터 선택되는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 질병 또는 질환은 비-소세포 폐암, 담관암종, 및 다형성아교모세포종으로부터 선택되는, 화합물.
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