SK284434B6 - Kondenzované deriváty imidazolu, spôsob a medziprodukty na ich prípravu a farmaceutické kompozície a prostriedky na ich báze - Google Patents

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny vzorca (I), ich N-oxidové formy, farmaceuticky vyhovujúce adičné soli a ich stereochemicky izomérne formy, kde bodkovaná čiara je voliteľná väzby; n je 1 alebo 2. Ďalej sa opisujú postupy prípravy uvedených produktov, formulácií, ktoré zahŕňajú uvedené produkty a ich použitie v lekárstva, najmä na inhibíciu a reverziu účinkov rezistencie proti podávaným liečivám.ŕ

Description

Oblasť techniky

Podstata vynálezu

Vynález sa týka kondenzovaných imidazolových derivátov, ktoré majú modulujúce vlastnosti vzhľadom na rezistenciu proti podávaným liečivám, a postupov a medziproduktov na ich prípravu; a ďalej sa vynález týka kompozícií, ktoré ich obsahujú, ako aj ich použitia v lekárstve.

Chemoterapia je jednou z najviac používaných foriem liečby rakoviny a klinické použitie nachádza pri liečení takmer všetkých typov rakoviny. Jedným z hlavných problémov pri chemoterapeutickej liečbe rakoviny je vznik rezistencie proti cytostatickým liečivám. Pacienti, ktorí mali odpoveď na prvú chemoterapeutickú liečebnú kúru, dostali častejšie recidívu, pretože sa zdá, že nádorové bunky rozvíjajú svoju odolnosť k chemoterapeutickým činidlám alebo sa tieto bunky môžu stať rezistentné proti cytostatickým činidlám použitým pri predchádzajúcom liečení. Nádor sa môže prejavovať aj odolnosťou proti cytostatickému činidlu, ktorého vplyvu nebol pacient predtým vystavený, pričom toto činidlo neprislúcha svojou štruktúrou alebo mechanizmom pôsobenia ktorémukoľvek z predchádzajúcich činidiel použitých pri liečbe nádoru. Tieto účinky' sa môžu vidieť na príkladoch hematologických nádorov (leukémií, lymfómov), obličkového karcinómu alebo karcinómu prsníka.

Analogicky môžu určité patogény dosiahnuť rezistenciu proti farmaceutickým činidlám použitým pri predchádzajúcom liečení chorôb alebo porúch, ktoré vznikajú na základe týchto patogénov. Patogény môžu prejavovať aj rezistenciu proti farmaceutickým činidlám, ktorých účinku neboli predtým vystavené. Príklady tohto pôsobenia zahŕňajú rezistenciu proti podávanému liečivu proti formám malárie, tuberkulózy, leishmaniózy a amébovej dyzentérii.

Uvedený fenomén, pri ktorom sa rakovinové bunky alebo patogény stávajú rezistentné proti podávaným liečivám, pričom tieto liečivá majú malú podobnosť svojej štruktúry alebo v mechanizme pôsobenia, sú súhrnne uvádzané ako rezistencia proti podávaným liečivám (MDR).

Ako sa uvádza v celom texte, modulátory MDR alebo zlúčeniny, ktoré majú vlastnosti modulujúce MDR, sa definujú ako zlúčeniny, ktoré sú schopne znížiť, zamedziť, eliminovať, tlmiť alebo obrátiť účinky rezistencie proti podávaným liečivám.

Od toho času, odkedy je hlavným problémom chemoterapeutického liečebného prístupu uvedených porúch MDR, by bolo nájdenie zlúčenín schopných inhibície alebo reverzie účinkov rezistencie proti podávaným liečivám veľmi prospešné.

Prihlášky EP 0 518 434 a EP 0 518 434, zverejnené 16. decembra 1992, uvádzajú zlúčeniny kondenzovaného imidazolu, ktoré majú antialergický účinok. Prihláška WO-94/13680, zverejnená 23. júna 1994, uvádza substituované deriváty imidazo[l,2-a](pyrolo, tieno a fiirano)[2,3-d]azepínu, ktoré majú antialergický účinok. Aj prihláška WO-95/02600, zverejnená 26. januára 1995 uvádza ďalšie substituované deriváty piperidinyl- alebo piperidinylidén imidazoazepínu, ktoré majú tiež antialergické účinky.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa odlišujú od citovaných zlúčenín známych zo stavu techniky svojou štruktúrou, svojou povahou substituentov na dusíku v piperidínovej časti a odlišujú sa farmaceutický s neočakávaným výsledkom, že tieto zlúčeniny majú k MDR modulujúce vlastnosti.

Vynález sa týka zlúčenín vzorca

(D.

ich N-oxidových foriem, farmaceutický vyhovujúcich adičných solí a ich stereochemických izomémych foriem, kde bodkovanou čiarou je voliteľná väzba;

n je 1 alebo 2;

R¹ je vodík; halogén; formyl; Ci.₄alkyl; Cj.₄alkyl substituovaný 1 alebo 2 substituentmi, každý nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, Ci_4alkoxyakupinu, C _Malkylkarbonyoxyskupinu, imidazolyl, tiazolyl alebo oxazolyl; alebo zvyšok vzorca

-X-CO-OR⁵ (a-1);

-X-CO-NR⁶R⁷ (a-2) alebo

-X-CO-R¹⁰ (a-3);

kde -X- je priama väzba, C_Malkándiyl alebo C₂_₆alkán-diyl; R⁵ je vodík; Ci_i₂alkyl; Ar; Het; Ci_₆alkyl substituovaný Cj. _₄alkoxyskupinou, C ^alkyloxykarbonylom, C_Malkoxyskupinou, Ar alebo Het;

R⁶ a R⁷ je každý nezávisle vodík alebo CMalkyl; R¹⁰ je imidazolyl, tiazolyl alebo oxazolyl; R² je vodík, halogén, C1.₄alkyl, hydroxyC_b4alkyl, C₁.₄alkoxykarbonyl, karboxyl, formyl alebo fenyl; R³ je vodík, C1_4alkyl alebo CMalkoxyskupina; R⁴ je vodík, halogén, C^alkyl, Cj^alkoxvskupina alebo halogénC1.₄alkyl; Zje Z¹ alebo Z²;

kde Z¹ je dvojväzbový zvyšok vzorca -CH₂-, -CH₂-CH₂alebo -CH=CH-; zaisťujúci to, že ak je bodkovaná čiara väzbou, potom Zje iný ako -CH₂-;

Z² je dvojväzbový zvyšok vzorca -CHOH-CH₂-, -O-CH₂-, -C(=O)-CH₂- alebo -C (=NOH)-CH₂-;

-A-B- je dvojväzbový zvyšok vzorca

-Y-CR⁸=CH-CH=CR⁸-Y-CH=CR^s-CH=CH-CH-CH-CR⁸=CH-CH=CH-CH=CR⁸(b-1);

(b-2);

(b-3);

(b-4) alebo (b-5);

kde každé R⁸ je nezávisle vodík, halogén, Ci_4alkyl, C1.4alkoxyskupina, hydroxyC1.4alkyl, hydroxykarbonylC!. _4alkyl, formyl, karboxyl, etenyl substituovaný karboxylom alebo etenyl substituovaný C].4alkoxykarbonylom, každé Y je nezávisle dvojväzbový zvyšok vzorca -0-, -S- alebo -NR⁹-; kde R⁹ je vodík, Cb4alkyl alebo Ci_₄alkylkarbonyl;

-A¹- je priama väzba; C^alkándiyl; C ^alkándiyloxy-Ci, _₆alkándiyl; Ci_₆alkándiyloxyskupina; karbonyl; C_b6alkándiylkarbonyl; C_b6alkándiyloxyskupina substituovaná hydroxyskupinou; alebo Ci_₆alkándiyl substituovaný hydroxyskupinou alebo skupinou =NOH;

-A²- je priama väzba alebo Cj.jalkándiyl;

Q je fenyl; fenyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybratými z halogénu, hydroxy, C_b6alkylskupiny alebo Ci.₆alkoxyskupiny, naftylskupiny, naftylskupiny substituovanej jedným alebo dvoma substituentmi vybratými z halogénu, C^alkylskupiny alebo C ^alkoxyskupiny; pyridyl; pyridyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybratými z halogénu, C].₆alkylskupiny alebo C_b5alkoxyskupiny; chinolyl; alebo chinolyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybratými z halogénu, C^alkylskupiny alebo C₁.₆alkoxyskupiny;

Ar je fenyl alebo fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi, pričom každý je nezávisle vybratý z vodíka, halogénu, C₁₄alkylu alebo C^alkoxyskupiny;

Het je furyl, furyl substituovaný C].₄alkylom, C_1J(alkoxyskupinou alebo hydroxy C].₄alkylom; oxazolyl; oxazolyl substituovaný C|.₄alkylom, pričom keď Q je fenyl a A² je priama väzba, potom A¹ nie je karbonyl.

V nasledujúcom texte a v nasledujúcich definíciách sa symbol halogén používa pre fluór, chlór, bróm a jód; C_t. ₄alkyl definuje nasýtené uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré majú od 1 do 4 atómov uhlíka, napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-propyl, 2,2-dimetyletyl a podobne; C^alkyl zahŕňa C]_₄alkyl a jeho vyššie homológy, ktoré majú od 5 do 6 atómov uhlíka, napríklad pentyl, hexyl, 3-metylbutyl, 2-metylpentyl a podobne; Ci__I2alkyl zahŕňa C].₆alkyl a jeho vyššie homológy, ktoré majú od 7 do 12 atómov uhlíka, napríklad heptyl, oktyl, nonyl, decyl a podobne; C].₄alkándiyl definuje dvojväzbové nasýtené uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré majú od 1 do 4 atómov uhlíka, napríklad metylén, 1,2-etándiyl, 1,3-propándiyl, 1,4-butándiyl a podobne; Ci_₅alkándiyl zahŕňa C_Malkándiyl a jeho vyššie homológy, ktoré majú 5 atómov uhlíka, napríklad 1,5-pentándiyl a podobne; Ci_₆alkándiyl, ktorý zahŕňa Ci_₅alkándiyl a jeho vyššie homológy so 6 atómami uhlíka, napríklad 1,6-hexándiyl a podobne; C₂.₆alkenyl definuje uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce jednu dvojitú väzbu a ktoré majú 2 až 6 atómov uhlíka, napríklad etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl a podobne; C₂.₆alkéndiyl definuje uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce jednu dvojitú väzbu a ktoré majú 2 až 6 atómov uhlíka, napríklad eténdiyl, 2-propéndiyl, 3-buténdiyl, 2-penténdiyl, 3-penténdiyl, 3-metyl-2-buténdiyl a podobne; halogénC].₄alkyl je definovaný ako mono- alebo polyhalogén substituovaný C_walkyl; C₁.₆alkándiyloxyC₁.₆alkándiyl definuje dvojväzbové zvyšky, napríklad vzorca -CH₂-CH2-O-CH₂-CH₂- -CH₂-CH (CH₂CH₃)-O-CH(CH₃)-CH,-, -CH(CH₃)-O-CH₂- a podobne.

Kedykoľvek je dvoj väzbový zvyšok A¹ definovaný ako C₁.₆alkándiylkarbonyl alebo C_b6alkándiyloxyskiipina, je výhodne časť uvedených C_walkándiylových zvyškov naviazaná na atóme dusíka piperidinového kruhu.

Pyridyl a chinolyl sú podľa definície výhodne naviazané na A² prostredníctvom atómu uhlíka.

Kedykoľvek je Z definovaný ako Z², je časť -CH₂- uvedeného dvojväzbového zvyšku výhodne spojená s dusíkom imidazolového kruhu.

Kdekoľvek je R¹ alebo R¹⁰ definovaný ako imidazolyl, tiazolyl alebo oxazolyl, uvedené substituenty sú výhodne naviazané prostredníctvom atómu uhlíka ku zvyšku molekuly.

Zlúčeniny, kde Z je -CH₂- a voliteľne je prítomná väzba, sú vylúčené za podmienky, že tricyklická časť v týchto zlúčeninách sa spontánne aromatizuje, čím zlúčenina stráca svoje modulujúce vlastnosti vzhľadom na rezistenciu proti podávaným liečivám.

Uvedené farmaceutický prijateľné adičné soli sú zamýšľané tak, že zahŕňajú terapeuticky účinné netoxické kyslé formy adičných solí, ktoré sú schopné vytvárať zlúčeniny vzorca (I). Druhá skupina zlúčenín vzorca (I) sa môže bez ťažkostí získať pôsobením vhodnej kyseliny na už vytvorenú zásaditú formu tejto zlúčeniny. Vhodnými kyselinami sú napríklad anorganické kyseliny, ako napríklad halogenovodíkove kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková; kyselina sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, propiónová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, šťaveľová, malónová, sukcínová (t. j. kyselina butándiónová), maleínová, fumarová, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, A^ľ-cyklohexylsulfánová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoiová a podobné kyseliny.

Uvedené farmaceutický prijateľné adičné soli sú zamýšľané tak, že zahŕňajú terapeuticky aktívne netoxické zásadité formy adičných solí, ktoré sú schopné vytvárať zlúčeniny vzorca (I). Príkladmi týchto foriem zásaditých adičných solí sú napríklad sodné soli, draselné a vápenaté soli a aj soli obsahujúce farmaceutický prijateľné amíny, napríklad amóniové, alkylamíny, benzatín, N-metyl-D-glukamín, hydrabamín, aminokyseliny, napríklad arginín, lyzín.

Uvedené formy solí sa naopak môžu premeniť pomocou vhodnej zásady alebo kyseliny na formu voľnej kyseliny alebo zásady.

Používaný termín adičná soľ zahŕňa aj solváty, ktoré sú schopné vytvárať zlúčeniny vzorca (I), ako aj ich soli. Týmito solvátmi sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.

Termín stereochemické izoméme formy, tu používaný, definuje možnú odlišnú izomériu, ako aj konformačné podoby, ktoré sa tiež môžu vyskytovať pri zlúčeninách vzorca (T). Ak nie uvedené alebo určené inak, potom chemický názov zlúčenín ukazuje, že ide o zmes všetkých možných stereochemických a konformačných izomémych foriem, pričom uvedené zmesi obsahujú všetky diastereoméry, enantioméry a/alebo konforméry základnej molekulovej štruktúry. Všetky stereochemické izoméme formy zlúčenín vzorca (I) buď v čistej forme, alebo vo vzájomnej zmesi patria do rámca predloženého vynálezu.

Niektoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu existovať v odlišných tautomémych formách a pri všetkých týchto formách sa zamýšľa ich zahrnutie do rámca predloženého vynálezu. Napríklad zlúčeniny vzorca (I), kde Q je pyridyl alebo chinolyl nahradený hydroxyskupinou, môžu tieto zlúčeniny existovať vo svojich tautomémych formách.

Do N-oxidových foriem zlúčenín vzorca (I) sa mieni zahŕňať tieto zlúčeniny vzorca (I), kde jeden alebo niekoľko atómov dusíka sa oxiduje na uvedený N-oxid, najmä na tie N-oxidy, kde je piperidínový dusík N-oxidovaný.

Prvá skupina zaujímavých zlúčenín sa skladá z uvedených zlúčenín vzorca (I) s použitím jedného alebo viacerých z nasledovných obmedzení:

a) -A-B- je dvojväzbový zvyšok vzorca (b-2), (b-3) alebo (b-4); alebo

b) Z je Z¹, kde Z¹ je dvojväzbový zvyšok vzorca -CH₂-CH₂- alebo -CH₂-; alebo

c) -A¹-je Ci_₆alkándiyl, C^alkándiyloxyskupina, karbonyl, Cj-galkándiyloxyskupina substituovaná hydroxyskupinou alebo Ci_₆alkándiyl substituovaný hydroxyskupinou; -A¹-je najmä C^alkándiyl; alebo

d) -A²-je priama väzba alebo C₁.₆alkándiyl; -A²-je najmä Cj^alkándiyl;

e) Q je fenyl, naftyl, pyridyl alebo chinolyl a voliteľne je Q substituovaný halogénom, Ci_₆alkylom alebo C].₆alkyloxyskupinou;

f) R¹ je vodík, halogén, formyl, C^alkyl substituovaný hydroxyskupinou alebo zvyškom vzorca (a-1), kde X j c priama väzba alebo C_Malkándiyi a R⁵ je vodík, Cj.^alkyl, Ar alebo C_b6alkyl substituovaný Het;

g) R² je vodík, halogén, Cj^alkyl, formyl, hydroxyC_Malkyl alebo C].₄alkyloxykarbonyl;

h) R³ je vodík;

i) R⁴ je vodík, halogén, C₁.₄alkyl alebo Ci.₄alkoxyskupina, pričom keď Q je fenyl a A² je priama väzba, potom A¹ nie je karbonyl.

Druhá skupina zaujímavých zlúčenín pozostáva z uvedených zlúčenín vzorca (I) s použitím jedného alebo viacerých z nasledovných obmedzení:

a) -A-B- je dvojväzbový zvyšok vzorca (b-2), (b-3) alebo (b-4); alebo

b) Z je Z², kde Z² je dvojväzbový zvyšok vzorca -C(=O)-CH₂-; alebo

c) -A¹-je Cj^alkándiyl, Ci_6alkándiyloxyskupina, karbonyl, C^alkándiyloxyskupina substituovaná hydroxyskupinou alebo Cwalkándiyl substituovaný hydroxyskupinou; -A¹-je najmä Ci_6alkándiyl; alebo

d) -A²- je priama väzba alebo Ci.₆alkándiyl; -A²- je najmä CYealkándiyl;

e) Q je fenyl, naftyl, pyridyl alebo chinolyl a voliteľne je uvedený Q substituovaný halogénom, C].₆alkylom alebo Ci_₆alkyloxyskupinou;

í) R¹ je vodík, halogén, formyl, C14alkyl substituovaný hydroxyskupinou alebo zvyškom vzorca (a-1), kde X je priama väzba alebo Ci.4alkándiyl a R⁵ je vodík, Ci.]2alkyl, Ar alebo Ci_₆alkyl substituovaný Het;

g) R² je vodík, halogén, C|.₄alkyl, formyl, hydroxyC_Malkyl alebo C].₄alkyloxykarbonyl;

h) R³ je vodík;

i) R⁴ je vodík, halogén, Ci_₄alkyl alebo C-.₄alkoxyskupina, pričom keď Q je fenyl a A² je priama väzba, potom A¹ nie je karbonyl.

Zaujímavú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria zlúčeniny, kde -A-B- je dvojmocný zvyšok vzorca (b-2), (b-3) alebo (b-4); Z je Z¹, kde Z¹ je dvojmocný zvyšok vzorca -CH2-CH2- alebo -CH2-; alebo Z je Z², kde Z² je dvojmocný zvyšok vzorca -C(=O)-CH2; -A¹- je Ci_ealkándiyl, Cj.óalkándiyloxy, karbonyl, C1.6alkándiyloxyskupina substituovaná hydroxyskupinou; -A²- je priama väzba alebo C1.₆alkándiyl; Q je fenyl, naňyl, pyridyl, chinolyl, fenyl substituovaný halogénom, Ci_₆alkylskupinou alebo C:.₆alkoxyskiipinou; naftyl substituovaný halogénom, Cj.₆alkylskupinou alebo C^alkoxyskupinou; pyridyl substituovaný halogénom, C].₆alkylskupinou alebo C_].₆alkoxyskupinou, alebo chinolyl substituovaný halogénom, Cj. _₆alkylskupinou alebo Cj^alkoxyskupinou; R* je vodík, halogén, formyl, C_Malkyl substituovaný hydroxyskupinou alebo zvyšok vzorca (a-1), kde X je priama väzba alebo C_Malkándiyl a R⁵ je vodík, Cj.^alkyl, Ar alebo CMalkyl substituovaný Het; R² je vodík, halogén, formyl, CMalkyl, hydroxyC|.4alkyl alebo CI.4alkoxykarbonyl; R³ je vodík; R⁴ je vodík, halogén, C].4alkyl alebo Cj.₄alkoxyskupina a bodkovaná čiara je väzbou, pričom keď Q je fenyl a A² je priama väzba, potom A¹ nie je karbonyl.

Inú zaujímavú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria zlúčeniny, kde Z je -CH₂-CH₂-; -A-B- je -CH-CH-CH=CH-; A¹ je -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- alebo -O-CH2-CH2-; A² je -CH2-; R¹ je vodík, halogén, formyl alebo zvyšok vzorca (a-1), kde X je priama väzba a R⁵ je vodík, C^izalkyl, Ar alebo Cj^alkyl substituovaný Het; R² je vodík, CMalkyl, formyl alebo C1.4alkyloxykarbonyl; R³ je vodík, R⁴ je vodík alebo C].4alkoxyskupina a bodkovaná čiara je väzba.

Zvláštnou skupinou sú zlúčeniny vzorca (I), kde -A-Bje dvojväzbový zvyšok vzorca (b-2), (b-3) alebo (b-4), kde

R⁸ je vodík alebo halogén; Z je -CH2-CH2-; -A¹- je -CH2-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- alebo -O-CH₂-CH₂-; A² je -CH₂- a bodkovaná čiara je väzbou.

Ďalšou zvláštnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), kde Q je 2-chinolyi, 1-naftyl, fenyl alebo 2-pyridyl a uvedený Q je voliteľne substituovaný C₁.₄alkylpm_f halogénom, halogénC].₄alkylom alebo C_b4alkyloxyskupinou.

Ďalšou skupinou týchto zlúčenín vzorca (I), kde Q je 2-chinolyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 6-metyl-2-chinolyl, 6-chJór-2-pyridyl, 4-metoxyfenyl, 3,5-dimetylfenyl, 3,5-difluórfenyl alebo 3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl.

Výhodné zlúčeniny sú zlúčeniny vzorca (I), kde Z je -CH₂-CH₂-; -A-B- je -CH=CH-CH=CH-; -A¹- je -CH2-CH2- alebo -O-CH2-CH2-; A² je -CH2-; R¹ je vodík, halogén, formyl alebo zvyšok vzorca (a-1), kde X je priama väzba a R⁵ je vodík, Ci_i2alkyi, Ar alebo Ci_6alkyl substituovaný Het; R² je vodík, CMalkyl, formyl alebo Cj.₄alkyloxykarbonyl; R³ je vodík, R⁴ je vodík alebo C_Malkyloxyskupina a bodkovaná čiara je väzba.

Najvýhodnejšie zlúčeniny vzorca (I) sú: metyl-6,11 -dihydro-11 -[ 1 -[2-[4-(2-chinolylmetoxy)fenyl]-etyl]pipendylídén]-5/7-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin-3-karboxylát;

dimetyl-6,11 -dihydro-11 -[ 1 -[2-[4-(2-chinolylmctoxy)fenyl]-etyl]piperidyIidén]-5/7-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-2,3-karboxylát;

etyl-6,11 -dihj'dro-[ 1 -[2-[4-(2-chinolylmetoxy)fenyl]etyl] -4-piperidylidén] -5#-imidazo [2,1 -b] [3]benzazepín- 3 -karboxylát; metyl-ll-[l-[[3,5-dimetoxy-4-(2-chinolylmetoxy)fenyl]metyl]-4-piperidylidén]-6,ll-dihydro-5ŕ/-imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-3-karboxylát;

metyl-6,11-dihydro-l l-[l-[3-[4-(2-chinolylmetoxy)fcnyl]-propylJ-4-píperidylidén]-5/7-ímídazo[2.1 -b][3]benzazepín-3-karboxylát;

metyl-6,11-dihydro-l l-[l-[2-[4-(2-naftylmetoxy)fen yl]etyl]-4-piperidylidén]-5ŕ/-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-3-karboxylát;

metyl-6,11-dihydro-l l-[l-[2-[4-(fenylmetoxy)fenyl]etyl]-4-piperidylidén] -5 B-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepín-3-karboxylát; a metyl-6,11 -dihydro-11 -[ 1 -[2-[4-( 1 -naftylmetoxy)fenyl]etyl]-4-piperidylidén]-5fí-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-3-karboxylát; ich stereoizoméme formy a farmaceutický prijateľné adičné soli.

V nasledovných odsekoch sa opisujú rôzne spôsoby prípravy zlúčenín vzorca (I). Na zjednodušenie štruktúrnych vzorcov zlúčenín vzorca (I) a vzhľadom na zasahovanie medziproduktov do prípravy týchto zlúčenín, je imidazolová časť vzorca ďalej predstavovaná symbolom T.

A B

R²

Zlúčeniny podľa vynálezu sa všeobecne pripravujú N-alkyláciou medziproduktu vzorca (III), kde W je príslušná odstupujúca skupina, napríklad chlór, bróm, metánsulfonyloxyskupina alebo benzénsulfonyloxyskupina, s medziproduktom vzorca (II). Reakcia sa môže uskutočniť proti reakcii v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, dichlórmetán, metylizobutylketón alebo A/TV-dimetylforma mid, a v prítomnosti vhodnej zásady, napríklad uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného alebo trietylamínu. Miešaním sa môže zvýšiť rýchlosť reakcie. Reakcia sa môže uskutočňovať bez ťažkostí pri teplote, ktorá je v rozsahu izbovej teploty a teploty varu pod spätným chladičom.

r’

Q-A—Oyj^-v / ( N-alkylácia ^J-a'-w + ---í---- ® (Π) (III)

Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu pripraviť aj O-alkyláciou medziproduktu vzorca (V) medziproduktom vzorca (IV), kde W jc príslušná odstupujúca skupina, napríklad chlór, bróm, metánsulfonyloxyskupina alebo benzénsulfonyloxyskupina. Reakcia sa môže uskutočniť proti reakcii v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad ΛζΑ-dimetylformamid, a v prítomnosti vhodnej zásady, napríklad hydridu sodného, výhodne pri teplote, ktorá je v rozsahu medzi izbovou teplotou a teplotou varu pod spätným chladičom.

Q-a²-w (IV)

čenín so vzorcom (I) je piperidínová časť nahradená uvedeným symbolom M.

(R⁴)»

Napríklad zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je C_Malkyl substituovaný hydroxyskupinou, sú uvedené zlúčeniny predstavované vzorcom (I-a) a môžu sa premeniť esterifikačnými spôsobmi známymi zo stavu techniky na príslušné zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je C1.4alkylkarbonyloxyC1.4alkyl, uvedené zlúčeniny predstavuje vzorec (I-b), napríklad pôsobením acylhalogenidu v prítomnosti zásady, ktorá pohlcuje kyslé unikajúce plyny, ktoré sa uvoľňujú v priebehu reakcie.

Zlúčeniny vzorca (I), kde -A¹- predstavuje C|.₆alkándiyl, C_l._ealkándiyloxyC₁.₆aIkándiyl, uvedené zlúčeniny, ktoré sú reprezentované vzorcom (I-i), sa môžu pripraviť redukčnou W-alkyláciou medziproduktu vzorca (III) medziproduktom vzorca (XIX). V uvedenom medziprodukte (XIX) predstavuje -A' -priamu väzbu, C_l.₅alkándiyl, Cj.salkándiyloxyskupinu alebo časť C₁.₆alkándiyloxyC₁.₅alkándiyl, kde formylová skupina je naviazaná na časť Cj.₅alkándiylu.

Uvedená V-alkylácia sa môže uskutočniť proti reakcii v inertnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne, etanole, toluéne alebo v ich vzájomných zmesiach a v prítomnosti redukčného činidla, napríklad tetrahydridoboritanu sodného, kyanotetrahydridoboritanu sodného, triacetoxytetrahydridoboritanu sodného. Vhodné môže byť použitie aj vodíka ako redukčného činidla v kombinácii s vhodným katalyzátorom, ako je napríklad paládium na aktívnom uhli alebo platina na aktívnom uhlí. V prípade, že sa použije vodík ako redukčné činidlo, môže byť vhodné pridať k reakčnej zmesi dehydratačné činidlo, napríklad terc-butoxid hlinitý. Na zamedzenie ďalšej nežiaducej hydrogenácie určitých funkčných skupín v prípade reagujúcich zložiek a reakčných produktov môže byť výhodné tiež pridať do reakčnej zmesi katalyzátorový jed, napríklad tiofén alebo chinolínsíru. Na zvýšenie rýchlosti reakcie sa teplota môže zvyšovať v rozsahu od izbovej teploty do teploty varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom.

V nasledovných odsekoch sa opisujú rôzne spôsoby vzájomnej premeny zlúčenín vzorca (I) s následnými transformačnými postupmi funkčných skupín, ktoré sú známe zo stavu techniky. Na zjednodušenie štruktúrneho vzorca zlúAj zlúčeniny vzorca (I-a), kde R¹ je CH₂OH a uvedené zlúčeniny predstavuje vzorec (I-a-1), je možné premieňať oxidáciou vhodným reakčným činidlom, napríklad oxidom manganičitým, na príslušne zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je skupina CHO a tieto zlúčeniny predstavuje vzorec (I-c).

oxidácia

Ďalej zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ obsahuje karboxylovú skupinu a uvedené zlúčeniny predstavuje vzorec (I-d), jc možné premeniť na príslušné estery spôsobmi známymi zo stavu techniky, napríklad pôsobením alkoholu v prítomnosti kyseliny alebo zásady.

Zlúčeniny vzorca (I-e) je možné naopak v prítomnosti kyseliny alebo zásady hydrolyzovať na zlúčeniny vzorca (I-d).

Zlúčeniny vzorca (I-c) je možné premeniť pôsobením metylmetyltiometylsulfoxidu za prítomnosti benzyltrimetylamóniumhydroxidu v rozpúšťadle inertnom proti reakcii, napríklad v tetrahydrofuráne, na zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je metoxykarbonylmetyl, uvedené zlúčeniny predstavuje vzorec (I-f).

Aj zlúčeniny (I-c) je možné premeniť alkoholom, napríklad metanolom alebo etanolom, za prítomnosti kyseliny octovej, MnOj a NaCN na zlúčeniny vzorca (í-e), kde X je priama väzba a uvedené zlúčeniny predstavuje vzorec (I-e-1).

Zlúčeniny vzorca (I), kde Z² predstavuje -C=O-CH₂- a uvedené zlúčeniny predstavuje vzorec (I-g), je možné premeniť príslušnými alkoholmi redukčnými postupmi známymi zo stavu techniky, ako napríklad tetrahydridoboritanom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v metanole.

napríklad uhličitanu sodného alebo hydrogenuhličitanu sodného, v teplotnom intervale medzi izbovou teplotou a teplotou varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom.

Aj medziprodukty vzorca (II), kde -A- je Ci.₆alkándiyloxyskupina a tieto uvedené medziprodukty predstavujú zlúčeniny vzorca (Π-a), sa dajú pripraviť reakciou medziproduktu vzorca (VIII) s medziproduktom vzorca (IX) za prítomnosti vhodnej zásady, napríklad uhličitanu draselného, a voliteľne za prítomnosti rozpúšťadla inertného proti reakcii, napríklad Λζ/V-dimetylformidu, acetonitrilu alebo tetrahydrofiiránu. Nasleduje konverzia hydroxyskupiny na odstupujúcu skupinu W, napríklad pôsobením metánsulfonyloxychloridu alebo halogenačného činidla, napríklad POC1₃, pričom vznikajú medziprodukty vzorca (Il-a). Výhodné môže byť uskutočnenie uvedenej O-alkylačnej reakcie pri teplote v rozsahu medzi izbovou teplotou a teplotou varu pod spätným chladičom.

Q-A’-C\z— ί?Λ„ <U-al

Jedno z uskutočnení tohto vynálezu poskytuje aj nové zlúčeniny vzorca (II), predstavované zlúčeninami vzorca (ΙΙ-b), kde zvyšok -A¹'- predstavuje C_walkándiyl, C_Malkándiyloxyskupinu alebo C₁.₆alkándiyloxyCi_₆alkándiyl a Q¹ predstavuje všetky substituenty iné ako je nesubstituovaný fenyl.

Východiskové materiály a niektoré medziprodukty sú zlúčeniny známe zo stavu techniky a sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť konvenčnými reakčnými procesmi všeobecne známymi zo stavu techniky. Napríklad počet medziproduktov vzorca (III), najmä tých, kde Z je Z², sú známe zlúčeniny, ktoré sa dajú pripraviť postupmi známymi zo stavu techniky a sú opísané vo zverejnených prihláškach EP-0 518 435-A, EP-0 518 434 a vo WO-95/02600.

Nasledovné odseky opisujú niekoľko spôsobov príprav medziproduktov používaných pri predtým uvedených spôsoboch prípravy.

Medziprodukty vzorca (II) sa dajú pripraviť O-alkyláciou aromatickej hydroxylovej skupiny medziproduktu (VI) s medziproduktom vzorca (IV), kde W je vhodná odstupujúca skupina, napríklad halogén, metánsulfonyloxyskupina alebo benzensulfonyloxyskupina, a nasleduje konverzia hydroxyskupiny medziproduktu (VII) k odstupujúcej skupine W metánsulfonyloxychloridom alebo halogenačným činidlom, napríklad POC1₃.

(R⁴)n

Medziprodukty vzorca (V), kde -A¹'- predstavuje Cj. _6alkándiyJ, CMalkándiy)oxyskupinu, C^alkándiyloxyCj. .6alkándiyl, uvedené medziprodukty predstavuje vzorec (V-a), sa dajú pripraviť redukčnou A'-alkyláciou medziproduktu vzorca (III) medziproduktom vzorca (X). Voliteľne má medziprodukt (X) chránenú hydroxyskupinu, ktorá sa môže odštiepiť s použitím spôsobov známych zo stavu techniky a nasleduje redukčná iV-alkylácia. V uvedenom medziprodukte (X) -A¹ - predstavuje priamu väzbu, C^jalkándiyl, Cb5alkándiyloxyskupinu alebo C|.₅alkándiy1o^xyCi_5alkándiyl, pomocou ktorých je formylová skupina viazaná na Ci.₅alkándiylovú časť. Uvedenú redukčnú N-alkyláciu je možné uskutočňovať uvedeným opísaným postupom.

q-A²-W' (IV) + (^J-A'-OH ----i--->- |J-a'-OH —- (II) c*·*)» (VI) (a\ (Vil)

Uvedená O-alkylačná reakcia môže byť bez ťažkostí uskutočnená miešaním východiskových zložiek v rozpúšťadle inertnom proti reakcii, napríklad v metanole alebo v Λζ/V-difenylformamide, a za prítomnosti vhodnej zásady,

Medziprodukty vzorca (Ill-a) definované ako medziprodukty so vzorcom (III), v ktorých Z je Z¹, je možné pripraviť podľa schémy I.

oxidácia

uskutočňovať za prítomnosti iniciátora, napríklad dibenzoylperoxidu.

Aj medziprodukty vzorca (ΠΙ), kde Z je Z¹ a bodkovaná čiara nie je väzbou a uvedené medziprodukty predstavuje vzorec (ΙΙΙ-b), sa môžu pripraviť cyklizáciou medziproduktu vzorca (XI).

V schéme I sa môže produkt vzorca (XII) cyklizovať analogickým spôsobom ako medziprodukt vzorca (XI) na alkohol vzorca (XIII), ktorý sa môže následne oxidovať oxidačnými spôsobmi známymi zo stavu techniky na ketón vzorca (XIV). Medziprodukt vzorca (XVI) sa dá pripraviť pomocou pridania Grignardovho činidla (XV), kde PG je vhodná chránená skupina, napríklad benzyl ku ketónu, ktorý má vzorec (XIV) v rozpúšťadle inertnom proti reakcii, ako je napríklad tetrahydrofurán. Medziprodukt vzorca (IlI-a) sa môže pripraviť dehydratáciou medziproduktu vzorca (XVI) a nasleduje katalytická hydrogenácia medziproduktu (XVII). Uvedená dehydratačná reakcia môže prebiehať s použitím konvenčných dehydratačných činidiel, napríklad kyseliny sírovej, a nasleduje metodológia známa zo stavu techniky. Uvedená katalytická hydrogenačná reakcia sa môže uskutočniť pomocou nasledujúcich postupov známych zo stavu techniky, napríklad miešaním v rozpúšťadle inertnom proti reakcii, napríklad v metanole, za prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad paládia na uhlíku, a za prítomnosti vodíka. Teplota sa môže voliteľne zvyšovať v rozsahu medzi izbovou teplotou a teplotou varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom a ak sa to žiada, môže sa zvýšiť tlak vodíka.

Ďalej medziprodukt vzorca (ΙΙΙ-a), kde R¹ je halogén, sú uvedené medziprodukty zastúpené vzorcom (111-a-1), sa môžu pripraviť halogenáciou medziproduktov vzorca (XVIII), kde PG je chrániaca skupina, napríklad C^alkyl, a nasleduje jej odštiepenie. Napríklad ak PG je Cj.₆alkyl, potom PG môže byť odstránený karbonylačnou reakciou pomocou Ci_₄alkylchlórformiátu a nasledovnou hydrolýzou pomocou zásady.

Uvedená halogenačná reakcia sa môže bez ťažkosti uskutočniť pôsobením halogenačného činidla, napríklad N-chlórsukcínimidu alebo A-brómsukcmimidu, v rozpúšťadle inertnom proti reakcii, napríklad v dichlórmetáne, na medziprodukty vzorca (XVIII). Voliteľne je možné reakciu

A B

(XI)

Uvedená cyklizačná reakcia sa bez problémov uskutoční pôsobením vhodnej kyseliny na medziprodukt vzorca (XI), pričom sa získa medziprodukt vzorca (ΙΙΙ-a). Vhodnými kyselinami sú napríklad kyselina metánsulfónová alebo kyselina trifluórmetánsulfónová. Malo by sa dbať na to, že uvedeným reakčným postupom je možné pripraviť len tie medziprodukty vzorca (ΙΙΙ-a), kde R¹ a R² sú za daných reakčných podmienok stabilné.

Zlúčeniny vzorca (I) a niektoré medziprodukty môžu mať vo svojej štruktúre jedno alebo viac stereogénnych centier, ktoré sú prítomné v konfigurácii R alebo S.

Tie zlúčeniny vzorca (I), ktoré sa pripravujú uvedenými postupmi, sa môžu syntetizovať ako zmes stereoizomémych foriem, najmä vo forme racemických zmesí enantiomérov, ktoré je možné navzájom oddeliť pomocou postupov známych zo stavu techniky. Racemické zlúčeniny vzorca (I) je možné premeniť na príslušné diastereoméme formy soli ich reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou. Uvedené diastereoméme formy soli sa následne oddelia napríklad selektívnou alebo frakčnou kryštalizáciou a enantioméry sa z nich uvoľnia alkáliou. Alternatívny spôsob oddelenia enantiomémych foriem zlúčenín vzorca (I) zahŕňa použitie chromatografie s využitím chirálnej stacionárnej fázy. Uvedené stereochemicky čisté izoméme formy môžu pochádzať aj z príslušných stereochemicky čistých izomémych foriem vhodných východiskových látok, ktoré zaisťujú, že následná reakcia prebieha stereošpecificky. Ak sa žiada špecifický stereoizomér, potom by sa výhodne mala uvedená zlúčenina syntetizovať stereošpecifickými metódami prípravy. Tieto spôsoby priprav sa výhodne využijú pre enantiomericky čisté východiskové látky.

A'-oxidové formy zlúčenín vzorca (I), farmaceutický prijateľné adičné soli a ich stereoizoméme formy majú cenné farmakologické vlastnosti, pomocou ktorých sa dá inhibovať alebo reverzovať pôsobenie rezistencie proti podávaným liečivám, čoho dôkazom môžu byť získané výsledky testu MDR in vitro (príklad C-1) a testu MDR in vivo (príklad C-2).

Termín rezistencia proti podávaným liečivám (MDR) opisuje jav, pri ktorom sa bunky, najmä rakovinové bunky, alebo patogény stávajú rezistentné proti podávaným liečivám, pričom tieto liečivá môžu mať navzájom malú štruktúrnu podobnosť alebo navzájom malú podobnosť v mechanizme účinku. Hlavným dôvodom MDR je neprimerane silná expresia P-glykoproteínu ako transportéra viazaného na bunkovú membránu, čím dochádza k zníženiu intracelulámej koncentrácie cytotoxických liečiv v dôsledku naviazania transportéra na liečivo a jeho aktívnym odvádzaním mimo bunku ešte predtým, ako koncentrácia liečiva dosiahne kritickú cytotoxickú hodnotu (Dalton W. S., Seminars in oncology, 20:66-69, 1993).

Iné mechanizmy rezistencie zahŕňajú zmeny v topoizomeráze, glutatióne, S-transferáze, zmeny v prevode nukleozidu, tymidilatickej syntetázy, dihydrofolátovej reduktázy a v metalotioteíne.

Ďalej zlúčeniny vzorca (I) udržiavajú vhodne účinnosť chemoterapeutického činidla tým, že inhibujú transport činidla cez membránu pomocou membránového transportéra, najmä pomocou P-glykoproteinového transportéra.

Vzhľadom na ich MDR inhibujúcemu alebo reverznému účinku sú zlúčeniny vzorca (I) vhodné na použitie ako liek, najmä na zníženie, elimináciu alebo reverziu rozvíjajúcej sa alebo existujúcej rezistencie proti chemoterapeutickej liečebnej terapii alebo na vyhnutie sa takej vznikajúcej rezistencii, ak sa aplikuje terapeuticky účinne množstvo zlúčeniny vzorca (I). Z chorôb, porúch alebo stavov, kedy samotné liečenie je prekážkou pri rezistencii proti podávaným liečivám, ide napríklad o neopi astické choroby, ktoré spôsobujú rast novotvarov (alebo nádorov), napríklad hematologických nádorov (leukémií, lymfómov), obličkového karcinómu, nádoru na vaječníkoch, karcinómu prsníka, melanómu, nádoru hrubého čreva, obličiek a podobne, a ochorenia, ako sú napríklad formy rezistencie proti podávaným liečivám proti malárii, tuberkulóze, amébovej dyzentérii a podobne, ktoré spôsobujú patogény, ktoré získavajú rezistenciu proti farmaceutickým činidlám, ako je napríklad chlorochín, pyrimetamin-sulfadoxím, meflochín, halafantrín, izoniazid, streptomycín, rifampicín, pyrazínamid, kyselina nalixidová, ampicilín a podobne.

Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu bez ťažkostí použiť v kombinácii s chemoterapeutickým činidlom. Vynález tak poskytuje kombináciu zahŕňajúcu tu definovanú kompozíciu spoločne s terapeuticky účinným činidlom, najmä s antineoplastickým činidlom. Kombinácia sa môže aplikovať oddelene, simultánne, súčasne alebo nepretržite ktoroukoľvek cestou opísanou skôr alebo sa môže táto kombinácia poskytnúť vo forme farmaceutickej formulácie. Farmaceutický prípravok potom tvorí zlúčenina (a) vzorca (I) a chemoterapeutické činidlo (b), ktoré bolo definované skôr, ako aj preparát použiteľný na simultánne, samostatné alebo postupné použitie pri terapeutickom alebo profylaktickom liečení teplokrvných živočíchov, ktoré trpia poruchami, alebo kde liečenie komplikuje rezistencia proti podávaným liečivám. Tento prípravok tvorí súpravu, ktorú tvorí obal, vnútri ktorého je farmaceutická kompozícia zlúčeniny vzorca (I), spolu s ďalším obalom, ktorý obsahuje farmaceutickú kompozíciu chemoterapeutického činidla.

Prípravok s oddelenými kompozíciami dvoch účinných zložiek má tú výhodu, že obsahuje vhodné množstvo každej zo zložiek, že sa dá načasovať podávanie prípravku a že je možné podávané zložky podávať v určitom poradí, pričom voľba sa určí podľa stavu pacienta.

Vhodné terapeutické činidlá na použitie v uvedených kombináciách zahŕňajú napríklad antineoplastické činidlá, ako je napríklad ariamycín, daunorubicín, doxorubicín, vinkristín, vinblastín, etopozid, taxol, taxoter, daktiomycín, mitoxantron, mitomycín, trimetrexát a podobne, na liečenie chorôb, ktorých príčinou sú patogény, ktoré získavajú rezistenciu proti podávaným liečivám, zahŕňajú farmaceutické činidlá, napríklad chlorochín, pyrimctamínsulfadoxím, meflochín, halofantrín, izoniazid, streptomycín, kyselinu nalixidovú a ampicilín.

Ak sa zlúčeniny vzorca (I) použijú v kombinácii s chemoterapeutickým činidlom, môže dávka chemoterapeutického činidla kolísať už od dávky, v ktorej sa toto činidlo nachádza len samotné. Teda pri dávke, ktorá obsahuje zlúčeniny vzorca (I) spoločne s chemoterapeutickým činidlom, môže byť obsah tohto činidla v dávke rovnako veľký alebo častejšie nižší ako pri dávke, kde sa chemoterapeutické činidlo nachádza samo. Vhodné veľkosti dávok môžu osoby oboznámené so stavom techniky ľahko zistiť.

Vzhľadom na používané zlúčeniny vzorca (I) poskytuje následne tento vynález aj spôsob liečenia teplokrvných živočíchov, ktoré trpia týmito chorobami alebo za podmienok, kedy je pre liečenie prekážkou rezistencia proti podávaným liečivám, pričom uvedený postup zahŕňa systematickú aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) na zabránenie, inhibÍciu alebo reverziu účinkov rezistencie proti podávaným liečivám.

Tento vynález poskytuje spôsob použitia zlúčenín vzorca (I) na zníženie, elimináciu alebo reverziu vznikajúcej alebo už existujúcej rezistencie vzniknutej pri antineoplastickej terapii pomocou liečiv, alebo sa vyhnúť tejto rezistencii aplikáciou terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I).

Poskytuje sa i spôsob na použitie zlúčenín vzorca (I) na liečenie chorôb alebo pri stave, ktorý je spôsobený patogénmi, ktoré získali rezistenciu proti farmaceutickým činidlám, uvedený spôsob zahŕňa systémovú aplikáciu terapeutického množstva zlúčeniny vzorca (I), ktorá je účinná na inhibíciu alebo reverziu rezistencie proti podávanými liečivám a je účinná ako farmaceutické činidlo vhodné na liečenie týchto stavov.

Z hľadiska ľahkej aplikácie na účely podania liečiva sa môžu predmetné zlúčeniny formulovať v rôznych farmaceutických formách. Na prípravu farmaceutických kompozícii podľa tohto vynálezu je účinné množstvo určitej zlúčeniny vo forme adičnej zásaditej alebo kyslej soli, pričom funguje ako aktívna zložka a kombinuje sa ako dobre premiešaná zmes s farmaceutický prijateľným nosičom, pričom nosič sa môže tiež vybrať zo širokej škály foriem závislých od formy prípravy žiadanej aplikácie. Tieto farmaceutické kompozície je žiaduce dávkovať ako vhodnú jednotkovú dávkovú formu, výhodne na orálnu aplikáciu, rektálnu aplikáciu alebo vo forme parenterálnych injekcií. Napríklad pri príprave kompozícií na orálnu formu príjmu liečiva sa môžu použiť ktorékoľvek zvyčajné farmaceutické médiá, napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobne, v prípade kvapalných prípravkov na orálne podanie liečiva ide napríklad o suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo v prípade tuhých prípravkov, t. j. práškov, piluliek, kapsúl alebo tabliet, sú tuhými nosičmi farmaceutických kompozícií napríklad škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, spojivá, dezintegračné činidlá a podobne. Vzhľadom na ľahkú aplikáciu tabliet a kapsúl, ktoré predstavujú najvýhodnejšiu formu orálne podávanej jednotky, sa v týchto prípadoch samozrejme najviac využívajú tuhé farmaceutické nosiče. Z hľadiska východiskových kompozícii bude nosič zvyčajne tvoriť aspoň z veľkej časti voda zbavená choroboplodných zárodkov, aj keď sa môžu v kompozícii nachádzať ďalšie zložky, napríklad zložky na zvýšenie rozpustnosti. Roztoky, ktoré sú aplikovateľné injekčné, sa môžu pripraviť napríklad tak, že nosič tvorí fyziologický roztok, roztok glukózy alebo zmes fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Suspenzie, ktoré sú aplikovateľné injekčné, sa môžu pripraviť aj s využitím vhodných kvapalných nosičov, suspendačných činidiel a podobne. V kompozíciách vhodných na perkutánnu aplikáciu tvorí nosič voliteľne činidlo zvyšujúce penetráciu a/alebo obsahujú vhodné zvlhčujúce činidlo, ktoré môže byť voliteľne kombinované s akýmikoľvek vhodnými aditívami prírodného charakteru, ktoré majú minoritné zastúpenie, ktorých prídavok nie je príčinou významného zhubného účinku na kožu. Uvedené aditíva môžu uľahčovať aplikáciu kompozícií kožou a/alebo môžu uľahčovať prípravu žiadaných kompozícií. Uvedené kompozície

SK 284434 Β6 sa môžu aplikovať rôznymi cestami, tak napríklad transdermálnou náplasťou, ako aj miestne, alebo masťou. Kyslé aditívne soli zlúčenín vzorca (I) spôsobujú ich vyššiu rozpustnosť vo vode, ktorá prevyšuje rozpustnosť príslušných zásaditých foriem týchto solí a sú teda pochopiteľne vhodnejšie na prípravu vhodných kompozícií.

Na ľahkú aplikáciu a na rovnomernosť dávky je obzvlášť výhodné aplikovať predtým uvedené farmaceutické kompozície ako jednotkovú dávkovú formu. Jednotková dávková forma, ako sa používa tu v opise a v patentových nárokoch, sa vzťahuje na fyzikálne diskrétne jednotky, ktoré sú vhodné ako jednotlivé dávky, kde každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej zložky v spojení so žiadaným farmaceutickým nosičom, pričom množstvo účinnej zložky sa vypočíta tak, aby došlo k žiadanému terapeutickému efektu. Príkladmi týchto jednotkových dávkových foriem sú tablety (zahŕňajúce ryhované alebo obalené tablety), kapsuly, pilulky, práškové balenia, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, obsah kávovej lyžičky, obsah polievkovej lyžice a podobne a ich oddelené násobky.

Kompozície môžu výhodne existovať ako oddelené jednotkové dávky najmä v jednotkových dávkovacích formách. Jednotková dávka vhodná na formuláciu obsahuje účinnú zložku v množstve od 0,1 do 1000 mg a najmä od 1 do 200 mg. Množstvo zlúčeniny vzorca (I), ktoré sa žiada ako denná liečebná dávka, bude kolísať nielen s vybranou zlúčeninou, ale aj so zamýšľanou cestou aplikácie, podľa povahy stavu pacienta, ktorý sa má liečiť, podľa jeho veku, hmotnosti a jeho kondície a ako krajná medza bude závislá od rozhodnutia ošetrujúceho lekára. Všeobecne však bude vhodná denná dávka v rozsahu od asi 0,1 do asi 5000 mg na deň, najmä od asi 1 do 1000 mg na deň, obzvlášť od asi 10 do 500 mg na deň. Vhodná denná dávka pri profylaxii bude v tom istom rozsahu hodnôt.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález ilustrujú nasledovné príklady uskutočnenia, ktorými sa však rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzuje.

Experimentálna časť

A. Príprava medziproduktov

Pod ďalej uvádzanou značkou „THF“ sa mieni tetrahydrofurán, pod „DIPE“ sa mieni diizopropyléter, pod „DCM“ sa mieni dichlórmetán, pod „DMF“ sa mieni N,N-dimetylformamid a pod ,ACN“ sa mieni acetonitril.

Príklad A. 1

a) 103,5 g 4-hydroxybenzénetanolu sa mieša v 1,5 1 etanolu pri izbovej teplote. 1 hod. sa po kvapkách pridáva 84 g hydroxidu draselného v etanole. Po častiach sa pridáva 2-(chlórmetyl)chinolínmonohydrochlorid 25 min. Reakčná zmes sa zohrieva k varu pod spätným chladičom 12 hod. Potom sa reakčná zmes vleje do 5 1 vody a táto zmes sa intenzívne mieša. Zrazenina sa odfiltruje a premyje 2 1 vody. Pridá sa toluén a na rotačnej odparke sa stanoví azeotrop. Zvyšok sa vysuší a získa sa 187 g (výťažok 89 %) 4-(2-chinolylmetoxyjbenzénetanolu (medziprodukt č. 1, s teplotou topenia 144,8 °C).

b) 2,79 g zmesi medziproduktu č. 1 a 1,2 g ΛζΛ-dietylénaminu v 50 ml DCM sa mieša na kúpeli chladenom ľadom Pri teplote nižšej ako 10 °C sa po kvapkách pridáva 1,26 g metánsulfonylchloridu. Zmes sa nechá pri izbovej teplote a potom sa mieša 1 hod. K zmesi sa potom pridá voda a zmes sa extrahuje DCM. Organická vrstva sa premýva vodou, filtruje a odparí, pričom sa získa 3,8 g (výťažok 100 %) 4-(2-chinolylmetoxy)benzénetanolmetánsulfonát(esteru) (medziprodukt č. 2). Podobným spôsobom sa syntetizuje 3-(2-chinolylmetoxy)-benzénetanolmetánsulfonát(ester) (medziprodukt č. 3) a 4-[(6-metyl-2-chinolyl]metoxy)benzénetanolmetánsulfonát(ester) (medziprodukt č. 4).

Príklad A.2

a) Na olejovom kúpeli sa pri teplote 100 °C 2 hod. mieša 12,5 g 3-(2-chinolylmetoxy)fenolu, 10,4 g uhličitanu draselného a 44 g l,3-dioxolan-2-ónu. Zmes sa ochladí, naleje do vody a extrahuje DCM. Organická vrstva sa suší, filtruje a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH, 97 : 3). Čisté frakcie sa zachytávajú a odparia. Zvyšok sa mieša v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje, vysuší a získa sa 11,9 g (výťažok 80,6 %) 2-[3-(2-chinolylmetoxy)fenoxy]etanolu (medziprodukt č. 5).

b) Zmes 2,95 g medziproduktu č. 5 a 1,2 g ΛζΝ-dietylaminu v 50 ml DCM sa mieša na kúpeli chladenom ľadom. Pri teplote nižšej ako 5 °C sa pridá po kvapkách 1,2 g metánsulfonylchloridu. Zmes sa nechá pri izbovej teplote a potom sa mieša 1 hod. Pridá sa voda a zmes sa opäť mieša. Zmes sa potom oddelí a vodná vrstva sa extrahuje DCM. Spojené organické vrstvy sa premývajú vodou, sušia, filtrujú a potom odparia, pričom sa získa 4,5 g (výťažok 100 %) 2-[3-(chinolylmetoxy)fenoxy]etanolmetánsulfonátu(esteru) (medziprodukt č. 6).

Podobným postupom sa syntetizuje 2-[4-(2-chinolylmetoxy)fenoxy]etanolmetánsulfonát(ester) (medziprodukt č. 7).

Príklad A.3

Zmes 8 g 3,5-dimetoxy-4-hydroxybenzaldehydu a 9 g 6,11 -dihydro-11 -(4-piperidylidén)-5ŕŕ-imidazo[2,1 -b] [3]-benzazepínu v 250 ml metanolu a 3 ml tiofénu (4 %) sa podrobí hydrogenácii pri izbovej teplote pomocou katalyzátora paládia na aktívnom uhlí. Po zistenej spotrebe vodíka (1 ekvivalent) sa katalyzátor odfiltruje a fíltrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH, 95 : 5). Čisté frakcie sa zachytávajú a potom odparia, pričom sa získa 9,5 g (výťažok 65 %) 4-[4-(5,6-dihydro-llŕŕ-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll-ylidén)-l-piperidyl]-2,6-dimetoxyfenolu (medziprodukt č. 8).

Podobným postupom sa syntetizuje 6,11-dihydro-1 l-[l-[4-hydroxy-3, 5-dimetoxyfenyl)metyl]-4-piperidylidén]-5ŕŕ-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepín-3-metanol (medziprodukt č. 9).

Príklad A.4

Cez noc sa mieša zmes 5,4 g a-[l-(fenylmetyl)-lŕŕ-imidazol-2-yl]-4-piperidínmetanolu v 25 ml kyseliny trifluórmetánsulfónovej pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí ľadom a potom sa zalkalizuje pomocou NaOH a táto zmes sa extrahuje DCM. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí pomocou sílíkagélu na sklenom filtri (elučné činidlo: CH₂C1₂/-(CH₃OH/NH₃) s pomerom 95 : 5 s úpravou na pomer 90 : 10). Čisté frakcie sa zachytia a rozpúšťadlo sa odparí, získa sa 2,5 g (výťažok 50 %) 5,10-dihydro-10-(4-piperidyl)imidazo-[l,2-b]-izochinolínu (medziprodukt č. 10).

Príklad A.5

a) Mieša sa 28 g 6,11-dihydro-l l-(l-metyl-4-piperidylidén)-5.ff-imidazo[2,l-b][3]benzazepínu v 500 ml DCM, kým sa úplne nerozpustí. Pridá sa 0,1 g dibenzoylperoxidu. Po častiach sa ďalej pridá 13,4 g A-chlórsukcínimidu a výsledná reakčné zmes sa nechá miešať cez noc pri izbovej teplote, potom 2 hod. pri teplote varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH7NH₃), 97 : 3, s úpravou na 95 : 5). Čisté frakcie sa zachytia a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí kryštalizácii z ACN. Zrazenina sa odfiltruje a suší, získa sa 23,3 g (výťažok 74,4 %) 3-chlór-6,l 1-dihydro-l 1-(l-metyl-4-piperidylidén)-5//'-imidazo[2,l-b][3]benzazepínu (medziprodukt č. 11).

b) Zmes 31,4 g medziproduktu 11 a 20,2 g A/lV-dietyletánamínu v toluéne sa mieša a zohrieva k varu pod spätným chladičom. Po kvapkách sa pridáva 65,1 g etylchloroformiátu. Reakčná zmes sa mieša a varí pod spätným chladičom 90 min. Zmes sa ochladí. Pridá sa voda a K₂CO₃ a získané vrstvy sa navzájom oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje toluénom. Organická vrstva sa oddelí, suší (MgSO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí kryštalizácii z DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a suší, získa sa 32,4 g (výťažok 87 %) etyl-4-(3-chlór-5,6-dihydro-l lfl-imidazo [2,1 -b][3]benzazepín-11 -ylidén)-1 -piperidínkarboxylátu (medziprodukt č. 12).

c) Zmes 30,4 g medziproduktu č. 12 a 46 g hydroxidu draselného v 370 ml izopropylalkoholu sa mieša a zohrieva k varu pod spätným chladičom 6 hod. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa odoberie do vody a extrahuje DCM. Oddelí sa organická vrstva, ktorá sa suší (pomocou MgSO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí kryštalizácii z ACN. Zrazenina sa odfiltruje a suší, získa sa 1,65 g (výťažok 90 %) 3-chlór-6,l 1-dihydro-ll-(4-piperidylidén)-5H-imidazo-[2,l-b][3]benzazepínu (medziprodukt č. 13).

B. Príprava konečných produktov

Príklad B. 1

Zmes 8,6 g medziproduktu č. 2, 6 g medziproduktu č. 13 a 2,2 g hydrogenuhličitanu sodného v 300 ml etanolu sa mieša a zohrieva pod spätným chladičom 48 hod. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa odoberie do vody a DCM. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší (pomocou MgSO₄) , filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí na sklenom filtri silikagélom (elučné činidlo: CH₂C1₂/ (CH₃OH/NH₃), 95 : 5) Čisté frakcie sa zachytia a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa vykryštalizuje z etanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší, získa sa 8,21 g (výťažok 73 %) 3-chlór-6,l 1-dihydro-l l-[ 1 -[2-[4-(2-chinoly!metoxy)fenyl]-etyl]-4-piperidylidén]-577-[2,l-b][3]benzazepínu (zlúčenina č. 13).

Podobným spôsobom sa syntetizuje 6,11-dihydro-l 1-[l-[2-[4-(2-chinolylmetoxy)fenyl]etyl]piperidylidén]-5H-imidazo-[2,l-b][3]benzazepín-3-metanol (zlúčenina č. 2).

Príklad B.2

4,06 g (2-chlórmetyl)chinolínu sa vnesie do vody, zalkalizuje pomocou K₂CO₃ a potom extrahuje DCM. Organická vrstva sa suší (pomocou MgSO₄) , filtruje a odparí, pričom sa získa 2-(chlórmetyl)chinolín. K 6,5 g roztoku medziproduktu 8 v 350 ml DMF sa pri izbovej teplote pridá 0,7 g hydridu sodného a zmes sa mieša 30 min. Potom sa pridá 2-(chlórmetyl) chinolín rozpustený v DMF a zmes sa mieša 3 hod. pri teplote 50 ^DC. Zmes sa potom odparí a zvyšok sa vnesie do vody a extrahuje DCM. Organická vrstva sa potom suší (pomocou MgSO₄), filtruje a odparí. Zvyšok sa podrobí kryštalizácii z ACN, zrazenina sa odfiltruje, získa sa 5,52 g (výťažok 64 %) 1 l-[l-[[3,5-dimetoxy-4-(2-chinolylmetoxy)fenyl]metyl] -4-piperidylidén]-6,11 -dihydro-5/7-imidazo[2,l -b][3]benzazepínu (zlúčenina č.

32,1.1. 214,8 °C).

Príklad B.3

Zmes 5,56 g zlúčeniny č. 2 a 1,2 g Ä/iV-dietylénamínu v 100 ml DCM sa mieša pri izbovej teplote dovtedy, kým nedôjde k úplnému rozpusteniu. Potom sa pridáva po kvapkách 0,86 g roztoku acetylchloridu v DCM. Zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hod. Potom sa pridá voda a 2 g K₂CO₃ a zmes sa rozdelí na vrstvy. Vodná vrstva sa extrahuje DCM. Spojená organická vrstva sa suší (pomocou MgSO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí kryštalizácii z ACN. Zrazenina sa potom odfiltruje a suší, pričom sa získa 3,95 g (výťažok 66 %) 5,6-dihydro-ll-[l-[2-[4-(2-chinolylmetoxy)fenyl]etyl]-4-piperidinylidén]-1 lff-imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-3-yl]metanolacetát(esteru) (zlúčenina č. 3).

Príklad B.4

Za stáleho miešania sa rozpustí 206 g zlúčeniny č. 2 v 11 1 DCM. Po 100 g množstvách sa pridáva oxid manganičitý a výsledná reakčná zmes sa mieša 1 hod. Potom sa zmes filtruje cez dekalit a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozmieša v ACN, potom odfiltruje a získa sa 170 g (výťažok 83 %) 6,11 -di-hydro-11 -[ 1 -[2-[4-(2-chinolylmctoxy)fenyl]etyl]-4-piperidinylidén]-5H-imidazo [2,l-b][3]benzazepín-3-karboxaldehydu (zlúčenina č. 4,1.1. 193,5 °C).

Príklad B.5

Zmes 8,32 g zlúčeniny č. 4 a 4,5 g metylmetyltiometylsulfoxidu (MMTS) v 100 ml THF a 20 ml benzyltrimetylamóniumhydroxidu (40 % roztok v metanole) sa mieša a zohrieva k varu pod spätným chladičom cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa vnesie do vody a extrahuje DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší (pomocou MgSO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa dvakrát za sebou toluén a opätovne sa odparí. Zvyšok sa vnesie do 50 ml metanolu. Potom sa nechá zmesou prebublávať plynný HC1, potom sa zmes 30 min. ochladzuje na kúpeli s ľadom. Zmes sa mieša cez noc. Zvyšok sa vnesie do vody, zalkalizuje pomocou K₂CO₃ a extrahuje DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí silikagélom na sklenom filtri (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH, 95 : 5). Čisté frakcie sa zachytia a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí kryštalizácii z ACN. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 2,7 g (výťažok 30 %) metyl-6,1 l-dihydro-ll-[l-[2-[4-(2-chinolylmetoxy)fenyl]etyl]-4-piperidinylidénj-577-imidazo[2,1 -b][3]benzazepín-3-acetátu (zlúčenina č. 5).

Príklad B.6

Pri izbovej teplote sa mieša zmes 164 g zlúčeniny č. 4, 80 g kyanatanu sodného, 500 g oxidu manganičitého v 5,5 1 metanolu. Po kvapkách sa pridáva 122 g kyseliny octovej a výsledná reakčná zmes sa mieša a zohrieva k varu pod spätným chladičom cez noc. Reakčná zmes sa filtruje cez dikalit a zvyšok sa na filtri opláchne CH₂C1₂/CH₃OH. Filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi DCM a vodný roztok K₂CO₃. Organické vrstva sa oddelí, suší (pomocou MgSO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí kryštalizácii z ACN. Zrazenina sa odfiltruje, suší a získa sa 152 g (výťažok 87 %) metyl-6,11-dihydro-l l-[l-[2-[4-(2-chinolylmetoxy)fenyl]-etyl]-4-piperidinylidén]-5/7-imi dazo[2,l-b][3]benzazepín-3-karboxylátu (zlúčenina č. 6,

1.1. 179,3 °C).

Príklad B.7

Zmes 37 g zlúčeniny č. 6 v 150 ml NaOH (IN), 500 ml THF a 500 ml vody sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Odparí sa organické rozpúšťadlo. Vodný koncentrát sa premyje DCM a okyslí 150 ml HC1 (IN). Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša vo vode, odfiltruje a suší, získa sa 32 g (výťažok 84 %) kyseliny 6,11-dihydro-ll-[l-[2-[4-(2-chinolylmetoxy)-fenyl] etyl] -4-piperidinylidén] -5 H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-3-karboxylovej (zlúčenina č. 7,1.1. 174,2 °C).

Príklad B.8

Zmes 3,5 g zlúčeniny č. 27 v 100 ml metanolu sa mieša pri izbovej teplote. Po častiach sa pridá 0,34 g tetrahydridoboritanu sodného a zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 hod. Zmes sa odparí, zvyšok sa vnesie do vody a extrahuje CH2CI2/C2H5OH. Organická vrstva sa suší, filtruje a odparí. Zvyšok sa podrobí kryštalizácii z ACN. Zrazenina sa odfiltruje a suší, získa sa 2,39 g (výťažok 68 %) (+)-6,10-di-hydro-10-[l -[2-[4-(2-chinolylmctoxy)fcnyl]ctyl]-4-piperidylidén]-5/7-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepín-6-olu (zlúčenina č. 28,1.1.242,1 °C).

Príklad B.9

Zmes 3 g zlúčeniny č. 7 a 1,22 g 7V,ŤV-dimetyl-4-pyridínamínu v 100 ml DCM sa mieša dovtedy, kým sa úplne nerozpustí. Po častiach sa pridáva 1,8 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbonimidhydrochloridu a zmes sa mieša 15 min. pri izbovej teplote. Pridá sa roztok 0,54 g benzénmetanolu rozpusteného v DCM. Zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí cez silikagél na sklenom filtri (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH, 97 : 3 na 95 : 5). Čisté frakcie sa zachytia a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí kryštalizácii z ACN. Zrazenina sa odfiltruje a suší, získa sa 2,06 g (výťažok 62 %) fenylmetyl-6,11-dihydro-l l-[l-[2-[4-(2-chinolylmetoxy)fenyl]etyl]-4-piperidylidén]-52/-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-3-karboxylátu (zlúčenina č. 9).

Podobným spôsobom sa syntetizujú, ale alkohol je nahradený amóniom alebo dimetylamínom, zlúčeniny, (zlúčenina č. 55), respektíve (zlúčenina č. 56).

Príklad B. 10

Zmes 27,8 g zlúčeniny č. 2 v 500 ml DCM sa mieša pri izbovej teplote dovtedy, kým sa úplne nerozpustí. Po častiach sa pridáva dibenzoylperoxid (niekoľko kryštálikov) a potom sa po kvapkách pri izbovej teplote pridáva roztok 7 g N-chlórsukcinimidu v DCM a zmes sa pri izbovej teplote mieša 18 hod. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatograflou na silikagéli (elučné činidlo: CH₂C1₂/ (CH₃OH/NH₃), 96 : 4 až 92 : 8). Čisté frakcie sa zachytia a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa ďalej čistí pomocou HPLC na silikagéli (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH, 96 : 4 až 50 : 50). Čisté frakcie sa zachytia a rozpúšťadlo sa odparí. Prvá frakcia sa podrobí kryštalizácii z CH₃OH, získa sa 8,84 g (výťažok 30 %) zlúčeniny č. 59. Druhá frakcia sa podrobí kryštalizácii z ACN, získa sa 1,91 g (výťažok 6 %) zlúčeniny č. 58.

Príklad B. 11

Zmes 55,5 g zlúčeniny č. 6 a 3,34 g metyl(trifenylfosforanylidén) acetátu v 300 ml toluénu sa mieša a zohrieva k varu pod spätným chladičom cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou silikagélu na sklenom filtri (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH, 95 : 5). Čisté frakcie sa zachytia a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí kryštalizácii z ACN. Zrazenina sa odfiltruje, suší a rekryštalizuje z ACN a čistí pomocou HPLC, Hypersil RP-18 3 μΜ (elučné činidlo: NH₄OAc/0,5 % v H₂O)/CH₃OH/CH₃CN, 70 ; 15 ; 15, 0 : 50 : 50 až 0 : 0 : 100. Čisté frakcie sa zachytia, odparujú dovtedy, kým uniká voda a extrahujú DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí kryštalizácii z ACN. Zrazenina sa odfiltruje a suší, získa sa 0,45 g (výťažok 7 %) zlúčeniny č. 62.

Príklad B. 12

Zmes 4,5 g zlúčeniny č. 71 v 350 ml CH₃OH sa mieša na kúpeli chladenom ľadom. 15 min. sa po častiach pridáva 0,38 g NaBH₄ pri teplote 0 °C. Zmes sa potom mieša pri izbovej teplote 1 hod. a potom sa rozloží pomocou vody. Organické rozpúšťadlo sa odparí. Vodný koncentrát sa extrahuje DCM. Spojená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou silikagélu na sklenom filtri (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH, 95 : : 5). Čisté frakcie sa zachytia a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí kryštalizácii z ACN. Zrazenina sa odfiltruje a suší, získa sa 3,5 g (výťažok 78 %) zlúčeniny č. 73.

Príklad B.13

Zmes 3,23 g metyl-6,ll-dihydro-4-piperidinylidén]-5/7-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-3-karboxylátu a 2,4 g Λ',Λ'-dimetylpyridínamínu v 200 ml DCM sa mieša pri izbovej teplote. Po častiach sa pridáva 3,83 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu. Zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hod. Po kvapkách sa pridáva 2,8 g kyseliny 4-(2-chinolylmetoxy)benzoovej, ktorá bola rozpustená v DCM. Zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Potom sa pridá voda. Zmes sa rozdelí na vrstvy. Vodná vrstva sa extrahuje DCM. Spojená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatograflou na silikagéli (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH, 95 : 5). Čisté frakcie sa zachytia a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v CH₃OH a premení na soľ kyseliny filmárovej (1 : 1). Zrazenina sa odfiltruje a suší, získa sa 3,36 g (výťažok 48 %) zlúčeniny č. 72.

Príklad B. 14

Zmes 4,5 g zlúčeniny č. 71 a 1,1 g hydroxylamínu v 50 ml pyridínu sa mieša a zohrieva k varu pod sparným chladičom 90 min. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša s pridanou zmesou H₂O/CH₂C1₂.K₂CO₃ (2 g). Celá zmes sa rozdelí na vrstvy. Vodná vrstva sa extrahuje DCM. Spojená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou silikagélu na sklenom filtri (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH, 95 : 5). Čisté frakcia sa zachytia a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí kryštalizácii z ACN. Zrazenina sa odfiltruje a suší, získa sa 1,21 g (výťažok 26 %) zlúčeniny č. 74.

Príklad B.15

Zmes 2 g 4-fenoxybenzaldehydu a 3,23 g 6,11-dihydro-4-piperidinylidén]-5ŕŕ-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-3-karboxylátu v 150 ml metanolu sa hydrogenuje pri izbovej teplote cez noc pomocou katalyzátora Pd/C (10 %, 1 g) za prítomnosti 1 ml roztoku tiofénu. Po spotrebovaní 1 ekvivalentu vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou silikagélu na sklenom filtri (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH, 97 : 3 až 95 : 5). Čisté frakcie sa zachytia a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí kryštalizácii z CH₃OH. Zrazenina sa odfiltruje a suší, získa sa 2,86 g (výťažok 57 %) zlúčeniny č. 90.

Príklad B. 16

Zmes 1,13 g diizopropanolamínu v THF sa mieša pod atmosférou dusíka pri -78 °C. Po častiach sa pridáva 4,3 ml N-butyllítia (2,5M roztok v hexánoch) pri teplote -70 °C a zmes sa mieša 15 min. Potom sa pri teplote -70 °C po kvapkách pridáva 1,81 g l-(dietoxymetyl)-l//-imidazolu rozpusteného v THF a zmes sa mieša pri teplote -70 °C 1 hod. Po kvapkách sa pri teplote -70 °C pridá 5,54 g zlúčeniny č. 4, ktorá je rozpustená v THF a celá zmes sa mieša pri teplote -70 °C 1 hod. Zmes sa potom nechá pri izbovej teplote a mieša sa cez noc. Potom sa pridá 5 ml kyseliny octovej a zmes sa mieša pri izbovej teplote 20 min. Pridá sa 5 g K₂CO₃ a zmes sa odparí. Zvyšok sa vnesie do vody s DCM a vzniknuté vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje v DCM. Spojené organické vrstvy sa sušia, filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí, pričom sa získa 6,1 g (výťažok 97 %) 6,11-dihydro-a-(l-//-imidazol-2-yl)-l l-[I-[2-[4-(2-chinolylmetoxy)fenyl]etyl]-4-piperidylidén]-57Z-imidazo[2,1-b] [3]benzazepín-3-metanolu (zlúčenina č. 46).

Tabuľky F-l až F-6 uvádzajú súhrn zlúčenín, ktoré sa pripravili podľa uvedených príkladov, a tabuľka F-7 uvádza súhrn experimentálnych (stĺpec v záhlaví „exp“) i teoretických elementárnych zistených hodnôt (stĺpec v záhlaví „teor“) pre uhlík, vodík a dusík v zlúčeninách, ktoré sa pripravili podľa uvedenej experimentálnej časti.

Tabuľka F-l:

	č. Pr.	A1	R1	R2	Fyzik, údaje ťtt v - *c)
5	B.5	-CCHsk-	-CH2COOCH3	H
6	B.6	-(CH2h-	-COOCH3	H	t.t. 179/ tX 142,6;
40	B.6	-(CHah-	-COOCH3	H
41 42	B.6 B.6	-(CH*·	-COOCH3	H	tX 180,6; •HC1(I:2) .H2O(I:1)
-(CHih-	-COOCH3	H	tX 161,8; »(Z)-2-butendroat (1: í)
43	B.6
-(CH*-	-COOCH3	H	tt. 166,0; •et‘4ri díoat 61:11
44	B.6	-CCHzh*	-COOCH3	H	.hydroxybutáh-
	B.6				dioá (1:1)
45	-fCHzJi-	-COOCH3	H	tX 204,1: •HCl (1:3)
7	B.7	-(CH*-	-C00H	H	tX .174,2
8	B.l	-(CH2)2-	-CH2OH	-CH2OH	tt. 183/; .hemíhydrát
9	B.9	-(CHĺh-	-COOCH2CeH5	H
10	B4.	-(CH*-	-CHO	-CHO
11	B.6	-(CH*-	-COOCH3	-COOCH3
12	B.6	-(CHsh-	-COOC2H5	H
13	B.l	-rcHzh-	C1	H
20	B.l	-O(CH2)2-	H	H	tt. 138,2
46	B.16	-CCH^r	-CH-< J|	H
			™ Γ
47	B.4	-(CH*-	T< 3	H	tt. 222,6
48	B.9	-(CH*- .	-COOC|0H2j	H
49	B.9	-(CHzk-	-cooc12h25	H
50	B.9	(CH*-		H
			,CH3
51	B.9	-(CH2)2-	-COOCK^J	H

ŽI.. č.	Č. Pf.	A1	R*	R2	-A-B-	•yzik. údaje LL v- °C)
14	B.l	-(CH*-	H	-ch3	-CH=CH-N(CH3)-	tt 150
15	B.l	-CH2-	H	H	-CH=CH-N(CH3í-	tt 199,8
16	B.l	-(ch*-	H	H	-ch=ch-ních3)-	t.t. 179,5
17	B.l	-<ch2)2.	H	H	-CH=CH-CF=Cfí-	tt. 190,2
18	B.l	-O(CH2)2-	H	H	-CH=CH-N(CH3)-	tt 174,4
19	B.l	-O(CH2)2-	H	H	-CH=CH-CF=CH-	t.t 136,0
37	B.l	-coch2-	. H	H	-CH=CH-N(CH3)-	t.t. 220
38	B.12	-och2chohch2-	H	H	-CH=CH-N(CH3)-	tt 186/
39	B.l		CHZOH	H	•CH=CH-C(OCH3)=CH-	tt. 106,8

Tabuľka F-2:

ži. č.	e. Pr.	A1	Ri	R2	Fyzik údaje (t.t. v °C)
1	B.l	-(CH*-	H	H	t.t 200,1
2	B.l	-(CH*-	-CH2OH	H	tt. 220/
3	B.3	-<ch2)2-	-CH2OCOCH3	H	-
4	B.4	-(CH*-	-CHO	H	tt. 193,5

21. 5.	č. Pŕ.	A'	Ri J	R2	Fyzik, údaje (LL v eC)
52	B.9	-(CH*.	-COaCHj-^-cH,	H
53	BS	-(CH*-	-COO(CH*OC2H5	H
54	B.9	-(OI2)2-		H	-
55	B.9	-(CH*-	-CONHi	H
56	B.9	-(CHsh-	-CON(CH3)2	H
57	B.IO	-ICH*-	-CH20H	Cl	IX 2Iip
58	B.10	-(CH*-	Cl.	Cl	tt. 191/
59	B.IO	<CH2)2-	a	-CHzOH
60	B.4	-(CH*-	Cí	-CHO
61	B.6	<CH2)2-	Cl	-COOC2H3	tt 173,8
62	B.1I	-(CH2)2-	-CH=CH-COOCH3	H	tX 172,3
63	B.4		-CHO	Cl	LL 208 4
64	B.l	<CH2)2-	H	-CH2OH	tX 149,0; .(Ej-2-butén dioáti (1:2)
65	B.9	-(CHah-	-COO(CH3)3CH3	H	tX 130,3
66	B.l	-(CH*-	H	-ch2oh
67	B.4	-(CH*-	H	-CHO	tt 168,9
68	B.6	-(CHih-	H	-COOCHj	tt 209,9
69	B.6	-(CH*-	-COOCH3	H	t.t. 200; .(E)-2-buténjKoai:· (2:3)
70	B.l	-ch2-	-COOCH3	H	tt 204,3
71	B.1	-coch2-	-COOCH3	H	tt 152,3
72	B.13	-CO-	-COOCH3	H	tnp. 139,7; .(E)-2-bu:énjdioát (1:1)
73	B.12	-CH(OH)-CH2-	COOCH3	H	tt. 154,9
74	B.14	-C(=N0H)-CK2-	-COOCH3	H	tX 186,5
75	B.l	-CCHjJj-	-COOCH3	H	tt. 156,7
76	B.6	-ÍCH2)2-	-COOC2H5	Cl
77	B.?	‘CCHíh-	-COOCHCCHab	H	tt 165,9
102	B.2	-CO(CH2)3-	-CH5OH	H	tt. 191,0

Tabuľka F-3:

Zl. č.	č. Pr.	A1	-A-B-	Z	Fyzik, údaje (ttv °C)
21	B.l	-O(CH*	-CH=CH-N(CH3)-	-(CH*-	t.t. 125/
22	B.l	-O(CH*-	-CH=CH-CF=CH-	-(CH*-	t.t. 135/ t.L 180;
23	B.L	-(CH2)2-	-CH=CH-CF=CH-	-(CH*.	.(cyklohexylsulfamat (1:2) so?
24	B.l	<CH2)2-	-CH=CH-N(CH3)-	-(CH*-	tt 127,7
25	B.l	-(CH*-	-CH=CH-S-	-CO-(CH2)‘-	tt 159,9
78	B.l	-ích*-	-CH=CH-CH=CH-	-O-(CH2)-	tt 176
79	B.l	-O(CH*-	-CH=CH-CH=CH-	-O-(CH2>·-	l-t 189,8

*: Časť -CHf je spojená s dusíkom imidazolovým. kruhom

Tabuľka F-4:

ZL č.	Č. . Pt.	Q-A2	-Λ’-	Fyzik, údaje
87	B.l		-CH2CH2-
88	B.l	enylmetjfl	-ch2ch2-
89	B.l	2-pyrid;jylmet^l	-ch2ch2-	-
90	BI5	enyl	-ch2-	-
91 92	B.l B.l		-ch2ch2- -ch2ch2-	-
93	B.l	3,5-bis(trifluromet^yl)ý .enylmet.yl	-ch2ch2-
94	B.l-		-CH2CH2-	ti. 190,6’0
95	B.l	1 CH, í-chlorj-S-pyrídinyl	-ch2ch2-	tt 139,1’C
96	B.l.	4-chIor-j-.enylnrct_,yi	-čh2cii2-	Lt 171,2’C
97	B.l	4-meCcxy f enylmetjyl	-ch2ch2-	tt 174,8’C
98	B.l	ZA-(CH2)f-	-CH2CH2-	Lt. 193/’C;
99	B.l	3,5-ď:fluror-7£iBnylmet^yl	-CH2CH2-	.(E)-2-buteajik)át tt 117,2°C
100	B.15	Jenyl	-CH2CH2·	tt. 132,3’C
101	B.l	2-c)unolinylmec,yI	-CH2O(CH2)2-	Lt 125,0
103	B.l	j 3,5-dimet jd £,enylmel>yl	-CH2CH2-	tt 123,1

Tabuľka F-7:

Zl.	é.	Ra	A:	___	-A-B-	Z	Fyzik, údaje
č.	Pr.					(Lt. V- °C)
26	B.l	H	-Otcu*-	dvojitá	-CH=CH-S-	-CO<CH2)*-	tt 190,5; **
27	B.l	H	-(CH*	dvojitá	-CH=CH-S-	-CO<CH2)*-	tt 201,4
28	B.7	H	-(CHzh-	dvojitá	-CH=CH-S-	-CHOH-(CH2)‘-	t.t 242,1
29	B.l	H	-(ch*-	jednod.	-CH=CH-N(CH3)-	-CO-(CH2)*-	t.t 200; **
30	B.l	H	-(CH*-	dvojftá	-CH=CH-N(CH3)-	-CO-(CH2)‘-	Lt. 175,4
31	B.l	-ch3	-(CH*-	dvojitá	-CH=CH-N(CH3)-	-(CH*-	tt. 188,1
80	B.l	H	-(CH*-	dvojitá	-CH=CH-CH=CH-	-(ch2v-o-	Lt. 170,7

*: časť -CH*- je spojená s dusítown imidazolovým kruhom **: forma soli (E)-2-bTténdioám (2:3).et_anolátu (1:1)

Tabuľka F-5:

?	č. Pi.	A1	R1		—	Z	Fyzik. údaje
32	B.2	-ch2-	H	-OCH3	dvojitá	<ch2)2-	tt. 2I4t8°C
33	B.2	-ch2-	-CH2OH	-OCH3	dvojitá.	-(CH*-	t.t. 220,8®C
34	B.4	-ch2-	-CHO	-OCH3	dvojitá	-(CH*-	tť. 154’C
35	B.6	-CH2’	-COOCH3	-OCH3	dvojitá	-(CH*-	tt 144,2QC
36	B.l	<CH2)2	H	H	jednod.	-ch2-	tt 169,2°C
81	B.l	-CCH2)2	-CH2OH	H	jednoď,	<ch2)2-	tt. 179,3’0
82	B.4	-(CH*	-CHO	H	jednod’.	-(CH*-	tt 177,8’C
83	B.6	-(CH*	-COOCH3	H	jednod.	<012)2-	tt. 158,3’C
84	B.l	•(CH*	H	H	dvojitá	-CH=CH-	tt 160,5’C
85	B.2	-CH2-	-cooch3	Cl	dvojitá	-(CH*-	tt 164,0°C
86	B13	-CO-	-COOCH3	-CH3	dvojftá	-(CH*-	tt 131,2’C

Tabuľka F-6:

Zluô. Uhlík Vodík Dusík

č.	Exp.	Teor.	Exp.	Teor.	Exp.	Teor.
3	76,00	76, 23	6, 42	6,40	9, 30	9, 36
5	75,28	76, 23	6, 35	6, 40	9, 18	9, 36
9	78,08	78, 16	5, 97	6, 10	8, 44	8,48
11	72,77	72, 88	5,76	5, 96	8,71	8,72
12	76, 12	76, 23	6, 33	6, 40	9,41	9, 36
13	74, 81	74, 92	5. 78	5, 93	9,88	9, 98
76	72, 62	72, 08	6, 09	5,89	8,84	8, 85
87	78,24	78, 19	6, 31	6,39	6,85	7, 20
88	76,32	76, 52	6, 63	6,61	7,73	7,87
89	74, 02	74, 13	6., 45	6,41	10,50	10,48
90	76, 22	76, 02	6, 35	6, 18	8,35	8, 31
91	78,85	78, 19	6,42	6,39	7, 10	7, 20
92	'77,57	76. 76	6. 86	6, 81	7, 62	7, 67
93	65,05	64,57	5, 14	4,97	6, 14	6, 27

C. Farmaceutické príklady

Príklad C. 1

Účinok zlúčeniny vzorca (I) in vitro ako modulátora rezistencie proti podávaným liečivám sa stanovil s použitím ľudského rakovinového genetického radu buniek rezistentného proti podávaným liečivám (Park J.-G. a d’al., J. Natl. Cancer Inst., 86: 700-705 (1994) a Hill B. T. a d’al. Cancer Chemo-ther. Pharmacol., 33:317-324 (1994). Skrátka rast bunky K562/C1000 ľudského rakovinového genetického radu rezistentného proti podávaným liečivám sa meria v celom rozsahu koncentrácií (rozsah od 10¹² až 10’⁵ M) klasického cytostatika, napríklad vinblastínu. Meria sa hodnota IC₅o(_Cytostatikuin)> t- j· koncentrácia cytostatika, ktorá redukuje rast bunky o 50 %. Ďalej sa meria rast bunky K562/C1000 v celom rozsahu koncentrácii podaného klasického cytostatika a pri konštantnej koncentrácii (10^-6 M) MDR modulujúcej zlúčeniny, pričom sa získa hodnota IGíoícvtostatikum/ziúčenina)· Pomer zcitlivenía 'SR’ sa stanoví ako pomer hodnôt ICsofcvtostatikum) Ľ ICsoŕcytosatikum/zlúčenina)· Zluceniny č. 1,3,4,6,9,11-13,18,20,27,30-36,47,58,61 -63,65,67, 69,70,73,74,75,77,82,84,87-89 a 91-101, ako súhrnne uvádzajú tabuľky F-l až F-6, majú hodnotu SR väčšiu alebo rovnajúcu sa 5. Zlúčeniny č. 2,4,8,14,15,19,19,22,23-25,26,29,33,37,38,48,52,55-57,64,68,71,76,78,79,80 a 85, ako súhrnne uvádzajú tabuľky F-l až F-6, majú hodnotu SR medzi 1 a 5.

Príklad C.2

Možné reverzné pôsobenie zlúčenín vzorca (I) na rezistenciu proti podávaným liečivám sa môže uviesť na schopnosti zlúčenín vzorca (I) reverzovať rezistenciu proti adriamycínu v bunke P388/ADR (genetický rad buniek rezistentný proti adriamycínu) pri hlodavcoch s leukémiou in vivo.

Samcom myši (18-21 g) B6D2F1 sa intraperitoneálne vstreklo 1 x 10^s buniek P388/ADR v deň 0. Uskutočňovalo sa denne intraperitoneálne liečenie adraimycínom, ďalej testovanou zlúčeninou vzorca (I) alebo kombináciou obidvoch od 1. dňa do 10 dňa. Na porovnanie prijímali niektoré zvieratá ako vehikulum (15 % 4-OH-propyl-B-cyklodextrín vo fyziologickom roztoku). Každá skupina sa skladala z 8 zvierat. Pri tomto liečebnom harmonograme sa aplikovala koncentrácia dávkovaného adriamycínu 1,25 mg/kg hmotnosti tela zvieraťa, čo bola polovičná maximálna znesiteľná dávka adriamycínu. Testovaná zlúčenina sa podávala v dávkach 20, 10, 5, 2,5, 1,25 a 0,63 mg/kg buď samotná, alebo v kombinácii s adriamycinom.

Denne sa zaznamenával počet myší, ktoré prežili a vyjadroval sa ako percentuálny medián prežitia liečených skupín myší v porovnaní s mediánom prežitia porovnávacej skupiny, ktorého hodnota sa určila ako 100 %.

Tabuľka C-l súhrnne uvádza účinok zlúčeniny č. 6a adriamycínu na prežitie myší, pri ktorých bola injekčné aplikovaná pri bunkách P388/ADR leukémia.

- dávky zlúčeniny č. 6 a adriamycínu sú vyjadrené ako mg/kg hmotnosti tela

- stĺpec „Prežité dni“ je daný mediánom dňa smrti po inokulácii množstva 1 x 10⁵ buniek P388/ADR v deň 0 s uvedeným minimálnym a maximálnym počtom „prežitých“ dní, čo je vyjadrené v zátvorkách

- stĺpec „MST“ uvádza medián percent liečených skupín myší v porovnaní s mediánom prežitých myší v porovnávacej skupine, ktorého hodnota sa určila ako 100 %

- stĺpec „% zmena vs ADR“ udáva rozdiel v MST pri rôznych skupinách v porovnaní s MST skupiny, kde je aplikovaný len adriamycín.

Tabuľka C-l:

Sloučenína	ä 6 Adriantycln	Prežité dny	MST«	% Ztnžn vs
(mg/kg)	(ng/kg)	med (min-max)		ADR
O	O	tl (10-14)	1OO	-18
O	1,25	13 (12-15)	118	O
20	O	11 (10Ί4)	1OO	-18
10	O	10.5(10-13)	55	-23
5	O	11 (10-13)	1OO	-18
2,5	O	10,5(10-12)	55	-23
1,25	.0	11,5(10-16)	105	-13
0,63	0	11 (10-12)	1OO	-18
20	1,25	15,5(14-17)	141	23
10	í, 25	15 (14-28)	136	18
5	1,25	14,5(11-16)	132	14
.2,5	1,-25.	14.5(10-20)	132	14
1,25	1,25	15 (14-17)	136	18
O, 63	1,25	14,5<14->30)	í 32	14

Zistené údaje v tabuľke C-l ukazujú, že pri skupine myší, ktorc boli liečené zlúčeninou č. 6 spoločne s adriamycínom, je medián času prežitia (MST) dlhší o 14 až 23 % ako pri skupine, kde bol aplikovaný len adriamycín.

D. Príklady kompozícií

Nasledovné formulácie dokumentujú typické farmaceutické kompozície vo forme jednotkovej dávky podľa tohto vynálezu, ktorá je vhodná na systémovú alebo lokálnu aplikáciu teplokrvným živočíchom.

Termín „účinná zložka“ (A.I.), ktorý sa použil pre tieto príklady, sa vzťahuje na zlúčeninu vzorca (I), na jej N-oxidovú formu, na farmaceutický prijateľné kyslé alebo zásadité soli alebo na jej stereochemicky izoméme formy.

Príklad D. 1: Orálne roztoky

Rozpustí sa 9 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu v 4 1 horúcej prečistenej vody. V 3 1 tohto roztoku sa rozpusti prvých 10 g kyseliny 2,3-dihydroxybutándiovej a potom ešte 20 g A.I. Druhá časť roztoku sa skladá zo zvyšku prvého roztoku, ku ktorému sa pridá 12 1 1,2,3-propántriolu a 3 1 70 % roztoku sorbitolu. Rozpustí sa 40 g sacharínu v 0,5 1 vody a pridá sa 2 ml malinovej a 2 ml egrešovej esencie. Tento roztok sa spojí s predchádzajúcim, pridá sa voda na doplnenie objemu na 20 1, čim vznikne orálny roztok s koncentráciou 5 mg aktívnej zložky A.I. v podanej čajovej lyžičke (5 ml). Výsledný roztok sa naplní do vhodných obalov.

Príklad D.2: Kapsuly

Intenzívne sa premieša 20 g A.I., 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearátu horečnatého. Výsledná zmes sa následne plní do 1000 vhodných inertných želatínových kapsúl, každá kapsuly obsahuje 20 mg aktívnej zložky A.I.

Príklad D.3: Obalené tablety

Príprava jadra tabliet

Dobre sa premieša zmes 100 g účinnej zložky A.I., 570 g laktózy a 200 g škrobu a potom sa zmes zvlhčí roztokom, ktorý obsahuje 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrolidónu v asi 200 ml vody. Vlhká prášková zmes sa preosieva, suší a znovu preosieva. Potom sa pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja. Všetko sa dobre premiesi a stlačí do tabliet tak, že sa získa 10 000 tabliet, každá obsahuje 10 mg účinnej zložky.

Obaľovanie

K roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy rozpustenej v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. Okrem toho sa roztaví 10 g polyetylénglykolu a rozpustí sa v 75 ml dichlórmetánu. Tento roztok sa pridá k predchádzajúcemu a ku vzniknutej zmesi sa pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farebnej suspenzie a všetko sa homogenizuje. Touto zmesou sa obaľujú jadrá tabliet na aparatúre na obaľovanie.

Príklad D.4: Injekčný roztok

Rozpustí sa 1,8 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybcnzoátu v objeme asi 0,5 1 horúcej vody určenej na injekcie. Po ochladení na asi 50 °C sa za miešania pridajú 4 g kyseliny mliečnej, 0,05 g propylénglykolu a 4 g aktívnej zložky A.I. Roztok sa ochladí na izbovú teplotu a doplní sa na objem 1 1 vodou určenou na injekcie, čím sa získa roztok s koncentráciou A. I. 4 mg/ml. Roztok sa filtráciou sterilizuje a plní do sterilných obalov.

Príklad D.5: Čapíky g aktívnej zložky A.I. sa rozpustilo v roztoku 3 g kyseliny 2,3-dihydroxybutándiovej v 25 ml polyetylénglykolu 400. Okrem toho sa roztaví 12 g povrchovo aktívnej látky spolu s 300 g triacylglycerolov. Táto zmes sa dobre premiesi s pôvodným roztokom. Získaná zmes sa pri teplote 37 - 38 °C naleje do foriem, ktoré obsahujú 100 ks čapíkov, pričom každý obsahuje 30 mg/ml A.I.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY ako aj ich N-oxidové formy farmaceutický prijateľné adičné soli alebo ich stereochemicky izomérne formy, kde bodkovaná čiara je voliteľná väzba;

   nje 1 alebo 2;

   R¹ je vodík; halogén; formyl; C_Malkyl; C_{] 4}alkyl substituovaný 1 alebo 2 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, C].₄alkoxyskupinu, Ci.₄alkylkarbonyloxyskupinu, imidazolyl, tiazolyl alebo oxazolyl; alebo zvyšok vzorca

   -X-CO-OR⁵ (a-1);

   -X-CO-NR⁶R⁷ (a-2) alebo -X-CO-R¹⁰ (a-3);

   kde X je priama väzba, C₁.₄alkándiyl alebo alkéndiyl; R⁵ je vodík; CW2alkyl; Ar; Het; Cwalkyl substituovaný Cj. .4alkoxyskupinou, Ci_4alkoxykarbonylCj_4alkoxyskupinou, Ar alebo Het; R⁶ a R⁷ sú každý nezávisle vodík alebo C]. .4alkyl; R¹⁰ je imidazolyl, tiazolyl alebo oxazolyl;

   R² je vodík, halogén, CMalkyl, hydroxyCj^alkyl, C_Malkoxykarbonyl, karbonyl, formyl alebo fenyl;

   R³ je vodík, Ci.₄alkyl alebo C_Malkoxyskupina;

   R⁴ je vodík, halogén, CMalkyl, C₁.₄alkoxyskupina alebo halogénCi.₄alkyl;

   Zje Z¹ alebo Z²;

   kde Z¹ je dvojväzbový zvyšok vzorca -CH2-, -CH2-. CH2alebo -CH=CH-; pričom- ak je bodkovaná čiara väzbou, potom Z¹ je iný ako -CH2-; Z² je dvojmocný zvyšok vzorca -CHOH-CH₂-, -O-CH₂-,-C(=O)-CH₂- alebo -C(=NOH)-CH₂-;

   -A-B- je dvojmocný zvyšok vzorca

   -Y-CR⁸=CH-ch=cr⁸-y-CH=CR⁸-CH=CH-ch=ch-cr⁸=ch-CH=CH-CH=CR⁸ (b-1);

   (b-2) (b-3) (b-4) alebo (b-5);

   kde každý R⁸ je nezávisle vodík, halogén, CMálkyl, C1Jtalkoxyskupina, hydroxyCj^alkyl, hydroxykarbonylCi^alkyl, formyl, karboxyl, etenyl substituovaný karboxylom alebo etenyl substituovaný Cw alkoxykarbonylom, každý Y je nezávisle dvojmocný zvyšok vzorca -O-, -S- alebo -NR⁹-; kde R⁹ je vodík, C1.₄alkyl alebo Ci_₄alkylkarbonyl;

   A¹- je priama väzba; C_u,alkándiyl; C^jalkándiyloxyC). ₆alkándiyl; C₁.₆alkándiyloxy; karbonyl; C₁.₆alkándiylkarbonyl; C₁._ealkándiyloxyskupina substituovaná hydroxyskupinou; alebo C_Malkándiyl substituovaný hydroxyskupinou alebo skupinou =NOH;

   -A²-je priama väzba alebo Ci_₆alkándiyl;

   Q je fenyl; fenyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybratými z halogénu, hydroxy, C].6alkylskupiny alebo C^alkoxyskupiny, naftylskupiny, naftylskupiny substituovanej jedným alebo dvoma substituentmi vybratými z halogénu, C] ₆alkylskupiny alebo C^alkoxyskupiny; pyridyl; pyridyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybratými z halogénu, C^alkylskupiny alebo C₁._salkoxyskupiny; chinolyl; alebo chinolyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybratými z halogénu, C_l.₆alkylskupiny alebo Cj.ŕ.alkoxyskupiny;

   Ar jc fenyl alebo fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi, pričom každý je nezávisle vybratý z vodíka, halogénu, C].₄alkylu alebo C_Malkoxyskupiny;

   Het je furyl, furyl substituovaný C_Malkylom, C^alkoxyskupinou alebo hydroxy C .₄alkylom: oxazolyl; oxazolyl substituovaný Cj^alkylom alebo C^alkoxyskupinou; alebo chinolyl, pričom keď Q je fenyl a A² je priama väzba, potom A¹ nie je karbonyl.
2. 2. Kondenzované deriváty imidazolu podľa nároku 1, kde -A-B- je dvojmocný zvyšok vzorca (b-2), (b-3) alebo (b-4); Z je Z¹, kde Z¹ je dvojmocný zvyšok vzorca CH2-CH2- alebo -CH2-; alebo Z je Z², kde Z² je dvojmocný zvyšok vzorca -C(=O)-CH2; -A¹- je C^alkándiyl, Cj_₆alkándiyloxy, karbonyl, Cj^alkándiyloxyskupina substituovaná hydroxyskupinou;

   -A²-je priama väzba alebo C^alkándiyl; Q je fenyl, naftyl, pyridyl, chinolyl, fenyl substituovaný halogénom, Cwalkylskupinou alebo C|.6alkoxyskupinou; naftyl substituovaný halogénom, C1.6alkylskupinou alebo C].6alkoxyskupinou; pyridyl substituovaný halogénom, CMalkylskupinou alebo C .t)alkoxyskupinou, alebo chinolyl substituovaný halogénom, C1_salkylskupinou alebo CI.6alkoxyskupinou; R¹ je vodík, halogén, formyl, Cj^alkyl substituovaný hydroxyskupinou, alebo zvyšok vzorca (a-1), kde X je priama väzba alebo C14alkándiyl a R⁵ je vodík, Cj.^alkyl, Ar alebo CMalkyl substituovaný Het; R² je vodík, halogén, formyl, Cj^alkyl, hydroxyCj^alkyl alebo CMalkoxykarbonyl; R³ je vodík; R⁴ je vodík, halogén, Ci.4alkyl alebo Cj. _₄alkoxyskupina a bodkovaná čiara je väzbou, pričom keď Q je fenyl a A² je priama väzba, potom A¹ nie je karbonyl.
3. 3. Kondenzované deriváty imidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 2, kde Z jc -CH₂-CH₂-; -A-B- je -CH=CH- CH=CH-; A¹ je -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- alebo -O-CH2-CH2-; A² je -CH2-; R¹ je vodík, halogén, formyl alebo zvyšok vzorca (a-1), kde X je priama väzba a R⁵ je vodík, CW2alkyl, Ar alebo Ct.6alkyl substituovaný Het; R² je vodík, Ci_4alkyl, formyl alebo Ci_₄alkyloxykarbonyl; R³ je vodík, R⁴ je vodík alebo C_Malkoxyskupina a bodkovaná čiara je väzba.
4. 4. Kondenzované deriváty imidazolu podľa nároku 1, ktorými sú metyl-6,11 -dihydro-11 -[ 1 -(2-[4-(2-chinolylmetoxy)fenylj -etyl]piperidylidén]-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-3-karboxylát; alebo dimetyl-6,11 -dihydro-11 -[ 1 -[2-[4-(2-chinolylmetoxy) fenyl]-ctyl]piperidylidén]-5-H-imidazo[2,l,b-][3]benzazepín-2,3-dikarboxylát; alebo etyl-6,11-dihydro-1 l-[l-[2-[4-(2-chinolylmetoxy)fenyl]etyl]-4-piperidylidén]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepín-3-karboxylát;

   metyl-11 -[1 -[[3,5-dimetoxy-4-(2chinolylmetoxy)fenyl]metyl]-4-piperidylidén]-6,11 -dihydro-5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-3-karboxylát;

   metyl-6,1 l-dihydro-ll-[l-[3-[4-(2-chinolylmetoxy)fenyl]-propyl]-4-piperidylidén]-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-3-karboxylát;

   metyl-6,11-dihydro-l l-[l-[2-[4-(2-naftylmetoxy)fenylj-etyl]-4-piperidylidén]-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-3-karboxylát;

   metyl-6,11-dihydro-l l-[l-[4-(fenylmetoxy)fenyl]etyl]-4-piperidylidén]-5H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepín-3-karboxylát; a metyl-6,11-dihydro-l l-[l-[2-[4-(l-naňylmetoxy)fenyl]-etyl]-4-piperidylidén]-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-3-karboxylát; a ich stereoizoméme formy a farmaceutický prijateľné adičné soli.
5. 5. Spôsob prípravy kondenzovaných derivátov imidazolu vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačuj ú ci sa t ý m , že sa

   a) činidlo vzorca (III), kde T predstavuje zvyšok kondenzovaného imidazolu sa uskutoční esterifikáciou I-b na zlúčeninu vzorca (I-b)

   e) zlúčenina vzorca (I-a-1) sa nechá reagovať s oxidačným činidlom v inertnom rozpúšťadle;

   oxidácia

   f) zlúčenina vzorca (I-d) sa esterifíkuje na zlúčeninu vzorca (I-e);

   nechá reagovať s medziproduktom vzorca (II), kde W predstavuje odstupujúcu skupinu

   M-alkylácia ---- m

   b) medziprodukt vzorca (IV), kde W predstavuje odstupujúcu skupinu, sa O- alkyluje činidlom vzorca (V)

   R³ (IV) <r\ (V)

   g) zlúčenina vzorca (I-e) sa hydrolyzuje na zlúčeninu vzorca (I-d) v prítomnosti kyseliny a zásady;

   h) zlúčenina vzorca (I-c) sa nechá reagovať v rozpúšťadle metyltiotiometylsulfoxidom za vzniku zlúčeniny vzorca (i-f);

   c) medziprodukt vzorca (III) sa podrobí redukčnej IV-alkylácii medziproduktom vzorca (XIX), kde A¹ predstavuje priamu väzbu, Ci_5alkándiyl, Ci_5alkándiyloxyskupinu alebo Ci_5alkándiyloxyCi.5alkándiylovú skupinu, čím sa získajú zlúčeniny vzorca (I-i), kde -A¹ - predstavuje C,. _6alkándiyl, Ci__salkándiyloxy alebo C₁.₆alkándiyloxyC₁. _₆alkándiyl;

   i) zlúčenina vzorca (I-c) sa nechá reagovať s alkoholom vzorca ROH v prítomnosti kyseliny octovej, oxidu manganičitého a kyanidu sodného za vzniku zlúčeniny vzorca (I-e-1);

   d) zlúčenina vzorca (I-a), kde M predstavuje zvyšok substituovaného piperidínu,

   j) zlúčenina vzorca (I-g) sa nechá reagovať s redukčným činidlom v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii;

   d-g) redukcia

   b) kompozíciu zahŕňajúcu farmaceutický účinné množstvo antineplastického činidla a farmaceutický prijateľný nosič.

   10. Farmaceutický prostriedok na simultánne, oddelené alebo sekvenčné použitie pri liečení stavov zapríčinených patogénmi, vyznačujúci sa tým, že obsahuje

   a) kompozíciu zahŕňajúcu farmaceutický účinné množstvo kondenzovaných derivátov imidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 a farmaceutický prijateľný nosič; a

   b) kompozíciu zahŕňajúcu farmaceutický účinné množstvo farmaceutického činidla vhodného na liečenie stavov zapríčinených patogénmi a farmaceutický prijateľný nosič.

   kde zvyšky R¹, R², R³, R⁴, Z, -A-B-, A¹' A² a Q v uvedených schémach sú definované v nároku 1 a W je odstupujúca skupina;

   alebo vzájomne premenné zlúčeniny vzorca (I) následnými transformačnými reakciami, a ďalej ak sa to žiada, prevedie sa zlúčenina vzorca (I) na adičnú soľ s kyselinou pôsobením kyseliny alebo na adičnú soľ so zásadou, pôsobením zásady alebo naopak sa forma adičnej soli s kyselinou prevedie na voľnú zásadu pôsobením alkálie alebo sa forma adičnej soli so zásadou prevedie na voľnú kyselinu pôsobením kyseliny; a ak sa to požaduje, pripraví sa N-oxid a/alebo ich stereochemicky izoméme formy.
6. 6. Zlúčeniny vzorca (Il-b)

   Koniec dokumentu (Π-b) farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ alebo jej stereochemicky izoméma forma, kde n je 1 alebo 2;

   R⁴ je vodík, halogén, C_Malkyl, Ci.₄alkoxyskupina alebo halogénC|_₄alkyl.

   Q¹ je fenyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybratými z halogénu, hydroxy, C]._salkylskupiny alebo C!.₆alkoxyskupiny, naftylskupiny, naftylskupiny substituovanej jedným alebo dvoma substituentmi vybratými z halogénu, Ci_₆alkylskupmy alebo Ci.₆alkoxyskupiny; pyridyl; pyridyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybratými z halogénu, Ci.₆alkylskupiny alebo Ci_ _₆alkoxyskupiny; chinolyl; alebo chinolyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybratými z halogénu, C|_₆alkylskupiny alebo C^alkoxyskupiny;

   -A¹ je Ci_₆alkándiyl, Ci_₆alkándiyloxy alebo C].₆alkándiyloxy-C₁.₆alkándiyl;

   -A²- je priama väzba alebo C |__ňalkándiyl; a

   W je halogén, metánsulfoxyskupina alebo benzénsulfonylskupina, pričom keď Q jc fenyl a A² je priama väzba, potom A¹ nie je karbonyl, ako medziprodukty na prípravu kondenzovaných derivátov imidazolu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
7. 7. Kondenzované deriváty imidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na použitie ako liečivá.
8. 8. Farmaceutická kompozícia zahŕňajúca farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu zložku terapeuticky účinné množstvo KDI uvedenej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 4.
9. 9. Farmaceutický prostriedok na simultánne, oddelené alebo sekvenčné použitie pri antineoplastickej terapii, vyznačujúci sa tým, že obsahuje

   a) kompozíciu zahŕňajúcu farmaceutický účinné množstvo kondenzovaných derivátov imidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 a farmaceutický prijateľný nosič; a