JP6527167B2 - ROS1阻害剤としての置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体および2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール誘導体 - Google Patents
ROS1阻害剤としての置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体および2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール誘導体 Download PDFInfo
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Description
ロ[1,5−a]ピリミジン誘導体および2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−
b]ピラゾール誘導体に関する。本発明はさらに、そのような化合物を調製する方法、前
記化合物を有効成分として含む医薬組成物ならびに前記化合物の薬剤としての使用に関す
る。
密接に関連する受容体チロシンキナーゼである。Ros1蛋白質は、幾つかのフィブロネ
クチン様の繰返し構造を含む細胞外ドメインおよび細胞質キナーゼドメインから構成され
る。Ros1の機能は、完全に解明されていないが、フィブロネクチンドメインの存在が
、細胞接着または細胞外基質との相互作用における役割を示唆している。しかしながら、
内因性Ros1リガンドは、まだ特定されていない。成人におけるその発現が、腎臓、小
脳、および胃腸管などの幾つかの組織中で検出されているが、他の組織中では少ないかま
たは存在しないようである。腎臓および腸を発達させる際のその発現は、それが上皮間葉
移行における役割を果たし得ることを示唆している。ROS1欠損マウスは、健常で生存
可能であるが、雄は、不完全な精母細胞成熟につながる、精巣上体の欠陥により生殖能力
がない。
芽細胞腫、胆管癌、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、黒色腫、
および炎症性筋線維芽細胞性腫瘍を含む様々な癌で検出されている。これらの再編成は、
幾つかの異なる非関連蛋白質のN末端ドメインに融合されたRos1のC末端キナーゼド
メインを含む蛋白質をもたらす。これらの融合蛋白質の幾つかは、発癌性であることが示
されている。線維芽細胞中での発現は、それらの増殖、軟寒天中での成長、およびマウス
における腫瘍を形成する能力を促進する。マウスBa/F3細胞中での発現は、それらを
成長のためのIL−3から独立させ、マウスにおける腫瘍を形成するそれらの能力を促進
する(Takeuchi K,et al.,Nat Med.2012,18:378
−81;Gu TL,et al.,PLoS One 2011,6:e15640)
。発癌性Ros1融合の割合は、一般に低く、NSCLCでは1〜2%の範囲であるが(
Kim MH,et al.,Lung Cancer 2014,83:389−95
;Takeuchi K,et al.,Nat Med.2012,18:378−8
1;Davies KD,et al.,Clin Cancer Res.2012,
18:4570−9;Li C,et al.,PLoS One 2011,6:e2
8204;Rimkunas VM,et al.,Clin Cancer Res.
2012,18:4449−57)、他の癌では比較的高いことがあり、胆管癌では最大
で9%(Gu TL,et al.,PLoS One 2011,6(1):e156
40)およびスピッツ母斑様(spitzoid)(黒色腫)腫瘍では17%である(W
iesner T,et al.,Nat Commun.2014,5:3116)。
Ros1も阻害する。Ros1の阻害は、Ros1融合蛋白質を発現する改変された(e
ngineered)Ba/F3細胞の増殖ならびにSLC34A2−ROS1融合を有
するNSCLC患者由来のHCC78細胞の増殖に悪影響を与える。Ros1の阻害は、
マウスにおけるRos1融合蛋白質を含む改変されたBa/F3およびHEK293腫瘍
の成長にも悪影響を与える。
ている。まず、クリゾチニブ(Xalkori(登録商標))が、ROS1再編成を有す
る患者の腫瘍を抑制し、生存期間をかなり延長することが示された。しかしながら、初期
反応の後、耐性が見られ、1つの報告書では、これは、クリゾチニブ結合に影響を与える
ことが予測されるRos1キナーゼドメインにおけるG2032R突然変異に関連付けら
れている。
キナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−2の阻害のための非環式ピラゾール化合物を開示
している。
ーゼ10型サブタイプ阻害剤としてのピラゾロ誘導体を開示している。
ロ[1,5−a]ピリミジンベースの調節剤に関する。
害するのに有用なピラゾロ[1,5−a]ピリミジン組成物に関する。
ピラゾロ−[1,5−a]−ピリミジン誘導体および類似物に関する。
する。
胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、乳癌およ
び慢性骨髄性白血病の治療または予防のための新しい道を拓く、新規なRos1キナーゼ
阻害剤が極めて必要とされている。特定の実施態様において、Ros1阻害剤の第一波の
阻害を抑止する突然変異によって影響されないRos1キナーゼ阻害剤が必要とされてい
る。
合物およびその組成物は、癌、特に非小細胞肺癌(具体的に腺癌)、胆管癌、膠芽細胞腫
、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍
、乳癌および慢性骨髄性白血病などの治療または予防、特に治療に有用であり得る。
の化合物、その互変異性体および立体異性体型、[式中、
y1は、CR7aまたはNであり;
y2は、CHまたはNであり;
R7aは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり;
R7は、水素、−NH2、−NHCH3、−NH(CH2CH3)、メチル、−CH2O
H、ハロまたはシアノであり;
またはy1がCR7aを表す場合、このR7aは、隣接する炭素原子上のR7と一緒にな
って、−CH=CH−NH−または−N=CH−NH−を形成することができ;
Xは、−CR1R1a−または共有結合であり;
R1は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R1aは、水素;C1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つま
たは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;1つの−NR9aR9bで置
換されたC1〜6アルキル;または−C(=O)−NR9aR9bであり;
R2aは、水素;C1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つま
たは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;または−NR9aR9b、シ
アノおよびC1〜4アルキルオキシからなる群から選択される1つの置換基で置換された
C1〜6アルキルであり;
R2bは、水素またはC1〜6アルキルであり;または
R2aおよびR2bは、一緒になって、−CH2−CH2−、−CH2−NR2c−CH
2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−CH2−CH
2−CH2−、−CH2−CH2−NR2c−CH2−または=Oを形成し;
R2cは、水素;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたC1〜4ア
ルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシ;1つのシ
アノ基で置換されたC1〜6アルキル;または1つの−NR9aR9bで置換されたC1
〜6アルキルであり;
R3は、水素;C1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つまた
は2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル
基および1つのC1〜6アルキルオキシで置換されたC1〜6アルキル;または1つのR
11で置換されたC1〜6アルキルであり;
R4aは、水素;C1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つま
たは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシ
ル基および1つのC1〜6アルキルオキシで置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2
つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルカルボニル−;モノハロ
またはポリハロC1〜6アルキルカルボニル−;R10aR10bN−C1〜6アルキル
カルボニル−;C1〜6アルキル−O−カルボニル−;C1〜6アルキルカルボニルオキ
シ−;1つのR11で置換されたC1〜6アルキル;1つの−NR10aR10bで任意
選択的に置換されたC1〜6アルキルオキシ;C2〜6アルケニル;C2〜6アルキニル
;ヒドロキシC2〜6アルケニル;ヒドロキシC2〜6アルキニル;C1〜6アルキルオ
キシC2〜6アルケニル;C1〜6アルキルオキシC2〜6アルキニル;1つの−NR1
0aR10bで置換されたC2〜6アルケニル;1つの−NR10aR10bで置換され
たC2〜6アルキニル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つの−NR10R10
bで置換されたC1〜6アルキル;−C1〜6アルキル−C(R13)=N−O−R13
;−S(=O)2−C1〜6アルキル;−S(=O)2−NR9aR9b;1つの−(C
=O)−R14で置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基および
1つのR14で置換されたC1〜6アルキル;1つのR14で置換されたC1〜6アルキ
ル;1つのR14で置換されたC2〜6アルケニル;1つのR14で置換されたC2〜6
アルキニル;またはR14であり;
R4bは水素であり;または
R4aおよびR4bは、一緒になって=Oを形成し;
Yは、−O−または−C(=O)−であり;
Zは、−CHR6−または−CH2−C≡C−であり;
R6は、水素;C1〜4アルキル−O−カルボニル−;C1〜4アルキル;1つまたは2
つのヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキル;1つの−NR9aR9bで置換され
たC1〜4アルキル;または−C(=O)−NR9aR9bであり;
環Aは、フェニルまたは6員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前
記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含み;フェニルまたはヘテロシクリル
は、1つまたは2つのR8置換基で任意選択的に置換され;
各R8は、独立に、水素;C1〜4アルキルオキシ;ヒドロキシル;シアノ;C1〜4ア
ルキルまたはハロであり;
またはY−Z置換基を有する原子に隣接する原子上のR8置換基は、ZのR6置換基と一
緒になってもよく、それによって、環Aは、Y−Zと一緒に、式(a−1)、(a−2)
、(a−3)または(a−4):
の二環を形成し、R9aおよびR9bは、それぞれ独立に、水素;モノハロまたはポリハ
ロC1〜4アルキル;C1〜4アルキルカルボニル−;C1〜4アルキル−O−カルボニ
ル−;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキル;またはC1〜4
アルキルオキシ、シアノ、アミノおよびモノまたはジ(C1〜4アルキル)アミノからな
る群から選択される1つの置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルを表し;
R10aおよびR10bは、それぞれ独立に、水素;C1〜4アルキル;シアノC1〜6
アルキル;1つのNR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;1つの−C(=O)−
NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意
選択的に置換されたC1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル
(ここで、各C1〜6アルキルは、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換
される);R14;1つのR14で置換されたC1〜6アルキル;−(C=O)−R14
;C1〜6アルキルカルボニル−;C1〜6アルキル−O−カルボニル−;1つまたは2
つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロC1〜6アルキルカルボニル−
;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロC1〜6アルキ
ル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルカルボニル−;1つの−Si(CH3)3
で置換されたC1〜6アルキル;1つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された
−S(=O)2−C1〜6アルキル;−S(=O)2−NR9aR9b;1つの−S(=
O)2−C1〜6アルキルで置換されたC1〜6アルキル(ここで、−S(=O)2−C
1〜6アルキルは、1つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される);1つの−
S(=O)2−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;1つの−NH−S(=O
)2−C1〜6アルキルで置換されたC1〜6アルキル(ここで、−NH−S(=O)2
−C1〜6アルキルは、炭素原子上で、1つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換
される);1つの−NH−S(=O)2−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル
;モノハロまたはポリハロC1〜4アルキル;または1つまたは2つのヒドロキシル基で
置換されたC1〜4アルキルを表し;
R11は、シアノ;−NR10aR10b;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択
的に置換されたC1〜6アルキルオキシ;−S(=O)2−C1〜6アルキル;−S(=
O)2−NR9aR9b;−NR13−S(=O)2−C1〜6アルキル;−NR13−
S(=O)2−NR9aR9b;C1〜6アルキルカルボニルオキシ−;−C(=O)−
NR10aR10b;−O−C(=O)−NR10aR10b;−COOH;−P(=O
)(OH)2;または−P(=O)(O−C1〜4アルキル)2であり;
R12は、−NR9aR9b、C1〜6アルキルオキシ、またはシアノであり;
R13は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R14は、C3〜8シクロアルキル;またはオキソ、C1〜4アルキル、ハロゲン、シア
ノ、ヒドロキシル、C1〜6アルキルオキシおよびNR9aR9bからなる群から選択さ
れる1、2または3つの置換基で任意選択的に置換された4、5または6員の飽和ヘテロ
シクリルであり;
x1は、CR5aまたはNであり;
x2は、CR5bまたはNであり;
x3は、CR5cまたはNであり;
各R15は、独立に、水素、メチル、ハロ、C1〜4アルキルオキシおよびヒドロキシル
からなる群から選択され;
R5aおよびR5cは、それぞれ独立に、水素;ヒドロキシル;シアノ;ハロ;C1〜6
アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;モノハロま
たはポリハロC1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルオキシ;1つ
の−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;1つのシアノで置換されたC1〜6
アルキル;C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル(C1〜6アルキル基のそれぞれは
、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される);C2〜6アルケニル;
C1〜6アルキル−O−カルボニル−;C1〜6アルキルオキシ;1つまたは2つのヒド
ロキシル基で置換されたC1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルオキシC1〜6アル
キルオキシ(ここで、C1〜6アルキル基のそれぞれは、1つまたは2つのヒドロキシル
基で任意選択的に置換される);1つのシアノで置換されたC1〜6アルキルオキシ;お
よび1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキルオキシからなる群から選択さ
れ;
R5bは、水素;C1〜6アルキル;1つのシアノで任意選択的に置換されたC3〜6シ
クロアルキル;ヒドロキシル;シアノ;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルオキシ
;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換さ
れたC1〜4アルキル;C2〜6アルケニル;C1〜4アルキルオキシ;−Si(CH3
)3;1つのR12で置換されたC1〜6アルキル;C1〜6アルキル−O−カルボニル
−;または1つのR12で置換されたC1〜6アルキルオキシである]
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
の化合物、その互変異性体および立体異性体型、[式中、
y1は、CR7aまたはNであり;
y2は、CHまたはNであり;
R7aは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり;
R7は、水素、−NH2、−NHCH3、−NH(CH2CH3)、メチル、−CH2O
H、ハロまたはシアノであり;
またはy1がCR7aを表す場合、このR7aは、隣接する炭素原子上のR7と一緒にな
って、−CH=CH−NH−または−N=CH−NH−を形成することができ;
Xは−CR1a−であり;
R1aは、水素;C1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つま
たは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;1つの−NR9aR9bで置
換されたC1〜6アルキル;−C(=O)−NR9aR9b;または
C1〜6アルキル−O−カルボニル−であり;
R2aは、水素;C1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つま
たは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシカル
ボニル;または−NR9aR9b、シアノおよびC1〜4アルキルオキシからなる群から
選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキルであり;
R4aは、水素;ハロ;C1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;
1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒド
ロキシル基および1つのC1〜6アルキルオキシで置換されたC1〜6アルキル;1つま
たは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルカルボニル−;モ
ノハロまたはポリハロC1〜6アルキルカルボニル−;R10aR10bN−C1〜6ア
ルキルカルボニル−;C1〜6アルキル−O−カルボニル−;C1〜6アルキルカルボニ
ルオキシ−;1つのR11で置換されたC1〜6アルキル;1つの−NR10aR10b
で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルオキシ;C2〜6アルケニル;C2〜6アル
キニル;ヒドロキシC2〜6アルケニル;ヒドロキシC2〜6アルキニル;C1〜6アル
キルオキシC2〜6アルケニル;C1〜6アルキルオキシC2〜6アルキニル;1つの−
NR10aR10bで置換されたC2〜6アルケニル;1つの−NR10aR10bで置
換されたC2〜6アルキニル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つの−NR10
R10bで置換されたC1〜6アルキル;−C1〜6アルキル−C(R13)=N−O−
R13;−S(=O)2−C1〜6アルキル;−S(=O)2−NR9aR9b;1つの
−(C=O)−R14で置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基
および1つのR14で置換されたC1〜6アルキル;1つのR14で置換されたC1〜6
アルキル;1つのR14で置換されたC2〜6アルケニル;1つのR14で置換されたC
2〜6アルキニル;またはR14であり;
R4bおよびR3は、一緒になって、結合を形成し;または
R4aおよびR4bは、一緒に=Oを形成し、その場合、R3は、水素;C1〜6アルキ
ル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換
されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つのC1〜6アルキ
ルオキシで置換されたC1〜6アルキル;または1つのR11で置換されたC1〜6アル
キルであり;
Yは、−O−または−C(=O)−であり;
Zは、−CHR6−または−CH2−C≡C−であり;
R6は、水素;C1〜4アルキル−O−カルボニル−;C1〜4アルキル;1つまたは2
つのヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキル;1つの−NR9aR9bで置換され
たC1〜4アルキル;または−C(=O)−NR9aR9bであり;
環Aは、フェニルまたは6員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前
記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含み;フェニルまたはヘテロシクリル
は、1つまたは2つのR8置換基で任意選択的に置換され;
各R8は、独立に、水素;C1〜4アルキルオキシ;ヒドロキシル;シアノ;C1〜4ア
ルキルまたはハロであり;
またはY−Z置換基を有する原子に隣接する原子上のR8置換基は、ZのR6置換基と一
緒になって、それによって、環Aは、Y−Zと一緒に、式(a−1)、(a−2)、(a
−3)または(a−4):
の二環を形成し、R9aおよびR9bは、それぞれ独立に、水素;モノハロまたはポリハ
ロC1〜4アルキル;C1〜4アルキルカルボニル−;C1〜4アルキル−O−カルボニ
ル−;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキル;またはC1〜4
アルキルオキシ、シアノ、アミノおよびモノまたはジ(C1〜4アルキル)アミノからな
る群から選択される1つの置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルを表し;
R10aおよびR10bは、それぞれ独立に、水素;C1〜4アルキル;シアノC1〜6
アルキル;1つのNR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;1つの−C(=O)−
NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意
選択的に置換されたC1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル
(ここで、各C1〜6アルキルは、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換
される);R14;1つのR14で置換されたC1〜6アルキル;−(C=O)−R14
;C1〜6アルキルカルボニル−;C1〜6アルキル−O−カルボニル−;1つまたは2
つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロC1〜6アルキルカルボニル−
;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロC1〜6アルキ
ル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルカルボニル−;1つの−Si(CH3)3
で置換されたC1〜6アルキル;1つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された
−S(=O)2−C1〜6アルキル;−S(=O)2−NR9aR9b;1つの−S(=
O)2−C1〜6アルキルで置換されたC1〜6アルキル(ここで、−S(=O)2−C
1〜6アルキルは、1つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される);1つの−
S(=O)2−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;
1つの−NH−S(=O)2−C1〜6アルキルで置換されたC1〜6アルキル(ここで
、−NH−S(=O)2−C1〜6アルキルは、炭素原子上で、1つまたは複数のハロ置
換基で任意選択的に置換される);1つの−NH−S(=O)2−NR9aR9bで置換
されたC1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜4アルキル;または1つまたは
2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R11は、シアノ、−NR10aR10b;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択
的に置換されたC1〜6アルキルオキシ;−S(=O)2−C1〜6アルキル;−S(=
O)2−NR9aR9b;−NR13−S(=O)2−C1〜6アルキル;−NR13−
S(=O)2−NR9aR9b;C1〜6アルキルカルボニルオキシ−;−C(=O)−
NR10aR10b;−O−C(=O)−NR10aR10b;−COOH、
−P(=O)(OH)2;または−P(=O)(O−C1〜4アルキル)2であり;
R12は、−NR9aR9b、C1〜6アルキルオキシ、またはシアノであり;
R13は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R14は、C3〜8シクロアルキル;またはオキソ、C1〜4アルキル、ハロゲン、シア
ノ、ヒドロキシル、C1〜6アルキルオキシおよびNR9aR9bからなる群から選択さ
れる1、2または3つの置換基で任意選択的に置換された4、5または6員の飽和ヘテロ
シクリルであり;
x1は、CR5aまたはNであり;
x2は、CR5bまたはNであり;
x3は、CR5cまたはNであり;
各R15は、独立に、水素、メチル、ハロ、C1〜4アルキルオキシおよびヒドロキシル
からなる群から選択され;
R5aおよびR5cは、それぞれ独立に、水素;ヒドロキシル;シアノ;ハロ;C1〜6
アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;モノハロま
たはポリハロC1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルオキシ;1つ
の−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;1つのシアノで置換されたC1〜6
アルキル;C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル(ここで、C1〜6アルキル基のそ
れぞれは、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される);C2〜6アル
ケニル;C1〜6アルキル−O−カルボニル−;C1〜6アルキルオキシ;1つまたは2
つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルオキシC1
〜6アルキルオキシ(ここで、C1〜6アルキル基のそれぞれは、1つまたは2つのヒド
ロキシル基で任意選択的に置換される);1つのシアノで置換されたC1〜6アルキルオ
キシ;および1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキルオキシからなる群か
ら選択され;
R5bは、水素;C1〜6アルキル;1つのシアノで任意選択的に置換されたC3〜6シ
クロアルキル;ヒドロキシル;シアノ;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルオキシ
;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換さ
れたC1〜4アルキル;C2〜6アルケニル;C1〜4アルキルオキシ;−Si(CH3
)3;1つのR12で置換されたC1〜6アルキル;C1〜6アルキル−O−カルボニル
−;または1つのR12で置換されたC1〜6アルキルオキシである]
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物にも関する。
癌(具体的に腺癌)、胆管癌、膠芽細胞腫、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮
型血管内皮腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、乳癌および慢性骨髄性白血病などの治療また
は予防、特に治療に有用であり得る。本発明の化合物は、男性の避妊(contrace
ption)にも有用性があり得る。
加塩、および溶媒和物の薬理作用に鑑みて、これらは医薬品として使用するのに好適であ
り得るということになる。
塩、および溶媒和物は、癌の治療または予防、特に治療に好適であり得る。
るための、式(I)(I’)の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、および溶媒和
物の使用にも関する。
定義される。そのように定義される各態様は、明白に否定されない限り、他の任意の1つ
または複数の態様と組み合わせることができる。特に、好ましいまたは有利であると示さ
れている任意の特徴を、好ましいまたは有利であると示されている他の任意の1つまたは
複数の特徴と組み合わせることができる。
下の定義に従って理解されるべきである。
以上現れる場合、その定義は、それぞれ、あらゆる他の場合のその定義と無関係である。
ではないことが前後関係から明白でない限り、「置換された」を使用した表現で示される
原子または基の1個または複数の水素、特に1〜3個の水素、好ましくは1〜2個の水素
、より好ましくは1個の水素が、指示された群から選択されるものと置き換えられている
ことを示すが、但し通常の原子価は超えず、置換の結果として化学的に安定な化合物、す
なわち反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および治療薬への製剤に耐え抜く十
分に安定した化合物が得られることを意味する。
定義されるときは常に、前記基が、置換されていないかまたは置換されていることを意味
する。
とを示す。
は、所与の基における炭素原子の数を指す。したがって、C1〜6アルキル基は、1〜6
個の炭素原子を含み、C3〜6シクロアルキル基は、3〜6個の炭素原子を含み、C1〜
4アルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を含むなどである。
または文脈上、明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
C1〜4アルキル」または「モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル」は、1個または
2個以上の水素原子がハロゲンで置換された、本明細書において定義されるC1〜4アル
キルまたはC1〜6アルキル基を指す。1、2、3個またはそれ以上の水素原子が、ハロ
ゲンで置換されてもよく、それによって、「モノハロまたはポリハロC1〜4アルキル」
または「モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル」は、1、2、3個またはそれ以上の
ハロゲンを有し得る。そのような基の例としては、フルオロエチル、フルオロメチル、ト
リフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどが挙げられる。
は、1〜6の範囲の数である)のヒドロカルビル基を指す。C1〜6アルキル基は、1〜
6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子、より好ましくは1〜3個の炭素原子、
さらにより好ましくは1〜2個の炭素原子を含む。アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でも
よく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素
原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。
したがって、例えば、C1〜6アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する全ての直鎖状、
または分枝状のアルキル基を含み、したがって、例えばメチル、エチル、n−プロピル、
i−プロピル、2−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体(例えば、n−ブチル、イ
ソブチルおよびtert−ブチル)、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異
性体などを含む。
ドロカルビル基を指し、nは1〜4の範囲の数である。C1〜4アルキル基は、1〜4個
の炭素原子、好ましくは1〜3個の炭素原子、より好ましくは1〜2個の炭素原子を含む
。C1〜4アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、本明細書中に示されるように置換
されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は
、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。
C1〜4アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する全ての直鎖状または分枝状のアルキル
基を含み、したがって、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、2−メチル−エ
チル、ブチルおよびその異性体(例えば、n−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチ
ル)などを含む。
bはC1〜6アルキルである)を有する基を指す。好適なアルキルオキシの非限定的な例
としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチル
オキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ペンチル
オキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
cはC1〜4アルキルである)を有する基を指す。好適なC1〜4アルキルオキシの非限
定的な例としては、メチルオキシ(メトキシとも称する)、エチルオキシ(エトキシとも
称する)、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、s
ec−ブチルオキシおよびtert−ブチルオキシが挙げられる。
C1〜6アルキルを指す。基または基の一部としての用語「C1〜4アルキルカルボニル
」は、基−C(=O)−C1〜4アルキルを指す。
有する環状飽和炭化水素基を指す。好適なC3〜8シクロアルキルの非限定的な例として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
およびシクロオクチルが挙げられる。
を有する環状飽和炭化水素基を指す。好適なC3〜6シクロアルキルの非限定的な例とし
ては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられ
る。
たは「C2〜6アルケニル」は、2〜4個または2〜6個の炭素原子を含み、限定はされ
ないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、1−プロペン−2−イル、ヘキ
セニルなどの炭素炭素二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を指す。
たは「C2〜6アルキニル」は、2〜4個または2〜6個の炭素原子を有し、炭素炭素三
重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を指す。
味する。
ルケニルを意味する。
ルキニルを意味する。
SおよびNから選択される1、2または3個のヘテロ原子、特にOおよびNから選択され
る、特に1個または2個のヘテロ原子を含む。
ル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルなどが挙
げられる。
リルの例としては、限定はされないが、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニルなどが挙
げられる。
ヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリ
ジニルなどが挙げられる。特定の実施態様において、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピ
リジニルは、その窒素原子によって変数Yに結合される。
ルの例としては、限定はされないが、ピペリジニルなどが挙げられる。特定の実施態様に
おいて、ピペリジニルは、その窒素原子によってピラゾリル環に結合される。
場合、位置α
におけるCHが、以下に明確に示されるようにy1の位置で炭素原子に結合されることが
意図される:
合、位置α
における窒素が、以下に明確に示されるようにy1の位置で炭素原子に結合されることが
意図される:
る。
なって、式(I−a−1)、(I−a−2)、(I−a−3)および(I−a−4):
の化合物が形成されることが明らかであろう。
験の対象(object)である、または対象となってきた、動物、好ましくは哺乳動物
、最も好ましくはヒトを指す。
の緩和を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める、組織系、動物、またはヒ
トにおける生物学的または医学的反応を引き起こす活性化合物または医薬品の量を意味す
る。
の組み合わせから、直接的または間接的に得られる製品を包含するものとする。
し得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものでは
ない。
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される塩、および溶媒和物を含むものとする。
なく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは1つまたは複数の原子
の周りに特定の配置(例えばR、S)を有するものとして別の方法で示される化学式は、
それぞれあり得る立体異性体、または2つ以上の立体異性体の混合物を熟考している。
は、環系の炭素原子または窒素原子に結合した任意の水素原子と置き換わることが可能で
ある。
体型を含むものとする。
性体を含むことが意図される。
体型(stereoisomeric forms)」または「立体化学的異性体型(s
tereochemically isomeric forms)」は、互換的に使用
される。
発明の化合物の全ての立体異性体を含む。
。1対の鏡像異性体の1:1混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。
あり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、E配
置またはZ配置となり得る。二価の環状(部分的)飽和基上の置換基は、シス配置または
トランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、
置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能
な場合は常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、E異性体、Z異性体、シス異
性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。
、Z異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に公知
である。
立体配置は、RまたはSのいずれかによって明記される。絶対配置が不明の分割立体異性
体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて、(+)または(−)で示すことができ
る。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応
じて(+)または(−)で示すことができる。
的に含まない、すなわち他の立体異性体を、50%未満、好ましくは20%未満、より好
ましくは10%未満、さらにより好ましくは5%未満、特に2%未満、最も好ましくは1
%未満しか伴わないことを意味する。したがって、式(I)の化合物が、例えば(R)と
明記されるとき、これは、化合物が(S)異性体を実質的に含まないことを意味し、式(
I)の化合物が、例えばEと明記されるとき、これは、化合物がZ異性体を実質的に含ま
ないことを意味し、式(I)の化合物が、例えばシスと明記されるとき、これは、化合物
がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
型は、存在する限りは、本発明の範囲に含まれるものとする。
になる。
、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない酸塩および
塩基塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に用途がある場合がある
。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。
そのN−オキシドおよび溶媒和物を生じることができる、治療上有効な非毒性の酸付加塩
形および塩基付加塩形を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形をこの
ような適切な酸で処理することにより便利に得ることができる。適切な酸には、例えば、
無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸な
どの酸;または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸
、シュウ酸(すなわちエタン二酸)、マロン酸、コハク酸(すなわちブタン二酸)、マレ
イン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミ
ノサリチル酸、パモン酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理す
ることにより遊離塩基形態に変換することができる。
物はまた、適切な有機塩基および無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属
付加塩形またはアミン付加塩形に変換することもできる。適切な塩基塩形態には、例えば
、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、
第一級、第二級および第三級の、脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチ
ルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、4つのブチルアミン異性体、ジメチル
アミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミ
ン、ジ−n−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソ
キノリン;ベンザチン塩、N−メチル−D−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびにア
ミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどが含まれる。逆に、塩形態は、酸で処理す
ることにより遊離酸形態に変換することができる。
および溶媒付加形、ならびにN−オキシドおよび薬学的に許容されるその塩を含む。その
ような形の例は、例えば、水和物、アルコラート等々である。
のラセミ混合物で合成することが可能であり、当技術分野で公知の分割手順に従って相互
に分離できる。式(I)、(I’)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容
される付加塩、および溶媒和物の鏡像異性体型を分割する方法は、キラル固定相を使用す
る液体クロマトグラフィーを含む。反応が立体特異的に起こるのであれば、前記純粋な立
体化学的異性体を、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学異性体から誘導することも
可能である。好ましくは、特定の立体異性体を所望する場合、前記化合物は、立体特異的
な調製方法で合成されることになるであろう。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発
材料を使用することが有利であろう。
、元素は、天然存在度であれ同位体濃縮形であれ、天然起源または合成的に製造された、
この元素の全ての同位体および同位体混合物を含む。放射標識した式(I)または(I’
)の化合物は、2H、3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I
、75Br、76Br、77Brおよび82Brの群から選択される放射性同位体を含ん
でもよい。好ましくは、放射性同位体は、2H、3H、11Cおよび18Fの群から選択
される。より好ましくは、放射性同位体は2Hである。
1つの(an)」および「その(the)」は、文脈上、明らかにそうではないことが示
されていない限り、複数の指示対象も含む。例えば、「1つの化合物(a compou
nd)」は、1つの化合物または2つ以上の化合物を意味する。
異性体型、[式中、
y1は、CR7aまたはNであり;
y2はCHであり;
R7aは水素であり;
R7は、水素、−NH2、−CH2OH、ハロまたはシアノであり;
またはy1がCR7aを表す場合、このR7aは、隣接する炭素原子上のR7と一緒にな
って、−CH=CH−NH−を形成することができ;
Xは、−CR1R1a−であり;
R1は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R1aは水素であり;
R2aは、水素;C1〜6アルキル;1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキ
ル;または−NR9aR9bからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜
6アルキルであり;
R2bは水素であり;または
R2aおよびR2bは、一緒になって、−CH2−CH2−、−CH2−NR2c−CH
2−または=Oを形成し;
R2cは、水素;または1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキルであり;
R3は、水素;C1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜
6アルキル;
1つまたは2つのヒドロキシル基および1つのC1〜6アルキルオキシで置換されたC1
〜6アルキル;または
1つのR11で置換されたC1〜6アルキルであり;
R4aは、水素;C1〜6アルキル;1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキ
ル;または1つのR11で置換されたC1〜6アルキルであり;
R4bは水素であり;または
R4aおよびR4bは、一緒になって=Oを形成し;
Yは、−O−または−C(=O)−であり;
Zは、−CHR6−または−CH2−C≡C−であり;
R6は、水素;C1〜4アルキル−O−カルボニル−;C1〜4アルキル;1つのヒドロ
キシル基で置換されたC1〜4アルキル;1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜4
アルキル;または−C(=O)−NR9aR9bであり;
環Aは、フェニルまたは6員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前
記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含み;フェニルまたはヘテロシクリル
は、1つまたは2つのR8置換基で任意選択的に置換され;
各R8は、独立に、水素;C1〜4アルキルオキシ;シアノ;またはハロであり;
またはY−Z置換基を有する原子に隣接する原子上のR8置換基は、ZのR6置換基と一
緒になってもよく、それによって、環Aは、Y−Zと一緒に、式(a−1a)、(a−2
a)、(a−3a)、(a−4a)または(a−4b):
の二環を形成し、R9aおよびR9bは、それぞれ独立に、水素;1つのヒドロキシル基
で置換されたC1〜4アルキル;またはC1〜4アルキルを表し;
R10aおよびR10bは、それぞれ独立に、水素;C1〜4アルキル;C1〜6アルキ
ル−O−カルボニル−;モノハロまたはポリハロC1〜4アルキル;または1つのヒドロ
キシル基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R11は、シアノ;−NR10aR10b;1つのヒドロキシル基で任意選択的に置換さ
れたC1〜6アルキルオキシ;−S(=O)2−C1〜6アルキル;C1〜6アルキルカ
ルボニルオキシ−;−C(=O)−NR10aR10b;−COOH;または−P(=O
)(O−C1〜4アルキル)2であり;
R12は、−NR9aR9b、C1〜6アルキルオキシ、またはシアノであり;
R13は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R14は、オキソおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される1、2または3つの
置換基で任意選択的に置換された5員の飽和ヘテロシクリルであり;
x1は、CR5aまたはNであり;
x2はCR5bであり;
x3は、CR5cまたはNであり;
各R15は、独立に、水素、メチル、ハロ、およびC1〜4アルキルオキシからなる群か
ら選択され;
R5aおよびR5cは、それぞれ独立に、水素;ヒドロキシル;シアノ;ハロ;1つまた
は2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;1つの−NR9aR9bで置換
されたC1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル;C1〜6アルキル
オキシ;1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキルオキシ;およびC1〜6ア
ルキルオキシC1〜6アルキルオキシからなる群から選択され;
R5bは、水素;C1〜6アルキル;1つのシアノで任意選択的に置換されたC3〜6シ
クロアルキル;シアノ;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルオキシ;モノハロまた
はポリハロC1〜6アルキル;1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキル;C
2〜6アルケニル;C1〜4アルキルオキシ;−Si(CH3)3;1つのR12で置換
されたC1〜6アルキル;またはC1〜6アルキル−O−カルボニル−である]
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそ
れらの任意の亜群に関し、式(a−1)、(a−2)、(a−3)および(a−4)の二
環は、以下の構造を有する式(a−1a)、(a−2a)、(a−3a)、(a−4a)
および(a−4b):
の二環に限定される。
異性体型、[式中、
y1は、CR7aまたはNであり;
y2はCHであり;
R7aは水素であり;
R7は、水素、−NH2、−CH2OH、ハロまたはシアノであり;
またはy1がCR7aを表す場合、このR7aは、隣接する炭素原子上のR7と一緒にな
って、−CH=CH−NH−を形成することができ;
Xは−CR1R1a−であり;
R1は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R1aは水素であり;
R2aは、水素;C1〜6アルキル;1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキ
ル;または−NR9aR9bからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜
6アルキルであり;
R2bは水素であり;または
R2aおよびR2bは、一緒になって、−CH2−CH2−、−CH2−NR2c−CH
2−または=Oを形成し;
R2cは、水素;または1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキルであり;
R3は、水素;C1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜
6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つのC1〜6アルキルオキシで置
換されたC1〜6アルキル;または1つのR11で置換されたC1〜6アルキルであり;
R4aは、水素;C1〜6アルキル;1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキ
ル;または1つのR11で置換されたC1〜6アルキルであり;
R4bは水素であり;または
R4aおよびR4bは、一緒になって=Oを形成し;
Yは、−O−または−C(=O)−であり;
Zは、−CHR6−または−CH2−C≡C−であり;
R6は、水素;C1〜4アルキル−O−カルボニル−;C1〜4アルキル;1つのヒドロ
キシル基で置換されたC1〜4アルキル;1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜4
アルキル;または−C(=O)−NR9aR9bであり;
環Aは、フェニルまたは6員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前
記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含み;フェニルまたはヘテロシクリル
は、1つまたは2つのR8置換基で任意選択的に置換され;
各R8は、独立に、水素;C1〜4アルキルオキシ;シアノ;またはハロであり;
R9aおよびR9bは、それぞれ独立に、水素;1つのヒドロキシル基で置換されたC1
〜4アルキル;またはC1〜4アルキルを表し;
R10aおよびR10bは、それぞれ独立に、水素;C1〜4アルキル;C1〜6アルキ
ル−O−カルボニル−;モノハロまたはポリハロC1〜4アルキル;または1つのヒドロ
キシル基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R11は、シアノ;−NR10aR10b;1つのヒドロキシル基で任意選択的に置換さ
れたC1〜6アルキルオキシ;−S(=O)2−C1〜6アルキル;C1〜6アルキルカ
ルボニルオキシ−;−C(=O)−NR10aR10b;−COOH;または−P(=O
)(O−C1〜4アルキル)2であり;
R12は、−NR9aR9b、C1〜6アルキルオキシ、またはシアノであり;
R14は、オキソおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される1、2または3つの
置換基で任意選択的に置換された5員の飽和ヘテロシクリルであり;
x1は、CR5aまたはNであり;
x2はCR5bであり;
x3は、CR5cまたはNであり;
各R15は、独立に、水素、メチル、ハロ、およびC1〜4アルキルオキシからなる群か
ら選択され;
R5aおよびR5cは、それぞれ独立に、水素;ヒドロキシル;シアノ;ハロ;1つまた
は2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;1つの−NR9aR9bで置換
されたC1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル;C1〜6アルキル
オキシ;1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキルオキシ;およびC1〜6ア
ルキルオキシC1〜6アルキルオキシからなる群から選択され;
R5bは、水素;C1〜6アルキル;1つのシアノで任意選択的に置換されたC3〜6シ
クロアルキル;シアノ;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルオキシ;モノハロまた
はポリハロC1〜6アルキル;1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキル;C
2〜6アルケニル;C1〜4アルキルオキシ;−Si(CH3)3;1つのR12で置換
されたC1〜6アルキル;またはC1〜6アルキル−O−カルボニル−である]
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
異性体型、[式中、
y1は、CR7aまたはNであり;
y2はCHであり;
R7aは水素であり;
R7は水素であり;
Xは、−CR1R1a−または共有結合であり;
R1は水素であり;
R1aは、水素;1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;1つの−NR9
aR9bで置換されたC1〜6アルキル;または−C(=O)−NR9aR9bであり;
R2aは水素であり;
R2bは水素であり;
R3は、水素;または1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキルであり;
R4aは、水素;C1〜6アルキル;1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキ
ル;または1つのR11で置換されたC1〜6アルキルであり;
R4bは水素であり;または
R4aおよびR4bは、一緒になって=Oを形成し;
Yは−O−であり;
Zは−CHR6−であり;
R6は水素であり;
環Aは、フェニルまたは6員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1
個または2個の窒素原子を含み;フェニルまたはヘテロシクリルは、1つまたは2つのR
8置換基で任意選択的に置換され;
各R8は、独立に、水素;シアノ;またはハロであり;
R9aおよびR9bは、それぞれ独立に、水素;またはC1〜4アルキルを表し;
R10aおよびR10bは、それぞれ、水素を表し;
R11は−NR10aR10bであり;
x1はCR5aであり;x2はCR5bであり;x3はCR5cであり;
各R15は、独立に、水素およびハロからなる群から選択され;
R5aおよびR5cは、それぞれ独立に、水素;シアノ;ハロ;および1つまたは2つの
ヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキルからなる群から選択され;
R5bは、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルである];
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、C1〜6アルキルは、C1〜4アルキルに限定さ
れる。
異性体型、[式中、
y1はCHであり;y2はCHであり;R7は水素であり;Xは共有結合であり;R2a
は水素であり;R2bは水素であり;
R3は、水素、または1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキルであり;
R4aは水素であり;R4bは水素であり;
Yは−O−であり;
Zは−CHR6−であり;R6は水素であり;
環Aは、1つのR8置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
各R8は、独立に、水素またはハロであり;
x1はCHであり;x2はCR5bであり;x3はCHであり;
各R15は水素であり;
R5bは、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルである];
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそ
れらの任意の亜群に関し、以下の条件の1つまたは複数が適用される:
(i)y1は、CR7aまたはNであり;
(ii)y2はCHであり;
(iii)R7aは水素であり;
(iv)R7は水素であり;
(v)Xは、−CR1R1a−または共有結合であり;
(vi)R1は水素であり;
(vii)R1aは、水素;1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;1つ
の−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;または−C(=O)−NR9aR9
bであり;
(viii)R2aは水素であり;R2bは水素であり;
(ix)R3は、水素;または1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキルであ
り;
(x)R4aは、水素;C1〜6アルキル;1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6
アルキル;または1つのR11で置換されたC1〜6アルキルであり;
R4bは水素であり;または
R4aおよびR4bは、一緒になって=Oを形成し;
(xi)環Aは、フェニルまたは6員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリ
ルは、1個または2個の窒素原子を含み;フェニルまたはヘテロシクリルは、1つまたは
2つのR8置換基で任意選択的に置換され;
(xii)各R8は、独立に、水素;シアノ;またはハロであり;
(xiii)R9aおよびR9bは、それぞれ独立に、水素;またはC1〜4アルキルを
表し;
(xiv)R10aおよびR10bは、それぞれ、水素を表し;
(xv)R11は−NR10aR10bであり;
(xvi)Yは−O−であり;
(xvii)Zは−CHR6−であり;
(xviii)R6は水素であり;
(xix)x1はCR5aであり;x2はCR5bであり;x3はCR5cであり;
(xx)各R15は、独立に、水素およびハロからなる群から選択され;
(xxi)R5aおよびR5cは、それぞれ独立に、水素;シアノ;ハロ;および1つま
たは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキルからなる群から選択され;
(xxii)R5bは、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルである。
的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそ
れらの任意の亜群に関し、以下の条件の1つまたは複数が適用される:
(i)y1はCHであり;
(ii)y2はCHであり;
(iii)R7は水素であり;
(iv)Xは共有結合であり;
(v)R2aは水素であり;R2bは水素であり;
(vi)R3は、水素、または1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキルであ
り;
(vii)R4aは水素であり;R4bは水素であり;
(viii)環Aは、1つのR8置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
(ix)各R8は、独立に、水素またはハロであり;
(x)Yは−O−であり;
(xi)Zは−CHR6−であり;
(xii)R6は水素であり;
(xiii)x1はCHであり;x2はCR5bであり;x3はCHであり;
(xiv)各R15は水素であり;
(xv)R5bは、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルである。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R4aは水素である。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R1およびR1aが水素以外である場合、R4a
は水素であり;またはR4aが水素以外である場合、R1およびR1aは水素である。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、YはOである。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
各R8は、独立に、水素;C1〜4アルキルオキシ;ヒドロキシル;シアノ;またはハロ
であり;または
Y−Z置換基を有する原子に隣接する原子上のR8置換基は、ZのR6置換基と一緒にな
ってもよく、それによって、環Aは、Y−Zと一緒に、式(a−1)、(a−2)、(a
−3)または(a−4)の二環を形成する。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Aは、フェニルまたは6員の飽和、部分的飽和
または芳香族ヘテロシクリル、特に、フェニルまたは6員の芳香族ヘテロシクリルであり
、前記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含み;フェニルまたはヘテロシク
リルは、1つまたは2つのR8置換基で任意選択的に置換され;
各R8は、独立に、水素;C1〜4アルキルオキシ;ヒドロキシル;シアノ;C1〜4ア
ルキルまたはハロである。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Aは、フェニルまたは6員の飽和、部分的飽和
または芳香族ヘテロシクリル、特に、フェニルまたは6員の芳香族ヘテロシクリルであり
、前記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含み;フェニルまたはヘテロシク
リルは、1つまたは2つのR8置換基で任意選択的に置換され;
各R8は、独立に、水素;C1〜4アルキルオキシ;ヒドロキシル;シアノ;またはハロ
である。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Aは、フェニルまたは6員の飽和、部分的飽和
または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子
を含み;フェニルまたはヘテロシクリルは、1つまたは2つのR8置換基で任意選択的に
置換される。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Aは、フェニルまたは6員の芳香族ヘテロシク
リルであり、前記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含む。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Aはフェニルである。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、各R8は、独立に、水素;C1〜4アルキルオキ
シ;ヒドロキシル;シアノ;またはハロである。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
各R8は、独立に、水素;C1〜4アルキルオキシ;ヒドロキシル;シアノ;またはハロ
であり;または
Y−Z置換基を有する原子に隣接する原子上のR8置換基は、ZのR6置換基と一緒にな
ってもよく、それによって、環Aは、Y−Zと一緒に、式(a−1a)、(a−2a)、
(a−3a)、(a−4a)、または(a−4b)の二環を形成する。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Zは−CHR6−であり、YはOである。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R8はC1〜4アルキル以外である。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Aは、フェニルまたは6員の芳香族ヘテロシク
リルであり、前記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含み;フェニルまたは
ヘテロシクリルは、1つまたは2つのR8置換基で任意選択的に置換され;
各R8は、独立に、水素;C1〜4アルキルオキシ;ヒドロキシル;シアノ;またはハロ
であり;または
Y−Z置換基を有する原子に隣接する原子上のR8置換基は、ZのR6置換基と一緒にな
ってもよく、それによって、環Aは、Y−Zと一緒に、式(a−1)、(a−2)、(a
−3)または(a−4)の二環を形成し;
Yは−O−である。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Aが、Y−Zと一緒に二環を形成する場合、こ
の二環は、式(a−1)、(a−2)、(a−3)または(a−4);特に(a−1a)
、(a−2a)、(a−3a)、(a−4a)、(a−4b)である。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R14は、オキソ、C1〜4アルキル、ハロゲン
、シアノ、ヒドロキシル、C1〜6アルキルオキシおよびNR9aR9bからなる群から
選択される1、2または3つの置換基で任意選択的に置換された5員の飽和複素環であり
;特にR14は、オキソまたはC1〜4アルキルからなる群から選択される1つまたは2
つの置換基で置換された5員の飽和複素環である。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R14は、1−ピロリジニル、1,3−ジオキソ
ラン−4−イル、5−オキサゾリジニル、3−オキセタニルおよびテトラヒドロ−2−フ
ラニルから選択される5員の飽和複素環であり、それぞれが、オキソ、C1〜4アルキル
、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜6アルキルオキシおよびNR9aR9bから
なる群から選択される1、2または3つの置換基で任意選択的に置換され;特にR14は
、1−ピロリジニル、1,3−ジオキソラン−4−イル、5−オキサゾリジニル、3−オ
キセタニルおよびテトラヒドロ−2−フラニルから選択される5員の飽和複素環であり、
それぞれが、オキソおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される1つまたは2つの
置換基で置換される。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R1aは、水素;C1〜6アルキル;モノハロま
たはポリハロC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6
アルキル;または1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキルである。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
R2aは、水素;C1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つま
たは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;または−NR9aR9b、シ
アノおよびC1〜4アルキルオキシからなる群から選択される1つの置換基で置換された
C1〜6アルキルであり;
R2bは、水素またはC1〜6アルキルであり;または
R2aおよびR2bは、一緒になって、−CH2−CH2−、−CH2−NR2c−CH
2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−CH2−CH
2−CH2−、−CH2−CH2−NR2c−CH2−を形成する。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R5bは、水素;C1〜6アルキル;1つのシア
ノで任意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキル;ヒドロキシル;シアノ;モノハロ
またはポリハロC1〜6アルキルオキシ;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1
つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキル;C2〜6アルケニル;C
1〜4アルキルオキシ;−Si(CH3)3;1つのR12で置換されたC1〜6アルキ
ル;または1つのR12で置換されたC1〜6アルキルオキシである。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R5bは、C1〜6アルキル;1つのシアノで任
意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキ
ルオキシ;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つのヒドロキシル基で置換され
たC1〜4アルキル;C2〜6アルケニル;−Si(CH3)3;1つのR12で置換さ
れたC1〜6アルキル;またはC1〜6アルキル−O−カルボニル−である。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R5bは、C1〜6アルキル;1つのシアノで任
意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキ
ルオキシ;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つのヒドロキシル基で置換され
たC1〜4アルキル;C2〜6アルケニル;−Si(CH3)3;1つのR12で置換さ
れたC1〜6アルキル;またはC1〜6アルキル−O−カルボニル−であり;R8はC1
〜4アルキル以外である。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Xは、−CR1R1a−;特にCH2である。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Xは共有結合である。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R1およびR1aは水素である。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、−Y−Z−は−O−CH2−である。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Zは、CHR6、特にCH2である。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R3は、水素または1つまたは2つ、特に1つの
ヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキルである。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R2aおよびR2bは水素である。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R4aおよびR4bは水素である。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R4aおよびR4bは、一緒になって=Oを形成
する。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、x1およびx3はCHであり;x2はCR5bで
ある。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、x2はCR5bであり;R5bは、C1〜6アル
キル;1つのシアノで任意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキル;ヒドロキシル;
モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルオキシ;モノハロまたはポリハロC1〜6アル
キル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキル;C2〜6アルケ
ニル;−Si(CH3)3;1つのR12で置換されたC1〜6アルキル;C1〜6アル
キル−O−カルボニル−;または1つのR12で置換されたC1〜6アルキルオキシであ
る。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R5bは、C1〜6アルキル;1つのシアノで任
意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキル;ヒドロキシル;モノハロまたはポリハロ
C1〜6アルキルオキシ;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つまたは2つの
ヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキル;C2〜6アルケニル;−Si(CH3)
3;1つのR12で置換されたC1〜6アルキル;C1〜6アルキル−O−カルボニル−
;または1つのR12で置換されたC1〜6アルキルオキシである。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R5aおよびR5cは、それぞれ独立に、水素;
ヒドロキシル;シアノ;ハロ;C1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置
換されたC1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;モノハロまたは
ポリハロC1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル(ここで、
C1〜6アルキル基のそれぞれは、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換
される);C2〜6アルケニル;C1〜6アルキルオキシ;1つまたは2つのヒドロキシ
ル基で置換されたC1〜6アルキルオキシ;およびC1〜6アルキルオキシC1〜6アル
キルオキシ(ここで、C1〜6アルキル基のそれぞれは、1つまたは2つのヒドロキシル
基で任意選択的に置換される)からなる群から選択される。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R15は水素である。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R15は、水素またはF、特にFである。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
R7aは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり;
R7は、水素、−NH2、−NHCH3、−NH(CH2CH3)、メチル、−CH2O
H、ハロまたはシアノである。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R7aは水素であり;R7は、水素、−NH2、
−CH2OH、ハロまたはシアノであり;特にR7は水素である。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Aは、1つまたは2つのR8置換基で任意選択
的に置換されたフェニルであり;
各R8は、独立に、水素;C1〜4アルキルオキシ;シアノ;またはハロであり;
Yは−O−であり;Zは−CH2−であり;R15はHであり;x1およびx3はCHで
あり;x2はCR5bであり;R5bはイソプロピルである。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
y1およびy2はCHであり;R7はHであり;Xは共有結合であり;R2aおよびR2
bはHであり;
R4aおよびR4bはHであり;
環Aは、1つまたは2つのR8置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
各R8は、独立に、水素;C1〜4アルキルオキシ;シアノ;またはハロであり;
Yは−O−であり;Zは−CH2−であり;R15はHであり;x1およびx3はCHで
あり;x2はCR5bであり;R5bはイソプロピルである。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
y1およびy2はCHであり;R7はHであり;XはCH2であり;R2aおよびR2b
はHであり;
R4aおよびR4bは、一緒になって=Oを形成し;
環Aは、1つまたは2つのR8置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
各R8は、独立に、水素;C1〜4アルキルオキシ;シアノ;またはハロであり;
Yは−O−であり;Zは−CH2−であり;R15はHであり;x1およびx3はCHで
あり;x2はCR5bであり;R5bはイソプロピルである。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
x1およびx3はCHであり;x2はCR5bであり;R5bはイソプロピルである。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、x2はCR5bであり;R5bはイソプロピルで
ある。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、y1およびy2はCHである。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R8は水素である。
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、R8は、二環を形成するように、ZのR6置換基
と一緒にならない。
群に関する。
る。
の化合物にも当てはまる。
体異性体型、[式中、
y1は、CR7aまたはNであり;
y2は、CHまたはNであり;
R7aは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり;
R7は、水素、−NH2、−NHCH3、−NH(CH2CH3)、メチル、−CH2O
H、ハロまたはシアノであり;
またはy1がCR7aを表す場合、このR7aは、隣接する炭素原子上のR7と一緒にな
って、−CH=CH−NH−または−N=CH−NH−を形成することができ;
Xは−CR1a−であり;
R1aは、水素;C1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つま
たは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;1つの−NR9aR9bで置
換されたC1〜6アルキル;−C(=O)−NR9aR9b;または
C1〜6アルキル−O−カルボニル−であり;
R2aは、水素;C1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つま
たは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシカル
ボニル;または−NR9aR9b、シアノおよびC1〜4アルキルオキシからなる群から
選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキルであり;
R4aは、水素;ハロ;C1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;
1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒド
ロキシル基および1つのC1〜6アルキルオキシで置換されたC1〜6アルキル;1つま
たは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルカルボニル−;モ
ノハロまたはポリハロC1〜6アルキルカルボニル−;R10aR10bN−C1〜6ア
ルキルカルボニル−;C1〜6アルキル−O−カルボニル−;C1〜6アルキルカルボニ
ルオキシ−;1つのR11で置換されたC1〜6アルキル;1つの−NR10aR10b
で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルオキシ;C2〜6アルケニル;C2〜6アル
キニル;
ヒドロキシC2〜6アルケニル;ヒドロキシC2〜6アルキニル;C1〜6アルキルオキ
シC2〜6アルケニル;
C1〜6アルキルオキシC2〜6アルキニル;1つの−NR10aR10bで置換された
C2〜6アルケニル;1つの−NR10aR10bで置換されたC2〜6アルキニル;1
つまたは2つのヒドロキシル基および1つの−NR10R10bで置換されたC1〜6ア
ルキル;−C1〜6アルキル−C(R13)=N−O−R13;−S(=O)2−C1〜
6アルキル;−S(=O)2−NR9aR9b;1つの−(C=O)−R14で置換され
たC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つのR14で置換された
C1〜6アルキル;1つのR14で置換されたC1〜6アルキル;1つのR14で置換さ
れたC2〜6アルケニル;1つのR14で置換されたC2〜6アルキニル;またはR14
であり;
R4bおよびR3は、一緒になって、結合を形成し;または
R4aおよびR4bは、一緒に=Oを形成し、その場合、R3は水素であり;
Yは、−O−または−C(=O)−であり;
Zは、−CHR6−または−CH2−C≡C−であり;
R6は、水素;C1〜4アルキル−O−カルボニル−;C1〜4アルキル;1つまたは2
つのヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキル;1つの−NR9aR9bで置換され
たC1〜4アルキル;または−C(=O)−NR9aR9bであり;
環Aは、フェニルまたは6員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前
記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含み;フェニルまたはヘテロシクリル
は、1つまたは2つのR8置換基で任意選択的に置換され;
各R8は、独立に、水素;C1〜4アルキルオキシ;ヒドロキシル;シアノ;またはハロ
であり;
R9aおよびR9bは、それぞれ独立に、水素;モノハロまたはポリハロC1〜4アルキ
ル;
C1〜4アルキルカルボニル−;C1〜4アルキル−O−カルボニル−;1つまたは2つ
のヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキル;またはC1〜4アルキルオキシ、シア
ノ、アミノおよびモノまたはジ(C1〜4アルキル)アミノからなる群から選択される1
つの置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルを表し;
R10aおよびR10bは、それぞれ独立に、水素;C1〜4アルキル;シアノC1〜6
アルキル;1つのNR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;1つの−C(=O)−
NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意
選択的に置換されたC1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル
(ここで、各C1〜6アルキルは、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換
される);R14;1つのR14で置換されたC1〜6アルキル;−(C=O)−R14
;C1〜6アルキルカルボニル−;C1〜6アルキル−O−カルボニル−;1つまたは2
つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロC1〜6アルキルカルボニル−
;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロC1〜6アルキ
ル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルカルボニル−;1つの−Si(CH3)3
で置換されたC1〜6アルキル;1つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された
−S(=O)2−C1〜6アルキル;−S(=O)2−NR9aR9b;1つの−S(=
O)2−C1〜6アルキルで置換されたC1〜6アルキル(ここで、−S(=O)2−C
1〜6アルキルは、1つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される);1つの−
S(=O)2−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;1つの−NH−S(=O
)2−C1〜6アルキルで置換されたC1〜6アルキル(ここで、−NH−S(=O)2
−C1〜6アルキルは、炭素原子上で、1つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換
される);1つの−NH−S(=O)2−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル
;モノハロまたはポリハロC1〜4アルキル;または1つまたは2つのヒドロキシル基で
置換されたC1〜4アルキルを表し;
R11は、シアノ、−NR10aR10b;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択
的に置換されたC1〜6アルキルオキシ;−S(=O)2−C1〜6アルキル;−S(=
O)2−NR9aR9b;−NR13−S(=O)2−C1〜6アルキル;−NR13−
S(=O)2−NR9aR9b;C1〜6アルキルカルボニルオキシ−;−C(=O)−
NR10aR10b;−O−C(=O)−NR10aR10b;−COOH、
−P(=O)(OH)2;または−P(=O)(O−C1〜4アルキル)2であり;
R12は、−NR9aR9b、C1〜6アルキルオキシ、またはシアノであり;
R13は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R14は、C3〜8シクロアルキル;またはオキソ、C1〜4アルキル、ハロゲン、シア
ノ、ヒドロキシル、C1〜6アルキルオキシおよびNR9aR9bからなる群から選択さ
れる1、2または3つの置換基で任意選択的に置換された4、5または6員の飽和ヘテロ
シクリルであり;
x1は、CR5aまたはNであり;
x2は、CR5bまたはNであり;
x3は、CR5cまたはNであり;
各R15は、独立に、水素、メチル、ハロ、C1〜4アルキルオキシおよびヒドロキシル
からなる群から選択され;
R5aおよびR5cは、それぞれ独立に、水素;ヒドロキシル;シアノ;ハロ;C1〜6
アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;モノハロま
たはポリハロC1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルオキシ;1つ
の−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;1つのシアノで置換されたC1〜6
アルキル;C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル(ここで、C1〜6アルキル基のそ
れぞれは、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される);C2〜6アル
ケニル;C1〜6アルキル−O−カルボニル−;C1〜6アルキルオキシ;1つまたは2
つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルオキシC1
〜6アルキルオキシ(ここで、C1〜6アルキル基のそれぞれは、1つまたは2つのヒド
ロキシル基で任意選択的に置換される);1つのシアノで置換されたC1〜6アルキルオ
キシ;および1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキルオキシからなる群か
ら選択され;
R5bは、水素;C1〜6アルキル;1つのシアノで任意選択的に置換されたC3〜6シ
クロアルキル;ヒドロキシル;シアノ;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルオキシ
;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換さ
れたC1〜4アルキル;C2〜6アルケニル;C1〜4アルキルオキシ;−Si(CH3
)3;1つのR12で置換されたC1〜6アルキル;C1〜6アルキル−O−カルボニル
−;または1つのR12で置換されたC1〜6アルキルオキシである]
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
体異性体型、[式中、
y1はCHであり;y2はCHであり;
R7は水素であり;
Xは−CR1a−であり;
R1aは、水素;−C(=O)−NR9aR9b;またはC1〜6アルキル−O−カルボ
ニル−であり;
R2aは水素であり;
R4aは、水素;ハロ;C1〜6アルキル;またはC1〜6アルキル−O−カルボニル−
であり;
R4bおよびR3は、一緒になって、結合を形成し;または
R4aおよびR4bは、一緒に=Oを形成し、その場合、R3は水素であり;
Yは−O−であり;Zは−CHR6−であり;R6は水素であり;
環Aは、1つまたは2つのR8置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
各R8は、独立に、水素;またはハロであり;
R9aおよびR9bは、それぞれ独立に、水素;またはC1〜4アルキルを表し;
x1はCR5aであり;x2はCR5bであり;x3はCR5cであり;
各R15は水素であり;
R5aおよびR5cは水素であり;R5bはC1〜6アルキルである];
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載される
それらの任意の亜群に関し、以下の条件の1つまたは複数が適用される:
(i)y1はCHであり;
(ii)y2はCHであり;
(iii)R7は水素であり;
(iv)Xは−CR1a−であり;
(v)R1aは、水素;−C(=O)−NR9aR9b;またはC1〜6アルキル−O−
カルボニル−であり;
(vi)R2aは水素であり;
(vii)R4aは、水素;ハロ;C1〜6アルキル;C1〜6アルキル−O−カルボニ
ル−であり;
R4bおよびR3は、一緒になって、結合を形成し;または
R4aおよびR4bは、一緒に=Oを形成し、その場合、R3は水素であり;
(viii)環Aは、1つまたは2つのR8置換基で任意選択的に置換されたフェニルで
あり;
(ix)各R8は、独立に、水素;またはハロであり;
(x)R9aおよびR9bは、それぞれ独立に、水素;またはC1〜4アルキルを表し;
(xi)Yは−O−であり;
(xii)Zは−CHR6−であり;
(xiii)R6は水素であり;
(xiv)x1はCR5aであり;x2はCR5bであり;x3はCR5cであり;
(xv)各R15は水素であり;
(xvi)R5aおよびR5cは水素であり;
(xvii)R5bはC1〜6アルキルである。
ド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載
されるそれらの任意の亜群に関し、式中、R4bおよびR3は、一緒になって、結合を形
成し;またはR4aおよびR4bは、一緒に=Oを形成し、その場合、R3は水素である
。
ド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載
されるそれらの任意の亜群に関し、式中、R4bおよびR3は、一緒になって、結合を形
成する。
ド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載
されるそれらの任意の亜群に関し、式中、R4aおよびR4bは、一緒に=Oを形成し、
R3はHである。
ド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載
されるそれらの任意の亜群に関し、式中、
R2aは水素であり;
R4aは、水素;ハロ;C1〜6アルキルであり;
R4bおよびR3は、一緒になって、結合を形成し;または
R4aおよびR4bは、一緒に=Oを形成し、その場合、R3は水素である。
亜群に関する。
る。
この項では、全ての他の項と同様に、文脈上、そうではないことが示されていない限り
、式(I)および式(I’)への言及は、本明細書において定義される全ての他の亜群お
よびその例も含む。
具体例で記載され、市販されているか、または当業者によく使用される標準合成プロセス
によって調製される出発材料から一般に調製される。以下のスキームは、本発明の例を表
すことを意図しているに過ぎず、決して本発明の限定であることを意図していない。
合成プロセスと組み合わされた、以下の一般的なスキームに記載される類似の反応プロト
コルによって調製することもできる。
の不必要な関与を避けるために、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、またはカル
ボキシ基を保護する必要があり得ることを当業者は理解するであろう。標準的技術に従っ
て、従来の保護基を使用することができる。
ばN2ガス雰囲気下などの不活性雰囲気下で行うことが望ましいかまたは必要であり得る
ことを当業者は理解するであろう。
出などの化学反応の生成物を単離および精製するために必要とされる一連の操作を指す)
の前に反応混合物を冷却する必要があり得ることが、当業者には明らかであろう。
るであろう。全反応時間を短縮するために、一部の反応では、従来の加熱の代わりにマイ
クロ波加熱を使用できる。
らに官能化され得ることを当業者は理解するであろう。
限り、本明細書において上述されるように定義される。
一般に、式(Ia〜Ie)の化合物は、反応スキーム1に従って調製され得る。スキー
ム1では、以下の定義が適用される:
環A1’は、任意選択的に置換されたフェニルまたは1個または2個の窒素原子を含む任
意選択的に置換された6員の芳香族複素環であるが、R8は、ZのR6置換基と一緒にな
らず(二環式環を形成しない);
R’およびR’’は、範囲の限度内の官能基であり;
Etはエチルを意味し、Phはフェニルを意味し;
スキーム1中の全ての他の変数は、本発明の範囲に従って定義される。
1a:例えばK2CO3などの好適な塩基、および例えばCH3CNなどの好適な溶媒の
存在下で。
基、および例えばテトラヒドロフラン(THF)などの好適な溶媒の存在下で、式(II
I)の中間体と反応されて、式(IV)の中間体が得られる。
ノール(EtOH)などの好適な溶媒の存在下で、ヒドラジン一水和物と反応されて、式
(V)の中間体が得られる。
な塩基、および例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒の存在
下で、式(VI)の試薬と反応されて、式(Ia)の化合物が得られる。
適な溶媒の存在下で、式(XII)(式中、Wは、例えばヨウ化物、臭化物、塩化物また
はトシレートなどの好適な脱離基を表す)の中間体と反応されて、式(VII)の中間体
が得られる。
合物の存在下で、例えばKOHなどの好適な塩基と反応され得る。得られた中間体は、例
えば1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(HOBt)および1−(3−ジメチルアミノ
プロピル)−3−エチルカルボジイミドHCl(EDCI)などの好適なペプチド結合試
薬、例えばトリエチルアミン(Et3N)などの好適な塩基、および例えばN,N−ジメ
チルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒との反応によって、式(Ib)の化合物へ
と転化され得る。
の好適な溶媒の存在下で、式(XI)の中間体と反応されて、式(VIII)の中間体が
得られる。
CNなどの好適な溶媒の存在下で、メタンスルホニルクロリドとの反応によって、式(I
c)の化合物へと転化され得る。
Ac)3)などの好適な還元剤、および例えば1,2−ジクロロエタン(DCE)などの
好適な溶媒の存在下で、式(X)の中間体と反応されて、式(IX)の中間体が得られる
。
どの好適な溶媒の存在下で、式(VI)の試薬との反応によって、式(Id)の化合物へ
と転化され得る。
との反応によって、式(Ie)の化合物へと転化され得る。
式(Ia−a)、(Ic−a)および(Ib−a)の化合物が、以下の反応スキーム2
に従って調製され得る。
Yxは、Oとして定義され、環A1は、フェニルまたは1個または2個の窒素原子を含む
6員の芳香族複素環であり;フェニルまたは複素環は、1つまたは2つのR8置換基で任
意選択的に置換され;
各R8は、独立に、水素;C1〜4アルキルオキシ;ヒドロキシル;シアノ;C1〜4ア
ルキルまたはハロであり;
またはYx−Z置換基を有する原子に隣接する原子上の環A1のR8置換基は、ZのR6
置換基と一緒になって、二環式環を形成し;
スキーム2における全ての変数は、上述されるように定義される。
な塩基、および例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下で、CH3CNと反応されて、式
(XIV)の中間体が得られる。
の好適な溶媒の存在下で、式(XV)の中間体と反応されて、式(XVI)の中間体が得
られる。
クシンイミド(NBS)との反応によって、式(XVII)の中間体へと転化され得る。
下で、例えばEt3Nなどの好適な塩基との反応によって、式(XVIII)の中間体へ
と転化され得る。
MFなどの好適な溶媒の存在下で、式(VI)の中間体と反応されて、式(XIXa)の
中間体が得られる。
3などの好適な触媒、例えばトリス(1,1−ジメチルエチル)−ホスフィン、テトラフ
ルオロボレート(1−)(1:1)(トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオ
ロボレートとも呼ばれる)(P(tBu)3.HBF4)などの好適なリガンド、リン酸
カリウム(K3PO4)などの好適な塩基、ならびに例えばジオキサンおよび水などの、
好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式(XX))の中間体と反応されて、それぞれ
式(Ia−a)、(Ic−a)または(Ib−a)の化合物が得られる。
MFなどの好適な溶媒の存在下で、式(XI)の中間体と反応され得る。得られた中間体
は、例えばEt3Nなどの好適な塩基、および例えばCH3CNなどの好適な溶媒の存在
下で、メタンスルホニルクロリドとの反応によって、式(XIXb)の中間体へと転化さ
れ得る。
などの好適な溶媒の存在下で.式(XII)(式中、Wは、例えばヨウ化物、臭化物、塩
化物またはトシレートなどの好適な脱離基を表す)の中間体と反応され得る。
溶媒混合物の存在下で、例えばKOHなどの好適な塩基と反応され得る。得られた中間体
は、例えば1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(HOBt)および1−(3−ジメチル
アミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドHCl(EDCI)などの好適なペプチド
結合試薬、例えばEt3Nなどの好適な塩基、および例えばDMFなどの好適な溶媒との
反応によって、式(XIXc)の化合物へと転化され得る。
式(XX)(式中、YxはOであり、環A1は、A1’に限定される)の中間体(二環
が形成されない)(本明細書において式(XXa)の中間体と呼ばれる)が、以下の反応
スキーム2a(式中、全ての変数は、既に定義される通りである)に従って調製され得る
。
1:式(XXI)の中間体が、トリフェニルホスフィン(PPh3)、例えばDBADな
どの好適な光延試薬および例えばジクロロメタン(DCM)またはTHFなどの好適な溶
媒の存在下で、式(XXII)の中間体と反応されて、式(XXa)の中間体が得られる
。
塩基、および例えばCH3CNまたはDMFなどの好適な溶媒の存在下で、式(XXIV
)の中間体と反応されて、式(XXa)の中間体が得られる。
び例えばDMFなどの好適な溶媒の存在下で、式(XXV)(式中、W1は、例えばヨウ
化物または臭化物などの好適なハロゲンを表し、W2は、例えば塩化物、フッ化物または
臭化物などの好適な脱離基を表す)の中間体と反応されて、式(XXVa)の中間体が得
られる。
基、および例えばCH3CNまたはDMFなどの好適な溶媒の存在下で、式(XXIV)
(式中、W1は、例えばヨウ化物または臭化物などの好適なハロゲンを表す)の中間体と
反応されて、式(XXVa)の中間体が得られる。
の好適な塩基、および例えばTHFまたはジオキサンなどの好適な溶媒の存在下で、式(
XXVI)または(XXVII)の中間体と反応されて、式(XXa)の中間体が得られ
る。
式(XX)(式中、Yx−Zは、式(XXb)、(XXc)、(XXd)の中間体にお
いて示されるように環A1と共に二環を形成する)の中間体が、以下の反応スキーム2b
−1に従って調製され得る。スキーム2b−1では、全ての変数は、既に定義される通り
である:
1:式(XXVIII)の中間体が、トリフェニルホスフィン(PPh3)、例えばアゾ
ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(DBAD)などの好適な光延試薬および例えばTH
Fなどの好適な溶媒の存在下で、式(XXIX)(式中、W3はヒドロキシルを表す)の
中間体と反応されて、式(XXX)の中間体が得られる。
塩基および例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下で、式(XXIX)(式中、W3は臭
化物を表す)の中間体と反応されて、式(XXX)の中間体が得られる。
eとの反応によって、式(XXVb)の中間体へと転化され得る。
の好適な塩基、例えば[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ−kP)フェロセン]ジ
クロロパラジウム(PdCl2(dppf))などの好適な触媒および例えば1,2−ジ
メトキシエタン(DME)などの好適な溶媒の存在下で、ビス(ピナコラト)ジボロンと
反応されて、それぞれ式(XXb)、(XXc)または(XXd)の中間体が得られる。
反応によって、式(XXVc)の中間体へと還元され得る。
などの好適な溶媒の存在下で、式R13−W(式中、Wは、例えばヨウ化物などの好適な
脱離基を表す)の中間体と反応されて、式(XXVd)の中間体が得られる。
1と共に二環を形成する)の中間体が、以下の反応スキーム2b−2に従って調製され得
る。スキーム2b−2では、全ての変数は、既に定義される通りである:
1:式(XXXI)の中間体が、例えばEt3Nなどの好適な塩基、および例えばiPr
OHなどの好適な溶媒の存在下で、式(XXXII)の中間体と反応されて、式(XXX
III)の中間体と式(XXXIV)の中間体との混合物が得られる。
FおよびMeOHなどの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、NaBH4との反応
によって、式(XXXV)の中間体へと転化され得る。
例えばDCMなどの好適な溶媒との反応によって、式(XXXVI)の中間体へと転化さ
れ得る。
と反応されて、式(XXVf)の中間体が得られる。
dppf)などの好適な触媒および例えば1,2−ジメトキシエタンなどの好適な溶媒の
存在下で、ビス(ピナコラト)ジボロンと反応されて、それぞれ式(XXf)の中間体が
得られる。
1と共に二環を形成する)の中間体が、以下の反応スキーム2b−3に従って調製され得
る。スキーム2b−3では、全ての変数は、既に定義される通りである:
1:式(XXXVII)の中間体が、例えばKOHなどの好適な塩基、および例えばEt
OHなどの好適な溶媒の存在下で、式(XXXVIII)の中間体と反応されて、式(X
XXIX)の中間体が得られる。
適な溶媒の存在下で、NaBH4との反応によって、式(XL)の中間体へと転化され得
る。
ばDCMなどの好適な溶媒との反応によって、式(XXVg)の中間体へと転化され得る
。
dppf)などの好適な触媒および例えば1,2−ジメトキシエタンなどの好適な溶媒の
存在下で、ビス(ピナコラト)ジボロンと反応されて、式(XXg)の中間体が得られる
。
式(XX)(式中、一般的なYの定義は、カルボニルである)の中間体(本明細書にお
いて式(XXh)の中間体と呼ばれる)の誘導体を調製することによって、式(I)のさ
らなる化合物が、上記または以下に記載される類似の反応プロトコルおよび/または当業
者によって公知の反応プロトコルを用いて調製され得る。
中、環A1’は、任意選択的に置換されたフェニルまたは1個または2個の窒素原子を含
む任意選択的に置換された6員の芳香族複素環であり、Z1は−CHR6−であり;Me
はメチルであり、全ての他の変数は、既に定義される通りである:
1:式(XXIII)の中間体が、マグネシウムおよび例えばTHFまたはジエチルエー
テル(Et2O)などの好適な溶媒との反応によって、式(XLI)の中間体へと転化さ
れ得る。このタイプの反応は、例えば1,2−ジブロモエタンなどの好適な試薬の存在下
で行うこともできる。
はTHFなどの好適な溶媒の存在下で、式(XLII)の中間体と反応されて、式(XX
Vh)の中間体が得られる。
よび例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下で、式(XXVII)の中間体と反応さ
れて、式(XXh)の中間体が得られる。
式(Ii−Im)(式中、環A1は、A1’に限定される)の化合物(二環が形成され
ない)は、以下の反応スキーム3(式中、全ての変数は、既に定義される通りである)に
従って調製され得る。
1:式(V)の中間体が、例えばピリジンなどの好適な塩基の存在下で、アクリル酸エチ
ルと反応されて、式(XLIII)の中間体が得られる。
MeOHなどの好適な溶媒の存在下で、式(Ii−a)の化合物へと転化され得る。
ラヒドロフラン錯体(BH3.THF)との反応によって、式(Ij−a)の化合物へと
転化され得る。
BH(OAc)3)などの好適な還元剤、および例えばDCEなどの好適な溶媒の存在下
で、式(X)の中間体と反応されて、式(XLIV)の中間体が得られる。
eOHなどの好適な溶媒の存在下で、式(Im−a)の化合物へと転化され得る。
ラヒドロフラン錯体(BH3.THF)との反応によって、式(Ik−a)の化合物へと
転化され得る。
適な溶媒の存在下で、式(XLV)(式中、Wは、例えばヨウ化物、臭化物、塩化物また
はトシレートなどの好適な脱離基を表す)の中間体と反応されて、式(XLVI)の中間
体が得られる。
eOHなどの好適な溶媒の存在下で、式(Ii)の化合物へと転化され得る。
ドロフラン錯体(BH3.THF)との反応によって、式(Ij)の化合物へと転化され
得る。
BH(OAc)3)などの好適な還元剤、および例えばDCEなどの好適な溶媒の存在下
で、式(X)の中間体と反応されて、式(Ik−a)の化合物が得られる。
DMFなどの好適な溶媒の存在下で、中間体R3−W2(式中、W2は、例えば塩化物、
臭化物またはヨウ化物などの好適な脱離基を表す)と反応されて、式(Im−b)の化合
物が得られる。
式(Ij−b)、(Ik−b)および(I’a))(式中、環A1は、A1’に限定さ
れ、全ての変数は、既に定義される通りである)の化合物は、以下の反応スキーム3aに
従って調製され得る。
1:式(V)の中間体が、例えばAcOHなどの好適な酸の存在下で、式(XLVII)
(Meはメチルである)の中間体と反応されて、式(I’a)(式中、R4aは水素であ
る)の化合物が得られる。
の好適な溶媒の存在下で、式(XLVIII)の中間体と反応されて、式(I’a)の化
合物が得られる。
BH4などの好適な還元剤との反応によって、式(Ij−b)の化合物へと転化され得る
。
H(OAc)3)などの好適な還元剤、および例えばDCEまたはDCMなどの好適な溶
媒の存在下で、式(X)の中間体と反応されて、式(Ik−b)の化合物が得られる。
式(I’a−x)の化合物は、以下の反応スキーム3bに従って調製され得る。
Yxは、Oとして定義され、環A1は、フェニルまたは1個または2個の窒素原子を含む
6員の芳香族複素環であり;フェニルまたは複素環は、1つまたは2つのR8置換基で任
意選択的に置換され;
またはYx−Z置換基を有する原子に隣接する原子上の環A1のR8置換基は、ZのR6
置換基と一緒になって、二環式環を形成し;
スキーム3bにおける全ての他の変数は、既に定義される通りである。
1:式(XIV)の中間体が、例えばHClなどの好適な酸、および例えばEtOHなど
の好適な溶媒の存在下で、式(XV)の中間体と反応され得る。次に、得られた中間体は
、例えばK2CO3などの好適な塩基と反応されて、式(XLIX)の中間体が得られる
。
II)の中間体と反応されて、式(L)(式中、R4aは水素である)の中間体が得られ
る。
Hなどの好適な溶媒の存在下で、式(XLVIII)の中間体と反応されて、式(L)の
中間体が得られる。
応によって、式(LI)の中間体へと転化され得る。
ェロセン]ジクロロパラジウム(PdCl2dppf)などの好適な触媒、例えばリン酸
カリウム(K3PO4)などの好適な塩基、ならびに例えばジオキサンおよび水などの、
好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式(XX)の中間体と反応されて、式(I’a
−x)の化合物が得られる。
VII)の中間体と反応されて、式(LI)(式中、R4aは水素である)の中間体が得
られる。
OHなどの好適な溶媒の存在下で、式(XLVIII)の中間体と反応されて、式(LI
)の中間体が得られる。
式(I’b−a)、(I’a−a)および(I’a−a1)(式中、R4a’は、C1
〜6アルキル−O−カルボニル−であり、環A1’および他の変数は、既に定義される通
りである)の化合物がまた、以下の反応スキーム3cに従って調製され得る。
1:式(V)の中間体が、例えばナトリウムエトキシド(NaOEt)などの好適な塩基
、および例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下で、式(LII)
の中間体と反応されて、式(I’b−a)の化合物が得られる。
などの好適な溶媒の存在下で、塩化チオニルとの反応によって、式(I’a−a1)の化
合物へと転化され得る。
c)2などの好適な触媒、例えば1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンなどの好
適なリガンド、例えばEt3Nなどの好適な塩基、および例えばMeOHなどの好適な溶
媒の存在下で、一酸化炭素との反応によって、式(I’a−a)の化合物へと転化されて
、式(I’a−a)(式中、R4a’は、C1〜6アルキル−O−カルボニル−(例えば
、COOMe)である)の化合物が得られる。
式(I’a−a2)および(I’a−a3)の化合物、および式(Ij−c)の化合物
(式中、全ての変数は、既に定義される通りである)がまた、以下の反応スキーム4に従
って調製され得る。環A1が、既に定義される通りである。
1:式(I’a−a2)(式中、R4aはメチルである)の化合物が、例えばジオキサン
などの好適な溶媒の存在下で、例えばSeO2などの好適な酸化剤との反応によって酸化
され得る。得られた中間体は、例えばMeOHなどの好適な溶媒の存在下で、例えばH2
SO4などの好適な酸との反応によって、式(I’a−a3)の化合物へと転化され得る
。
H4などの好適な還元剤、例えばTHFおよびメタノール(MeOH)などの、好適な溶
媒または溶媒混合物の存在下で、式(Ij−c)の化合物へと還元され得る。
式(I’b−b1)、(I’b−b2)の化合物、ならびに式(In−a)、(In−
b)および(In−c)の化合物が、以下の反応スキーム5(式中、全ての変数は、既に
定義される通りである)に従って調製され得る。
1:式(V)の中間体が、例えばAcOHなどの好適な溶媒の存在下で、ピルビン酸エチ
ルおよびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセテート(DMF−DMA)との反応
によって、式(I’b−b1)の化合物へと転化され得る。
ばEtOHなどの好適な溶媒との反応によって、式(In−a)の化合物へと転化され得
る。
III)の中間体と反応されて、式(I’b−b2)の化合物が得られる。
ばEtOHなどの好適な溶媒の存在下で、式(In−b)の化合物へと転化され得る。
ラヒドロフラン錯体(BH3.THF)との反応によって、式(In−c)の化合物へと
転化され得る。
である場合の最終化合物の合成:
式(Io)の化合物は、以下の反応スキーム6(式中、全ての変数は、既に定義される
通りである)(tBuはtert−ブチルである)に従って調製され得る。
1:式(XIX)の中間体が、例えばNaHなどの好適な塩基、および例えばTHFまた
はDMFなどの好適な溶媒の存在下で、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SE
M)クロリドとの反応によって、例えばSEM基などの好適な保護基R3によって保護さ
れて、式(XIX−d)の中間体が得られる。
などの好適な触媒、Na2CO3などの好適な塩基、および例えばジオキサンなどの好適
な溶媒の存在下で、式(LIV)の中間体と反応されて、式(LV)の中間体が得られる
。
適な溶媒との反応によって、式(LVI)の中間体へと脱保護され得る。
どの好適な溶媒の存在下で、式(LVII)の中間体と反応されて、式(Id−a)の化
合物が得られる。
、および例えばTHFなどの好適な溶媒によって、式(Io)の化合物へと脱保護され得
る。
物の合成:
式(I’d)および(Ip)の化合物は、以下の反応スキーム7に従って調製され得る
。
1:式(LI)の中間体が、例えば酢酸パラジウムまたは(PdCl2dppf)などの
好適な触媒、Na2CO3などの好適な塩基、および例えばジオキサンなどの好適な溶媒
の存在下で、式(LIV)の中間体と反応されて、式(LVIII)の中間体が得られる
。
どの好適な溶媒との反応によって、式(LVIX)の中間体へと脱保護され得る。
などの好適な溶媒の存在下で、式(LVII)の中間体と反応されて、式(I’d)の化
合物が得られる。
OHなどの好適な溶媒の存在下で、式(Ip)の化合物へと転化され得る。
要に応じて、例えば、抽出、結晶化、研和およびクロマトグラフィーなどの技術分野で一
般に知られている方法に従って、さらに精製することが可能である。特に、立体異性体は
、多糖ベースのキラル固定を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによって、クロマトグ
ラフ的に単離され得る。
成す。したがって、中間体のキラル的に純粋な形態およびそれらの塩形態が、式(I)の
キラル的に純粋な化合物の調製に特に有用である。この中間体の鏡像異性体混合物も、対
応する構造を有する式(I)および式(I’)の化合物の調製に有用である。
本発明の化合物は、ROS1キナーゼ活性を阻害することが判明している。特に、本発
明の化合物は、強力な選択的Ros1阻害剤である。
の成長を抑制するかまたは新生物のアポトーシスを誘導する手段を提供するのに有用であ
ろう。したがって、化合物またはその組成物は、癌などの増殖性疾患を治療または予防す
る、特に治療するのに有用であることが分かることが予想される。さらに、本発明の化合
物は、増殖、アポトーシスまたは分化の異常がある疾病の治療に有用であり得る。
、乳癌、結腸癌(例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの大腸癌)、腎臓癌、尿路上皮癌
、子宮癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌(例えば腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、扁平上
皮肺癌)、食道癌、頭頸部癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌(例えば、外分泌性膵臓癌)、胃
癌、消化管(胃腸としても知られている)癌(例えば、消化管間質腫瘍)、頸癌、子宮内
膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌(例えば扁平上皮細胞癌または隆起性皮膚線維
肉腫);下垂体癌、リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リ
ンパ性白血病、B細胞リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、T細胞リ
ンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、またはバーキット
リンパ腫;骨髄細胞系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性
骨髄単球性白血病(CMML)、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群
、または前骨髄球性白血病;多発性骨髄腫;濾胞性甲状腺癌;肝細胞癌、間葉に由来する
腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、例えば線維肉腫または横紋筋肉腫;中枢または末梢神
経系の腫瘍、例えば星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫(多形性膠芽腫など)または神経
鞘腫;黒色腫;精上皮腫;奇形腫;骨肉腫;色素性乾皮症;角化棘細胞腫;濾胞性甲状腺
癌;またはカポジ肉腫が挙げられる。
管癌、膠芽細胞腫、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、炎症性筋
線維芽細胞性腫瘍、乳癌および慢性骨髄性白血病が挙げられる。
よび多形性膠芽腫の治療または予防、特に治療に使用するのに有用であり得る。
1キナーゼドメインにおけるG2032R突然変異を有する患者の腫瘍を抑制するかまた
は生存期間を延長するのに使用するのに有用であり得る。
1キナーゼドメインにおけるL2026M突然変異を有する患者の腫瘍を抑制するかまた
は生存期間を延長するのに使用するのに有用であり得る。
どの異常な細胞増殖の造血疾患の治療にも使用され得る。骨髄増殖性疾患(「MPD」)
は、過剰な細胞が産生される骨髄の疾病群である。骨髄増殖性疾患は、骨髄異形成症候群
に関連し、骨髄異形成症候群に発展する可能性がある。骨髄増殖性疾患としては、真性赤
血球増加症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症が挙げられる。さらなる血液疾患
は、好酸球増加症候群である。T細胞リンパ増殖性疾患としては、ナチュラルキラー細胞
に由来するT細胞リンパ増殖性疾患が挙げられる。
物、使用または方法において、一実施態様における異常な細胞増殖を含む疾病または状態
は癌である。
自己免疫疾患、頭部外傷、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病などの神経変性疾患、運
動ニューロン疾患、進行性核上まひ、大脳皮質基底核変性症およびピック病、例えば自己
免疫疾患および神経変性疾患などの、増殖の異常に起因する他の状態を治療するのに有用
であり得る。
り、したがって、本発明の化合物はまた、癌以外の以下の疾病;慢性炎症性疾患、例えば
全身性エリテマトーデス、自己免疫介在性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾
患、自己免疫性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、COPD、鼻炎、および上気道疾患;心
血管疾患、例えば心臓肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症;神経変性疾患、例えばア
ルツハイマー病、AIDS関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素
変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症;糸球体腎炎;骨髄異形成症候群、虚血傷害に
伴う心筋梗塞、脳卒中および再かん流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素によ
るまたはアルコールに関連する肝疾患、血液疾患、例えば、慢性貧血および再生不良性貧
血;筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎
、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病および癌疼痛の治療に有用であり得る。
途もあり得る。
て使用されてもよく、または別の「放射線増感剤」および/または「化学増感剤」と組み
合わせて与えられ得る。
性を高めるため、および/または電離放射線で治療可能な疾病の治療を促進するために、
治療有効量で動物に投与される、分子、好ましくは低分子量分子として定義される。
高めるため、および/または化学療法薬で治療可能な疾病の治療を促進するために、治療
有効量で動物に投与される、分子、好ましくは低分子量分子として定義される。
記のものを含む:低酸素細胞放射線増感剤(例えば、2−ニトロイミダゾール化合物、お
よびベンゾトリアジンジオキシド化合物)は、低酸素下で酸素を模倣するか、あるいは生
体内還元剤のように作用し;非低酸素細胞放射線増感剤(例えば、ハロゲン化ピリミジン
)は、DNA塩基の類似物であり得、癌細胞のDNAに優先的に組み込まれ、それによっ
て、DNA分子の放射線による破壊を促進し、および/または通常のDNA修復機構を妨
げ;様々な他の可能性のある作用機序が、疾病の治療における放射線増感剤について仮定
されている。
性化放射線増感剤の例としては下記のものが挙げられるが、その限りではない:メトロニ
ダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾー
ル、ニモラゾール、マイトマイシンC、RSU 1069、SR 4233、EO9、R
B 6145、ニコチンアミド、5−ブロモデオキシウリジン(BUdR)、5−ヨード
デオキシウリジン(IUdR)、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン(
FudR)、ヒドロキシウレア、シスプラチン、ならびにそれらの治療上有効な類似物お
よび誘導体。
線力学的放射線増感剤の例としては下記のものが挙げられるが、その限りではない:ヘマ
トポルフィリン誘導体、Photofrin、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポ
ルフィリン、フェオホルビド−a、バクテリオクロロフィル−a、ナフタロシアニン、フ
タロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにそれらの治療上有効な類似物および誘導体
。
合物;標的細胞への治療薬、栄養、および/または酸素の流れを制御する化合物;追加の
放射線を用いるかまたは用いない、腫瘍に作用する化学療法剤;または癌または他の疾病
を治療するための他の治療上有効な化合物を含む、治療有効量の1つまたは複数の他の化
合物と共に投与され得る。
;標的細胞への治療薬、栄養、および/または酸素の流れを制御する化合物;腫瘍に作用
する化学療法剤または癌または他の疾病を治療するための他の治療上有効な化合物を含む
、治療有効量の1つまたは複数の他の化合物と共に投与され得る。カルシウム拮抗薬、例
えばベラパミルが、認められた化学療法剤に耐性のある腫瘍細胞における化学療法剤感受
性を確立し、薬剤感受性悪性腫瘍におけるこのような化合物の有効性を高めるために、抗
腫瘍薬と組み合わせて有用であることが分かる。
オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
)、(I’)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶
媒和物にも関する。
よび「抗新生物剤」も含む。
びにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物にも関する。
I’)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物
にも関する。
の、特に治療における、式(I)、(I’)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的
に許容される付加塩、および溶媒和物にも関する。
シド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の使用にも関する。
(I’)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和
物の使用にも関する。
めの、薬剤を製造するための、式(I)、(I’)の化合物ならびにそのN−オキシド、
薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の使用にも関する。
(I)、(I’)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、およ
び溶媒和物の使用にも関する。
および溶媒和物は、前述の疾病のいずれか1つを治療または予防するために、哺乳動物、
好ましくはヒトに投与することができる。
および溶媒和物の有用性を考えると、前述の疾病のいずれか1つに罹患している、ヒトを
含む温血動物の治療方法、またはヒトを含む温血動物が前述の疾病のいずれか1つに罹患
するのを予防する方法が提供される。
許容される付加塩、または溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与すること、すなわち全
身投与または局所投与、好ましくは経口投与することを含む。
日量を決定できるであろう。有効な治療1日量は、約0.005mg/kg〜50mg/
kg、具体的には0.01mg/kg〜50mg/kg体重、より具体的には0.01m
g/kg〜25mg/kg体重、好ましくは約0.01mg/kg〜約15mg/kg、
より好ましくは約0.01mg/kg〜約10mg/kg、さらにより好ましくは約0.
01mg/kg〜約1mg/kg、最も好ましくは約0.05mg/kg〜約1mg/k
g体重になるであろう。治療効果を達成するために必要な、ここで有効成分とも呼ばれる
本発明による化合物の量は、当然、個別的に、たとえば個々の化合物、投与経路、レシピ
エントの年齢および状態、治療される個々の障害または疾病によって変化するであろう。
い。これらの治療方法で、本発明による化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。本
明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、周知の容易に入手可能な成分を使用
して、既知の手順で調製される。
独で投与してもよく、1つまたは複数の追加的治療薬と併用投与してもよい。併用療法は
、式(I)、(I’)の化合物、そのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または
溶媒和物、および1つまたは複数の追加的治療薬を含有する単一医薬品投与製剤の投与、
ならびに式(I)、(I’)の化合物、そのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、
または溶媒和物、および独自の別個の医薬品投与製剤における各追加的治療薬の投与を含
む。たとえば、式(I)、(I’)の化合物、そのN−オキシド、薬学的に許容される付
加塩、または溶媒和物、および治療薬は、患者に、たとえば錠剤またはカプセル剤等の単
一経口投与組成物で一緒に投与してもよく、各薬剤を別個の経口投与製剤で投与してもよ
い。
が好ましい。
有効量の式(I)または(I’)による化合物、そのN−オキシド、薬学的に許容される
その付加塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
ないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
できる。本発明による化合物、特に式(I)、(I’)の化合物ならびにそのN−オキシ
ド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、あるいはそのいずれかの亜群または組
み合わせは、投与のための様々な剤形に製剤化することが可能である。適切な組成物とし
て、全身投与薬物に通常使用される全ての組成物を挙げることが可能である。
学的に許容される担体との混和物で組み込まれるが、その担体は、投与に望ましい剤形に
応じて、多種多様な形態をとることが可能である。これらの医薬組成物は、特に、経口投
与、直腸内投与、経皮投与、非経口注射による投与または吸入による投与に好適な単位剤
形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際に、懸濁剤、シロップ
剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリ
コール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、または
散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢
剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠
剤およびカプセル剤は最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が当然使
用される。非経口組成物の場合、担体は、例えば溶解性を補助する他の成分を含み得るが
、通常、少なくとも大部分、無菌水を含む。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶
液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液が調製され得る。例え
ば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物
を含む注射液が調製され得る。式(I)または(I’)の化合物、そのN−オキシド、薬
学的に許容される付加塩、または溶媒和物を含有する注射液は、持続性作用のために油中
で製剤することが可能である。この目的に適切な油は、例えば、落花生油、ゴマ油、綿実
油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、およびこれらと
他の油との混合物である。
てもよい。使用直前に液体形態製剤に変換することが意図される固体形態製剤も含まれる
。経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意の性質の好適な添加剤を低率で任意選
択的に組み合わせた、浸透促進剤および/または好適な湿潤剤を任意選択的に含むが、こ
れらの添加剤は、重大な有害作用を皮膚にもたらさない。前記添加剤は、皮膚への投与を
容易にすることができ、かつ/または所望の組成物の調製に有用となり得る。これらの組
成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン剤(spot−on)
として、軟膏剤として投与され得る。式(I)または(I’)の化合物の酸付加塩または
塩基付加塩は、対応する塩基または酸の形態と比較して水に対する溶解性が高いため、よ
り水性組成物の調製に好適である。
化することが特に有利である。
、各単位は、必要な医薬キャリアと共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定
量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤(分割錠剤またはコー
ティング錠剤を含む)、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液、ま
たは懸濁剤など、およびそれらを複数に分割したものがある。
容される付加塩、および溶媒和物の溶解性および/または安定性を高めるために、α−シ
クロデキストリン、β−シクロデキストリンもしくはγ−シクロデキストリンまたはこれ
らの誘導体、特に、ヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば2−−ヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使
用することが有利であり得る。アルコールなどの補助溶媒も、医薬組成物中の本発明によ
る化合物の溶解性および/または安定性を改善する場合がある。
N−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物を、好ましくは0.05〜9
9重量%、より好ましくは0.1〜70重量%、さらにより好ましくは0.1〜50重量
%と、薬学的に許容される担体を1〜99.95重量%、より好ましくは30〜99.9
重量%、さらにより好ましくは50〜99.9重量%含むことになり、パーセンテージは
全て組成物の総重量に基づく。
疾病に治療で使用するために、本発明の化合物と別の抗癌剤との組み合わせが想定される
。
て、より具体的には、他の抗癌剤を含む癌治療における補助剤と組み合わせて、有利に使
用することが可能である。
その限りではない;
−白金配位化合物、例えばアミホスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと任意
選択的に組み合わせたシスプラチン;
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセル蛋白質結合粒子(Abrax
aneTM)またはドセタキセル;
−カンプトテシン化合物、例えばイリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンh
clなどのトポイソメラーゼI阻害剤;
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシまたはポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、
リン酸エトポシドまたはテニポシドなどのトポイソメラーゼII阻害剤;
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレル
ビン;
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタ
ビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;
−ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレア、例えばメスナ、ピポブロマン、プロ
カルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシルと任意選択的に組み合わせたシ
クロホスファミド、クロランブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン(メルファラ
ン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、
イホスファミドなどのアルキル化剤;
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばデクスラゾキサン、ドキシル、イダルビシ
ン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシンと任意選択的
に組み合わせたダウノルビシン、ドキソルビシン;
−IGF−1受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン;
−テトラカルシン誘導体、例えばテトラカルシンA;
−グルココルチコイド、例えばプレドニゾン;
−抗体、例えばトラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲム
ツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、パーツズマブ、ベバシズマブ
、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パ
ニツムマブ、トシツモマブ、CNTO 328;
−エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体調節剤あるいはエストロゲ
ン合成の阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシ
フェン、フェソロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール;
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾール
などのアロマターゼ阻害剤;
−レチノイド、ビタミンDまたはレチノイン酸などの分化剤およびレチノイン酸代謝遮断
剤(RAMBA)、例えばアキュテイン;
−DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン;
−抗葉酸剤、例えばペメトレキセド二ナトリウム;
−抗生物質、例えばアンチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノ
マイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラ
マイシン;
−代謝拮抗剤、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメ
トトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオ
グアニン;
−Bcl−2阻害剤、例えばYC 137、BH 312、ABT 737、ゴシポール
、HA 14−1、TW 37またはデカン酸などの、アポトーシス誘導剤および抗血管
新生薬;
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール;
−キナーゼ阻害剤(例えば、EGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチ
ターゲットキナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤)、例えばフラボペリドール、メシル酸イ
マチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、トシル酸ラパチニブ
、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス;
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
−ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニ
リドヒドロキサム酸(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、NVP−L
AQ824、R306465、JNJ−26481585、トリコスタチンA、ボリノス
タット;
−ユビキチン・プロテアソーム経路の阻害剤、例えばPS−341、MLN.41または
ボルテゾミブ;
−ヨンデリス(Yondelis);
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、
プリノスタットまたはメタスタット;
−組換インターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インタ
ーフェロンα2a、インターフェロンα2b、ペグインターフェロンα2b;
−MAPK阻害剤;
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン;
−三酸化ヒ素;
−アスパラギナーゼ;
−ステロイド、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロ
ン(ドカノエート、フェンプロピオネート)、デキサメタゾン;
−ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレ
リン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド;
−サリドマイド、レナリドミド;
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、
ラスブリカーゼ
−BH3模倣物、例えばABT−737;
−MEK阻害剤、例えばPD98059、AZD6244、CI−1040;
−コロニー刺激因子類似物、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラ
モスチム;エリスロポエチンまたはその類似物(例えば、ダルベポエチンアルファ);イ
ンターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロネート、ゾレドロン酸;フェンタニル;
ビスホスホネート;パリフェルミン;
−ステロイド性チトクロームP450 17α−ヒドロキシラーゼ−17,20−リアー
ゼ阻害剤(CYP17)、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン;
−2−オキシグルコースなどの解糖阻害剤;
−ラパマイシンおよびラパログ(rapalog)、およびmTORキナーゼ阻害剤など
のmTOR阻害剤
−PI3K阻害剤および二重mTOR/PI3K阻害剤;
−クロロキンおよびヒドロキシ−クロロキンなどの自食作用阻害剤;
−アンドロゲン受容体拮抗薬、例えば、エンザルタミドまたはARN−509;
−腫瘍に対する免疫応答を再活性化する抗体、例えばニボルマブ(抗PD−1)、ラムブ
ロリズマブ(lambrolizumab)(抗PD−1)、イピリムマブ(抗CTLA
4)、およびMPDL3280A(抗PD−L1)。
的に使用するための組み合わせ製剤として、第一の有効成分として本発明による化合物を
、またさらなる有効成分として1つまたは複数の抗癌剤を含有する製品に関する。
または単位組成物で)投与されてもよく、どちらの順序で投与されてもよい。後者の場合
、有益な効果または相乗効果が得られることを保証するのに十分な期間および量および方
法で、2種以上の化合物が投与される。好ましい投与方法および投与順序ならびに組み合
わせの各成分のそれぞれの投薬量および投薬計画は、投与される個々の他剤および本発明
の化合物、それらの投与経路、治療される個々の腫瘍および治療される個々の宿主によっ
て異なることは理解されよう。最適な投与方法および投与順序、投薬量量および投薬計画
は、本明細書に記載の情報を考慮すれば、従来の方法を使用して、当業者により容易に決
定され得る。
の重量比は、当業者により決定され得る。前記比率および正確な投薬量および投与頻度は
、当業者に周知な通り、使用する本発明による個々の化合物および他の抗癌剤、治療され
る個々の状態、治療される状態の重症度、個々の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時
期および全身の健康状態、投与方法ならびに個々人が受けている可能性がある他の治療に
よって異なる。
師の評価に応じて、有効な1日量を低減または増加できることは明白である。式(I)ま
たは(I’)の本化合物と別の抗癌剤との具体的な重量比は、1/10〜10/1、より
具体的には1/5〜5/1、さらにより具体的には1/3〜3/1であってもよい。
(mg/m2)、たとえば50〜400mg/m2の投薬量、特にシスプラチンでは約7
5mg/m2の投薬量、カルボプラチンでは約300mg/m2の投薬量で、有利に投与
される。
mg/m2)、たとえば75〜250mg/m2の投薬量で、特にパクリタキセルでは約
175〜250mg/m2の投薬量、ドセタキセルでは約75〜150mg/m2の投薬
量で、有利に投与される。
一連の治療ごとに、体表面積1平方メートル当たり0.1〜400mg(mg/m2)、
たとえば1〜300g/m2の投薬量で、特にイリノテカンでは約100〜350mg/
m2の投薬量、トポテカンでは約1〜2mg/m2の投薬量で、有利に投与される。
り30〜300mg(mg/m2)、たとえば50〜250mg/m2の投薬量で、特に
エトポシドでは約35〜100mg/m2の投薬量、テニポシドでは約50〜250mg
/m2の投薬量で、有利に投与される。
一連の治療ごとに、体表面積1平方メートル当たり2〜30mg(mg/m2)の投薬量
で、特にビンブラスチンでは約3〜12mg/m2の投薬量で;ビンクリスチンでは約1
〜2mg/m2の投薬量で;ビノレルビンでは約10〜30mg/m2の投薬量で、有利
に投与される。
0〜2500mg(mg/m2)、たとえば700〜1500mg/m2の投薬量で、特
に5−FUでは200〜500mg/m2の投薬量で、ゲムシタビンでは約800〜12
00mg/m2の投薬量で、カペシタビンでは約1000〜2500mg/m2の投薬量
で、有利に投与される。
体表面積1平方メートル当たり100〜500mg(mg/m2)、たとえば120〜2
00mg/m2の投薬量で、特にシクロホスファミドでは約100〜500mg/m2の
投薬量で、クロランブシルでは約0.1〜0.2mg/kgの投薬量で、カルムスチンで
は約150〜200mg/m2の投薬量で、ロムスチンでは約100〜150mg/m2
の投薬量で、有利に投与される。
り10〜75mg(mg/m2)、たとえば15〜60mg/m2の投薬量で、特にドキ
ソルビシンでは約40〜75mg/m2の投薬量で、ダウノルビシンでは約25〜45m
g/m2の投薬量で、イダルビシンでは約10〜15mg/m2の投薬量で、有利に投与
される。
gの投薬量で有利に投与される。タモキシフェンは、5〜50mg、好ましくは10〜2
0mgの投薬量で、1日2回、有利に経口投与され、治療効果を達成して維持するために
十分な期間、治療を継続する。トレミフェンは、1日1回、約60mgの投薬量で、有利
に経口投与され、治療効果を達成して維持するために十分な期間、治療を継続する。アナ
ストロゾールは、1日1回、約1mgの投薬量で、有利に経口投与される。ドロロキシフ
ェンは、1日1回、約20〜100mgの投薬量で、有利に経口投与される。ラロキシフ
ェンは、1日1回、約60mgの投薬量で、有利に経口投与される。エキセメスタンは、
1日1回、約25mgの投薬量で、有利に経口投与される。
、異なる場合には、当技術分野で公知の通りに、有利に投与される。トラスツズマブは、
一連の治療ごとに、体表面積1平方メートル当たり1〜5mg(mg/m2)、具体的に
は2〜4mg/m2の投薬量で、有利に投与される。
、それがたとえば7日ごと、14日ごと、21日ごとまたは28日ごとに繰り返されても
よい。
体化学が示されていない場合、これは、化合物がRおよびS鏡像異性体の混合物として得
られたことを意味する。
SC 1 STARe Systemを用いて測定した。融点を、350℃まで10℃/
分の温度勾配で測定した。融点は、ピーク値によって示される。
、ジクロロメタンを意味し;「NaBH(OAc)3」は、ナトリウムトリアセトキシボ
ロヒドリドを意味し;「TBAF」は、フッ化テトラブチルアンモニウムを意味し;「P
d(tBu3P)2」は、ビス[トリス(1,1−ジメチルエチル)ホスフィン]−パラ
ジウムを意味し;「P(tBu)3.HBF4」は、トリス(1,1−ジメチルエチル)
−ホスフィン、テトラフルオロボレート(1−)(1:1)を意味し;「Ac」は、アセ
チルを意味し;「MeI」は、ヨードメタンを意味し;「LAH」は、水素化アルミニウ
ムリチウムを意味し;「NBS」は、N−ブロモスクシンイミドを意味し;「Int.」
は、中間体を意味し;「Co.」は、化合物を意味し;「r.t.」は、室温を意味し;
「r.m.」は、反応混合物を意味し;「KOAc」は、酢酸カリウムを意味し;「Bi
sPin」は、ビス(ピナコラト)ジボロンを意味し;「DCE」は、1,2−ジクロロ
エタンを意味し;「Boc」は、tert−ブトキシカルボニルを意味し;「ACN」は
、アセトニトリルを意味し;「EDCI」は、N’−(エチルカルボンイミドイル)−N
,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン一塩酸塩を意味し;;「HOBT」は、1−
ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールを意味し;「MeOH」は、メタノールを意味し
;「LC」は、液体クロマトグラフィーを意味し;「LCMS」は、液体クロマトグラフ
ィー/質量分析法を意味し;「HPLC」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し;「
TFA」は、トリフルオロ酢酸を意味し;「m.p.」は、融点を意味し;「N2」は、
窒素を意味し;「TBDMS」は、tert−ブチルジメチルシリルを意味し;「TBD
MSO」または「OTBDMS」は、tert−ブチルジメチルシリルオキシを意味し;
「DBAD」は、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルを意味し;「RP」は、逆相を
意味し;「min」は、分を意味し;「EtOAc」は、酢酸エチルを意味し;「Et3
N」は、トリエチルアミンを意味し;「EtOH」は、エタノールを意味し;「THF」
は、テトラヒドロフランを意味し;「Celite(登録商標)」は、珪藻土を意味し;
「DMF」は、N,N−ジメチルホルムアミドを意味し;「DMSO」は、ジメチルスル
ホキシドを意味し;「iPrOH」は、2−プロパノールを意味し;「iPrNH2」は
、イソプロピルアミンを意味し;「SFC」は、超臨界流体クロマトグラフィーを意味し
;「DIPEA」は、N,N−ジイソプロピルエチルアミンを意味し;「Pd(PPh3
)4」は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを意味し;「w/v」は、
重量/体積を意味し;「PPh3」は、トリフェニルホスフィンを意味し;「PdCl2
(PPh3)2」は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドを
意味し;「支持されたPPh3」は、支持された(ポリマー結合された)トリフェニルホ
スフィンを意味し;「Et2O」は、ジエチルエーテルを意味し;「Pd/C」は、パラ
ジウム炭素を意味し;「Pt/C」は、白金/炭素を意味し;「Pd(OAc)2」は、
酢酸パラジウム(II)を意味し;「Et」は、エチルを意味し;「Me」は、メチルを
意味し;「h」は、時間を意味し;「PdCl2(dppf)」は、[1,1’−ビス(
ジフェニルホスフィノ−κP)フェロセン]ジクロロパラジウムを意味する。
キシ]−ベンゼンアセトニトリル」であり;「中間体2または2」は、「4−ピリジンカ
ルボニトリル」であり;「中間体5または5」は、「(2−ブロモエチル)ジフェニルス
ルホニルムトリフルオロメタン−スルホネート」である。
実施例A1:化合物1の調製
a−中間体3の合成:
乾燥THF(400mL)中の1(=中間体1=4−[[4−(1−メチルエチル)フ
ェニル]メトキシ]−ベンゼンアセトニトリル)(30.5g、115mmol)および
2(=中間体2)(35.9g、345mmol)の溶液に、カリウム2−メチル−2−
ブトキシド(64.5mL、115mmol)を滴下して加えた。溶液は直ぐに赤色に変
化し、それを1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、真空中で濃縮した。残っている
水層を水で希釈し、DCMで(3回)抽出した。組み合わされた有機層をMgSO4上で
乾燥させ、真空中で蒸発させて、黄色の固体を生じた。残渣をEt2O中で研和し、ガラ
スフリット上で濾去して、25.8gの中間体3を淡黄色の固体(61%)として生じた
。
エタノール(47mL)および酢酸(47mL)中の3(10g、27mmol)の混
合物に、ヒドラジン一水和物(16.5ml、270mmol)を加えた。混合物を一晩
還流させ、室温に冷ました。水およびDCM、次にK2CO3固体を加えた。混合物をD
CMで抽出し、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残
渣をEt2O中に取り込んだ。沈殿物を濾去し、真空中で乾燥させて、7.2gの中間体
4を生じた。濾液を蒸発させて、3gを生じ、それを、分取LC(固定相:不定形SiO
H 15〜40μm 300gのMERCK、移動相:95%のNH4OH、5%のDC
M、0.5%のMeOH)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させ
て、1gの中間体4を生じた。全収率:8.2gの中間体4(79%)。
DMF(106mL)中の4(6.3g、16.4mmol)の溶液に、室温でジイソ
プロピルエチルアミン(6.9mL、40.mmol)および5(8.9g、20.1m
mol)を加えた。溶液を90℃で1時間30分加熱し、次に、室温に冷ました。粗混合
物をEtOAcで希釈し、NaClの飽和水溶液で2回洗浄した。有機層を分離し、Mg
SO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させた。残渣を、分取LC(固定相:不定形
SiOH 20〜45μm 120g、GRACE、移動相勾配:97%のDCM、3%
のMeOH、0.1%のNH4OHから95%のDCM、5%のMeOH、0.1%のN
H4OH)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をAC
Nから結晶化し、沈殿物を濾去し、真空中で乾燥させて、2.6gの化合物1(39%)
を生じた。
a−中間体6の合成:
乾燥THF(500mL)中のACN(6mL、115mmol)およびイソニコチン
酸エチル(51.6mL、345mmol)の溶液に、カリウム2−メチル−2−ブトキ
シド(48.3mL、345mmol)をゆっくりと加えた。反応物を室温で18時間撹
拌し、水でクエンチし、真空中で蒸発させた。固体をEt2Oで研和し、ガラスフリット
上で濾過し、Et2Oで(3回)洗浄して、17.3gの中間体6、黄色の固体(定量的
収率)を生じた。
EtOH(140mL)中の6(11.9g、81.9mmol)の懸濁液に、カルバ
ジン酸エチル(10.2g、98.2mmol)およびHCl37%(7.54mL、9
0.3mmol)を加えた。混合物を、室温で2時間、および50℃で1時間撹拌した。
混合物を室温に冷まし、沈殿物を濾去した。濾液を蒸発乾固させ、DCM中に取り込んだ
。有機層をNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発さ
せて、11.98gの中間体7、薄いベージュ色の固体(63%)を生じた。粗生成物を
精製せずに次の工程で使用した。
0℃でDCM(110mL)中の7(2.90g、12.5mmol)の溶液に、NB
S(2.44g、13.7mmol)を少しずつ加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、
次に、水を加えた。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発さ
せて、褐色の油を生じ、それをEt2O中で研和した。固体をガラスフリット上で濾過し
、Et2Oで洗浄し、真空中で乾燥させて、3.72gの中間体8、透明な褐色の固体(
96%)を生じた。
MeOH(50mL)中の8(2.4g、7.7mmol)およびEt3N(10.7
mL、77.1mmol)を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて、粘性の
暗褐色の油を得た。粗混合物を、DCM/MeOHの混合物(95:5)中に取り込み、
K2CO3の飽和溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で
蒸発させて、1.5gを生じた。残渣を、分取LC(固定相:不定形SiOH 20〜4
5μm 40gのGRACE、移動相:40%のヘプタン、10%のMeOH、50%の
EtOAc)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、0.65
gの中間体9(35%)を生じた。
DMF(10mL)中の9(0.65g、2.7mmol)の溶液に、DIPEA(1
.2mL、6.8mmol)および5(0.96g、3.3mmol)を加えた。溶液を
90℃で3時間加熱し、次に、室温に冷ました。EtOAcおよびNH4Clの10%の
水溶液を加えた。有機層を分離し、水およびNaClの飽和水溶液で洗浄し、MgSO4
上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、分取LC(不定形SiOH 15〜40μ
m、40gのGrace、移動相:95/5 DCM/MeOH)によって精製した。純
粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、280mgの中間体10、ベージュ色の固体
(39%)を生じた。
N2下で、ACN(150mL)中の4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェノール(1
2g、58mmol)の溶液を、K2CO3(16g、117mmol)および4−イソ
プロピルベンジルブロミド(9.7mL、58mmol)で処理し、反応混合物を、2時
間にわたって還流させながら撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して、20gの中間体11、
無色油(100%)を生じた。生成物をそのまま次の反応工程で使用した。
シュレンク管中で、乾燥DME(150mL)中の、11(10.0g、29mmol
)と、KOAc(8.6g、88mmol)と、BisPin(11g、44mmol)
との混合物を、N2で注意深くパージした。PdCl2(dppf)2(2.4g、2.
9mmol)を加え、反応混合物をN2でもう1回パージした。反応混合物を100℃で
一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で(1回)および塩水で(2回)洗
浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。こ
の油を、分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、330g、GraceResol
v、移動相:ヘプタン90%、EtOAc10%)によって精製した。純粋な画分を収集
し、溶媒を蒸発乾固させて、10.9gの中間体12、黄色の油(96%)を生じた。
密閉管中で、1,4−ジオキサン(10mL)およびH2O(3.5mL)中の、10
(400mg、1.5mmol)と、12(878mg、2.3mmol)と、K3PO
4(1.3g、6.0mmol)との混合物をN2でパージした。Pd2(dba)3(
81mg、75μmol)およびP(tBu)3.HBF4(44mg、0.15mmo
l)を加え、混合物を、N2で再度パージし、30分間[一定の保持時間]にわたって0
〜400Wの範囲の出力で、1つのシングルモードマイクロ波(Biotage Ini
tiator EXP 60)を用いて、120℃で加熱した。混合物をDCMおよび水
で希釈し、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、蒸発させた。残渣を、分
取LC(固定相:Interchim 40g、移動相:96%のDCM、4%のMeO
H)によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、550mgの無色
油を生じ、それをEt2O中で研和し、形成された白色の固体を濾過し、乾燥させて、3
58mgの白色の固体(十分に純粋ではない)を生じた。固体を濾液に加え、濃縮して、
570mgの淡黄色の油を生じ、それを、分取LC(固定相:球状未修飾シリカ5μm
150×30.0mm、移動相勾配:70%のヘプタン、2%のMeOH(+10%のN
H4OH)、28%のEtOACから0%のヘプタン、20%のMeOH(+10%のN
H4OH)、80%のEtOAc)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発
乾固させて、370mgを生じ、それをEt2O中で研和した。形成された白色の固体を
濾過し、乾燥させて、245mgの化合物2、白色の固体(36%)を生じた。融点=1
53℃(DSC)。
a−中間体13の合成:
ACN(90mL)およびDMF(10mL)中の2−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾ
ニトリル(6.29g、31.8mmol)の溶液を、室温でK2CO3(4.83g、
34.9mmol)および4−イソプロピルベンジルブロミド(7.11g、33.4m
mol)で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。次に、水およびEtOAc
を加え、有機層を塩水で洗浄し、分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して、11.4gの中間体13、白色の固体(定量的)を得た。
DME(90mL)中の、13(4.72g、14.3mmol)と、BisPin(
5.45g、21.4mmol)と、KOAc(4.21g、42.9mmol)との混
合物を、N2で注意深くパージした。PdCl2(dppf)2(1.17g、1.43
mmol)を加え、反応混合物をN2でもう1回パージした。反応混合物を100℃で1
8時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機層を塩水および飽和
NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、9
.09gの黒色の固体を生じた。固体を、分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、
220g、Grace、移動相勾配:EtOAc0%、ヘプタン100%からEtOAc
30%、ヘプタン70%)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させ
て、3.26gの中間体14、白色の固体(60%)を生じた。
密閉管中で、1,4−ジオキサン(8.00mL)およびH2O(1.80mL)中の
、10(150mg、566μmol)と、14(320mg、849μmol)と、K
3PO4(430mg、2.26mmol)との混合物をN2でパージした。Pd2(d
ba)3(30.2mg、28.3μmol)およびP(tBu)3.HBF4(16.
4mg、56.6μmol)を加え、混合物を、N2で再度パージし、30分間[一定の
保持時間]にわたって0〜400Wの範囲の出力で、1つのシングルモードマイクロ波(
Biotage Initiator EXP 60)を用いて、120℃で加熱した。
混合物をDCMおよび水で希釈し、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、
真空中で蒸発させて、422mgの黒色の油を生じた。残渣を、分取LC(固定相:Su
nfireシリカ5μm 150×30.0mm、移動相勾配:0.2%のNH4OH、
98%のDCM、2%のMeOHから1%のNH4OH、90%のDCM、10%のMe
OH)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、160mgの白
色の発泡体(65%)を生じた。生成物をACNから結晶化した。沈殿物をガラスフリッ
ト上で濾過し、固体をEt2Oで(2回)洗浄し、50℃で2時間にわたって高真空中で
乾燥させて86mgの化合物3、白色の固体(35%)を生じた。融点=191℃(DS
C)。
a−中間体15の合成:
乾燥DMF(50mL)中の4−イソプロピルベンジルアルコール(3.1g、20m
mol)の溶液を、0℃で、NaH60%(818mg、20mmol)で処理した。室
温で1時間撹拌した後、5−ブロモ−2−フルオロピリジン(3.0g、17mmol)
を加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を、水200mLでクエンチし
、形成された白色の固体を濾過した。この固体をEtOAcに溶解させ、MgSO4上で
乾燥させ、濾過し、濃縮して、5.9gの中間体15、白色の固体(100%)を生じた
。
BisPin(5.2g、20mmol)およびKOAc(3.3g、34mmol)
を、1,4−ジオキサン(57mL)中の15(5.2g、17mmol)の溶液に加え
た。溶液をN2でパージし、PdCl2(PPh3)2(0.60g、0.85mmol
)を充填した。得られた溶液を、N2で再度パージし、80℃で17時間撹拌した。Et
OAc中での希釈の後、粗材料を水および塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥
させ、蒸発させて、12gの褐色の油を得た。この油を、分取LC(不定形SiOH 1
5〜40μm、120gのGraceResolv、移動相:ヘプタン/EtOAc 8
0/20)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、5.6gの中間
体16、褐色の固体(93%)を生じた。
密閉管中で、1,4−ジオキサン(8mL)およびH2O(1.8mL)中の、10(
150mg、566μmol)と、16(300mg、0.849mmol)と、K3P
O4(480mg、2.26mmol)との混合物をN2でパージした。Pd2(dba
)3(30.2mg;28.3μmol)およびP(tBu)3.HBF4(16.4m
g、56.6μmol)を加え、混合物を、N2で再度パージし、30分間[一定の保持
時間]にわたって0〜400Wの範囲の出力で、1つのシングルモードマイクロ波(Bi
otage Initiator EXP 60)を用いて、120℃で加熱した。混合
物をDCMに入れ、水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、
真空中で蒸発させて、475mgの黒色の油を生じた。残渣を、分取LC(固定相:安定
性シリカ5μm 150×30.0mm、移動相勾配:0.5%のNH4OH、95%の
DCM、5%のMeOHから1.3%のNH4OH、86%のDCM、13%のMeOH
)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、200mgの無色油
を生じた。この油をEt2O中で研和して、167mgの化合物4、オフホワイトの発泡
体(63%)を生じた。融点=159℃(DSC)。
a−中間体17の合成:
N2下で、ACN(150mL)中の4−ブロモ−3−フルオロフェノール(11g、
58mmol)の溶液を、K2CO3(16g、117mmol)および4−イソプロピ
ルベンジルブロミド(9.7mL、58mmol)で処理し、反応混合物を、2時間にわ
たって還流させながら撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して、18.9gの中間体17、無
色油(100%)を生じ、それをそのまま次の反応工程で使用した。
第1の方法:
密閉管中で、DME(9mL)中の、17(1.00g、3.09mmol)と、KO
Ac(0.911g、9.28mmol)と、BisPin(0.943g、3.71m
mol)との混合物を、N2で注意深くパージした。PdCl2(dppf)2(0.2
53g、0.309mmol)を加え、反応混合物をN2でもう1回パージし、次に、1
00℃で17時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で(1回)および塩水
で(3回)洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、
2.00gの褐色の油を生じた。残渣を、分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、
50g、MERCK、移動相勾配:100%のヘプタン、0%のEtOAcから80%の
ヘプタン、20%のEtOAc)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾
固させて、903mgの中間体18、無色油(79%)を生じた。
ACN(45mL)中の4−ヒドロキシ−2−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエ
ステル(1.10g、4.62mmol)の溶液に、4−イソプロピルベンジルブロミド
(0.985g、4.62mmol)およびK2CO3(1.28g、9.24mmol
)を加えた。反応物を80℃で2時間加熱し、室温に冷ました。混合物をガラスフリット
上で濾過し、真空中で蒸発させて、1.78gの中間体18、無色油を生じ、それを白色
の固体(100%)として結晶化した。中間体18を精製せずに次の反応工程で使用した
。
密閉管中で、1,4−ジオキサン(15mL)およびH2O(5mL)中の、10(2
80mg、1.05mmol)と、18(586mg、1.6mmol)と、K3PO4
(896mg、4.2mmol)との混合物をN2でパージした。Pd2(dba)3(
56mg、0.05mmol)およびP(tBu)3.HBF4(30.6mg、0.1
mmol)を加え、混合物を、N2で再度パージし、30分間[一定の保持時間]にわた
って0〜400Wの範囲の出力で、1つのシングルモードマイクロ波(Biotage
Initiator EXP 60)を用いて、120℃で加熱した。混合物をDCMお
よび水で希釈し、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させ
た。残渣を、分取LC(固定相:GRACE 40g、移動相勾配:0.2%のNH4O
H、98%のDCM、2%のMeOHから1%のNH4OH、89%のDCM、10%の
MeOH)によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、280mg
の残渣を生じた。この残渣をEt2Oから結晶化した。固体を濾去し、乾燥させて、14
0mgの化合物5(31%)を生じた。融点=141℃(DSC)。
a−中間体19の合成:
LAH(5.52g、145mmol)を、−20℃でTHF(600mL)中のメチ
ル−3−ブロモ−4−イソプロピルベンゾエート(34.0g、132mmol)の撹拌
溶液に加えた。反応混合物を−20℃で2時間撹拌した。次に、反応混合物を、5.3m
Lの水、5.5mLのNaOH 3Nおよび16mLの水でクエンチした。ケーキを濾過
し、DCMで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、20.0gの中間体19、黄色の油
(66%)を生じた。
Pd(PPh3)4(1.6g、1.4mmol)を、密閉管中で、DMF(10mL
)中の、19(3.2g、14mmol)と、シアン化亜鉛(1.7g、14mmol)
との混合物に加えた。0〜400Wの範囲の出力で、1つのシングルモードマイクロ波(
Biotage)を用いて、混合物を120℃で60分間加熱した。反応混合物を室温に
冷まし、氷水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾
過し、溶媒を蒸発乾固させて、2.6gの残渣を生じた。残渣を、(不定形SiOH 1
5〜40μm 50gのMerck、移動相:70/30 ヘプタン/EtOAc)上で
の分取LCによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、1.4gの中間体
20(57%)を生じた。
DBAD(1.3g、5.5mmol)を、乾燥THF(30mL)中の20(0.8
g、4.6mmol)、4−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル(1.2g
、5.5mmol)、支持されたPPh3(1.7g、5.5mmol)の溶液に少しず
つ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、3.7g
の黄色の油を生じた。粗残渣を、分取LC(不定形SiOH 30μm 80gのInt
erchim、移動相:ヘプタン/EtOAc 90/10)によって精製した。純粋な
画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、1.0gの中間体21、無色油を生じ、それを素
早く白色の固体(58%)中で結晶化した。
密閉管中で、1,4−ジオキサン(8.00mL)およびH2O(1.80mL)中の
、10(150mg、566μmol)と、21(320mg、849μmol)と、K
3PO4(430mg、2.26mmol)との混合物をN2でパージした。Pd2(d
ba)3(30.2mg、28.3μmol)およびP(tBu)3.HBF4(16.
4mg、56.6μmol)を加え、混合物を、N2で再度パージし、30分間[一定の
保持時間]にわたって0〜400Wの範囲の出力で、1つのシングルモードマイクロ波(
Biotage Initiator EXP 60)を用いて、120℃で加熱した。
混合物をDCMおよび水で希釈し、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、
真空中で蒸発させて、517mgの黒色の油を生じた。残渣を、分取LC(固定相:Su
nfireシリカ5μm 150×30.0mm、移動相勾配:0.2%のNH4OH、
98%のDCM、2%のMeOHから1%のNH4OH、89%のDCM、10%のMe
OH)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、177mgの白
色の発泡体を生じ、それをEt2O中で研和した。沈殿物をガラスフリット上で濾過し、
固体を、50℃で2時間にわたって高真空中で乾燥させて、139mgの化合物6、オフ
ホワイトの固体(56%)を生じた。融点=158℃(DSC)。
a−中間体22の合成:
窒素下で、DBAD(15.5g、67mmol)を、乾燥THF(500mL)中の
(4−シクロプロピルフェニル)メタノール(10g、67mmol)、4−ヒドロキシ
フェニルボロン酸ピナコールエステル(14.8g、67mmol)、およびPPh3(
17.7g、67mmol)の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。T
HFを蒸発させて、64gの残渣(黄色の油)を生じた。粗残渣を、分取LC(不定形S
iOH 30μm 220+330gのGraceResolvTM、移動相:90%の
ヘプタン、10%のEtOAc)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発さ
せて、19.7gの中間体22、白色の固体(83%)を生じた。
密閉管中で、1,4−ジオキサン(10mL)およびH2O(3.5mL)中の、10
(400mg、1.5mmol)と、22(793mg、2.3mmol)と、K3PO
4(1.3g、6.0mmol)との混合物をN2でパージした。Pd2(dba)3(
81mg、75μmol)およびP(tBu)3.HBF4(44mg、0.15mmo
l)を加え、混合物を、N2で再度パージし、30分間[一定の保持時間]にわたって0
〜400Wの範囲の出力で、1つのシングルモードマイクロ波(Biotage Ini
tiator EXP 60)を用いて、120℃で加熱した。混合物をDCMおよび水
で希釈し、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、1
.37gを生じた。残渣を、分取LC(固定相:graceResolvTM 40g、
移動相:96%のDCM、4%のMeOH)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶
媒を蒸発乾固させて、260mgの無色油を生じ、それをEt2O中で研和した。形成さ
れた白色の固体を濾過し、乾燥させて、175mgの化合物7、白色の固体(28%)を
生じた。融点=159℃(DSC)。
a−中間体23の合成:
H2SO4(1.1mL、21mmol)を、MeOH(40mL)中の4−ブロモ−
2,3−ジフルオロ安息香酸(2.5g、10.5mmol)の溶液にゆっくりと加えた
。混合物を50℃で3日間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、EtOAcと水
とに分液し、K2CO3で塩基性化した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、MgS
O4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、2.6gの中間体23、無色油を生じ、
それを白色の固体(98%)中で結晶化した。
シュレンク管中で、乾燥THF(60mL)中の、23(2.5g、10mmol)と
、フッ化セシウム(3.3g、22mmol)と、2−イソプロペニル−4,4,5,5
−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.0mL、11mmol)との混合
物をN2でパージした。Pd(tBu3P)2(254mg、0.50mmol)を加え
、混合物を、N2で再度パージし、80℃で一晩加熱した。水およびEtOAcを加え、
有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、Celite(登録商標)上
で濾過し、蒸発させた。残渣を、分取LC(規則性SiOH、30μm、80gのGra
ceResolvTM、移動相:ヘプタン/EtOAc 95/5)によって精製した。
純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、1.8gの中間体24、黄色の油(85%
)を生じた。
乾燥THF(14mL)中の24(1.8g、8.5mmol)を、N2下で、0℃で
乾燥THF(14mL)中のLAH(0.39g、10mmol)の懸濁液に滴下して加
えた。混合物を30分間撹拌した。水(1.4mL)、次にDCM(75mL)を非常に
ゆっくりと加え、一晩撹拌した。MgSO4を加え、不溶性物質を、Celite(登録
商標)のパッドで濾過し、蒸発乾固させて、1.5gの中間体混合物25、褐色の油を生
じた。混合物をそのまま次の工程で使用した。
25(1.5g、8.1mmol)、ギ酸アンモニウム(3.0g、49mmol)、
パラジウム炭素10%(433mg、0.41mmol)、THF(14mL)およびM
eOH(44mL)を30分間にわたって還流させた。混合物をCelite(登録商標
)に通して濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、塩水とEtOAcと
に分液した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、1.
47gの中間体26、無色油(97%)を生じた。
N2下で、DBAD(2.2g、9.5mmol)を、乾燥THF(60mL)中の2
6(1.47g、7.9mmol)、4−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステ
ル(2.1g、9.5mmol)、および支持されたPPh3(3.0g、9.5mmo
l)の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。支持されたPPh3を濾
過し、濾液を蒸発させて、8gの黄色の油を生じた。粗残渣を、分取LC(不定形SiO
H 30μm 120gのGraceResolvTM、移動相:ヘプタン/EtOAc
90/10)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、2.3
6gの中間体27、淡黄色の油を生じ、それをベージュ色の固体(77%)中で結晶化し
た。
密閉管中で、1,4−ジオキサン(10mL)およびH2O(3.5mL)中の、10
(400mg、1.5mmol)と、27(878mg、2.3mmol)と、K3PO
4(1.3g、6.0mmol)との混合物をN2でパージした。Pd2(dba)3(
81mg、75μmol)およびP(tBu)3.HBF4(44mg、0.15mmo
l)を加え、混合物を、N2で再度パージし、30分間[一定の保持時間]にわたって0
〜400Wの範囲の出力で、1つのシングルモードマイクロ波(Biotage Ini
tiator EXP 60)を用いて、120℃で加熱した。混合物をDCMおよび水
で希釈し、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させた。残
渣を、分取LC(固定相:GraceResolvTM 40g、移動相:96%のDC
M、4%のMeOH)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、
330mgの無色油を生じ、それをEt2Oから結晶化した。形成された白色の固体を濾
過し、乾燥させて、98mgの化合物8、白色の固体(15%)を生じた。融点=149
℃(DSC)。
a−中間体28の合成:
N2下で脱気された乾燥DMF(36mL)中のメチル3−ブロモ−4−イソプロピル
ベンゾエート(1.2g、4.7mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(270mg
、0.23mmol)およびアリルトリ−N−ブチルスズ(1.85g、5.6mmol
)を加えた。混合物を、5分間にわたってN2で再度フラッシュし、80℃で一晩加熱し
た。冷却した後、混合物を、EtOAcと塩水とに分液し、有機層を塩水で2回洗浄し、
乾燥させ、濃縮して、3.5gの黄色の油を生じた。この油を、分取LC(不定形SiO
H 15〜40μm、80g、GraceResolvTM、移動相勾配:95%のヘプ
タン、5%のEtOAcから90%のヘプタン、10%のEtOAc)によって精製した
。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、900mgの中間体28、無色油(88%)
を生じた。
乾燥THF(6.5mL)中の28(900mg、4.1mmol)を、N2下で、0
℃で乾燥THF(6.5mL)中のLAH(188mg、4.9mmol)の懸濁液に滴
下して加えた。混合物を30分間撹拌した。H2O(1mL)、次にDCMを非常にゆっ
くりと加え、20分間撹拌した。不溶性物質を、Celite(登録商標)のパッドで濾
過し、濾液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、845mgの中間体2
9、無色油(100%)を生じた。
乾燥THF(56mL)中の、29(800mg、4.2mmol)と、4−ヒドロキ
シフェニルボロン酸ピナコールエステル(1.85g、8.41mmol)と、ジフェニ
ルホスフィノポリスチレン(6.47g、8.41mmol)との混合物に、DBAD(
1.94g、8.41mmol)を加えた。混合物を室温で96時間撹拌し、次に、ガラ
スフリット上で濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、5g
の淡褐色の残渣を生じた。残渣を、分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、50g
のMerck、DCMを用いた液体堆積物、移動相:ヘプタン80%、EtOAc20%
)によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、1.14gの中間体
30、淡褐色の油(不純物を含む混合物、アリル鎖を含まない生成物)を生じた。混合物
を、混合物として次の反応工程で使用した。
密閉管中で、1,4−ジオキサン(3.60mL)およびH2O(0.80mL)中の
、10(100mg、0.377mmol)と、30(163mg)と、K3PO4(3
20mg、1.51mmol)との混合物をN2でパージした。Pd2(dba)3(2
0.1mg、18.9μmol)およびP(tBu)3.HBF4(10.9mg、37
.7μmol)を加え、混合物を、N2で再度パージし、30分間[一定の保持時間]に
わたって0〜400Wの範囲の出力で、1つのシングルモードマイクロ波(Biotag
e Initiator EXP 60)を用いて、120℃で加熱した。混合物をDC
Mおよび水で希釈し、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発
させて、320mgの中間体31、オレンジ色の油(不純物を含む混合物、アリル鎖を含
まない生成物)を生じた。混合物をそのまま精製せずに次の反応工程で使用した。
N2下でアセトン(6.5mL)およびH2O(790μL)中の化合物28(320
mg)の溶液に、4−メチルモルホリン−4−オキシド(123mg、1.05mmol
)およびブタノール中2.5%の四酸化オスミウム(590μL、43.8μmol)を
連続して加えた。混合物を60℃で2時間加熱した。室温に冷ました後、Na2SO3の
10%の水溶液(4mL)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空中で蒸
発させ、残渣をEtOAcで希釈し、NaClの飽和水溶液で(3回)洗浄した。有機層
をMgSO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、235mgの黒色の油を生じ
た。残渣を、分取LC(固定相:不定形の未修飾シリカ40g、移動相:0.5%のNH
4OH、95%のDCM、5%のMeOH)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶
媒を蒸発乾固させて、51mgの淡黄色発泡体を生じ、それをEt2O中で研和した。固
体を濾過し、乾燥させて、51mgの化合物9、淡褐色の固体(12%)を生じた。
a−中間体32の合成:
DCE(20mL)中の4(1.5g、3.9mmol)の溶液に、(tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)アセテート(1.1mL、5.8mmol)およびナトリウム
トリアセトキシボロヒドリド(2.5g、11.7mmol)を加え、混合物を50℃で
3時間加熱した。混合物を、水とNaClの飽和水溶液との混合物に注ぎ、DCMを加え
た。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させた。残渣を、
分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、50gのMerck、移動相勾配:DCM
100%からDCM95%、MeOH5%)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶
媒を蒸発乾固させて、1.4gの中間体32(66%)を生じた。
DMF(20mL)中の32(1.4g、2.6mmol)の溶液に、DIPEA(1
.1mL、6.5mmol)および5(1.4g、3.2mmol)を加えた。溶液を9
0℃で一晩加熱し、次に、室温に冷ました。粗混合物をEtOAcで希釈し、NaClの
飽和水溶液で(2回)洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、蒸
発させ、2.5gを生じた。残渣を、分取LC(固定相:不定形SiOH 15〜40μ
m 300gのMERCK、移動相:60%のヘプタン、5%のMeOH、35%のEt
OAc)によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、220mgの中間体
33(15%)を生じた。
TBAF(0.5mL、0.5mmol)を、THF(5mL)中の33(220mg
、0.38mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。水およびEtO
Acを加え、混合物を抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸
発乾固させて、142mgを生じ、それをEt2Oから結晶化した。固体を濾去し、乾燥
させて、95mgの化合物10(54%)を生じた。融点=151℃(DSC)。
a−中間体34の合成:
4(2.5g、6.5mmol)を、DMF(40mL)中のtert−ブチルジメチ
ルシリルグリシジルエーテル(1.3g、7.1mmol)、およびK2CO3(4.5
g、32.5mmol)の懸濁液に加えた。混合物を70℃で48時間加熱した。水およ
びEtOAcを加え、混合物を抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾
過し、蒸発させた。残渣を、分取LC(固定相:不定形SiOH 20〜45μm 45
gのMATREX、移動相:38%のヘプタン、12%のMeOH(+10%のNH4O
H)、50%のEtOAc)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固さ
せて、200mgの中間体34(5%)を生じた。
メタンスルホニルクロリド(46μl、0.6mmol)を、ACN(5mL)中の3
4(200mg、0.35mmol)、Et3N(0.27mL、2mmol)の溶液に
滴下して加えた。混合物を100℃で6時間撹拌した。水およびEtOAcを加え、混合
物を抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、220
mgを生じた。残渣を、(固定相:不定形SiOH 20〜45μm 12g、GRAC
E、移動相:95/5/0.1、DCM/MeOH/NH4OH)上での分取LCによっ
て精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、23mgの残渣を生じ、それ
を、分取LC(固定相:不定形未修飾シリカ40g、移動相:0.5%のNH4OH、9
4%のDCM、6%のMeOH)によって精製した。純粋な画分を組み合わせて、溶媒を
蒸発乾固させて、13mgの化合物11(8%)を生じた。
a−中間体35の合成:
DCE(20mL)中の4(1.48g、3.8mmol)および3−[(ベンジルオ
キシカルボニル)アミノ]プロピオンアルデヒド(1.2g、5.8mmol)の溶液に
、NaBH(OAc)3(2.5g、11.5mmol)を加え、混合物を50℃で2.
5時間加熱した。混合物を、水とNaClの飽和水溶液との混合物に注ぎ、DCMを加え
た。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させた。残渣を、
分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、40gのInterchim、移動相:D
CM94%、MeOH6%、NH4OH0.1%)によって精製した。純粋な画分を収集
し、溶媒を蒸発乾固させて、1.1gの中間体35、無色油(50%)を生じた。
DMF(15mL)中の35(1.1g、1.9mmol)の溶液に、DIPEA(0
.82mL、4.8mmol)および5(1.1g、2.4mmol)を加えた。溶液を
90℃で一晩加熱し、次に、室温に冷ました。粗混合物をEtOAcで希釈し、NaCl
の飽和水溶液で(2回)洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、
蒸発させた。残渣を、分取LC(固定相:不定形SiOH 15〜40μm 40g、G
raceResolv、移動相勾配:DCM/MeOH/NH4OH、100/0/0か
ら95/5/0.1)によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、
120mgの中間体36、無色油(10%)を生じた。
TBAF(0.7mL、1.0mmol)を、室温でTHF(3.4mL)中の36(
0.12g、0.14mmol)の溶液に滴下して加えた。混合物を、一晩、還流させな
がら撹拌した。混合物を濃縮して、320mgの紫色の油を生じた。残渣を、分取LC(
固定相:不定形未修飾シリカ40g、移動相:0.5%のNH4OH、92%のDCM、
8%のMeOH)によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、57mg
を生じた。残渣を、アキラルSFC(固定相:2−エチルピリジン6μm 150×21
.2mm、移動相:80%のCO2、20%のMeOH(0.3%のiPrNH2))に
よって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、42mgの残渣を生じ、
それをACNおよび水(1/5、20mL)中に取り込み、凍結乾燥させて、35mgの
化合物12、ベージュ色の粉末(54%)を生じた。
a−中間体37の合成:
乾燥DMF(1.5mL)中の4(100mg、0.26mmol)の溶液に、NaH
60%(11.4mg、0.29mmol)を加えた。15分後、クロロ酢酸エチル(3
0.8μL、0.29mmol)を加えた。30分後、反応混合物を氷でクエンチし、水
で希釈した。水層をDCM(3×25mL)で抽出し、組み合わされた有機層をMgSO
4上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、140mgを得て、それをEt2O中で研和し、
濾去して、103mgの中間体37、黄色の固体(84%)を得た。
EtOH(6.5mL)とH2O(6.5mL)との混合物中の37(337mg、0
.72mmol)の溶液に、KOH(402mg、7.16mmol)を加えた。反応混
合物を2時間還流させ、室温に冷ました。減圧下での蒸発の後、粗生成物を、1NのHC
l中に取り込み、黄色の沈殿物を濾過して、339mgの中間体38、黄色の粉末(定量
的)を得た。
DMF(7mL)中の38(297mg、0.62mmol)の混合物に、EDCI(
192mg、1.24mmol)、HOBT(92.1mg、0.68mmol)および
滴下によるEt3N(0.27mL、1.92mmol)を連続して加えた。反応混合物
を室温で一晩撹拌し、水で希釈した。有機層をDCM(3×75mL)で抽出し、組み合
わされた有機層を、KHSO4の10%の溶液(50mL)、NaHCO3の飽和溶液(
50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真
空中で蒸発させ、102mgの黄色の固体を得て、それをiPr2O中で研和し、濾去し
、乾燥させて、85mgの化合物13、黄色の固体(32%)を得た。融点=157℃、
248℃(多形、DSC)。
a−中間体39の合成:
乾燥THF(100mL)中のメチルピリミジン−4−カルボキシレート(10.0g
、72.4mmol)およびACN(1.89mL、36.2mmol)の溶液に、トル
エン(16.8mL、29.0mmol)中のカリウム2−メチル−2−ブトキシドをゆ
っくりと加えた。反応物を室温で18時間撹拌し、水でクエンチし、真空中で蒸発させた
。固体を最小限の冷EtOHに取り込み、ガラスフリット上で濾過し、Et2Oで(3回
)洗浄し、乾燥させて、5.55gの中間体39、褐色の固体(83%)を生じた。中間
体39を精製せずに次の反応工程で使用した。
EtOH(64mL)中の39(5.55g、30.0mmol)の懸濁液に、カルバ
ジン酸エチル(4.78g、45.9mmol)およびH2O中37%のHCl(3.5
2mL、42.2mmol)を加えた。混合物を50℃で1時間撹拌し、次に、室温に冷
ました。沈殿物をガラスフリット上で濾過し、EtOHですすいだ。濾液を真空中で蒸発
させ、DCM中に取り込んだ。有機層を、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、MgSO
4上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、3.68gの中間体40、黄色の油を生じ、それ
を結晶化した(53%)。
0℃でDCM(140mL)中の40(3.68g、15.8mmol)の溶液に、N
BS(3.09g、17.4mmol)を少しずつ加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し
、次に、水を加えた。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発
させて、褐色の油を生じ、それをEt2O中で研和し、真空中で乾燥させて、4.24g
の中間体41、褐色の固体(86%)を生じた。
MeOH(130mL)中の41(4.24g、13.6mmol)の溶液に、Et3
N(18.9mL、136mmol)を加え、溶液を室温で18時間撹拌し、溶媒を真空
中で蒸発させて、褐色の油を生じた。この油を最小限のDCM中で希釈し、Et2Oを加
えた。形成された沈殿物をガラスフリット上で濾過して、褐色の固体残渣を生じた。濾液
を真空中で蒸発させて、褐色の残渣を生じ、それを、分取LC(不定形SiOH 15〜
40μm、80gのGrace、固体堆積物、移動相勾配:DCM100%からDCM9
0%、MeOH10%)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて
、1.18gの中間体42、白色の固体(36%)を生じた。
DMF(18mL)中の42(1.15g、4.79mmol)の溶液に、DIPEA
(2.06mL、12.0mmol)および5(1.69g、5.75mmol)を加え
た。溶液を90℃で18時間加熱し、次に、室温に冷まし、真空中で蒸発させて、4.2
2gの黒色の油を生じた。残渣を、分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、120
gのGrace、固体堆積物、移動相勾配:DCM100%からDCM95%、MeOH
5%)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、448mgの中
間体43、オフホワイトの固体(35%)を生じた。
第1の方法:
乾燥DCM(150mL)中の4−ヒドロキシベンゼンボロン酸ピナコールエステル(
5.00g、22.7mmol)、4−(1−メチルエチル)−ベンゼンメタノール(5
.12g、34.1mmol)、および支持されたPPh3(8.94g;34.1mm
ol)の懸濁液に、DBAD(7.85g、34.1mmol)を加え、反応混合物を室
温で18時間撹拌した。次に、反応混合物をガラスフリットに通して濾過し、EtOAc
で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、残渣(27g)、黄色の油を生じた。残渣を、
シリカゲル上でのクロマトグラフィー(不定形SiOH 15〜40μm、150g、移
動相:90%のヘプタン、10%のEtOAc)によって精製した。純粋な画分を収集し
、溶媒を蒸発させて、8.00gの中間体44、白色のガム(定量的)を生じた。
ACN(75mL)中の4−イソプロピルベンジルブロミド(7.00g、31.8m
mol)の溶液を、室温でK2CO3(5.28g、38.2mmol)および4−ヒド
ロキシベンゼンボロン酸ピナコールエステル(6.03mL、35.0mmol)で処理
した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、Celite(登録商標
)のパッドで濾過し、DCMですすいだ。溶媒を100mLの体積になるまで蒸発させ、
Et2Oおよびヘプタンを加えた。溶媒を真空中で蒸発させて、12.36gの黄色の固
体残渣を得た。この残渣を、分取LC(規則性SiOH 50μm、220gのGrac
e、移動相勾配:ヘプタン100%からヘプタン80%、EtOAc20%)によって精
製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、9.88gの中間体44、白色の
粘性の固体(88%)を生じた。
密閉管中で、1,4−ジオキサン(5.60mL)およびH2O(1.20mL)中の
、43(150mg、564μmol)と、44(200mg、564μmol)と、K
3PO4(479mg、2.26mmol)との混合物をN2でパージした。Pd2(d
ba)3(30.1mg、28.2μmol)およびP(tBu)3.HBF4(16.
4mg、56.4μmol)を加え、混合物を、N2で再度パージし、60℃で18時間
加熱した。混合物をDCMおよび水で希釈し、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ
、濾去し、真空中で蒸発させて、866mgの褐色の残渣を生じた。残渣を、分取LC(
固定相:球状未修飾シリカ5μm 150×30.0mm、移動相勾配:71%のヘプタ
ン、1%のMeOH(+10%のNH4OH)、28%のEtOAcから0%のヘプタン
、20%のMeOH(+10%のNH4OH)、80%のEtOAc)によって精製した
。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、無色油を生じ、それをEt2O中で研和
し、真空中で乾燥させて、36mgの化合物14、淡黄色の固体(16%)を生じた。融
点=109℃(dsc)。
密閉管中で、1,4−ジオキサン(5.60mL)およびH2O(1.20mL)中の
、43(150mg、564μmol)と、18(209mg、564μmol)と、K
3PO4(479mg、2.26mmol)との混合物をN2でパージした。Pd2(d
ba)3(30.1mg;、28.2μmol)およびP(tBu)3.HBF4(16
.4mg、56.4μmol)を加え、混合物を、N2で再度パージし、60℃で18時
間加熱した。混合物をDCMおよび水で希釈し、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥さ
せ、濾去し、真空中で蒸発させて、350mgを生じた。残渣を、分取LC(固定相:球
状未修飾シリカ5μm 150×30.0mm、移動相勾配:71%のヘプタン、1%の
MeOH(+10%のNH4OH)、28%のEtOAcから0%のヘプタン、20%の
MeOH(+10%のNH4OH)、80%のEtOAc)によって精製した。純粋な画
分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、無色油を生じ、それをEt2O中で研和し、真空中
で乾燥させて、11mgの化合物15、黄色の発泡体(5%)を生じた。
a−中間体45の合成:
ピリジン(838μL)中の4(2.00g、5.20mmol)の懸濁液に、アクリ
ル酸エチル(11.0mL、103mmol)を加えた。1時間[一定の保持時間]にわ
たって0〜400Wの範囲の出力で、1つのシングルモードマイクロ波(Biotage
Initiator EXP 60)を用いて、反応物を150℃で加熱した。反応混
合物を室温に冷まし、沈殿物を濾去し、Et2Oで洗浄して、1.50gの中間体45、
白色の固体(60%)を生じた。中間体45を精製せずに次の反応工程で使用した。
MeOH(15mL)中の45(478mg、0.986mmol)の撹拌混合物に、
Cs2CO3(1.61g、4.93mmol)を加えた。1時間30分後、反応物を蒸
発乾固させ、DCM(100mL)中に取り込んだ。有機層を、水(100mL)、塩水
(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させて、77
1mgのベージュ色の固体を得た。固体をACN(20mL)に溶解させ、iPr2O(
100mL)を加えた。沈殿物を濾去した。濾液を真空中で蒸発させて、229mgのベ
ージュ色の固体を得て、それを、分取LC(規則性SiOH 50μm、24gのGra
ce、乾式充填、移動相勾配:DCM100%からDCM60%、アセトン40%)によ
って精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、85mgの化合物16、白
色の固体(20%)を生じた。融点=290℃(dsc)。
第1の方法:
THF(5mL)中の化合物16(175mg、0.399mmol)の混合物に、ボ
ランテトラヒドロフラン錯体(2.00mL、1.99mmol)を滴下して加えた。反
応物を70℃で2時間加熱し、室温に冷ました。次に、MeOH(2mL)を注意深く加
えてから、6NのHCl(2mL)を加えた。均一な溶液を室温で30分間撹拌し、真空
中で蒸発させた。次に、粗混合物を、pH14になるまでNaOHの30%の溶液で塩基
性化した。水層をDCM(3×50mL)で抽出し、組み合わされた有機層を、NaCl
の飽和溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、98mgの淡黄色
の固体を得た。残渣を、分取LC(規則性SiOH 50μm、24gのGrace、固
体試料、移動相勾配:DCM100%からDCM60%、アセトン40%)によって精製
した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をEt2O中で研和し、濾過し
、乾燥させて、36mgの化合物17、白色の粉末(21%)を生じた。融点=205℃
(dsc)。
a−化合物A(式(I’)の化合物)の合成
酢酸(50mL)中の4(5.00g、13.0mmol)の溶液に、1,1,3,3
−テトラメトキシプロパン(2.57mL、15.6mmol)を加えた。混合物を11
0℃で16時間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、(3回)トルエンと同時蒸発させた。
残渣を、DCM中に取り込み、NaHCO3の飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。有
機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、5.43gの化合物A、
褐色の固体(99%)を生じた。生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
室温でEtOH(6mL)中の化合物A(600mg、1.43mmol)の混合物に
、NaBH4(108mg、2.85mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間加熱
し、次に、室温に冷まし、水でクエンチし、蒸発乾固させた。残渣をDCM中に取り込み
、水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させ
て、600mgの化合物17、黄色の固体(99%)を生じた。
a−中間体47の合成:
0℃でEtOH(5mL)中の6(500mg、2.71mmol)の溶液に、水中3
7%のHCl(0.25mL)およびカルバジン酸エチル(339mg、3.26mmo
l)を加えた。溶液を室温で18時間撹拌し、次に、K2CO3(225mg、1.63
mmol)を加えた。混合物を90℃で1時間加熱し、次に、真空中で蒸発させた。残渣
をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで2回抽出した。組み合わされ
た有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、315mgを生じ、
それをEt2O中で研和し、ガラスフリット上で濾過して、161mgの中間体47、白
色の固体(37%)を生じた。
酢酸(2.8mL)中の47(161mg、1.00mmol)の溶液に、1,1,3
,3−テトラメトキシプロパン(0.199mL、1.21mmol)を加えた。溶液を
110℃で16時間加熱し、次に、真空中で蒸発させ、2回トルエンと同時蒸発させた。
残渣をDCMに溶解させ、NaHCO3の飽和水溶液を用いて中和した。有機層を分離し
、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、189mgの中間体48、ベ
ージュ色の固体(96%)を生じた。
ACN(10mL)中の48(560mg、2.85mmol)の溶液に、室温でAC
N(10mL)中のNBS(533mg、3.00mmol)を滴下して加えた。溶液を
室温で1時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。DCMおよびNaHCO3の飽和水溶液
を残渣に加え、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて
、900mgの中間体49を白色の固体(定量的収率)として生じた。
密閉管中で、1,4−ジオキサン(7.50mL)およびH2O(2.70mL)中の
、49(470mg、1.71mmol)と、18(949mg、2.56mmol)と
、K3PO4(1.45g、6.83mmol)との混合物を、N2で注意深くパージし
た。PdCl2(dppf)2(140mg、171μmol)を加え、反応混合物をN
2でもう1回パージした。次に、管を密閉し、反応混合物を80℃で18時間加熱した。
粗材料をDCM中で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、
真空中で蒸発させて、986mgの褐色の油を生じた。この油および別のバッチ(同じ条
件における100mgの反応剤49を含む)を組み合わせて、分取LC(不定形SiOH
15〜40μm、80gのGrace、移動相勾配:DCM100%からDCM90%
、アセトン10%)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、6
35mgの黄色の油を生じ、それを結晶化した。残渣を、Et2O中で1回、ペンタン中
で2回研和し、濾去し、真空中で乾燥させて、517mgの化合物B、淡黄色の固体(5
7%)を生じた。融点=187℃(DSC)。
室温でEtOH(1mL)中の化合物B(100mg、0.228mmol)の混合物
に、NaBH4(17mg、0.456mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間加
熱し、次に、室温に冷ました。この混合物および同じ条件における別のバッチを、同じ量
で組み合わせて、水でクエンチし、蒸発乾固させた。残渣をDCM中に取り込み、水で洗
浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、黄色
の油を生じ、それを結晶化した。生成物をEt2O中で研和し、ガラスフリット上で濾過
して、108mgの淡黄色の固体を生じた。固体および濾液を組み合わせて、分取LC(
不定形SiOH 15〜40μm、24gのGrace、移動相勾配:DCM100%か
らDCM98%、MeOH2%)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾
固させて、淡黄色の油を生じ、それをEt2O中で研和した。得られたオフホワイトの固
体を濾過し、真空中で乾燥させて、143mgの化合物18(71%)を生じた。融点=
188℃(DSC)。
DCM(7.2mL)中の化合物17(300mg、0.707mmol)の溶液に、
パラホルムアルデヒド(21mg、2当量のモノマー)およびNaBH(OAc)3(6
00mg、2.83mmol)を加え、混合物を50℃で18時間加熱した。次に、パラ
ホルムアルデヒド(21mg、2当量のモノマー)およびNaBH(OAc)3(300
mg、1.41mmol)を加え、混合物を3時間還流させた。室温に冷ました後、水お
よびDCMを加えた。有機層を分離し、NaClの飽和水溶液で洗浄し、MgSO4上で
乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、残渣を生じた。この残渣および別のバッチ(同
じ条件における50mgの化合物17を含む)を組み合わせて、分取LC(不定形SiO
H 15〜40μm、10gのMerck、移動相勾配:DCM70%、EtOAc30
%からDCM20%、EtOAc80%)によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒
を蒸発乾固させて、無色油を生じ、それをEt2O中で研和し、濾過し、乾燥させて、2
26mgのオフホワイトの固体を生じた。この固体を、アキラルSFC(固定相:Chi
ralpak IA 5μm 250*20mm、移動相:70%のCO2、30%のM
eOH)によって再度精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、無色油を
生じ、それをEt2O中で研和し、濾過し、乾燥させて、137mgの生成物を生じ、そ
れを、完全に溶解するまで最小限のMeOH中で注意深く加熱した。次に、溶媒を、室温
で一晩、ゆっくりと蒸発させた。固体を、(45℃で)一晩真空中で乾燥させて、134
mgの化合物19、白色の固体(37%)を生じた。融点=120℃(DSC)。
a−中間体51の合成:
DCE(30mL)中の45(1.50g、3.10mmol)の溶液に、(tert
−ブチルジメチルシリルオキシ)アセテート(1.17mL、6.19mmol)および
NaBH(OAc)3(2.62g、12.4mmol)を加え、混合物を室温で96時
間撹拌した。水およびDCMを混合物に加え、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ
、濾去し、真空中で蒸発させて、4.3gの黄色の残渣を生じた。残渣をEt2O中で研
和し、沈殿物をガラスフリット上で濾去し、Et2Oで(2回)洗浄した。濾液を真空中
で蒸発させて、2.68gの中間体51、黄色の油(定量的;純度91%)を生じた。
MeOH(10mL)中の51(1.30g;不純)の懸濁液に、Cs2CO3(2.
27g、6.98mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で
除去し、残渣をDCMおよび水で希釈した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、
濾去し、真空中で蒸発させた。得られた固体をEt2O中で研和し、ガラスフリット上で
濾過して、白色の固体を生じた。濾液を真空中で蒸発させて、660mgの淡黄色の油を
生じ、それを、分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、30gのMerck、移動
相勾配:DCM100%からDCM90%、MeOH10%)によって精製した。純粋な
画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、255mgの中間体52、無色油および17mg
の化合物20、白色の固体(3%)を生じた。
0℃でTHF(4.30mL)中の52(255mg、0.427mmol)の溶液に
、TBAF(430μL、0.430mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で2時間
および室温で20時間撹拌した。粗混合物を水およびDCMで希釈した。有機層を塩水で
洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、216mgの白色の固
体を生じた。216mgおよび17mg(前の工程で得られた)を組み合わせて、233
mgを生じ、それを再結晶化し、完全に溶解するまで最小限のEtOH中で注意深く加熱
した。冷却した後、沈殿物をガラスフリット上で濾過し、固体をEt2Oで(2回)洗浄
し、次に、50℃で18時間にわたって高真空中で乾燥させて、178mgの化合物20
、白色の固体(81%)を生じた。融点=205℃(DSC)。
THF(10mL)中の52(500mg、838μmol)の溶液に、BH3.TH
F(4.20mL、4.20mmol)を滴下して加えた。溶液を70℃で2時間加熱し
、室温に冷ました。HClの3Nの水溶液を加え、溶液を15分間撹拌した。次に、K2
CO3の10%の水溶液を、pH10に達するまで加え、EtOAcを加えた。有機層を
分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、510mgの黄色の油
を生じた。この油を、分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、24gのGrace
、移動相勾配:DCM100%からDCM95%、MeOH5%)によって精製した。所
望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、58mgの無色油(不純)および369mg
の黄色の油を生じ、それをDCMに溶解させ、HClの3Nの水溶液を加えた。混合物を
96時間撹拌し、次に、NaHCO3の飽和水溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。有
機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、234mgの淡
黄色の油を生じ、それをEt2O中で研和した。沈殿物をガラスフリット上で濾過し、固
体を、50℃で2時間にわたって高真空中で乾燥させて、175mgの化合物21、黄色
の固体(45%)を生じた。融点=147℃(dsc)。
DMF(5mL)中の化合物16(300mg、0.684mmol)の溶液に、酸化
銀(I)(160mg、0.684mmol)およびMeI(44.8μL、0.718
mmol)を加えた。反応物を室温で5時間撹拌し、DCMで希釈した。粗生成物を、シ
リカのパッドで濾過し、DCM(25mL)およびDCM(25mL)中10%のMeO
Hで洗浄した。濾液を蒸発乾固させて、320mgの残渣を得て、それを、分取LC(規
則性SiOH 50μm、24gのGrace、乾式充填、移動相勾配:DCM100%
からDCM90%、メタノール10%)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を
蒸発乾固させた。生成物をEt2O中で研和し、濾去し、乾燥させて、92mgの化合物
22、白色の粉末(30%)を生じた。融点=160℃(dsc)。
a−中間体53の合成:
EtOH(15mL)および酢酸(175μL、3.05mmol)中の9(730m
g、3.05mmol)およびアセチルアセトアルデヒドジメチルアセテート(807μ
L、6.11mmol)の溶液を、50℃で17時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ガ
ラスフリット上で濾過した。固体をEt2Oで洗浄して、650mgの中間体53、白色
の固体(74%)を生じた。
1,4−ジオキサン(8mL)およびH2O(4mL)中の53(625mg、2.1
6mmol)および18(1.20g、3.24mmol)の溶液を、K3PO4(1.
15g、5.40mmol)で処理し、N2でパージした。次に、PdCl2(dppf
)2(142mg、173μmol)を加え、反応混合物を、N2で注意深くパージした
。25分間[一定の保持時間]にわたって0〜400Wの範囲の出力で、1つのシングル
モードマイクロ波(Biotage Initiator EXP 60)を用いて、混
合物を120℃で加熱した。粗混合物をDCMおよび水中で希釈した。有機層を分離し、
MgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、残渣を生じた。残渣を、分取LC(不定
形SiOH 15〜40μm、50g、Merck、移動相勾配:DCM100%からD
CM95%、MeOH5%)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固さ
せて、550mgの化合物C、ベージュ色の固体(56%)を生じた。
1,4−ジオキサン(25mL)中の化合物C(550mg、1.22mmol)の溶
液を、二酸化セレン(405mg、3.65mmol)で処理し、80℃で17時間撹拌
した。次に、反応混合物を濾過し、真空中で蒸発させて、640mgの褐色の固体を生じ
た。この固体をMeOH(15mL)に溶解させ、H2SO4(26μL、0.486m
mol)で処理した。反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈
し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、
580mgの化合物D、黄色の固体(96%)を生じた。
密閉管中で、THF(10mL)およびMeOH(10mL)中の化合物D(580m
g、1.17mmol)の溶液に、塩化カルシウム(519mg、4.67mmol)お
よびNaBH4(354mg、9.35mmol)を加えた。混合物を80℃で5分間加
熱した。室温に冷ました後、水およびDCMを加えた。有機層を分離し、MgSO4上で
乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、黄色の油を生じた。この油を、分取LC(不定
形SiOH 15〜40μm、80g、Grace、移動相勾配:DCM100%からD
CM92%、MeOH8%)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固さ
せて、195mgの化合物23、白色の固体(35%)を生じた。
a−化合物E(式(I’)の化合物)の合成:
2−メチル−2−ブタノール(2.5mL)中の4(100mg、0.26mmol)
および1,3−ジメチルウラシル(104mg、0.742mmol)の懸濁液に、ナト
リウムエトキシド(0.253mL、0.78mmol)を加えた。反応物を110℃で
一晩加熱し、室温に冷ました。水を混合物に加え、水層をDCMで抽出した。組み合わさ
れた有機層を、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸
発させて、120mgを得た。残渣を、分取LC(規則性SiOH 50μm、30gの
Merck、液体充填、移動相勾配:DCM100%からDCM90%、MeOH10%
)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、80mgの化合物E
、ベージュ色の粉末(70%)を生じた。融点=243℃(dsc)。
DCE(30mL)中の化合物E(1.31g、3.00mmol)の懸濁液に、SO
Cl2(2.18mL、30.0mmol)およびDMF(0.232mL、3.00m
mol)を加えた。反応混合物を100℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、真空中で蒸発さ
せた。残渣を、(3回)トルエンと同時蒸発させて、オレンジ色の固体を得て、それをE
t2O中で研和し、濾去して、1.21gの化合物F、オレンジ色の固体(88%)を得
た。
鋼製の密閉した反応器中で、MeOH(45mL)中の、化合物F(1.20g、2.
64mmol)と、Et3N(1.47mL、10.6mmol)との混合物に、Pd(
OAc)2(29.6mg、0.132mmol)および1,2−ビス(ジフェニルホス
フィノ)エタン(105mg、0.264mmol)を加えた。反応器を注意深く閉じ、
COで(3回)パージした。次に、反応物を、CO雰囲気(100psi)下で、100
℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、DCMで希釈し、シリカのパッドで濾過した
。シリカを濾液に加え、混合物を真空中で蒸発させて、残渣を生じた。残渣を、分取LC
(不定形SiOH 15〜40μm、120gのGrace、固体堆積物、移動相勾配:
ヘプタン50%、EtOAc50%からヘプタン30%、EtOAc70%)によって精
製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、1.00gの化合物G、オレンジ
色の固体(79%)を生じた。
密閉管中で、乾燥THF(6mL)および乾燥MeOH(6mL)中の化合物G(30
0mg、0.627mmol)の溶液に、塩化カルシウム(278mg、2.51mmo
l)およびNaBH4(190mg、5.02mmol)を加えた。混合物を110℃で
5分間加熱した。室温に冷ました後、水を加え、溶媒を真空中で除去した。DCMを残渣
に加え、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、43
4mgの黄色の油を生じた。この油を、分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、1
2gのGrace、移動相勾配:DCM100%からDCM90%、iPrOH10%)
によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、316mgの白色の固
体を生じた。この固体をバイアルに入れ、最小限のMeOH中で再結晶化した。冷却した
後、得られた固体を、(50℃で)2時間にわたって真空中で乾燥させて、269mgの
白色の固体を生じた。この固体をACNから再結晶化した。沈殿物をガラスフリット上で
濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。再結晶化を1回繰り返した。固体を、55℃で3時
間にわたって高真空中で乾燥させて、165mgの化合物24、白色の固体(58%)を
生じた。融点=199℃(DSC)。
a−化合物H(式(I’)の化合物)の合成:
ピルビン酸エチル(0.173mL、1.56mmol)と、N,N−ジメチルホルム
アミドジメチルアセテート(0.207mL、1.56mmol)との混合物を、100
℃で30分間加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、酢酸(5mL)および4(500
mg、1.30mmol)を加え、反応物を100℃で1時間加熱した。溶媒を真空中で
蒸発させ、残渣を、(3回)トルエンと同時蒸発させた。粗生成物をDCM中に取り込み
、NaHCO3の飽和溶液、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させ
て、365mgの暗黄色の油を得た。残渣を、分取LC(規則性SiOH 50μm、2
4gのGrace、液体充填、移動相勾配:DCM100%からDCM60%、EtOA
c40%)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、140mg
の化合物H、オレンジ色の粉末(22%)を生じた。融点=128℃および140℃ 多
形(DSC)。
EtOH(4mL)中の化合物H(110mg、0.223mmol)の懸濁液に、N
aBH4(16.9mg、0.447mmol)を加えた。反応物を80℃で1時間加熱
し、室温に冷ました。水を加え、混合物を蒸発乾固させた。次に、残渣をDCM中に取り
込み、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、152mgのベージ
ュ色の固体を得た。粗材料を、別のバッチ(同じ条件における反応剤としての30mgの
化合物Hを含む)と組み合わせて、分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、24g
のGrace Resolv、移動相勾配:DCM100%からDCM90%、MeOH
10%)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、60mgの化
合物25、薄いベージュ色の固体(46%)を生じた。融点=155℃(dsc)。
a−化合物J(式(I’)の化合物)の合成:
2MのTHF(8.07mL、16.1mmol)中の、メチルアミン中の化合物H(
386mg、0.807mmol)の混合物を、1時間[一定の保持時間]にわたって0
〜400Wの範囲の出力で、1つのシングルモードマイクロ波(Biotage Ini
tiator EXP 60)を用いて、120℃で加熱した。室温に冷ました後、混合
物を蒸発乾固させて、380mgの濃いオレンジ色の油を得た。粗混合物を、分取LC(
規則性SiOH 50μm、24gのGrace、固体試料、移動相:DCM100%か
らDCM90%、MeOH10%)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発
乾固させて、159mgの黄色の固体(41%)を生じた。この固体をEt2O中で研和
し、濾去し、乾燥させて、101mgの化合物J、黄色の固体(26%)を生じた。融点
=207℃(dsc)。
EtOH(2mL)中の化合物J(86mg、0.18mmol)の懸濁液に、NaB
H4(13.6mg、0.36mmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分間撹拌
し、次に、室温に冷ました。混合物を水でクエンチし、減圧下で蒸発乾固させた。粗混合
物をDCM中に取り込み、水、NaClの飽和溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、
真空中で蒸発させた。この油を、Et2Oおよびヘプタン中に取り込んだ。溶液を真空中
で蒸発させて、86mgの化合物26、薄いベージュ色の固体(99%)を得た。
N2下で乾燥THF(8.5mL)中の化合物26(343mg、0.712mmol
)の溶液に、BH3.THF(3.56mL、3.56mmol)を加えた。反応物を7
0℃で3時間撹拌し、室温に冷ました。次に、MeOHおよび3NのHClを注意深く加
え、混合物を一晩撹拌した。K2CO3の10%の溶液を、pH9になるまで加えた。溶
媒の蒸発の後、残渣を水およびDCM中に取り込んだ。水層をDCMで(3回)抽出した
。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸
発させて、336mgの黄色の固体を生じた。残渣を、分取LC(規則性SiOH 50
μm、12gのGrace、固体充填、移動相:DCM100%からDCM80%、Me
OH20%)によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、67mg
のオフホワイトの固体を生じた。固体を、逆相(固定相:X−Bridge−C18 5
μm 30*150mm、移動相勾配:70%のHCOONH4 0.5%のw/w水溶
液(pH=4.5)、30%のACNから100%のACN)によって精製した。純粋な
画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、15mgの化合物27(0.8HCOOH)をベ
ージュ色の固体(4%)として生じた。
の化学量論または酸含量の値は、実験により得られるものであり、使用される分析方法(
化合物27の場合、1H NMRを使用した)に応じて変化し得る。塩形態が示されてい
ない場合、化合物は、遊離塩基として得られた。遊離塩基の塩形態は、当業者に公知の典
型的な手順を用いて容易に得ることができる。
LCMS(液体クロマトグラフィー/質量分析法)
LCMSの基本手順
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定を、LCポンプ、ダイオードアレイ(D
AD)またはUV検出器および各方法で明記されるカラムを使用して実施した。必要に応
じて、さらなる検出器が含まれていた(下記の方法の表を参照)。
送った。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを得
るために、調整パラメータ(例えば、走査範囲、滞留時間・・・)を設定することは、当
業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ収集を行った。
表中で別段に規定されていない場合、報告される分子イオンは、[M+H]+(プロトン
化分子)および/または[M−H]−(脱プロトン化分子)に対応する。化合物が直接イ
オン化可能でない場合、付加物のタイプは規定される(すなわち、[M+NH4]+、[
M+HCOO]−など・・・)。複数の同位体パターン(例えば、Br、Cl)を有する
分子の場合、報告される値は、最低同位体質量に対して得られるものである。全ての結果
は、使用される方法に通常伴う実験の不確かさを伴って得られた。
BEH」は、架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッドを意味し、「HSS」は、高強
度シリカを意味し、「DAD」は、ダイオードアレイ検出器を意味する。
幾つかの化合物について、融点(m.p.)を、Mettler Toledo製のD
SC 1 STARe Systemを用いて測定した。融点を、350℃まで10℃/
分の温度勾配で測定した。融点は、ピーク値によって示される。
勾配逆三重共鳴(1H、13C、15N TXI)プローブヘッドを備え、プロトンに
ついて500MHzおよび炭素について125MHzで動作するBruker Avan
ce 500分光計を用いて、またはz勾配逆共鳴(1H、13C、SEI)プローブヘ
ッドを備え、プロトンについて400MHzで動作するBruker 400分光計を用
いて、NMRを行った。
Ros1酵素アッセイ
化合物を、白色384ウェルProxiplate plusプレート(Perkin
Elmer)に配置し、それに5μlの酵素混合物(0.5μg/mlのRos1酵素
、50mMのトリス−HCl pH7.5、1mMのEGTA、10mMのMgCl2、
0.01%のTween−20)および5μlの基質混合物(6μg/mlのIRS−T
ide[American Peptide Company]、20μMのATP、1
3.33μCi/mlのATP(アデノシン5’−三リン酸)P33、50mMのトリス
−HCl pH7.5、1mMのEGTA(エチレングリコール−ビス(2−アミノエチ
ルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸)、10mMのMgCl2、0.01%のT
ween−20)を加えた。室温で120分間のインキュベーションの後、2mg/ml
のストレプトアビジン結合ポリスチレンイメージングビーズ(Amersham Bio
sciences)を含有する10μlの反応停止緩衝液(5mMのEDTA、50μM
のATP、0.1%のBSA(ウシ血清アルブミン)、0.1%のTriton X−1
00、50mMのトリス−HCl pH7.5、1mMのEGTA、10mMのMgCl
2、0.01%のTween−20)を加え、室温で15分間インキュベートした。プレ
ートを、1500rpmで3分間遠心分離し、LEADseekerイメージングシステ
ム(GE)でシグナルを検出した。
害効果を測定し、それを用いて、IC50(M)およびpIC50(−logIC50)
値を計算した。
3つの異なる形態のRos1:野生型蛋白質、ゲートキーパー残基に突然変異を有する
蛋白質(L2026M)、およびクリゾチニブ(Xalkori(登録商標))による治
療に対して耐性になった患者に由来する腫瘍中で特定された突然変異を有する蛋白質(G
2032R)を含有するBa/F3細胞を用いて、このアッセイを行った。化合物を、1
00%のDMSO(ジメチルスルホキシド)に溶解させ、ポリスチレン製の、組織培養処
理された384ウェルプレートに噴霧した。20000個のBa/F3−Ros1細胞を
含有する50μlの体積の細胞培養培地(フェノールレッドフリーのRPMI−1640
、10%のFBS(ウシ胎仔血清)、2mMのL−グルタミン)を各ウェルに加え、プレ
ートを37℃および5%のCO2で培養器に入れた。
6、0.5mMのK4Fe(CN)6、0.15mMのResazurinおよび100
mMのリン酸緩衝液)をウェルに加え、37℃および5%のCO2で4時間インキュベー
トしてから、RFU(相対蛍光単位)(ex.540nm.、em.590nm.)を蛍
光プレートリーダーで測定した。
害効果を測定し、それを用いて、IC50(M)およびpIC50(−logIC50)
値を計算した。
0ng/mlのマウスIL−3の存在下で野生型蛋白質について行った。
180μlの細胞培養培地(RPMI−1640、10%のFBS、2mMのL−グル
タミン、10mMのHepes、1mMのピルビン酸ナトリウム、4.5g/Lのグルコ
ース、1.5g/Lの炭酸水素ナトリウム、25μg/mlのゲンタマイシン)中の約1
000個のHCC78非小細胞肺癌細胞を、96ウェルのポリスチレン製の、組織培養処
理されたプレートの各ウェルに播種し、37℃および5%のCO2でインキュベートした
。24時間後、化合物を、細胞培養培地中で希釈し、そこから20μlを、細胞を含有す
るウェルに加え、37℃および5%のCO2で4日間インキュベートした。テトラゾリウ
ム色素MTTの5mg/mlの溶液を、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)中で調製し、2
5μlを各ウェルに加えた。2時間後、培地を除去し、125μLの4/1 DMSO/
グリシン緩衝液(0.1Mのグリシン、0.1MのNaCl、pH10.5)と取り替え
てから、吸光度を538nmで測定した。
効果を測定し、それを用いて、EC50(M)およびpEC50(−logEC50)値
を計算した。
180μlの細胞培養培地(RPMI−1640、10%のFBS、2mMのL−グル
タミン、10mMのHepes、1mMのピルビン酸ナトリウム、4.5g/Lのグルコ
ース、1.5g/Lの炭酸水素ナトリウム、25μg/mlのゲンタマイシン)中の約2
0000個のHCC78非小細胞肺癌細胞を、96ウェルのポリスチレン製の、ポリ−D
−リジンで被覆されたプレートの各ウェルに播種し、37℃および5%のCO2でインキ
ュベートした。24時間後、化合物を細胞培養培地中で希釈し、そこから20μlを、細
胞を含有するウェルに加え、37℃および5%のCO2で4時間インキュベートした。培
地を除去し、TBS(トリス−緩衝生理食塩水)(50mMのトリス.HCl、pH7.
4、150mMのNaCl)中の100μlの5%のホルムアルデヒドを加え、室温で1
5分間インキュベートすることによって、細胞を固定した。ホルムアルデヒドを除去し、
室温で10分間にわたってメタノールと取り替え、その後、細胞を1%のTriton
X−100を含有するTBSで3回洗浄し、室温で1時間にわたってOdyssee(L
i−Cor)ブロッキングバッファー中でインキュベートした。次に、細胞を、室温で2
4時間にわたって、ブロッキングバッファー中で1/200に希釈されたRos pY2
274(cst−3078)に対する一次ウサギ抗体と共にインキュベートした。細胞を
、0.1%のTriton X−100を含有するTBSで3回洗浄し、室温で1時間に
わたって、ブロッキングバッファー中の蛍光色素Alexafluor 680にコンジ
ュゲートされた二次抗ウサギ抗体と共にインキュベートした。細胞を、0.1%のTri
ton X−100を含有するTBSで3回洗浄し、乾燥させた後、蛍光撮像装置(fl
uorescence imager)を用いて700nmでRFU(相対蛍光単位)を
測定した。
−6347)および二次抗体としてIRDye800cwにコンジュゲートされた抗ヤギ
抗体を用いて、同じ実験を行った。RFUを800nMで測定した。全Ros1検出から
のシグナルを用いて、Ros1pY2274値を正規化した。
果を測定し、それを用いて、IC50(M)およびpIC50(−logIC50)値を
計算した。
野生型またはL2026M突然変異体Ros1のいずれかを含有する約2×106個の
Ba/F3細胞を、NMRIヌードマウスの鼠径部に接種する。結果として生じる腫瘍が
250〜350mm3の大きさに達したら、マウスを、異なる治療群(群当たり8〜12
匹のマウス)に無作為に割り当てる。20%のシクロデキストリン中で製剤化された化合
物を、10日間にわたって、1日1回(QD)または1日2回(BID)、様々な用量で
強制経口投与によってマウスに投与する。通常、下式を用いて、治療の1日前および次に
試験の期間にわたって週に2回、腫瘍の大きさを、測径器による測定によって測定する:
腫瘍容積(mm3)=(a×b2/2)であり;式中、「a」は腫瘍の長さを表し、「b
」は腫瘍の幅を表す。治療/対照(T/C)比を、最終的な相対的な腫瘍容積の変化に基
づいて、試験の終了時に計算する。
RIヌードマウスの鼠径部に接種した。結果として生じる腫瘍が250〜350mm3の
大きさに達したら、マウスを、異なる治療群(群当たり8〜12匹のマウス)に無作為に
割り当てた。20%のシクロデキストリン中で製剤化された化合物を、10日間にわたっ
て、1日1回(QD)または1日2回(BID)(試験に使用される投与頻度については
以下の表を参照)、様々な用量で強制経口投与によってマウスに投与した。通常、下式を
用いて、治療の1日前および次に試験の期間にわたって週に2回、腫瘍の大きさを、測径
器による測定によって測定した:腫瘍容積(mm3)=(a×b2/2)であり;式中、
「a」は腫瘍の長さを表し、「b」は腫瘍の幅を表す。治療/対照(T/C)比を、最終
的な相対的な腫瘍容積の変化に基づいて、試験の終了時に計算した。
これらの例全体を通して使用される「有効成分」(a.i.)は、その任意の互変異性
体または立体異性体型を含む式(I)または(I’)の化合物、またはそのN−オキシド
、薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物;特に例示した化合物のいずれか1つに関
する。
1.錠剤
有効成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
乳糖 30mg
タルカム 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
馬鈴薯デンプン 加えて200mgとする
水性懸濁液を、経口投与用に、1ミリリットル当たり1〜5mgの有効成分、50mg
のナトリウムカルボキシメチルセルロース、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgの
ソルビトールおよび水1mlまでを含有するように調製する。
非経口組成物を、0.9%のNaCl溶液またはプロピレングリコールの10体積%の
水溶液中、1.5%(重量/体積)の有効成分を撹拌して調製する。
有効成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 加えて100gとする
以下の態様が提供され得る。
[1] 式(I)
y 1 は、CR 7a またはNであり;
y 2 は、CHまたはNであり;
R 7a は、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり;
R 7 は、水素、−NH 2 、−NHCH 3 、−NH(CH 2 CH 3 )、メチル、−CH 2 OH、ハロまたはシアノであり;
またはy 1 がCR 7a を表す場合、このR 7a は、隣接する炭素原子上のR 7 と一緒になって、−CH=CH−NH−または−N=CH−NH−を形成することができ;
Xは、−CR 1 R 1a −または共有結合であり;
R 1 は、水素またはC 1〜6 アルキルであり;
R 1a は、水素;C 1〜6 アルキル;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキル;1つの−NR 9a R 9b で置換されたC 1〜6 アルキル;または−C(=O)−NR 9a R 9b であり;
R 2a は、水素;C 1〜6 アルキル;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキル;または−NR 9a R 9b 、シアノおよびC 1〜4 アルキルオキシからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC 1〜6 アルキルであり;
R 2b は、水素またはC 1〜6 アルキルであり;または
R 2a およびR 2b は、一緒になって、−CH 2 −CH 2 −、−CH 2 −NR 2c −CH 2 −、−CH 2 −CH 2 −CH 2 −、−CH 2 −O−CH 2 −、−CH 2 −CH 2 −CH 2− CH 2 −、−CH 2 −CH 2 −NR 2c −CH 2 −または=Oを形成し;
R 2c は、水素;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたC 1〜4 アルキル;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキル;C 1〜6 アルキルオキシ;1つのシアノ基で置換されたC 1〜6 アルキル;または1つの−NR 9a R 9b で置換されたC 1〜6 アルキルであり;
R 3 は、水素;C 1〜6 アルキル;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つのC 1〜6 アルキルオキシで置換されたC 1〜6 アルキル;または1つのR 11 で置換されたC 1〜6 アルキルであり;
R 4a は、水素;C 1〜6 アルキル;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つのC 1〜6 アルキルオキシで置換されたC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたC 1〜6 アルキルカルボニル−;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキルカルボニル−;R 10a R 10b N−C 1〜6 アルキルカルボニル−;C 1〜6 アルキル−O−カルボニル−;C 1〜6 アルキルカルボニルオキシ−;1つのR 11 で置換されたC 1〜6 アルキル;1つの−NR 10a R 10b で任意選択的に置換されたC 1〜6 アルキルオキシ;C 2〜6 アルケニル;C 2〜6 アルキニル;ヒドロキシC 2〜6 アルケニル;ヒドロキシC 2〜6 アルキニル;C 1〜6 アルキルオキシC 2〜6 アルケニル;C 1〜6 アルキルオキシC 2〜6 アルキニル;1つの−NR 10a R 10b で置換されたC 2〜6 アルケニル;1つの−NR 10a R 10b で置換されたC 2〜6 アルキニル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つの−NR 10 R 10b で置換されたC 1〜6 アルキル;−C 1〜6 アルキル−C(R 13 )=N−O−R 13 ;−S(=O) 2 −C 1〜6 アルキル;−S(=O) 2 −NR 9a R 9b ;1つの−(C=O)−R 14 で置換されたC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つのR 14 で置換されたC 1〜6 アルキル;1つのR 14 で置換されたC 1〜6 アルキル;1つのR 14 で置換されたC 2〜6 アルケニル;1つのR 14 で置換されたC 2〜6 アルキニル;またはR 14 であり;
R 4b は水素であり;または
R 4a およびR 4b は、一緒になって=Oを形成し;
Yは、−O−または−C(=O)−であり;
Zは、−CHR 6 −または−CH 2 −C≡C−であり;
R 6 は、水素;C 1〜4 アルキル−O−カルボニル−;C 1〜4 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜4 アルキル;1つの−NR 9a R 9b で置換されたC 1〜4 アルキル;または−C(=O)−NR 9a R 9b であり;
環Aは、フェニルまたは6員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含み;前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、1つまたは2つのR 8 置換基で任意選択的に置換され;
各R 8 は、独立に、水素;C 1〜4 アルキルオキシ;ヒドロキシル;シアノ;C 1〜4 アルキルまたはハロであり;
または前記Y−Z置換基を有する前記原子に隣接する原子上のR 8 置換基は、Zの前記R 6 置換基と一緒になってもよく、それによって、環Aは、Y−Zと一緒に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)または(a−4):
R 10a およびR 10b は、それぞれ独立に、水素;C 1〜4 アルキル;シアノC 1〜6 アルキル;1つのNR 9a R 9b で置換されたC 1〜6 アルキル;1つの−C(=O)−NR 9 aR 9b で置換されたC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたC 1〜6 アルキルオキシ;C 1〜6 アルキルオキシC 1〜6 アルキル(ここで、各C 1〜6 アルキルは、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される);R 14 ;1つのR 14 で置換されたC 1〜6 アルキル;−(C=O)−R 14 ;C 1〜6 アルキルカルボニル−;C 1〜6 アルキル−O−カルボニル−;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキルカルボニル−;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキル;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキルカルボニル−;1つの−Si(CH 3 ) 3 で置換されたC 1〜6 アルキル;1つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された−S(=O) 2 −C 1〜6 アルキル;−S(=O) 2 −NR 9a R 9b ;1つの−S(=O) 2 −C 1〜6 アルキルで置換されたC 1〜6 アルキル(ここで、−S(=O) 2 −C 1〜6 アルキルは、1つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される);1つの−S(=O) 2 −NR 9a R 9b で置換されたC 1〜6 アルキル;1つの−NH−S(=O) 2 −C 1〜6 アルキルで置換されたC 1〜6 アルキル(ここで、−NH−S(=O) 2 −C 1〜6 アルキルは、炭素原子上で、1つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される);1つの−NH−S(=O) 2 −NR 9a R 9b で置換されたC 1〜6 アルキル;モノハロまたはポリハロC 1〜4 アルキル;または1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜4 アルキルを表し;
R 11 は、シアノ;−NR 10a R 10b ;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたC 1〜6 アルキルオキシ;−S(=O) 2 −C 1〜6 アルキル;−S(=O) 2 −NR 9a R 9b ;−NR 13 −S(=O) 2 −C 1〜6 アルキル;−NR 13 −S(=O) 2 −NR 9a R 9b ;C 1〜6 アルキルカルボニルオキシ−;−C(=O)−NR 10a R 10b ;−O−C(=O)−NR 10a R 10b ;−COOH;−P(=O)(OH) 2 ;または−P(=O)(O−C 1〜4 アルキル) 2 であり;
R 12 は、−NR 9a R 9b 、C 1〜6 アルキルオキシ、またはシアノであり;
R 13 は、水素またはC 1〜4 アルキルであり;
R 14 は、C 3〜8 シクロアルキル;またはオキソ、C 1〜4 アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキルオキシおよびNR 9a R 9b からなる群から選択される1、2または3つの置換基で任意選択的に置換された4、5または6員の飽和ヘテロシクリルであり;
x 1 は、CR 5a またはNであり;
x 2 は、CR 5b またはNであり;
x 3 は、CR 5c またはNであり;
各R 15 は、独立に、水素、メチル、ハロ、C 1〜4 アルキルオキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され;
R 5a およびR 5c は、それぞれ独立に、水素;ヒドロキシル;シアノ;ハロ;C 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキル;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキル;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキルオキシ;1つの−NR 9a R 9b で置換されたC 1〜6 アルキル;1つのシアノで置換されたC 1〜6 アルキル;C 1〜6 アルキルオキシC 1〜6 アルキル(ここで、前記C 1〜6 アルキル基のそれぞれは、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される);C 2〜6 アルケニル;C 1〜6 アルキル−O−カルボニル−;C 1〜6 アルキルオキシ;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキルオキシ;C 1〜6 アルキルオキシC 1〜6 アルキルオキシ(ここで、前記C 1〜6 アルキル基のそれぞれは、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される);1つのシアノで置換されたC 1〜6 アルキルオキシ;および1つの−NR 9a R 9b で置換されたC 1〜6 アルキルオキシからなる群から選択され;
R 5b は、水素;C 1〜6 アルキル;1つのシアノで任意選択的に置換されたC 3〜6 シクロアルキル;ヒドロキシル;シアノ;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキルオキシ;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜4 アルキル;C 2〜6 アルケニル;C 1〜4 アルキルオキシ;−Si(CH 3 ) 3 ;1つのR 12 で置換されたC 1〜6 アルキル;C 1〜6 アルキル−O−カルボニル−;または1つのR 12 で置換されたC 1〜6 アルキルオキシである]
またはそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
[2] y 1 は、CR 7a またはNであり;
y 2 はCHであり;
R 7a は水素であり;
R 7 は、水素、−NH 2 、−CH 2 OH、ハロまたはシアノであり;
またはy 1 がCR 7a を表す場合、このR 7a は、隣接する炭素原子上のR 7 と一緒になって、−CH=CH−NH−を形成することができ;
Xは−CR 1 R 1a −であり;
R 1 は、水素またはC 1〜6 アルキルであり;
R 1a は水素であり;
R 2a は、水素;C 1〜6 アルキル;1つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキル;または−NR 9a R 9b からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC 1〜6 アルキルであり;
R 2b は水素であり;または
R 2a およびR 2b は、一緒になって、−CH 2 −CH 2 −、−CH 2 −NR 2c −CH 2 −または=Oを形成し;
R 2c は、水素;または1つの−NR 9a R 9b で置換されたC 1〜6 アルキルであり;
R 3 は、水素;C 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つのC 1〜6 アルキルオキシで置換されたC 1〜6 アルキル;または1つのR 11 で置換されたC 1〜6 アルキルであり;
R 4a は、水素;C 1〜6 アルキル;1つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキル;または1つのR 11 で置換されたC 1〜6 アルキルであり;
R 4b は水素であり;または
R 4a およびR 4b は、一緒になって=Oを形成し;
Yは、−O−または−C(=O)−であり;
Zは、−CHR 6 −または−CH 2 −C≡C−であり;
R 6 は、水素;C 1〜4 アルキル−O−カルボニル−;C 1〜4 アルキル;1つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜4 アルキル;1つの−NR 9a R 9b で置換されたC 1〜4 アルキル;
または−C(=O)−NR 9a R 9b であり;
環Aは、フェニルまたは6員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含み;前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、1つまたは2つのR 8 置換基で任意選択的に置換され;
各R 8 は、独立に、水素;C 1〜4 アルキルオキシ;シアノ;またはハロであり;
または前記Y−Z置換基を有する前記原子に隣接する原子上のR 8 置換基は、Zの前記R 6 置換基と一緒になってもよく、それによって、環Aは、Y−Zと一緒に、式(a−1a)、(a−2a)、(a−3a)、(a−4a)または(a−4b):
R 10a およびR 10b は、それぞれ独立に、水素;C 1〜4 アルキル;C 1〜6 アルキル−O−カルボニル−;モノハロまたはポリハロC 1〜4 アルキル;または1つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜4 アルキルを表し;
R 11 は、シアノ;−NR 10a R 10b ;1つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたC 1〜6 アルキルオキシ;−S(=O) 2 −C 1〜6 アルキル;C 1〜6 アルキルカルボニルオキシ−;−C(=O)−NR 10a R 10b ;−COOH;または−P(=O)(O−C 1〜4 アルキル) 2 であり;
R 12 は、−NR 9a R 9b 、C 1〜6 アルキルオキシ、またはシアノであり;
R 13 は、水素またはC 1〜4 アルキルであり;
R 14 は、オキソおよびC 1〜4 アルキルからなる群から選択される1、2または3つの置換基で任意選択的に置換された5員の飽和ヘテロシクリルであり;
x 1 は、CR 5a またはNであり;
x 2 はCR 5b であり;
x 3 は、CR 5c またはNであり;
各R 15 は、独立に、水素、メチル、ハロ、およびC 1〜4 アルキルオキシからなる群から選択され;
R 5a およびR 5c は、それぞれ独立に、水素;ヒドロキシル;シアノ;ハロ;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキル;1つの−NR 9a R 9b で置換されたC 1〜6 アルキル;C 1〜6 アルキルオキシC 1〜6 アルキル;C 1〜6 アルキルオキシ;1つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキルオキシ;およびC 1〜6 アルキルオキシC 1〜6 アルキルオキシからなる群から選択され;
R 5b は、水素;C 1〜6 アルキル;1つのシアノで任意選択的に置換されたC 3〜6 シクロアルキル;シアノ;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキルオキシ;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキル;1つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜4 アルキル;C 2〜6 アルケニル;C 1〜4 アルキルオキシ;−Si(CH 3 ) 3 ;1つのR 12 で置換されたC 1〜6 アルキル;またはC 1〜6 アルキル−O−カルボニル−である、上記[1]に記載の化合物。
[3] y 1 は、CR 7a またはNであり;
y 2 はCHであり;
R 7a は水素であり;
R 7 は水素であり;
Xは、−CR 1 R 1a −または共有結合であり;
R 1 は水素であり;
R 1a は、水素;1つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキル;1つの−NR 9a R 9b で置換されたC 1〜6 アルキル;または−C(=O)−NR 9a R 9b であり;
R 2a は水素であり;
R 2b は水素であり;
R 3 は、水素;1つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキルであり;
R 4a は、水素;C 1〜6 アルキル;1つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキル;または1つのR 11 で置換されたC 1〜6 アルキルであり;
R 4b は水素であり;または
R 4a およびR 4b は、一緒になって=Oを形成し;
Yは−O−であり;
Zは−CHR 6 −であり;
R 6 は水素であり;
環Aは、フェニルまたは6員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含み;前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、1つまたは2つのR 8 置換基で任意選択的に置換され;
各R 8 は、独立に、水素;シアノ;またはハロであり;
R 9a およびR 9b は、それぞれ独立に、水素;C 1〜4 アルキルを表し;
R 10a およびR 10b は、それぞれ、水素を表し;
R 11 は−NR 10a R 10b であり;
x 1 はCR 5a であり;x 2 はCR 5b であり;x 3 はCR 5c であり;
各R 15 は、独立に、水素およびハロからなる群から選択され;
R 5a およびR 5c は、それぞれ独立に、水素;シアノ;ハロ;および1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキルからなる群から選択され;
R 5b は、C 1〜6 アルキルまたはC 3〜6 シクロアルキルである、上記[1]に記載の化合物。
[4] y 1 はCHであり;y 2 はCHであり;R 7 は水素であり;Xは共有結合であり;R 2a は水素であり;R 2b は水素であり;
R 3 は、水素、または1つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキルであり;
R 4a は水素であり;R 4b は水素であり;
Yは−O−であり;
Zは−CHR 6 −であり;R 6 は水素であり;
環Aは、1つのR 8 置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
各R 8 は、独立に、水素またはハロであり;
x 1 はCHであり;x 2 はCR 5b であり;x 3 はCHであり;
各R 15 は水素であり;
R 5b は、C 1〜6 アルキルまたはC 3〜6 シクロアルキルである、上記[1]に記載の化合物。
[5] 環Aは、フェニルまたは6員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含み;前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、1つまたは2つのR 8 置換基で任意選択的に置換され;
各R 8 は、独立に、水素;C 1〜4 アルキルオキシ;ヒドロキシル;シアノ;またはハロである、上記[1]に記載の化合物。
[6] 環Aは、フェニルまたは6員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含み;前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、1つまたは2つのR 8 置換基で任意選択的に置換され;
各R 8 は、独立に、水素;C 1〜4 アルキルオキシ;ヒドロキシル;シアノ;またはハロである、上記[5]に記載の化合物。
[7] R 8 は水素である、上記[1]に記載の化合物。
[8] x 1 およびx 3 はCHであり;x 2 はCR 5b であり;R 5b はイソプロピルである、上記[1]に記載の化合物。
[9] y 1 およびy 2 はCHである、上記[1]に記載の化合物。
[10] 式(I’)
y 1 は、CR 7a またはNであり;
y 2 は、CHまたはNであり;
R 7a は、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり;
R 7 は、水素、−NH 2 、−NHCH 3 、−NH(CH 2 CH 3 )、メチル、−CH 2 OH、ハロまたはシアノであり;
またはy 1 がCR 7a を表す場合、このR 7a は、隣接する炭素原子上のR 7 と一緒になって、−CH=CH−NH−または−N=CH−NH−を形成することができ;
Xは−CR 1a −であり;
R 1a は、水素;C 1〜6 アルキル;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキル;1つの−NR 9a R 9b で置換されたC 1〜6 アルキル;−C(=O)−NR 9a R 9b ;またはC 1〜6 アルキル−O−カルボニル−であり;
R 2a は、水素;C 1〜6 アルキル;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキル;C 1〜6 アルキルオキシカルボニル;
または−NR 9a R 9b 、シアノおよびC 1〜4 アルキルオキシからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC 1〜6 アルキルであり;
R 4a は、水素;ハロ;C 1〜6 アルキル;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つのC 1〜6 アルキルオキシで置換されたC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたC 1〜6 アルキルカルボニル−;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキルカルボニル−;R 10a R 10b N−C 1〜6 アルキルカルボニル−;C 1〜6 アルキル−O−カルボニル−;C 1〜6 アルキルカルボニルオキシ−;1つのR 11 で置換されたC 1〜6 アルキル;1つの−NR 10a R 10b で任意選択的に置換されたC 1〜6 アルキルオキシ;C 2〜6 アルケニル;C 2〜6 アルキニル;ヒドロキシC 2〜6 アルケニル;ヒドロキシC 2〜6 アルキニル;C 1〜6 アルキルオキシC 2〜6 アルケニル;C 1〜6 アルキルオキシC 2〜6 アルキニル;1つの−NR 10a R 10b で置換されたC 2〜6 アルケニル;1つの−NR 10a R 10b で置換されたC 2〜6 アルキニル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つの−NR 10 R 10b で置換されたC 1〜6 アルキル;−C 1〜6 アルキル−C(R 13 )=N−O−R 13 ;−S(=O) 2 −C 1〜6 アルキル;−S(=O) 2 −NR 9a R 9b ;1つの−(C=O)−R 14 で置換されたC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つのR 14 で置換されたC 1〜6 アルキル;1つのR 14 で置換されたC 1〜6 アルキル;1つのR 14 で置換されたC 2〜6 アルケニル;1つのR 14 で置換されたC 2〜6 アルキニル;またはR 14 であり;
R 4b およびR 3 は、一緒になって、結合を形成し;
またはR 4a およびR 4b は、一緒に=Oを形成し、その場合、R 3 は、水素;C 1〜6 アルキル;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つのC 1〜6 アルキルオキシで置換されたC 1〜6 アルキル;または1つのR 11 で置換されたC 1〜6 アルキルであり;
Yは、−O−または−C(=O)−であり;
Zは、−CHR 6 −または−CH 2 −C≡C−であり;
R 6 は、水素;C 1〜4 アルキル−O−カルボニル−;C 1〜4 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜4 アルキル;1つの−NR 9a R 9b で置換されたC 1〜4 アルキル;または−C(=O)−NR 9a R 9b であり;
環Aは、フェニルまたは6員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含み;前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、1つまたは2つのR 8 置換基で任意選択的に置換され;
各R 8 は、独立に、水素;C 1〜4 アルキルオキシ;ヒドロキシル;シアノ;C 1〜4 アルキルまたはハロであり;
または前記Y−Z置換基を有する前記原子に隣接する原子上のR 8 置換基は、Zの前記R 6 置換基と一緒になって、それによって、環Aは、Y−Zと一緒に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)または(a−4):
R 10a およびR 10b は、それぞれ独立に、水素;C 1〜4 アルキル;シアノC 1〜6 アルキル;1つのNR 9a R 9b で置換されたC 1〜6 アルキル;1つの−C(=O)−NR 9 aR 9b で置換されたC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたC 1〜6 アルキルオキシ;C 1〜6 アルキルオキシC 1〜6 アルキル(ここで、各C 1〜6 アルキルは、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される);R 14 ;1つのR 14 で置換されたC 1〜6 アルキル;−(C=O)−R 14 ;C 1〜6 アルキルカルボニル−;C 1〜6 アルキル−O−カルボニル−;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキルカルボニル−;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキル;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキルカルボニル−;1つの−Si(CH 3 ) 3 で置換されたC 1〜6 アルキル;1つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された−S(=O) 2 −C 1〜6 アルキル;−S(=O) 2 −NR 9a R 9b ;1つの−S(=O) 2 −C 1〜6 アルキルで置換されたC 1〜6 アルキル(ここで、−S(=O) 2 −C 1〜6 アルキルは、1つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される);1つの−S(=O) 2 −NR 9a R 9b で置換されたC 1〜6 アルキル;1つの−NH−S(=O) 2 −C 1〜6 アルキルで置換されたC 1〜6 アルキル(ここで、−NH−S(=O) 2 −C 1〜6 アルキルは、炭素原子上で、1つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される);1つの−NH−S(=O) 2 −NR 9a R 9b で置換されたC 1〜6 アルキル;モノハロまたはポリハロC 1〜4 アルキル;または1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜4 アルキルを表し;
R 11 は、シアノ、−NR 10a R 10b ;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたC 1〜6 アルキルオキシ;−S(=O) 2 −C 1〜6 アルキル;−S(=O) 2 −NR 9a R 9b ;−NR 13 −S(=O) 2 −C 1〜6 アルキル;−NR 13 −S(=O) 2 −NR 9a R 9b ;C 1〜6 アルキルカルボニルオキシ−;−C(=O)−NR 10a R 10b ;−O−C(=O)−NR 10a R 10b ;−COOH、−P(=O)(OH) 2 ;または−P(=O)(O−C 1〜4 アルキル) 2 であり;
R 12 は、−NR 9a R 9b 、C 1〜6 アルキルオキシ、またはシアノであり;
R 13 は、水素またはC 1〜4 アルキルであり;
R 14 は、C 3〜8 シクロアルキル;またはオキソ、C 1〜4 アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキルオキシおよびNR 9a R 9b からなる群から選択される1、2または3つの置換基で任意選択的に置換された4、5または6員の飽和ヘテロシクリルであり;
x 1 は、CR 5a またはNであり;
x 2 は、CR 5b またはNであり;
x 3 は、CR 5c またはNであり;
各R 15 は、独立に、水素、メチル、ハロ、C 1〜4 アルキルオキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され;
R 5a およびR 5c は、それぞれ独立に、水素;ヒドロキシル;シアノ;ハロ;C 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキル;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキル;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキルオキシ;1つの−NR 9a R 9b で置換されたC 1〜6 アルキル;1つのシアノで置換されたC 1〜6 アルキル;C 1〜6 アルキルオキシC 1〜6 アルキル(ここで、前記C 1〜6 アルキル基のそれぞれは、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される);C 2〜6 アルケニル;C 1〜6 アルキル−O−カルボニル−;C 1〜6 アルキルオキシ;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜6 アルキルオキシ;C 1〜6 アルキルオキシC 1〜6 アルキルオキシ(ここで、前記C 1〜6 アルキル基のそれぞれは、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される);1つのシアノで置換されたC 1〜6 アルキルオキシ;および1つの−NR 9a R 9b で置換されたC 1〜6 アルキルオキシからなる群から選択され;
R 5b は、水素;C 1〜6 アルキル;1つのシアノで任意選択的に置換されたC 3〜6 シクロアルキル;ヒドロキシル;シアノ;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキルオキシ;モノハロまたはポリハロC 1〜6 アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC 1〜4 アルキル;C 2〜6 アルケニル;C 1〜4 アルキルオキシ;−Si(CH 3 ) 3 ;1つのR 12 で置換されたC 1〜6 アルキル;C 1〜6 アルキル−O−カルボニル−;または1つのR 12 で置換されたC 1〜6 アルキルオキシである]
またはそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
[11] y 1 はCHであり;y 2 はCHであり;
R 7 は水素であり;
Xは−CR 1a −であり;
R 1a は、水素;−C(=O)−NR 9a R 9b ;またはC 1〜6 アルキル−O−カルボニル−であり;
R 2a は水素であり;
R 4a は、水素;ハロ;C 1〜6 アルキル;またはC 1〜6 アルキル−O−カルボニル−であり;
R 4b およびR 3 は、一緒になって、結合を形成し;または
R 4a およびR 4b は、一緒に=Oを形成し、その場合、R 3 は水素であり;
Yは−O−であり;Zは−CHR 6 −であり;R 6 は水素であり;
環Aは、1つまたは2つのR 8 置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
各R 8 は、独立に、水素;またはハロであり;
R 9a およびR 9b は、それぞれ独立に、水素;またはC 1〜4 アルキルを表し;
x 1 はCR 5a であり;x 2 はCR 5b であり;x 3 はCR 5c であり;
各R 15 は水素であり;
R 5a およびR 5c は水素であり;R 5b はC 1〜6 アルキルである、上記[10]に記載の化合物。
[12] 薬学的に許容される担体と、有効成分として、治療有効量の、上記[1]〜[11]のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
[13] 薬剤として使用するための、上記[1]〜[11]のいずれか一項に記載の化合物。
[14] 非小細胞肺癌(具体的に腺癌)、胆管癌、膠芽細胞腫、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、乳癌および慢性骨髄性白血病から選択される疾病または状態の治療または予防に使用するための、上記[1]〜[11]のいずれか一項に記載の化合物。
[15] 前記疾病または状態が、非小細胞肺癌、胆管癌、および多形性膠芽腫から選択される、上記[11]に記載の化合物。
Claims (16)
- 式(I)
y1は、CR7aまたはNであり;
y2は、CHまたはNであり;
R7aは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり;
R7は、水素、−NH2、−NHCH3、−NH(CH2CH3)、メチル、−CH2OH、ハロまたはシアノであり;
またはy1がCR7aを表す場合、このR7aは、隣接する炭素原子上のR7と一緒になって、−CH=CH−NH−または−N=CH−NH−を形成することができ;
Xは、−CR1R1a−または共有結合であり;
R1は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R1aは、水素;C1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;または−C(=O)−NR9aR9bであり;
R2aは、水素;C1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;または−NR9aR9b、シアノおよびC1〜4アルキルオキシからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキルであり;
R2bは、水素またはC1〜6アルキルであり;または
R2aおよびR2bは、一緒になって、−CH2−CH2−、−CH2−NR2c−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−NR2c−CH2−または=Oを形成し;
R2cは、水素;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシ;1つのシアノ基で置換されたC1〜6アルキル;または1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキルであり;
R3 は、水素;C1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つのC1〜6アルキルオキシで置換されたC1〜6アルキル;または1つのR11で置換されたC1〜6アルキルであり;
R 4aは、水素;C1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つのC1〜6アルキルオキシで置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルカルボニル−;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルカルボニル−;R10aR10bN−C1〜6アルキルカルボニル−;C1〜6アルキル−O−カルボニル−;C1〜6アルキルカルボニルオキシ−;1つのR11で置換されたC1〜6アルキル;1つの−NR10aR10bで任意選択的に置換されたC1〜6アルキルオキシ;C2〜6アルケニル;C2〜6アルキニル;ヒドロキシC2〜6アルケニル;ヒドロキシC2〜6アルキニル;C1〜6アルキルオキシC2〜6アルケニル;C1〜6アルキルオキシC2〜6アルキニル;1つの−NR10aR10bで置換されたC2〜6アルケニル;1つの−NR10aR10bで置換されたC2〜6アルキニル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つの−NR10R10bで置換されたC1〜6アルキル;−C1〜6アルキル−C(R13)=N−O−R13;−S(=O)2−C1〜6アルキル;−S(=O)2−NR9aR9b;1つの−(C=O)−R14で置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つのR14で置換されたC1〜6アルキル;1つのR14で置換されたC1〜6アルキル;1つのR14で置換されたC2〜6アルケニル;1つのR14で置換されたC2〜6アルキニル;またはR14であり;
R4bは水素であり;または
R4aおよびR4bは、一緒になって=Oを形成し;
Yは、−O−または−C(=O)−であり;
Zは、−CHR6−または−CH2−C≡C−であり;
R6は、水素;C1〜4アルキル−O−カルボニル−;C1〜4アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキル;1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜4アルキル;または−C(=O)−NR9aR9bであり;
環Aは、フェニルまたは6員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含み;前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、1つまたは2つのR8置換基で任意選択的に置換され;
各R8は、独立に、水素;C1〜4アルキルオキシ;ヒドロキシル;シアノ;C1〜4アルキルまたはハロであり;
または前記Y−Z置換基を有する前記原子に隣接する原子上のR8置換基は、Zの前記R6置換基と一緒になってもよく、それによって、環Aは、Y−Zと一緒に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)または(a−4):
R10aおよびR10bは、それぞれ独立に、水素;C1〜4アルキル;シアノC1〜6アルキル;1つのNR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;1つの−C(=O)−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル(ここで、各C1〜6アルキルは、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される);R14;1つのR14で置換されたC1〜6アルキル;−(C=O)−R14;C1〜6アルキルカルボニル−;C1〜6アルキル−O−カルボニル−;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロC1〜6アルキルカルボニル−;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルカルボニル−;1つの−Si(CH3)3で置換されたC1〜6アルキル;1つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された−S(=O)2−C1〜6アルキル;−S(=O)2−NR9aR9b;1つの−S(=O)2−C1〜6アルキルで置換されたC1〜6アルキル(ここで、−S(=O)2−C1〜6アルキルは、1つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される);1つの−S(=O)2−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;1つの−NH−S(=O)2−C1〜6アルキルで置換されたC1〜6アルキル(ここで、−NH−S(=O)2−C1〜6アルキルは、炭素原子上で、1つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される);1つの−NH−S(=O)2−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜4アルキル;または1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R11は、シアノ;−NR10aR10b;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルオキシ;−S(=O)2−C1〜6アルキル;−S(=O)2−NR9aR9b;−NR13−S(=O)2−C1〜6アルキル;−NR13−S(=O)2−NR9aR9b;C1〜6アルキルカルボニルオキシ−;−C(=O)−NR10aR10b;−O−C(=O)−NR10aR10b;−COOH;−P(=O)(OH)2;または−P(=O)(O−C1〜4アルキル)2であり;
R12は、−NR9aR9b、C1〜6アルキルオキシ、またはシアノであり;
R13は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R14は、C3〜8シクロアルキル;またはオキソ、C1〜4アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜6アルキルオキシおよびNR9aR9bからなる群から選択される1、2または3つの置換基で任意選択的に置換された4、5または6員の飽和ヘテロシクリルであり;
x1は、CR5aまたはNであり;
x2は、CR5bまたはNであり;
x3は、CR5cまたはNであり;
各R15は、独立に、水素、メチル、ハロ、C1〜4アルキルオキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され;
R5aおよびR5cは、それぞれ独立に、水素;ヒドロキシル;シアノ;ハロ;C1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルオキシ;1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;1つのシアノで置換されたC1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル(ここで、前記C1〜6アルキル基のそれぞれは、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される);C2〜6アルケニル;C1〜6アルキル−O−カルボニル−;C1〜6アルキルオキシ;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキルオキシ(ここで、前記C1〜6アルキル基のそれぞれは、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される);1つのシアノで置換されたC1〜6アルキルオキシ;および1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキルオキシからなる群から選択され;
R5bは、水素;C1〜6アルキル;1つのシアノで任意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキル;ヒドロキシル;シアノ;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルオキシ;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキル;C2〜6アルケニル;C1〜4アルキルオキシ;−Si(CH3)3;1つのR12で置換されたC1〜6アルキル;C1〜6アルキル−O−カルボニル−;または1つのR12で置換されたC1〜6アルキルオキシである]
またはそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。 - y1は、CR7aまたはNであり;
y2はCHであり;
R7aは水素であり;
R7は、水素、−NH2、−CH2OH、ハロまたはシアノであり;
またはy1がCR7aを表す場合、このR7aは、隣接する炭素原子上のR7と一緒になって、−CH=CH−NH−を形成することができ;
Xは−CR1R1a−であり;
R1は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R1aは水素であり;
R2aは、水素;C1〜6アルキル;1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;または−NR9aR9bからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキルであり;
R2bは水素であり;または
R2aおよびR2bは、一緒になって、−CH2−CH2−、−CH2−NR2c−CH2−または=Oを形成し;
R2cは、水素;または1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキルであり;
R3は、水素;C1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つのC1〜6アルキルオキシで置換されたC1〜6アルキル;または1つのR11で置換されたC1〜6アルキルであり;
R4aは、水素;C1〜6アルキル;1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;または1つのR11で置換されたC1〜6アルキルであり;
R4bは水素であり;または
R4aおよびR4bは、一緒になって=Oを形成し;
Yは、−O−または−C(=O)−であり;
Zは、−CHR6−または−CH2−C≡C−であり;
R6は、水素;C1〜4アルキル−O−カルボニル−;C1〜4アルキル;1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキル;1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜4アルキル;
または−C(=O)−NR9aR9bであり;
環Aは、フェニルまたは6員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含み;前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、1つまたは2つのR8置換基で任意選択的に置換され;
各R8は、独立に、水素;C1〜4アルキルオキシ;シアノ;またはハロであり;
または前記Y−Z置換基を有する前記原子に隣接する原子上のR8置換基は、Zの前記R6置換基と一緒になってもよく、それによって、環Aは、Y−Zと一緒に、式(a−1a)、(a−2a)、(a−3a)、(a−4a)または(a−4b):
R10aおよびR10bは、それぞれ独立に、水素;C1〜4アルキル;C1〜6アルキル−O−カルボニル−;モノハロまたはポリハロC1〜4アルキル;または1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R11は、シアノ;−NR10aR10b;1つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルオキシ;−S(=O)2−C1〜6アルキル;C1〜6アルキルカルボニルオキシ−;−C(=O)−NR10aR10b;−COOH;または−P(=O)(O−C1〜4アルキル)2であり;
R12は、−NR9aR9b、C1〜6アルキルオキシ、またはシアノであり;
R13は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R14は、オキソおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される1、2または3つの置換基で任意選択的に置換された5員の飽和ヘテロシクリルであり;
x1は、CR5aまたはNであり;
x2はCR5bであり;
x3は、CR5cまたはNであり;
各R15は、独立に、水素、メチル、ハロ、およびC1〜4アルキルオキシからなる群から選択され;
R5aおよびR5cは、それぞれ独立に、水素;ヒドロキシル;シアノ;ハロ;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシ;1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキルオキシ;およびC1〜6アルキルオキシC1〜6アルキルオキシからなる群から選択され;
R5bは、水素;C1〜6アルキル;1つのシアノで任意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキル;シアノ;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルオキシ;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキル;C2〜6アルケニル;C1〜4アルキルオキシ;−Si(CH3)3;1つのR12で置換されたC1〜6アルキル;またはC1〜6アルキル−O−カルボニル−である、請求項1に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。 - y1は、CR7aまたはNであり;
y2はCHであり;
R7aは水素であり;
R7は水素であり;
Xは、−CR1R1a−または共有結合であり;
R1は水素であり;
R1aは、水素;1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;または−C(=O)−NR9aR9bであり;
R2aは水素であり;
R2bは水素であり;
R3は、水素;1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキルであり;
R4aは、水素;C1〜6アルキル;1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;または1つのR11で置換されたC1〜6アルキルであり;
R4bは水素であり;または
R4aおよびR4bは、一緒になって=Oを形成し;
Yは−O−であり;
Zは−CHR6−であり;
R6は水素であり;
環Aは、フェニルまたは6員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含み;前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、1つまたは2つのR8置換基で任意選択的に置換され;
各R8は、独立に、水素;シアノ;またはハロであり;
R9aおよびR9bは、それぞれ独立に、水素;C1〜4アルキルを表し;
R10aおよびR10bは、それぞれ、水素を表し;
R11は−NR10aR10bであり;
x1はCR5aであり;x2はCR5bであり;x3はCR5cであり;
各R15は、独立に、水素およびハロからなる群から選択され;
R5aおよびR5cは、それぞれ独立に、水素;シアノ;ハロ;および1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキルからなる群から選択され;
R5bは、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。 - y1はCHであり;y2はCHであり;R7は水素であり;Xは共有結合であり;R2aは水素であり;R2bは水素であり;
R3は、水素、または1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキルであり;
R4aは水素であり;R4bは水素であり;
Yは−O−であり;
Zは−CHR6−であり;R6は水素であり;
環Aは、1つのR8置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
各R8は、独立に、水素またはハロであり;
x1はCHであり;x2はCR5bであり;x3はCHであり;
各R15は水素であり;
R5bは、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。 - 環Aは、フェニルまたは6員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含み;前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、1つまたは2つのR8置換基で任意選択的に置換され;
各R8は、独立に、水素;C1〜4アルキルオキシ;ヒドロキシル;シアノ;またはハロである、請求項1に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。 - 環Aは、フェニルまたは6員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含み;前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、1つまたは2つのR8置換基で任意選択的に置換され;
各R8は、独立に、水素;C1〜4アルキルオキシ;ヒドロキシル;シアノ;またはハロである、請求項5に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。 - R8は水素である、請求項1に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
- x1およびx3はCHであり;x2はCR5bであり;R5bはイソプロピルである、請求項1に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
- y1およびy2はCHである、請求項1に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
- 式(I’)
y1は、CR7aまたはNであり;
y2は、CHまたはNであり;
R7aは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり;
R7は、水素、−NH2、−NHCH3、−NH(CH2CH3)、メチル、−CH2OH、ハロまたはシアノであり;
またはy1がCR7aを表す場合、このR7aは、隣接する炭素原子上のR7と一緒になって、−CH=CH−NH−または−N=CH−NH−を形成することができ;
Xは−CR1a−であり;
R1aは、水素;C1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;−C(=O)−NR9aR9b;またはC1〜6アルキル−O−カルボニル−であり;
R2aは、水素;C1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;
または−NR9aR9b、シアノおよびC1〜4アルキルオキシからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキルであり;
R4aは、水素;ハロ;C1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つのC1〜6アルキルオキシで置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルカルボニル−;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルカルボニル−;R10aR10bN−C1〜6アルキルカルボニル−;C1〜6アルキル−O−カルボニル−;C1〜6アルキルカルボニルオキシ−;1つのR11で置換されたC1〜6アルキル;1つの−NR10aR10bで任意選択的に置換されたC1〜6アルキルオキシ;C2〜6アルケニル;C2〜6アルキニル;ヒドロキシC2〜6アルケニル;ヒドロキシC2〜6アルキニル;C1〜6アルキルオキシC2〜6アルケニル;C1〜6アルキルオキシC2〜6アルキニル;1つの−NR10aR10bで置換されたC2〜6アルケニル;1つの−NR10aR10bで置換されたC2〜6アルキニル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つの−NR10R10bで置換されたC1〜6アルキル;−C1〜6アルキル−C(R13)=N−O−R13;−S(=O)2−C1〜6アルキル;−S(=O)2−NR9aR9b;1つの−(C=O)−R14で置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つのR14で置換されたC1〜6アルキル;1つのR14で置換されたC1〜6アルキル;1つのR14で置換されたC2〜6アルケニル;1つのR14で置換されたC2〜6アルキニル;またはR14であり;
R4bおよびR3は、一緒になって、結合を形成し;
またはR4aおよびR4bは、一緒に=Oを形成し、その場合、R3は、水素;C1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基および1つのC1〜6アルキルオキシで置換されたC1〜6アルキル;または1つのR11で置換されたC1〜6アルキルであり;
Yは、−O−または−C(=O)−であり;
Zは、−CHR6−または−CH2−C≡C−であり;
R6は、水素;C1〜4アルキル−O−カルボニル−;C1〜4アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキル;1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜4アルキル;または−C(=O)−NR9aR9bであり;
環Aは、フェニルまたは6員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含み;前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、1つまたは2つのR8置換基で任意選択的に置換され;
各R8は、独立に、水素;C1〜4アルキルオキシ;ヒドロキシル;シアノ;C1〜4アルキルまたはハロであり;
または前記Y−Z置換基を有する前記原子に隣接する原子上のR8置換基は、Zの前記R6置換基と一緒になって、それによって、環Aは、Y−Zと一緒に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)または(a−4):
R10aおよびR10bは、それぞれ独立に、水素;C1〜4アルキル;シアノC1〜6アルキル;1つのNR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;1つの−C(=O)−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル(ここで、各C1〜6アルキルは、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される);R14;1つのR14で置換されたC1〜6アルキル;−(C=O)−R14;C1〜6アルキルカルボニル−;C1〜6アルキル−O−カルボニル−;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロC1〜6アルキルカルボニル−;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルカルボニル−;1つの−Si(CH3)3で置換されたC1〜6アルキル;1つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された−S(=O)2−C1〜6アルキル;−S(=O)2−NR9aR9b;1つの−S(=O)2−C1〜6アルキルで置換されたC1〜6アルキル(ここで、−S(=O)2−C1〜6アルキルは、1つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される);1つの−S(=O)2−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;1つの−NH−S(=O)2−C1〜6アルキルで置換されたC1〜6アルキル(ここで、−NH−S(=O)2−C1〜6アルキルは、炭素原子上で、1つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される);1つの−NH−S(=O)2−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜4アルキル;または1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R11は、シアノ、−NR10aR10b;1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルオキシ;−S(=O)2−C1〜6アルキル;−S(=O)2−NR9aR9b;−NR13−S(=O)2−C1〜6アルキル;−NR13−S(=O)2−NR9aR9b;C1〜6アルキルカルボニルオキシ−;−C(=O)−NR10aR10b;−O−C(=O)−NR10aR10b;−COOH、−P(=O)(OH)2;または−P(=O)(O−C1〜4アルキル)2であり;
R12は、−NR9aR9b、C1〜6アルキルオキシ、またはシアノであり;
R13は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R14は、C3〜8シクロアルキル;またはオキソ、C1〜4アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜6アルキルオキシおよびNR9aR9bからなる群から選択される1、2または3つの置換基で任意選択的に置換された4、5または6員の飽和ヘテロシクリルであり;
x1は、CR5aまたはNであり;
x2は、CR5bまたはNであり;
x3は、CR5cまたはNであり;
各R15は、独立に、水素、メチル、ハロ、C1〜4アルキルオキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され;
R5aおよびR5cは、それぞれ独立に、水素;ヒドロキシル;シアノ;ハロ;C1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルオキシ;1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキル;1つのシアノで置換されたC1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル(ここで、前記C1〜6アルキル基のそれぞれは、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される);C2〜6アルケニル;C1〜6アルキル−O−カルボニル−;C1〜6アルキルオキシ;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキルオキシ(ここで、前記C1〜6アルキル基のそれぞれは、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される);1つのシアノで置換されたC1〜6アルキルオキシ;および1つの−NR9aR9bで置換されたC1〜6アルキルオキシからなる群から選択され;
R5bは、水素;C1〜6アルキル;1つのシアノで任意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキル;ヒドロキシル;シアノ;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキルオキシ;モノハロまたはポリハロC1〜6アルキル;1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜4アルキル;C2〜6アルケニル;C1〜4アルキルオキシ;−Si(CH3)3;1つのR12で置換されたC1〜6アルキル;C1〜6アルキル−O−カルボニル−;または1つのR12で置換されたC1〜6アルキルオキシである]
またはそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。 - y1はCHであり;y2はCHであり;
R7は水素であり;
Xは−CR1a−であり;
R1aは、水素;−C(=O)−NR9aR9b;またはC1〜6アルキル−O−カルボニル−であり;
R2aは水素であり;
R4aは、水素;ハロ;C1〜6アルキル;またはC1〜6アルキル−O−カルボニル−であり;
R4bおよびR3は、一緒になって、結合を形成し;または
R4aおよびR4bは、一緒に=Oを形成し、その場合、R3は水素であり;
Yは−O−であり;Zは−CHR6−であり;R6は水素であり;
環Aは、1つまたは2つのR8置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
各R8は、独立に、水素;またはハロであり;
R9aおよびR9bは、それぞれ独立に、水素;またはC1〜4アルキルを表し;
x1はCR5aであり;x2はCR5bであり;x3はCR5cであり;
各R15は水素であり;
R5aおよびR5cは水素であり;R5bはC1〜6アルキルである、請求項10に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。 - 下記:
- 薬学的に許容される担体と、有効成分として、治療有効量の、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物を含む、非小細胞肺癌、胆管癌、膠芽細胞腫、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、乳癌および慢性骨髄性白血病から選択される疾病または状態の治療または予防に使用するための医薬組成物。
- 前記疾病または状態が、非小細胞肺癌、胆管癌、および多形性膠芽腫から選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
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