JP2002322179A5

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Publication number: JP2002322179A5
Application number: JP2002047528A
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Filing date: 2002-02-25
Publication date: 2005-05-12
Anticipated expiration: 2022-02-25

Description

Ｒ³で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」における置換基としては、含窒素複素環式基が挙げられ、さらに具体的には上記Ｒ¹において、含窒素複素環式基の具体例として例示した基が挙げられる。

本発明の化合物(Ｉ)のうち、好ましい化合物としては、一般式(Ｉ)において、Ｒ¹で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における置換基が水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、「置換されていてもよいアミノ基」における置換基がヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基、アリール基で置換されていてもよい低級アルキル基および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、「置換されていてもよい低級アルコキシ基」における置換基が、(１)水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアリール基または(２)水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、Ｒ³で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」における置換基が含窒素複素環式基であり、「置換されていてもよいヘテロアリール基」における置換基が低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、Ｒ⁵で表される「置換されていてもよいアリール基」および「置換されていてもよいヘテロアリール基」における置換基が、水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、ＸおよびＹがいずれも窒素原子である化合物が挙げられる。

他の好ましい態様では、Ｒ¹で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、ピロリニル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびトリアジニル基から選ばれる５〜６員の単環式含窒素複素環式基または、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基およびプリニル基から選ばれる８〜１０員の二環式含窒素複素環式基であり、Ｒ⁴で表される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」における、アミド化されたカルボキシル基が、低級アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、イミダゾリジニル基およびチアゾリル基から選ばれる５〜６員の単環式含窒素複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基または低級アルキル基で置換されていてもよい、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、イミダゾリジニル基およびチアゾリル基から選ばれる５〜６員の単環式含窒素複素環式基によりアミド化されたカルボキシル基である化合物が挙げられる。

特に好ましい化合物としては、一般式(Ｉ)において、Ｒ¹が、式：

から選ばれる基であり、
Ｒ²が水素原子であり、
Ｒ³が水素原子であり、
Ｒ⁴が、式：

で示される基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる基によりアミド化されたカルボキシル基であり、
Ｒ⁵が低級アルコキシ基および／またはハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基である化合物が挙げられる。

[Ｅ法〕
Ｒ³が水素原子である一般式(VII)または一般式(VII')で示される化合物に、化合物(２)の金属化合物を作用させて閉環した後、酸化することにより、Ｒ³を置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基に変換でき、一般式(Ｉ−１)において、Ｒ³が置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基である化合物を製することができる。

[Ｅ法]
Ｒ³が水素原子である化合物(VII)または(VII')に、化合物(２)の金属化合物を作用させて閉環する反応は、適当な溶媒中で実施することができる。化合物(２)の金属化合物としては、例えば、化合物(２)の金属塩とシアン化銅から調製される化合物が挙げられる。溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、エタノール等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることが出来る。本反応は、−１００℃〜５０℃、望ましくは−８０℃〜室温で好適に進行する。
得られる化合物の酸化反応は、酸化剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、二酸化マンガン、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、クロラニル、二酸化セレン、酸素(空気)などを好適に用いることが出来る。溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｐ−シノン、キシレン、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ニトロベンゼン、ピリジン、酢酸等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることが出来る。本反応は−２０℃〜用いる溶媒の沸点、望ましくは室温〜１００℃で好適に進行する。

実施例２
２−(２−ピリジルメトキシ)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成

(４)２−ピリジンメタノール(５４ｍｇ)のテトラヒドロフラン(３ｍｌ)溶液を水素化ナトリウム(１９.８ｍｇ)で室温下１時間処理する。得られるナトリウム塩懸濁液に上記(３)で得た化合物(１５０ｍｇ)を一度に加える。混合物を室温下２時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物を得、これを酢酸エチル：ジイソプロピルエーテルで再結晶して所望の２−(２−ピリジルメトキシ)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(７８.８ｍｇ)を得る。融点：１３０〜１３１℃。ＩＲ(nujol)：１６６５、１５８４、１５０５、１２６５、１０４０、８０３ｃｍ^-1。ＭＳ(m/z)：４０９(ＭＨ⁺、base peak)。

(３)上記(２)で得られる化合物(１０ｍｇ)、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン(５ｍｇ)およびジオキサン(２ｍｌ)の混合物を室温下８時間攪拌する。２,２−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン(１ｍｇ)を追加後、混合物をさらに１５時間室温下攪拌する。２,２−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン(６ｍｇ)をさらに添加後、混合物を室温下１日間攪拌し、さらに６０℃で１日間攪拌する。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＮＨ型、２０ｇ、溶媒；酢酸エチル)で精製して無色固体の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−メチル−６−メトキシカルボニル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(３ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４７３(ＭＨ^＋)。ＩＲ(nujol)：１７３３、１６５３ｃｍ^−１。

(４)上記(３)で得られる化合物(８０ｍｇ)を水素化ナトリウム(６０％、４４ｍｇ)のメタノール(５ｍｌ)溶液に室温下懸濁し、混合液を３０分間還流する。冷却後、沈殿物を濾取し、冷メタノールで洗浄して、１−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７−クロロ−１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１,６−ナフチリジン(６１ｍｇ)を得る。融点：２０８〜２０９.５℃。ＭＳ(m/z)：３３５(ＭＨ⁺)。ＩＲ(nujol)：１６６５、１５７３ｃｍ^-1。

(６)別法として、上記(２)で得られる３−ホルミル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−６−クロロピリジン(４８ｍｇ)、Ｌ−プロリノール(７８ｍｇ)およびＮＭＰ(２ｍｌ)の混合物を１００℃で１日間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、有機層を水(３回)と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ(溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１)で精製して淡黄色アモルファスの３−ホルミル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−６−(Ｓ)−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)ピリジン(３４ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：３７６(ＭＨ⁺)。ＩＲ(nujol)：１６４１、１６０８、１５６５、１５０３ｃｍ^-1。
得られる上記化合物を上記工程(３)および(４)と同様の処理を行って標記目的化合物が得られる。

(２)水素化ナトリウム(６０％、３６ｍｇ)とトリメチルホスフォノ酢酸(７０ｍｇ)のトルエン(１０ｍｌ)混合物を室温下１時間攪拌する。上記(１)で得られる化合物(１１６ｍｇ)を加え、混合物を１００℃で６時間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ(溶媒；酢酸エチル×２)で精製して、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(２−ピリジル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(２１ｍｇ)を得る。融点：１８３.５〜１８６.５℃。ＭＳ(APCI)：４７８(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６４４、１５７２、１５３３ｃｍ-1。

(１)数片のヨウ素をマグネシウム(１１.０ｇ)のテトラヒドロフラン(３５０ｍｌ)懸濁液に加え、赤色が退色するまで混合物を攪拌する。１０分の１容量のビニルブロミド(２５ｍｌ)のテトラヒドロフラン(１００ｍｌ)溶液を加える。反応が開始するまで加熱し、混合物を緩やかに還流する。ビニルブロミドのテトラヒドロフラン溶液を、緩和な還流が継続する割合で滴下する。添加完了後、混合物をさらに３０分間還流する。不溶物をデカントして除いてビニルマグネシウムブロミドの１Ｎテトラヒドロフラン溶液を得る。
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−ホルミル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(４.１ｇ)のテトラヒドロフラン(３０ｍｌ)溶液をビニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(４３.５ｍｌ)に０℃で加え、混合物を０℃で１時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル１００ｇ、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝２０：１、さらにシリカゲル５０ｇ、クロロホルム：メタノール＝５０：１)で精製して、無色アモルファスの(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(１−ヒドロキシメチル−２−プロペン−１−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(２.７０ｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４０５(ＭＨ⁺)。ＩＲ（nujol)：１６０６、１５７５ｃｍ^-1。

(４)ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液(１.７６ｍｌ)をジシクロヘキシルアミン(５１０ｍｇ)のテトラヒドロフラン(３ｍｌ)混合物に−７８℃で加え、混合物を−７８℃で攪拌する。トリメチルシリル酢酸メチル(４６２μｌ)を加え、反応液全体を−７８℃で１０分間攪拌する。上記(３)で得られる化合物(１３８ｍｇ)のテトラヒドロフラン溶液を混合物に−７８℃で滴下し、混合物を０℃で５時間、ついで室温で１５時間攪拌する。水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＮＨ型２５ｇ、溶媒；酢酸エチル)、ついでプレパラティブＴＬＣ(酸化アルミニウム、溶媒：酢酸エチル×３)で精製して無色アモルファスの((Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−[２−(４−モルホリニル)エチル]−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(１１ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：５１４(ＭＨ⁺)。ＩＲ(nujol)：１５８３ｃｍ^-1。

Claims

一般式(Ｉ)：

(式中、Ｒ¹は置換されていてもよい含窒素複素環式基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を表し；
Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を表し；
Ｒ³は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル基またはエステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を表し；
Ｒ⁵は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基およびジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し；
ＸおよびＹは、一方が式：＝ＣＨ−で示される基で他方が窒素原子であるか、両方が窒素原子を表す)
で示されるピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩。
Ｒ¹で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における置換基が水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、「置換されていてもよいアミノ基」における置換基がヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基、アリール基で置換されていてもよい低級アルキル基および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、「置換されていてもよい低級アルコキシ基」における置換基が、(１)水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアリール基または(２)水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、
Ｒ³で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」における置換基が含窒素複素環式基であり、「置換されていてもよいヘテロアリール基」における置換基が低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、
Ｒ⁵で表される「置換されていてもよいアリール基」および「置換されていてもよいヘテロアリール基」における置換基が、水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、
ＸおよびＹがいずれも窒素原子である、請求項１記載の化合物。
Ｒ¹が、式：

から選ばれる基であり、
Ｒ²が水素原子であり、
Ｒ³が水素原子であり、
Ｒ⁴が、式：

で示される基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる基によりアミド化されたカルボキシル基であり、
Ｒ⁵が低級アルコキシ基および／またはハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基である、請求項８記載の化合物。