CZ294060B6 - Kondenzovaný imidazolový derivát, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutické kompozice a prostředky s jeho obsahem - Google Patents
Kondenzovaný imidazolový derivát, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutické kompozice a prostředky s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294060B6 CZ294060B6 CZ19981529A CZ152998A CZ294060B6 CZ 294060 B6 CZ294060 B6 CZ 294060B6 CZ 19981529 A CZ19981529 A CZ 19981529A CZ 152998 A CZ152998 A CZ 152998A CZ 294060 B6 CZ294060 B6 CZ 294060B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- substituted
- hydrogen
- compound
- Prior art date
Links
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 156
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 92
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 84
- -1 2-quinolylmethoxy Chemical group 0.000 claims description 66
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 52
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 39
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 35
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- BKYBFFVPONLJLQ-UHFFFAOYSA-N 3-benzazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CN(C(=O)O)C=CC2=CC=CC=C21 BKYBFFVPONLJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- OTKFCIVOVKCFHR-UHFFFAOYSA-N (Methylsulfinyl)(methylthio)methane Chemical compound CSCS(C)=O OTKFCIVOVKCFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- DEGGRNHUDQHJOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 11-[1-[2-[4-(naphthalen-1-ylmethoxy)phenyl]ethyl]piperidin-4-ylidene]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2CCN2C(C(=O)OC)=CN=C2C1=C1CCN(CCC=2C=CC(OCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=2)CC1 DEGGRNHUDQHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BYDXDJKUMAQVNF-UHFFFAOYSA-N methyl 11-[1-[2-[4-(naphthalen-2-ylmethoxy)phenyl]ethyl]piperidin-4-ylidene]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2CCN2C(C(=O)OC)=CN=C2C1=C1CCN(CCC=2C=CC(OCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)CC1 BYDXDJKUMAQVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- YGGCJLOLGMGBQM-UHFFFAOYSA-N methyl 11-[1-[[3,5-dimethoxy-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]methyl]piperidin-4-ylidene]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2CCN2C(C(=O)OC)=CN=C2C1=C1CCN(CC=2C=C(OC)C(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=C(OC)C=2)CC1 YGGCJLOLGMGBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000003053 piperidines Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 27
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 11
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 3h-3-benzazepine Chemical compound C1=CNC=CC2=CC=CC=C21 YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNQBAGFIYBBAFL-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxymethyl)imidazole Chemical compound CCOC(OCC)N1C=CN=C1 NNQBAGFIYBBAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTBVELSLEWQFDL-UHFFFAOYSA-N 10-piperidin-4-yl-5,10-dihydroimidazo[1,2-b]isoquinoline Chemical compound C1CNCCC1C1C2=CC=CC=C2CN2C=CN=C21 VTBVELSLEWQFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTUOCXSVQTQJF-UHFFFAOYSA-N 11-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCN2C=CN=C21 GKTUOCXSVQTQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWMRTUTXGPXHGP-UHFFFAOYSA-N 11-piperidin-4-ylidene-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine Chemical compound C1CNCCC1=C1C2=CC=CC=C2CCN2C=CN=C21 NWMRTUTXGPXHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQZLDYNWFMODIM-UHFFFAOYSA-N 1h-azepin-3-ol Chemical compound OC1=CNC=CC=C1 NQZLDYNWFMODIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(O)C=C1 YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDETYCRYUBGKCE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinolin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 WDETYCRYUBGKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGDNFZAPRFRURE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(quinolin-2-ylmethoxy)phenoxy]ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 MGDNFZAPRFRURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YREPFXKCJCGZGE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(quinolin-2-ylmethoxy)phenoxy]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCOC1=CC=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 YREPFXKCJCGZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOIDGUTIZSSBM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 VWOIDGUTIZSSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALWMUKPTEITREM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenoxy]ethyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC(OCCOS(=O)(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 ALWMUKPTEITREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQVRLBYYRRAXFL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 HQVRLBYYRRAXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFINMQZIYXBSNL-UHFFFAOYSA-N 3-(quinolin-2-ylmethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 UFINMQZIYXBSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWRSXRUZFMJORB-UHFFFAOYSA-N 3-benzazepine-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CN(C=O)C=CC2=CC=CC=C21 LWRSXRUZFMJORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- SVAKCKOOGAPTQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-11-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCN2C(Cl)=CN=C21 SVAKCKOOGAPTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJZADJXPQFKOE-UHFFFAOYSA-N 4-(quinolin-2-ylmethoxy)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 NNJZADJXPQFKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QWLHJVDRPZNVBS-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QWLHJVDRPZNVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010001986 Amoebic dysentery Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVODDRKCLFQWKT-UHFFFAOYSA-N C1=CN(C=CC2=C1C=CC=C2)CO Chemical compound C1=CN(C=CC2=C1C=CC=C2)CO HVODDRKCLFQWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVZKHXRNXQWTFX-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)OCCC1=CC=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1 QVZKHXRNXQWTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N Halofantrine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C([C@@H](O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OFTFDQNKKDCUCU-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)COC1=CC=C(C=C1)CCN1C(CCCC1)=C1C=2N(CCC3=C1C=CC=C3)C(=CN2)C(=O)OC Chemical compound N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)COC1=CC=C(C=C1)CCN1C(CCCC1)=C1C=2N(CCC3=C1C=CC=C3)C(=CN2)C(=O)OC OFTFDQNKKDCUCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXYVRHBKMOCZRX-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)COC1=CC=C(C=C1)CCN1CCC(CC1)=C1N2C(CC3=C(C1)C=CC=C3)=NC=C2C(=O)OCC Chemical compound N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)COC1=CC=C(C=C1)CCN1CCC(CC1)=C1N2C(CC3=C(C1)C=CC=C3)=NC=C2C(=O)OCC YXYVRHBKMOCZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKZOPJGWITKEC-UHFFFAOYSA-N N1C(CCCC1)=C1N=C2C(=CC=CC=N2)N1 Chemical class N1C(CCCC1)=C1N=C2C(=CC=CC=N2)N1 WQKZOPJGWITKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSQWIJXAEXUNEH-UHFFFAOYSA-N OC(CN1C=CC(C=CC=C2)=C2C=C1)=O Chemical compound OC(CN1C=CC(C=CC=C2)=C2C=C1)=O RSQWIJXAEXUNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005937 allylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229960003242 halofantrine Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GLIMMRRTJFKXNT-UHFFFAOYSA-N methyl 11-[1-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]piperidin-4-ylidene]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2CCN2C(C(=O)OC)=CN=C2C1=C(CC1)CCN1CCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GLIMMRRTJFKXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-BKFZFHPZSA-N potassium-44 Chemical compound [44K] ZLMJMSJWJFRBEC-BKFZFHPZSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N quinoline;sulfane Chemical compound S.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1O KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COBXDAOIDYGHGK-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Natural products COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1O COBXDAOIDYGHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/04—Amoebicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Kondenzovaný imidazolový derivát obecného vzorce I je zejména užitečný pro inhibici nebo reverzi multiléčivové rezistence.ŕ
Description
Kondenzovaný imidazolový derivát, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutické kompozice a prostředky s jeho obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká kondenzovaných imidazolových derivátů způsobů jejich přípravy a použití a farmaceutických kompozic a prostředků sjejich obsahem. Tyto sloučeniny jsou modulátory multirezistence vůči léčivům.
Dosavadní stav techniky
Chemoterapie je jednou z nejvíce používaných forem léčby rakoviny a klinické použití nachází při léčení téměř všech typů rakoviny. Jedním z hlavních problémů při chemoterapeutické léčbě rakoviny je vznik rezistence vůči cytostatickým léčivům. Pacienti, kteří měli odezvu na první chemoterapeutickou léčebnou kůru, dostali často recidivu, protože se zdá, že nádorové buňky si vyvíjejí svou odolnost k chemoterapeutickým činidlům, nebo se tyto buňky mohou stát rezistentní vůči cytostatickým činidlům, použitým při předchozím léčení. Nádor také může projevovat odolnost vůči cytostatickému činidlu, jehož vlivu nebyl dříve pacient vystaven, přičemž toto činidlo nepřísluší svou strukturou nebo mechanizmem působení žádanému z předchozích činidel použitých při léčbě nádoru. Tyto účinky mohou být vidět například u hematologických nádorů (leukémií, lymfomů), ledvinového karcinomu nebo karcinomu prsu.
Analogicky, určité patogeny mohou dosáhnout rezistence vůči farmaceutickým činidlům, použitým při předchozím léčení nemocí nebo poruch, které vznikají na základě těchto patogenů. Patogeny také mohou projevovat rezistenci vůči farmaceutickým činidlům, jejichž účinku dříve nebyly vystaveny. Příklady tohoto působení zahrnují rezistenci vůči podávanému léčivu proti formám malárie, tuberkulózy, leishmaniózy a amébové dyzentérii.
Výše zmíněný fenomén, při němž se rakovinné buňky nebo patogeny stávají rezistentní vůči podávaným léčivům, přičemž tato léčiva mají malou podobnost své struktury či v mechanizmu působení, jsou souhrnně uváděny jako rezistence vůči podávaným léčivům (MDR).
Jak se uvádí v celém textu MDR modulátory, nebo sloučeniny, které mají MDR modulující vlastnosti, se definují jako sloučeniny, jež jsou schopné snížit, zamezit, eliminovat, tlumit nebo obrátit účinky rezistence vůči podávaným léčivům.
Od té doby, kdy je hlavním problémem chemoterapeutického léčebného přístupu výše zmíněných poruch MDR, by bylo nalezení sloučenin schopných inhibice nebo reverze účinků rezistence vůči podávaným léčivům velice prospěšné.
Přihlášky EP 0 518 434 a EP 0 518 434, zveřejněné 16. prosince 1992, uvádějí sloučeniny kondenzovaného imidazolu, jež mají antialergický účinek. Přihláška WO-94/13680, zveřejněná 23. června 1994, uvádí substituované deriváty imidazo[l,2-a](pyrrolo, thieno a furano) [2,3-d]azepinu, jež mají antialergický účinek. Také přihláška WO-95/02600, zveřejněná 26. ledna 1995 uvádí další substituované deriváty piperidyl- nebo piperidylidenimidazoazepinu, které mají také antialergické účinky.
Nejbližší dokument stavu techniky je přihláška WO 94/22482, která popisuje modulátory multiléčivové rezistence, které se však od sloučenin podle vynálezu strukturně odlišují. V nárokovaných sloučeninách je přítomno několik modifikací, na základě kterých se tyto sloučeniny liší od sloučenin podle výše uvedeného nejbližšího stavu techniky. Část -A-B- tohoto kondenzovaného zbytku může znamenat tří- nebo čtyřčlenný zbytek obsahující atomy uhlíku, kyslíku, síry a dusíku, přičemž uhlíkové atomy mohou být substituované. Kromě toho, zbytek Z může obsaho
-1 CZ 294060 B6 vat jeden nebo dva uhlíkové členy a tyto členy mohou být různě substituovány. Nejvýznamnější rozdíl vnáší skupina T prostřednictvím charakteristické imidazolové části, která může být rovněž rozličným způsobem substituovaná.
Také od ostatních citovaných sloučenin známých ze stavu techniky se sloučeniny podle vynálezu liší povahou substituentů na dusíku v piperidinové části a neočekávanou modulací multirezistence vůči léčivům.
io Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je kondenzovaný imidazolový derivát obecného vzorce I
kde tečkovaná čáraje případná vazba:
n je 1 nebo 2;
R1 je vodík; halogen; formyl; Ci^alkyl; C í^alky 1 substituovaný 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle vybraný z hydroxyskupiny, C^alkoxyskupiny, C i^alky 1karbonyloxyskupiny, imidazolylu, thiazolylu, nebo oxazolylu, nebo zbytek vzorce
-X-CO-OR5 X-CO-NR6R7 X-CO-R10 (a-1);
(a-2); nebo (a-3);
kde
-X- je přímá vazba, Cj^alkandiyl nebo C2_6alkendiyl;
R5 je vodík; Ci_i2alkyl; Ar; Het; Ci_6alkyl substituovaný Ci^alkoxyskupinou, Ci_4alkoxykarbonyli_4alkoxyskupinou nebo skupinou Ar nebo Het;
R6 a R7 je nezávisle každý vodík nebo C^alkyl;
R10 je imidazolyl, thiazolyl nebo oxazolyl;
R2 je vodík, halogen, C^alkyl, hydroxyCi^alkyl, Ci^alkoxykarbonyl, karboxyl, formyl nebo fenyl;
R3 je vodík, Ci ^alkyl nebo Ci^alkoxy;
R4 je vodík, halogen, Ci_4alkyl, Ci^alkoxy nebo halogenC^alkyl;
Z je Z'nebo Z2;
kde Z1 je dvojvazný zbytek vzorce -CHt-, -CHjCH?- nebo -CH=CH-; za předpokladu, že když je tečkovaná čára vazbou, pak Z1 je odlišný od -CH?-;
Z2 je dvojvazný zbytek vzorce -CHOH-CH2-, -O-CHt-, -C(=O)-CH2- nebo
-C(=NOH)-CH2-;
-2CZ 294060 B6
-A-B- je dvoj vazný zbytek vzorce
-y-cr8=ch-ch=cr8-y-ch=cr8-ch=ch-ch=ch-cr8=ch-CH=CH-CH=CR8(b-1);
(b-2);
(b-3);
(b-4); nebo (b-5);
kde každý R8 je nezávisle vodík, halogen, CMalkyl, Ci^alkoxy, hydroxyCi^alkyl, hydroxykarbonylCi^alkyl, formyl, karboxyl, ethenyl substituovaný karboxylem, nebo ethenyl substituovaný C í^alkyloxykarbonylem;
každý Y je nezávisle dvojvazný zbytek vzorce-0-, -S- nebo -NR9-;
kde R9 je vodík, C]_4alkyl nebo Ci^alkylkarbonyl;
-A1- je přímá vazba, Ci_«alkandiyl, Ci_^alkandiyloxyCi_6alkandiyl, Ci_6alkandiyloxy, karbonyl, Ci_6alkandiylkarbonyl, Ci_6alkandiyloxyskupina substituovaná hydroxyskupinou, nebo Ci_6alkandiylskupina substituovaná hydroxyskupinou nebo skupinou =N0H;
-A2- je přímá vazba nebo Ci_6alkandiyl;
Q je fenyl, fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z halogenu, Ci_6alkylskupiny nebo C^alkoxyskupiny; naftyl; naftyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z halogenu, Ci_6alkylskupiny nebo Ci_6alkoxyskupiny; pyridyl; pyridyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z halogenu, C^alkylskupiny nebo C]_6alkoxyskupiny; chinolyl; nebo chinolyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z halogenu, Ci_6alkylskupiny nebo Cj_ 6alkoxyskupiny
Ar je fenyl nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, přičemž každý je nezávisle vybraný z vodíku, halogenu, Ci^alkylskupiny nebo Ci^alkoxyskupiny;
Het je furyl, furyl substituovaný Ci^alkylskupinou, Ci^alkoxyskupinou nebo hydroxyCj^alkylskupinou; oxazolyl, oxazolyl substituovaný Cj^alkylskupinou nebo Ci^alkoxyskupinou; nebo chinolyl, přičemž když Q je fenyl a A2 je přímá vazba, potom A1 není karbonyl;
nebo jeho N-oxid, farmaceuticky nezávadná adiční sůl nebo stereochemicky izomerní forma.
V následujícím textu se pod pojmem „halogen“ rozumí fluor, chlor, brom a jod; Cj^alkyl definuje nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl, 2,2—di— methylethyl apod.; Ci_6alkyl zahrnuje výše uvedený Cj^alkyl a jeho vyšší homology obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl, hexyl, 3-methylbutyl, 2-methylpentyl apod.; Ci_i2alkyl zahrnuje Ci_6alkyl a jeho vyšší homology obsahující 7 až 12 atomů uhlíku jako např. heptyl, oktyl, nonyl, decyl a podobně; CMalkandiyl definuje dvojmocný rovný nebo rozvětvený řetězec nasycený uhlovodíkovými radikály, jež mají od 1 do 4 atomů uhlíku např. methylen, 1,2ethandiyl,l,3-propandiyl, 1,4 butandiyl a podobně; Ci^alkandiyl zahrnuje Ci^alkandiyl a jejich vyšší homology, jež mají 5 uhlíkových atomů např. 1,5-pentadiyl a podobně; C]_6alkandiyl, který zahrnuje C^alkandiyl a jejich vyšší homology mající 6 atomů uhlíku např. 1,6-hexandiyl a podobně; C2_6alkenyl definuje přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů obsahující jednu dvojnou vazbu a které mají od 2 do 6 uhlíkových atomů např. ethenyl, 2-propenyl,
3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyI, 3-methyl-2-butenyl a podobně; C2^alkendiyl definuje přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů obsahující jednu dvojnou vazbu mající od 2 do 6 atomů uhlíku např. ethendiyl, 2-propendiyl, 3-butendiyl, 2-pentendiyl, 3-pentendiyl, 3methyl-2-butendiyl a podobně; halogenC^alkyl je definován jako mono- nebo polyhalogen substituovaný C^alkyl; Ci_6alkandiyl-oxy-Ci_6alkandiyl definuje dvojmocné radikály např. vzorce -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-O-CH(CH3>-CHr~, -CH(CH3)-O-CH2 a podobně.
Kdykoliv je dvojvazný radikál A1 definován jako Ci_ealkandiylkarbonyl nebo Ci-ealkandiyloxy skupina, je výhodně část uvedených radikálů C]_6alkandiylu spojena s dusíkovým atomem piperidinového kruhu.
Pyridinyl a chinolinyl jsou podle definice výhodně spojeny s A2 pomocí uhlíkového atomu.
Kdykoliv je Z definováno jako Z2, je část -CH2- uvedeného dvojvazného radikálu výhodně spojena s dusíkem imidazolového kruhu.
Kdekoliv je Rl nebo R10 definováno jako imidazolyl, thiazolyl nebo oxazolyl, jsou uvedené substituenty výhodně spojeny pomocí uhlíkového atomu ke zbytku molekuly.
Sloučeniny, kde Z je -CHr- a volitelně je přítomna vazba, jsou vyloučeny za podmínky, že tricyklická část v těchto sloučeninách se spontánně aromatizuje, čímž sloučenina ztrácí své modulující vlastnosti k rezistenci vůči podávaným léčivům.
Výše zmíněné farmaceuticky nezávadné adiční soli, jsou zamýšleny tak, že zahrnují terapeuticky účinné netoxické kyselé formy adičních solí, které jsou schopny vytvářet sloučeniny vzorce I. Druhá skupina sloučenin vzorce I se může bez obtíží získat působením vhodné kyseliny na již vytvořenou bazickou formu této sloučeniny. Vhodné kyseliny zahrnují např. anorganické kyseliny jako např. halogenvodíkové kyseliny např. kyselinu chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou; kyseliny sírovou, dusičnou, fosforečnou a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny jako jsou např. kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, malonová, sukcinová (tj. butandionová kyselina), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová,p-toluensulfonová, N-cyklohexylsulfanová, salicylová,p-aminosalicylová, pamoiová a podobné kyseliny.
Výše zmíněné farmaceuticky nezávadné adiční soli jsou zamýšleny tak, že zahrnují terapeuticky aktivní netoxické zásadité formy adičních solí, které jsou schopny vytvářet sloučeniny vzorce I. Příklady těchto forem zásaditých adičních solí jsou např. sodné soli, draselné a vápenaté soli a také soli obsahující farmaceuticky nezávadné aminy např. amoniové, alkylaminy, benzathin, V-methyl-D-glukamin, hydrabamin, aminokyseliny, např. arginin, lysin.
Opačně, uvedené formy solí se mohou přeměnit pomocí vhodné zásady nebo kyseliny na formu volné kyseliny nebo zásady.
Termín adiční sůl používaný výše také zahrnuje solváty, které jsou schopny vytvářet sloučeniny vzorce I, stejně jako jejich soli. Těmito solváty jsou např. hydráty, alkoholáty a podobně.
Termín stereochemické izomemí formy zde výše používaný definuje možnou odlišnou izomerii, rovněž tak konformační podoby, které se mohou i vyskytovat u sloučenin vzorce I. Pokud není zmíněno nebo určeno jinak, pak chemický název sloučenin ukazuje, že jde o směs všech možných stereochemických a konformačních izomerických forem, přičemž uvedené směsi obsahují všechny diastomery, enantiomery a/nebo konformery základní molekulární struktury. Všechny stereochemické izomemí formy sloučenin vzorce I, buď v čisté formě nebo vzájemně ve směsi spadají do rámce předkládaného vynálezu.
-4CZ 294060 B6
Některé sloučeniny tohoto vynálezu mohou existovat v odlišných tautomerních formách a u všech těchto forem se zamýšlí jejich zahrnutí do rámce předkládaného vynálezu. Např. sloučeniny vzorce I, kde Q je pyridinyl nebo chinolinyl nahrazen hydroxy skupinou, mohou tyto sloučeniny existovat ve svých tautomerních formách.
Do JV-oxidových forem sloučenin vzorce I se míní zahrnout tyto sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo několik atomů dusíku se oxiduje na řečený /V-oxid, zejména na tyto JV-oxidy kde je piperidinový-dusík 7V-oxidován.
První skupina zajímavých sloučenin sestává z uvedených sloučenin vzorce I, při aplikaci jednoho nebo více následující omezení:
a) -A-B-je dvojmocný radikál se vzorcem (b-2), (b-3), nebo (b-4); nebo
b) Z je Z1, kde Z1 je dvojmocný radikál vzorce -CH2-CH2- nebo -CH2-; nebo
c) -A1- je Ci_6alkandiyl, C^alkandiyloxy skupina, karbonyl, Ci^alkandiyloxy substituovaný hydroxy skupinou, nebo Cj^alkandiyl substituovaný hydroxy skupinou; zejména -A1- je Ci_6alkandiyl; nebo
d) -A2-je přímá vazba nebo Ci^alkandiyl; zejména -A2-je Ci_<;alkandiyl;
e) Q je fenyl, naftalenyl, pyridinyl nebo chinolinyl, a volitelně je Q substituováno halogenem, Ci_6alkylem, nebo Ci_6alkyloxylem;
f) R1 je vodík, halogen, formyl, C^alkyl substituovaný hydroxy skupinou, nebo radikálem vzorce (a-1), kde X je přímá vazba nebo C^alkandiyl a R5 je vodík, C^^alkyl, Ar nebo Ci_6alkyl substituovaný Het;
g) R2 je vodík, halogen, Ci^alkyl, formyl, hydroxyC^alkyl nebo Cj^alkyloxykarbonyl;
h) R3 je vodík;
i) R4 je vodík, halogen, Ci^alkyl nebo Ci_6alkyloxy skupina.
Druhá skupina zajímavých sloučenin sestává z uvedených sloučenin vzorce I, při aplikaci jednoho nebo více následujících omezení:
a) -A-B-je dvojmocný radikál vzorce (b-2), (b-3), nebo (b-4); nebo
b) Z je Z2, kde Z2 je dvojmocný radikál vzorce -(2(=0)-0¾ nebo
c) -A1- je Ci_6alkandiyl, Ci_6alkandiyloxy skupina, karbonyl, Ci^alkandiyloxy substituovaný hydroxyskupinou, nebo Ci^alkandiyl substituovaný hydroxy skupinou; zejména -A1- je Cj-óalkandiyl; nebo
d) -A2-je přímá vazba nebo Ci_6alkandiyl; zejména -A2-je Ci_6alkandiyl;
e) Q je fenyl, naftalenyl, pyridinyl nebo chinolinyl a volitelně je uvedené Q substituováno halogenem, C]_6alkylem nebo C|_6alkyloxy skupinou;
f) R1 je vodík, halogen, formyl, Ci_4alkyl substituovaný hydroxy skupinou nebo radikálem vzorce (a-1), kde X je přímá vazba nebo Ci^alkandiyl a R5 je vodík, Ci_i2alkyl, Ar nebo Ci_6alkyl substituovaný Het;
-5CZ 294060 B6
g) R2 je vodík, halogen, C^alkyl, formyl, hydroxyCi^alkyl nebo Calkyloxykarbonyl;
h) R3 je vodík
i) R4 je vodík, halogen, C^alkyl nebo Ci^alkyloxy skupina.
Zvláštní skupinou sloučenin jsou sloučeniny vzorce I, kde -A—B- je dvojmocný radikál vzorce (b-2), (b-3) nebo (b—4) kde R8 je vodík nebo halogen; Z je -CH2-CH2-; -A1-je -CH2-CH7-, -CH2-CH2-CH2-, nebo -O-CH2-CH2-; A2 je -CH2- a tečkovaná čáraje vazbou.
Další zvláštní skupinou sloučenin jsou sloučeniny vzorce I kde Q je 2-chinolinyl, 1-naftalenyl, fenyl, nebo 2-pyridinyl a uvedené Q je volitelně substituováno C ^alkylem, halogenem, halogenCj-ialkylem nebo C í^alky loxy skupinou.
Další skupinou těchto sloučenin vzorce I kde Q je 2-chinolinyl, 1-naftalenyl, 2-naftalenyl, 6-methyI-2-chinolinyl, 6-chloro-2-pyridinyl, 4-methoxyfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 3,5—difluorofenyl, nebo 3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl.
Výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I kde Z je -CH2-CH2-; -A-B- je -CH=CH20 CH=CH-; -A1- je -CH2-CH2- nebo -O-CH2-CH2-; -A2- je -CH2-; R1 je vodík, halogen, formyl, nebo radikál vzorce (a-1), kde X je přímá vazba a R5 je vodík, Ci_)2alkyl, Ar nebo Ci-^alkyl substituovaný Het; R2 je vodík, Ci_4alkyl, formyl, nebo Ci_4alkyloxykarbonyl; R3 je vodík, R4 je vodík nebo Ci^alkyloxy a tečkovaná čáraje vazbou.
Nejvýhodnější sloučeniny vzorce I jsou methyl 6,11-dihydro-l l-[l-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl]ethyl]-piperidinyliden]-5//-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-karboxylát;
dimethyl 6,11-dihydro-l l-[l-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl]ethyl]-piperidinyliden]-57řimidazo[2,1 —b] [3]benzazepin-2,3-karboxylát;
ethyl 6,11—dihydro—[1—[2—[4—(2-chinolinylmethoxy)fenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5/Z-imidazo[2,1 —b] [3]benzazepin-3-karboxylát;
methyl ll-[l-[[3,5-dimethoxy-4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl]methyl]-4-piperidinyliden]35 6,1 l-dihydro-57/-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin-3-karboxylát;
methyl 6,11-dihydro-l l-[l-[3-[4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl]propyl]—4-piperidinyliden]-577imidazo[2,1 -b] [3 ]benzazepin-3-karboxylát;
methyl 6,11-dihydro-l l-[l-[2-[4-(2-naftalenylmethoxy)fenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5/Aimidazo[2,1 —b] [3]benzazepin-3-karboxylát;
methyl 6,11-dihydro-l l-[l-[2-[4—(fenylmethoxy)fenyl]ethylj—4~piperidinyliden]-57/-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin-3-karboxylát; a methyl 6,11-dihydro-l l-[l-[2-[4-(l-naftalenylmethoxy)fenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5/řimidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-karboxylát; jejich stereoizomerické formy a farmaceuticky nezávadné adiční soli.
V následujících odstavcích jsou popsány různé cesty přípravy sloučenin vzorce I. Ke zjednodušení strukturních vzorců sloučenin vzorce I a vzhledem k zasahování meziproduktů do přípravy těchto sloučenin, je imidazolová část vzorce dále představována symbolem T.
-6CZ 294060 B6
Sloučeniny podle vynálezu se všeobecně připravují N-alkylací meziproduktu vzorce III, kde W je příslušná odstupující skupina např. chlor, brom, methansulfonyloxy nebo benzensulfonyloxy skupina s meziproduktem vzorce II. Reakce může být uskutečněna vůči reakci v inertním rozpouštědle což je např. ethanol, dichiormethan, methylizobutylketon nebo N,N-dimethylformamid, a v přítomnosti vhodné zásady např. uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného nebo triethylaminu. Mícháním se může zvýšit rychlost reakce. Reakce se může provádět bez obtíží při teplotě, která je v rozsahu teploty místnosti a teploty varu pod zpětným chladičem.
N-alkylace (I)
Sloučeniny vzorce I se také mohou připravit O-alkylací meziproduktu vzorce V meziproduktem vzorce IV, kde W je příslušná odstupující skupina např. chloro, bromo, methansulfonyloxy nebo benzensulfonyloxy skupina. Reakce může probíhat vůči reakci v inertním rozpouštědle např. Ν,Ν-dimethylforrnamidu a v přítomnosti vhodné zásady např. hydridu sodného, výhodně při teplotě v rozmezí mezi pokojovou teplotou a teplotou varu pod zpětným chladičem.
Q-A2-W (IV)
O-alkylace
O)
Sloučeniny vzorce (I) kde-A1 - představuje C^alkandiyl, Ci_6alkandiyloxyCi_6alkandiyl, uvedené sloučeniny, jež jsou reprezentovány vzorcem (I-i), se mohou připravit redukční N-alylací meziproduktu vzorce III meziproduktem se vzorcem XIX. V uvedeném meziproduktu (XIX) představuje -A1- přímou vazbu, Ci_5alkandiyl, Ci_5alkandiyloxy skupinu nebo část Ci_6alkandiyl-oxyC]_5alkandiyl, kde formylová skupina je navázána na část C]_5alkandiylu.
Uvedená N-alkylace může být provedena vůči reakci v inertním rozpouštědle např.
v dichlormethanu, ethanolu, toluenu nebo jejich vzájemných směsí, a v přítomnosti redukčního činidla např. tetrahydroboritanu sodného, kyanotetrahydroboritanu sodného triacetoxytetrahydroboritanu. Vyhovující také může být použít jako redukční činidlo vodík v kombinaci s vhodným katalyzátorem jako je např. paladium na aktivním uhlí nebo platina na aktivním uhlí. V případě, že je vodík použit jako redukční činidlo může být vhodné přidat k reakční směsi dehydratační činidlo např. aluminium terc-butoxid. Pro zamezení další nežádoucí hydrogenace určitých funkčních skupin v případě reagujících složek a reakčních produktů může být také výhodné přidat do reakční směsi katalyzátorový jed, např. thiofen nebo chinolin-síru. Pro zvýšení rychlosti reakce se teplota může zvyšovat v rozsahu od pokojové teploty do teploty varu pod zpětným chladičem reakční směsi.
V následujících odstavcích se popisují různé cesty vzájemné přeměny sloučenin vzorce I s následnými transformačními postupy funkčních skupin, které jsou známé ze stavu techniky. Pro zjednodušení strukturního vzorce sloučenin se vzorcem I, je piperidinová část nahrazena níže uvedeným symbolem M.
Např. sloučeniny vzorce I kde R1 je Cí^alkyI substituovaný hydroxy skupinou, jsou uvedené sloučeniny představovány vzorcem I-a a mohou se přeměnit ze stavu techniky známými esterifíkačními způsoby na odpovídající sloučeniny vzorce I kde Rl je Cj^alkylkarbonyloxyCi_4alkyl, uvedené sloučeniny představuje vzorec I-b, např. působením acylhalogenidu v přítomnosti zásady, jež pohlcuje kyselé unikající plyny, které se uvolňují během reakce.
Také sloučeniny se vzorcem I-a kde R1 je CH2OH a uvedené sloučeniny představuje vzorec I-a-1, se tyto mohou přeměňovat oxidací vhodným reakčním činidlem např. oxidem manganičitým na odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R1 je skupina CHO a tyto sloučeniny představuje vzorec (I-c)
oxidace
---------------
Dále, sloučeniny vzorce I, kde R1 obsahuje karboxylovou skupinu a uvedené sloučeniny představuje vzorec I—d, lze přeměnit na odpovídající estery způsoby známými ze stavu techniky, např. působením alkoholu v přítomnosti kyseliny nebo zásady.
-8CZ 294060 B6
Obráceně, sloučeniny vzorce I-e lze v přítomnosti kyseliny nebo zásady hydrolyzovat na sloučeniny vzorce I-d.
Sloučeniny vzorce I-c je možné přeměnit působením methylmethylthiomethylsulfoxidu v přítomnosti benzyltrimethylammoniumhydroxidu vůči reakci v inertním rozpouštědle, např. v tetrahydrofuranu, na sloučeniny vzorce I kde R1 je meťhoxykarbonylmethyl, uvedené sloučeniny představuje vzorec I-f.
Také sloučeniny I-c lze přeměnit alkoholem např. methanolem nebo ethanolem v přítomnosti kyseliny octové, MnO2 a NaCN na sloučeniny vzorce I-e, kde X je přímá vazba a uvedené sloučeniny představuje vzorec I-e-1.
Sloučeniny vzorce I, kde Z2 představuje -C=O-CH2- a uvedené sloučeniny představuje vzorec I-g lze přeměnit příslušnými alkoholy známými redukčními postupy ze stavu techniky jako např. tetrahydroboritanem sodným ve vhodném rozpouštědle např. v methanolu.
-9CZ 294060 B6
redukce
-------->
Výchozí materiály a některé meziprodukty jsou sloučeniny známé ze stavu techniky a jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny konvenčními reakčními procesy všeobecně známými ze stavu techniky. Např. počet meziproduktů se vzorcem III, obzvláště těch, kde Z je Z2, jsou známé sloučeniny, které lze připravit postupy známými ze stavu techniky a jsou popsány ve zveřejněných přihláškách EP-0 518 435-A, v EP-0 518 434 a ve WO-95/02600.
Následující odstavce popisují několik způsobů příprav meziproduktů používaných při dříve zmíněných způsobech přípravy.
Meziprodukty vzorce II lze připravit O-alkylací aromatické hydroxylové skupiny meziproduktu VI s meziproduktem vzorce IV, kde W je vhodná odstupující skupina např. halogen, methansulfonyloxy skupina nebo benzensulfonyloxy skupina, a následuje konverze hydroxy skupiny meziproduktu VII k odstupující skupině W methansulfonyloxychloridem nebo halogenačním činidlem např. POC13.
, HCSr\ . O-alkylaceQ”A2-0)CA ,
Q—A2~*W + ^_|_/~A — OH ------A_OH (VI) (K4)n (VII) (IV) (VI) (Π)
Uvedená O-alkylační reakce může být bez potíží provedena míšením výchozích složek vůči reakci v inertním rozpouštědle např. v methanolu nebo v N.N-difenylformamidu a za přítomnosti vhodné zásady např. uhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu sodného v intervalu teplot mezi pokojovou teplotou a teplotou varu pod zpětným chladičem reakční směsi.
Také meziprodukty vzorce II, kde -A-je Ci_ealkandiyloxy skupina a tyto uvedené meziprodukty představují sloučeniny vzorce ΙΙ-a, lze připravit reakcí meziproduktu vzorce VIII s meziproduktem vzorce IX za přítomnosti vhodné zásady např. uhličitanu draselného, a volitelně za přítomnosti vůči reakci inertního rozpouštědla např. TV./V-dimethylformamidu, acetonitrilu nebo tetrahydrofuranu. Následuje konverze hydroxyskupiny k odstupující skupině W, např. působením methansulfonyloxychloridu nebo halogenačním činidlem např. POC13, přičemž vznikají meziprodukty vzorce (II—a). Výhodné může být provést uvedenou O-alkylační reakci při teplotě v rozsahu mezi pokojovou teplotou a teplotou varu pod zpětným chladičem.
(VIII)
-10CZ 294060 B6
(R4)n (U-a) alkandiyl-W
Jedno z provedení tohoto vynálezu také poskytuje nové sloučeniny vzorce II, představované sloučeninami vzorce II—b kde radikál -A1 - představuje C^alkandiyl, Ci_6alkandiyloxy skupinu nebo Ci_6alkandiyloxyCi_6alkandiyl a Q1 představuje všechny substituenty jiné než je nesubstituovaný fenyl.
Ql—A2—O
Meziprodukty vzorce V kde -A1 - představuje C^alkandiyl, C^alkandiyloxy skupinu, Ci_galkandiyloxyCalkandiyl, uvedené meziprodukty představuje vzorec V-a, lze připravit redukční TV-alkylací meziproduktu vzorce III meziproduktem vzorce X. Volitelně má meziprodukt X chráněnou hydroxylovou skupinu, jež může sejmuta za použití způsobů známých ze stavu techniky a následuje redukční TV-alkylace. V uvedeném meziproduktu X -A1 - představuje přímou vazbu, Ci_5alkandiyl, Ci_5alkandiyloxy skupinu nebo Ci_6alkandiyloxyCi_5alkandiyl pomocí nichž je formylová skupina vázána na Ci-salkandiylovou část. Uvedenou redukční A-alkylaci lze provádět podle výše uvedeného popsaného postupu.
Meziprodukty vzorce III—a definované jako meziprodukty se vzorcem UI, v nichž Z je Z1, lze připravit podle schéma I.
-11CZ 294060 B6
Ve schématu I může být produkt se vzorcem XII cyklizován analogickou cestou jako meziprodukt vzorce XI na alkohol vzorce XIII, jenž se může následně oxidovat oxidačními způsoby známými ze stavu techniky na keton vzorce XIV. Meziprodukt vzorce XVI lze připravit pomocí přídavku Grignardova činidla XV, kde PG je vhodná chráněná skupina např. benzyl ke ketonu, jenž má vzorec XIV vůči reakci v rozpouštědle, což je např. tetrahydrofuran. Meziprodukt vzorce ΙΠ-a se může připravit dehydratací meziproduktu XVI a následuje katalytická hydrogenace meziproduktu XVII. Uvedená dehydratační reakce může probíhat za použití konvenčních dehydratačních činidel např. kyseliny sírové, a následuje metodologie známá ze stavu techniky. Uvedená katalytická hydrogenační reakce se může provést pomocí následujících postupů známých ze stavu techniky např. mícháním vůči reakci v inertním rozpouštědle např. v methanolu, v přítomnosti vhodného katalyzátoru např. paladia na uhlíku a v přítomnosti vodíku, teplota se může volitelně zvyšovat v rozsahu mezi pokojovou teplotou a teplotou varu pod zpětným chladičem reakční směsi a, vyžaduje-li se to, může být zvýšen tlak vodíku.
Dále, meziprodukt vzorce ΠΙ-a kde R1 je halogen, jsou uvedené meziprodukty zastoupeny vzorcem III—a—1, mohou být připraveny halogenací meziproduktů vzorce XVIII, kde PG je chránící skupina např. Ci^alkyl, a následuje její sejmutí. Např., je-li PG Ci_6alkyl, pak PG může být odstraněn karbonylační reakcí pomocí Ci^alkylchloroformátu a následující hydrolýzou pomocí zásady.
Uvedená halogenační reakce se může bez obtíží provést působením halogenačního činidla např. V-chlorsukcinimidu nebo V-bromsukcinimidu vůči reakci v inertním rozpouštědle např. v dichlormethanu na meziprodukty vzorce XVIII. Volitelně lze reakci provádět v přítomnosti iniciátoru např. dibenzoylperoxidu.
-12CZ 294060 B6
Také meziprodukty vzorce III, kde Z je Z1 a tečkovaná čára není vazbou a uvedené meziprodukty představuje vzorec III—b, se mohou připravit cyklizací meziproduktu vzorce XI.
Uvedená cyklizační reakce se bez obtíží provede působením vhodné kyseliny na meziprodukt vzorce XI, přičemž se získá meziprodukt vzorce IlI-a. Vhodnými kyselinami jsou např. methansulfonová kyselina nebo trifluoromethansulfonová kyselina. Měl by se dávat pozor na to, že podle výše uvedeného reakčního postupu lze připravit pouze tyto meziprodukty vzorce III—a kde R1 a R2 jsou stabilní za daných reakčních podmínek.
Sloučeniny vzorce I a některé meziprodukty mohou mít ve své struktuře jedno nebo více stereogenních center, jež jsou přítomny v konfiguraci R nebo S.
Ty sloučeniny vzorce I, jež jsou připraveny výše uvedenými postupy, se mohou syntetizovat jako směs stereoizomemích forem, zejména ve formě racemických směsí enantiomerů, které lze vzájemně oddělit pomocí postupů známých ze stavu techniky. Racemické sloučeniny vzorce I lze přeměnit na odpovídající diastereomerické formy solí jejich reakcí s vhodnou chirální kyselinou. Uvedené diastereomerické formy solí se následně oddělí, např. selektivní nebo frakční krystaliza· cí a enantiomery se z nich uvolní alkálií. Alternativní způsob oddělení enantiomerických forem sloučenin vzorce I zahrnuje použití chromatografíe s využitím chirální stacionární fáze. Uvedené stereochemicky čisté izomerní formy mohou také pocházet zodpovídajících stereochemicky čistých izomemích forem vhodných výchozích materiálů, jež zajišťují, že následná reakce probíhá stereospecificky. Výhodně, požaduje-li se specifický stereoizomer, pak by uvedená sloučenina měla být syntetizována stereospecifickými metodami přípravy. Tyto způsoby příprav se výhodně využijí pro enantiometricky čisté výchozí látky.
V-oxidové formy sloučenin vzorce I, farmaceuticky nezávadné adiční soli a jejich stereoizomerické formy mají cenné farmakologické vlastnosti, pomocí nichž lze inhibovat nebo reverzovat působení rezistence vůči podávaným léčivům, čehož mohou být důkazem získané výsledky testu MDR in vitro (příklad C—1) a testu MDR in vivo (příklad C-2).
Termín rezistence vůči podávaným léčivům (MDR) popisuje úkaz, při němž se buňky, zejména rakovinné buňky, nebo patogeny stávají rezistentní vůči podávaným léčivům, přičemž tato léčiva mohou mít vzájemně malou strukturní podobnost nebo vzájemně malou podobnost v mechanizmu účinku. Hlavním důvodem MDR je nepřiměřeně silná exprese P-glykoproteinu, jako transportéru vázaného na buněčnou membránu, čímž dochází ke snížení intracelulámí koncentrace cytotoxických léčiv v důsledku navázání transportéru na léčivo a jeho aktivním odváděním mimo buňku ještě před tím, než koncentrace léčiva dosáhne kritické cytotoxické hodnoty. (Dalton W. S., Seminars in oncology, 20:66-69, 1993).
Jiné mechanizmy rezistence zahrnují změny v topoizomeráze, glutathionu, S-transferáze, změny v převodu nukleosidu, thymidilatické syntázy, dihydrofolátové reduktázy a vmetallothíotheinu.
Dále, sloučeniny vzorce I udržují vhodně účinnost chemoterapeutického činidla tím, že inhibují transport činidla přes membránu pomocí membránového transportéru, obzvláště pomocí P-glykoproteinového transportéru.
-13CZ 294060 Β6
Vzhledem k jejich MDR inhibujícímu nebo reverznímu účinku, jsou sloučeniny vzorce I vhodné k použití jako lék, zejména ke snížení, k eliminaci nebo kreverzi rozvíjející se nebo existující rezistence vůči chemoterapeutické léčebné terapii, nebo pro vyhnutí se takové vznikající rezistenci, je-li aplikováno terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I. Z nemocí, poruch nebo při stavu kdy samotné léčení je překážkou při rezistenci vůči podávaným léčivům jde např. o neoplastické nemoci, které způsobují růst novotvarů (nebo nádorů) např. hematologických nádorů (leukémií, lymfomů), ledvinového karcinomu, nádoru na vaječnících, karcinomu prsu, melanomu, nádorů tlustého střeva, ledvin a podobně a onemocnění jako jsou např. formy rezistence vůči podávaným léčivům proti malárii, tuberkulóze, amébové dyzenterii a podobně, které způsobují patogeny, jež získávají rezistenci k farmaceutickým činidlům jako je např. chlorochin, pyrimethamin-sulfadoxim, meflochin, halafantrin, izoniazid, streptomycin, rifampicin, pyrazinamid, kyselina nalixidová, ampicilin, a podobně.
Sloučeniny vzorce I mohou být bez obtíží použity v kombinaci s chemoterapeutickým činidlem. Vynález tak poskytuje kombinaci zahrnující kompozici zde definovanou, společně s terapeuticky účinným činidlem, zejména s antineoplastickým činidlem. Kombinace se může aplikovat odděleně, simultánně, současně nebo nepřetržitě kteroukoliv cestou popsanou výše, nebo může být tato kombinace poskytnuta ve formě farmaceutické formulace. Farmaceutický přípravek tak tvoří sloučenina (a) se vzorcem I a chemoterapeutické činidlo (b), jež bylo definováno výše, tak i preparát použitelný k simultánnímu, k samostatnému nebo postupnému použití při terapeutickém nebo profylaktickém léčení teplokrevných živočichů, kteří trpí poruchami, nebo kde léčení komplikuje rezistence vůči podávaným léčivům. Tento přípravek tvoří sadu, kterou tvoří obal kde uvnitř je farmaceutická kompozice sloučeniny vzorce I, společně s dalším obalem, který obsahuje farmaceutickou kompozici chemoterapeutického činidla. Přípravek s oddělenými kompozicemi dvou účinných složek má tu výhodu, že obsahuje vhodné množství každé z komponent, lze načasovat podávání přípravku a je možné aplikovat podávané složky v určitém pořadí, přičemž volba se určí podle stavu pacienta.
Vhodná terapeutická činidla pro použití ve výše uvedených kombinacích zahrnují např. antineoplastická činidla jako např. ariamycin, daunorubicin, doxorubicin, vincristin, vinblastin, etoposid, taxol, taxoter, dactiomycin, mitoxantron, mitomycin, trimetrexát, a podobně, pro léčení nemocí, jejichž příčinou jsou patogeny, které získávají rezistenci vůči podávaným léčivům, zahrnují farmaceutická činidla např. chlorochin, pyrimethamin-sulfadoxim, meflochin, halofantrin, isoniazid, streptomycin, nalixidovou kyselinu a ampicilin.
Jsou-li sloučeniny vzorce I použity v kombinaci s chemoterapeutickým činidlem, může dávka chemoterapeutického činidla kolísat už od dávky, v níž je toto činidlo obsaženo pouze samotné. Tedy, při dávce, která obsahuje sloučeniny vzorce I společně s chemoterapeutickým činidlem, může být obsah tohoto činidla v dávce stejně velký nebo častěji nižší, než při dávce, kde je chemoterapeutické činidlo obsaženo samo. Vhodné velikosti dávek jsou snadno zjistitelné osobám obeznámeným se stavem techniky.
Vzhledem kvýše používaným sloučeninám vzorce I následně tento vynález také poskytuje způsob léčení teplokrevných živočichů, jež trpí těmito nemocemi nebo za podmínek, kdy pro léčení je překážkou rezistence vůči podávaným léčivům, přičemž uvedený postup zahrnuje systematickou aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I k zabránění, inhibici nebo reverzi účinků rezistence vůči podávaným léčivům.
Tento vynález poskytuje způsob použití sloučenin vzorce I ke snížení, eliminaci, nebo reverzi ke vznikající nebo již existující rezistenci vzniklé při antineoplastické terapii pomocí léčiv, nebo se vyhnout této vznikající rezistenci aplikací terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I.
Poskytuje se také způsob pro použití sloučenin vzorce 1 k léčení chorob, nebo při stavu, který je způsoben patogeny, jež získaly rezistenci vůči farmaceutickým činidlům, uvedený způsob
-14CZ 294060 B6 zahrnuje systémovou aplikaci terapeutického množství sloučeniny vzorce I, která je účinná pro inhibici nebo reverzi rezistence vůči podávaným léčivům a je účinná jako farmaceutické činidlo vhodné k léčení těchto stavů.
Z hlediska snadné aplikace pro účely podání léčiva mohou být předmětné sloučeniny formulovány v různých farmaceutických formách. K přípravě farmaceutických kompozic podle tohoto vynálezu, je účinné množství určité sloučeniny ve formě adiční zásadité nebo kyselé soli, přičemž funguje jako aktivní složka a kombinuje se jako dobře promísená směs s farmaceuticky nezávadným nosičem, přičemž nosič se může také vybrat ze široké škály forem, závislých na formě přípravy požadované aplikace. Tyto farmaceutické kompozice je žádoucí dávkovat jako vhodnou jednotkovou dávkovou formu, výhodně pro orální aplikaci, rektální aplikaci nebo ve formě parenterálních injekcí. Např. při přípravě kompozic pro orální formu příjmu léčiva, mohou být použita kterákoliv obvyklá farmaceutická média, např. voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně, v případě kapalných přípravků pro orální podání léčiva jde např. o suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo v případě pevných přípravků, tj. prášků, pilulek, kapslí nebo tablet jsou pevnými nosiči farmaceutických kompozic např. škroby, cukry, kaolin, lubrikanty, pojivá, rozmělňovací činidla a podobně. Vzhledem ke snadné aplikaci tablet a kapslí, které představují nejvýhodnější formu orálně podávané jednotky, se v těchto případech samozřejmě nejvíce využívají pevné farmaceutické nosiče. Z hlediska výchozích kompozic bude nosič obvykle tvořit alespoň z velké části voda prostá choroboplodných zárodků, ačkoliv mohou být v kompozici obsaženy další složky např. složky ke zvýšení rozpustnosti. Roztoky, jež jsou aplikovatelné injekčně, se mohou např. připravit tak, že nosič tvoří fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Suspenze, jež jsou aplikovatelné injekčně se mohou také připravit s využitím vhodných kapalných nosičů, suspenzačních činidel a podobně. V kompozicích vhodných pro perkutánní aplikaci, tvoří nosič volitelně činidlo zvyšující penetraci a/nebo obsahují vhodné zvlhčující činidlo, jež může být volitelně kombinováno s jakýmikoliv vhodnými aditivy přírodní povahy, které mají minoritní zastoupení, jejichž přídavek není příčinou významného zhoubného účinku na kůži. Uvedená aditiva mohou usnadňovat aplikaci kompozic kůží a/nebo mohou usnadňovat přípravu požadovaných kompozic. Uvedené kompozice se mohou aplikovat různými cestami jak např. transdermální náplastí, tak i místě, nebo mastí. Kyselé aditivní soli sloučenin vzorce I, způsobují jejich vyšší rozpustnost ve vodě, jež převyšuje rozpustnost odpovídajících zásaditých forem těchto solí a jsou tak pochopitelně vhodnější pro přípravu vhodných kompozic.
Pro snadnou aplikaci a pro stejnoměrnost dávky je obzvláště výhodné formulovat dříve zmíněné farmaceutické kompozice jako jednotkovou dávkovou formu. Jednotková dávková forma, jak je zde použito v popisu a v patentových nárocích se vztahuje k fyzikálně diskrétním jednotkám, jež jsou vhodné jako jednotlivé dávky, kde každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem, přičemž množství účinné složky se vypočte tak, aby došlo k požadovanému terapeutickému efektu. Příklady těchto jednotkových dávkových forem jsou tablety (zahrnující rýhované nebo potahované tablety), kapsle, pilulky, prášková balení, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah kávové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobně, a jejich oddělené násobky.
Kompozice mohou výhodně existovat jako oddělené jednotkové dávky obzvláště v jednotkových dávkovačích formách. Pro formulaci vyhovující jednotková dávka obsahuje účinnou složku v množství od 0,1 do 1000 mg a zejména od 1 do 200 mg. Množství sloučeniny vzorce I, jež se požaduje jako denní léčebná dávka bude zejména kolísat nejen s vybranou sloučeninou, ale také se zamýšlenou cestou aplikace, podle povahy stavu pacienta, jenž má být léčen, podle jeho věku, hmotnosti a jeho kondice a jako krajní mez bude závislá na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Všeobecně však se bude vhodná denní dávka pohybovat v rozsahu od asi 0,1 do asi 5000 mg na den, zejména od asi 1 do 1000 mg na den, zvláště zejména od asi 10 do 500 mg na den. Vhodná denní dívka při profylaxi se bude pohybovat ve stejném rozsahu hodnot.
-15CZ 294060 B6
Příklady provedení vynálezu
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Experimentální část
A. Příprava meziproduktů
Zde dále uváděnou zkratkou „THF“ se míní tetrahydrofuran, „DIPE“ se míní diizopropylether, „DCM“ se míní dichlormethan, „DMF“ se míní Ν,Ν-dimethylforrnamid a „ACN“ se míní acetonitril.
Příklad A. 1
a) 103,5 g 4-hydroxybenzenethanolu se míchá v 1,5 1 ethanolu při pokojové teplotě. Po dobu 1 hod. se po kapkách přidává 84 g hydroxidu draselného v ethanolu. Po částech se přidává 2-(chloromethyl)chinolinmonohydrochlorid po dobu 25 min. Reakční směs se míchá, zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hod. Reakční směs se pak vlije do 51 vody a tato směs se silně míchá. Sraženina se zfíltruje, a promyje 2 1 vody. Přidá se toluen a na rotační odparce se stanoví azeotrop. Zbytek se vysuší a získá se 187 g (výtěžek 89 %) 4-(2-chinolinylmethoxy)benzenethanolu (meziprodukt č. 1, stepi, tání 144,8 °C).
b) 2,79 g směsi meziproduktu č. 1 a 1,2 g ΛζΎ-diethylenaminu v 50 ml DCM se míchá na lázni chlazené ledem. Při teplotě nižší jak 10 °C se po kapkách přidává 1,26 g methansulfonylchloridu. Směs se ponechá při pokojové teplotě a potom se míchá po dobu 1 hod. Ke směsi se pak přidá voda a směs se extrahuje DCM. Organická vrstva se promývá vodou, suší, filtruje a odpaří, přičemž se získá 3,8 g (100 % výtěžku) 4-(2-chinolinylmethoxy)benzenethanolmethansulfonát(esteru) (meziprodukt č. 2). Podobným postupem se syntetizuje 3-(2-chinolinylmethoxy)benzenethanolmethansulfonát(ester) (meziprodukt č. 3) a 4—[(6-methyl-2-chinolinyl)methoxy]benzen-ethanolmethansulfonát(ester) (meziprodukt č. 4).
Příklad A. 2
a) Na olejové lázni při teplotě 100 °C po dobu 2 hod se míchá 12,5 g 3-(2-chinolinyl-methoxy)fenolu, 10,4 g uhličitanu draselného a 44 g l,3-dioxolan-2-onu. Směs se ochladí, nalije do vody a extrahuje DCM. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí kolonovou chromatografií silikagelem (eluční činidlo: CH2CI2/CH3OH 97/3). Čisté frakce jímají a odpaří. Zbytek se míchá v DIPE. Sraženina se odfiltruje, vysuší a získá se 11,9 g (80,6 % výtěžek) 2-[3(2-chinolinyl-methoxy)fenoxy]ethanolu (meziprodukt č. 5).
b) Směs 2,95 g meziproduktu č. 5 a 1,2 g ΛζΎ-diethylaminu v 50 ml DCM se míchá na lázni chlazené ledem. Při teplotě nižší než 5 °C se přidá po kapkách 1,2 g methansulfonylchloridu. Směs se ponechá pokojové teplotě a poté se míchá po dobu 1 hod. Přidá se voda a směs se opět míchá. Směs se poté dělí a vodná vrstva se extrahuje DCM. Spojené organické vrstvy se promývají vodou, suší, filtrují a poté odpaří, přičemž se získá 4,5 g (100 % výtěžek) 2-[3(chinolinylmethoxy)fenoxy]ethanolmethansulfonát (esteru) (meziprodukt č. 6).
Podobným postupem se syntetizuje 2-[4-(2-chinolinylmethoxy)fenoxy]ethanolmethansulfonát (ester) (meziprodukt č. 7).
-16CZ 294060 B6
Příklad A.3
Směs 8 g 3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzaldehydu a 9 g 6,ll-dihydro-ll-(4-piperidinyliden)57ř-imidazo[2,l-b][3]benzazepinu ve 250 ml methanolu a 3 ml thiofenu (4%), se podrobí hydrogenaci při pokojové teplotě za pomoci katalyzátoru palladia na aktivním uhlíku. Po zjištěné spotřebě vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakce se jímají a poté odpaří, přičemž se získá 9,5 g (65% výtěžek) 4-[4-(5,6-dihydro-1177-imidazo[2,lb][3]benzazepin-l l-yIiden)-l-piperidinyl]-2,6-dimethoxyfenolu (meziprodukt č. 8).
Podobným postupem se syntetizuje 6,ll-dihydro-ll-[l-[(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)methyl]-4-piperidinyliden]-5Z/-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-methanol (meziprodukt č. 9).
Příklad A. 4
Přes noc se míchá směs 5,4 g a-[l-(fenylmethyl)-177-imidazol-2-yl]-4—piperidinmethanolu ve 25 ml kyseliny trifluormethansulfonové při teplotě 100 °C. Reakční směs se poté ochladí ledem a potom se alkalizuje pomocí NaOH a tato směs se extrahuje DCM. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí silikagelem na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) s poměrem 95/5 s úpravou na poměr 90/10). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří, získá se 2,5 g (50% výtěžek) 5,10-dihydro-10-(4-piperidinyl)imidazo[l,2-b]izochinolinu (meziprodukt č. 10).
Příklad A. 5
a) Míchá se 28 g 6,ll-dihydro-ll-(l-methyl-4-piperidinyliden)-5řf-imidazo[2,l-b][3]benzazepinu v 500 ml DCM, dokud se zcela nerozpustí. Přidá se 0,1 g dibenzoylperoxidu. Po částech se dále přidá 13,4 g 7V-chlorosukcinimidu a výsledná reakční směs se nechá míchat přes noc při pokojové teplotě, potom 2 hod. při teplotě varu pod zpětným chladičem. Odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 97/3, s úpravou na 95/5). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí krystalizaci z ACN. Sraženina se odfiltruje a suší, získá se 23,3 g (74,4% výtěžek) 3-chloro6,11-dihydro-l l-(l-methyl—4-piperidinyliden)-5ř/-imidazo-[2,l-b][3]benzazepinu (meziprodukt č. 11).
b) Směs 31,4 g meziproduktu 11 a 20,2 g A/TV-diethylethanaminu v toluenu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po kapkách se přidává 65,1 g ethylchloroformátu. Reakční směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem na dobu 90 min. Směs se ochladí. Přidá se voda a K2CO3 a oddělí se vzájemně získané vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje toluenem. Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí krystalizaci z DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší, získá se 32,4 g (87% výtěžek) ethyl 4-(3-chloro-5,6-dihydro1 l//-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l l-yliden)-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt č. 12).
c) Směs 30,4 g meziproduktu č. 12 a 46 g hydroxidu draselného ve 370 ml izopropanolu se míchá a zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 6 hod. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se odebere do vody a extrahuje DCM. Oddělí se organická vrstva, ta se suší (pomocí MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí krystalizaci z ACN. Sraženina se odfiltruje a suší, získá se 1,65 g (90% výtěžek) 3-chloro-6,l 1-dihydro-l l-(4-piperidinyliden)-5Bimidazo[2,l-b][3]benzazepinu (meziprodukt č. 13).
B. Příprava konečných produktů
-17CZ 294060 B6
Příklad B. 1
Směs 8,6 g meziproduktu č. 2,6 g meziproduktu č. 13 a 2,2 g hydrogenuhličitanu sodného ve 300 ml ethanoíu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 48 hod. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se odebere do vody a DCM. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje DCM. Organická vrstva se oddělí, suší (pomocí MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí na skleněném filtru silikagelem (eluční činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z ethanoíu. Sraženina se odfiltruje a suší, získá se 8,21 g (73% výtěžek) 3-chlor-6,ll-dihydro-ll-[l-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-577-[2,l-b][3]benzazepinu (sloučenina č. 13).
Podobným způsobem se syntetizuje 6,ll-dihydro-ll-[l-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-57f-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-methanolu (sloučenina č. 2).
Příklad B. 2
4,06 g (2-chloromethyl)chinolinu se vnese do vody, alkalizuje pomocí K2CO3 a pak extrahuje DCM. Organická vrstva se suší (pomocí MgSO4), filtruje a odpařuje, přičemž se získá 2-(chloromethyl)chinolin. K 6,5 g roztoku meziproduktu 8 ve 350 ml DMF se přidá při pokojové teplotě 0,7 g hydridu sodného a směs se míchá 30 min. Pak se přidá 2-(chloromethyl)chinolin rozpuštěný v DMF a směs se míchá 3 hod. při teplotě 50 °C. Směs se pak odpaří a zbytek vnese do vody a extrahuje DCM. Organická vrstva se pak suší (pomocí MgSO4), filtruje a odpaří. Zbytek se podrobí krystalizací z ACN, sraženina se odfiltruje, získá se 5,52 g (64% výtěžek) 1 l—[l—[[3,5— dimethoxy-4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl]methyl]-4-piperidinyliden]-6,ll-dihydro-57/-imidazo[2,l-b][3]benzazepinu (sloučenina č. 32, tt. 214,8 °C).
Příklad B. 3
Směs 5,56 g sloučeniny č. 2 a 1,2 g A/TV-dimethylenaminu ve 100 ml DCM se míchá při pokojové teplotě až dojde k celkovému rozpuštění. Poté se přidává po kapkách 0,86 g roztoku acetylchloridu v DCM. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hod. Poté se přidala voda a 2 g K2CO3 a směs se rozdělila na vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje DCM. Spojená organická vrstva se suší (pomocí MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí krystalizací z ACN. Sraženina se poté odfiltruje a suší, přičemž se získá 3,95 g (66% výtěžek) [5,6—dihydro—ll—[l— [2-[4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]—1177-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-yl]methanolacetát(esteru) (sloučenina č. 3).
Příklad B. 4
Za stálého míchání se rozpustí 206 g sloučeniny č. 2 v 11 1 DCM. Po 100 g množstvích se přidává oxid manganiČitý a výsledná reakční směs se míchá po dobu 1 hod. Poté se směs filtruje přes dikalit a filtrát se odpaří. Zbytek se rozmíchá v ACN pak odfiltruje a získá se 170 g (83% výtěžek) 6,11-dihydro-l l-[l-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5/7-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-karboxaldehydu (sloučenina č. 4, t.t. 193,5 °C).
Příklad B. 5
Směs 8,32 g sloučeniny č. 4 a 4,5 g methylmethylthimethylsulfoxidu (MMTS) ve 100 ml THF a 20 ml benzyltrimethylamoniumhydroxidu (40% roztok v methanolu) se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vnese do vody a extrahuje DCM. Organická vrstva se oddělí, suší (pomocí MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Přidá
-18CZ 294060 B6 se dvakrát po sobě toluen a opětně se odpaří. Zbytek se vnese do 50 ml methanolu. Poté se směsí nechá probublávat plynná HC1, pak se směs po dobu 30 min. ochlazuje na lázni s ledem. Směs se míchá přes noc. Zbytek se vnese do vody alkalizuje pomocí K2CO3 a extrahuje DCM. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odjjaří. Zbytek se přečistí silikagelem na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí krystalizaci z ACN. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 2,7 g (30% výtěžek) methyló, 11-dihydro-l l-[l-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5//-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-acetátu (sloučenina č. 5).
Příklad B. 6
Při pokojové teplotě se míchá směs 164 g sloučeniny č. 4, 80 g kyanatanu sodného, 500 g oxidu manganičitého v 5,5 1 methanolu. Po kapkách se přidává 122 g kyseliny octové a výsledná reakční směs se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se filtruje přes dikalit a zbytek na filtru se opláchne CH3OH/CH2C12. Filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi DCM a vodný roztok K2CO3. Organická vrstva se oddělí, suší (pomocí MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí krystalizaci z ACN. Sraženina se zfíltruje, suší a získá se 152 g (87% výtěžek) methyl6,l 1-dihydro-l l-[l-[2-[4—(2-chinolinylmethoxy)fenyl]ethyl]4—piperidinyliden]-5J7-imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-3-karboxylátu (sloučenina č. 6, t.t. 179,3 °C).
Příklad B. 7
Směs 37 g sloučeniny č. 6 ve 150 ml NaOH (IN), 500 ml THF a 500 ml vody se míchá při pokojové teplotě přes noc. Odpaří se organické rozpouštědlo. Vodný koncentrát se promyje DCM a okyselí 150 ml HC1 (IN). Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve vodě, odfiltruje se a suší, získá se 32 g (84% výtěžek) 6,11-dihydro-l l-[l-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl]ethyl]-4piperidinyliden]-52/-imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-3-karboxylové kyseliny (sloučenina č. 7, t.t. 174,2 °C).
Příklad B. 8
Směs 3,5 g sloučeniny č. 27 ve 100 ml methanolu se míchá při pokojové teplotě. Po částech se přidá 0,34 g tetrahydroboritanu sodného a směs se míchá při pokojové teplotě 2 hod. Směs se odpaří, zbytek se vnese do vody a extrahuje s CH2C12/C2H5OH. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se podrobí krystalizaci z ACN. Sraženina se odfiltruje a suší, získá se 2,39 g (68% výtěžek) (+)-6,10-dihydro-l 0-[ l-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)-fenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-577-imidazo[l,2-a]thieno[3,2-d]azepin-6-olu (sloučenina č. 28, t.t. 242,1 °C).
Příklad B. 9
Směs 3 g sloučeniny č. 7 a 1,22 g V,V-dimethyl-4-pyridinaminu ve 100 ml DCM se míchá dokud se zcela nerozpustí. Po částech se přidává 1,8 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbonimidhydrochlorid a směs se míchá 15 min. při pokojové teplotě. Přidá se roztok 0,54 g benzenmethanolu rozpuštěného v DCM. Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí přes silikagel na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 97/3 na 95/5). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí krystalizaci z ACN. Sraženina se odfiltruje a suší se, získá se 2,06 g (62% výtěžek) fenylmethyló, 11-dihydro-l l-[ l-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl]ethyl]-4—piperidinylidenj5//-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-karboxyIátu (sloučenina č. 9).
-19CZ 294060 B6
Podobným způsobem se syntetizují, ale alkohol je nahrazen amoniem nebo dimethylaminem, sloučeniny, (sloučenina č. 55) respektive (sloučenina č. 56).
Příklad B. 10
Směs 27,8 g sloučeniny č. 2 ve 500 ml DCM se míchá při pokojové teplotě až se úplně rozpustí. Po částech se přidává dibenzoylperoxid (několik krystalků) a potom se po kapkách při pokojové teplotě přidává roztok 7 g JV-chlorsukcinimidu v DCM a směs se při pokojové teplotě míchá po dobu 18 hod. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí kolonovou chromatografií přes silikagel (eluční činidlo: CH2C12/(CH3OHNH3) 96/4 až 92/8). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se dále přečišťuje pomocí HLPC silikagelem (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 96/4 až 50/50). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. První frakce se podrobí krystalizaci z CH3OH, získá se 8,84 g (30% výtěžek) sloučeniny č. 59. Druhá frakce se podrobí krystalizaci z ACN, získá se 1,91 g (6% výtěžek) sloučeniny č. 58.
Příklad B. 11
Směs 5,55 g sloučeniny č. 6 a 3,34 g methyl(trifenylfosforanyliden)acetátu ve 300 ml toluenu se míchá a zahřívá kvaru pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí silikagelem na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí krystalizaci z ACN. Sraženina se odfiltruje, suší a rekrystalizuje z ACN a čistí pomocí HLPC Hypersil RP-18 3μΜ (eluční činidlo: (NH4OAc/0,5% v H2O)/CH3OH/CH3CN 70/15/15, 0/50/50 až 0/0/100). Čisté frakce se jímají, odpařují dokud uniká voda a extrahují DCM. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí krystalizaci z ACN. Sraženina se odfiltruje a suší, získá se 0,45 g (7% výtěžek) sloučeniny č. 62.
Příklad B. 12
Směs 4,5 g sloučeniny č. 71 ve 350 ml CH3OH se míchá na lázni chlazené ledem. Po dobu 15 min se po částech přidává 0,38 g NaBH4 při teplotě 0 °C. Směs se pak míchá při pokojové teplotě 1 hod. a potom se rozloží pomocí vody. Organické rozpouštědlo se odpaří. Vodný koncentrát se extrahuje DCM. Spojená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí silikagelem na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí krystalizaci z ACN. Sraženina se odfiltruje a suší, získá se 3,5 g (78% výtěžek) sloučeniny č. 73.
Příklad B. 13
Směs 3,23 g methyl6,l l-dihydro-4-piperidinyliden-577-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-karboxylátu a 2,4 g Λζ/V-dimethylpyridinaminu ve 200 ml DCM se míchá při pokojové teplotě. Po částech se přidává 3,83 g l-(3-dimethyIaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimidhydrochloridu. Směs se míchá při pokojové teplotě 1 hod. Po kapkách se přidává 2,8 g kyseliny 4—(2-chinolinylmethoxy)benzoové, jež byla rozpuštěna v DCM. Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Pak se přidá voda. Směs se rozdělí na vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje DCM. Spojená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí vCH3OH a přemění na sůl kyseliny fumarové (1:1). Sraženina se odfiltruje a suší, získá se 3,36 g (48% výtěžek) sloučeniny č. 72.
-20CZ 294060 B6
Příklad B. 14
Směs 4,5 g sloučeniny č. 71 a 1,1 g hydroxylaminu v 50 ml pyridinu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 90 min. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá s přidanou směsí H2O/CH2CI2.K2CO3 (2 g). Celá směs se oddělí na vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje DCM. Spojená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečišťuje silikagelem na skleněném filtru (eluční činidlo CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí kiystalizaci zACN. Sraženina se odfiltruje a suší, získá se 1,21 g (26% výtěžek) sloučeniny č. 74.
Příklad B. 15
Směs 2g 4—fenoxybenzaldehydu a 3,23 g 6,1 l-dihydro-4-piperidin-yliden-5J7-imidazo[2,lb][3]benzazepin-3-karboxylátu ve 150 ml methanolu se hydrogenuje při pokojové teplotě přes noc pomocí katalyzátoru Pd/C (10%, 1 g) za přítomnosti 1 ml roztoku thiofenu. Po spotřebování 1 ekvivalentu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí silikagelem na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2CI2/CH3OH 97/3 až 95/5). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí krystalizaci z CH3OH. Sraženina se odfiltruje a suší, získá se 2,86 g (57% výtěžek) sloučeniny č. 90.
Příklad B. 16
Směs 1,13 g diizopropanolaminu v THF se míchá pod atmosférou dusíku při -78 °C. Po částech se přidává 4,3 ml JV-butyllithia (2,5 M roztok v hexanech) při teplotě -70 °C a směs se míchá po dobu 15 min. Pak se při teplotě -70 °C po kapkách přidává 1,81 g l-(diethoxymethyl)-l/7imidazolu rozpuštěného v THF a směs se míchá při teplotě -70 °C po dobu 1 hod. Po kapkách se při teplotě -70 °C přidá 5,54 g sloučeniny č. 4, která je rozpuštěna v THF a celá směs se míchá při teplotě -70 °C po dobu 1 hod. Směs se pak ponechá při pokojové teplotě a míchá se přes noc. Poté se přidá 5 ml kyseliny octové a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 20 min. Přidá se 5 g K2CO3 a směs se odpaří. Zbytek se vnese do vody s DCM a vzniklé vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje v DCM. Spojené organické vrstvy se suší, filtrují a rozpouštědlo se odpaří, přičemž se získá 6,1 g (97% výtěžek) 6,ll-dihydro-a-(l-J:Z-imidazol-2-yl)-ll-[l-[2-[4-(2chinolinylmethoxy)fenyl]ethyl]-4—piperidinylidin]-577-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-methanolu (sloučenina č. 46).
Tabulky F-l až F-6 uvádějí souhrn sloučenin, které byly připraveny podle výše uvedených Příkladů a Tabulka F-7 uvádí souhrn jak experimentálních (sloupec v záhlaví „exp“), tak i teoretických elementárních zjištěných hodnot (sloupec v záhlaví „teor“) pro uhlík, vodík a dusík ve sloučeninách, jež byly připraveny podle experimentální části uvedené výše.
Tabulka F-l:
B
A
R
-21CZ 294060 B6
| sl. č. | č. Př. | A1 | R* | R2 | -A-B- | Fyzik, údaje (t.t. ve °C) |
| 14 | B.l | -ÍCH2)2- | H | -ch3 | -CH=CH-N(CH3)- | tt. 150 |
| 15 | B.l | -CHz- | H | H | -CH=CH-N(CH3>- | t.t. 199,8 |
| 16 | B.l | -(CH2)2- | H | H | -CH=CH-N(CH3)- | t.t. 179,5 |
| 17 | B.l | -(CH^r- | H | H | -CH=CH-CF=CH- | t.t. 190,2 |
| 18 | B.l | -O(CH2)2- | H | H | -CH=CH-N(CH3)- | t.t. 174,4 |
| 19 | B.l | -O(CH2)2- | H | H | -CH=CH-CF=CH- | t.t. 136,0 |
| 37 | B.l | -COCH,- | H | H | -CH=CH-N(CH3>- | t.t. 220 |
| 38 | B.12 | -OCH2CHOHCH2- | H | H | -CH=CH-N(CH3)~ | t.t. 186,4 |
| 39 | B.l | —(CH2)2- | CH2OH | H | -CH=CH-C(OCH3)=CH- | t.t. 106,8 |
Tabulka F-2:
| sl. č. | č. Př. | A1 | R‘ | R2 | Fyzik, údaje (t.t. ve °C) |
| 1 | B.l | -(CH^r- | H | H | t.t. 200,1 |
| 2 | B.l | -(CH2)r- | -ch2oh | H | t.t. 220,1 |
| 3 | B.3 | -(CH^ | -ch2ococh3 | H | — |
| 4 | B.4 | 4CH2)2- | -CHO | H | t.t. 193,5 |
| 5 | B.5 | -(CH2)2- | -CH2COOCH3 | H | |
| 6 | B.6 | -(CHzh- | -COOCH3 | H | t.t. 179,3 |
| 40 | B.6 | -(CH2)2- | -cooch3 | H | t.t. 142,6; .HC1(1:1).H2O(1:3) |
| 41 | B.6 | -(CH2)2- | -cooch3 | H | t.t. 180,6; .HC1(1:2).H2O(1:1) |
| 42 | B.6 | -ÍCH2)2- | -COOCHj | H | t.t. 161,8; .(Z)-2-butendioát (1:1) |
| 43 | B.6 | -(CH2)2- | -cooch3 | H | t.t. 166,0 .ethandioát(l:l) |
| 44 | B.6 | -(012)2- | -cooch3 | H | .hydroxybutandioát(1:1) |
| 45 | B.6 | 4CH2)2- | -COOCHy- | H | t.t. 204,1; .HC1 (1:3) |
| 7 | B.7 | -(CH2)2- | -COOH | H | t.t. 174,2 |
| 8 | B.l | -(CH2)2- | -ch2oh | -CH2OH | t.t. 183,3; .hemihydrát |
| 9 | B.9 | 4CH2)2- | -cooch2c6h5 | H | — |
| 10 | B.4 | -(CH2)2- | -CHO | -CHO | — |
| 11 | B.6 | -(CH2)2- | -cooch3 | -cooch3 | — |
| 12 | B.6 | -<OÍ2)2- | -cooc2h5 | H | — |
| 13 | B.l | -(CH2)2- | Cl | H | — |
| 20 | B.l | -O(CH2)2- | H | H | t.t. 138,2 |
-22CZ 294060 B6
| sl. č. | č. Př. | A? | R1 | R2 | Fyzik, údaje (t.t. ve °C) |
| 46 | B.16 | 4CH2)2- | N- | H | |
| 47 | B.4 | -(CH2)2- | o U H | H | t.t. 222,6 |
| 48 | B.9 | -(CH2)2- | —COOCioH2] | H | — |
| 49 | B.9 | (CH2)2- | -cooc12h25 | H | — |
| 50 | B.9 | -(CH2)2- | H | ||
| 51 | B.9 | -(CH2)2- | ,CK3 -cooch2-Z \ ch3 | H | |
| 52 | B.9 | 4CH2)2- | -cooch2-V >-ch3 | H | — |
| 53 | B.9 | -(CH2)2- | -COO(CH2)2OC2H5 | H | — |
| 54 | B.9 | -<ch2)2- | H | ||
| 55 | B.9 | -<CH2)2- | -conh2 | H | - |
| 56 | B.9 | -(ch2)2- | -CON(CH3)2 | H | |
| 57 | B.10 | -(CH,),- | -ch2oh | Cl | t.t.211,3 |
| 58 | B.10 | -(CH2)2- | Cl | Cl | t.t. 191,1 |
| 59 | B.10 | 4CH2)2- | Cl | -CH2OH | - |
| 60 | B.4 | -<ch2)2- | Cl | -CHO | |
| 61 | B.6 | -(CH2)2- | Cl | -COOC2H5 | t.t. 173,8 |
| 62 | B.ll | 4CH2)2- | -ch=ch-cooch3 | H | t.t. 172,3 |
| 63 | B.4 | -<ch2)2- | -CHO | Cl | t.t. 208,4 |
| 64 | B.l | —(CH2)2— | H | -CH2OH | t.t. 149,0 .(E)-2-butendioát (1:2) |
| 65 | B.9 | -<ch2)2- | -COO(CH2)3CH3 | H | t.t. 130,3 |
| 66 | B.l | -ÍCH2)2- | H | -CH2OH | — |
| 67 | B.4 | -(CH2)2- | H | -CHO | t.t. 168,9 |
| 68 | B.6 | -(CH2)^ | H | -COOCH3 | t.t. 209,9 |
| 69 | B.6 | -(CH2)2- | -cooch3 | H | t.t. 200; .(E)-2-butendioát (2:3) |
| 70 | B.l | -ch2- | -cooch3 | H | t.t. 204,3 |
| 71 | B.l | -coch2- | -cooch3 | H | t.t. 152,3 |
| 72 | B.13 | -co- | -COOCHj | H | mp. 139,7; .(E)-2-butendioát (1:1) |
| 73 | B.12 | -CH(OH)-CH2- | -COOCH3 | H | t.t. 154,9 |
| 74 | B.14 | -C(=NOH)-CH2- | -cooch3 | H | t.t. 186,5 |
| 75 | B.l | -(ch2)3- | -cooch3 | H | t.t. 156,7 |
-23CZ 294060 B6
| sl. č. | č. Př. | A1 | R1 | R2 | Fyzik, údaje (t.t. ve °C) |
| 76 | B.6 | -<CH2)2- | -COOC2H5 | Cl | — |
| 77 | B.9 | -(CH^ | -COOCH(CH3)2 | H | t.t. 165,9 |
| 102 | B.2 | -CO(CH2)3- | -ch2oh | H | t.t. 191,0 |
Tabulka F-3:
| sl. č. | č. Př. | A1 | -A-B- | Z | Fyzik, údaje (t.t. ve °C) |
| 21 | B.l | -O(CH2),- | -CH=CH-N(CHj)- | -ÍCH2)r- | t.t. 125,4 |
| 22 | B.l | -O(CH2)z- | -CH=CH-CF=CH- | -(CH,),- | t.t. 135,6 |
| 23 | B.l | -(CH,),- | -CH=CH-CF=CH- | -{CH,),- | t.t. 180; -(cyklohexylsulfamát (1:2) sůl |
| 24 | B.l | -(CH,),- | -CH=CH-N(CH3}~ | -(CH2)2- | t.t. 127,7 |
| 25 | B.l | -(CH,),- | -CH=CH-S- | -CO-(CH2)*- | t.t. 159,9 |
| 78 | B.l | -(CH2)r- | -CH=CH-CH=CH- | -O-(CH2)*- | t.t. 176 |
| 79 | B.l | -O(CH2)r- | -CH=CH-CH=CH- | -O-(CH2)*- | t.t. 189,8 |
*: část -CH2- je spojena s dusíkem imidazolovým kruhem
Tabulka F—4:
| sL č. | č. Př. | Ra | A1 | — | -A-B- | Z | Fyzik, údaje (t.t. ve°C) |
| 26 | B.l | H | -(CH2)2— | dvojná | -CH=CH-S— | -CO-(CH2)*- | t.t. 190,5; ** |
| 27 | B.l | H | -(CH2)r- | dvojná | -CH=CH-S- | -CO-ÍCHj)*- | t.t. 201,4 |
| 28 | B.7 | H | -(CH,),- | dvojná | -CH=CH-S— | -CHOH-(CH,)*- | t.t. 242,1 |
| 29 | B.l | H | -(CH,),- | jednod. | -CH=CH-N(CH3}- | -CO-(CH2)*- | t.t. 200; ** |
| 30 | B.l | H | —(CH?)?— | dvojná | -CH=CH-N(CH3)- | -CO-(CH2)*- | t.t. 175,4 |
| 31 | B.l | -ch3 | -(CH,),- | dvojná | -CH=CH-N(CH3)- | -(CH,),- | t.t. 188,1 |
| 80 | B.l | H | -(ch,),- | dvojná | -CH=CH-CH=CH- | -(CH,)*-O- | t.t. 170,7 |
*: část-CHr-je spojena s dusíkem imidazolovým kruhem **: forma soli (E)-2-butendioátu (2:3).ethanolátu (1:1)
-24CZ 294060 B6
Tabulka F-5:
| sl. č. | ¢. Pr. | A1 | R‘ | R* | — | Z | Fyzik, údaje |
| 32 | B.2 | —ch2- | H | -OCHj | dvojná | -(CH,),- | t.t. 214,8 °C |
| 33 | B.2 | -ch2- | -CH,OH | -OCHj | dvojná | -(CH,),- | t.t. 220,0 °C |
| 34 | B.4 | —ch2- | -CHO | -OCHj | dvojná | -(CH,),- | t.t. 154°C |
| 35 | B.6 | -ch2- | -COOCH, | -OCHj | dvojná | -(CH,),- | tt. 144,2 °C |
| 36 | B.l | -(CH,),— | H | H | jednod. | -CH,- | t.t. 169,2 °C |
| 81 | B.l | —(CH,),— | -CH,OH | H | jednod. | 4CH,),- | t.t. 179,3 °C |
| 82 | B.4 | -(CH,),- | -CHO | H | jednod. | 4CH,),- | t.t. 177,8 °C |
| 83 | B.6 | -(CH,),- | -COOCHj | H | jednod. | -(CH,),- | t.t. 158,3 °C |
| 84 | B.l | -(CH,),- | H | H | dvojná | -CH=CH- | t.t 160,5 °C |
| 85 | B.2 | -CH,- | -COOCHj | Cl | dvojná | -(CH,),- | t.t. 164,0 °C |
| 86 | B.13 | -CO- | -COOCHj | -CH, | dvojná | zíCHžhs | t.t. 131,2 °C |
Tabulka F-6:
COOCHj
| sl. Č. | v c. Př. | Q-A2 | -A1- | Fyzik, údaje |
| 87 | B.l | -CH2CH2- | ||
| 88 | B.l | fenylmethyl | -ch2ch2- | — |
| 89 | B.l | 2-pyridinylmethyl | -ch2ch2- | — |
| 90 | B.15 | fenyl | -ch2- | — |
| 91 | B.l | -ch2ch2- | ||
| 92 | B.l | -ch2ch2- | — | |
| 93 | B.l | 3,5-bis(trifluormethyl)fenylmethyl | -ch2ch2- | - |
| 94 | B.l | XCr·- Ί ch3 | -ch2ch2- | t.t. 190,6 °C |
| 95 | B.l | 6-chloro-2-pyridinyl | -ch2ch2- | t.t. 139,1 °C |
| 96 | B.l | 4—chlorofenylmethyl | -ch2ch2- | t.t. 171,2 °C |
| 97 | B.l | 4-methoxyfenylmethyl | -CH2CH2- | t.t. 174,8 °C |
-25CZ 294060 B6
| sl. č. | č. Př. | Q-A2 | Fyzik, údaje | |
| 98 | B.l | -ch2ch2- | t.t. 193,5 °C .(E)-2-butendioát | |
| 99 | B.l | 3,5-difluorofenylmethyl | -CH2CH2- | t.t. 117,2 °C |
| 100 | B.15 | fenyl | -CH2CH2™ | t.t. 132,3 °C |
| 101 | B.l | 2-chinolinylmethyl | -CH2Ó(CH2)2- | t.t. 125,0 |
| 103 | B.l | 3,5-dimethylfenylmethyl | -ch2ch2- | t.t. 123,1 |
Tabulka F-7:
| Slouč. č. | Uhlík | Vodík | Dusík | |||
| Exp. | Teor. | Exp. | Teor. | Exp. | Teor. | |
| 3 | 76,00 | 76,23 | 6,42 | 6,40 | 9,30 | 9,36 |
| 5 | 75,28 | 76,23 | 6,35 | 6,40 | 9,18 | 9,36 |
| 9 | 78,08 | 78,16 | 5,97 | 6,10 | 8,44 | 8,48 |
| 11 | 72,77 | 72,88 | 5,76 | 5,96 | 8,71 | 8,72 |
| 12 | 76,12 | 76,23 | 6,33 | 6,40 | 9,41 | 9,36 |
| 13 | 74,81 | 74,92 | 5,78 | 5,93 | 9,88 | 9,98 |
| 76 | 72,62 | 72,08 | 6,09 | 5,89 | 8,84 | 8,85 |
| 87 | 78,24 | 78,19 | 6,31 | 6,39 | 6,85 | 7,20 |
| 88 | 76,32 | 76,52 | 6,63 | 6,61 | 7,73 | 7,87 |
| 89 | 74,02 | 74,13 | 6,45 | 6,41 | 10,50 | 10,48 |
| 90 | 76,22 | 76,02 | 6,35 | 6,18 | 8,35 | 8,31 |
| 91 | 78,85 | 78,19 | 6,42 | 6,39 | 7,10 | 7,20 |
| 92 | 77,57 | 76,76 | 6,86 | 6,81 | 7,62 | 7,67 |
| 93 | 65,05 | 64,57 | 5,14 | 4,97 | 6,14 | 6,27 |
C. Farmaceutické příklady
Příklad C. 1
Účinek sloučeniny vzorce I in vitro jako modulátoru rezistence vůči podávaným léčivům byl stanoven za použití lidské rakovinné genetické řady buněk rezistentní vůči podávaným léčivům (Park J.-G. a dal., J. Nati. Cancer Inst., 86:700-705 (1994) a Hill B. T. a dal. Cancer Chemother. PharmacoL, 33:317-324 (1994)). Krátce, růst buňky K562/C1000 lidské rakovinné genetické řady rezistentní vůči podávaným léčivům se měří vcelém rozsahu koncentrací (rozsah od 10”12 až 105 M) klasického cytostatika, např. vinblastinu. Měří se hodnota IC50(Cytostatikum)» tj. koncentrace cytostatika, jež redukuje růst buňky o 50 %. Dále se měří růst buňky K562/C1000 vcelém rozsahu koncentrací podaného klasického cytostatika, a při konstantní koncentraci (10-6 M) MDR modulující sloučeniny, přičemž se získá hodnota IC5o(CytoStatikuin/sioučenina> Poměr zcitlivění 'SR' se stanoví jako poměr hodnot IC50(cytostatikum) k ICsofcytostatíkum/sioučenina} Sloučeniny č. 1, 3, 4, 6, 9, 11— 13, 18, 20, 27, 30-36, 47, 45, 58, 61-62, 65, 67, 69, 70, 73, 74, 75, ΊΊ, 82, 84, 87-89 a 91-101, jak souhrnně uvádějí Tab. F-l až F-6 mají hodnotu SR větší nebo rovnající se 5. Sloučeniny č. 2, 4, 8, 14, 15, 19, 19, 22, 23-25, 26, 29, 33, 37, 38, 48, 52, 55-57, 64, 68, 71, 76, 78, 79, 80 a 85, jak souhrnně uvádějí Tab. F-l až F-6 mají hodnotu SR mezi 1 a 5.
-26CZ 294060 B6
Příklad C. 2
Možné reverzní působení sloučenin vzorce I na rezistenci vůči podávaným léčivům se může uvést na schopnosti sloučenin vzorce I reverzovat rezistenci vůči adriamycinu v buňce P388/ADR (genetická řada buněk rezistentní vůči adriamycinu) u hlodavců s leukémií in vivo.
Samcům myší (18 až 21 g) B6D2F1 bylo intraperitoneálně vstříknuto lxlO5 buněk P388/ADR v den 0. Provádělo se denní intraperitoneální léčení adriamycinem, dále testovanou sloučeninou vzorce I, nebo kombinací obou dvou od 1. do 10. dne. Pro srovnání přijímala některá zvířata jako vehikulum (15% 4-OH-propyl-(3-cyklodextrin v fyziologickém roztoku). Každá skupina se skládala z 8 zvířat. Při tomto léčebném harmonogramu se aplikovala koncentrace dávkovaného adriamycinu 1,25 mg/kg hmotnosti těla zvířete, což byla poloviční maximální snesitelná dávka adriamycinu. Testovaná sloučenina se podávala v dávkách 20, 10, 5, 2,5, 1,25 a 0,63 mg/kg buď samotná, nebo v kombinaci s adriamycinem.
Denně se zaznamenával počet myší, jenž přežil a vyjadřoval se jako procentní medián přežití léčených skupin myší ve srovnání s mediánem přežití srovnávací skupiny, jehož hodnota byla určena jako 100 %.
Tabulka C-l souhrnně uvádí účinek sloučeniny č. 6 a adriamycinu na přežití myší u nichž byla injekčně aplikována u buněk P388/ADR leukemie.
-dávky sloučeniny č. 6 a adriamycinu jsou vyjádřeny jako mg/kg hmotnosti těla
-sloupec „Přežité dny“ je dán mediánem dne smrti po inokulaci množství lxl05 buněk P388/ADR ve dni 0 s uvedeným minimálním a maximálním počtem „přežitých“ dní, což je vyjádřeno v závorkách
-sloupec „MST“ uvádí medián procent léčených skupin myší ve srovnání s mediánem přežitých myší ve srovnávací skupině, jehož hodnota byla určena jako 100 %
-sloupec „% Změn vs ADR“ udává rozdíl v MST u různých skupin ve srovnání s MST skupiny, kde je aplikován pouze adriamycin.
Tabulka C-l:
| Sloučenina č 6 (mg/kg) | Adriamycin (mg/kg) | Přežité dny med (min-max) | MST% | % Změn vs ADR |
| 0 | 0 | 11 (10-14) | 100 | -18 |
| 0 | 1,25 | 13(12-15) | 118 | 0 |
| 20 | 0 | 11(10-14) | 100 | -18 |
| 10 | 0 | 10,5(10-13) | 95 | -23 |
| 5 | 0 | 11 (10-13) | 100 | -18 |
| 2,5 | 0 | 10,5(10-12) | 95 | -23 |
| 1,25 | 0 | 11,5(10-16) | 105 | -13 |
| 0,63 | 0 | 11(10-12) | 100 | -18 |
| 20 | 1,25 | 15,5(14-17) | 141 | 23 |
| 10 | 1,25 | 15(14-28) | +36 | 18 |
| 5 | 1,25 | 14,5(11-16) | 132 | 14 |
| 2,5 | 1,25 | 14,5 (10-20) | 132 | 14 |
| 1,25 | 1,25 | 15(14-17) | 136 | 18 |
| 0,63 | 1,25 | 14,5 (14—>30) | 132 | 14 |
-27CZ 294060 B6
Zjištěné údaje v Tabulce C-l ukazují, že u skupiny myší, jež byly léčeny sloučeninou č. 6 společně s adriamycinem je medián doby přežití (MST) delší o 14 až 23 %, než u skupiny kde byl aplikován pouze adriamycin.
D. Příklady kompozic
Následující formulace dokumentují typické farmaceutické kompozice ve formě jednotkové dávky, podle tohoto vynálezu, která je vhodná pro systémovou nebo lokální aplikaci teplokrevným živočichům.
Termín „účinná složka“ (A.I.), jenž byl použit pro tyto příklady se vztahuje ke sloučenině vzorce I, kjejí A-oxidové formě, k farmaceuticky nezávadným kyselým nebo zásaditým solím, nebo k jejich stereochemicky izomemím formám.
Příklad D. 1: Orální roztoky
Rozpustí se 9 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl4-hydroxybenzoátu ve 4 1 horké přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí prvních 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom ještě 20 g A.I. Druhá část roztoku se skládá ze zůstatku prvého roztoku, k němuž se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. Rozpustí se 40 g sacharinu sodného ve 0,5 1 vody a přidá se 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Tento roztok se sloučí s předchozím, k doplnění objemu na 20 1 se přidá voda, čímž vzniká orální roztok s koncentrací 5 mg aktivní složky A.I. v podané čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok se naplní do vhodných obalů.
Příklad D. 2: Kapsle
Intenzivně se promísí 20 g A.I., 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého, a 1,2 g stearátu hořečnatého. Výsledná směs se následně plní do 1000 vhodných inertních želatinových kapslí, každá kapsle obsahuje 20 mg aktivní složky A.I.
Příklad D. 3: Tablety potažené filmem
Příprava jádra tablet
Promísí se dobře směs 100 g účinné složky A.I., 570 g laktózy a 200 g škrobu a poté se směs ovlhčí roztokem, jenž obsahuje 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu vaši 200 ml vody. Vlhká prášková směs se prosévá, suší a opět prosévá. Poté se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Všechno se dobře promísí a stlačí do tablet tak, že se získá 10000 tablet, každá obsahuje 10 mg účinné složky.
Potahování
K roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulózy rozpuštěné ve 150 ml dichlormethanu. Poté se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Mimoto se roztaví 10 g polyethylenglykolu a rozpustí se v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok se přidá k předchozímu a ke vzniklé směsi se přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze a všechno se homogenizuje. Touto směsí se potahují jádra tablet na aparatuře k potahování.
Příklad D. 4: Injekční roztok
Rozpustí se 1,8 g methyl4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl4-hydroxybenzoátu v objemu asi 0,5 1 horké vody určené pro injekce. Po ochlazení asi na 50 °C se za míchání přidá 4 g kyseliny
-28CZ 294060 B6 mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g aktivní složky A.I. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu a doplní se vodou určenou pro injekce na objem 1 1, čímž se získá roztok s koncentrací A.I. 4 mg/ml. Roztok se filtrací sterilizuje a plní do sterilních obalů.
Příklad D. 5: Čípky
Bylo rozpuštěno 3 g aktivní složky A.I. v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny ve 25 ml polyethylenglykolu 400. Mimoto se roztaví 12 g povrchově aktivní látky spolu s 300 g triglyceridů. Tato směs se dobře promísí s původním roztokem. Získaná směs se při teplotě 37 až 38 °C nalije do forem, které obsahují 100 ks čípků, přičemž každý obsahuje 30 mg/ml A.I.
Claims (10)
1. Kondenzovaný imidazolový derivát obecného vzorce I (i), kde tečkovaná čáraje případná vazba:
n je 1 nebo 2;
R1 je vodík; halogen; formyl; Cj^alkyl; C^alkyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle vybraný z hydroxyskupiny, Ci^alkoxyskupiny, Ci^alkylkarbonyloxyskupiny, imidazolylu, thiazolylu, nebo oxazolylu; nebo zbytek vzorce
-X-CO-OR5 -X-CO-NR6R7 -X-CO-R10 (a-1);
(a—2); nebo (a-3);
kde
-X- je přímá vazba, Ci_4alkandiyl nebo C2_óalkendiyl;
R5 je vodík; Ci_i2alkyl; Ar; Het; C^alkyl substituovaný Ci_4alkoxyskupinou, Ci^alkoxykarbonyli^alkoxyskupinou nebo skupinou Ar nebo Het;
R6 a R7 je nezávisle každý vodík nebo Ci^alkyl;
R10 je imidazolyl, thiazolyl nebo oxazolyl;
R2 je vodík, halogen, C^alkyl, hydroxyCi_4alkyl, Ci^alkoxykarbonyl, karboxyl, formyl nebo fenyl;
R3 je vodík, Cj^alkyl nebo C^alkoxy;
R4 je vodík, halogen, C^alkyl, Ci^alkoxy nebo halogenC|_4alkyl;
Z je Z1 nebo Z2;
-29CZ 294060 B6 kde Z1 je dvojvazný zbytek vzorce -CH2-, -CH2CH2- nebo -CH=CH-; za předpokladu, že když je tečkovaná čára vazbou, pak Z1 je odlišný od -CH2-;
Z2 je dvojvazný zbytek vzorce -CHOH-CH2-, -O-CH2—, -C(=O)-CH2- nebo -C(=NOH)-CH2-;
-A-Bje dvojvazný zbytek vzorce
-Y-CR8=CH-ch=cr8-y-ch-cr8-ch=ch-ch=ch-cr8=ch-CH=CH-CH=CR8(b-1);
(b-2);
(b-3);
(b-4); nebo (b-5);
kde každý R8 je nezávisle vodík, halogen, Cj^alkyl, Cj^alkoxy, hydroxyCi^alkyl, hydroxykarbonylC]_4alkyl, formyl, karboxyl, ethenyl substituovaný karboxylem, nebo ethenyl substituovaný Ci^alkyloxykarbonylem;
každý Y je nezávisle dvojvazný zbytek vzorce-Ο-, -S- nebo -NR9-;
kde R9 je vodík, Cí^alky 1 nebo Cj^alkylkarbonyl;
-A1- je přímá vazba, Ci_6alkandiyl, Ci_6alkandiyloxyCi_6alkandiyl, Ci^alkandiyloxy, karbonyl, Ci-6alkandiylkarbonyl, Ci-ealkandiyloxyskupina substituovaná hydroxyskupinou, nebo Ci^alkandiylskupina substituovaná hydroxyskupinou nebo skupinou =NOH;
-A2- je přímá vazba nebo Ci_6alkandiyl;
Q je fenyl, fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z halogenu, Ci^alkylskupiny nebo Ci_6alkoxyskupiny; naftyl; naftyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z halogenu, Ci^alkylskupiny nebo Ci_6alkoxyskupiny; pyridyl; pyridyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z halogenu, C]_6alkylskupiny nebo C]_6alkoxyskupiny; chinolyl; nebo chinolyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z halogenu, Ci_6alkylskupiny nebo Ci^alkoxyskupiny
Ar je fenyl nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, přičemž každý je nezávisle vybraný z vodíku, halogenu, Ci^alkylskupiny nebo Ci_4alkoxyskupiny;
Het je furyl, furyl substituovaný C^alkylskupinou, CMalkoxyskupinou nebo hydroxyCi^alkylskupinou; oxazolyl, oxazolyl substituovaný Ci^alkylskupinou nebo C^alkoxyskupinou; nebo chinolyl, přičemž když Q je fenyl a A2 je přímá vazba, potom A1 není karbonyl;
nebo jeho N-oxid, farmaceuticky nezávadná adiční sůl nebo stereochemicky izomemí forma.
2. Kondenzovaný imidazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde -A-B- je dvojvazný zbytek vzorce b-2, b-3 nebo b-4; Z je Z1, kde Z1 je dvojvazný zbytek vzorce -CH2CH2- nebo -CHr-, nebo Z je Z2, kde Z2 je dvojvazný zbytek vzorce -C(=O)-CH2-; -A1- je
Ci_6alkandiyl, Ci_6alkandiyloxy, karbonyl, Ci-ealkandiyloxyskupina substituovaná hydroxyskupinou nebo C]_6-alkandiylskupina substituovaná hydroxyskupinou; -A'-je přímá vazba nebo
Ci_6alkandiyl; Q je fenyl, naftyl, pyridyl, chinolyl, fenyl substituovaný halogenem, C^alkylskupinou nebo Ci_ealkoxyskupinou, naftyl substituovaný halogenem, Ci^alkylskupinou nebo
Ci_6alkoxyskupinou, pyridyl substituovaný halogenem, Ci_6alkylskupinou nebo Ci_6alkoxyskupinou nebo chinolyl substituovaný halogenem, Ci-^alkyIskupinou nebo Ci_6alkoxyskupinou;
R1 je vodík, halogen, formyl, C í^alky 1 substituovaný hydroxyskupinou, nebo zbytek vzorce a-1, kde X je přímá vazba nebo Ci_4alkandiyl a R5 * * je vodík, Ci_]2alkyl, Ar nebo Ci^alkyl substituovaný skupinou Het; R2 je vodík, halogen C^alkyl, formyl, hydroxyi^alkyl nebo C^ 4alkoxykarbonyl; R3 je vodík; R4 je vodík, halogen, Ci^alkylskupina nebo C^alkoxyskupina a tečkovaná čáraje vazbou, přičemž když Q je fenyl a A2 je přímá vazba, potom A1 není karbonyl.
-30CZ 294060 B6
3. Kondenzovaný imidazolový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, obecného vzorce I, kde Z je -CH2-CH2-; -A-B-je -CH=CH-CH=CH; A1 je -CH2-CH2-, ~CH2-CHt-CH2- nebo -O-CH2-CH2-; -A2-je -CH2-; R1 je vodík, halogen, formyl nebo zbytek vzorce a-1, kde X je přímá vazba a R5 je vodík, Ci_i2alkyl, Ar nebo C^alkyl substituovaný skupinou Het; R2 je vodík, C^alkyl, formyl nebo Ci_4alkoxykarbonyl; R3 je vodík, R4 je vodík nebo Ci_4alkoxyskupina a tečkovaná čáraje vazbou.
4. Kondenzovaný imidazolový derivát podle nároku 1, kterým je methyl 6,11-dihydro-l l-[ l-[2-[4-(2-chinolylmethoxy)fenyl]ethyl]-4-piperidyliden]-5//-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-karboxylát;
dimethyl 6,1 l-dihydro-[ l-[2-[4-(2-chinolylmethoxy)fenyl]ethyl]-4-piperidyliden]-57/-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-2,3-dikarboxylát;
ethyl 6,ll-dihydro-l-[l-[2-[4-(2-chinolylmethoxy)fenyl]ethyl]-4-piperidyliden]-5JřZ-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-karboxylát;
methyl 1 l-[l-[[3,5-dimethoxy-4-(2-chinolylmethoxy)fenyl]methyl]-4-piperidyliden]-6,l 1dihydro-5//-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-karboxylát;
methyl 6,11-dihydro-l l-[ l-[3-[4-(2-chinolylmethoxy)fenyl]propyl]-4-piperidyliden]-5ířimidazo[2,1—b] [3 ]benzazepin-3-karboxylát;
methyl 6,11-dihydro-l l-[l-[2-[4-(2-naftylmethoxy)fenyl]ethyl]^l-piperidyliden]-5/f-imidazo[2,1 —b] [3]benzazepin-3-karboxylát;
methyl 6,11-dihydro-l l-[2-[2-[4-(fenyImethoxy)]fenylethyl]-4-piperidyliden]-5//-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-karboxylát; a methyl 6,11-dihydro-l l-[l-[2-[4-(l-naftylmethoxy)fenyI]ethyl]-4—piperidyliden]-5/f-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-karboxylát; a jeho stereoizomerická forma a farmaceuticky nezávadná adiční sůl.
5. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky nezávadný nosič a jako aktivní složku terapeuticky účinné množství kondenzovaného imidazolového derivátu uvedeného v kterémkoliv z nároků 1 až 4.
6. Kondenzovaný imidazolový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo.
7. Kombinovaný farmaceutický prostředek pro současné oddělené nebo postupné použití při antineoplastické terapii, vyznačující se tím, že obsahuje
a) kompozici zahrnující farmaceuticky účinné množství kondenzovaného imidazolového derivátu uvedeného v kterémkoliv z nároků 1 až 4 a farmaceuticky nezávadný nosič; a
b) kompozici zahrnující farmaceuticky účinné množství antineoplastického činidla a farmaceuticky nezávadný nosič.
8. Kombinovaný farmaceutický prostředek pro současné oddělené nebo postupné použití pří léčení stavů zapříčiněných patogeny, vyznačující se tím, že obsahuje
-31CZ 294060 B6
a) kompozici zahrnující farmaceuticky účinné množství kondenzovaného imidazolového derivátu uvedeného v kterémkoliv z nároků 1 až 4 a farmaceuticky nezávadný nosič; a
b) kompozici zahrnující farmaceuticky účinné množství farmaceutického činidla vhodného k léčení stavů zapříčiněných patogeny a farmaceuticky nezávadný nosič.
9. Způsob přípravy kondenzovaného imidazolového derivátu obecného vzorce I podle nároku
1, vyznačuj ící se tím,žese
a) činidlo vzorce III (III) »
kde R3 má význam uvedený v nároku 1 a T představuje kondenzovaný imidazolový zbytek vzorce i
(T), v němž obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce II (II), kde W představuje vhodnou odstupující skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1; nebo
b) meziprodukt obecného vzorce IV
Q-A2-W (IV), kde W představuje vhodnou odstupující skupinu, a A2 a Q mají význam uvedený v nároku 1, se O-alkyluje činidlem obecného vzorce V (V), kde obecné symboly mají uvedený význam; nebo
c) meziprodukt obecného vzorce III se N-alkyluje meziproduktem obecného vzorce XIX
-32CZ 294060 B6 (XIX), (R4)n kde A1 představuje přímou vazbu, Ci_5alkandiyl, Ci_5alkandiyloxy nebo Ci_6alkandiyloxyCi_5alkandiyl, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-i
5 kde A1 představuje Ci^alkandiyl, Ci_6alkandiyloxy nebo Ci_$alkandiyloxyCi_6alkandiyl; nebo se
d) sloučenina obecného vzorce Ia kde M představuje substituovaný piperidinový zbytek vzorce
10 kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, esterifikuje na sloučeninu obecného vzorce Ib (Ib), Malkyl—O—C—CMalkyl O kde obecné symboly mají uvedený význam; nebo se
e) sloučenina obecného vzorce I—a-1
-33CZ 294060 B6 kde obecné symboly mají uvedený význam, oxiduje působením oxidačního činidla v rozpouštědle inertním vůči této reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-c,
5 kde obecné symboly mají uvedený význam; nebo se
f) sloučenina obecného vzorce I-d kde obecné symboly mají uvedený význam esterifíkuje na sloučeninu obecného vzorce I-e (I-e), kde obecné symboly mají uvedený význam; nebo se
g) sloučenina obecného vzorce I-e hydrolyzuje na sloučeninu obecného vzorce I-d za přítomnosti kyseliny nebo báze; nebo se
h) sloučenina obecného vzorce I-c nechá reagovat s methylmethylthiomethylsulfoxidem vzorce
CH3-S-CH2-S(=O)-CH3 ve vhodném rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-f
-34CZ 294060 B6 (i-f), kde obecné symboly mají uvedený význam; nebo se
i) sloučenina obecného vzorce I-c nechá reagovat s alkoholem obecného vzorce
R5OH,
5 kde R5 má význam uvedený v nároku 1, za přítomnosti kyseliny octové, oxidu manganičitého a kyanidu sodného za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-e-1 kde obecné symboly mají uvedený význam; nebo se
j) sloučenina obecného vzorce I-g kde obecné symboly mají uvedený význam;
nechá reagovat s redukčním činidlem v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-h
-35CZ 294060 B6 (I-h), kde obecné symboly mají uvedený význam načež se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede působením kyseliny na svou adiční sůl 5 s kyselinou, nebo působením báze na svou adiční sůl s bází, nebo se naopak adiční sůl s kyselinou převede působením alkálie na volnou bázi nebo se adiční sůl s bází převede působením kyseliny na volnou kyselinu a popřípadě se připraví N-oxid a/nebo stereochemicky izomemí forma některé z připravených sloučenin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96200755 | 1996-03-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ152998A3 CZ152998A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CZ294060B6 true CZ294060B6 (cs) | 2004-09-15 |
Family
ID=8223797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981529A CZ294060B6 (cs) | 1996-03-19 | 1997-03-11 | Kondenzovaný imidazolový derivát, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutické kompozice a prostředky s jeho obsahem |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6218381B1 (cs) |
| EP (1) | EP0888352B1 (cs) |
| JP (3) | JP3630434B2 (cs) |
| KR (2) | KR100330698B1 (cs) |
| CN (1) | CN1083453C (cs) |
| AR (1) | AR006271A1 (cs) |
| AT (1) | ATE241626T1 (cs) |
| BG (1) | BG62734B1 (cs) |
| BR (1) | BR9708140A (cs) |
| CA (1) | CA2237594C (cs) |
| CZ (1) | CZ294060B6 (cs) |
| DE (1) | DE69722389T2 (cs) |
| EA (1) | EA001004B1 (cs) |
| EE (1) | EE03773B1 (cs) |
| ES (1) | ES2200159T3 (cs) |
| HK (1) | HK1015769A1 (cs) |
| HR (1) | HRP970161B1 (cs) |
| HU (1) | HU224528B1 (cs) |
| ID (1) | ID16375A (cs) |
| IL (1) | IL124572A (cs) |
| MX (1) | MX9804426A (cs) |
| MY (1) | MY118282A (cs) |
| NO (1) | NO310659B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ330466A (cs) |
| PL (1) | PL193444B1 (cs) |
| SK (1) | SK284434B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801191T2 (cs) |
| TW (1) | TW527186B (cs) |
| WO (1) | WO1997034897A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA972351B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999013871A2 (en) * | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Fused imidazole derivatives for improving oral bioavailability of pharmaceutical agents |
| IL138767A0 (en) * | 1998-04-01 | 2001-10-31 | Rtp Pharma Inc | Anticancer compositions |
| US6743794B2 (en) | 1999-12-22 | 2004-06-01 | Eli Lilly And Company | Methods and compounds for inhibiting MRP1 |
| US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| WO2002100862A2 (en) | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel substituted tetracyclic imidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use as a medicine |
| MXPA04004867A (es) * | 2001-11-23 | 2004-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | El uso de antihistaminicos para la reduccion aguda de presion intracraneal elevada. |
| GB0301736D0 (en) * | 2003-01-24 | 2003-02-26 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| JP6400672B2 (ja) * | 2013-03-25 | 2018-10-03 | クリスタル ファーマ エセ．ア．ウ． | アルカフタジンの製造方法 |
| CN103408549B (zh) * | 2013-06-14 | 2016-01-20 | 苏州汇和药业有限公司 | 一种阿卡他定中间体的制备方法 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2418502C3 (de) * | 1974-04-11 | 1980-04-24 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Dichlorbenzyl- [2-( a -imidazolylbutyl)-phenyl] -äther und -thioäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4153719A (en) * | 1977-09-06 | 1979-05-08 | Sterling Drug Inc. | Aromatic diketones |
| JPS56125326A (en) * | 1980-03-07 | 1981-10-01 | Asahi Kagaku Kogyo Kk | Preparation of chlorinated phenoxytoluenes in high selectivity |
| US4567184A (en) | 1982-12-01 | 1986-01-28 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies |
| US4778931A (en) | 1982-12-01 | 1988-10-18 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain [3-(1-hydroxy hexyl-tetrahydro)naphthalenes], the corresponding naphthalenes having anti-inflammatory and anti-allergic activity |
| US4794188A (en) | 1982-12-01 | 1988-12-27 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity |
| US4588722A (en) | 1984-01-09 | 1986-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
| JPS61151176A (ja) * | 1984-12-24 | 1986-07-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤 |
| US4631287A (en) * | 1985-04-16 | 1986-12-23 | Usv Pharmaceutical Corp. | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| AU7100887A (en) * | 1986-04-07 | 1987-10-08 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Halogenated aromatic ethers and alcohol and aldehyde intermediates |
| JPS6475441A (en) * | 1987-09-16 | 1989-03-22 | Sumitomo Chemical Co | Production of optically active ether compound |
| JPH01254680A (ja) * | 1988-04-01 | 1989-10-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | 複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする殺菌剤 |
| JPH089616B2 (ja) * | 1990-10-10 | 1996-01-31 | シェリング・コーポレーション | 置換されたイミダゾベンズアゼピン類およびイミダゾピリドアゼピン類 |
| IL101851A (en) | 1991-06-13 | 1996-05-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | History 01 -) 4 - Pipridinyl - and Pipridinylidene (- Imidazo] A-1,2 [Pirolo, Thiano or Purano (] 3,2 [Azpin, their preparation and pharmaceutical preparations containing them and composition |
| IL101850A (en) | 1991-06-13 | 1996-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | History 11-) 4-Pipridinyl (-Imidazo] B-1, 2 [] 3 [Benzazepine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| GB9122590D0 (en) * | 1991-10-24 | 1991-12-04 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| ES2135463T3 (es) | 1992-02-06 | 1999-11-01 | Merrell Pharma Inc | Inversion de la resistencia multi-medicamento por medio de derivados de trifenil-piperidina. |
| RU2134269C1 (ru) | 1992-12-04 | 1999-08-10 | Жансен Фармасетика Н.В. | Производные имидазо/1,2а/тиено/2,3-d/азепинов, способ их получения, промежуточные для их получения, фармацевтическая композиция и способ их получения |
| CA2155759A1 (en) * | 1993-03-29 | 1994-10-13 | Bernd Janssen | 1-amino-3-phenoxy propane derivatives as modulators of multi-drug resistance |
| CN1042228C (zh) | 1993-07-13 | 1999-02-24 | 詹森药业有限公司 | 抗过敏咪唑并吖庚因 |
| US5486612A (en) * | 1993-12-14 | 1996-01-23 | Eli Lilly And Company | N-benzyl dihydroindole LTD4 antagonists |
| US5596008A (en) * | 1995-02-10 | 1997-01-21 | G. D. Searle & Co. | 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation |
| FR2731708B1 (fr) | 1995-03-13 | 1997-04-30 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| TW382017B (en) | 1995-12-27 | 2000-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives |
-
1997
- 1997-03-05 TW TW086102623A patent/TW527186B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 EE EE9800281A patent/EE03773B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 CN CN97192399A patent/CN1083453C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 BR BR9708140A patent/BR9708140A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 ES ES97908226T patent/ES2200159T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 CZ CZ19981529A patent/CZ294060B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 KR KR1019980703754A patent/KR100330698B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 EA EA199800586A patent/EA001004B1/ru unknown
- 1997-03-11 TR TR1998/01191T patent/TR199801191T2/xx unknown
- 1997-03-11 DE DE69722389T patent/DE69722389T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 HU HU9900415A patent/HU224528B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 CA CA002237594A patent/CA2237594C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 EP EP97908226A patent/EP0888352B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 AT AT97908226T patent/ATE241626T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 IL IL12457297A patent/IL124572A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 PL PL97327985A patent/PL193444B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 JP JP53312197A patent/JP3630434B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 NZ NZ330466A patent/NZ330466A/xx unknown
- 1997-03-11 US US09/142,932 patent/US6218381B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 KR KR1020017008287A patent/KR100349500B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 SK SK662-98A patent/SK284434B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 WO PCT/EP1997/001264 patent/WO1997034897A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-17 MY MYPI97001123A patent/MY118282A/en unknown
- 1997-03-18 ZA ZA972351A patent/ZA972351B/xx unknown
- 1997-03-18 AR ARP970101072A patent/AR006271A1/es unknown
- 1997-03-19 ID IDP970888A patent/ID16375A/id unknown
- 1997-03-19 HR HR970161A patent/HRP970161B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-11 NO NO19982124A patent/NO310659B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 BG BG102459A patent/BG62734B1/bg active Active
- 1998-06-03 MX MX9804426A patent/MX9804426A/es not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-20 HK HK99100695A patent/HK1015769A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-02 US US09/775,524 patent/US6476018B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-01 JP JP2001167003A patent/JP4205319B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-02 US US10/187,665 patent/US20030087895A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-10-08 JP JP2003349802A patent/JP4251447B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0184017B1 (ko) | 이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀 유도체,조성물 및 사용방법 | |
| EP0675887B1 (en) | Antiallergic triazolobenzazepine derivatives | |
| CZ294060B6 (cs) | Kondenzovaný imidazolový derivát, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutické kompozice a prostředky s jeho obsahem | |
| CN113544129B (zh) | 三环类化合物制备方法及其在医药领域的应用 | |
| WO1993003032A1 (en) | Pyrroloazepine compound | |
| EP2593453A1 (en) | Azaindazole compounds | |
| US6544979B1 (en) | Fused imidazole derivatives for improving oral bioavailability of pharmaceutical agents | |
| EP0672047B1 (en) | ANTIALLERGIC IMIDAZO[1,2-a]THIENO[ 2,3-d]AZEPINE DERIVATIVES | |
| EP0675889B1 (en) | Antiallergic triazolo(pyrrolo, thieno or furano)azepine derivatives | |
| AU709683C (en) | Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100311 |