JP2002322179A

JP2002322179A - ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体

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Publication number: JP2002322179A
Application number: JP2002047528A
Authority: JP
Inventors: Koichiro Yamada; 幸一郎山田; Masakatsu Hikoda; 匡毅彦田; Yuichi Koga; 雄一古賀; Kohei Yoshikawa; 公平吉川; Kenji Omori; 謙司大森
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 2001-02-26
Filing date: 2002-02-25
Publication date: 2002-11-08
Anticipated expiration: 2022-02-25
Also published as: KR20030076706A; US7078522B2; MXPA03007623A; NZ527741A; CN1503797A; JP4166991B2; US20050101615A1; AU2002233706C1; WO2002068419A1; CA2438294C; KR100540623B1; CA2438294A1; EP1364950A1; EP1364950A4; AU2002233706B2

Abstract

(57)【要約】【課題】優れたＰＤＥＶ阻害作用を有し、陰茎勃起
不全等の予防・治療剤として有用な新規化合物を提供す
る。【解決手段】一般式(Ｉ)：【化１】 (式中、Ｒ^１は置換されていてもよい含窒素複素環式基
等；Ｒ^２はＨ、低級アルキル基；Ｒ^３はＨ、置換されて
いてもよい低級アルキル基等；Ｒ^４はＨ、低級アルキル
基、ＣＯＯＨ等；Ｒ^５はＨ、置換されていてもよいアリ
ール基等；Ｘ、Ｙは、一方がＣＨ、他方がＮ、または両
方がＮ)で示されるピリドピリミジンまたはナフチリジ
ン誘導体もしくはその薬理的に許容し得る塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はｃＧＭＰ特異的ホス
ホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害作用(ＰＤＥＶ阻害作
用)を有し医薬として有用な新規ピリドピリミジンまた
はナフチリジン誘導体およびその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般に、細胞内セカンドメッセンジャー
であるｃＧＭＰは、生体内の組織に広く分布するホスホ
ジエステラーゼにより分解され不活性化されるが、該Ｐ
ＤＥ活性を阻害すると、細胞内のｃＧＭＰの濃度が上昇
し、その結果、種々の薬理作用、例えば、血管平滑筋弛
緩作用、気管支平滑筋弛緩作用、血小板凝集抑制作用等
が発現することが知られている。また、このようなｃＧ
ＭＰ特異的ＰＤＥ阻害作用(即ち、ＰＤＥＶ阻害作用)
を有する化合物は、ｃＧＭＰ系シグナル伝達の機能障害
に起因する各種疾患、例えば、高血圧症、狭心症、心筋
梗塞、慢性および急性心不全、肺高血圧症(ＷＯ９６／
０５１７６等)、前立腺肥大(オーストラリア特許公開９
９５５９７７)等の治療に有用であることが知られてお
り、更に女性性機能不全〔Vemulapalli ら、ライフ・サ
イエンシーズ、第６７巻、第２３−２９頁(２０００年)
(Life Sciences)〕、糖尿病性胃不全麻痺〔Watkins
ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲー
ション、第１０６巻、第３７３−３８４頁(２０００年)
(J. Clin. Invest.)〕、アカラシア〔Bortolotti ら、
ガストロエンテロロジー、第１１８巻、第２５３−２５
７頁(２０００年) (Gastroenterology)〕、下痢〔Mule
ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー、第１２７巻、第５１４−５２０頁(１９９９年)
(Br. J. Pharmacol.)〕、便秘〔Bakre ら、ジャーナル
・オブ・セルラー・バイオケミストリー、第７７巻、第
１５９−１６７頁(２０００年) (J. Cell. Bioche
m.)〕、喘息〔Turner ら、ブリティッシュ・ジャーナル
・オブ・ファーマコロジー、第１１１巻、第１１９８−
１２０４頁(１９９４年) (Br. J. Pharmacol.)〕の治療
に用いうる可能性も報告されている。

【０００３】更に、ＰＤＥＶ阻害作用を有する１−
〔４−エトキシ−３−(６,７−ジヒドロ−１−メチル−
７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−
ｄ〕ピリミジン−５−イル)フェニルスルホニル〕−４
−メチルピペラジン〔一般名；シルデナフィル(Sildena
fil)〕が陰茎勃起不全等の疾患の治療に有用であること
も報告されている〔Boolell ら、ザ・ジャーナル・オブ
・ウロロジーサプリメント、第１５５巻、第５号、第
４９５Ａ頁７３９ (１９９６年) (The Journal of Urol
ogy, Supplement)、Terrett ら、バイオオルガニック・
アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ、第６
巻、第１５号、第１８１９頁 (１９９６年) (Bioorgani
c & Medicinal Chemistry Letters) およびBallard
ら、ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ープロシーディング・サプリメント、第１１８巻、１
５３Ｐ (１９９６年) (British Journal of Pharmacolo
gy, Proceeding Supplement)〕。

【０００４】しかしながら、シルデナフィルには、頭
痛、顔面紅潮、消化管障害、鼻炎、色覚異常および勃起
持続症等の副作用があることも報告されている〔Irwin
ら、ザ・ニュー・イングラド・ジャーナル・オブ・メデ
ィシン、第３３８巻、第２０号、第１３９７−１４０４
頁 (１９９８年) (The New England Journal of Medici
ne)、Morales ら、インターナショナル・ジャーナル・
オブ・インポテンス・リサーチ、第１０巻、第２号、第
６９−７３頁 (１９９８年) (International Journal o
f Impotence Research) および Goldenberg、クリニカ
ル・セラピューティクス、第２０巻、第６号、第１０３
３−１０４８頁 (１９９８年) (ClinicalTherapeutic
s)〕。

【０００５】また、イヌの実験において、シルデナフィ
ルは網膜組織の光応答の影響に関してＰＤＥＶＩ阻害
作用と相関していることが報告されており〔Morales
ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・インポテ
ンス・リサーチ、第１０巻、第２号、第６９−７３頁
(１９９８年) (International Journal of Impotence R
esearch)〕、一方、網膜のＰＤＥＶＩが視覚機能にお
いて重要な役割を奏していることも報告されている〔Mo
rales ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・イ
ンポテンス・リサーチ、第１０巻、第２号、第６９−７
３頁 (１９９８年)(International Journal of Impoten
ce Research) および Estrade ら、ヨーロピアン・ジャ
ーナル・オブ・ファーマコロジー、第３５２巻、第１５
７−１６３頁 (１９９８年) (European Journal of Pha
rmacology)〕。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたホス
ホジエステラーゼＶ(ＰＤＥＶ)阻害作用を有し、かつ
副作用の少ない陰茎勃起不全の予防・治療薬として有用
な新規ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体を提
供するものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式(Ｉ)：

【化１８】 (式中、Ｒ¹は置換されていてもよい含窒素複素環式基、
置換されていてもよいアミノ基または置換されていても
よい低級アルコキシ基を表し；Ｒ²は水素原子または低
級アルキル基を表し；Ｒ³は水素原子、置換されていて
もよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテ
ロアリール基を表し；Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル基
またはエステル化若しくはアミド化されていてもよいカ
ルボキシル基を表し；Ｒ⁵は置換されていてもよいアリ
ール基、置換されていてもよいヘテロアリール基および
ジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されてい
てもよい低級アルキル基を表し；ＸおよびＹは、一方が
式：＝ＣＨ−で示される基で他方が窒素原子であるか、
両方が窒素原子を表す)で示されるピリドピリミジンま
たはナフチリジン誘導体またはその薬理的に許容し得る
塩およびその製法に関する。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の化合物(Ｉ)において、Ｒ
¹で示される「置換されていてもよい含窒素複素環式
基」の含窒素複素環式基としては、５〜１０員単環式も
しくは二環式含窒素複素環式基、より具体的には、５〜
６員の単環式含窒素複素環式基および８〜１０員の二環
式含窒素複素環式基があげられ、さらに具体的には、ピ
ロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル
基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、
ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダ
ジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニ
ル基等の５〜６員の単環式含窒素複素環式基、インドリ
ル基、イソインドリル基、インドリジニル基、キノリル
基、イソキノリル基、プリニル基等の８〜１０員環の二
環式含窒素複素環式基が挙げられる。

【０００９】Ｒ¹で示される「置換されていてもよい含
窒素複素環式基」の置換基としては、水酸基、ハロゲン
原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換され
ていてもよい低級アルキル基が挙げられる。

【００１０】Ｒ¹で示される「置換されていてもよいア
ミノ基」における置換基とは、ヘテロアリール基で置換
されていてもよい低級アルキル基、アリール基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基および低級アルコキシ基
が挙げられ、該ヘテロアリール基とは、ピリジル基、ピ
リミジニル基等の５〜６員単環式含窒素芳香複素環式
基、該アリール基とはフェニル基、ナフチル基等の５〜
１０員単環式または二環式芳香族炭化水素基が挙げられ
る。

【００１１】Ｒ¹で示される「置換されていてもよい低
級アルコキシ基」における置換基としては、(１)水酸
基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる
基で置換されていてもよいアリール基または(２)水酸
基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる
基で置換されていてもよいヘテロアリール基で置換され
ていてもよい低級アルキル基が挙げられる。ここでアリ
ール基およびヘテロアリール基とは上記と同じものを意
味する。

【００１２】Ｒ³で示される「置換されていてもよい低
級アルキル基」における置換基としては、含窒素複素環
式基が挙げられ、さらに具体的には上記Ｒ¹において、
含窒素素環式基の具体例として例示した基が挙げられ
る。

【００１３】Ｒ³で示される「置換されていてもよいヘ
テロアリール基」におけるヘテロアリール基とは上記と
同じ５〜１０員単環式または二環式含窒素芳香複素環式
基を意味し、その置換基としては、低級アルキル基、水
酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれ
る基が挙げられる。

【００１４】Ｒ⁵で示される「置換されていてもよいア
リール基」のアリール基としては、上記と同じ５〜１０
員単環または二環式芳香族炭化水素基が挙げられ、具体
的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。

【００１５】Ｒ⁵で示される「置換されていてもよいヘ
テロアリール基」のヘテロアリール基としては、上記と
同じ５〜６員単環式含窒素芳香複素環式基が挙げられ、
具体的には、ピリジル基、ピリミジル基等等が挙げられ
る。

【００１６】Ｒ⁵で示される「置換されていてもよいア
リール基」および「置換されていてもよいヘテロアリー
ル基」の置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基等が
挙げられる。

【００１７】Ｒ⁴で示される「エステル化若しくはアミ
ド化されていてもよいカルボキシル基」におけるエステ
ル化されたカルボキシル基としては、低級アルキル基に
よりエステル化されたカルボキシル基が挙げられ、また
アミド化されたカルボキシル基としては、水酸基若しく
は置換されていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環
式基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ
基または置換されていてもよい５〜６員の単環式含窒素
複素環式基によりアミド化されたカルボキシル基が挙げ
られる。アミド化されたカルボキシル基の例としては、
例えば、低級アルキル基で置換されていてもよいピロリ
ル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、
ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペ
ラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニ
ル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル
基、イミダゾリジニル基およびチアゾリル基から選ばれ
る５〜６員の単環式含窒素複素環式基で置換されていて
もよい低級アルキル基置換アミノ基または低級アルキル
基で置換されていてもよい、ピロリル基、オキサゾリル
基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イ
ミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホ
リニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル
基、ピラジニル基、トリアジニル基、イミダゾリジニル
基およびチアゾリル基から選ばれる５〜６員の単環式含
窒素複素環式基によりアミド化されたカルボキシル基が
挙げられる。「置換されていてもよい５〜６員の単環式
含窒素複素環式基」における置換基としては、低級アル
キル基が挙げられる。

【００１８】本明細書を通じて、低級アルキル基とは、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１〜６の直鎖ま
たは分岐鎖アルキル基を意味する。低級アルコキシ基と
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオ
キシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシ等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルコ
キシ基を意味する。低級アルキレンジオキシ基とは、メ
チレンジオキシ、エチレジオキシン、トリメチレンジオ
キシ等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキレンジ
オキシ基を意味する。又ハロゲン原子とはフッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。

【００１９】本発明の化合物(Ｉ)のうち、好ましい化合
物としては、一般式(１)において、Ｒ¹で表される「置
換されていてもよい含窒素複素環式基」における置換基
が水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選
ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基であ
り、「置換されていてもよいアミノ基」における置換基
がヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキ
ル基、アリール基で置換されていてもよい低級アルキル
基および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、「置
換されていてもよい低級アルコキシ基」における置換基
が、(１)水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基
から選ばれる基で置換されていてもよいアリール基また
は(２)水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基か
ら選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリール基
で置換されていてもよい低級アルキル基であり、Ｒ³で
表される「置換されていてもよい低級アルキル基」にお
ける置換基が含窒素複素環式基であり、「置換されてい
てもよいヘテロアリール基」における置換基が水酸基、
ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で
あり、Ｒ⁵で表される「置換されていてもよいアリール
基」および「置換されていてもよいヘテロアリール基」
における置換基が、水酸基、ハロゲン原子および低級ア
ルコキシ基から選ばれる基であり、ＸおよびＹがいずれ
も窒素原子である化合物が挙げられる。

【００２０】本発明の化合物(Ｉ)のうち、他の好ましい
化合物としては、一般式(Ｉ)において、Ｒ⁵で表される
「置換されていてもよいアリール基、置換されていても
よいヘテロアリール基若しくはジ低級アルキルアミノ基
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル
基」における置換されていてもよいアリール基が低級ア
ルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基およびハロゲン
原子から選ばれる基により置換されていてもよいフェニ
ル基であり、置換されていてもよいヘテロアリール基
が、低級アルコキシ基および／またはハロゲン原子によ
り置換されていてもよいピリジル基またはピリミジル基
である化合物が挙げられる。

【００２１】他の好ましい態様では、Ｒ¹で表される
「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含
窒素複素環式基が、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラ
ゾリル基、ピロリル基、ピロリジニル基、イミダゾリル
基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、
ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジ
ニル基およびトリアジニル基から選ばれる５〜６員の単
環式含窒素複素環式基または、インドリル基、イソイン
ドリル基、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリ
ル基およびプリニル基から選ばれる８〜１０員の二環式
含窒素複素環式基であり、Ｒ⁴で表される「エステル化
若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」に
おける、アミド化されたカルボキシル基が、低級アルキ
ル基で置換されていてもよいピロリル基、オキサゾリル
基、ピラゾリル基、ピロリル基、ピロリジニル基、イミ
ダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリ
ニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル
基、ピラジニル基、トリアジニル基、イミダゾリジニル
基およびチアゾリル基から選ばれる５〜６員の単環式含
窒素複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基
置換アミノ基または低級アルキル基で置換されていても
よい、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピ
ロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリ
ジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル
基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、
トリアジニル基、イミダゾリジニル基およびチアゾリル
基から選ばれる５〜６員の単環式含窒素複素環式基によ
りアミド化されたカルボキシル基である化合物が挙げら
れる。

【００２２】さらに好ましくは、Ｒ¹で表される「置換
されていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複
素環式基が、式：

【化１９】で示される５〜６員の単環式含窒素複素環式基または、
式：

【化２０】で示される８〜１０員の二環式含窒素複素環式基であ
り、Ｒ⁴で表される「エステル化若しくはアミド化され
ていてもよいカルボキシル基」が、式：

【化２１】で示される基で置換されていてもよい低級アルキル基置
換アミノ基、低級アルキル基で置換されていてもよい、
式：

【化２２】で示される基で置換されていてもよいアミノ基または低
級アルキル基で置換されていてもよい、式：

【化２３】で示される基から選ばれる基によりアミド化されたカル
ボキシル基である化合物が挙げられる。

【００２３】更に具体的には、Ｒ¹で表される「置換さ
れていてもよい含窒素複素環式基」が、式：

【化２４】であり、Ｒ⁴で表される「エステル化若しくはアミド化
されていてもよいカルボキシル基」が、式：

【化２５】で示される基で置換されていてもよい低級アルキル基置
換アミノ基、式：

【化２６】で示される基で置換されていてもよいアミノ基または
式：

【化２７】で示される基から選ばれる基によりアミド化されたカル
ボキシル基である化合物が挙げられる。

【００２４】本発明の化合物(Ｉ)のうち、より好ましい
化合物としては、一般式(Ｉ)において、Ｒ¹が、式：

【化２８】から選ばれる基であり、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ³が水
素原子であり、Ｒ⁴が、水酸基若しくは式：

【化２９】で示される基で置換されていてもよい低級アルキル基置
換アミノ基または式：

【化３０】で示される基で置換されていてもよいアミノ基から選ば
れる基によりアミド化されたカルボキシル基であり、Ｒ
⁵が低級アルコキシ基および／またはハロゲン原子によ
り置換されていてもよいフェニル基で置換された低級ア
ルキル基である化合物が挙げられる。

【００２５】特に好ましい化合物としては、一般式(Ｉ)
において、Ｒ¹が、式：

【化３１】から選ばれる基であり、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ³が水
素原子であり、Ｒ⁴が、式：

【化３２】で示される基で置換されていてもよいアミノ基から選ば
れる基によりアミド化されたカルボキシル基であり、Ｒ
⁵が低級アルコキシ基および／またはハロゲン原子によ
り置換されていてもよいフェニル基である化合物が挙げ
られる。

【００２６】本発明の化合物(Ｉ)のうち、薬効上好まし
い化合物としては、下記の群から選ばれる化合物または
その薬理的に許容し得る塩が挙げられる。(Ｓ)−２−
(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−[２
−(４−モルホリニル)エチル]−８−(３−クロロ−４−
メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピ
リド[２,３−ｄ]ピリミジン、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキ
シメチル−１−ピロリジニル)−６−[Ｎ−{４−(１,３,
５−トリメチル)ピラゾリル}カルバモイル]−８−(３−
クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７
−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン、(Ｓ)−２−
(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−８−(３
−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−
７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン、(Ｓ)−２
−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−メ
チル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,
８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミ
ジン、またはその薬理学的に許容し得る塩が挙げられ
る。

【００２７】本発明の化合物(Ｉ)のうち、薬効上より好
ましい化合物としては、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメ
チル−１−ピロリジニル)−６−[Ｎ−｛４−(１,３,５
−トリメチル)ピラゾリル｝カルバモイル]−８−(３−
クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７
−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン、またはその
薬理的に許容し得る塩である。

【００２８】本発明はまた前記一般式(Ｉ)で示される化
合物の合成中間体として有用な下記式(VIII)：

【化３３】 (式中、Ｒ⁷はハロゲン原子または式： −ＳＲ⁹ で表される基を表し、Ｒ⁹は置換されていてもよい低級
アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表
し、Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ³は
水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または
置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ⁴は
水素原子、低級アルキル基またはエステル化若しくはア
ミド化されていてもよいカルボキシル基を表し、Ｒ⁵は
置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよ
いヘテロアリール基およびジ低級アルキルアミノ基から
選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基を表
し、ＸおよびＹは、一方が式：＝ＣＨ−で示される基で
他方が窒素原子であるか、両方が窒素原子を表す)で示
されるピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体また
はその塩、並びに式：

【化３４】で示される化合物またはその塩を提供するものである。

【００２９】本発明の化合物(Ｉ)またはその薬理的に許
容しうる塩ならびに化合物(VIII)またはその塩は、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵および／またはＲ⁷が不斉原子
を有する場合、当該不斉原子に基づく光学異性体として
存在しうるが、本発明はこれら光学異性体およびその混
合物のいずれも含むものである。

【００３０】本発明の化合物(Ｉ)は、遊離の形でも、ま
た、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用する
ことができる。化合物(Ｉ)の薬理的に許容し得る塩とし
ては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩または臭化水素酸
塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、
クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が
挙げられる。本発明の化合物(Ｉ)またはその塩は、その
分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等
をいずれも含むものである。

【００３１】本発明の化合物(Ｉ)またはその薬理的に許
容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することが
でき、また、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル
剤、散剤、注射剤、吸入剤、バッカル製剤、舌下製剤、
シロップ剤、ドライシロップ剤、ゼリー剤、坐剤、軟膏
剤、エリキシル剤、リニメント剤、ローション剤、ドリ
ンク剤、点鼻剤、経皮製剤、口腔内速崩壊製剤等の慣用
の医薬製剤として用いることができる。これら医薬製剤
は、医薬上許容される賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊
剤、増量剤等の添加剤と共に、常法により製剤化するこ
とにより調製される。本発明の化合物(Ｉ)またはその薬
理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年
令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、
通常、１日当り約０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とり
わけ約０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、
通常、１日当り約０.１〜２００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ
約０.１〜８０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。

【００３２】なお、本発明の化合物(Ｉ)またはその薬理
学的に許容しうる塩は、優れた選択的ＰＤＥＶ阻害作
用を有するので、前述した勃起不全のほかに、ｃＧＭＰ
系シグナル伝達の機能障害に起因する各種疾患(例え
ば、肺高血圧症、糖尿病性胃不全麻痺、高血圧症、狭心
症、心筋梗塞、慢性および急性心不全、女性性機能不
全、前立腺肥大、喘息、下痢、便秘、アカラシアなど)
の予防・治療にも適用できる。

【００３３】本発明によれば、化合物(Ｉ)は、下記[Ａ
法]〜[Ｇ法]によって製造することができる。

【００３４】[Ａ法]本発明の化合物(Ｉ)のうち、Ｒ⁴が
水素原子または低級アルキル基である化合物、即ち、一
般式(Ｉ−１)：

【化３５】 (式中、Ｒ⁴¹は水素原子または低級アルキル基を表し、
他の記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物
は、一般式(II)：

【化３６】 (式中、Ｘ¹はハロゲン原子を表し、Ｒ⁶は置換されてい
てもよい含窒素複素環式基、置換されていてもよいアミ
ノ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子または式：−ＳＲ⁹(Ｒ⁹は置換されていてもよい
低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基
を表し)、Ｒ⁸はカルボキシル基の保護基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する)で示される化合物に式
(１)：Ｒ⁵−ＮＨ₂ (１) (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を反応させて一般式(III)：

【化３７】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を製し、

【００３５】得られた化合物(III)を還元して、一般式
(IV)：

【化３８】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を製し、さらに酸化して、一般式(Ｖ)：

【化３９】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を製し、

【００３６】次いで、必要に応じ、一般式(２)：Ｒ³¹−Ｈ (２) (式中、Ｒ³¹は置換されていてもよい低級アルキル基ま
たは置換されていてもよいヘテロアリール基を表す)で
示される化合物の金属塩を作用させて、一般式(VI)：

【化４０】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、

【００３７】該化合物(VI)にさらに一般式(３)：

【化４１】 (式中、Ｒ⁵¹は低級アルキル基、Ｒ⁸¹はカルボキシル基
の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を作用させ、一般式(VII)：

【化４２】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とした後、閉環させ、

【００３８】得られた化合物が一般式(VIII-1)：

【化４３】 (式中、Ｒ⁷はハロゲン原子または式： −ＳＲ⁹ で示される基を表し、Ｒ⁹は置換されていてもよい低級
アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表
し、他の記号は前記と同一意味を有する)である場合に
は、更に、

【００３９】(ａ)Ｒ⁷がハロゲン原子である場合は、一
般式(４)：Ｒ¹−Ｈ (４) (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を作用させ、

【００４０】(ｂ)また、Ｒ⁷が基−ＳＲ⁹、即ち、一般式
(VIII-2)：

【化４４】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物である場合は、得られた化合物を酸化して、一般式(I
X)：

【化４５】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、更に化合物(４)を作用させることにより、製す
ることができる。

【００４１】[Ｂ法]また、化合物(Ｉ−１)は、化合物(I
I)にアンモニアを反応させて一般式(III')：

【化４６】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を製し、得られた化合物を還元して、一般式(IV')：

【化４７】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を製し、

【００４２】該化合物(IV')をさらに酸化して、一般式
(Ｖ')：

【化４８】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を製し、必要に応じ、該化合物(Ｖ')に化合物(２)を
作用させ、ついで得られた化合物に化合物(３)を作用さ
せ、一般式(VII')：

【化４９】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とした後、閉環させて、一般式(VIII−３)：

【化５０】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を製し、得られた化合物に一般式(５)：Ｒ⁵−Ｘ² (５) (式中、Ｘ²はハロゲン原子を示し、他の記号は前記と同
一意味を有する)で示される化合物を作用させ、Ｒ⁶がハ
ロゲン原子である場合は、化合物(４)を作用させること
により、また、Ｒ⁶が基−ＳＲ⁹である場合は、更に、得
られた化合物を酸化して化合物(IX)に導き、これに化合
物(４)を作用させることにより製することができる。

【００４３】[Ｃ法]本発明の化合物(Ｉ)のうち、Ｒ⁴が
エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシ
ル基である一般式(Ｉ−２)：

【化５１】 (式中、Ｒ⁴²はエステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル基を表し、他の記号は同一意味を有す
る)は、化合物(VI)に、マロン酸ジ低級アルキルまたは
マロン酸を作用させた後、閉環させ、適宜、常法により
加水分解し、再度エステル化またはアミド化することに
より、一般式(VIII−４)：

【化５２】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を製し、Ｒ⁶がハロゲン原子である場合は、化合物
(４)を作用させることにより、また、Ｒ⁶が基−ＳＲ⁹で
ある場合は、得られる化合物を酸化した後、化合物(４)
を作用させることにより、製することができる。また、
得られた化合物(Ｉ−２)におけるＲ⁴²は、適宜、常法に
より加水分解し、再度エステル化またはアミド化しても
よい。

【００４４】[Ｄ法]また、化合物(Ｉ)のうち、Ｒ⁴が置
換されていてもよいエチル基である化合物は、化合物
(Ｖ)に、式(６)：

【化５３】で示される化合物を作用させた後、酸化して、式(Ｘ)：

【化５４】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を製し、次いで、式(７)：Ｒ³³−Ｈ (７) (式中、Ｒ³³はＲ³のエチル基上の置換基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を作用
させ、式(XI)：

【化５５】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を製した後、次いで、式(８)：Ｌ−ＣＨＲ⁴ＣＯＯＲ⁸² (８) (式中、Ｌは脱離基を表し、Ｒ⁸²はカルボキシル基の保
護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)で示
される化合物を作用させることにより、製することがで
きる。

【００４５】[Ｅ法〕Ｒ³が水素原子である一般式(VII)
または一般式(VII')で示される化合物に、化合物(２)の
金属化合物を作用させて閉環した後、酸化することによ
り、Ｒ³を置換されていてもよい低級アルキル基または
置換されていてもよいヘテロアリール基に変換でき、一
般式(Ｉ−１)において、Ｒ³が低級アルキル基である化
合物を製することができる。

【００４６】[Ｆ法]一般式(Ｉ−１)において、Ｒ²およ
び／またはＲ³が水素原子である場合には、化合物(２)
の金属化合物を作用させた後、酸化することにより、Ｒ
²および／またはＲ³を水素原子以外の基に変換できる。

【００４７】[Ｇ法]また、一般式(Ｉ−１)は、前記Ａ法
と同様にして化合物(VI)を製し、得られた化合物が一般
式(VI−１)：

【化５６】 (式中、Ｒ⁷¹はハロゲン原子または式： −ＳＲ⁹ で表される基を表し、Ｒ⁹は前記と同一意味を有し、他
の記号は前記と同一意味を有する)である場合には、更
に、(ａ)Ｒ⁷¹がハロゲン原子である場合は、前記化合物
(４)を作用させ、(ｂ)また、Ｒ⁷¹が基：−ＳＲ⁹、即
ち、一般式(VI−２)：

【化５７】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物である場合は、得られた化合物を酸化して、一般式(X
II)：

【化５８】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、更に化合物(４)を作用させ、一般式(XIII)：

【化５９】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とした後、前記化合物(３)を作用させ、一般式(XI
V)：

【化６０】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とした後、閉環させることにより製することができ
る。

【００４８】上記[Ａ法]〜[Ｇ法]は以下のようにして実
施することができる。 [Ａ法]化合物(II)と化合物(１)との反応は、脱酸剤の存
在下または非存在下、溶媒中で実施することができる。
脱酸剤としては、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジ
ン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を好
適に用いることができる。溶媒としては、ジメチルスル
ホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ジメトキシエタン、キシレン、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド等の該反応を阻害しない溶媒
をいずれも好適に用いることができる。本反応は、−１
０℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ０℃〜室温で好適に
進行する。

【００４９】化合物(III)を還元して化合物(IV)に導く
反応は、還元剤の存在下、適当な溶媒中で実施すること
ができる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウ
ムの如き水素化アルミニウムアルカリ金属、水素化ホウ
素リチウムの如き水素化ホウ素アルカリ金属等を好適に
用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタ
ン等の該反応を阻害しない溶媒等を好適に用いることが
できる。本反応は、−７８℃〜用いる溶媒の沸点、とり
わけ、−１０℃〜室温で好適に進行する。

【００５０】化合物(IV)を酸化して化合物(Ｖ)に導く反
応は、酸化剤の存在下、溶媒中で実施することができ
る。酸化剤としては、アルコールを対応するカルボニル
化合物ヘ誘導できるものであれば特に制限はないが、例
えば二酸化マンガン、過マンガン酸バリウム、過マンガ
ン酸カリウム、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−
１,４−ベンゾキノン、ピリジニウムクロロクロメイ
ト、ピリジニウムジクロメイト等を好適に用いることが
できる。溶媒としては、クロロホルム、トルエン、酢酸
エチル、１,２−ジクロロエタン、塩化メチレン、テト
ラヒドロフラン等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用い
ることができる。本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ
室温〜７０℃で好適に進行する。

【００５１】化合物(Ｖ)に化合物(２)の金属塩を反応さ
せて化合物(VI)に導く反応は、適当な溶媒中で実施する
ことができる。化合物(２)の金属塩としては、リチウム
塩等を好適に用いることが出来る。溶媒としては、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメ
トキシエタン等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いる
ことができる。本反応は、−７８℃〜室温で好適に進行
する。

【００５２】化合物(VI)に化合物(３)を反応させて化合
物(VII)に導く反応は、塩基の存在下適当な溶媒中で行
われる。塩基としては水素化ナトリウム、カリウムtert
−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムアミ
ド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等
が挙げられ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、メタノ
ール、エタノール、ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエー
テル、ジメトキシエタン、ジオキサン、トルエン等の該
反応を阻害しない溶媒を用いることが出来る。本反応は
−７８℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ−１０℃〜６０
℃で好適に行われる。

【００５３】化合物(VII)の閉環反応は、塩基触媒の存
在下適当な溶媒中で行われる。塩基触媒としては水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert
−ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒
としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド等の該反応を阻害しない溶媒を用いることが出来
る。本反応は０℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ室温〜
１００℃で好適に行われる。

【００５４】化合物(VIII−２)を酸化して化合物(IX)に
導く反応は、酸化剤の存在下適当な溶媒中で実施するこ
とが出来る。酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、
過酢酸等の過酸類、二酸化マンガン、過ヨウ素酸ナトリ
ウム、過酸化水素、四酸化二窒素、ハロゲン、ヒドロペ
ルオキシド、酢酸ヨードベンゼン、次亜塩素酸ｔ−ブチ
ル、塩化スルフリル、パーオキシモノ硫酸カリウム等の
無機酸化剤を好適に用いることが出来る。溶媒として
は、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロメタン、酢
酸等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることが出来
る。本反応は、−７８℃〜５０℃、とりわけ、−１０℃
〜１０℃で好適に進行する。

【００５５】化合物(VIII−１)または化合物(IX)に化合
物(４)を反応させて化合物(Ｉ−１)を得る反応は、脱酸
剤の存在下または非存在下、溶媒中で実施することが出
来る。脱酸剤としては、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピ
リジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等
を好適に用いることができる。化合物(４)の塩として
は、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩を好
適に用いることが出来る。溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン、ジメチルスルホキシド等の該反応を阻害しない溶
媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、０
℃〜１５０℃、とりわけ室温〜６０℃で好適に進行す
る。

【００５６】[Ｂ法]化合物(II)にアンモニアを反応させ
て、化合物(III')を製する方法は、前記Ａ法における化
合物(II)と化合物(１)との反応と同様にして行われる。

【００５７】化合物(III')を還元して化合物(IV')を得
る反応は、上記Ａ法における化合物(III)を還元して化
合物(IV)を得る反応と同様に行うことができる。化合物
(IV')を酸化して化合物(Ｖ')を得る反応は、上記化合物
(IV)を酸化して化合物(Ｖ)を得る反応と同様に行うこと
ができる。化合物(Ｖ')に化合物(２)を反応させる工程
およびさらに化合物(３)を反応させて化合物(VII')を得
る工程も、前記Ａ法における化合物(Ｖ)と化合物(２)と
の反応および化合物(ＶＩ)と化合物(３)との反応と同様
にして行うことができる。また化合物(VII')を閉環して
化合物(VIII−３)に導く反応も前記化合物(VII)を閉環
して化合物(VIII−１)に導く反応と同様にして行うこと
ができる。

【００５８】化合物(VIII−３)に化合物(５)を反応させ
る工程は、脱酸剤の存在下適当な溶媒中で実施すること
が出来る。脱酸剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキ
シド等が挙げられる。溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等の該反応を阻害しない溶媒を用いることができ
る。本反応は、−１０℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ
室温〜６０℃で好適に進行する。

【００５９】上記反応生成物のうち、Ｒ⁶が−ＳＲ⁹であ
る場合の酸化処理は、前記Ａ法における化合物(VIII−
２)を酸化して化合物(IX)を得る方法と同様にして行う
ことができ、さらに上記化合物(VIII−３)と化合物(５)
の生成物またはその酸化処理した生成物(IX)に化合物
(４)を反応させて化合物(I−１)を得る工程は、前記Ａ
法における化合物(VIII−１)または化合物(IX)に化合物
(４)を反応させて化合物(Ｉ−１)を得る反応と同様にし
て行われる。

【００６０】[Ｃ法]化合物(VI)にマロン酸ジ低級アルキ
ルエステルまたはマロン酸を作用させる反応は、塩基の
存在下適当な溶媒中で実施できる。触媒量の酸の添加に
よりさらに反応は促進される。塩基としては、ピペリジ
ン、ピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等の
有機塩基あるいはナトリウムメトキシドのような無機塩
基、添加する触媒量の酸としては、塩酸、酢酸、安息香
酸、四塩化チタン等が挙げられる。溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、アセトニト
リル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、四塩化
炭素等の該反応を阻害しない溶媒を用いることが出来
る。本反応は、−５０℃〜２００℃、とりわけ０℃〜用
いる溶媒の沸点で好適に進行する。引き続いて閉環させ
て化合物(VIII−４)に導く反応は、そのまま５０℃〜用
いる溶媒の沸点で好適に進行する。

【００６１】上記生成物の酸化は前記Ａ法における化合
物(VIII−２)を酸化して化合物(IX)に導く反応と同様に
して行われ、また、上記化合物(VI)とマロン酸等との反
応生成物またはその酸化生成物に化合物(４)を反応させ
て化合物(Ｉ−２)を得る方法は、前記Ａ法における化合
物(VIII−１)または化合物(IX)に化合物(４)を反応させ
て化合物(Ｉ−１)を得る方法と同様にして行われる。

【００６２】[Ｄ法]化合物(Ｖ)と化合物(６)との反応
は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒として
は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル等を好適に用いることができる。本反応は、−７８℃
〜６０℃、とりわけ、−７８℃〜室温で好適に進行す
る。ついで、その生成物を酸化して化合物(Ｘ)に導く反
応は、酸化剤の存在下、溶媒中で実施することができ
る。酸化剤としては、アルコールを対応するカルボニル
化合物ヘ誘導できるものであれば特に制限はないが、例
えば二酸化マンガン、過マンガン酸バリウム、過マンガ
ン酸カリウム、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−
１,４−ベンゾキノン、ピリジニウムクロロクロメイ
ト、ピリジニウムジクロメイト等を好適に用いることが
できる。溶媒としては、クロロホルム、トルエン、酢酸
エチル、１,２−ジクロロエタン、塩化メチレン、テト
ラヒドロフラン等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用い
ることができる。本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ
室温〜７０℃で好適に進行する。

【００６３】化合物(Ｘ)と化合物(７)との反応は、塩基
の存在下もしくは非存在下、適当な溶媒中で実施するこ
とが出来る。塩基としては、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機
塩基等を好適に用いることが出来る。溶媒としては、エ
タノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等
をいずれも好適に用いることが出来る。本反応は、０〜
１５０℃、とりわけ室温〜６０℃で好適に進行する。

【００６４】化合物(XI)と化合物(８)との反応は、塩基
の存在下適当な溶媒中で実施することが出来る。また、
化合物(８)の脱離基Ｌとしては、トリアルキルシリル
基、トリアルキルあるいはトリアリールホスホニル基が
挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化リチウ
ム、トリエチルアミン、カリウムヘキサメチルシラジ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロ
ヘキシルアミド等が挙げられる。溶媒としてはテトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、メタノ
ール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロエチレンジアミン等の該反
応を阻害しない溶媒を用いることが出来る。本反応は、
−１００℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ−７８℃〜３
０℃で好適に進行する。

【００６５】[Ｅ法]Ｒ³が水素原子である化合物(VII)ま
たは(VII')に、化合物(２)の金属化合物を作用させて閉
環する反応は、適当な溶媒中で実施することができる。
化合物(２)の金属化合物としては、例えば、化合物(２)
の金属塩とシアン化銅から調製される化合物が挙げられ
る。溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、トルエン、ベンゼン、エタノール等の該反応
を阻害しない溶媒を適宜用いることが出来る。本反応
は、−１００℃〜５０℃、望ましくは−８０℃〜室温で
好適に進行する。得られる化合物の酸化反応は、酸化剤
の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。酸化
剤としては、二酸化マンガン、２,２−ジクロロ−５,６
−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、クロラニル、二酸化セ
レン、酸素(空気)などを好適に用いることが出来る。溶
媒としては、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリ
ル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｐ−シノン、キシ
レン、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ニトロベンゼン、ピリジン、酢酸等の該反応を
阻害しない溶媒を適宜用いることが出来る。本反応は−
２０℃〜用いる溶媒の沸点、望ましくは室温〜１００℃
で好適に進行する。

【００６６】[Ｆ法]化合物(Ｉ−１)(式中、Ｒ²および／
またはＲ³が水素原子である化合物)に、化合物(２)の金
属化合物を作用させる反応、および得られる化合物の酸
化反応は、前記Ｅ法における化合物(２)の金属化合物を
作用させる反応、および得られる化合物の酸化反応と同
様にして行うことが出来る。

【００６７】[Ｇ法]化合物(VI−１)に化合物(４)を作用
させる工程は、前記Ａ法における、化合物(VIII−１)に
化合物(４)を作用させる工程と同様にして行うことがで
きる。化合物(VI−２)を酸化する工程は、前記Ａ法にお
ける、前記化合物(VIII−２)を酸化する工程と同様にし
て行うことができる。化合物(XII)に化合物(４)を作用
させる工程は、前記Ａ法における、化合物(IX)に化合物
(４)を作用させる工程と同様にして行うことができる。
化合物(XIII)に化合物(３)を作用させる工程は、前記Ａ
法における、化合物(VI)に化合物(３)を作用させる工程
と同様にして行うことができる。化合物(XIV)を閉環さ
せる工程は、化合物(VII)を閉環させる工程と同様にし
て行うことができる。

【００６８】かくして得られる化合物(Ｉ)は、所望によ
り、その薬理的に許容し得る塩とすることができる。な
お、出発化合物(II)中、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ⁶が基
−ＳＲ⁹である化合物は、例えば、ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカルソサイエティ、３５０頁、６５
巻、１９４３年に記載されている方法に準じて製造する
ことができる。またＲ⁶が置換されていてもよい含窒素
複素環式基、置換されていてもよいアミノ基または置換
されていてもよい低級アルコキシ基である一般式(II)の
化合物は、Ｒ⁶がハロゲン原子である化合物(II)と化合
物(４)を反応させることにより製することができる。さ
らに、Ｒ²が低級アルキル基である化合物(II)は、ジャ
スタス・リービッヒ・アンナーレン・デル・ケミー(Jus
tus Leibigs Annalen derChemie)、(１９７３)、(５−
６)、１０２５−１０３５、あるいはＤＥ２０６４０９
６に記載されている方法に準じて製造することが出来
る。

【００６９】

【実施例】上記例示の各方法で合成される本発明化合物
(Ｉ)の具体例(実施例)を下記に示すが、これにより本発
明が限定されるものではない。

【００７０】実施例１ (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−
ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン
の合成

【化６１】

【００７１】(１)２−メチルチオ−４−クロロ−５−エ
トキシカルボニルピリミジン２５.３３ｇのＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド８５ｍｌ溶液に、氷冷下３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミン１９.６２ｇのＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１５ｍｌの溶液及びトリエチルアミン
１６.７ｍｌを加える。室温下２０分攪拌後、３−クロ
ロ−４−メトキシベンジルアミン９４０ｍｇを加え１５
分攪拌後、さらに該アミン９４０ｍｇを加え１５分攪拌
する。反応混合物を氷水−クエン酸混合物に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶液、水、食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減
圧下留去し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、２−メチル
チオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)
−５−エトキシカルボニルピリミジン３８.３４ｇを得
る。融点：８６℃。

【００７２】(２)水素化リチウムアルミニウム４.１５
ｇのテトラヒドロフラン１５０ｍｌ懸濁液に２−メチル
チオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)
−５−エトキシカルボニルピリミジン３８.３２ｇのテ
トラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を氷冷下５〜１０℃で
１時間かけて加える。添加完了後、氷浴を除き、反応混
合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物に水４.１５
ｍｌを氷冷下で加え、ついで３Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液４.１５ｍｌを加える。水４.１５ｍｌを３回混合物に
加え、室温で１時間攪拌する。反応混合物を硫酸マグネ
シウムで処理したのち析出した固体を濾別し、固体をテ
トラヒドロフランで洗浄する。濾液と洗液を合せた後減
圧下濃縮し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルでトリ
チュレーションする。得られた結晶を濾取し、イソプロ
ピルエーテルで充分洗浄して淡黄色結晶性粉末の２−メ
チルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルア
ミノ)−５−ヒドロキシメチルピリミジンを得る。第１回生成；収量：２５.１０ｇ、融点：１６２−１６
３℃ 第２回生成；収量：２.３２ｇ、融点：１５９−１６０
℃ さらに、析出固体をイソプロピルエーテルで再度洗浄
し、濾液を減圧下濃縮し無色結晶物を得る。得られた固
体をイソプロピルエーテルに懸濁し、濾過し、ついで沈
澱物をイソプロピルエーテルとヘキサンで充分に洗浄し
て、４.２６ｇの無色結晶２−メチルチオ−４−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ヒドロキシ
メチルピリミジンを得る。融点：１６１−１６２℃。

【００７３】(３)上記(２)で得られる２−メチルチオ−
４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
ヒドロキシメチルピリミジン２５.１０ｇのクロロホル
ム１５０ｍｌ懸濁液に二酸化マンガン粉末３７.６ｇを
加え、反応混合物を室温で１日激しく攪拌する。さらに
二酸化マンガン粉末１２.６ｇ(原料化合物の０.５倍量)
で処理し、３晩攪拌する。不溶物をすばやくセライト濾
過して除き、濾液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−
イソプロピルエーテルに懸濁する。沈澱物を濾過し、イ
ソプロピルエーテルとヘキサンで順次洗浄して無色結晶
状の２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシ
ベンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジン２２.４３ｇ
を得る。融点：１２４−１２５℃。

【００７４】(４)２−メチルチオ−４−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジ
ン２.０５７ｇのクロロホルム２０ｍｌ溶液をｍ−クロ
ロ過安息香酸(８０％)１.４６８ｇで０℃で３０分間処
理する。その反応混合物にＬ−プロリノール０.９０１
ｇ、ついでトリエチルアミン１.３３ｍｌを加え、０℃
で１時間反応させる。その反応混合物を室温まで昇温
し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、沈澱物をシリカプラグで濾過して除く。濾液を減
圧下濃縮して、無色アモルファス状の(Ｓ)−２−(２−
ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロ
ロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ホルミルピリ
ミジン１.９９９０ｇを得る。ＭＳ(m/z)：３７７(Ｍ
Ｈ⁺)。

【００７５】(５)ジエチルホスフォノ酢酸メチルエステ
ル(０.０８４ｇ)の無水テトラヒドロフラン(２.０ｍｌ)
溶液を水素化ナトリウム(６０％油状懸濁物、９.９ｍ
ｇ)で０℃下３０分間処理する。水素ガスが素早く発生
し透明な溶液を得る。この溶液に(Ｓ)−２−(２−ヒド
ロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジ
ン(アルデヒド体、０.１００ｇ)をテトラヒドロフラン
中で加え、混合物を室温で２時間攪拌する。飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層
を分離し、水および飽和食塩水で洗浄する。プレパラテ
ィブＴＬＣ(溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精
製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルでトリチュ
レーションして淡黄色固体の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキ
シメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−(メトキシカルボニルビ
ニル)ピリミジン(１５.３ｍｇ)を得る。融点：１６３〜
１６４℃。ＩＲ(nujol)：３３８０、１７０７、１５９
７、１５５６、１５００、１４６３、１１９３、１１７
４ｃｍ^-1。ＭＳ(m/z)：４３３(ＭＨ⁺、base peak)、４
０１。

【００７６】(６)上記(５)で得た化合物(４５.０ｍ
ｇ)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(０.３１ｍｌ)および
メタノール(２ｍｌ)の混合物を室温下一晩攪拌し、５時
間還流する。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルで
洗浄する。水層をクエン酸で酸性とし、塩化ナトリウム
(固体状)を水層に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥、濾過し、真空濃縮する。得られる残渣をプレ
パラティブＴＬＣ(溶媒；クロロホルム：メタノール＝
５：１)で精製し、濃縮し、ジイソプロピルエーテルと
酢酸エチルでトリチュレーションして、無色固体の(Ｓ)
−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−８
−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒ
ドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(８.
８ｍｇ)を得る。融点：１４２〜１４３℃。ＭＳ(m/z)：
４０１(ＭＨ⁺、base peak)。

【００７７】実施例２２−(２−ピリジルメトキシ)−５−(３−クロロ−４−
メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピ
リド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成

【化６２】

【００７８】(１)水素化ナトリウム(６０％油状懸濁
物、０.５５６ｇ)の無水テトラヒドロフラン(６０ｍｌ)
懸濁液をジメチルホスフォノ酢酸メチルエステル(２.２
５ｍｌ)で０℃下処理する。沈殿した無色塩にテトラヒ
ドロフラン(２０ｍｌ)を加え、０℃で３０分間攪拌す
る。上記実施例１の(２)で得られた２−メチルチオ−４
−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ホ
ルミルピリミジン(３.０００ｇ)を一度に加え、テトラ
ヒドロフラン(１０ｍｌ)を加えて沈殿した塩を溶解す
る。アルデヒド化合物の添加により無色反応混合物は黄
色に変化する。酢酸エチルと水を反応混合物に加え、有
機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、ついでクロ
ロホルム単独)で精製して淡黄色固体の２−メチルチオ
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−(メトキシカルボニルビニル)ピリミジン(２.８２７
ｇ)を得る。融点：１４４〜１４４.５℃。

【００７９】(２)上記(１)で得られた化合物(２.８２７
ｇ)を水素化ナトリウム(３５ｍｇ)を含有するメタノー
ル(５０ｍｌ)で１.５時間還流下処理する。反応混合物
を冷却し、沈殿物を濾取し、得られた結晶物をメタノー
ル、ついでジイソプロピルエーテルで洗浄して、無色微
細粉末状の２−メチルチオ−８−(３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミノ)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ
−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(２.４９０ｇ)を得る。
融点：１８９〜１９０℃。ＭＳ(m/z)：５３０(ＭＨ⁺、b
ase peak)。ＩＲ(nujol)：１７３５、１６９４、１５８
３、１５５３、１５０３、１４３９、１２６０、１１４
３、１０２８ｃｍ^-1。 (３)上記(２)で得た化合物(０.５００ｇ)、ｍ−クロロ
過安息香酸(０.３１１ｇ)およびクロロホルム(７ｍｌ)
の混合物を室温下５分間反応させる。溶媒を減圧除去
し、残渣を酢酸エチルに溶解する。沈殿物を洗浄し、ク
ロロホルムに溶解する。クロロホルム溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空濃縮する。残渣を酢酸エチルでトリチ
ュレーションして、褐色固体の２−メチルスルホニル−
８−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−７,
８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミ
ジン(０.５２０ｇ)を得る。融点：２１２〜２１４℃。
ＩＲ(nujol)：１６７３、１５５７、１５０４、１４５
５、１３６２、１２９２、１２５７、１１４２、１０７
１、８００ｃｍ^-1。ＭＳ(m/z)：３６４(ＭＨ⁺、base pe
ak)、３３２(ＭＨ⁺−３２)。

【００８０】(４)２−ピリジンメタノール(５４ｍｇ)の
テトラヒドロフラン(３ｍｌ)溶液を水素化ナトリウム
(１９.８ｍｇ)で室温下１時間処理する。得られるナト
リウム塩懸濁液に上記(３)で得た化合物(１５０ｍｇ)を
一度に加える。混合物を室温下２時間攪拌する。飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を
分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色
油状物を得、これを酢酸エチル：ジイソプロピルエーテ
ルで再結晶して所望の２−(２−ピリジルメトキシ)−８
−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−７,８
−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジ
ン(７８.８ｍｇ)を得る。融点：１３０〜１３１℃。Ｉ
Ｒ(nujol)：１６６５、１５８４、１５０５、１２６
５、１０４０、８０３ｃｍ^-1。ＭＳ(m/z)：４０９(ＭＨ
⁺、base peak)。

【００８１】実施例３ (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−８−Ｎ−メチル−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピ
リド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成

【化６３】

【００８２】(１)２−メチルチオ−４−クロロ−５−エ
トキシカルボニルピリミジン(１０.０ｇ)のテトラヒド
ロフラン(１５０ｍｌ)溶液に２８％アンモニア水(３０
ｍｌ)を加え乳濁液を得る。これにメタノール(約２０ｍ
ｌ)を加えて透明な溶液とし、これを室温下一晩攪拌す
る。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで抽出する。
有機層を水(２回)と食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空濃縮して無色固体を得る。これを酢酸
エチル(高温、約１００ｍｌ)で再結晶して無色プリズム
晶の２−メチルチオ−５−エトキシカルボニル−４−ア
ミノピリミジン(７.００ｇ)を得る。融点：１３１〜１
３２℃。ＭＳ(m/z)：２１４(ＭＨ⁺)。ＩＲ(nujol)：３
４１２、３２６９、３１３３、１６９３、１６３０、１
５６７、１３６７、１３１１、１２０６、１０９６ｃｍ
^-1。

【００８３】(２)水素化リチウムアルミニウム(６６４
ｍｇ)のテトラヒドロフラン(３５ｍｌ)懸濁液に上記
(１)で得た化合物(３.５５ｇ)のテトラヒドロフラン(３
５ｍｌ)溶液を氷浴上で３０分かけて滴下する。反応液
全体をさらに３０分間攪拌する。反応液中に水(０.６６
ｍｌ)、ついで３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(０.６６ｍ
ｌ)を加え、ゲル様の灰色懸濁液を得る。しばらく攪拌
後、水(３×０.６６ｍｌ＝２ｍｌ)で再び処理し、２時
間攪拌する。混合物を硫酸マグネシウムベッドで濾過
し、沈殿物をテトラヒドロフランで充分に洗浄し、集め
た濾液を真空濃縮して無色固体を得る。この固体を酢酸
エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁し、
生じた結晶を濾別し、ジイソプロピルエーテルとヘキサ
ンで充分に洗浄して、無色結晶性粉末の２−メチルチオ
−５−ヒドロキシメチル−４−アミノピリミジン(２.５
６ｇ)を得る。融点：１２９℃。ＭＳ(m/z)：１７２(Ｍ
Ｈ⁺)、１５４(−Ｈ₂Ｏ)。ＩＲ(nujol)：３４３８、３２
８９、３１３４、１６３７、１５４７、１５２４、１４
８０、１４６６、１３５６、１２６７ｃｍ^-1。

【００８４】(３)上記(２)で得た化合物(２.５２ｇ)の
クロロホルム(７０ｍｌ)懸濁液に出発物質の３倍量の二
酸化マンガン粉末(７.５６ｇ)を加え、混合物を室温下
一晩激しく攪拌する。不溶物を濾過して除き、濾液を真
空濃縮して無色固体を得る。これは有機溶媒に非常に難
溶性である。得られた固体をクロロホルムとメタノール
の混液で再結晶し、クロロホルム−ジイソプロピルエー
テル−ヘキサンの混合溶媒でトリチュレーションし、ジ
イソプロピルエーテルとヘキサンで洗浄して、無色粉末
状の２−メチルチオ−５−ホルミル−４−アミノピリミ
ジン(１.７５ｇ)を得る。融点：１８６〜１８７℃。Ｍ
Ｓ(m/z)：１７０(ＭＨ⁺)。ＩＲ(nujol)：３４０６、３
２８９、３１７７、１６６７、１６３１、１６１６、１
５８５、１５２９、１３８７、１１８０、７８１ｃ
ｍ^-1。

【００８５】(４)水素化ナトリウム(６０％油状懸濁
物、１３０ｍｇ)の無水テトラヒドロフラン(１５ｍｌ)
懸濁液にトリメチルホスフォノ酢酸(５２６μｌ)を氷浴
上で加える。添加中不溶性塩が析出してくる。反応混合
物を同温度で３０分間攪拌する。上記(３)で得た化合物
(５００ｍｇ)の粉末を懸濁液中に氷浴上で一度で加え
る。氷浴を除き、不均一な混合物を激しく攪拌して数分
後には透明な溶液を得る。酢酸エチルと水を室温下で加
え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥、ついで真空濃縮して無色固体を得る。これを酢
酸エチルとジイソプロピルエーテル混液に懸濁し、濾過
し、ついでジイソプロピルエーテルとヘキサンで洗浄し
てわずかに黄色の結晶性粉末の２−メチルチオ−５−
(メトキシカルボニルビニル)−４−アミノピリミジン
(６１９ｍｇ)を得る。融点：１９２〜１９６℃。ＭＳ(m
/z)：２２６(ＭＨ⁺)。ＩＲ(nujol)：３４４６、３３０
２、１７０６、１６４４、１６２４、１５７３、１３８
１、１３２９、１１６７ｃｍ^-1。

【００８６】(５)上記(４)で得た化合物(６１０ｍｇ)の
メタノール(１２ｍｌ)懸濁液に水素化ナトリウム(６０
％、１３０ｍｇ)を加え１時間還流した。反応液に２Ｎ
塩酸水溶液を加えて中和し、混合物を水で希釈し、沈殿
した固体を集め、水、エーテルおよびヘキサンで洗浄し
て、２−メチルチオ−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−
ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(４８１ｍｇ)を粉末状で
得る。融点：２７０〜２７１℃。ＭＳ(m/z)：１９４(Ｍ
Ｈ⁺)。ＩＲ(nujol)：１６７２、１６０８、１５９７、
１５２５、１４６０、１３８３、１１６７ｃｍ^-1。

【００８７】(６)上記(５)で得た化合物(１０３ｍｇ)の
無水ジメチルホルムアミド(３ｍｌ)懸濁液にヨードメチ
ル(３７μｌ)を氷浴上でマイクロシリンジで加え、つい
で炭酸カリウム粉末(８１ｍｇ)を一度に加える。反応混
合物を０℃で３０分間攪拌し、ついで室温で３０分間攪
拌する。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで
抽出し、有機層を水と食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウ
ムで乾燥、真空濃縮して無色固体を得る。得られた粗生
成物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテル混合溶媒で
懸濁し、固体を濾過して集め、ジイソプロピルエーテル
とヘキサン混液で洗浄して、無色粉末状の２−メチルチ
オ−８−Ｎ−メチル−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−
ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(８２ｍｇ)を得る。融
点：１９２〜１９３℃。ＭＳ(m/z)：２０８(ＭＨ⁺)。Ｉ
Ｒ(nujol)：１６７７、１５６９、１４５９、１３６
９、１１７３ｃｍ^-1。

【００８８】(７)上記(６)で得た化合物(７０ｍｇ)のク
ロロホルム(１.５ｍｌ)溶液にｍ−クロロ過安息香酸(７
０％、９２ｍｇ)を氷浴上で一度に加え、混合物を２０
分間攪拌する。Ｌ−プロリノール(３８ｍｇ)とトリエチ
ルアミン(１０３ｍｇ)のクロロホルム(０.５ｍｌ)混合
液を反応混合物と反応させ、室温下３時間攪拌する。水
を加え、さらに炭酸カリウムを加え、有機層を分離し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して黄色油状物と白
色固体の混合物(粗、１０６ｍｇ)を得る。残渣を酢酸エ
チルとジイソプロピルエーテル混液に懸濁し、わずかに
黄色の固体を濾別し、ジイソプロピルエーテルとヘキサ
ン混液で充分に洗浄して、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシ
メチル−１−ピロリジニル)−８−Ｎ−メチル−７,８−
ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン
(６５ｍｇ)を得る。融点：１４３〜１４４℃。ＭＳ(m/
z)：２６１(ＭＨ⁺)。ＩＲ(nujol)：３３３６、３２７
５、１６４７、１６１１、１５７４、１５１７、１４６
３、１４１３、１３４１、１０４９ｃｍ^-1。

【００８９】実施例４ (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−６−(メトキシカルボニル)−８−(３−クロロ−４−
メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピ
リド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成

【化６４】 (１)２−メチルチオ−５−ホルミル−４−(３−クロロ
−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(０.７００
０ｇ)、マロン酸ジメチル(７ｍｌ)、ピペリジン(２１４
μｌ)および酢酸(２４８μｌ)の混合物を室温で１週間
攪拌し、ついで１２０℃で４時間攪拌する。反応混合物
を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過する。濾液を真空濃縮し、残渣をジイソプロピ
ルエーテルと酢酸エチルでトリチュレーションして、黄
色粉末状の２−メチルチオ−８−(３−クロロ−４−メ
トキシベンジル)−６−(メトキシカルボニル)−７,８−
ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン
(０.６８１９ｇ)を得る。融点：１９１〜１９３℃。Ｉ
Ｒ(nujol)：１７４９、１６９８、１６７２、１６１
３、１５７８、１５２９、１５０３、１４１３、１３６
４、１３３１、１２８９、１２５９、１１７９、８００
ｃｍ^-1。ＭＳ(m/z)：４０６(ＭＨ⁺、base peak)。

【００９０】(２)上記(１)で得た化合物(０.８４６ｇ)
のクロロホルム(８ｍｌ)溶液を攪拌下ｍ−クロロ過安息
香酸(７０％、０.５１３ｇ)で室温下３０分間処理す
る。混合物にトリエチルアミン(０.４３５ｍｌ)とＬ−
プロリノール(０.２３２ｇ)を加え三晩攪拌する。反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；クロ
ロホルム：酢酸エチル＝６：１→酢酸エチル単独)で精
製して黄色粉末を得、これを酢酸エチルとジイソプロピ
ルエーテルの混液にてトリチュレーションして黄色粉末
状の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジ
ニル)−６−メトキシカルボニル−８−(３−クロロ−４
−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−
ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(２１.５ｍｇ)を得る。融
点：１７５〜１７６℃。

【００９１】実施例５ (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−６−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジ
ル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−
ｄ]ピリミジンの合成

【化６５】 (１)２−メチルチオ−５−ホルミル−４−(３−クロロ
−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(０.２００
０ｇ)、２−ホスフォノプロピオン酸トリエチルエステ
ル(０.４４１ｇ)、水素化ナトリウム(６０％油状懸濁
物、７４.１ｍｇ)および無水テトラヒドロフラン(５ｍ
ｌ)の混合物を室温下１時間攪拌する。溶媒を真空除去
し、残渣をさらに精製することなく次の工程に用いる。
上記で得られた残渣のクロロホルム(５ｍｌ)溶液をｍ−
クロロ過安息香酸(７０％、１６８ｍｇ)で室温下１５分
間処理する。混合物にＬ−プロリノール(６９ｍｇ)とト
リエチルアミン(１７２μｌ)を加え、室温下一晩攪拌す
る。シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒；クロロホル
ム：酢酸エチル＝１：１)で精製して、無色油状の２−
メチルスルフィニル−５−(２−エトキシカルボニル−
１−プロペニル)−６−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)ピリジン(約０.２０ｇ)を得る。この２−メ
チルスルフィニル−５−(２−エトキシカルボニル−１
−プロペニル)−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジ
ルアミノ)ピリジン(０.２０ｇ)、Ｌ−プロリノール(６
９ｍｇ)、トリエチルアミン(１７２μｌ)およびクロロ
ホルム(５ｍｌ)を６時間還流する。シリカゲルクロマト
グラフィーで精製して(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチ
ル−１−ピロリジニル)−５−(２−エトキシカルボニル
−１−プロペニル)−６−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)ピリミジン(約２００ｍｇ)を得る。

【００９２】(２)上記(１)で得た化合物(約２００ｍ
ｇ)、水素化ナトリウム(６０％油状懸濁物、１７.４ｍ
ｇ)およびメタノール(２ｍｌ)の混合物を６時間還流す
る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで未反応の出
発物質を回収する。クロロホルムに溶解した回収した出
発物質をシリカゲルと混合し、揮発物質を真空除去す
る。残渣を２４時間放置する。生成物をクロロホルム：
メタノール(１０：１)混液で洗浄して回収する。回収し
た出発物質をシリカゲル(メルク社製；６０ｇ)以外は上
記と同様に処理する。プレパラティブＴＬＣ(クロロホ
ルム：メタノール＝２０：１)で分離し、さらにプラパ
ラティブＴＬＣを２回繰り返してラクタム化合物の豊富
な画分を得、この画分から無色固体(部分的に結晶化)
(３０.７ｍｇ)の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル)−６−メチル−８−(３−クロロ−４−
メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピ
リド[２,３−ｄ]ピリミジンを得る。ＩＲ(film)：３３
８３、１６５３、１５８９、１５２０、１５０２、１４
５８、１４４６、１２５７、１０６３５、７９９、７５
１ｃｍ^-1。ＭＳ(m/z)：４１５(ＭＨ⁺、base peak)。

【００９３】実施例６ (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)−４−
メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−
７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリ
ミジンの合成

【化６６】 (１)ヨウ化銅(１３３ｍｇ)のジエチルエーテル(１.４ｍ
ｌ)懸濁液に１.１Ｍメチルリチウムジエチルエーテル
溶液(１.２７ｍｌ)を−１５℃〜−２０℃にて２０分か
けて滴下する。このとき反応液の色は黄色に変わり黄色
の懸濁液を得、これはメチルリチウムの添加に伴って無
色透明溶液に変化する。得られた溶液を１５分間攪拌
し、テトラヒドロフラン(２ｍｌ)を加え、２−メチルチ
オ−７−オキソ−８−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジル)−７,８−ヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(５
０.０ｍｇ)のテトラヒドロフラン(４ｍｌ)溶液を加え
る。反応混合物を攪拌しながら−２０℃からゆっくりと
室温まで４時間かけて昇温する。反応混合物を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加える。生
じた沈殿物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄す
る。濾液と洗浄液を集め飽和食塩水で洗浄する。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；クロロホルム：
酢酸エチル＝３：１)で精製し、トリチュレーションし
て明黄色粉末状の２−メチルチオ−４−メチル−８−
(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−３,４,７,８−
テトラヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミ
ジン(２６.０ｍｇ)を得る。融点：１８４〜１８６℃。
ＩＲ(nujol)：３１７２、１６３５、１５７２、１４６
６、１２９５、１２５３、１１６２、１０６６、８０９
ｃｍ^-1。ＭＳ(m/z)：３６４(ＭＨ⁺、base peak)。

【００９４】(２)上記(１)で得られる化合物(７０.０ｍ
ｇ)、二酸化マンガン(０.３５ｇ)およびクロロホルム
(５ｍｌ)の混合物を室温下３日間攪拌する。ついで、二
酸化マンガン(０.３５ｇ)を追加し、さらに一晩攪拌す
る。不溶物を濾過して除き、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して無色固体の２−メチルチオ−４−
メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−
７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリ
ミジン(３１.９ｍｇ)を得る。

【００９５】(３)上記(２)で得る化合物(３１.９ｍｇ)
のクロロホルム(３ｍｌ)溶液にｍ−クロロ過安息香酸
(１９.０ｍｇ)を加えて、室温で１５分間反応させ、そ
の反応混合液にＬ−プロリノール(８.６ｍｇ)、トリエ
チルアミン(２１.４μｌ)を加え、室温で３日間反応さ
せる。この反応液をヘキサン：酢酸エチル(１：１)で平
衡したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン：酢酸エチル(２：１)で溶出して無色油状物を
得、これをジイソプロピルエーテル−酢酸エチル混液で
結晶化して無色結晶性粉末の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキ
シメチル−１−ピロリジニル)−４−メチル−８−(３−
クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７
−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(２８.７ｍｇ)
を得る。融点：１５２〜１５３℃。ＩＲ(nujol)：３３
５５、１６５３、１６４０、１６００、１５７１、１５
２７、１５０３、１３４３、１２６２、１０４７、８２
６、７９９ｃｍ^-1。ＭＳ(m/z)：４１５(ＭＨ⁺、base pe
ak)。

【００９６】実施例７ (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)−５−
メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−
７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリ
ミジンの合成

【化６７】 (１)トリメチルホスフォノ酢酸(９４０μｌ)を水素化ナ
トリウム(６０％、２３２ｍｇ)のテトラヒドロフラン
(４５ｍｌ)懸濁液に０℃で加える。混合物を０℃で１時
間攪拌する(この間、無色塩が沈殿する)。混合液に２−
メチルチオ−５−ホルミル−４−(３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミノ)ピリミジン(１.５０ｇ)を一度に
加え、混合物を０℃で１時間攪拌する。酢酸エチルと水
を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル５０ｇ、溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝
３：１)で精製して無色結晶の２−メチルチオ−５−(メ
トキシカルボニルビニル)−４−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)ピリミジン(１.７４ｇ)を得る。融
点：１４１〜１４２.５℃。ＭＳ(FAB)：３８０(Ｍ
Ｈ⁺)。ＩＲ(nujol)：１７１４、１６２９ｃｍ^-1。

【００９７】(２)メチルリチウムの１.１Ｍジエチルエ
ーテル溶液(５.９８ｍｌ)をシアン化銅(２９４ｍｇ)の
ジエチルエーテル(２ｍｌ)の懸濁液に−７８℃で加え
る。混合物を０℃で１.５時間攪拌する(淡い黄色溶液に
変化する)。ついで、上記(１)で得られる化合物(２５０
ｍｇ)のテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)溶液を反応混合
物に−７８℃で滴下する。混合物を０℃まで加温し、０
℃でさらに１時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶
液とアンモニア水(１：１)混液を加え、混合物を酢酸エ
チルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル２５ｇ、溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)
で精製して淡褐色結晶の２−メチルチオ−５−メチル−
８−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５,
６,７,８−テトラヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−
ｄ]ピリミジン(１０７ｍｇ)を得る。融点：１１８〜１
２０.５℃。ＭＳ(APCI)：３９６(ＭＨ⁺＋ＣＨ₃ＯＨ)。

【００９８】(３)上記(２)で得られる化合物(８５ｍ
ｇ)、ｍ−クロロ過安息香酸(６３ｍｇ)およびクロロホ
ルム(３ｍｌ)の混合物を０℃で１時間攪拌する。Ｌ−プ
ロリノール(２８ｍｇ)およびトリエチルアミン(４８ｍ
ｇ)を加え、混合物を室温下３時間攪拌する。さらにＬ
−プロリノール(２４ｍｇ)を加え、室温下さらに１.５
時間、ついで６０℃で９時間攪拌する。プロリノール
(７２ｍｇ)をさらに追加し、混合物を６０℃で１.５日
間攪拌する。反応混合物に水を加え、有機層を食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを
濾過して除き、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル２０ｇ、溶媒；酢酸エチル)で
精製して無色アモルファスの(Ｓ)−２−(２−ヒドロキ
メチル−１−ピロリジニル)−５−メチル−８−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５,６,７,８−テ
トラヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジ
ン(７３ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４１７(ＭＨ ⁺)。Ｉ
Ｒ(nujol)：１６９３、１６０１、１５５１、１５０３
ｃｍ^-1。

【００９９】(４)上記(３)で得られる化合物を２,３−
ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンでジ
オキサン中、室温下３日間、ついで６０℃で１０時間処
理して、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロ
リジニル)−５−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキ
シベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド
[２,３−ｄ」ピリミジンを得る。融点：１５０〜１５３
℃。

【０１００】実施例８ (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−２−メチル−６−メトキシカルボニル−８−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−
オキソ−ピリド[２,３−ｄ」ピリミジンの合成

【化６８】 (１)２−メチルチオ−６−メトキシカルボニル−８−
(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒド
ロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(８６０
ｍｇ)、ｍ−クロロ過安息香酸(５７５ｍｇ)およびクロ
ロホルム(１６ｍｌ)の混合物を０℃で１時間攪拌する。
Ｌ−プロリノール(２３６ｍｇ)とトリエチルアミン(４
３０ｍｇ)を加え、０℃でさらに１時間攪拌する。炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムをを濾
過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル５０ｇ、溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝１：２→酢酸エチル)で精製して無色結晶の
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−６−メトキシカルボニル−５−(３−クロロ−４−メ
トキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリ
ド[２,３−ｄ]ピリミジン(６６７ｍｇ)を得る。融点：
１７４.５℃〜１７６℃。ＭＳ(FAB)：４５９(ＭＨ⁺)。
ＩＲ(nujol)：１６９５、１６１４、１５１０ｃｍ^-1。

【０１０１】(２)メチルリチウムの１.１Ｍジエチルエ
ーテル溶液(２.７３ｍｌ)をシアン化銅(１３４ｍｇ)の
ジエチルエーテル(１ｍｌ)懸濁液に−７８℃で滴下す
る。反応混合物を０℃で１時間攪拌する。次いで、上記
(１)で得られる化合物(１１５ｍｇ)のテトラヒドロフラ
ン(５ｍｌ)溶液を−７８℃で滴下し、混合物を徐々に０
℃まで加温し、０℃で１時間攪拌する。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液とアンモニア水の混合液(１：１)とクロロ
ホルムを加え、室温下１時間攪拌する。有機層を分離
し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸
ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空乾燥し、残渣を
カラムクロマトグラフィー(ＮＨ₂型２０ｇ、溶媒；ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１)で精製して無色アモルファ
スの(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジ
ニル)−５−メチル−６−メトキシカルボニル−８−(３
−クロロ−４−メトキシベンジル)−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン
(８４ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４７５(ＭＨ⁺)。ＩＲ
(nujol)：１７４１、１６９３、１６０３ｃｍ ^-1。

【０１０２】(３)上記(２)で得られる化合物(１０ｍ
ｇ)、２,２−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾ
キノン(５ｍｇ)およびジオキサン(２ｍｌ)の混合物を室
温下８時間攪拌する。２,２−ジクロロ−５,６−ジシア
ノ−ｐ−ベンゾキノン(１ｍｇ)を追加後、混合物をさら
に１５時間室温下攪拌する。２,２−ジクロロ−５,６−
ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン(６ｍｇ)をさらに添加後、
混合物を室温下１日間攪拌し、さらに６０℃で１日間攪
拌する。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィ
ー(ＮＨ型、２０ｇ、溶媒；酢酸エチル)で精製して無色
固体の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリ
ジニル)−５−メチル−６−メトキシカルボニル−８−
(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒド
ロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(３ｍ
ｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４７３(ＭＨ⁺)。ＩＲ(nujo
l)：１７３３、１６５３ｃｍ^-1。

【０１０３】実施例９ (Ｓ)−１−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７−
(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−１,２−
ジヒドロ−２−オキソ−１,６−ナフチリジンの合成

【化６９】

【０１０４】(１)水素化リチウムアルミニウム(８ｍｇ)
を３−エトキシカルボニル−４−(３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミノ)−６−クロロピリジン(３８ｍ
ｇ)のテトラヒドロフラン(３ｍｌ)溶液に０℃で少量ず
つ加え、混合物を０℃で３０分間攪拌する。アセトン、
次いで水を混合物に加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウム
を濾過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラテ
ィブＴＬＣ(溶媒；酢酸エチル)で精製して無色結晶の３
−ヒドロキシメチル−４−(３−クロロ−４−メトキシ
ベンジルアミノ)−６−クロロピリジン(３１ｍｇ)を得
る。

【０１０５】(２)上記(１)で得られる化合物(２５ｍ
ｇ)、二酸化マンガン(５０ｍｇ)およびクロロホルム(５
ｍｌ)の混合物を室温下８時間攪拌する。不溶物を濾過
して除き、濾液を真空濃縮して無色結晶の３−ホルミル
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−６
−クロロピリジン(２６ｍｇ)を得る。融点：１４６.５
〜１４８℃。ＭＳ(APCI)：３１１(ＭＨ⁺)。ＩＲ(nujo
l)：１６７７、１５９７、１５６６、１５０５ｃｍ^-1。

【０１０６】(３)水素化ナトリウム(６０％、６７ｍｇ)
をトリメチルホスフォノ酢酸(３０ｍｇ)のテトラヒドロ
フラン(１.５ｍｌ)溶液に０℃で加え、混合物を室温下
１時間攪拌する。得られた懸濁液に上記(２)で得られる
化合物(９２ｍｇ)を０℃で少量ずつ加え、混合物を０℃
で２時間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、
濾液を真空濃縮し、残渣を冷ジエチルエーテルでトリチ
ュレーションして、無色結晶の３−(メトキシカルボニ
ルビニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルア
ミノ)−６−クロロピリジン(３８ｍｇ)を得る。融点：
１７０〜１７１℃。ＭＳ(APCI)：３６７(ＭＨ⁺)。ＩＲ
(nujol)：１７０２、１６２８、１５９３ｃｍ^-1。

【０１０７】(４)上記(３)で得られる化合物(８０ｍｇ)
を水素化ナトリウム(６０％、４４ｍｇ)のメタノール
(５ｍｌ)溶液に室温下懸濁し、混合液を３０分間還流す
る。冷却後、沈殿物を濾取し、冷メタノールで洗浄し
て、１−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７−ク
ロロ−１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１,６−ナフチリ
ジン(６１ｍｇ)を得る。融点：２０８〜２０９.５℃。
ＭＳ(m/z)：３３５(ＭＨ⁺)。ＩＲ(neat)：１６６５、１
５７３ｃｍ^-1。

【０１０８】(５)上記(４)で得られる化合物(６０ｍ
ｇ)、Ｌ−プロリノール(９０ｍｇ)およびＮ−メチルピ
ロリドン(３ｍｌ)の混合物を１５０℃で１９時間攪拌す
る。冷却後、酢酸エチルと水を加え、有機層を水(３回)
と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナ
トリウムを濾去後、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ(溶媒；酢酸エチル)で精製して淡黄色結晶
の(Ｓ)−１−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７
−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−１,２
−ジヒドロ−２−オキソ−１,６−ナフチリジン(３７ｍ
ｇ)を得る。融点：１４８〜１５１℃。

【０１０９】(６)別法として、上記(２)で得られる３−
ホルミル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルア
ミノ)−６−クロロピリジン(４８ｍｇ)、Ｌ−プロリノ
ール(７８ｍｇ)およびＮＭＰ(２ｍｌ)の混合物を１００
℃で１日間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、有機層を
水(３回)と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮し、残渣
をプレパラティブＴＬＣ(溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝１０：１)で精製して淡黄色アモルファスの３−
ホルミル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−
６−(Ｓ)−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
ピリジン(３４ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：３７６(Ｍ
Ｈ⁺)。ＩＲ(neat)：１６４１、１６０８、１５６５、１
５０３ｃｍ^-1。得られる上記化合物を上記工程(３)およ
び(４)と同様の処理を行って標記目的化合物が得られ
る。

【０１１０】実施例１０ (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−
ジヒドロ−７−オキソ−１,８−ナフチリジンの合成

【化７０】

【０１１１】(１)２−クロロ−５−カルボキシ−６−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリジン
(１.２１ｇ)、塩化オキサリル(０.３９ｍｌ)、ジメチル
ホルムアミド(１滴)および塩化メチレン(３０ｍｌ)の混
合物を室温下１.５時間攪拌する。エタノール(１０ｍ
ｌ)を混合液に０℃で加え、混合物を室温で３０分間攪
拌する。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィ
ー(シリカゲル４０ｇ、溶媒；クロロホルム：ヘキサン
＝１：１)で精製して、２−クロロ−５−エトキシカル
ボニル−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)ピリジン(５４７ｍｇ)を得る。融点：１１２.５〜１
１４℃。

【０１１２】(２)水素化リチウムアルミニウム(４９ｍ
ｇ)を上記(１)で得られる化合物(２３１ｍｇ)のテトラ
ヒドロフラン(２３ｍｌ)の混合液に０℃で少量ずつ加
え、混合物を０℃で２時間攪拌する。水(０.０５ｍｌ)
と１０％水酸化ナトリウム水溶液(０.０７５ｍｌ)を０
℃で加え、室温下１時間攪拌する。不溶物を硫酸ナトリ
ウムで通して濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル２０ｇ、溶媒；ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：１)で精製して無色油状物の２
−クロロ−５−ヒドロキシメチル−６−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(２２９ｍｇ)を
得る。ＭＳ(m/z)：３１３(ＭＨ⁺)。ＩＲ(nujol)：１６
０７、１５７３、１５０４ｃｍ^-1。

【０１１３】(３)上記(２)で得られる化合物(１９６ｍ
ｇ)、二酸化マンガン(４００ｍｇ)およびクロロホルム
(２０ｍｌ)の混合物を室温下１日間攪拌する。不溶物を
濾過して除き、濾液を真空濃縮して暗黄色結晶の２−ク
ロロ−５−ホルミル−６−(３−クロロ−４−メトキシ
ベンジルアミノ)ピリジン(１８０ｍｇ)を得る。融点：
１３４.５〜１３８.５℃。ＭＳ(APCI)：３１１(Ｍ
Ｈ⁺)。ＩＲ(nujol)：１６６３、１５８９、１５７８、
１５０１ｃｍ^-1。

【０１１４】(４)水素化ナトリウム(６０％、１６ｍｇ)
と２−ホスフォノプロピオン酸トリメチルエステル(７
３ｍｇ)のテトラヒドロフラン(３ｍｌ)の混合物を０℃
で３０分間攪拌する。上記(３)で得られる化合物(１０
０ｍｇ)を加え、混合物を０℃で１時間攪拌する。酢酸
エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層
を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナ
トリウムを濾別し、濾液を真空濃縮し、粘稠な黄色油状
物を得る。この油状物を水素化ナトリウム(６４ｍｇ)の
メタノール(７ｍｌ)の混合物に０℃で溶解し、混合物を
４５分間還流する。溶媒を真空除去し、残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し
て、無色結晶の２−クロロ−８−(３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミノ)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ
−１,８−ナフチリジン(７６ｍｇ)を得る。融点：１５
１〜１５４.５℃。ＭＳ(APCI)：３３１(ＭＨ⁺)。

【０１１５】(５)上記(４)で得られる化合物(６９ｍ
ｇ)、Ｌ−プロリノール(１０４ｍｇ)およびＮＭＰ(３ｍ
ｌ)の混合物を１２０℃で１７時間攪拌する。酢酸エチ
ルと水を加え、有機層を水(３回)と食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾
液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ(１枚、
溶媒；酢酸エチル)で精製して淡黄色固体の(Ｓ)−２−
(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−８−(３
−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−７,８−ジヒ
ドロ−７−オキソ−１,８−ナフチリジン(２５ｍｇ)を
得る。融点：１３１〜１３４℃。ＭＳ(APCI)：４００
(ＭＨ⁺)。ＩＲ(nujol)：１６４５、１６０５、１５７８
ｃｍ^-1。

【０１１６】実施例１１ (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−５−(１−メチル−２−イミダゾリル)−８−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−
オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成

【化７１】

【０１１７】(１)２−メチルチオ−５−ヒドロキシメチ
ル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピ
リミジン(９.８ｇ)、二酸化マンガン(１９.６ｇ)および
クロロホルム(９８ｍｌ)の混合物を室温下２０時間攪拌
する。二酸化マンガンを濾去し、濾液を真空濃縮する。
残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションし
て無色結晶の２−メチルチオ−５−ホルミル−４−(３
−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン
(９.０９ｇ)を得る。融点：１２１.５〜１２４℃。ＭＳ
(APCI)：３２４(ＭＨ⁺)。ＩＲ(nujol)：１６７４、１５
８８、１５７７、１５０８ｃｍ^-1。

【０１１８】(２)ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサ
ン溶液(１.７３ｍｌ)を１−メチルイミダゾール(２４３
ｍｇ)のテトラヒドロフラン(６ｍｌ)溶液に−７８℃で
滴下し、混合物を−７８℃で２時間攪拌する。上記(１)
で得られる化合物(３００ｍｇ)のテトラヒドロフラン
(６ｍｌ)溶液を−７８℃で混合物に滴下し、混合物を−
７８℃で３０分間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、混合物を室温まで加温する。混合物をクロ
ロホルムで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を真空濃縮
し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションして
無色結晶の２−メチルチオ−５−(１−メチル−２−イ
ミダゾリルヒドロキシメチル)−６−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ))ピリミジン(３４８ｍｇ)を得
る。融点：１７９〜１８０.５℃。ＭＳ(APCI)：４０６
(ＭＨ⁺)。ＩＲ(nujol)：１５９３、１５７８ｃｍ^-1。

【０１１９】(３)上記(２)で得られる化合物(３４０ｍ
ｇ)、二酸化マンガン(６８０ｍｇ)およびクロロホルム
(１５ｍｌ)の混合物を室温下３日間攪拌する。不溶物を
濾去し、濾液を真空濃縮して淡黄色結晶の２−メチルチ
オ−５−(１−メチル−２−イミダゾリルカルボニル−
６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミ
ジン(３３８ｍｇ)を得る。融点：１５６〜１５８℃。Ｍ
Ｓ(APCI)：４０４(ＭＨ⁺)。ＩＲ(nujol)：１６０５、１
５７１ｃｍ^-1。

【０１２０】(４)水素化ナトリウム(６０％、１９ｍｇ)
をトリメチルホスフォノ酢酸(８５ｍｇ)のトルエン(３
ｍｌ)溶液に室温下少量ずつ加える。混合物を室温で１
時間攪拌する。上記(３)で得られる化合物(１５０ｍｇ)
を加え、混合物を室温下１時間、さらに１００℃で７時
間攪拌する。トリメチルホスフォノ酢酸(８５ｍｇ)、水
素化ナトリウム(６０％、１９ｍｇ)のトルエン(３ｍｌ)
混合物を追加し、１００℃でさらに１３時間攪拌する。
反応混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを
濾去後、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬ
Ｃ(４枚、溶媒；酢酸エチル)で精製して２−メチルチオ
−５−(１−メチル−２−イミダゾリル)−８−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−
オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(２７ｍｇ)を得
る。無色結晶。融点：２１８〜２２０℃。

【０１２１】(５)上記(４)で得られる化合物(３８ｍ
ｇ)、ｍ−クロロ過安息香酸(２６ｍｇ)およびクロロホ
ルム(３ｍｌ)の混合物を０℃で１時間攪拌する。プロリ
ノール(４５ｍｇ)を加え、室温で１時間攪拌する。この
反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。
有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣を
プレパラティブＴＬＣ(溶媒；酢酸エチル：メタノール
＝４：１)で精製して無色粉末の(Ｓ)−２−(２−ヒドロ
キシメチル−１−ピロリジニル)−５−(１−メチル−２
−イミダゾリル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−
ｄ]ピリミジン(４１ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４８１
(ＭＨ⁺)。ＩＲ(nujol)：１６５５、１５８２、１５３３
ｃｍ^-1。

【０１２２】実施例１２ (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−５−(２−ピリジル)−８−(３−クロロ−４−メトキ
シベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド
[２,３−ｄ]ピリミジンの合成

【化７２】

【０１２３】(１)ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサ
ン溶液(３.５４ｍｌ)をジエチルエーテル(１０ｍｌ)に
−７８℃にて加える。２−ブロモピリジン(０.５５６ｍ
ｌ)を−７８℃で混合物に７分間かけて滴下する。混合
物を−７８℃で２０分間攪拌する。(Ｓ)−２−(２−ヒ
ドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−ホルミル−
４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミ
ジン(３１４ｍｇ)のテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)溶液
を−７８℃で混合物に滴下し、混合物を−７８℃でさら
に３０分間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、混合物を室温まで加温し、酢酸エチルで抽出する。
有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮して、褐色ア
モルフォスの(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−
ピロリジニル)−５−(２−ピリジルヒドロキシメチル)
−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)ピリミジン
を得、これを二酸化マンガン(０.９０ｇ)およびクロロ
ホルム(１５ｍｌ)と室温下１５時間攪拌する。二酸化マ
ンガンを濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣をカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル４０ｇ、溶媒；酢酸エチ
ル：クロロホルム＝１：１→酢酸エチル単独)およびプ
レパラティブＴＬＣ(溶媒；酢酸エチル)で精製して淡黄
色アモルファスの(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−５−(２−ピリジルカルボニル)−
６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミ
ジン(２１６ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４５４(Ｍ
Ｈ⁺)。ＩＲ(neat)：１５９１、１５６６、１５２４ｃｍ
^-1。

【０１２４】(２)水素化ナトリウム(６０％、３６ｍｇ)
とトリメチルホスフォノ酢酸(７０ｍｇ)のトルエン(１
０ｍｌ)混合物を室温下１時間攪拌する。上記(１)で得
られる化合物(１１６ｍｇ)を加え、混合物を１００℃で
６時間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、有機層を食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウ
ムを濾別後、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブ
ＴＬＣ(溶媒；酢酸エチル×２)で精製して、(Ｓ)−２−
(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(２
−ピリジル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジ
ル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−
ｄ]ピリミジン(２１ｍｇ)を得る。融点：１８３.５〜１
８６.５℃。ＭＳ(APCI)：４７８(ＭＨ⁺)。ＩＲ(neat)：
１６４４、１５７２、１５３３ｃｍ^-1。

【０１２５】実施例１３ (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−５−(１−メチル−２−イミダゾリル)−６−メトキシ
カルボニル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)
−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピ
リミジンの合成

【化７３】

【０１２６】(１)四塩化チタニウム(３３１ｍｇ)のクロ
ロホルム(９９３ｍｇ)溶液をアルゴン雰囲気下で氷−食
塩冷却下のテトラヒドロフラン溶液に滴下する。混合物
を同温度で３０分間攪拌する。マロン酸ジメチル(６９
ｍｇ)を加え、２−メチルチオ−５−(１−メチル−２−
イミダゾリルカルボニル)−６−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)ピリミジン(１４１ｍｇ)を加え
る。ピリジン(２２０ｍｇ)のテトラヒドロフラン(１ｍ
ｌ)溶液を氷−食塩冷却混合液に滴下し、混合物を同温
度で３０分間攪拌する。テトラヒドロフラン(３ｍｌ)を
加え、混合物を室温で５時間攪拌する。酢酸エチルと炭
酸水素ナトリウムを０℃で加え、不溶物をセライト濾過
して除く。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を真
空濃縮し、残渣をメタノールでトリチュレーションして
黄色固体の２−メチルチオ−５−(１−メチル−２−イ
ミダゾリル)−６−メトキシカルボニル−８−(３−クロ
ロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オ
キソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(１０９ｍｇ)を得
る。ＭＳ(APCI)：４８６(ＭＨ⁺)。

【０１２７】(２)上記(１)で得られる化合物(１０３ｍ
ｇ)とｍ−クロロ過安息香酸(６３ｍｇ)のクロロホルム
(３ｍｌ)混合物を室温下で３０分間攪拌する。プロリノ
ール(１０７ｍｇ)とトリエチルアミン(１０８ｍｇ)を加
え、混合物を室温で１５時間攪拌する。炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、
濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル１５ｇ、溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：
メタノール＝５：１)とプレパラティブＴＬＣ(溶媒；酢
酸エチル：メタノール＝１０：１)で精製して淡黄色固
体の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジ
ニル)−５−(１−メチル−２−イミダゾリル)−６−メ
トキシカルボニル−８−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３
−ｄ]ピリミジン(１２０ｍｇ)を得る。融点：１４２〜
１４５℃。ＭＳ(APCI)：５３９(ＭＨ⁺)。ＩＲ(nujol)：
１７３４、１６５７、１５９７、１５８８、１５４９、
１５０３ｃｍ^-1。

【０１２８】実施例１４ (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−５−[２−(４−モルホリニル)エチル]−８−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−
オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成

【化７４】

【０１２９】(１)数片のヨウ素をマグネシウム(１１.０
ｇ)のテトラヒドロフラン(３５０ｍｌ)懸濁液に加え、
赤色が退色するまで混合物を攪拌する。１０分の１容量
のビニルブロミド(２５ｍｌ)のテトラヒドロフラン(１
００ｍｌ)溶液を加える。反応が開始するまで加熱し、
混合物を緩やかに還流する。ビニルブロミドのテトラヒ
ドロフラン溶液を、緩和な還流が継続する割合で滴下す
る。添加完了後、混合物をさらに３０分間還流する。不
溶物をデカントして除いてビニルマグネシウムブロミド
の１Ｎテトラヒドロフラン溶液を得る。(Ｓ)−２−(２
−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−ホルミ
ル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピ
リミジン(４.１ｇ)のテトラヒドロフラン(３０ｍｌ)溶
液をビニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン
溶液(４３.５ｍｌ)に０℃で加え、混合物を０℃で１時
間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を混合物に加
え、混合物を酢酸エチルで抽出し、水と食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別
し、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィ
ー(シリカゲル１００ｇ、酢酸エチル→酢酸エチル：メ
タノール＝２０：１、さらにシリカゲル５０ｇ、クロロ
ホルム：メタノール＝５０：１)で精製して、無色アモ
ルファスの(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピ
ロリジニル)−５−(１−ヒドロキシメチル−２−プロペ
ン−１−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジ
ルアミノ)ピリミジン(２.７０ｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：
４０５(ＭＨ⁺)。ＩＲ(neat)：１６０６、１５７５ｃｍ
^-1。

【０１３０】(２)上記(１)で得られる化合物(２.７０
ｇ)、二酸化マンガン(８.１ｇ)およびクロロホルム(１
２０ｍｌ)の混合物を室温で１５時間攪拌する。不溶物
を濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣をカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル９０ｇ、クロロホルム：酢酸エ
チル＝２：１)で精製し、冷ジエチルエーテルでトリチ
ュレーションして淡黄色結晶の(Ｓ)−２−(２−ヒドロ
キシメチル−１−ピロリジニル)−５−ビニルカルボニ
ル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピ
リミジン(１.９２ｇ)を得る。融点：１１８〜１２１.５
℃。ＭＳ(m/z)：４０３(ＭＨ⁺)。ＩＲ(nujol)：１６３
９、１６０３、１５２１ｃｍ^-1。

【０１３１】(３)上記(２)で得られる化合物(３００ｍ
ｇ)、モルホリン(３２４ｍｇ)およびエタノール(１０ｍ
ｌ)の混合物を室温下１時間攪拌する。溶媒を留去後、
残渣を酢酸エチルで希釈し、水(３回)と食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別
し、濾液を真空濃縮して無色アモルファスの(Ｓ)−２−
(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(２
−(４−モルホニル)エチルカルボニル)−４−(３−クロ
ロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(３５８ｍ
ｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４９０(ＭＨ⁺)。ＩＲ(neat)：
１６２５、１５９３、１５２５ｃｍ^-1。

【０１３２】(４)ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサ
ン溶液(１.７６ｍｌ)をジシクロヘキシルアミン(５１０
ｍｇ)のテトラヒドロフラン(３ｍｌ)混合物に−７８℃
で加え、混合物を−７８℃で攪拌する。トリメチルシリ
ル酢酸メチル(４６２μｌ)を加え、反応液全体を−７８
℃で１０分間攪拌する。上記(３)で得られる化合物(１
３８ｍｇ)のテトラヒドロフラン溶液を混合物に−７８
℃で滴下し、混合物を０℃で５時間、ついで室温で１５
時間攪拌する。水と酢酸エチルを加え、有機層を分離
し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸
ナトリウムを濾別し、濾液を真空乾燥し、残渣をカラム
クロマトグラフィー(ＮＨ型２５ｇ、溶媒；酢酸エチ
ル)、ついでプレパラティブＴＬＣ(酸化アルミニウム、
溶媒：酢酸エチル×３)で精製して無色アモルファスの
((Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニ
ル)−５−[２−(４−モルホリニル)エチル]−８−(３−
クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７
−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(１１ｍｇ)を
得る。ＭＳ(APCI)：５１４(ＭＨ⁺)。ＩＲ(neat)：１５
８３ｃｍ^-1。

【０１３３】実施例１５〜４２対応する出発物質を上記のいずれかの方法を用いて下記
第１表記載の化合物を得る。

【表１】

【０１３４】

【表２】

【０１３５】

【表３】

【０１３６】

【表４】

【０１３７】

【表５】

【０１３８】

【表６】

【０１３９】参考例１ (１)３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−６−オ
キソピリジン７.８０ｇおよびホスホリルクロリド４８
ｍｌの混合物を１００℃で８時間攪拌する。過剰のホス
ホリルクロリドを減圧除去し、残渣を氷水中に注ぐ。混
合物を炭酸ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出
し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
濾過して硫酸ナトリウムを除き、濾液を減圧濃縮し、残
渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル１００ｇ、
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１)で精製して、
無色結晶の２,４−ジクロロ−５−エトキシカルボニル
ピリジン８.５０ｇを得る。融点：３２〜３２.５℃。Ｍ
Ｓ(m/z)：２２０(ＭＨ⁺)。

【０１４０】(２)上記(１)で得られた化合物１.０２
ｇ、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン１.０２
ｇ、トリエチルアミン８２３ｍｇおよびアセトニトリル
２０ｍｌの混合物を室温で１.５日間攪拌し、３時間還
流する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル−炭酸水素ナ
トリウム水溶液の混合溶媒で希釈し、有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除
去後、濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル２５ｇ、溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１)で精製し、冷ジエチルエーテルでトリチュレ
ーションして、無色結晶の３−エトキシカルボニル−６
−クロロ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルア
ミノ)ピリジン１.１７ｇを得る。融点：１１５.５〜１
１７.５℃。ＭＳ(m/z)：３５５(ＭＨ⁺)。

【０１４１】参考例２ (１)ｎ−ブチルリチウム２３.２ｍｌを、ジイソプロピ
ルアミン３.７６ｇのテトラヒドロフラン２５ｍｌ混合
物に−７８℃で滴下する。混合物を０℃で１０分間攪拌
する。ついで、２,６−ジクロロピリジン５.０ｇのテト
ラヒドロフラン２５ｍｌ溶液を−７８℃で２０分間かけ
て滴下する。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、粉末ド
ライアイス内に注ぎ、得られた混合物を一晩室温で静置
する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル−１０％水酸化
ナトリウム水溶液の混合溶媒に溶解し、水層を分離し、
濃塩酸で酸性とし、無色沈殿物を濾取し、冷水で洗浄し
て、２,６−ジクロロニコチン酸４.５０ｇを得る。融
点：１４８〜１５０℃。ＭＳ(ESI)：１９０(Ｍ−Ｈ)^-。

【０１４２】(２)上記(１)で得た化合物５００ｍｇ、３
−クロロ−４−メトキシベンジルアミン６３８ｍｇ、炭
酸カリウム８１７ｍｇ、臭化銅３１３ｍｇおよび１−メ
チル−２−ピロリジノン１０ｍｌの混合物を１２０℃で
２.５時間攪拌する。室温まで冷却後、酢酸エチルと１
Ｎ塩酸水溶液を混合物に加える。有機層を分離し、水
(２回)と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残
渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル３０ｇ、溶
媒；クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝７０：
１)で精製して、無色結晶の２−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)−６−クロロニコチン酸４７１ｍ
ｇを得る。融点：１８４〜１８５.５℃。ＭＳ(m/z)：３
２５(Ｍ−Ｈ)^-。

【０１４３】

【発明の効果】本発明の化合物(Ｉ)およびその薬理的に
許容し得る塩は、優れたＰＤＥＶ阻害作用を有し、陰
茎勃起不全等の予防・治療剤として有用な医薬化合物で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/519 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (72)発明者吉川公平埼玉県川口市北原台２丁目22番地４ (72)発明者大森謙司埼玉県さいたま市元町１丁目16番６号Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB11 CC01 DD03 EE02 HH01 HH02 HH08 HH09 JJ04 KK01 KK02 KK05 LL03 LL08 PP03 PP07 PP09 PP10 PP12 PP14 PP15 PP16 4C072 MM02 UU01 4C086 AA03 CB09 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式(Ｉ)：【化１】 (式中、Ｒ¹は置換されていてもよい含窒素複素環式基、
置換されていてもよいアミノ基または置換されていても
よい低級アルコキシ基を表し；Ｒ²は水素原子または低
級アルキル基を表し；Ｒ³は水素原子、置換されていて
もよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテ
ロアリール基を表し；Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル基
またはエステル化若しくはアミド化されていてもよいカ
ルボキシル基を表し；Ｒ⁵は置換されていてもよいアリ
ール基、置換されていてもよいヘテロアリール基および
ジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されてい
てもよい低級アルキル基を表し；ＸおよびＹは、一方が
式：＝ＣＨ−で示される基で他方が窒素原子であるか、
両方が窒素原子を表す)で示されるピリドピリミジンま
たはナフチリジン誘導体もしくはその薬理的に許容し得
る塩。
【請求項２】Ｒ¹で表される「置換されていてもよい
含窒素複素環式基」における置換基が水酸基、ハロゲン
原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換され
ていてもよい低級アルキル基であり、「置換されていて
もよいアミノ基」における置換基がヘテロアリール基で
置換されていてもよい低級アルキル基、アリール基で置
換されていてもよい低級アルキル基および低級アルコキ
シ基から選ばれる基であり、「置換されていてもよい低
級アルコキシ基」における置換基が、(１)水酸基、ハロ
ゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換
されていてもよいアリール基または(２)水酸基、ハロゲ
ン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換さ
れていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよ
い低級アルキル基であり、Ｒ³で表される「置換されて
いてもよい低級アルキル基」における置換基が含窒素複
素環式基であり、「置換されていてもよいヘテロアリー
ル基」における置換基が水酸基、ハロゲン原子および低
級アルコキシ基から選ばれる基であり、Ｒ⁵で表される
「置換されていてもよいアリール基」および「置換され
ていてもよいヘテロアリール基」における置換基が、水
酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれ
る基であり、ＸおよびＹがいずれも窒素原子である、請
求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ¹で表される「置換されていてもよい
含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、５〜
６員の単環式含窒素複素環式基または８〜１０員の二環
式含窒素複素環式基であり、Ｒ⁴で表される「エステル
化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」
におけるエステル化されたカルボキシル基が、低級アル
キル基によりエステル化されたカルボキシル基であり、
アミド化されたカルボキシル基が、水酸基若しくは置換
されていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環式基で
置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基また
は置換されていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環
式基によりアミド化されたカルボキシル基であり、Ｒ⁵
で表される「置換されていてもよいアリール基、置換さ
れていてもよいヘテロアリール基およびジ低級アルキル
アミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基」におけるアリール基がフェニル基であり、ヘ
テロアリール基がピリジル基またはピリミジル基であ
る、請求項２記載の化合物。
【請求項４】Ｒ⁵で表される「置換されていてもよい
アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基お
よびジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換され
ていてもよい低級アルキル基」における置換されていて
もよいアリール基が低級アルコキシ基、低級アルキレン
ジオキシ基およびハロゲン原子から選ばれる基により置
換されていてもよいフェニル基であり、置換されていて
もよいヘテロアリール基が、低級アルコキシ基および／
またはハロゲン原子により置換されていてもよいピリジ
ル基またはピリミジル基である、請求項３記載の化合
物。
【請求項５】Ｒ¹で表される「置換されていてもよい
含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、ピロ
リル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル
基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、
ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダ
ジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびトリア
ジニル基から選ばれる５〜６員の単環式含窒素複素環式
基または、インドリル基、イソインドリル基、インドリ
ジニル基、キノリル基、イソキノリル基およびプリニル
基から選ばれる８〜１０員の二環式含窒素複素環式基で
あり、Ｒ⁴で表される「エステル化若しくはアミド化さ
れていてもよいカルボキシル基」における、アミド化さ
れたカルボキシル基が、低級アルキル基で置換されてい
てもよいピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、
ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペ
リジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル
基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、
トリアジニル基、イミダゾリジニル基およびチアゾリル
基から選ばれる５〜６員の単環式含窒素複素環式基で置
換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基または
低級アルキル基で置換されていてもよい、ピロリル基、
オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリ
ジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニ
ル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、
ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、イミ
ダゾリジニル基およびチアゾリル基から選ばれる５〜６
員の単環式含窒素複素環式基によりアミド化されたカル
ボキシル基である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】Ｒ¹で表される「置換されていてもよい
含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、式：【化２】で示される５〜６員の単環式含窒素複素環式基または、
式：【化３】で示される８〜１０員の二環式含窒素複素環式基であ
り、Ｒ⁴で表される「エステル化若しくはアミド化され
ていてもよいカルボキシル基」が、式：【化４】で示される基で置換されていてもよい低級アルキル基置
換アミノ基、低級アルキル基で置換されていてもよい、
式：【化５】で示される基で置換されていてもよいアミノ基または低
級アルキル基で置換されていてもよい、式：【化６】で示される基から選ばれる基によりアミド化されたカル
ボキシル基である請求項５記載の化合物。
【請求項７】Ｒ¹で表される「置換されていてもよい
含窒素複素環式基」が、式：【化７】であり、Ｒ⁴で表される「エステル化若しくはアミド化
されていてもよいカルボキシル基」が、式：【化８】で示される基で置換されていてもよい低級アルキル基置
換アミノ基、式：【化９】で示される基で置換されていてもよいアミノ基または
式：【化１０】で示される基から選ばれる基によりアミド化されたカル
ボキシル基である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】Ｒ¹が、式：【化１１】から選ばれる基であり、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ³が水
素原子であり、Ｒ⁴が、水酸基若しくは式：【化１２】で示される基で置換されていてもよい低級アルキル基置
換アミノ基または式：【化１３】で示される基で置換されていてもよいアミノ基から選ば
れる基によりアミド化されたカルボキシル基であり、Ｒ
⁵が低級アルコキシ基および／またはハロゲン原子によ
り置換されていてもよいフェニル基で置換された低級ア
ルキル基である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】Ｒ¹が、式：【化１４】から選ばれる基であり、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ³が水
素原子であり、Ｒ⁴が、式：【化１５】で示される基で置換されていてもよいアミノ基から選ば
れる基によりアミド化されたカルボキシル基であり、Ｒ
⁵が低級アルコキシ基および／またはハロゲン原子によ
り置換されていてもよいフェニル基である、請求項８記
載の化合物。
【請求項１０】 (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−５−[２−(４−モルホリニル)エチ
ル]−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８
−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジ
ン、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジ
ニル)−６−[Ｎ−{４−(１,３,５−トリメチル)ピラゾ
リル｝カルバモイル]−８−(３−クロロ−４−メトキシ
ベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,
３−ｄ]ピリミジン、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル
−１−ピロリジニル)−８−(３−クロロ−４−メトキシ
ベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,
３−ｄ]ピリミジン、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル
−１−ピロリジニル)−５−メチル−８−(３−クロロ−
４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ
−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン、またはそれらの薬理
的に許容し得る塩。
【請求項１１】 (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−６−[Ｎ−｛４−(１,３,５−トリ
メチル)ピラゾリル｝カルバモイル]−８−(３−クロロ
−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキ
ソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン、またはその薬理的
に許容し得る塩。
【請求項１２】一般式(VIII)：【化１６】 (式中、Ｒ⁷はハロゲン原子または式： −ＳＲ⁹ で表される基を表し、Ｒ⁹は置換されていてもよい低級
アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表
し、Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ³は
水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または
置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ⁴は
水素原子、低級アルキル基またはエステル化若しくはア
ミド化されていてもよいカルボキシル基を表し、Ｒ⁵は
置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよ
いヘテロアリール基およびジ低級アルキルアミノ基から
選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基を表
し、ＸおよびＹは、一方が式：＝ＣＨ−で示される基で
他方が窒素原子であるか、両方が窒素原子を表す)で示
されるピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体もし
くはその塩。
【請求項１３】式：【化１７】で示される化合物もしくはその塩。