KR20000064358A - 멀티드럭내성조절자로서의융합된이미다졸유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것인데, 상기에서 점선은 임의적 결합이고; n은 1 또는 2이며; R1은 수소; 할로; 포르밀; 임의로 하이드록시, C1-4알킬옥시, C1-4알킬카르보닐옥시, 이미다졸일, 티아졸일 또는 옥사졸일로치환된 C1-4알킬; 또는 화학식 -X-COOR5, -X-CONR6R7또는 -X-COR10(여기에서, -X-는 직접결합, C1-4알칸디일 또는 C2-6알칸디일이다)의 라디칼이고; R5는 수소, C1-12알킬, Ar, Het, C1-4알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-6알킬이며; R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고; R2는 수소, 할로, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카르보닐, 카르복실, 포르밀 또는 페닐이며; R3는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시이고; R4는 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 할로C1-4알킬이며; Z는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CHOH-CH2-, -O-CH2-, -C(=O)-CH2- 또는 -C(=NOH)-CH2-이고; -A-B-는 이가의 라디칼이며; A1은 직접결합, 임의로 치환된 C1-6알칸디일, C1-6알칸디일-옥시-C1-6알칸디일, 카르보닐, C1-6알칸디일카르보닐, 임의로 치환된 C1-6알칸디일옥시이고; A2는 직접결합 또는 C1-6알칸디일이며; Q는 아릴이다. 본발명은 특히 멀티드럭 내성의 효과를 억제 또는 반전시키는 상기 생성물의 제조방법, 상기 생성물을 함유하는 제제 및 그의 의약품으로서의 용도를 공개한다.
Description
화학요법은 가장 빈번하게 사용되는 암치료 형태중의 하나이며, 거의 모든 형태의 암을 치료하는데 있어서의 임상적으로 적용되어왔다. 암치료의 화학요법에 있어서 중요한 문제중의 하나는 세포독성 약제에 대해 내성이 생기는 것이다. 첫 번째 화학요법코스에 응한 환자들이 종종 재발하는데, 이는 종양세포가 화학요법 약제에 대해 내성을 갖거나, 기초치료에 사용된 세포독성제에 대해 내성을 가질 수 있기 때문이다. 또한 세포독성약제가 종양의 기초치료에 사용된 어떤 약제와도 작용 메카니즘이나 구조에 있어서 관련이 없다하더라도, 종양은 사전에 노출되지 않은 이러한 세포독성 약제에 대해서도 내성을 나타낼 수 있다. 이러한 효과의 예는 예컨대, 혈액암(백혈병, 림프종), 신장암 및 유방암등에서 보여질 수 있다.
유사하게, 어떤 병원체는 그 병원체로 인한 질병이나 장애에 대한 기초치료에서 사용된 약제학적 약물에 대해 내성을 가질 수 있다. 또한, 병원체는 그들이 사전에 노출되지 않은 약제학적 약물에 대해서도 내성을 나타낼 수 있다. 이러한 효과의 예는 말라리아, 결핵, 레슈마니아증 및 아메바성 이질의 멀티드럭 내성 형태를 포함한다.
암세포 또는 병원체가 그의 구조나 작용 메카니즘과 거의 유사성을 갖지 않는 멀티드럭에 대해 내성을 나타내는 상기 현상은 총괄하여 멀티드럭 내성(MDR)으로 언급된다.
본원에서 사용된 바와 같은 MDR조절자 또는 MDR조절성을 갖는 화합물은 멀티드럭 내성의 효과를 감소, 회피, 제거, 억제 또는 반전시킬 수 있는 화합물로서 정의된다.
MDR은 상기한 질환의 화학요법적 접근에 있어서 중요한 문제이기 때문에, 멀티드럭 내성의 효과를 억제 또는 반전시킬수 있는 화합물은 매우 유용할 것이다.
1992. 12. 16에 공개된 EP-0,518,435 및 EP-0,518,434는 항앨러지 활성을 갖는 융합된 이미다졸 화합물을 기술한다. 1994. 6. 23에 공개된 WO-94/13680은 항앨러지 활성을 갖는 치환된 이미다조[1,2-a](피롤로, 티에노 및 퓨라노)[2,3-d]아제핀 유도체를 기술한다. 또한, 1995. 1. 26에 공개된 WO 95/02600은 항앨러지 활성을 갖는 다른 피페리디닐 또는 피페리디닐리덴 치환된 이미다조아제핀 유도체를 기술한다.
본 발명의 화합물은 구조적으로는 피페리딘 부분의 질소상의 치환체의 성질에 의해, 그리고 약리학적으로는 이 화합물이 예기치않게 MDR조절성을 가진다는 사실에 의해 인용된 공지의 화합물과 다르다.
본 발명은 멀티드럭(multidrug) 내성 조절성을 갖는 융합된 이미다졸 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다; 본 발명은 또한 그를 함유하는 조성물 및 그의 의약품으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다 :
상기에서
점선은 임의적 결합이고;
n은 1 또는 2이며;
R1은 수소; 할로; 포르밀; C1-4알킬; 하이드록시, C1-4알킬옥시, C1-4알킬카르보닐옥시, 이미다졸일, 티아졸일 또는 옥사졸일으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C1-4알킬이거나; 화학식
-X-CO-OR5(a-1);
-X-CO-NR6R7(a-2); 또는
-X-CO-R10(a-3)의 라디칼이고;
여기에서 -X- 는 직접 결합, C1-4알칸디일 또는 C2-6알켄디일이며;
R5는 수소; C1-12알킬; Ar; Het; C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카르보닐C1-4알킬옥시, Ar 또는 Het로 치환된 C1-6알킬이고;
R6및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
R10은 이미다졸일, 티아졸일 또는 옥사졸일이고;
R2는 수소, 할로, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카르보닐, 카르복실, 포르밀 또는 페닐이며;
R3는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시이고;
R4는 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 할로C1-4알킬이며;
Z는 Z1또는 Z2이고;
여기에서 Z1은 화학식 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-의 이가의 라디칼이며; 단, 점선이 결합일 때, Z1은 -CH2-가 아니고;
Z2는 화학식 -CHOH-CH2-, -O-CH2-, -C(=O)-CH2- 또는 -C(=NOH)-CH2-의 이가의 라디칼이며;
-A-B-는 화학식
-Y-CR8=CH- (b-1);
-CH=CR8-Y- (b-2);
-CH=CR8-CH=CH- (b-3);
-CH=CH-CR8=CH- (b-4); 또는
-CH=CH-CH=CR8- (b-5)의 이가의 라디칼이고;
여기에서 각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬, 하이드록시카르보닐C1-4알킬, 포르밀, 카르복실, 카르복실로 치환된 에테닐 또는 C1-4알킬옥시카르보닐로 치환된 에테닐이며;
각각의 Y는 독립적으로 화학식 -O-, -S-, 또는 -NR9-의 이가의 라디칼이고; 여기에서 R9는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카르보닐이며;
-A1-는 직접 결합; C1-6알칸디일; C1-6알칸디일-옥시-C1-6알칸디일; C1-6알칸디일옥시; 카르보닐; C1-6알칸디일카르보닐; 수소로 치환된 C1-6알칸디일옥시; 또는 수소 또는 =NOH로 치환된 C1-6알칸디일이고;
-A2-는 직접 결합 또는 C1-6알칸디일이며;
Q는 페닐; 수소, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 할로C1-4알킬로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 페닐; 나프탈레닐; 수소, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 할로C1-4알킬로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 나프탈레닐; 피리디닐; 수소, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 할로C1-4알킬로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 피리니딜; 퀴놀리닐; 또는 수소, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 할로C1-4알킬로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 퀴놀리닐이고;
Ar은 페닐 또는 수소, 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
Het는 퓨라닐; C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 하이드록시C1-4알킬로 치환된 퓨라닐; 옥사졸일; C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시로 치환된 옥사졸일; 또는 퀴놀리닐이다.
전술한 정의 및 하기에서 사용된 바와같은 할로는 일반적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이고; C1-4알킬은 예를들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸에틸등과 같은 1-4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼로 정의 되며; C1-6알킬은 C1-4알킬 및 예를들면, 펜틸, 헥실, 3-메틸부틸, 2-메틸페닐등과 같은 5-6개의 탄소원자를 갖는 그의 고급 동족체를 포함하고; C1-12알킬은 C1-6알킬 및 예를들면, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실등과 같은 7-12개의 탄소원자를 갖는 그의 고급 동족체를 포함하며; C1-4알칸디일은 예를들면, 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일등과 같은 1-4개의 탄소원자를 갖는 이가의 직쇄 및 분지쇄의 포화탄화수소 라디칼로 정의 되고; C1-5알칸디일은 C1-4알칸디일 및 예를들면, 1,5-펜탄디일등과 같은 5개의 탄소원자를 갖는 그의 고급 동족체를 포함하며; C1-6알칸디일은 C1-5알칸디일 및 예를들면, 1,6-헥산디일등과 같은 6개의 탄소워자를 갖는 그의 고급 동족체를 포함하고; C2-6알케닐은 하나의 이중결합을 갖고 예를들면, 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐등과 같은 2-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 탄화수소 라디칼로 정의되며; C2-6알켄디일은 하나의 이중결합을 갖고 예를들면, 에텐디일, 2-프로펜디일, 3-부텐디일, 2-펜텐디일, 3-펜텐디일, 3-메틸-2-부텐디일등과 같은 2-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 탄화수소 라디칼로 정의되고; 할로C1-4알킬은 모노- 또는 폴리할로치환된 C1-4알킬로 정의되며; C1-6알칸디일-옥시-C1-6알칸디일은 예를들면, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-O-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-O-CH2-등과 같은 화학식의 이가의 라디칼로 정의된다.
이가의 A1라디칼이 C1-6알칸디일카르보닐 또는 C1-6알칸디일옥시로서 정의될 때마다, 상기 라디칼의 C1-6알칸디일부분은 바람직하게 피페리딘환의 질소원자에 결합된다.
Q의 정의에서 피리딜 및 퀴놀리닐은 바람직하게 탄소원자에 의해서 A2와 결합된다.
Z가 Z2로서 정의될 때마다, 상기 이가의 라디칼의 -CH2-부분은 바람직하게 이미다졸환의 질소에 결합된다.
R1또는 R10이 이미다졸일, 티아졸일 또는 옥사졸일로서 정의될 때마다, 상기 치환체는 바람직하게 탄소원자에 의해 분자의 나머지부분에 결합된다.
Z가 -CH2-이고, 임의적 결합이 존재하는 화합물은 그러한 화합물내의 삼환부분이 자발적으로 방향족화됨에 의해서 그것의 멀티드럭 내성 조절성을 잃어버리기 때문에 조건적으로 제외된다.
전술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 무독성 산부가염을 포함하는 의미이다. 후자는 염기를 그러한 적합한 산으로 처리함에 의해서 편리하게 얻어질 수 있다. 적합한 산은 예를들면, 예컨대 염산이나 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산; 황산; 질산; 인산 등과같은 무기산; 또는 예컨대 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 퓨마르산, 말르산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등과같은 유기산을 포함한다.
전술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 무독성 염기부가염을 포함하는 의미이다. 그러한 염기부가염의 예로는 예를들면 나트륨, 칼륨, 칼슘염 및 또한 예를들면 암모니아, 알킬아민, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민, 예컨대 오르기닌, 리신 등의 아미노산과 같은 약제학적으로 허용되는 아민과의 염등이 있다.
역으로, 상기 염 형태를 적합한 염기 또는 산으로 처리함에 의해 유리산 또는 유리염기 형태로 변환시킬 수 있다.
또한 상기에서 사용된 바와 같은 부가염이라는 용어는 화학식(I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 그러한 용매화물은 예를들면 하이드레이트, 알콜레이트 등이다.
상기에서 사용된 바와 같은 입체화학적 이성체라는 용어는 화학식(I)의 화합물로부터 형성 가능한 구조 이성체 및 다른 이성체를 정의한다. 언급되거나 지시되지않는 외에는 화합물이라는 화학적 명명은 모든 가능한 입체화학적 및 구조적 이성체의 혼합물을 나타내는데, 여기서 혼합물은 모든 부분입체이성체 및 거울상이성체 및/또는 기본 분자구조의 구조 이성체(conformers)를 포함한다. 순수형태 또는 상호간의 혼합물형태의 화학식(I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성체를 본 발명의 범위내에 포함시키고자 한다.
본 발명의 어떤 화합물은 다른 형태의 토오토머(tautomer)로서 존재할 수 있고, 그러한 모든 형태의 토오토머를 본 발명의 범위내에 포함시키고자 한다. 예를들면, Q가 하이드록시로 치환된 퀴놀리닐 또는 피리디닐인 화학식(I)의 화합물은 그의 대응 토오토머로서 존재할 수 있다.
화학식(I) 화합물의 N-옥사이드는 하나 또는 수개의 질소원자가 소위 N-옥사이드, 특히 피페리딘-질소가 N-산화된 N-옥사이드로 산화된 화학식(I)의 화합물을 포함하는 의미이다.
흥미로운 화합물의 첫 번째 그룹은:
a) -A-B-이 화학식 (b-2), (b-3) 또는 (b-4)의 이가의 라디칼이거나;
b) Z가 Z1이 화학식 -CH2-CH2- 또는 -CH2-의 이가의 라디칼인 Z1이거나;
c) -A1-이 C1-6알칸디일, C1-6알칸디일옥시, 카르보닐, 하이드록시로 치환된 C1-6알칸디일옥시 또는 하이드록시로 치환된 C1-6알칸디일; 특히 C1-6알칸디일이거나;
d) -A2-가 직접 결합이거나 C1-6알칸디일; 특히 C1-6알칸디일이고;
e) Q가 페닐, 나프탈레닐, 피리디닐 또는 퀴놀리닐이며, 임의로 상기 Q가 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시로 치환되고;
f) R1이 수소, 할로, 포르밀, 하이드록시로 치환된 C1-4알킬 또는 X가 직접 결합 또는 C1-4알칸디일이고, R5가 수소, C1-12알킬, Ar 또는 Het로 치환된 C1-6알킬인 화학식(a-1)의 라디칼이며;
g) R2가 수소, 할로, C1-4알킬, 포르밀, 하이드록시C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시카르보닐이고;
h) R3가 수소이며;
i) R4가 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시
이라는 제한을 하나이상 적용한 화학식(I)의 화합물로 구성된다.
흥미로운 화합물의 두 번째 그룹은:
a) -A-B-이 화학식 (b-2), (b-3) 또는 (b-4)의 이가의 라디칼이거나;
b) Z가 Z2가 화학식 -C(=O)-CH2-의 이가의 라디칼인 Z2이거나;
c) -A1-이 C1-6알칸디일, C1-6알칸디일옥시, 카르보닐, 하이드록시로 치환된 C1-6알칸디일옥시 또는 하이드록시로 치환된 C1-6알칸디일; 특히 C1-6알칸디일이거나;
d) -A2-가 직접 결합이거나 C1-6알칸디일; 특히 C1-6알칸디일이고;
e) Q가 페닐, 나프탈레닐, 피리디닐 또는 퀴놀리닐이며, 임의로 상기 Q가 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시로 치환되고;
f) R1이 수소, 할로, 포르밀, 하이드록시로 치환된 C1-4알킬 또는 X가 직접 결합 또는 C1-4알칸디일이고, R5가 수소, C1-12알킬, Ar 또는 Het로 치환된 C1-6알킬인 화학식(a-1)의 라디칼이며;
g) R2가 수소, 할로, C1-4알킬, 포르밀, 하이드록시C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시카르보닐이고;
h) R3가 수소이며;
i) R4가 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시
이라는 제한을 하나이상 적용한 화학식(I)의 화합물로 구성된다.
화합물의 특별한 그룹은 -A-B-가 R8이 수소 또는 할로인 화학식 (b-2), (b-3) 또는 (b-4)의 이가의 라디칼이고; Z가 -CH2-CH2-이며; -A1-이 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -O-CH2-CH2-이고; A2-가 -CH2-이며, 점선이 결합인 화학식(I)의 화합물 그룹이다.
화합물의 다른 특별한 그룹은 Q가 2-퀴놀리닐, 1-나프탈레닐, 2-나프탈레닐, 페닐 또는 2-피리디닐이고, 상기 Q가 임의로 C1-4알킬, 할로, 할로C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시로 치환된 화학식(I)의 화합물 그룹이다.
또다른 특별한 그룹은 Q가 2-퀴놀리닐, 1-나프탈레닐, 2-나프탈레닐, 6-메틸-2-퀴놀리닐, 6-클로로-2-피리디닐, 4-메톡시페닐, 3,5-디메틸페닐, 3,5-디플루오로페닐 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 화학식(I)의 화합물 그룹이다.
바람직한 화합물은 Z가 -CH2-CH2-이고; -A-B-가 -CH=CH-CH=CH-이며; -A1-이 -CH2-CH2- 또는 -O-CH2-CH2-이고; -A2-가 -CH2-이며; R1이 수소, 할로, 포르밀 또는 X가 직접 결합이고, R5가 수소, C1-12알킬, Ar 또는 Het로 치환된 C1-6알킬인 화학식(a-1)의 라디칼이고; R2가 수소, C1-4알킬, 포르밀 또는 C1-4알킬옥시카르보닐이며; R3가 수소이고; R4가 수소 또는 C1-4알킬옥시이며, 점선이 결합인 화학식(I)의 화합물 그룹이다.
화학식(I)의 가장 바람직한 화합물은
메틸 6,11-디하이드로-11-[1-[2-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카르복실레이트;
디메틸 6,11-디하이드로-11-[1-[2-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-2,3-디카르복실레이트;
에틸 6,11-디하이드로-11-[1-[2-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카르복실레이트;
메틸 11-[1-[[3,5-디메톡시-4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]메틸]-4-피페리디닐리덴]-6,11-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카르복실레이트;
메틸 6,11-디하이드로-11-[1-[3-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]프로필]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카르복실레이트;
메틸 6,11-디하이드로-11-[1-[2-[4-(2-나프탈레닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카르복실레이트;
메틸 6,11-디하이드로-11-[1-[2-[4-(페닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카르복실레이트; 및
메틸 6,11-디하이드로-11-[1-[2-[4-(1-나프탈레닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카르복실레이트; 그의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 부가염이다.
다음 단락에서 화학식(I) 화합물의 상이한 제조법을 기술한다. 화학식(I)의 화합물 및 그의 제조에 관여하는 중간체의 구조식을 간단히 나타내기 위해서, 이하에서는 융합된 이미다졸 부분을 심볼 T로서 표현할 것이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 W가 예를들면, 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 벤젠술포닐옥시와 같은 적합한 이탈기인 화학식(III)의 중간체를 화학식(II)의 중간체로 N-알킬화함에 의해 제조될 수 있다. 반응은 예를들면, 에탄올, 디클로로메탄, 메틸 이소부틸케톤 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 반응-불활성 용매내에서, 예를들면, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨 또는 트리에틸아민등과 같은 적당한 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 교반은 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 실온 및 환류 온도사이의 온도 범위에서 편리하게 수행될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 화학식(V)의 중간체를 W1이 예를들면, 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 벤젠술포닐옥시와 같은 적합한 이탈기인 화학식(IV)의 중간체로 O-알킬화함에 의해서 제조될 수 있다. 반응은 예를들면, N,N-디메틸포름아미드와 같은 반응-불활성 용매내에서, 예를들면, 수소화 나트륨과 같은 적당한 염기의 존재하에서, 바람직하게 실온 및 환류 온도사이의 온도범위에서 수행될 수 있다.
-A1'-이 C1-6알칸디일, C1-6알칸디일옥시, C1-6알칸디일옥시C1-6알칸디일인 화학식(I)의 화합물[이 화합물은 화학식(I-i)로 표시됨]은 화학식(III)의 중간체를 화학식(XIX)의 중간체로 환원적 N-알킬화함에 의해 제조될 수 있다. 상기 중간체(XIX)에서, -A1''-는 직접 결합, C1-5알칸디일, C1-5알칸디일옥시 또는 포르밀 그룹이 C1-5알칸디일 부분상에 결합되는 C1-6알칸디일-옥시C1-5알칸디일 부분으로 표시된다.
상기 환원적 N-알킬화는 예를들면, 디클로로메탄, 에탄올, 톨루엔 또는 그들의 혼합물과 같은 반응-불활성 용매내에서, 예를들면, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세톡시 보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에서 수행될 수 있다. 또한 환원제로서 수소를 예를들면, 차콜상의 팔라듐 또는 차콜상의 백금과 같은 적당한 촉매와 배합하여 사용하는 것이 편리할 수 있다. 환원제로서 수소가 사용되는 경우에, 반응 혼합물에 예를들면, 알루미늄 t-부톡사이드와 같은 탈수제를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 반응물 및 반응생성물내의 어떤 작용기의 바람직하지않은 추가적 수소화를 막기위해서, 반응 혼합물에 예컨대 티오펜 또는 퀴놀린-황 등의 적합한 촉매-독을 첨가함이 또한 유리할 수 있다. 반응속도를 향상시키기위해서, 반응혼합물의 온도를 실온 및 환류 온도사이의 범위로 상승시킬 수 있다.
다음 단락에서, 화학식(I)의 화합물을 당업계에서 공지된 작용기 변환방법에 따라 상호간에 변환시키는 다른 방법을 기술한다. 화학식(I)의 화합물의 구조식을 단순화시키기 위해서, 이하에서는 치환된 피페리딘 부분을 심볼 M으로서 표현할 것이다.
예를들어, R1이 하이드록시로 치환된 C1-4알킬인 화학식(I)의 화합물[이 화합물은 화학식(I-a)로 표시됨]은 예컨대 반응중에 유리된 산을 포획하기위해서 염기의 존재하에서 아실 할라이드로 처리하는 것과 같은 당업계에서 공지된 에스테르화 방법에 따라서 R1이 C1-4알킬카르보닐옥시C1-4알킬인 상응하는 화학식(I)의 화합물[이 화합물은 화학식(I-b)로 표시됨]로 전환될 수 있다.
또한, R1이 CH2OH인 화학식(I-a)의 화합물[이 화합물은 화학식(I-a-1)으로 표시됨]은 예컨대, 산화 망간(IV)과 같은 적당한 시약으로 산화시킴으로써, R1이 CHO인 상응하는 화학식(I)의 화합물[이 화합물은 화학식(I-c)로 표시됨]로 전환시킬 수 있다.
또한, R1이 카르복실 그룹을 포함하는 화학식(I)의 화합물[이 화합물은 화학식(I-d)로 표시됨]은 예컨대, 산이나 염기의 존재하에서 알콜로 처리하는 당업계에서 공지된 방법에 의해서 상응하는 에스테르로 전환시킬 수 있다.
역으로, 화학식(I-e)의 화합물은 산이나 염기의 존재하에서, 화학식(I-d)의 화합물로 가수분해될 수 있다.
화학식(I-c)의 화합물은 예컨대 테트라하이드로퓨란과 같은 반응-불활성 용매내에서, 벤질트리메틸 암모늄 하이드록사이드의 존재하에서 메틸 메틸티오메틸 술폭사이드로 처리함에 의해 R1이 메톡시카르보닐메틸인 화학식(I)의 화합물[이 화합물은 화학식(I-f)로 표시됨]로 전환시킬 수 있다.
또한, 화학식(I-c)의 화합물은 아세트산, MnO2및 NaCN의 존재하에서 예컨대 메탄올 또는 에탄올등과 같은 알콜로 처리함에 의해 X가 직접 결합인 화학식(I-e)의 화합물[이 화합물은 화학식(I-e-1)로 표시됨]로 전환시킬 수 있다.
Z2가 -C(=O)-CH2-인 화학식(I)의 화합물[이 화합물은 화학식(I-g)로 표시됨]은 예를들어, 예컨대 메탄올 등의 적당한 용매내에서 소듐보로하이드라이드로 처리하는 것과 같은 당업계에서 공지된 환원 방법에 의해서 상응하는 알콜로 전환시킬 수 있다.
출발물질 및 일부의 중간체는 공지된 화합물이며, 상업적으로 구매가능하거나, 당업계에 공지된 일반적인 종래 반응과정에따라 제조될 수 있다. 예를들면, 특히 Z가 Z2인 화학식(III)의 많은 중간체는 EP-0,518,435-A, EP-0,518,434-A 및 WO-95/02600에 기술된 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 공지된 화합물이다.
다음 단락에서는, 전술한 제조에서 사용되는 중간체의 몇몇 제조 방법을 기술한다.
화학식(II)의 중간체는 중간체(VI)의 방향족 하이드록실 그룹을 W1이 할로, 메탄술포닐옥시 또는 벤젠술포닐옥시등과 같은 적당한 이탈기인 화학식(IV)의 중간체로 O-알킬화하고, 순차적으로 중간체(VII)를 메탄술포닐옥시 클로라이드 또는 POCl3등과 같은 할로겐화제로 처리하는 등의 방법으로 중간체(VII)의 하이드록시 그룹을 이탈기 W로 전환시킴에 의해 제조될 수 있다.
상기 O-알킬화 반응은 예컨대, 메탄올 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 반응-불활성 용매내에서, 예컨대 탄산 나트륨 또는 탄산수소 나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에서, 바람직하게 반응 혼합물의 온도를 실온 및 환류 온도사이 온도범위로 하여 반응물을 혼합함에 의해서 편리하게 수행될 수 있다.
또한, -A1-이 C1-6알칸디일옥시인 화학식(II)의 중간체[이 중간체는 화학식(II-a)의 화합물로 표시됨]는 화학식(VIII)의 중간체를 예컨대 탄산 칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에서, 임의로 예를들면 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 반응-불활성 용매의 존재하에서 화학식(IX)의 중간체로 반응시킴에 의해서 제조될 수 있다. 순차적으로 하이드록시 그룹을 메탄술포닐옥시 클로라이드 또는 POCl3등과 같은 할로겐화제로 처리하는 등의 방법으로 이탈기 W로 전환시킴에 의해 화학식(II-a)의 중간체를 수득한다. 상기 O-알킬화 반응을 실온 및 환류온도 사이의 온도 범위에서 수행하는 것이 유리할 수 있다.
실시태양에 있어서, 본 발명은 또한 -A1'-라디칼이 C1-6알칸디일, C1-6알칸디일옥시 또는 C1-6알칸디일옥시C1-6알칸디일이고, Q1이 치환되지않은 페닐외의 모든 치환체 Q를 나타내는 화학식(II-b)의 화합물로 표시되는 화학식(II)의 신규한 화합물을 제공한다.
-A1'-이 C1-6알칸디일, C1-6알칸디일옥시 또는 C1-6알칸디일옥시C1-6알칸디일을 나타내는 화학식(V)의 중간체[이 중간체는 화학식(V-a)로 표시됨]는 화학식(III)의 중간체를 화학식(X)의 중간체로 환원적 N-알킬화함에 의해서 제조될 수 있다. 임의로, 중간체(X)는 환원적 N-알킬화 후에 당업계에서 공지된 방법을 사용하여 탈보호될 수 있는 보호된 하이드록실 그룹을 갖는다. 상기 중간체(X)에서, -A1''-은 직접 결합, C1-5알칸디일, C1-5알칸디일옥시 또는 포르밀기가 C1-5알칸디일 부분에 결합되는 C1-6알칸디일옥시C1-5알칸디일로 표시된다. 상기 환원적 N-알킬화는 상기에서 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다.
Z가 Z1인 화학식(III)의 중간체로서 정의되는 화학식(III-a)의 중간체는 반응식I에 따라 제조될 수 있다.
반응식I
반응식I에서, 화학식(XII)의 중간체는 화학식(XI)의 중간체와 유사한 방법으로 고리화되어, 화학식(XIII)의 알콜이 되고, 이는 당업계에서 공지된 산화방법에 따라 화학식(XIV)의 케톤으로 산화될 수 있다. 화학식(XVI)의 중간체는 테트라하이드로퓨란 등의 반응-불활성 용매내에서 화학식(XIV)의 케톤에 PG가 벤질 등의 적당한 보호기인 그리냐드 시약(XV)을 첨가함에 의해서 제조될 수 있다. 화학식(III-a)의 중간체는 중간체(XVI)를 순차적으로 중간체(XVII)로 촉매적수소화시킴에 의해서 제조될 수 있다. 상기 탈수반응은 당업계에서 공지된 방법에 따라 황산 등의 통상적인 탈수제를 사용하여 편리하게 수행될 수 있다. 상기 촉매적수소화반응은 예컨대, 메탄올 등의 반응-불활성 용매내에서, 탄소상의 팔라듐 등의 적당한 촉매의 존재하에서, 그리고 수소의 존재하에서 교반시키는 당업계에서 공지된 방법에 따라 수행될 수 있는데, 임의로 온도를 실온 및 환류온도사이의 범위내로 상승시킬 수 있고, 바람직하다면 수소기체의 압력을 올릴수 있다.
추가로, R1이 할로인 화학식(III-a)의 중간체[이 중간체는 화학식(III-a-1)로 표시됨]는 PG가 C1-6알킬등과 같은 보호기인 화학식(XVIII)의 중간체를 할로겐화하고, 순차적으로 탈보호함에 의해 제조될 수 있다. 예를들어, PG가C1-6알킬일 때, PG는 C1-4알킬클로로포르메이트로 카르보닐화하고, 순차적으로 염기로 가수분해함에 의해 제거될 수 있다.
상기 할로겐화 반응은 중간체(XVIII)를 디클로로메탄등과 같은 반응-불활성 용매내에서, 임의로 디벤조일 퍼옥사이드등과 같은 개시제의 존재하에서, 예컨대 N-클로로숙시니미드 또는 N-브로모숙시니미드등과 같은 할로겐화제로 처리함에의해서 편리하게 수행될 수 있다.
또한, Z가 Z1이고, 점선이 결합이 아닌 화학식(III)의 중간체[이 중간체는 화학식(III-b)의 화합물로 표시됨]는 일반적으로 화학식(XI)의 중간체를 고리화함에 의해서 제조될 수 있다.
상기 고리화 반응은 화학식(XI)의 중간체를 적합한 산으로 처리함에 의해 편리하게 수행되어, 화학식(III-a)의 중간체를 수득한다. 적합한 산은 예컨대, 메탄술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산등이다. R1및 R2가 주어진 반응 조건하에서 안정한 화학식(III-a)의 중간체는 단지 상기한 반응과정에 따라서만 제조될수 있음을 유의해야한다.
화학식(I)의 화합물 및 일부 중간체는 R 또는 S 배열로 존재하는 그의 구조내에 하나이상의 입체중심을 가질 수 있다.
상기에서 기술된 과정으로 제조된 바와 같은 화학식(I)의 화합물은 당업계에 공지된 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 입체이성체의 혼합물, 특히 거울상이성체의 라세미 혼합물로서 합성될 수 있다. 화학식(I)의 라세미 화합물은 적당한 키랄산과 반응시킴에 의해 상응하는 부분입체이성체염으로 전환시킬 수 있다. 상기 부분입체이성체염은 예컨대 선택 또는 분별결정에 의해 순차적으로 분리되고, 거울상이성체는 알칼리에 의해 그로부터 유리된다. 화학식(I)의 화합물의 거울상이성체를 분리하는 대안적 방법으로는 키랄 정지상을 사용하는 액체크로마토그래피법을 포함한다. 또한 상기 순수한 입체화학적 이성체는 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적합한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특별한 입체이성체가 요구된다면 상기 화합물은 입체특이적 제조방법으로 합성될 것이다. 이러한 방법은 거울상이성체적으로 순수한 출발 물질을 유리하게 사용할 수 있을 것이다.
화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체이성체는 시험관내 MDR시험(실시예 C-1) 및 시험관내 MDR시험(실시예 C-2)에서 얻어진 결과에 의해 증명될 수 있는 바와같이 멀티드럭 내성의 효과를 억제 또는 반전시키는 유용한 약리학적 성질을 갖는다.
멀티드럭 내성(MDR)이라는 용어는 세포, 특히 암세포 또는 병원체가 작용메카니즘이나 구조에 있어서 약간의 유사성을 가질 수 있는 멀티드럭에 대해 내성을 갖게되는 현상을 말한다. MDR의 주요원인은 임계의 세포독성 농도에 도달하기 전에 약제와 결합하여 세포 밖으로 그것을 능동적으로 펌핑하여 세포독성 약제의 세포내 농도를 감소시키는 막-연합 수송체, 즉 P-글리코프로테인의 과발현때문이다(Dalton W.S., Seminars in oncology, 20:66-69, 1993).
다른 내성 메카니즘은 토포아이소머라아제(topoisomerase), 글루타티온(glutathione), S-트랜스퍼라아제(transferase), 뉴클레오시드 수송체(nucleoside transport), 티미딜레이트 신타아제(thymidilate synthase), 디하이드로폴레이트 리덕타아제(dihydrofolate reductase) 및 메탈로티오닌(metallothionein)에서의 변형을 포함한다.
추가로, 화학식(I)의 화합물은 막-연합 수송체, 특히 막-연합 수송체 P-글리코프로테인에 의한 막을 통한 화학적 치료제의 수송을 억제하고 이에의해 이 약제의 효력을 유지하는데 유용하다.
그의 MDR억제 또는 반전 활성의 관점에서, 화학식(I)의 화합물은 특히 화학식(I)의 화합물의 치료학적유효량의 투약에 의해 화학요법적 치료약제에 대한 있거나 생긴 내성을 감소, 제거 또는 반전시키거나, 생긴 내성을 회피하는데 유용한 의약으로서 사용하기에 적당하다. 치료가 멀티드럭 내성에 의해 방해되는 질병, 장애 또는 증상으로는 예를들면, 혈액암(백혈병, 림프종), 신장암, 난소암, 유방암, 흑색종, 결장 및 폐의 종양등과 같은 종양(neoplasms 또는 tumors)에의해 야기되는 종양성 질병 및 클로로퀸(chloroquine), 피리메타민-설파독심(pyrimethamine-sulfadoxime), 메플로퀸(mefloquine), 할로판트린(halofantrine), 이소니아지드(isoniazid), 스트렙토마이신(streptomycin), 리팜피신(rifampicin), 피라지나미드(pyrazinamide), 날리딕스산(nalidixic acid), 앰피실린(ampicillin)등과 같은 약제학적 약물에 대해 내성을 얻은 병원체에 의해 야기되는 말라리아, 결핵, 레슈마니아증, 아메바성 이질등과 같은 멀티드럭 내성형 질병이 있다.
화학식(I)의 화합물은 화학적치료제와 혼합하여 편리하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에서 정의된 조성물과 치료학적으로 활성인 약제, 특히 항종양제를 함께 함유하는 배합물을 제공한다. 상기 배합물은 상기에서 언급된 어떤 루트에 의해 분리해서, 동시에, 동반하여 또는 연속적으로 투약되거나, 약제학적 제제형으로 존재할 수 있다. 따라서, (a) 화학식(I)의 화합물 및 (b) 상기에서 정의된 바와 같은 화학치료제를 함유하는 약제학적 생성물은, 멀티드럭 내성이 치료를 방해하는, 장애나 증상으로 고통받는 온혈동물의 치료나 예방처리에 동시에, 분리해서 또는 연속적으로 사용하기위해 배합제조되는 것과 같이 사용된다. 그러한 생성물은 화학식(I)의 화합물의 약제학적 조성물을 함유하는 용기를 포함하는 키트 및 화학치료제의 약제학적 조성물을 포함하는 다른 용기를 포함할 수 있다. 두 개의 활성 성분의 분리된 조성을 갖는 생성물은 각성분의 적정량 및 투약의 시점과 순서를 환자의 증상에 따라 선택할 수 있다는 이점을 갖는다.
상기에서 정의된 배합물에 사용하기위한 적당한 화학치료제는 예를들면, 종양성 질병을 치료하기 위한 아드리아마이신(adriamycine), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 에토포시드(etoposide), 탁솔(taxol), 탁소테르(taxotere), 닥티노마이신(dactinomycin), 미톡산트론(mitoxantrone), 미토마이신(mitomycin), 트리메트렉세이트(trimetrexate)등과 같은 항종양제 및 약제학적 멀티드럭에 대한 내성을 얻은 병원체에 의해 야기되는 질병의 치료에 사용하기 위한 클로로퀸(chloroquine), 피리메타민-설파독심(pyrimethamine-sulfadoxime), 메플로퀸(mefloquine), 할로판트린(halofantrine), 이소니아지드(isoniazid), 스트렙토마이신(streptomycin), 날리딕스산(nalidixic acid) 및 앰피실린(ampicillin)등과 같은 약제학적 약물을 포함한다.
화학식(I)의 화합물이 화학치료제와 배합되어 사용될 때, 화학치료제의 투여량은 단독으로 사용될 때의 투여량보다 다양화돨 수 있다. 따라서, 화학식(I)의 화합물이 화학치료제와 함께 사용될 때, 후자의 투여량은 화학치료제가 단독으로 사용될 때 사용되는 투여량보다 적거나 같을 수 있다. 적절한 투여량은 당업자가 평가할 것이다.
화학식(I)의 화합물의 상기 용도의 관점에서, 본 발명은 또한 치료가 멀티드럭 내성에 의해 방해받는 질병이나 증상으로 고통받는 온혈동물의 치료방법을 제공하는데, 이 방법은 멀티드럭 내성의 효과를 회피, 억제 또는 반전시키는데 유효한 화학식(I) 화합물의 치료량의 전신적 투약을 포함한다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물의 치료적유효량의 투약에의해, 항종양제 치료에대해 있거나 생긴 내성을 감소, 제거 또는 반전시키거나, 생긴 내성을 회피하는 화학식(I)의 화합물의 사용방법을 제공한다.
또한, 방법은 약제학적 약물에대해 얻어진 내성을 갖는 병원체에 의해 야기되는 질병이나 증상의 치료에 화학식(I)의 화합물을 사용하기위해 제공되는데, 상기 방법은 멀티드럭 내성을 억제 또는 반전시키는데 유효한 화학식(I)의 화합물의 치료량 및 이러한 증상을 치료하는데 유용한 약제학적 약물의 전신적 투여를 포함한다.
용이한 투여를 위해서, 주제 화합물은 투여목적을 위한 다양한 약제학적 형태로 조제될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기위해서, 활성 성분으로서 염기 또는 산부가염형태인 특정 화합물의 유효량은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 균일한 혼합물을 만드는데, 이때 담체는 투약을 위한 바람직한 제조형태에 따라 아주 다양한 형태로 취해질 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투약, 직장투약 또는 비경구적 주사에 적합한 일회용량 형태로 함이 바람직하다. 예를들면, 경구투약 형태로 조성물을 제조할 때, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액 등의 경구용 액체를 제조하는 경우에는 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제 등을 제조하는 경우에는 녹말, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 다소간의 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투약이 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구투약 단위 형태로 표현되는데, 이 경우 명백히 약제학적 고체담체가 사용된다. 비경구용 조성물을 위한 담체는 예컨대 용해를 돕는 다른 성분들이 포함될 수 있음에도 불구하고 대개 적어도 많은 양의 멸균수를 함유할 것이다. 예를들면, 담체가 염류용액, 글루코스 용액 또는 염류와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사용액이 제조될 수 있다. 또한 적합한 액체 담체, 서스펜션화제 등이 사용될 수 있는 주사용 현탁액이 제조될 수 있다. 경피투약에 적당한 조성물에 있어서, 담체는 특정한 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 결합된 적당한 습윤제 및/또는 침투증강제를 임의로 함유하는데, 여기서 첨가제는 피부에 어떤 상당한 유독효과를 야기하지 않는 것이다. 상기 첨가제는 피부에의 투약을 용이하게할 수 있으며 및/또는 바람직한 조성물을 제조하는 것을 도울수 있다. 이러한 조성물은 여러 가지 방법, 예컨대 경피용 패치제로서, 점적제로서 또는 연고로서 투약될 수 있다. 화학식(1)의 화합물의 산부가염은 상응하는 염기형태보다 증가된 수용성을 나타내기 때문에, 수성 조성물의 제조에 보다더 적당하다.
투약의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 전술한 약제학적 조성물을 투여단위 형태로 제조하는 것이 특히 유리하다. 본원 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같은 투여단위 형태는 일회투여량으로서 적당한 물리적으로 분리가능한 단위를 말하며, 각 단위는 요구되는 약제학적 담체와 함께 바람직한 치료효과를 낼수 있도록 계산된 미리한정된 양의 활성성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로서는 (스코어(scored) 또는 피복된 정제를 포함하는)정제, 캡슐, 환제, 분말팩킷, 오블라토, 주사용액 또는 현탁액, 티스푼으로 한숟가락량 제제, 테이블스푼으로 한숟가락량제제등, 및 각각 분리된 복합물 등이 있다.
상기 조성물은 분리가능한 투여 단위, 특히 단위투여 형태로 유리하게 제조될 수 있다. 편리한 단위투여 제제는 0.1-1000㎎, 특히 1-200㎎의 양의 활성성분을 함유한다. 1일 투여량으로서 요구되는 화학식(I) 화합물의 양은 선택된 특정 화합물뿐아니라, 투여경로, 치료조건 및 나이, 몸무게 및 환자의 증상에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로는 담당의사의 판단에 따르게 될 것이다. 그러나 일반적으로 적당한 1일 투여량은 1일당 약0.1-5000㎎, 특히 1일당 약1-1000㎎, 보다 상세하게는 1일당 약10-500㎎ 범위내가 될 것이다. 예방을 위해 사용하는 적당한 일일투여량도 일반적으로 같은 범위일 것이다.
하기의 실시예는 설명목적으로 기술하는 것이고, 한정하는 것은 아니다.
실험부분
A. 중간체의 제조
하기의 "THF"는 테트라하이드로퓨란을, "DIPE"는 디이소프로필에테르를, "DCM"은 디클로로메탄을, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를, 그리고 "ACN"은 아세토니트릴을 의미한다.
실시예 A.1
a) 4-하이드록시벤젠에탄올(103.5 g)을 실온에서 에탄올(1.5ℓ)내에서 교반했다. 에탄올(1.5ℓ)중의 수산화 칼륨(84 g) 용액을 1시간에 걸쳐 적가했다. 2-(클로로메틸)퀴놀린 모노하이드로클로라이드를 25분간에 걸쳐 조금씩 가했다. 반응 혼합물을 교반하고, 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물(5ℓ)내에 붓고, 이 혼합물을 강하게 교반했다. 침전물을 여과해내고, 물(2ℓ)로 세척했다. 톨루엔을 첨가하고, 로타리 증발기에서 함께 끓였다. 그 잔류물을 건조시켜 187g(89%)의 4-(2-퀴놀리닐메톡시)벤젠에탄올(중간체 1, mp. 144.8℃)를 수득하였다.
b) DCM(50㎖)중의 중간체 1(2.79g) 및 N,N-디에틸에탄아민(1.2g)의 혼합물을 빙욕에서 교반했다. 메탄술포닐클로라이드(1.26g)를 10℃이하의 온도에서 적가했다. 그 혼합물을 실온으로 만들고나서, 1시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 그 혼합물을 DCM으로 추출했다. 그 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 3.8g(100%)의 4-(2-퀴놀리닐메톡시)벤젠에탄올 메탄술포네이트(에스테르)(중간체 2)를 수득하였다. 유사한 방법으로, 3-(2-퀴놀리닐메톡시)벤젠에탄올 메탄술포네이트(에스테르)(중간체 3) 및 4-[(6-메틸-2-퀴놀리닐)메톡시]벤젠에탄올 메탄술포네이트(에스테르)(중간체 4)를 합성하였다.
실시예 A.2
a) 3-(2-퀴놀리닐-메톡시)페놀(12.5g), 탄산칼륨(10.4g) 및 1,3-디옥솔란-2-온(44g)을 100℃에서 2시간 동안 오일욕상에서 교반했다. 그 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, DCM으로 추출했다. 그 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔을 통과시키는 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 97/3)로 정제했다. 순수한 분획물을 모으고, 증발시켰다. 잔류물을 DIPE내에서 교반했다. 침전물을 여과해내서 건조시켜 11.9g(80.6%)의 2-[3-(2-퀴놀리닐-메톡시)페녹시]에탄올(중간체 5)를 수득했다.
b) DCM(50㎖)중의 중간체 5(2.95g) 및 N,N-디에틸에탄아민(1.2g)의 혼합물을 빙욕에서 교반했다. 메탄술포닐 클로라이드(1.26g)을 5℃이하의 온도에서 적가했다. 그 혼합물을 실온으로 만든 다음에, 1시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 그 혼합물을 교반했다. 그 혼합물을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출했다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 4.5g(100%)의 2-[3-(2-퀴놀리닐-메톡시)페녹시]에탄올 메탄술포네이트(에스테르)(중간체 6)를 수득했다.
유사한 방법으로, 2-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페녹시]에탄올 메탄술포네이트(에스테르)(중간체 7)를 합성했다.
실시예 A.3
메탄올(250㎖) 및 티오펜(4%, 3㎖)중의 3,5-디메톡시-4-하이드록시벤즈알데히드(8g) 및 6,11-디하이드로-11-(4-피페리디닐리덴)-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀(9g)을 실온에서 촉매로서 활성탄소(10%, 2g)상의 팔라듐으로 수소화했다. 수소(1 당량)를 흡수한 후, 촉매를 여과해내고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔을 통과시키는 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 95/5)로 정제했다. 순수한 분획물을 모으고, 증발시켜 9.5g(65%)의 4-[4-(5,6-디하이드로-11H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리디닐]-2,6-디메톡시페놀(중간체 8)을 수득했다.
유사한 방법으로, 6,11-디하이드로-11-[1-[(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)메틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-메탄올(중간체 9)을 합성했다.
실시예 A.4
트리플루오로메탄술폰산(25㎖)중의 α-[1-(페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일]-4-피페리딘메탄올(5.4g)의 혼합물을 100℃에서 밤새도록 교반했다. 반응혼합물을 냉각시키고, 얼음에 부은후, NaOH로 알칼리화하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리해서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 글래스 필터상에서 실리카겔을 통과(용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5-90/10)시켜 정제했다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켜 2.5g(50%)의 5,10-디하이드로-10-(4-피페리디닐)-이미다조[1,2-b]이소퀴놀린(중간체 10)을 수득했다.
실시예 A.5
a) DCM(500㎖)내에서 6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀(28g)을 완전히 용해될 때까지 교반했다. 디벤조일 퍼옥사이드(0.1g)를 첨가했다. N-클로로숙신이미드(13.4g)를 조금씩 첨가하고, 그 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고나서, 환류온도에서 2시간동안 교반했다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔을 통과시키는 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3-95/5)로 정제했다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 그 잔류물을 ACN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과해내고, 건조시켜 23.3g(74%)의 3-클로로-6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀(중간체 11)을 수득했다.
b) 톨루엔(1ℓ)중의 중간체 11(31.4g) 및 N,N-디에틸에탄아민(20.2g)의 혼합물을 교반하고, 환류시켰다. 에틸 클로로포르메이트(65.1g)를 적가했다. 반응 혼합물을 90분 동안 교반하고, 환류시켰다. 그 혼합물을 냉각시켰다. 물과 K2CO3를 첨가하고, 층을 분리했다. 수성 층을 톨루엔으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과해서 건조시켜 32.4g(87%)의 에틸 4-(3-클로로-5,6-디하이드로-11H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 12)를 수득했다.
c) 이소프로판올(370㎖)중의 중간체 12(30.4g) 및 수산화칼륨(46g)의 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에서 용해시켜서, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과해내서 건조시켜 1.65g(90%)의 3-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리디닐리덴)-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀(중간체 13)을 수득했다.
B. 최종 생성물의 제조
실시예 B.1
에탄올(300㎖)중의 중간체 2(8.6g), 중간체 13(6g) 및 탄산수소 나트륨(2.2g)의 혼합물을 48시간 동안 교반하고, 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 DCM에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔을 통과(용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)시키는 글래스 필터상에서 정제했다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과해내서 건조시켜 8.21g(73%)의 3-클로로-6,11-디하이드로-11-[1-[2-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀(화합물 13)을 수득했다.
유사한 방법으로, 6,11-디하이드로-11-[1-[2-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-메탄올(화합물 2)를 합성했다.
실시예 B.2
2-(클로로메틸)퀴놀린 모노하이드로클로라이드(4.06g)를 물에 용해시키고, K2CO3로 알칼리화하고, DCM으로 추출했다. 그 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 증발시켜 2-(클로로메틸)퀴놀린을 수득했다. 실온에서 수소화 나트륨(0.7g)을 DMF(350㎖)중의 중간체 8(6.5g)의 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 30분동안 교반했다. DMF에 용해시킨 2-(클로로메틸)퀴놀린을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시켜, DCM으로 추출했다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 ACN으로부터 결정화하고, 침전물을 여과해내서 5.52g(64%)의 11-[1-[[3,5-디메톡시-4-(2-퀴놀리닐메톡시)-페닐]메틸]-4-피페리디닐리덴]-6,11-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀(화합물 32, mp.214.8℃)을 수득했다.
실시예 B.3
실온에서 DCM(100㎖)중의 화합물 2(5.56g) 및 N,N-디에틸에탄아민(1.2g)의 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반했다. DCM중의 아세틸클로라이드(0.86g)의 용액을 적가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. K2CO3(2g) 및 물을 첨가하고, 그 혼합물을 층으로 분리했다. 수성층을 DCM으로 추출했다. 유기층을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN으로부터 결정화했다. 침전물을 여과해내서 건조시켜 3.95g(66%)의 [5,6-디하이드로-11-[1-[2-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-11H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-일]메탄올 아세테이트(에스테르)(화합물 3)를 수득했다.
실시예 B.4
계속 교반하면서, 화합물 2(206g)를 DCM(11ℓ)에 용해시켰다. 이산화망간(450g)을 100-g부분에 첨가하고, 그 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 디칼라이트를 통과시켜 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 ACN에서 교반하고, 여과하고, 건조시켜 170g(83%)의 6,11-디하이드로-11-[1-[2-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카르복살데히드(화합물 4, mp.193.5℃)를 수득했다.
실시예 B.5
THF(100㎖) 및 벤질트리메틸 암모늄 하이드록사이드(메탄올 중의 40%; 20㎖)중의 화합물 4(8.32g) 및 메틸 메틸티오메틸 설폭사이드(MMTS)(4.5g)의 혼합물을 밤새도록 교반하고, 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 두 번 첨가하고, 다시 증발시켰다. 그 잔류물을 메탄올(50㎖)에 용해시켰다. HCl기체를 혼합물에 통과시켜 거품이 일게하고, 빙욕에서 30분동안 냉각시켰다. 혼합물을 밤새도록 교반했다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, K2CO3로 알칼리화하고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 글래스 필터(용리액: CH2Cl2/CH3OH 95/5)상의 실리카겔을 통과시켜 정제했다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 그 잔류물을 ACN으로부터 결정화시켰다. 그 침전물을 여과하고, 건조하여 2.7g(30%)의 메틸 6,11-디하이드로-11-[1-[2-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-아세테이트(화합물 5)를 수득했다.
실시예 B.6
메탄올(5.5ℓ)중의 화합물 4(164g), 시안화 나트륨(80g) 및 이산화망간(500g)의 혼합물을 실온에서 교반했다. 에타노산(122g)을 적가하고, 그 반응혼합물을 밤새도록 교반하고, 환류시켰다. 반응혼합물을 디칼라이트로 여과하고, 여과잔류물을 CH3OH/CH2Cl2로 세척했다. 여액을 증발시켰다. 그 잔류물을 DCM 및 수성 K2CO3용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 152g(87%)의 메틸 6,11-디하이드로-11-[1-[2-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카르복실레이트(화합물 6, mp.179.3℃)를 수득했다.
실시예 B.7
NaOH(1N, 150㎖), THF(500㎖) 및 물(500㎖)중의 화합물 6(37g)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반했다. 유기용매를 증발시켰다. 수성 농축물을 DCM으로 세척하고, HCl(1N, 150㎖)로 산성화했다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에서 교반하고, 여과하고, 건조시켜 32g(84%)의 6,11-디하이드로-11-[1-[2-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카르복실산(화합물 7, mp.174.2℃)을 수득했다.
실시예 B.8
메탄올(100㎖)중의 화합물 27(3.5g)의 혼합물을 실온에서 교반했다. 수소화붕소 나트륨(0.34g)을 조금씩 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, CH2Cl2/C2H5OH로 추출했다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 ACN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 2.39g(68%)의 (±)-6,10-디하이드로-10-[1-[2-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)-페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀-6-올(화합물 28, mp.242.1℃)을 수득했다.
실시예 B.9
DCM(100㎖)중의 화합물 7(3g) 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민(1.22g)의 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반했다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드(1.8g)를 조금씩 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반했다. DCM중의 벤젠메탄올(0.54g)의 용액을 첨가했다. 그 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반했다. 용매를 증발시켰다. 그 잔류물을 글래스 필터상의 실리카겔(용리액: CH2Cl2/CH3OH 97/3-95/5)을 통과시켜 정제했다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과해내서 건조시켜 2.06g(62%)의 페닐메틸 6,11-디하이드로-11-[1-[2-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카르복실레이트(화합물 9)를 수득했다.
유사한 방법으로, 단, 알콜대신 암모니아 또는 디메틸아민을 사용하여, 화합물 55(화합물) 및 화합물 56(화합물)을 각각 합성하였다.
실시예 B.10
DCM(500㎖)중의 화합물 2(27.8g)의 혼합물을 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반했다. 디벤조일퍼옥사이드(약간 결정)를 조금씩 첨가하고나서, 실온에서 DCM중의 N-클로로숙신이미드(7g)의 용액을 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 실리카겔을 통과시키는 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4-92/8)로 정제했다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 추가로 그 잔류물을 실리카겔을 통과시키는 HPLC(용리액: CH2Cl2/CH3OH 96/4-50/50)로 정제했다. 그 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 첫 번째 분획물을 CH3OH로부터 결정화하여 8.84g(30%)의 화합물 59를 수득하였다. 두 번째 분획물을 ACN으로부터 결정화하여 1.91g(6%)의 화합물 58을 수득하였다.
실시예 B.11
톨루엔 (300㎖)중의 화합물 6(5.55g) 및 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(3.34g)의 혼합물을 밤새도록 교반하고, 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 글래스 필터상의 실리카겔(용리액: CH2Cl2/CH3OH 95/5)을 통과시켜 정제했다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 그 잔류물을 ACN으로부터 결정화시켰다. 그 침전물을 여과해내서 건조시키고, ACN으로부터 재결정하고, HPLC 하이퍼실(Hypersil) RP-18 3μM(용리액: (NH4OAc/H2O중의 0.5%)/CH3OH/CH3CN 70/15/15, 0/50/50 - 0/0/100)로 정제했다. 순수한 분획물을 모으고, 수성이 될 때까지 증발시키고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 그 잔류물을 ACN으로부처 결정화시켰다. 그 침전물을 여과해내서 건조시켜 0.45g(7%)의 화합물 62를 수득했다.
실시예 B.12
빙욕상에서 CH3OH(350㎖)중의 화합물 71(4.5g)의 혼합물을 교반했다. NaBH4(0.38g)를 0℃에서 15분에 걸쳐 조금씩 첨가했다. 그 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고나서, 물로 분해시켰다. 유기용매를 증발시켰다. 수성 농축물을 DCM으로 추출했다. 유기층을 합하여 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 글래스 필터상의 실리카겔을 통과(용리액: CH2Cl2/CH3OH 95/5)시켜 정제했다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 그 잔류물을 ACN으로부터 결정화시켰다. 그 침전물을 여과해내서 건조시켜 3.5g(78%)의 화합물 73을 수득했다.
실시예 B.13
DCM(200㎖)중의 메틸 6,11-디하이드로-4-피페리디닐리덴-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카르복실레이트(3.23g) 및 N,N-디메틸 피리딘아민(2.4g)의 혼합물을 실온에서 교반했다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드(3.83g)를 조금씩 첨가했다. 그 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. DCM중에 용해된 4-(2-퀴놀리닐메톡시)벤조산(2.8g)을 적가했다. 그 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반했다. 물을 첨가했다. 혼합물을 층으로 분리했다. 수성층을 DCM으로 추출했다. 유기층을 합하여 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카겔을 통과시키는 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 95/5)로 정제했다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3OH에 용해시키고, (E)-2-부텐디오산염(1:1)로 전환시켰다. 그 침전물을 여과해내서 건조시켜 3.36g(48%)의 화합물 72를 수득했다.
실시예 B.14
피리딘(50㎖)중의 화합물 71(4.5g) 및 하이드록실아민(1.1g)의 혼합물을 90분동안 교반하고, 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 그 잔류물을 H2O/CH2Cl2내에서 교반했다. K2CO3(2g)를 첨가했다. 혼합물을 층으로 분리했다. 수성층을 DCM으로 추출했다. 유기층을 합하여 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 그 잔류물을 글래스 필터상의 실리카겔을 통과(용리액: CH2Cl2/CH3OH 95/5)시켜 정제했다. 그 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 그 잔류물을 ACN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과해내서 건조시켜 1.21g (26%)의 화합물 74를 수득했다.
실시예 B.15
메탄올(150㎖)중의 4-페녹시 벤즈알데히드(2g) 및 메틸 6,11-디하이드로-4-피페리디닐리덴-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카르복실레이트(3.23g)의 혼합물 티오펜 용액(1㎖)의 존재하에서 촉매로서 Pd/C(10%, 1g)을 사용하여 실온에서 밤새도록 수소화했다. 수소(1당량)를 흡수한 후, 촉매를 여과해내고, 여액을 증발시켰다. 그 잔류물을 글래스 필터상의 실리카겔을 통과(용리액: CH2Cl2/CH3OH 97/3 - 95/5)시켜 정제했다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 그 잔류물을 CH3OH로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과해내서 건조시켜 2.86g(57%)의 화합물 90을 수득했다.
실시예 B.16
THF중의 디이소프로판올아민(1.13g)의 혼합물을 질소하 -78℃에서 교반했다. -70℃에서 N-부틸리튬(헥산중의 2.5M, 4.3㎖)을 조금씩 첨가하고, 그 혼합물을 15분동안 교반했다. THF중에 용해된 1-(디에톡시메틸)-1H-이미다졸(1.81g)을 -70℃에서 적가하고, 그 혼합물을 -70℃에서 1시간동안 교반했다. THF중에 용해된 화합물 4(5.54g)을 -70℃에서 적가하고, 그 혼합물을 -70℃에서 1시간동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 만들고, 실온에서 밤새도록 교반했다. 아세트산(5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분동안 교반했다. K2CO3(5g)를 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 물 및 DCM에 용해시키고, 층을 분리했다. 수성층을 DCM으로 추출했다. 유기층을 합하여 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 6.1g(97%)의 6,11-디하이드로-α-(1H-이미다졸-2-일)-11-[1-[2-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-메탄올(화합물 46)을 수득했다.
표 F-1에서 표 F-6까지는 상기 실시예중 하나에 따라 제조된 화합물을 나타내며, 표 F-7은 상기 실험부분에서 제조된 바와같은 화합물의 탄소, 수소, 질소에 대한 실험 및 이론적 성분 분석치(컬럼에는 "실험치" 및 "이론치"로 나타냄)를 나타낸다.
C. 약리학적 실시예
실시예 C.1
MDR 조절자로서 화학식(I) 화합물의 시험관내 효과를 인간 멀티드럭 내성 암세포주(Prak J.-G. et al., J. Natl. Cancer Inst., 86:700 - 705 (1994) and Hill B.T. et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 33:317 - 324 (1994))를 사용하여 평가했다. 간단히, 인간 멀티드럭 내성 암세포주인 K562/C1000의 세포증식을 예컨대, 빈블라스틴 등의 고전적 세포증식억제제의 모든 농도(10-12-10-5M)범위내에서 측정했다. IC50(세포증식억제제), 즉 세포증식을 50%로 줄이는데 필요한 세포증식억제제의 농도를 측정했다. 또한, MDR 조절 화합물의 농도를 10-6M로 고정시키고, 고전적 세포증식억제제는 모든 농도 범위로 변화시켜서 K562/C1000의 성장을 측정하여 IC50(세포증식억제제/화합물)를 얻었다. 증감비 'SR'은 IC50(세포증식억제제/화합물)에 대한 IC50(세포증식억제제)의 비로서 정의된다. 표 F-1 - F-6에 나타낸 화합물 1, 3, 4, 6, 9, 11 - 13, 18, 20, 27, 30 - 36, 47, 45, 58, 61 - 63, 65, 67, 69, 70, 73, 74, 75, 77, 82, 84, 87 - 89 및 91 - 101은 5이상의 SR치를 갖는다. 표 F-1 - F-6에 나타낸 화합물 2, 5, 8, 14, 15, 19, 19, 22, 23 - 25, 26, 29, 33, 37, 38, 48, 52, 55 - 57, 64, 68, 71, 76, 78, 79, 80 및 85는 1 - 5사이의 SR치를 갖는다.
실시예 C.2
멀티드럭 내성을 반전시키는 화학식(I)의 잠재성은 생체 내에서 P388/ADR(아드리아마이신 내성 세포주)쥐백혈병에서의 아드리아마이신 내성을 반전시키는 화학식(I) 화합물의 능력으로 설명될 수 있다.
0일에 수컷 B6D2F1 쥐(18-21g)에 1x105P388/ADR 세포를 복강내 주사했다. 아드리아마이신, 화학식(I)의 시험화합물 또는 두 개의 배합물을 주사후 1일-10일까지 매일 복강내 처리했다. 대조동물에는 비히클(염류용액중의 15%의 4-OH-프로필-β-사이클로덱스트린)을 주었다. 각각의 그룹은 8마리의 동물로 구성되었다. 이 처리계획에서는 체중 1kg당 1.25㎎의 농도로 아드리아마이신을 투여했는데, 이 아드리아마이신 량은 참을 수 있는 최대량의 반절이다. 시험화합물을 단독으로 또는 아드리아마이신과 배합하여 체중 1kg당 20, 10, 5, 2.5, 1.25 및 0.63㎎으로 투여했다.
매일 생존동물수를 기록했는데, 대조군의 중간생존수를 100%로 놓고, 이 대조군의 중간생존수 대 처리군의 중간생존수를 백분율로 나타냈다.
표 C-1은 P388/ADR 백혈병균을 주사한 쥐의 생존에 대한 화합물 6 및 아드리아마이신의 효과를 나타낸다.
- 화합물 6 및 아드리아마이신의 투여량을 체중 1kg당 mg으로 나타낸다.
- 칼럼의 "생존일수"는 0일에 1x105P388/ADR 세포를 접종한후 사망할때까지의 중간일수를, 괄호에 나타낸 최소 및 최대 생존일수와 함께 나타낸 것이다.
- 칼럼의 "MST%"는 대조군의 중간생존수를 100%로 놓고, 이 대조군의 중간생존수 대 처리군의 중간생존수를 백분율로 나타냈다.
- 칼럼의 "변화% vs. ADR"은 아드리아마이신-단일처리 그룹의 MST%에대한 다른 그룹의 MST%의 차이를 나타낸다.
표 C-1은 화합물 6 및 아드리아마이신의 배합물로 처리된 그룹이 아드리아마이신 단일처리 그룹보다 14-23% 더 긴 중간생존시간(MST)를 갖는다는 것을 설명한다.
D. 조성물 실시예
하기의 제제는 본 발명에 따른 온혈동물에대한 전신 또는 국소 투여용으로 적당한 투여단위로서의 전형적인 제약학적 조성물을 예시한다.
이들 실시예를 통해 사용된 "활성성분(A.I)"은 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 또는 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
실시예 D.1:경구용 용액
메틸 4-하이드록시벤조에이트(9g) 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트(1g)를 끓는 정제수(4ℓ)에 용해시켰다. 이 용액 3ℓ에 먼저 2,3-디하이드록시부탄디오산(10g)을 용해시키고, 그다음에 활성성분(20g)을 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 용액의 남은 부분과 섞고, 여기에 1,2,3-프로판트리올(12ℓ) 및 소르비톨 70%용액(3ℓ)을 첨가했다. 소디움 사카린(40g)을 물(0.5ℓ)에 용해시켰고, 나무딸기(2㎖) 및 구즈베리 에센스(2㎖)를 첨가했다. 후자의 용액을 전자의 용액과 혼합했고, 물을 20ℓ의 부피를 만들기에 적당한 양으로 첨가하여 티스푼(5㎖)당 5mg의 활성성분을 함유하는 경구용 용액 20ℓ를 제조했다. 생성된 용액을 적당한 용기에 채웠다.
실시예 D.2: 캡슐
활성성분(20g), 소디움 라우릴 설페이트(6g), 녹말(56g), 락토오즈(56g), 콜로이드형 실리콘 디옥사이드(8g) 및 망간 스테아레이트(1.2g)를 함께 강하게 교반한다. 그 결과 혼합물을 순차적으로 1000개의 적당한 단단한 젤라틴 캡슐에 채우는데, 이때 활성성분이 각각 20㎎씩 포함되도록 한다.
실시예 D.3: 필름-피복된 정제
정제코어의 제조
활성성분(100g), 락토오즈(570g) 및 녹말(200g)의 혼합물을 잘 혼합한후에 물(200㎖)중의 소디움 도데실 설페이트(5g) 및 폴리비닐피롤리돈(10g)의 용액으로 습윤시킨다. 상기 젖은 분말 혼합물을 체질하고, 건조시킨후 다시 체질한다. 그리고나서 거기에 미정질의 셀룰로즈(100g) 및 수소화된 식물성 기름(15g)을 첨가한다. 전체를 잘 혼합하고 압축시켜 각각의 정제에 10mg의 활성성분을 함유하는 10,000개의 정제를 얻는다.
피복
변성된 에탄올(75㎖)중의 메틸셀룰로즈(10g)의 용액에 디클로로메탄(150㎖)중의 에틸셀룰로즈(5g)의 용액을 첨가한다. 그리고나서 거기에 디클로로메탄(75㎖) 및 1,2,3-프로판트리올(2.5ml)을 첨가한다. 폴리에틸렌 글리콜(10g)을 용융시키고 디클로로메탄(75㎖)에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 첨가한다음 거기에 마그네슘 옥타데카노에이트(2.5g), 폴리비닐피롤리돈(5g) 및 농축된 유색 현탁액 (30㎖)을 첨가하고, 전체를 균질화 시킨다. 상기 정제코어를 피복장치를 사용하여 수득한 혼합물로 피복시킨다.
실시예 D.4: 주사용 용액
메틸 4-하이드록시벤조에이트(1.8g) 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 (0.2g)를 주사용 비등수(0.5ℓ)에 용해시켰다. 약 50℃로 냉각시킨 후 교반하면서 거기에 락트산(4g), 프로필렌 글리콜(0.05g) 및 활성성분(4g)을 첨가했다. 그 용액을 실온으로 냉각시키고, 1ℓ를 만들기에 적당량의 주사용 증류수를 보충하여 활성성분 4mg/㎖을 함유하는 용액를 얻었다. 그 용액을 여과하여 멸균했고, 멸균된 용기에 담았다.
실시예 D.5: 좌제
활성성분(3g)을 폴리에틸렌글리콜(25㎖)중의 2,3-디하이드록시부탄디오산(3g)의 용액에 용해시켰다. 계면활성제(400.12g) 및 트리글리세라이드(300g)를 함께 용융시켰다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합했다. 그래서, 상기 혼합물을 37-38℃의 온도에서 몰드에 부어 30㎎/㎖씩의 활성성분을 함유하는 좌제 100개을 만들었다.
Claims (12)
- 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체:상기식에서점선은 임의적 결합이고;n은 1 또는 2이며;R1은 수소; 할로; 포르밀; C1-4알킬; 하이드록시, C1-4알킬옥시, C1-4알킬카르보닐옥시, 이미다졸일, 티아졸일 또는 옥사졸일으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C1-4알킬이거나; 화학식-X-CO-OR5(a-1);-X-CO-NR6R7(a-2); 또는-X-CO-R10(a-3)의 라디칼이고;여기에서 -X- 는 직접 결합, C1-4알칸디일 또는 C2-6알켄디일이며;R5는 수소; C1-12알킬; Ar; Het; C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카르보닐C1-4알킬옥시, Ar 또는 Het로 치환된 C1-6알킬이고;R6및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;R10은 이미다졸일, 티아졸일 또는 옥사졸일이고;R2는 수소, 할로, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카르보닐, 카르복실, 포르밀 또는 페닐이며;R3는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시이고;R4는 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 할로C1-4알킬이며;Z는 Z1또는 Z2이고;여기에서 Z1은 화학식 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-의 이가 라디칼이며; 단, 점선이 결합일 때, Z1은 -CH2-가 아니고;Z2는 화학식 -CHOH-CH2-, -O-CH2-, -C(=O)-CH2- 또는 -C(=NOH)-CH2-의 이가 라디칼이며;-A-B-는 화학식-Y-CR8=CH- (b-1);-CH=CR8-Y- (b-2);-CH=CR8-CH=CH- (b-3);-CH=CH-CR8=CH- (b-4); 또는-CH=CH-CH=CR8- (b-5)의 이가 라디칼이고;여기에서 각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬, 하이드록시카르보닐C1-4알킬, 포르밀, 카르복실, 카르복실로 치환된 에테닐 또는 C1-4알킬옥시카르보닐로 치환된 에테닐이며;각각의 Y는 독립적으로 화학식 -O-, -S-, 또는 -NR9-의 이가 라디칼이고; 여기에서 R9는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카르보닐이며;-A1-는 직접 결합; C1-6알칸디일; C1-6알칸디일-옥시-C1-6알칸디일; C1-6알칸디일옥시; 카르보닐; C1-6알칸디일카르보닐; 하이드록시로 치환된 C1-6알칸디일옥시; 또는 하이드록시 또는 =NOH로 치환된 C1-6알칸디일이고;-A2-는 직접 결합 또는 C1-6알칸디일이며;Q는 페닐; 수소, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 할로C1-4알킬로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 페닐; 나프탈레닐; 수소, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 할로C1-4알킬로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 나프탈레닐; 피리디닐; 수소, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 할로C1-4알킬로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 피리니딜; 퀴놀리닐; 또는 수소, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 할로C1-4알킬로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 퀴놀리닐이고;Ar은 페닐 또는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시로부터 선택된 1,2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;Het는 퓨라닐; C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 하이드록시C1-4알킬로 치환된 퓨라닐; 옥사졸일; C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시로 치환된 옥사졸일; 또는 퀴놀리닐이다.
- 제 1 항에 있어서, -A-B-가 화학식 (b-2), (b-3) 또는 (b-4)의 이가 라디칼이고; Z가 화학식 -CH2-CH2- 또는 -CH2-의 이가 라디칼인 Z1이거나, 화학식 -C(=O)-CH2-의 이가 라디칼인 Z2이며; -A1-이 C1-6알칸디일, C1-6알칸디일옥시, 카르보닐, 하이드록시로 치환된 C1-6알칸디일옥시, 또는 하이드록시로 치환된 C1-6알칸디일이고; -A2-가 직접 결합이거나 C1-6알칸디일이며; Q가 페닐, 나프탈레닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 할로 또는 C1-6알킬옥시로 치환된 페닐, 할로 또는 C1-6알킬옥시로 치환된 나프탈레닐, 할로 또는 C1-6알킬옥시로 치환된 피리디닐 또는 할로 또는 C1-6알킬옥시로 치환된 퀴놀리닐이고; R1이 수소, 할로, 포르밀, 하이드록시로 치환된 C1-4알킬, 또는 X가 직접 결합 또는 C1-4알칸디일이고 R5가 수소, C1-12알킬, Ar 또는 Het로 치환된 C1-6알킬인 화학식(a-1)의 라디칼이며; R2가 수소, 할로, C1-4알킬, 포르밀, 하이드록시C1-4알킬, 또는 C1-4알킬옥시카르보닐이고; R3가 수소이며; R4가 수소, 할로, C1-6알킬, 또는 C1-6알킬옥시이고, 점선이 결합인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 2 항중의 어느 한 항에 있어서, Z가 -CH2-CH2-이고; -A-B-가 -CH=CH-CH=CH-이며; -A1-이 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -O-CH2-CH2-이고; -A2-가 -CH2-이며; R1이 수소, 할로, 포르밀, 또는 X가 직접결합이고 R5가 수소, C1-12알킬, Ar 또는 Het로 치환된 C1-6알킬인 화학식(a-1)의 라디칼이고; R2가 수소, C1-4알킬, 포르밀, 또는 C1-4알킬옥시카르보닐이며; R3가 수소이고; R4가 수소 또는 C1-4알킬옥시이며, 점선이 결합인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,메틸 6,11-디하이드로-11-[1-[2-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카르복실레이트;디메틸 6,11-디하이드로-11-[1-[2-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-2,3-디카르복실레이트;에틸 6,11-디하이드로-11-[1-[2-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카르복실레이트;메틸 11-[1-[[3,5-디메톡시-4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]메틸]-4-피페리디닐리덴]-6,11-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카르복실레이트;메틸 6,11-디하이드로-11-[1-[3-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]프로필]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카르복실레이트;메틸 6,11-디하이드로-11-[1-[2-[4-(2-나프탈레닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카르복실레이트;메틸 6,11-디하이드로-11-[1-[2-[4-(페닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카르복실레이트; 및메틸 6,11-디하이드로-11-[1-[2-[4-(1-나프탈레닐메톡시)페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카르복실레이트, 그의 입체화학적 이성체 및 약제학적으로 허용되는 부가염인 화합물.
- 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에서 청구된 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 약제학적 조성물.
- 제 1 항 내지 4 항중 어느 한 항에서 청구된 화합물의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 균일하게 혼합하는 것을 특징으로하여 제 5 항에서 청구된 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
- 의약으로서 사용하기위한 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에서 청구된 화합물.
- a) 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에서 청구된 화합물의 약제학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물; 및b) 항종양치료에서 동시에, 분리해서 또는 연속적으로 사용하기위한 배합된 제제로서, 항종양제의 약제학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 함유하는 제품.
- a) 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에서 청구된 화합물의 약제학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물; 및b) 병원체에 의해 야기된 증상을 치료하는 경우 동시에, 분리해서 또는 연속적으로 사용하기위한 배합된 제제로서, 병원체에의해 야기된 증상을 치료하는데 유용한 약제의 약제학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 함유하는 제품.
- 화학식(II-b)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체화학적인 이성체:상기식에서n은 1 또는 2이고;R4는 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 할로C1-4알킬이며;Q1은 수소, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 할로C1-4알킬로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 페닐; 나프탈레닐; 수소, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 할로C1-4알킬로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 나프탈레닐; 피리디닐; 수소, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 할로C1-4알킬로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 피리디닐; 퀴놀리닐; 또는 수소, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 할로C1-4알킬로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 퀴놀리닐이고;-A1'-는 C1-6알칸디일, C1-6알칸디일옥시 또는 C1-6알칸디일옥시C1-6알칸디일이며;-A2-는 직접결합 또는 C1-6알칸디일이고;W는 할로, 메탄술포닐옥시 또는 벤젠술포닐옥시이다.
- a) T가 융합된 이미다졸 그룹을 나타내는 화학식(III)의 시약과 화학식(II) 의 중간체를 반응시키거나;b) 화학식(IV)의 중간체를 화학식(V)의 시약으로 O-알킬화하거나;c) 화학식(III)의 중간체를 화학식(XIX)의 중간체로 환원적 N-알킬화하여 화학식(I-i)의 화합물을 수득하거나;d) 화학식(I-a)의 화합물을 당업계에 공지된 에스테르화 방법에 따라 화학식(I-b)의 화합물로 변환시키거나;e) 화학식(I-a-1)의 화합물을 반응-불활성 용매내에서 산화제와 반응시키거나;f) 화학식(I-d)의 화합물을 에스테르화하여 화학식(I-e)의 화합물을 수득하거나;g) 화학식(I-e)의 화합물을 산이나 염기의 존재하에서 가수분해하여 화학식(I-d)의 화합물을 수득하거나;h) 화학식(I-c)의 화합물을 적당한 용매내에서 메틸 메틸티오메틸 설폭사이드와 반응시켜서 화학식(I-f)의 화합물을 수득하거나;i) 화학식(I-c)의 화합물을 아세트산, MnO2및 NaCN의 존재하에서 화학식R5OH의 알콜과 반응시켜서 화학식(I-e-1)의 화합물을 수득하거나;j) 화학식(I-g)의 화합물을 반응-불활성 용매내에서 환원제와 반응시키거나;화학식(I)의 화합물을 당업계에서 공지된 변환방법에 따라 상호간에 변환시키고; 추가로 바람직하다면 화학식(I)의 화합물을 산으로 처리함에 의해 산부가염으로 변환시키거나, 염기로 처리함에 의해 염기부가염으로 변환시키거나, 또는 역으로 상기 산부가염을 알칼리로 처리함에 의해 유리염기로 변환시키거나, 상기 염기부가염을 산으로 처리함에 의해 유리산으로 변환시키고; 바람직하다면, 그의 N-옥사이드 및/또는 입체화학적 이성체를 제조함을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물의 제조방법:상기식에서, 라디칼 R1, R2, R3, R4, Z, -A-B-, A1, A2및 Q 는 제 1항에서 정의된 바와같고, A1''은 직접 결합, C1-5알칸디일, C1-5알칸디일옥시 또는 C1-6알칸디일-옥시C1-5알칸디일 부분을 나타내며 , A1'은 C1-6알칸디일, C1-6알칸디일옥시 또는 C1-6알칸디일옥시C1-6알칸디일을 나타내고, M은 치환된 피페리딘 그룹이며, W는 적합한 이탈기이다.
- 화학식(VI)의 중간체를 반응-불활성 용매내에서 화학식(IV)의 중간체로 O-알킬화시키고, 계속해서 화학식(VII)의 중간체의 하이드록시기를 이탈기 W로 변환시키거나; 화학식(II-a)의 중간체 화합물을 산부가염으로 변환시키거나, 역으로 산부가염을 알칼리를 사용하여 유리염기로 변화시키고; 바람직하다면, 그의 입체화학적 이성체를 제조함을 특징으로하여 제 10 항에서 청구된 바와 같은 화합물을 제조하는방법:상기 반응식에서 n, R4, Q1, A1', A2및 W는 제 10 항에서 정의된 바와 같고, W1은 적합한 이탈기이다.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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