DE68927538T2 - Pyridinderivate und Zwischenprodukte - Google Patents

Pyridinderivate und Zwischenprodukte

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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft neue Pyridinderivate, welche die Biosynthese von Thromboxan A&sub2; (im folgenden als "TXA&sub2;" abgekürzt) spezifisch inhibieren und als therapeutische oder präventive Agenzien zur Behandlung einer breiten Palette von Erkrankungen brauchbar sind.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • TXA&sub2; ist, wie von Shozo Yamamoto (Hrsg.) in Arachidonate Cascade and Drugs, Gendai Iryosha (1985) beschrieben, bekanntlich ein wirksames Blutplättchen-aggregierendes Agens und ebenso ein starker Vasokonstriktor. Ebenso wirkt TXA&sub2; als starker Konstriktor sowohl der Bronchen als auch der trachealen glatten Muskulatur. Daher geht man davon aus, daß TXA&sub2; an einer breiten Palette von Erkrankungen, wie sie nachfolgend aufgezählt sind, beteiligt ist.
  • (1) Ischämische Erkrankungen, z. B. Myokardinfarkt, Angina pectoris und Thrombose,
  • (2) zerebrale vaskuläre Erkrankungen, z. B. vorübergehende Ischämie, Migräne, Schlaganfall und Infarkt,
  • (3) periphere vaskuläre Erkrankungen und durch eine Störung des Lipidgleichgewichts verursachte Erkrankungen, z. B. Atherosklerose, Kapillar-Vasospasmus, Insuffizienz des Peripherblutkreislaufs, Hypertonie und Pulmonarembolie,
  • (4) entzündliche und allergische Erkrankungen, z. B. Bronchial-Asthma, Bronchitis, Lungenentzündung, Nephritis und Hepatitis,
  • (5) Schocks und
  • (6) Krebsmetastasierung.
  • Es ist daher zu erwarten, daß eine Verbindung, welche TXA&sub2;-Synthase inhibiert, therapeutische wirksam zur Behandlung oder Prävention einer oder mehrerer der oben beschriebenen Erkrankungen oder jeder anderen Erkrankung ist, bei der die Inhibierung von TXA&sub2;-Synthase einen positiven Einfluß ausübt. Wenn sie des weiteren mit herkömmlichen Medikamenten kombiniert wird, deren Brauchbarkeit durch das Auftreten von Nebenwirkungen unter Beteiligung oder vermutlich unter Beteiligung von TXA&sub2; eingeschränkt gewesen ist, ist von einer derartigen Verbindung eine Verringerung der Nebenwirkungen zu erwarten.
  • Typische Beispiele für herkömmliche Inhibitoren der TXA&sub2;-Biosynthese werden in Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi, Bd. 45, S. 2 (1987) erwähnt. Zu TXA&sub2;-Biosynthese-Inhibitoren zählen außerdem Imidazolderivate der Formel:
  • wie sie in der JP-A-61-18770 offenbart (der Begriff "JP-A" steht hier für eine "ungeprüfte, veröffentlichte Japanische Patentanmeldung"), die den US-Patenten Nr. 4,665,188 und 4,777,257 entspricht,
  • und Pyridinderivate der Formel:
  • wie sie in der JP-A-60-100555 offenbart sind, die dem US-Patent Nr. 4,563,446 entspricht,
  • wobei alle diese Verbindungen eine terminale Carboxylgruppe aufweisen.
  • Zu tricyclischen Pyridinderivaten, die für die erfindungsgemäßen Verbindungen relevant sind, zählen Benzocycloheptapyridinderivate der nachfolgend beschriebenen Formel (II), worin X¹-X² für -CH=CH- oder -CH&sub2;CH&sub2;- steht, sowie diejenigen, worin die oxogruppe (=O), wie in J. Heterocyclic Chem., Bd. 19, S. 897 (1982) und a.a.O., Bd. 19, S. 967 (1982) beschrieben, durch eine Iminogruppe (=NR) oder eine Aminogruppe (-NHR) ersetzt ist; und Benzocycloheptanpyridinderivate der Formel (II), worin X¹-X² für
  • steht und die Oxogruppe, wie in J. Heterocyclic Chein., Bd. 23, S. 961 (1966) beschrieben, durch eine Methylgruppe und eine Hydroxygruppe oder eine Acetamidogruppe ersetzt ist.
  • Die EP-A- 2 512 offenbart u. a. Verbindungen der Formel
  • worin u.a. R¹ unter H, -CH&sub3;, n-C&sub3;H&sub7;-, CH&sub2;=CH-CH&sub2;-, C&sub2;H&sub5;- und R³ unter H, 9-Br und 9-F ausgewählt ist. Diese Verbindungen sind Zwischenstufen zur Herstellung von Iminobrücken aufweisenden Benzocycloheptapyridinen, die als angsthemmende Agenzien, zur Muskelentspannung und zur Behandlung von extrapyramidalen Störungen brauchbar sind.
  • In Journal of Medical Chemistry, Bd. 15, Nr. 7, 750-754 (1972), sind Derivate von 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d)cycloheptan mit anti-anaphylaktischer und antihistaminischer Aktivität beschrieben. Maximale Aktivität entfalteten die Verbindungen der 4-Azo-Reihe.
    • KURZFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Eine erfindungsgemäße Aufgabe ist die Bereitstellung eines neuen und brauchbaren TXA&sub2;-Synthase-Inhibitors, der bei einer breiten Palette von Krankheiten therapeutische und präventive Wirkung zeigen soll.
  • Diese Erfindung betrifft ein Pyridinderivat der Formel (I) [nachfolgend als Verbindung (I) bezeichnet]:
  • worin
  • für eine Einzel- oder Doppelbindung steht; R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe oder ein Halogenatom stehen oder zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; R³ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht; n für eine ganze Zahl von 1 bis 10 steht; X¹-X² für
  • stehen,
  • worin
  • R&sup4; für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine Benzyl-, Phenethyl- oder Benzhydrylgruppe steht, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, Trifluormethyl, Halogen und Methylendioxy; R&sup5; für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe steht; und R&sup6; und R&sup8;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatoin oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe stehen; R&sup7; für ein Wasserstoffatom steht; oder R&sup6; und R&sup7; zusaminen folgende Struktur bilden:
  • worin
  • R&sup9; für eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht; und m für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; und eine der Gruppen a, b und c für ein Stickstoffatom oder ein N-Oxid (NTO) steht und die beiden anderen jeweils für ein Kohlenstoffatom stehen,
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Ebenso betrifft diese Erfindung die Herstellung von Pyridinderivaten der Formel I. Als Zwischenstufen zur Synthese der Verbindung (1) sind diejenigen der Formel (II)' brauchbar: worin R¹, R², a, b und c die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X1a-X2a für
  • stehen,
  • worin R&sup4;, R&sup5; und R&sup7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; R6a und R8a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe stehen, mit der Maßgabe, daß sie nicht gleichzeitig für ein Wasserstoffatom stehen; oder R6a und R&sup7; zusammen
  • bilden, worin R&sup9; und in die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit einem weiteren aktiven Bestandteil und zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, enthalten.
  • Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der beanspruchten Verbindungen zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Thromboxan A&sub2;-bedingten Störungen.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Zu den geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Formeln (I) und (II)' zählen z. B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- und n-Hexylgruppen. Der Begriff "Halogen" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome. Zu den Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen zählen z. B. Vinyl-, Allyl-, Propenyl-, Butenyl-, Pentenyl- und Hexenylgruppen.
  • Einer der Reste R¹ und R² in Formel (I) steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und der andere steht für ein Wasserstoffatom. n steht vorzugsweise für eine ganze Zahl von 1 bis 7. X¹-X² stehen vorzugsweise für
  • worin R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup8; wie oben definiert sind. Eine bevorzugte Kombination von a, b und c ist Stickstoff, Kohlenstoff und Kohlenstoff bzw. Kohlenstoff, Stickstoff und Kohlenstoff.
  • Die bevorzugten Ausführungsformen von X1a-X2a in Formel (II)' sind die gleichen wie für X¹-X² in obiger Formel (I). R¹, R², a, b und c besitzen vorzugsweise die für obige Formel (I) angegebenen Bedeutungen.
  • Zu den pharmakologisch verträglichen Salzen der Verbindung (I) zählen Säureadditionssalze, Metallsalze, Ammonlumsalze, organische Aminadditionssalze und Aminosäureadditionssalze. Beispiele für die Säureadditionssalze sind Salze anorganischer Säuren, wie z. B. Hydrochlond, Sulfat und Phosphat; Salze organischer Säuren, wie z. B. Acetat, Maleat, Fumarat, Tartarat und Citrat. Beispiele für die Metallsalze sind Alkalimetallsalze, z. B. Natriumsalz und Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, z. B. Magnesiumsalz und Calciumsalz, Aluminiumsalz und Zinksalz. Zu den Ammoniumsalzen zählen Salze mit Ammonium oder Tetramethylammonium. Zu den organischen Aminadditionssalzen zählen Additions salze mit Morpholin, Piperidin etc. Zu den Aminosäureadditionssalzen zählen Salze mit Lysin, Glycin, Phenylalanin etc.
  • Die Verbindung (I) kann aus einer Verbindung der Formel (II):
  • worin X¹-X², R¹, R², a, b und c wie oben definiert sind, hergestellt werden.
  • Die Synthese der Verbindung der Formel (II) ist nachfolgend in nicht einschränkender Weise veranschaulicht.
    • Verfahren 1-1: Herstellung der Verbindung (IIa)
  • worin R¹, R², R&sup4;, a, b und c wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung der Formel (IIa) kann gemäß folgendem Reaktionsschema synthetisiert werden: Reduktion Hydrolyse Säureanhydrid Hydrolyse (Cyclisierung) Oxidation
  • worin A für ein Carbonsäureäquivalent steht, das zur Koordinierung an ein Metall befähigt ist; B für ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe steht; R4a die gleichen Bedeutungen wie R&sup4; besitzt, jedoch nicht für ein Wasserstoffatom stehen kann; und R¹, R², R&sup4;, a, b und c wie oben definiert sind.
  • Bei dem Metall, auf das in der Definition von A Bezug genommen wurde, handelt es sich um ein Alkalimetall, z. B. Lithium, Natrium und Kalium, und zu Carbonsäureäquivalenten zählen -CONR¹&sup0;R¹¹ (worin R¹&sup0; und R¹¹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe stehen) oder ein Rest eines Oxazolinderivates, wie z. B. 4,4-Dimethyloxazolin. Die Niedrigalkylgruppe in der Definition von R¹&sup0; oder R¹¹ ist wie oben definiert.
  • Gemäß obigem Reaktionsschema läßt man die Verbindung (1) mit 1 bis 2 Äquivalenten eines Metallalkyls, wie z. B. Lithiumdiisopropylamid, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Ether (beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran), bei -78º bis 0ºC 1 bis 10 Stunden reagieren und bringt sie dann mit der Verbindung (2) oder (3) bei einer Temperatur von -78º bis Raumtemperatur 1 bis 10 Stunden zur Reaktion, um die Verbindung (4) zu erhalten. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem trockenen inerten Gas, wie z. B. Stickstoff, Argon und Helium, durchgeführt. Die Umsetzung der Verbindung (1) mit der Verbindung (2) ergibt die Verbindung (4), worin B für eine Acetylgruppe steht, und die Umsetzung mit der Verbindung (3) ergibt die Verbindung (4), worin B für ein Wasserstoffatom steht.
  • Die Verbindung (4) wird in einem Alkohol, z. B. Methanol, in Gegenwart von 0,5 bis 5 Äquivalenten eines Reduktionsmittel, z. B. Natriumborhydrid, bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur 1 bis 24 Stunden reduziert, um die Verbindung (5) zu erhalten.
  • Die Verbindung (5) wird durch ein geeignetes Hydrolyseverfahren, wie z. B. die Umsetzung in einem Niedrigalkohol (z. B. Methanol, Ethanol) oder einem Lösungsmittelgemisch aus einem Niedrigalkohol und Wasser, in Gegenwart einer Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure) in äquivalenter Menge oder im Überschuß bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siede punkt des Lösungsmittels 1 bis 24 Stunden hydrolysiert und cydisiert, was die Verbindung (6) ergibt.
  • Die Verbindung (6) wird in Aceton oder einem Lösungsinittelgemisch aus Aceton und Dimethylformamid etc. in Gegenwart eines Jones-Reagens im Überschuß bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur 1 bis 4 Stunden oxidiert, was die Verbindung (IIa) ergibt.
  • Alternativ dazu wird die Verbindung (4) durch ein geeignetes Hydrolyseverfahren, wie z. B. die Umsetzung in einem Niedrigalkohol (z. B. Methanol, Ethanol) oder einem Lösungsmittelgemisch aus einem Niedrigalkohol und Wasser, in Gegenwart von Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure) oder Alkali (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) in äquivalenter Menge oder im Überschuß bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels 1 bis 48 Stunden hydrolysiert und dann mit einem Säureanhydrid (z. B. Essigsäureanhydrid) in Gegenwart einer Base (z. B. Pyridin) bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur umgesetzt, was die Verbindung (IIa) ergibt.
    • Verfahren 1-2: Herstellung der Verbindung (IIb)
  • worin R¹, R², R&sup4;, a, b und c wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (ub) kann gemäß folgendem Reaktionsschema synthetisiert werden: Hydrolyse Säureanhydrid
  • worin R¹² für eine Niedrigalkylgruppe steht; und R¹, R², R&sup4;, a, b und c wie oben definiert sind.
  • Der hier verwendete Begriff "Niedrigalkylgruppe" ist wie oben definiert.
  • Die Verbindung (7) wird mit 1 bis 2 Äquivalenten eines Alkylmetalis (z. B. Lithiumdiisopropylamid, n-Butyllithium) in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem Ether (beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran) bei -78ºC bis 0ºC 1 bis 10 Stunden umgesetzt und dann mit der Verbindung (8) 1 bis 10 Stunden bei einer Temperatur von -78ºC bis Raumtemperatur zur Verbindung (9) umgesetzt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einer trockenen inerten Gasatmosphäre (z. B. Stickstoff, Argon, Heuum) durchgeführt.
  • Die Verbindung (ub) erhält man dann aus der Verbindung (9), und zwar auf demselben Reaktionsweg wie im Verfahren 1-1 zur Herstellung der Verbindung (IIa) aus der Verbindung (4), d.h. durch Hydrolyse und anschließende Cyclisierung unter Verwendung eines Säureanhydrids.
    • Verfahren 1-3: Herstellung der Verbindung (IIC)
  • worin R¹, R², R&sup5;, a, b und c wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (IIC) ist aus der Verbindung (IIA-2) [Verbindung (IIa), worin R&sup4; für ein Wasserstoffatom steht) gemäß folgendem Reaktionsschema erhältlich: Halogenierung
  • worin R¹, R², R&sup5;, a, b und c wie oben definiert sind und M für ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall steht.
  • Zu den Alkalimetallen M zählen Lithium, Natrium und Kalium.
  • Die Verbindung (IIC) erhält man, indem man die Verbindung (IIa- 2) mit 1 bis 5 Äquivalenten eines halogenierenden Mittels (z. B. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Chloroform, Methylenchlorid), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. Pyridin), bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels 1 bis 48 Stunden umsetzt und dann das Produkt mit der Verbindung (III) in äquivalenter Menge oder im Überschuß bei einer Temperatur von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels 1 bis 10 Stunden umsetzt. Bei der obigen Reaktion kann die Base auch als Lösungsmittel dienen.
    • Verfahren 1-4: Herstellung der Verbindung (IId)
  • worin R¹, R², R&sup5;, a, b und c wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (IId) kann aus der Verbindung (IIb-2) [Verbindung (IIb), worin R&sup4; für ein Wasserstoffatom steht) gemäß folgendem Reaktionsschema synthetisiert werden: Halogenierung
  • worin R¹, R², R&sup5;, M, a, b und c wie oben definiert sind.
  • Die Reaktion kann in der für das Verfahren 1-3 beschriebenen Weise durchgeführt werden.
    • Verfahren 1-5: Herstellung der Verbindung (IIe)
  • worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, a, b und c wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (IIe) kann aus der Verbindung (IIc) gemäß folgendem Reaktionsschema synthetisiert werden: Reduktion
  • worin R¹, R², R4a, R&sup5;, a, b und c wie oben definiert sind und Hal für ein Halogenatom steht.
  • Der Begriff "Halogen" umfaßt, so wie er hier verwendet wird, auch Chlor-, Brom- und Iodatome.
  • Die Verbindung (IIc) wird in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol (z. B. Ethanol), in Gegenwart eines reduzierenden Katalysators (z. B. Palladium-auf-Kohle, Raney-Nikkel, Platindioxid) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels 1 bis 24 Stunden unter Wasserstoffzufuhr in das Reaktionssystem reduziert, wobei man die Verbindung (IIe-2) [Verbindung (IIe), worin R&sup4; für Wasserstoff steht] erhält.
  • Die Verbindung (IIe-2), worin R&sup5; für ein Wasserstoffatom steht, kann ebenfalls durch Reduktion der Verbindung (IIc), worin R&sup5; für eine Niedrigalkylthiogruppe steht, erhalten werden.
  • Die Verbindung (IIe-2) ist auch durch Reduktion der Verbindung (IIc) in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol), mit einer äquivalenten Menge eines Reduktionsmittels (z. B. Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid) erhältlich.
  • Die Verbindung (IIe-1) [Verbindung (IIe), worin R&sup4; für eine Gruppe steht, die von Wasserstoff verschieden ist) erhält man durch Umsetzung der Verbindung (IIe-2) mit der Verbindung (IV), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. Natriumhydrid, Kaliumcarbonat).
    • Verfahren 1-6: Herstellung der Verbindung (IIf)
  • worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, a, b und c wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (IIf) kann aus der Verbindung (IId) gemäß folgendem Reaktionsschema synthetisiert werden: Reduktion
  • worin R¹, R², R4a, R&sup5;, a, b, c und Hal wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (IIf-2) [Verbindung (IIf), worin R&sup4; für Wasserstoff steht] und die Verbindung (IIf-1) [Verbindung (IIf), worin R&sup4; für eine Gruppe steht, die von Wasserstoff verschieden ist] sind auf die in Verfahren 1-5 beschriebene Weise erhältlich.
    • Verfahren 1-7: Herstellung der Verbindung (IIg)
  • worin R¹, R², R&sup6;, R&sup8;, a, b und c wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (IIg) kann gemäß folgendem Reaktionsschema synthetisiert werden. Hydrolyse Säureanhydrid Erwärmen Hydrolyse Rioxidation Reduktion Dehydratisierung Oxidation Dehydratisierung
  • worin zwei der Reste RA, RB und RC für R¹ bzw. R² stehen, wobei der andere für ein Wasserstoffatom steht; L für eine Hydroxy- Schutzgruppe steht; und A, R¹, R², R&sup6;, R&sup8;, a, b, c und Hal wie oben definiert sind.
  • Zu den mit L bezeichneten schutzgruppen zählen eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoylgruppe und eine Silylgruppe (z. B. Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl). Der Begriff "Alkyl" in "Niedrigalkyl" und "Niedrigalkanoyl" ist wie oben definiert.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen (1) und (10) zur Herstellung der Verbindung (11) und die Reaktion zur Herstellung der Verbindung (12) aus der resultierenden Verbindung (11) können auf die im Verfahren 1-2 beschriebene Weise durchgeführt werden.
  • Die Verbindung (13) erhält man, indem man die Verbindung (12) mit einer äquivalenten Menge Grignard-Reagens (V) in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur umsetzt und, falls erforderlich, anschließend eine ähnliche Reaktion mit 1 bis 5 Äquivalenten Grignard-Reagens (VI) bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur durchführt.
  • Die Verbindung (13) wird dann mit einem Hydroxygruppen-schützenden Agens (VII), wie z. B. einem Alkylhalogenid, Niedrigalkanoylhalogenid oder Organosilylhalogenid, in Gegenwart einer geeigneten Base zur Reaktion gebracht, wodurch man die Verbindung (14) erhält. Man erhält beispielsweise die Verbindung (14), worin L für eine t-Butyldimethylsilylgruppe steht, durch Umsetzung der Verbindung (13) mit t-Butyldimethylsilylchlorid (VII) in Dimethylformamid in Gegenwart einer Base (z. B. Imidazol) bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur.
  • Die Verbindung (14) wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt (z. B. o-Dichlorbenzol) 1 bis 96 Stunden bei 150 bis 250ºC erwärmt, wodurch man die Verbindung (15) erhält.
  • Die Verbindung (16) ist erhältlich durch Entfernen der Schutzgruppe der Verbindung (15) mittels Hydrolyse. Die Verbindung (15), worin L z. B. für eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkanoylgruppe steht, wird 1 bis 48 Stunden in einem Niedrigalkohol (z. B. Methanol, Ethanol) oder einem Lösungsmittelgemisch aus einem Niedrigalkohol und Wasser in Gegenwart einer Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure) in äquivalenter Menge oder im Überschuß bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels hydrolysiert. Die Verbindung (15), worin L für eine t-Butyldimethylsilylgruppe steht, wird mit einer Fluorverbindung (z. B. Tetra-n-butylammoniumfluorid) in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), bei 0 bis 50ºC umgesetzt.
  • Die resultierende Verbindung (16) wird mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie z. B. Jones-Reagens, in Dimethylformamid oder einem Lösungsmittelgemisch aus Dimethylformamid und Aceton 1 bis 48 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt, was die Verbindung (17) ergibt.
  • Die Verbindung (17) läßt man mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z. B. Zinkpulver, in Gegenwart eines Säurekatalysators, vorzugsweise in Essigsäure, bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur 1 bis 5 Stunden reagieren, um die Verbindung (18) zu erhalten.
  • Die Verbindung (19) erhält man durch Dehydratisierung der Verbindung (18). Die Dehydratisierung wird beispielsweise 1 bis 24 Stunden in einem inerten Lösungsmittei (z. B. Chloroform, Toluol) in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators (z. B. p-Toluolsulfonsäure) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Die Verbindung (19) wird dann 1 bis 72 Stunden mit einem geeigneten Oxidationsmittel (z. B. Mangandioxid) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Chloroform, Toluol) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oxidiert, wobei man die Verbindung (20) erhält.
  • Die resultierende Verbindung (20) wird durch Umsetzung in Schwefelsäure, allein oder zusammen mit einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Essigsäure), bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels 1 bis 24 Stunden dehydratisiert, wobei man die gewünschte Verbindung (IIg) erhält.
    • Verfahren 1-8a: Herstellung der Verbindung (IIh-1)
  • worin R¹, R², R&sup6;, R&sup8;, a, b und c wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (IIh-1) kann durch Reduktion der Verbindung (IIg) synthetisiert werden. Reduktion
  • Die Reaktion kann durch ein geeignetes Reduktionsverfahren bewerkstelligt werden. Dabei läßt man die Verbindung (IIg) beispielsweise 1 bis 24 Stunden in einem Niedrigalkohol (z. B. Ethanol) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (z. B. Palladium-auf-Kohle) bei 0 bis 50ºC in einer Wasserstoffatmosphäre bei 1 bis 10 atms. reagieren.
    • Verfahren 1-8b: Herstellung der Verbindung (IIh-2)
  • worin R¹, R², R&sup8;, R&sup9;, a, b, c und in sind wie oben definiert.
  • Die Verbindung (IIh-2) ist gemäß folgendem Reaktionsschema erhältlich: Säure
  • worin R¹, R², R&sup8;, R&sup9;, a, b, c und m wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (20-1) [die gemäß Verfahren 1-7 erhaltene Verbindung (20), worin R&sup6; für -(CH&sub2;)m-1-CH=CHR&sup9; steht (wobei R&sup9; und m wie oben definiert sind)] wird mit einer geeigneten Säure (z. B. Schwefelsäure), allein oder zusammen mit einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Essigsäure), bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels 1 bis 24 Stunden zur Reaktion gebracht, wobei man die Verbindung (IIh-2) erhält.
    • Verfahren 1-9: Herstellung der Verbindung (II-A):
  • [einer der Reste a, b und c steht für N-Oxid]
  • worin X¹-X², R¹ und R² wie oben definiert sind und einer der Reste a¹, b¹ und c¹ für eine N-Oxid-Einheit steht, wobei die beiden anderen Reste jeweils für ein Kohlenstoffatom stehen.
  • Die Verbindung (II-A) kann gemäß folgendem Reaktionsschema synthetisiert werden: Oxidation
  • worin R¹, R², a², b² und c² wie oben definiert sind und einer der Reste a², b² und c² für ein Stickstoffatom steht, wobei die beiden anderen Reste jeweils für ein Kohlenstoffatom stehen.
  • Die Verbindung (II-B), die einen Pyridinring aufweist, wird mit 1 bis 5 Äquivalenten eines Peroxids (z. B. m-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Methylenchiond, Chloroform), alleine oder gewünschtenfalls zusammen mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung zur Bildung eines heterogenen Systems, 1 bis 5 Stunden bei 0ºC bis Raumtemperatur zur Reaktion gebracht, wobei man die einen Pyridin-N-oxidring aufweisende Verbindung (II-A) erhält.
  • Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung (I) wird nachfolgend veranschaulicht, wobei sich die Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) jedoch nicht auf die nachfolgenden Verfahren beschränken.
    • Verfahren 2-1: Herstellung der Verbindung (I-C)
  • Doppelbindung
  • worin X¹-X², R¹, R², R³, a, b, c und n wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (I-C) kann gemäß folgendem Reaktionsschema aus der Verbindung (II) synthetisiert werden:
  • worin X¹-X², R¹, R², R³, Hal, a, b, c und n wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (I-C) erhält man durch Umsetzung der Verbindung (II) mit der Verbindung (VIII) oder (IX) in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base. Die zu verwendende Base ist ausgewählt unter n-Butyllithium, Lithiumdiisopropyl amid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-t-butoxid und Natriumamid, wobei n-Butyllithium und Lithiumdiisopropylamid bevorzugt sind. Das zu verwendende inerte Lösungsmittel ist ausgewählt unter Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid oder Gemischen davon.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in trockenen inerten Gasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff, Argon oder Helium, durchgeführt. Üblicherweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von -78ºC bis 30ºC über einen Zeitraum von 1 bis 6 Stunden durchgeführt.
    • Verfahren 2-2: Herstellung der Verbindung (I-D)
  • [Einfachbindung]
  • worin X¹-X², R¹, R², R³, a, b, c und n wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (I-D) kann wie folgt aus der Verbindung (I-C) synthetisiert werden. Reduktion
  • worin X¹-X², R¹, R², R³, a, b, c und n wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (I-D) ist erhältlich durch Reduktion der Verbindung (I-C). Die Reduktionsreaktion kann durch Einblasen von Wasserstoff in ein Reaktionssystem, das die Verbindung (I-C), ein alkoholisches Lösungsmittel (z. B. Ethanol) und einen Katalysator (z. B. Palladium-auf-Kohle, Raney-Nickel, Platindioxid) enthält, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siede punkt des Lösungsmittels über einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden erfolgen.
  • Diese Reaktion wird üblicherweise von der Reduktion der ungesättigten Bindung der X¹-X²-Einheit, d.h.
  • begleitet, was die entsprechende Verbindung mit einer Einfachbindung, nämlich
  • ergibt.
    • Verfahren 2-3: Herstellung der Verbindung (Ia-1)
  • worin R¹, R², R³, R4a, a, b, c und n wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (Ia-1) kann gemäß folgendem Reaktionsschema aus der Verbindung (Ic-1) synthetisiert werden: Hydrolyse
  • worin R¹, R², R³, R4a, a, b, c, Hal und n wie oben definiert sind und R5a zwar dieselben Bedeutungen besitzt wie R&sup5;, aber nicht für ein Wasserstoffatom stehen kann.
  • 5 Die Verbindung (Ic-1) wird in einem Niedrigalkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol) in Gegenwart eines Säurekatalysators (z. B. p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels 1 bis 24 Stunden hydrolysiert. Das Hydrolyseprodukt wird dann mit der Verbindung (IV) in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) und Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. Natriumhydrid, Kaliumcarbonat) zur Verbindung (Ia-1) umgesetzt.
    • Verfahren 2-4: Herstellung der Verbindung (Ib-1)
  • worin R¹, R², R³, R4a, a, b, c und n wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (Ib-1) kann, wie nachfolgend dargestellt, auf die in Verfahren 2-3 beschriebene Weise aus der Verbindung (Id-1) synthetisiert werden. Hydrolyse
  • worin R¹, R², R³, R4a, R5a, a, b, c, n und Hal wie oben definiert sind.
    • Verfahren 2-5: Herstellung der Verbindung (Ic-3)
  • worin R3a wie R³ definiert ist, aber nicht für ein Wasserstoffatom stehen kann, und R¹, R², R³, R&sup5;, a, b, c und n wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (Ic-3) kann auf die im Verfahren 1-3 beschriebene Weise aus der Verbindung (Ia-2) synthetisiert werden.
    • Halogenierung
  • worin R¹, R², R3a, R&sup5;, M, a, b, c und n wie oben definiert sind.
    • Verfahren 2-6: Herstellung der Verbindung (Id-3)
  • worin R¹, R², R3a, R&sup5;, a, b, c und n wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (Id-3) kann, wie in nachfolgendem Reaktionsschema dargestellt, auf die im Verfahren 1-4 beschriebene Weise aus der Verbindung (Ib-2) synthetisiert werden. Halogenierung
  • worin R¹, R², R³, R4a, R&sup5;, M, a, b, c und n wie oben definiert sind.
    • Verfahren 2-7: Herstellung der Verbindung (Ie)
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, a, b, c und n wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (Ie), welche die Verbindungen (Ie-1) und (Ie-2) umfaßt, kann, wie in nachfolgendem Reaktionsschema dargestellt, auf die im Verfahren 1-5 beschriebene Weise aus der Verbindung (Ic) synthetisiert werden: Reduktion
  • worin R¹, R², R³, R4a, R&sup5;, a, b, c, Hal und n wie oben definiert sind.
    • Verfahren 2-8: Herstellung der Verbindung (If)
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, a, b, c und n wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (If), welche die Verbindungen (If-1) und (If-2) umfaßt, kann gemäß folgendem Reaktionsschema aus der Verbindung (Id) synthetisiert werden: Reduktion
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, a, b, c, Hal und n wie oben definiert sind.
  • Die Reaktionen können auf dieselbe Weise durchgeführt werden wie im Verfahren 1-5.
    • Verfahren 2-9: Herstellung der Verbindung (I-A)
  • [einer der Reste a, b und c: N-Oxid]
  • worin X¹-X², R¹, R², R³, a¹, b¹, c¹ und n wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (I-A), die einen N-oxidring aufweist, kann, wie in nachfolgendem Reaktionsschema dargestellt, auf die im Verfahren 1-9 beschriebene Weise aus der einen Pyridinring aufweisenden Verbindung (I-B) synthetisiert werden: Oxidation
  • worin X¹-X², R¹, R², R³, a², b², c² und n wie oben definiert sind.
    • Verfahren 2-10: Herstellung der Verbindung (I-E)
  • worin X¹-X², R¹, R², a, b, c und n wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (I-E) kann gemäß folgendem Reaktionsschema aus der Verbindung (I-F) synthetisiert werden: Hydrolyse
  • worin X¹-X², R¹, R², R3a, a, b, c und n wie oben definiert sind. Die Reaktion kann durch ein geeignetes Hydrolyseverfahren erfolgen. Beispielsweise wird die Verbindung (I-F) in einem Niedrigalkohol (z. B. Methanol, Ethanol) oder einem Lösungsmittelgemisch aus einem Niedrigalkohol und Wasser in Gegenwart von Alkali (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) in äquivalenter Menge oder im Überschuß bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels 1 bis 48 Stunden hydrolysiert.
  • Die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellten Zwischenstufen und gewünschten Verbindungen können durch die üblicherweise in der organischen Synthesechemie zur Anwendung kominenden Verfahren, wie z. B. Filtration, Extraktion mit organischen Lösungsmitteln (z. B. Ethylacetat, Methylenchiond, Chloroform), Trocknen, Einengen, Umkristallisation und verschiedene chromatographische Techniken, isoliert und gereinigt werden.
  • Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) umfassen die Verbindungen (I-C) geometrische Isomere, d.h. E-Form und Z-Form. Das oben beschriebene Verfahren zur Synthese der Verbindungen (I-C) ergibt üblicherweise Gemische dieser Isomere, die auf jede in der organischen Synthesechemie üblicherweise zur Anwendung kommende Methode, wie z. B. verschiedene chromatographische Techniken, Umkristallisation und dergleichen, isoliert und gereinigt werden können.
  • Falls gewünscht, können die E-Form oder die Z-Form zueinander isomerisiert werden. Die Isomerisation kann z. B. durch 1- bis 24-stündige Behandlung in refluxierender Essigsäure in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators (z. B. p-Toluolsulfonsäure) bewerkstelligt werden.
  • Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle der möglichen Stereoisomere der Verbindungen (I) und Gemische davon sowie die erwähnten E/Z-Isomere umfaßt.
  • Wenn es erwünscht ist, die Verbindung (I) oder (II) in Form eines Salzes zu erhalten, kann ein als Salz erhaltenes Produkt, so wie es ist, gereinigt werden oder ein als freie Form erhaltenes Produkt kann in üblicher Weise in das Salz umgewandelt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Salze inhibieren die durch Fraktionierung von solubilisierten Rinder-Blutplättchenmikrosomen erhaltene Thromboxan-Synthase und zeigen bei Säugetieren, einschließlich Menschen, eine potentielle und langfristige Inhibierung der TXA&sub2;- Biosynthese.
  • Des weiteren bewirken die Verbindungen (I) und ihre Salze eine Erhöhung der Produktion von Prostaglandin I&sub2; (PGI&sub2;), welches entspannende Wirkung auf die glatte Muskulatur der Arterien, Plättchenaggregation-inhibierende Aktivität oder Blutplättchenklumpen-auflösende Aktivität zeigt.
  • Prostaglandin G&sub2; (PGG&sub2;) oder Prostaglandin H&sub2; (PGH&sub2;) ist ein wichtiger Präkursor zur Synthese von TXA&sub2;, PGI&sub2; und anderen Prostaglandinen. Die Verbindungen (1) und ihre Salze inhibieren in äußerst geringen Dosen (0,01 bis 1 mg/kg) Enzyme, die PGG&sub2; zu TXA&sub2; umwandeln (d.h. TXA&sub2;-Synthase), wobei sie nahezu keine inhibitorische Aktivität auf Enzyme zur Umwandlung von physiologisch nützlichem PGI&sub2; und anderer Prostaglandine, wie z. B. PGI&sub2;-Synthase und Synthasen verschiedener Prostaglandine, besitzen und die biologische Wirkung von PGH&sub2; oder PGG&sub2; eher noch verstärken. Beispielsweise erhöhen sie die Biosynthese von Prostaglandin D&sub2; (PGD&sub2;) in Blutplättchen oder die Biosynthese von PGI&sub2; in Gegenwart von vaskulären Endothelzellen.
  • Die Verbindungen (I) und deren Salze zeigen also selektive, potentielle und langfristige inhibitorische Aktivität gegenüber TXA&sub2;-Synthase, ohne die PGI&sub2;-Synthase, Prostaglandin-Synthase (Cyclooxygenase) und die Synthasen verschiedener anderer Prostaglandine zu inhibieren.
  • Die Verbindungen (I) und deren Salze besitzen äußerst geringe Toxizität in Mäusen, Hunden usw. und sind durch einen breiten Bereich zwischen Toxizität und wirksamer Dosis gekennzeichnet.
  • Die Verbindungen (I) und deren Salze sind in vivo lange beständig, und es ist daher zu erwarten, daß ihre inhibitorische Aktivität gegenüber TXA&sub2;-Synthase über lange Zeiträume stabil bleibt. Daher ist zu erwarten, daß geringe Dosismengen der Verbindungen (I) oder von deren Salzen zur Therapie ausreichen, wobei die Nebenwirkungen selbst bei fortgesetzter Verabreichung verringert wären.
  • Die pharmakologische Aktivität der Verbindungen (I) ist nachfolgend beschrieben.
    • VERSUCHSBEISPIEL 1 Test der akuten Toxizität
  • Männlichen dd-Mäusen mit einem Gewicht von 20 ± 1 g (3 Mäuse pro Gruppe) wurde eine Testverbindung per os (p.o., 300 mg/kg) oder intraperitoneal (i.p., 100 mg/kg) verabreicht. Die 7 Tage nach Verabreichung festgestellte Sterberate wurde als Wert zur Bestimmung der minimalen lethalen Dosis (MLD) betrachtet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
    • VERSUCHSBEISPIEL 2 Test der Inhibierung der TXA&sub2;-Biosynthese
  • Man ließ ein Gemisch von 70 µl Rinderblutplättchen-Mikrosomen [Protein: 40 µg, 100 mM Tris-HCl-Puffer (pH = 7,4)] und 10 µl einer Lösung der Testverbindung (100 mM Tris-HCl-Puffer, enthaltend 10 % Methanol) 5 Minuten bei 0ºC stehen und gab 20 µl einer Prostaglandin H&sub2;-Lösung (100 mM Tris-HCl-Puffer, ergänzt mit Aceton, das 0,1 nmol Prostaglandin H&sub2; enthielt) als Substrat zu. Die Reaktion wurde nach 5 Minuten durch Zugabe von 2,9 ml eines Reaktionsterminators [Phosphatpuffer (pH 7,4), enthaltend 100 mM OKY-1581 (J. Med. Chem., Bd. 24, S. 1139 (1981))] beendet.
  • Die in dem System produzierte Menge an Thromboxan B&sub2; (TXB&sub2;) (stabiles Abbauprodukt von TXA&sub2;) wurde durch einen Radioimmunoassay [F.A. Fitzpatrick et al., Methods in Enzymology, Bd. 86, S. 286 (1982)] bestimmt.
  • Die Inhibierung der TXB&sub2;-Synthese wurde als IC&sub5;&sub0; (50 % inhibitorische Konzentration) oder als prozentuale Inhibition bewertet, die gemäß der nachfolgend beschriebenen Gleichung berechnet wurde, und die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
  • % Inhibierung -
  • (1 TXB&sub2;-Gehalt (Test)* - TXB&sub2;-Gehalt (Nullwert)**/TXB&sub2;-Gehalt (Kontrolle) - TXB&sub2;-Gehalt (Nullwert)
  • x 100
  • *: TXB&sub2;-Gehalt nach Zugabe der Testverbindung.
  • **TXB&sub2;-Gehalt bei Durchführung der Reaktion in einem System, zu dem der Reaktionsterminator vor Zugabe des Substrates gegeben wurde.
  • ***: TXB&sub2;-Gehalt ohne Zugabe der Testverbindung. TABELLE 1 TABELLE 1 (Fortsetzung)
  • Anmerkung: * Prozentuale Inhibierung bei 0,1 µM.
    • VERSUCHSBEISPIEL 3 Test der Inhibierung von Silbernitrat-induzierter Arteriothromboembolie bei Ratten
  • Männliche Wistar-Shizuoka-Ratten mit einem Gewicht von 270 ± 20 g wurden mit Urethan (1,5 g/kg) intraperitoneal anästhesiert. Jedes Tier wurde in Rückenlage fixiert und eine Venenkanüle sowie eine Arterienkanüle wurden in die linke Karotisvene bzw. in die linke Oberschenkelartene eingeführt. Man führte einen Bauchschnitt durch, schob den Darmtrakt zur Seite, so daß die absteigende abdominale Aorta zu sehen war, entfernte das umgebende Bindegewebe, löste die absteigende Aorta bis zu einer Länge von etwa 1 cm heraus und zog die herausgelöste Aorta auf eine Kugel mit einem Durchmesser von 8 cm. Ein Lösungsmittel (0,1 ml, physiologische Kochsalziösung, enthaltend 0,05 N Natriumhydroxid) oder eine Wirkstofflösung (0,1 ml) in dem Lösungsmittel wurde durch die Karotisvenen-Kanüle injiziert (pro 100 g Körpergewicht). Drei Minuten später wurde eine 30 %- ige wäßrige Silbernitratlösung auf die herausgelöste absteigende abdominale Aorta getropft. Fünf Minuten später wurde die Kugel entfernt und die betreffende Stelle dreimal mit physiob gischer Kochsalzlösung gewaschen, um die Reaktion zu beenden. 30 Minuten nach Beendigung der Reaktion wurde der Blutdruck der Oberschenkelartene gemessen und der Druckabfall wurde als Anzeichen für eine Obstruktion der absteigenden Arterie bewertet. Die Signifikanz des Unterschieds im Grad der Obstruktion zwi schen der Kontrollgruppe (der nur das Lösungsmittel verabreicht wurde) und der Testgruppe wurde durch den X²-Test bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. TABELLE 2
  • Anmerkung: 1) Produkt von Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
  • 2) Produkt von Takeda Chemical Industries, Ltd. (beide sind in Yuki Gosei Kagaku 45, 1 (1987) beschrieben)
  • 3) * : P < 0,05
  • ** : P < 0,01
  • Auf die absteigende Aorta getropftes Silbernitrat verursachte Endothelstörungen, was zur Obstruktion führte. Die prozentuale Obstruktionsrate war bei der Testgruppe, die I-12Z (0,3, 1,0 oder 3,0 mg/kg) oder I-13E (3 mg/kg) erhalten hatte, signifikant niedriger als bei der Kontrollgruppe. Bei den I-12Z-Gruppen zeigte sich eine Inhibition der Obstruktion bei niedrigeren Dosen als bei den Vergleichswirkstoffen CV-4151 und OKY-1581.
  • Diese Versuchsergebnisse weisen auf eine mögliche Brauchbarkeit von I-12Z und I-13E zur Behandlung von Thromboembolie hin.
    • VERSUCHSBEISPIEL 4 Test der Inhibierung Kollagen-induzierter Veränderungen des Elektrokardiogramms
  • Spontan-hypertensive Ratten (SHR) (männlich, 25-30 Wochen alt, erhältlich bei Hoshino Jikken Dobutsu) wurden intraperitoneal mit Natriumpentobarbital (60 mg/kg) anästhesiert. Man fixierte jedes Tier in Rückenlage, führte eine Venenkanüle in die linke Jugularvene ein und nahm Elektrokardiogramme (EKG) in den Extremitätenableitungen II auf. Ein Lösungsmittel alleine (physiologische Kochsalzlösung, enthaltend 0,05 N Natriumhydroxid) oder die Testverbindung (I-12Z oder I-13E) gelöst in dem gleichen Lösungsmittel, wurde intravenös in einer Menge von 0,1 ml pro 100 g Körpergewicht verabreicht. Drei Minuten später wurden 4,5 mg/kg Collagen III, das aus Rinderhaut stammte, intravenös injiziert und die Veränderungen des EKG wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten beobachtet. Die ischämischen EKG-Veränderungen nach intravenöser Injektion von Collagen wurden, basierend auf folgendem System gemäß der Methode von Matsumura et al., Folia Pharmacol., Japon, bewertet, und die Signifikanz des Unterschiedes der Werte der Kontrollgruppe, die das Lösungsmittel alleine erhielt, zu denen der Testgruppe wurde durch den U- Test von Mann-Whitney untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.
  • Bewertungssystem:
  • 0 ... Veränderungen des s-T-segmentes oder der T-Amplitude um 0,05 mV oder weniger
  • 1 ... Veränderungen des s-T-segmentes oder der T-Amplitude um 0,05 bis 0,1 mv
  • 2 ... Veränderungen des s-T-segmentes oder der T-Amplitude um 0,1 mv oder inehr
  • 3 ... Arrhythmie oder Herzstillstand TABELLE 3
  • Anmerkung: 1): Mittlerer Standardfehler (N = 5 bis 6)
  • 2): *: P < 0,05; **: P < 0,01
  • Wie aus Tabelle 3 ersichtlich ist, induzierte die Verabreichung von Kollagen an SHR ischämische EKG-Veränderungen, während die EKG-Veränderungen bei Tieren, die 1 mg/kg I-12Z oder I-13E erhielten, signifikant geringer waren als diejenigen der Kontroligruppen, die nur das Lösungsmittel erhielten. Diese Ergebnisse weisen auf eine mögliche Brauchbarkeit von I-12Z und 1- 13E zur Behandlung von Angina pectoris hin.
  • Die Verbindungen (I) und pharmakologisch verträgliche Salze davon können allein verabreicht werden. Im allgemeinen werden sie vorzugsweise jedoch in Form verschiedener Präparate verabreicht. Diese Präparate sind sowohl bei Tieren als auch bei Menschen anwendbar.
  • Die erfindungsgemäßen Präparate enthalten die Verbindung (I) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon als aktiven Bestandteil, entweder allein oder, falls erwünscht, in Kombination mit anderen aktiven Bestandteilen für die beabsichtigte Behandlung. Die Präparate können durch Vermischen des aktiven Bestandteils (der aktiven Bestandteile) mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern und Formulierung als verschiedene Dosisformen nach jeder dem Fachmann bekannten Methode hergestellt werden.
  • Zu den aktiven Bestandteilen, die in Kombination mit den Verbindungen (I) oder deren Salzen verwendet werden können, zählen Steroide, nicht-steroide antiinflammatorische Agenzien, periphere Analgetika, Leukotrienantagonisten, Leukotrienbiosynthese-Inhibitoren, H&sub2;-Rezeptor-Antagonisten, Antihistamine, Inhibitoren der Histaminfreisetzung, Bronchodilatoren, Inhibitoren von Angiotensin-umwandelnden Enzymen, Thromboxan A&sub2;-Biosynthese-Inhibitoren, H&spplus;-K&spplus;ATpase-Inhibitoren, Koronarvasodilatoren, Calciumantagonisten, Diuretika, Xanthinoxidase-Inhibitoren, die Zerebralzirkulation verbessernde Agenzien, Aktivatoren des Zerebralmetabolismus, Zerebralprotektiva, Antiplatelets, Thrombolytika, adrenerge &alpha;-Rezeptor-Antagonisten, Serotonin-Antagonisten, Thrombozytenaktivierungsfaktor (PAF)-Antagonisten usw..
  • Die Verabreichungsroute wird vorzugsweise so gewählt, daß sie zur effektivsten Therapie führt, und umfaßt die orale Verabreichung und die nicht-orale Verabreichung, z. B. rektale, topische, intranasale, intraokulare, intraorale, subkutane, intramuskuläre und intravenöse Verabreichung.
  • Zu Dosisformen für die Präparate zählen Kapseln, Tabletten, Granulate, Pulver, Sirupe, Emulsionen, Suppositorien, Salben, Augentropfen, Nasentropfen, Pastillen, Aerosole und Injektionen.
  • Flüssige Präparate, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, wie z. B. Emulsionen und Sirupe, können unter Verwendung von Wasser, Sacchariden (z. B. Saccharose, Sorbitol, Fructose), Glykolen (z. B. Polyethylenglykol, Propylenglykol), Olen (z. B. Sesamöl, Olivenöl, Sojabohnenöl), Konservierungsmitteln (z. B. p-Hydroxybenzoesäureester) und Geschmackstoffen (z. B. Erdbeergeschmack, Pfefferminzgeschmack) hergestellt werden. Kapseln, Tabletten, Pulver und Granulate können unter Verwendung von Trägern (z. B. Lactose, Glucose, Saccharose, Mannitol), Desintegrationsmitteln (z. B. Stärke, Natriumalginat), Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talk), Bindemitteln (z. B. Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose, Gelatine), oberflächenaktiven Mitteln (Fettsäureestern) und Weichmachern (z. B. Glycerin) hergestellt werden.
  • Zur nicht-oralen Verabreichung geeignete Präparate umfassen vorzugsweise eine sterilisierte wäßrige Lösung, die eine aktive Verbindung enthält und gegenüber dem Blut eines Patienten isotonisch ist. Eine injizierbare Lösung, beispielsweise, wird unter Verwendung eines Trägers hergestellt, der eine Salzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch davon umfaßt.
  • Nasensprays umfassen eine isotonische Lösung des aktiven Bestandteils in gereinigtem Wasser, das ein Konservierungsmittel enthält. Die Nasalpräparate sollten auf einen pH-Wert eingestellt werden, der mit der Nasenmembran kompatibel ist und sollten isotonisch zur Nasenmembran sein.
  • Augenpräparate werden in gleicher Weise wie Nasensprays hergestellt, wobei jedoch der pH-wert und die isotonischen Faktoren an die Augen angepaßt werden sollten.
  • Topische Präparate werden durch Lösen oder Suspendieren des aktiven Bestandteils in einem Medium oder in mehreren Medien, wie z. B. Mineralößlen, Petroleum, Polyalkoholen und anderen üblicherweise für topische Präparate verwendeten Basen, hergestellt.
  • Rektalpräparate sind in Form von Suppositorien verfügbar, die unter Verwendung üblicher Träger, wie z. B. Kakaobutter, gehärteter Öle, Glyceride gesättigter Fettsäuren, hergestellt werden.
  • Diese nicht-oralen Präparate können zusätzlich ein oder mehrere für orale Präparate brauchbare Adjuvantien, wie z. B. Verdünnungsmittel, Geschmackstoffe, Konservierungsmittel (einschließlich Antioxidantien), Träger, Desintegrationsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, oberflächenaktive Agenzien und Weichmacher, enthalten.
  • Die wirksame Dosis und Verabreichungsschemata der Verbindung (I) oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon variieren je nach Verabreichungsroute, Alter und Körpergewicht des Patienten und den Symptomen oder der Schwere (der Erkrankung). Ein empfohlenes Verabreichungsschema ist die Verabreichung von 0,01 bis 1 000 mg/Patient/Tag in einer Einzeldosis oder mehreren Teildosen.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun, unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, detaillierter erläutert, wobei die vorliegende Erfindung selbstverständlich nicht auf diese beschränkt sein soll.
    • BEISPIEL 1 5,11-Dihydropyrido[4,3-c][1]benzazepin-5,11(6H)-dion [Verbindung (II-1)
  • In 200 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurden 10,05 g (48 nimol) N,N-Diisopropylisonicotinamid (1a) gelöst, und die Lösung wurde bei -78ºC in einem Stickstoffstrom zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid in trockenem THF getropft, die aus 48 ml (75 mmol) n-Butyllithium und 11 ml (78 mmol) Diisopropylamin hergestellt worden war. Nach 2-stündigem Rühren des Gemisches bei -78ºC gab man 12,5 g (78 mmol) 2-Methyl-4H-3,1-benzoxazin- 4-on (2a) zu und rührte dann 1 Stunde bei -78ºC. Zu dem Reaktionsgemisch gab man 200 ml Wasser und extrahierte anschließend mit 500 ml Chloroform. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde in 300 ml Methanol gelöst. Dann gab man 3 g (78 mmol) Natriumborhydrid zu und rührte das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel unterworfen, wobei man 10,4 g (58,4 %) 3-[&alpha;-Hydroxy-(2-acetylaminobenzyl)]-4-(N,N-diisopropyl)pyridylamid (5a) als farbloses Öl erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD) &delta; (ppm):
  • 9.01 & 8.40 (1H, s), 8.57 & 8.50 (1H, d, J=4.9Hz), 7.83 & 7.73 (1H, d, J=8.0Hz), 7.36-7.27 (2H, m), 7.13 & 7.06 (1H, d, J=5.9Hz), 6.15 & 5.97 (1H, s), 3.27-3.75 (2H, m), 2.16 & 2.10 (3H, s), 1.56, 1.54, 1.47, 1.39, 1.20, 1.15, 1.08 & 0.43 (12H, d)
  • MS (m/z): 269 (M&spplus;)
  • In 350 ml 20 %-iger Schwefelsäure löste man 34,7 g (94 mmol) der Verbindung (5a) und erwärmte die Lösung 1,5 Stunden auf 80ºC. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit einer 10 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert, wobei man 11,2 g (52,7 %) 11-Hydroxy-5,11-dihydropyrido[4,3-c][1]benzazepin-5(6H)-on (6a) in Form farbloser Kristalle erhielt.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 10.78 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=4.9Hz), 7.62 (1H, d, J=4.9Hz), 7.55 (1H, d, J=7.6Hz), 7.13-7.28 (2H, m), 5.76 (1H, s)
  • IR (KBr tablet) cm&supmin;¹ : 3450, 1670
  • MS (m/z): 226 (M&spplus;)
  • In 190 ml Dimethylformamid wurden 18 g (79,6 mmol) der Verbindung (6a) gelöst. Zu der Lösung gab man 250 ml Aceton und dann tropfte man 19 ml 4N Jones' Reagens bei Raumtemperatur zu. Nach 30-minütigem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurden 100 ml Methanol und Natriumhydrogencarbonat im Überschuß zugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand gab man 200 ml Wasser, und die prazipitierten Kristalle wurden abfiltriert, wobei man die Titelverbindung (II-1) in einer Ausbeute von 9,7 g (54,5 %) erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 9.00 (1H, s), 8.86 (1H, d, J=5Hz), 8.00 (1H, d, J=5Hz), 7.65 (1H, dt, J=2 & 8Hz), 7.15-1.50 (3H, m)
  • MS (m/z): 224 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 2 9-Brom-5,11-dihydropyrido[4,3-c][1]benzazepin-5,11(6H)-dion [Verbindung II-2]
  • Die Titelverbindung (II-2) wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 in Form farbloser Kristalle aus der Verbindung (1a) und aus 6-Brom-2-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on (2b) erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 9.05 (1H, bs), 7.15-8.20 (5H, m)
  • MS (m/z): 304 (M&spplus;+2), 302 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 3 9-Acetoxy-5,11-dihydropyrido[4,3-c][1]benzazepin-5,11(6H)-dion [Verbindung (II-3)]
  • Die Titelverbindung (II-3) wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 aus der Verbindung (1a) und aus 6-Acetoxy-2-methyl-4H- 3,1-benzoxazin-4-on (2c) synthetisiert.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 9.00 (1H, s), 8.93 (1H, d, J=5Hz), 8.03 (1H, d, J=5Hz), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 7.43 (1H, d, J=8Hz), 7.38 (1H, s), 2.28 (3H, s)
    • BEISPIEL 4 9-Hydroxy-5,11-dihydropyrido[4,3-c][1]benzazepin-5,11(6H)- dion [Verbindung (II-4)]
  • In 100 ml Methanol löste man 2,98 g (10,5 mmol) der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung (II-3) und gab 20 ml einer 5 %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zu. Anschließend rührte man 30 Minuten bei 0ºC. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 5 %-iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt. Die so gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, wobei man 2,45 g (98,6 %) der Titelverbindung (II-4) als gelbe Kristalle erhielt.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 9.01 (1H, s), 8.95 (1H, d, J=7Hz), 8.02 (1H, d, J=7Hz), 7.05-7.30 (3H, m)
    • BEISPIEL 5 9-Methoxy-6-methyl-5,11-dihydropyrido[4,3-c][1]benzazepin- 5,11(6H)-dion [Verbindung (II-5)]
  • In 50 ml Dimethylformamid wurden 1,5 g (6,25 mmol) der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung (II-4) gelöst und 2,0 g (14,5 mmol) Kaliumcarbonat sowie 2,0 g (14,1 mmol) Methyliodid zugegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur im Stickstoffstrom gerührt. Nach Abschluß der Reaktion gab man 200 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch und extrahierte das Gemisch zweimal mit je 200 ml Chloroform. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unterworfen, wobei man 240 mg (14,5 %) der Titelverbindung (II-5) in Form farbloser Kristalle erhielt.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 8.90 (1H, bs), 6.95-8.00 (5H, m), 3.81 (3H, s), 3.51 (3H, s)
  • MS (m/z): 268 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 6 7-Methyl-5,11-dihydropyrido[4,3-c][1]benzazepin- 5,11(6H)-dion [Verbindung (II-6)]
  • Die Titelverbindung (II-6) wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in Form farbloser Kristalle aus der Verbindung (1a) und 2,8-Dimethyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on (2d) erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 8.99 (1H, bs), 7.92 (1H, bs), 7.38-7.60 (3H, m), 7.23 (1H, d, J=8Hz), 2.43 (3H, s)
  • MS (m/z): 238 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 7 6-Benzyl-5,11-dihydropyrido[4,3-c][1]benzazepin-5,11(6H)- dion [Verbindung (II-7)]
  • Die Titelverbindung (II-7) wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in Form farbloser Kristalle aus der Verbindung (1a) und N-Benzylisatosäureanhydrid (3a) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.88 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=5Hz), 7.93 (1H, d, J=5Hz), 7.56 (1H, dt, J=2 & 8Hz), 7.23 (5H, s), 7.10-7.50 (3H, m), 5.30 (2H, s)
  • IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹: 1655, 1690
  • MS (m/z): 314 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 8 6-Methyl-5,11-dihydropyrido[4,3-c][1]benzazepin- 5,11(6H)-dion[Verbindung (II-8)]
  • Die Titelverbindung (II-8) wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in Form farbloser Kristalle aus der Verbindung (1a) und N-Nethylisatosäureanhydrid (3b) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.90 (1H, s), 5.86 (1H, d, J=5Hz), 7.95 (1H, d, J=5Hz), 3.63 (3H, s)
  • MS (m/z): 238 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 9 Verbindung (II-8) (Alternatives Verfahren)
  • In 2000 ml trockenem THF löste man bei 750 C in einem Stickstoffstrom 120 g (0,732 mol) N-Isopropylisonicotinamid (1b) und gab 1000 ml (1,56 mol) n-Butyllithium zu. Nach 2-stündigem Rühren des Gemisches bei -78ºC gab man 130 g (0,735 mol) N-Methylisatosäureanhydrid (3b) zu und rührte anschließend 1 Stunde bei -78ºC weiter. Zu dem Reaktionsgemisch gab man 500 ml Wasser und extrahierte das Gemisch mit 3000 ml Chloroform. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewasahen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Durch Umkristallisation des Rückstands aus Ethylacetat erhielt man 66 g N-Isopropyl-3-(2-methylamino)benzoylisonicotinamid (4a) in Form hellgelber Kristalle.
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.64 (1H, d, J=5Hz), 8.54 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=5Hz), 6.28-7.44 (4H, m), 3.6-4.3 (1H, m), 2.94 (3H, d, J=5Hz), 1.02 (6H, d, J=6Hz)
  • MS (m/z): 297 (M&spplus;)
  • In 1000 ml Ethanol wurden 150 g (0,51 mol) der Verbindung (4a) gelöst. Dann wurden 300 ml einer 10N wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben und es wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und es wurden 300 g Eis zu dem Rückstand gegeben. Die Lösung wurde mit 4N Salzsäure auf einen pH- Wert von 4,5 eingestellt. Die so präzipitierten Kristalle wurden abfiltriert und in 1000 ml Pyridin gelöst. Zu der Lösung gab man bei Raumtemperatur 50 ml Essigsäureanhydrid und rührte anschließend zwei Stunden bei 50ºC. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 1000 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (1:1, volumenbezogen) als Elutionsmittel unterworfen, wobei man 82 g (72 %) der Titelverbindung (II-8) in Form farbloser Kristalle erhielt.
    • BEISPIEL 10 6,11-Dihydropyrido[4,3-c][2]benzazepin-6,11(5H)- dion [Verbindung (II-9)]
  • Die Titelverbindung (II-9) wurde auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise in Form farbloser Kristalle aus 4-(t-Butylcarbonylamino)pyridin (7a) und Phthalsäureanhydrid (8a) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD) &delta; (ppm):
  • 8.95 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=6Hz), 7.45-8.35 (4H, m), 7.17 (1H, d, J=6Hz)
  • MS (m/z): 224 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 11 5-Thiomethylpyrido[4,3-d][1]benzazepin-11(11H)-on [Verbindung (II-10)]
  • Man löste 1 g (4,5 mmol) der in Beispiel 10 erhaltenen Verbindung (II-9) in 20 ml Pyridin, gab 2 ml (21,5 mmol) Phosphoroxychlorid zu der Lösung und erwärmte schließlich unter Rühren 2 Stunden auf 70ºC. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand gab man unter Eiskühlung 10 ml Methanol. Zu dem Gemisch gab man zusätzlich 5 ml einer wäßrigen Natriummethylmercaptanlösung und rührte das Ge- misch 1 Stunde. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,04 g (85 %) der Titelverbindung (II-10) in Form farbloser Kristalle erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 9.13 (1H, s), 8.93 (1H, d, J=5Hz), 7.88 (1H, d, J=5Hz), 7.87 (1H, dd, J=1 & 8Hz), 7.63 (1H, dt, J=1 & 8Hz), 7.53 (1H, dd, J=1 & 8Hz), 7.35 (1H, dt, J=1 & 8Hz), 2.61 (3H, s)
  • MS (m/z): 254 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 12 6-Methoxypyrido[4,3-c][2]benzazepin-11(11H)-on [Verbindung (II-11)]
  • Die Titelverbindung (II-11) wurde auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise in Form farbloser Kristalle aus der in Beispiel 10 hergestellten Verbindung (II-9) erhalten, wobei jedoch an Stelle von Natriummethylmercaptan Natriummethoxid verwendet wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.88 (1H, s), 8.53 (1H, d, J=6Hz), 7.10-8.10 (5H, m), 4.02 (3H, s)
  • MS (m/z): 238 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 13 5,6-Dihydropyrido[4,3-c][1]benzazepin-11(11H)-on [Verbindung (II-12)]
  • 3 g (11,8 mmol) der in Beispiel 11 erhaltenen Verbindung (II- 10) wurden in 100 ml Ethanol gelöst. Dann wurden 5 g Raney Nickel zugegeben und anschließend wurde 1 Stunde im Stickstoffstrom unter Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchroinatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (1:2, volumenbezogen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 0,7 g (28 %) der Titelverbindung (II-12) in Form farbloser Kristalle erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.95 (1H, s), 8.66 (1H, d, J=5Hz), 8.18 (1H, d, J=8Hz), 6.90-7.55 (3H, m), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 4.21 (2H, s)
  • MS (m/z): 210 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 14 5,11-Dihydropyrido[3,4-c][1]benzazepin-5,11(10H)-dion [Verbindung (II-13)]
  • Die Titelverbindung (II-13) wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in Form farbloser Kristalle aus N,N-Diisopropylnicotinamid (1c) und 2-Methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on (2a) erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7.10-7.95 (6H, m)
  • MS (m/z) : 224 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 15 10-Methyl-5,11-dihydropyrido[3,4-c][1]benzazepin- 5,11(10H)-dion [Verbindung (II-14)]
  • Die Titelverbindung (II-14) wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in Form farbloser Kristalle aus der Verbindung (1c) und N-Methylisatosäureanhydrid (3b) erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 9.50 (1H, bs), 7.20-7.80 (6H, m)
  • MS (m/z): 238 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 16 11-Thiomethylpyrido[3,4-c][1]benzazepin-5(5H)-on [Verbindung (II-15)]
  • Die Titelverbindung (II-15) wurde auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise in Form farbloser Kristalle aus der in Beispiel 14 hergestellten Verbindung (II-13) erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 9.30 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=5Hz), 7.64 (1H, d, J=5Hz), 7.07-7.90 (4H, m), 2.60 (3H, s)
  • MS (m/z): 254 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 17 11-Methoxypyrido[3,4-c][1]benzazepin-5(5H)-on [Verbindung (II-16)]
  • Die Titelverbindung (II-16) wurde auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise in Form farbloser Kristalle aus der in Beispiel 14 hergestellten Verbindung (II-13) erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 9,33 (1H, s), 8.88 (1H, d, J=6Hz), 7.18-8.00 (5H, m), 4.07 (3H, s)
  • MS (m/z) : 238 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 18 11-Methoxy-10,11-dihydropyrido[3,4-c][1]benzazepin- 5(5H)-on [Verbindung (II-17)]
  • Man löste 1 g (4,2 mmol) der in Beispiel 17 erhaltenen Verbindung (II-16) in 20 ml Methanol und gab 265 mg (4,3 mmol) Natriumcyanoborhydrid unter Eiskühlung und Rühren zu. Das Rühren wurde über einen zusätzlichen Zeitraum von 2 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, und der Rückstand wurde mit 100 ml Chloroform extrahiert und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (1:2, volumenbezogen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 0,9 g (90 %) der Titelverbindung (II-17) als farbloses Öl erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.71 (1H, s), 8.54 (1H, d, J=5Hz), 7.60 (1H, d, J=5Hz), 7.15-7.62 (4H, m), 5.04 (1H, s), 4.04 (3H,s)
  • MS (m/z) : 240 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 19 Spiro[11-oxo-5,6-dihydropyrido[3,4-b]benzocyclohepten- 5(11H),4'-(2'-methyloxetan)] [Verbindung (II-18)]
  • In 3000 ml trockenem THF löste man 120 g (0,732 mol) N-Isopropylisonicotinamid (1b), gab bei -78ºC im Stickstoffstrom n-Butyllithium zu und rührte anschließend 2 Stunden. Dann gab man 70,2 g (0,732 mol) Furfural (10a) zu und rührte dann 1 Stunde bei -78ºC. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 1000 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wurde mit 3000 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei man 102 g 3-[&alpha;-Hydroxy-(2-furfuryl)]-4-(N-isopropyl)pyridylamid (11a) als farbloses Öl erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.57 (1H, a), 8.52 (1H, d, J=5Hz), 7.28 (1H, d, J=5Hz), 7.23 (1H, bs), 5.50-6.70 (3H, m), 3.80-4.30 (1H, m), 1.15 & 1.28 (6H, d, J=6Hz)
  • MS (m/z): 260 (M&spplus;)
  • In 1000 ml Methanol löste man 102 g der Verbindung (11a), gab eine 10 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zu und rührte anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand wurde in 500 ml Pyridin gelöst. Zu der Lösung gab man 100 ml Essigsäure. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 2000 ml Chloroforom extrahiert, der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (1:2, volumenbezogen) als Elutionsmittel unterworfen, wobei man 42 g (53,3 %) 3-Furano-1,3-dihydrofurano[3,4-c]pyridin-1-on (12a) in Form farbloser Kristalle erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.89 (1H, d, J=5Hz), 8.86 (1H, d, J=1Hz), 7.81 (1H, dd, J=1 & 5Hz), 6.56 (1H, s), 6.35-6.46 (2H, m)
  • MS (m/z): 201 (M&spplus;)
  • In 2000 ml trockenem THF löste man 60 g (0,299 mol) der Verbindung (12a), gab unter Eiskühlung im Stickstoffstrom 840 ml Allylmagnesiumbromid (1,0 mol Lösung) zu und rührte anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch gab man 1000 ml Wasser und extrahierte anschließend mit 3000 ml Chloroform. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (1:3, volumenbezogen) als Elutionsinittel unterworfen, wobei man 18 g (21,2 %) &alpha;-Furano-4-(4-hydroxyhepta-1,6-dien-4- yl)pyridinmethanol (13a) als farbloses Öl erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.52 (1H, s), 8.27 (1H, d, 3-6Hz), 7.91 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=6Hz), 6.58 (1H, s), 6.20-6.40 (2H, m), 4.80-6.10 (6H, m), 2.26-3.00 (4H, m)
  • MS (m/z): 385 (M&spplus;)
  • 10 g (35 mmol) der Verbindung (13a) löste man in 100 ml Dimethylformamid, gab 5,3 g (35 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid und 2,88 g (35 mmol) Imidazol im Stickstoffstrom zu und rührte anschließend 10 Stunden bei Raumtemperatur. Zu dem Gemisch gab man 100 ml Wasser, und man extrahierte das Gemisch mit 500 ml Toluol. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Den Rückstand reinigte man durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (1:9, volumenbezogen) als Elutionsmittel, wobei man 13,5 g (96 %) 3-(&alpha;-Furano-&alpha;-t-butyldimethylsilyloxymethyl)-4-(4-hydroxyhepta-1,6-dien-4-yl)pyridin (14a) als farbloses Öl erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.98 (1H, s), 8.36 (1H, d, J=6Hz), 7.20 (1H, d, J=2Hz), 6.95 (1H, d, J=6Hz), 6.75 (1H, s), 6.17 (1H, dd, J=2 & 4Hz), 5.86 (1H, d, J=4Hz), 4.78-5.77 (6H, m), 2.15-2.86 (4H, m), 0.84 (9H, s), 0.00 (Übereinstimmung mit Tetramethylsilan, s)
  • MS (m/z): 500 (M&spplus;)
  • In 850 ml o-Dichlorbenzol wurden 17 g (42,6 mmol) der Verbindung (14a) gelöst, und die Lösung wurde im Stickstoffstrom bei 195º C 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wur de unter reduziertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, und der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n- Hexan (1:3, volumenbezogen) als Elutionsmittel unterworfen, wobei man 11,0 g (64,7 %) 11-t-Butyldimethylsilyloxy-5-hydroxy- 5-(2-propen-1-yl)-8,10a-epoxy-11H-5,6,6a,7,8,10a-hexahydropyrido[3,4-b]benzocyclohepten (15a) erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.92 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=5Hz), 7.62 (1H, d, J=5Hz), 4.75-6.40 (7H, m), 2.48 (2H, d, J=7Hz), 0.94 (9H, 5), 0.09 & 0.11 (6H, s)
  • MS (m/z): 499 (M&spplus;)
  • Man löste 10 g (25 mmol) der Verbindung (15a) in 300 ml THF und gab 25 ml (1 mol Lösung) Tetra-n-butylammoniumfluorid zu. Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 200 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit 500 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Den resultierenden Rückstand reinigte man durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (1:2, volumenbezogen) als Elutionsmittel, wobei man 7,0 g (98 %) 5,11-Dihydroxy-5-(2-propen-1- yl)-8,10a,epoxy-11H-5,6,6a,7,8,10a-hexahydro[3,4-b]benzocyclohepten (16a) in Form farbloser Kristalle erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.92 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=5Hz), 7.56 (1H, d, J=5Hz), 4.85-6.48 (7H, m), 2.47 (2H, d, J=7Hz), 1.40-1.80 (2H, m)
  • MS (m/z): 385 (M&spplus;)
  • 7 g (24,6 mmol) der Verbindung (16a) wurden in 35 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde mit 35 ml Aceton verdünnt. Zu der Lösung gab man 35 ml 4N Jones' Reagens und rührte das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 100 ml Methanol und Natriumhydrogencarbonat im Überschuß gegeben. Dann wurde 10 Stunden gerührt. Nach Abfiltrieren der anorganischen Bestandteile wurde das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 500 ml Chloroform extrahiert, der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Den Rückstand reinigte man durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (1:2, volumenbezogen) als Elutionsmittel, wobei man 5,3 g (76,3 %), 5-Hydroxy-5-(2-propen-1-yl)-8,10a- epoxy-11H-5,6,6a,7,8,10a-hexahydropyrido(3,4-b]benzocyclohepten-11-on (17a) in Form farbloser Kristalle erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.62 & 8.34 (1H, d, J=5Hz), 8.45 & 8.37 (1H, s), 7.70 & 7.05 (1H, d, J=5Hz), 6.73 & 6.26 (1H, d, J=6Hz), 6.22-6.38 (1H, m), 4.75-6.10 (4H, m), 2.41 & 2.77 (2H, d, J=7Hz), 2.00-2.40 (3H, m), 1.20-1.90 (2H, m)
  • MS (m/z): 497 (M&spplus;)
  • Man löste 3,6 g (12,7 mmol) der Verbindung (17a) in 50 ml Essigsäure, gab 10 g Zinkpulver unter Eiskühlung zu und rührte anschließend 3 Stunden. Das Zinkpulver wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand gab man eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahierte die Lösung mit 300 ml Chloroform. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde in 250 ml Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 5,2 g p-Toluolsulfonsäure zu der Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Man destillierte das Lösungsmittel ab, gab eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem Rückstand und extrahierte die Lösung mit 500 ml Chloroform. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (1:2, volumenbezogen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 1,5 g (44,8 %) 5-Hydroxy-5-(2-propen-1-yl)-11H-5,6,6a,7-tetrahydropyrido[3,4-b]benzocyclohepten-11-on (19a) als farbloses Öl erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.83 (1H, s), 8.68 (1H, d, J=5Hz), 7.41 (1H, d, J=5Hz), 7.14 (1H, dd, J=5 & 6Hz), 6.03-6.24 (2H, m), 5.00-5.66 (3H, m), 1.65-2.90 (7H, m)
  • MS (m/z): 267 (M&spplus;)
  • Man löste 1,5 g (5,7 mmol) der Verbindung (19a) in 100 ml Toluol, gab 7,8 g Mangandioxid zu und refluxierte anschließend 6 Stunden unter heftigem Rühren. Nach dem Abkühlen wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Den Rückstand reinigte man durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (1:3, volumenbezogen) als Elutionsmittel, wobei man 1,0 g (66,7 %) 5-Hydroxy-5-(2-propen-1-yl)-5,6-dihydropyrido[3,4-b]benzocyclohepten-11(11H)-on (20a) in Form farbloser Kristalle erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 9.09 (1H, s), 8.70 (1H, d, J=6Hz), 8.06 (1H, dd, J=2 & 8Hz), 7.63 (1H, d, J=6Hz), 7.15-7.57 (2H, m), 4.93-5.95 (3H, m), 3.72 (1H, d, J=16Hz), 3.21 (1H, d, J=16Hz), 2.48 (2H, d, J=7Hz)
  • MS (m/z) 265 (M&spplus;)
  • Man löste 0,4 g (1,5 mmol) der Verbindung (20a) in 5 ml Essigsäure, gab 5 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und erwärmte anschließend 10 Stunden unter Rühren bei 100ºC. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung neutralisiert und dann mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n- Hexan (1:3, volumenbezogen) als Elutionsmittel unterworfen, wobei man 160 mg (40 %) der Titelverbindung (II-18) als farbloses Öl erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 9.10 (1H, s), 8.77 (1H, d, J=6Hz), 7.97 (1H, dd, J=3 & 8Hz), 7.63 (1H, d, J=6Hz), 7.30-7.70 (3H, m), 4.85-5.30 (1H, m), 3.32 (1H, dd, J=6 & 15Hz), 2.91 (1H, dd, J=6 & 15Hz), 1.94 (2H, s), 1.24 (3H, d, J=6Hz)
  • MS (m/z): 256 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 20 5-[(E)-1-Propen-1-yl]pyrido[3,4-b]benzocyclohepten- 11(11H)-on [Verbindung (II-19)]
  • Man löste 2,6 g (9,8 mmol) der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung (20a) in 40 ml Essigsäure, gab 40 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und erwärmte anschließend 5 Stunden unter Rühren bei 130ºC. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung neutralisiert und mit 2000 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (1:3, volumenbezogen) als Elutionsmittel unterworfen, wobei man160 mg (6,2 %) der Titel- NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 9.07 (1H, s), 8.68 (1H, d, J=6Hz), 7.95 (1H, dd, J=2 & 8Hz), 7.52 (1H, d, J=6Hz), 7.30-7.60 (4H, m), 6.44 (1H, d, J=16Hz), 6.09 (1H, dq, J=6 & 16Hz), 1.93 (3H, d, J=6Hz)
  • MS (m/z): 247 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 21 9-Brom-11-(5-carboxypentyliden)-5,11-dihydropyrido- [4,3-c][1]benzazepin-5(6H)-on [Verbindung (I-1)]
  • Zu 7,6 g (16,6 mmol) 5-Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid (VIIIa) gab man 250 ml trockenes THF. Dazu gab man dann unter Eiskühlung im Stickstoffstrom 20,5 ml (32 mmol) n-Butyllithium. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 1,26 g (4,16 mmol) der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung (II-2) zugegeben, und anschließend wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch gab man 200 ml Wasser, stellte die wäßrige Schicht mit 4M Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 ein und extrahierte mit 500 ml Chloroform. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol (98:2, volumenbezogen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 0,84 g (50,5 %) der Titelverbindung (I-1) als farbloses Öl erhielt.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H,&sub7;BrN&sub2;O&sub3;:
  • Gefunden (%): C 56,81; H 4,38; N 6,94
  • Berechnet (%): C 56,87; H 4,27; N 6,98
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.67 & 8.52 (1H, s), 8.67 & 8.54 (1H, d, J=10Hz), 7.40-7.81 (3H, m), 7.07 & 7.15 (1H, d, J=9Hz), 5.99 (1H, t, J=8Hz), 2.00-2.40 (4H, m). 1.34-1.63 (4H, m)
  • MS (m/z): 402 (M&spplus;+2), 400 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 22 11-(5-Carboxypentyliden)-7-methyl-5,11-dihydropyrido- [4.3-c][1]benzazepin-5(6H)-on [Verbindung (I-2)]
  • Die Titelverbindung (I-2) wurde auf die in Beispiel 21 beschriebene Weise als farbloses Öl aus der in Beispiel 6 hergestellten Verbindung (II-6) erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;N&sub2;O&sub3;:
  • Gefunden (%): C 71,51; H 6,03; N 8,23
  • Berechnet (%): C 71,41; H 5,99; N 8,33
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 8.65 (1H, bs), 8.55 (1H, bs), 7.71 & 7.65 (1H, d, J=5Hz), 7.05-7.20 (3H, m), 5.90-5.97 (1H, m), 2.32 & 2.34 (3H, s), 2.05-2.40 (4H, m), 1.35-1.60 (4H, m)
  • MS (m/z): 336 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 23 11-(5-Carboxypentyliden)-9-methoxy-6-methyl-5,11-dihydropyrido[4,3-c][1]benzazepin-5(6H)-on [Verbindung (I-3)]
  • Die Titelverbindung (Is-3) wurde auf die in Beispiel 21 beschriebene Weise als farbloses Öl aus der in Beispiel 5 erhaltenen Verbindung (II-5) und der Verbindung (VIIIa) erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;.H&sub2;O:
  • Gefunden (%): C 69,59; H 6,33; N 7,05
  • Berechnet (%): C 65,61; H 6,29; N 7,29
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.58 (1H, d, J=5Hz), 8.51 & 8.48 (1H, s), 7.73 & 7.78 (1H, d, J=5Hz), 7.12 & 7.19 (1H, d, J=9Hz), 6.81 & 6.84 (1H, dd, J=3 & 9Hz), 6.68 & 6.74 (1H, d, J=3Hz), 5.92 & 5.97 (1H, t J=8Hz), 3.79 & 3.81 (3H5 5)5 3.54 (3H, s), 2.21-2.39 (4H, m), 1.53-1.68 (4H, m)
  • MS (m/z): 366 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 24 11-(4-carboxybutyliden)-5,11-dihydropyrido[4,3-c][1]- benzazepin-5(6H)-on [Verbindung (I-4)]
  • Die Titelverbindung (I-4) wurde auf die in Beispiel 21 beschriebene Weise als farbloses Öl aus der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung (II-1) und aus 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbroinid (VIIb) erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;.O.2H&sub2;O:
  • Gefunden (%): C 69,31; H 5,26; N 8,87
  • Berechnet (%): C 69,31; H 5,30; N 8,98
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 8.65 & 8.66 (1H, d, J=5Hz), 8.52 & 8.58 (1H, 25 5)5 7.67 & 7.73 (1H, d, J=5Hz), 7.10-7.32 (4H, m), 5.91 & 5.95 (1H, t, J=7Hz), 2.05-2.40 (4H, m), 1.55-1.83 (4H, m)
  • MS (m/z): 308 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 25 11-(7-Carboxyheptyliden)-5,11-dihydropyrido[4,3-c][1]- benzazepin-5(6H)-on rverbindung (I-5)]
  • Die Titelverbindung (I-5) wurde auf die in Beispiel 21 beschriebene Weise als farbloses Öl aus der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung (II-1) und aus 7-Carboxyheptyltriphenylphosphoniumbromid (VIIIc) erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;.1.3H&sub2;O:
  • Gefunden (%): C 67,45; H 6,48; N 7,38
  • Berechnet (%): C 67,47; H 6,63; N 7,49
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 8.66 (1H, d, J=5Hz), 8.52 & 8.56 (1H, s), 7.67 & 7.73 (1H, d, J=5Hz), 7.10-7.31 (4H, m), 5.90 (1H, t. J=8.5Hz), 2.05-2.29 (4H, m), 1.12-1.44 (8H, m)
  • MS (m/z): 350 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 26 11-(5-Carboxypentyliden)-5-thiomethyl-11(H)-pyrido- [4.3-c][1]benzazepin [Verbindung (I-6)]
  • Die Titelverbindung (I-6) wurde auf die in Beispiel 21 beschriebene Weise als farbloses Öl aus der in Beispiel 11 hergestellten Verbindung (II-10) und der Verbindung (VIIIa) erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;S:
  • Gefunden (%): C 67,81; H 5,60; N 7,89
  • Berechnet (%): C 68,16; H 5,72; N 7,95
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.59 & 8.60 (1H, d, J=5Hz), 8.50 & 8.54 (1H, s), 7.59 & 7.66 (1H, d, J=5Hz), 7.13-7.33 (4H, m), 5.80 & 5.83 (1H, t, J=7Hz), 2.55 (3H, s), 2.14-2.33 (4H, m), 1.47-1.68 (4H, m)
  • MS (m/z): 352 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 27 (Z)-11-(5-Carboxypentyliden)-5-[(E)-1-propen-1-yl]- 11(H)-pyrido[3,4-b]benzcyclohepten [Verbindung (I-7)]
  • Die Titelverbindung (I-7) wurde auf die in Beispiel 21 beschriebene Weise als farbloses Öl aus der in Beispiel 19 synthetisierten Verbindung (II-18) oder aus der in Beispiel 20 synthetisierten Verbindung (II-19) und der Verbindung (VIIIa) erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO&sub2;&sub6;.0.3CH&sub3;COOC&sub2;H&sub5;:
  • Gefunden (%): C 77,15; H 7,06; N 3,44
  • Berechnet (%): C 76,65; H 7,36; N 4,03
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm)
  • 8.45 (2H, bs), 7.25-7.50 (5H, m), 7.01 (1H, s), 6.39 (1H, d, J=15Hz), 5.98 (1H, dq, J=6.6 & 15Hz), 5.72 (1H, t, J=7.7Hz), 2.05-2.40 (4H, m), 1.88 (3H, dd, J=1.5 & 6.6Hz), 1.35-1.75 (4H, m)
  • MS (m/z): 345 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 28 11-Ethoxycarbonylmethylen-5,11-dihydropyrido[4,3-c)- [1]benzazepin-5(6H)-on [Verbindung (I-8)]
  • Die Titelverbindung (I-8) wurde auf die in Beispiel 21 beschriebene Weise in einer Ausbeute von 3,0 g (64 %) aus 3,6 g (16,1 mmol) der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (II-1) und aus 14,4 g (64,3 mmol) Triethylphosphonoacetat (IXA) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.73 & 8.64 (1H, d, J=5Hz), 8.67 & 8.65 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=5Hz), 7.50-7.05 (4H, m), 6.19 & 6.18 (1H, s), 4.11 & 4.09 (2H, q, J=7Hz), 1.17 & 1.12 (3H, t, J=7Hz)
  • MS (m/z): 294 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 29 11-Carboxymethylen-5,11-dihydropyrido[4,3-c][1]benzazepin-5(6H)-on [Verbindung (I-9)]
  • Man löste 3 g der in Beispiel 28 erhaltenen Verbindung (I-8) in 100 ml Methanol und gab 20 ml einer wäßrigen 5N Natriumhydroxidlösung zu. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Den Rückstand reinigte man durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol (98:2, volumenbezogen) als Elutionsmittel, wobei man 2,4 g (88,6 %) der Titelverbindung (II-9) in Form farbloser Kristalle erhielt.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 8.65 & 8.58 (1H, s), 8.51 & 8.58 (1H, d, J=5Hz), 7.62 & 7.66 (1H, d, J=5Hz), 7.00-7.50 (4H, m), 6.16 & 6.24 (1H, s)
  • MS (m/z): 266 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 30 (E)-11-(5-Carboxypentyliden)-5,11-dihydropyrido[4,3-c]- [1]benzazepin-5(6H)-on [Verbindung (I-10E)] und (Z)-11- (5-Carboxypentyliden)-5,11-dihydropyrido[4,3-c][1]benzazepin-5(6H)-on [Verbindung (I-10Z)]
  • Eine Verbindung (I-10) wurde auf die in Beispiel 21 beschriebene Weise aus der in Beispiel 1 synthetisierten Verbindung (II- 1) und der Verbindung (VIIIa) erhalten.
  • Man löste die Verbindung (I-10) in Isopropanol, gab p-Toluolsulfonsäure zu und bewirkte durch 10-stündiges Rückflußerhitzen eine Veresterung. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand gab man eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahierte das Gemisch mit Chloroform. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Den Rückstand reinigte man durch silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel, wobei man (E)- und (Z)-11- (5-Isopropoxycarbonylpentyliden)-5,11-dihydropyrido[4, 3-c][1]- benzoazepin-5 (6H)-on erhielt.
  • Jedes der resultierenden Produkte wurde auf die in Beispiel 29 beschriebene Weise hydrolysiert, wobei man die entsprechenden Titelverbindungen (I-10E) und (I-10Z) in Form farbloser Kristalle erhielt.
  • Verbindung (I-10E):
  • Eleinentaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;.0.1H&sub2;O:
  • Gefunden (%): C 70,00; H 5,64; N 8,65
  • Berechnet (%): C 70,40; H 5,66; N 8,64
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 8.65 (1H, d, J=6Hz), 8.56 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=6Hz), 7.10-7.37 (4H, m), 5.95 (1H, t, J=8Hz), 2.05-2.36 (4H, m), 1.35-1.57 (4H, m)
  • MS (m/z): 322 (M&spplus;)
  • Verbindung (I-10Z):
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H,&sub8;N&sub2;O&sub3;.3H&sub2;O:
  • Gefunden (%): C 69,62; H 5,72; N 8,35
  • Berechnet (%): C 69,50; H 5,72; N 8,55
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 8.67 (1H, d, J=5Hz), 8.52 (1H, s), 7.73 (1H, d, 35Hz), 7.11-7.32 (4H, m), 5.91 (1H, t, J=6.8Hz), 1.95-2.37 (4H, m), 1.36-1.58 (4H,
  • MS (m/z): 322 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 31 (E)-6-Benzyl-11-(5-carboxypentyliden)-5,11-dihydropyrido- [4,3-c][1]benzazepin-5(6H)-on [Verbindung (I-11E)) und (Z)-6-Benzyl-11-(5-carboxypentyliden)-5,11-dihydropyrido[4,3-c][1]benzazepin-5(6H)-on [Verbindung (I-11Z)]
  • Die Titelverbindungen (I-11E) und (I-11Z) wurden auf die in Beispiel 30 beschriebene Weise in Form farbloser Kristalle aus der in Beispiel 7 synthetisierten Verbindung (II-7) und der Verbindung (VIIIa) erhalten.
  • Verbindung (I-11E):
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;H&sub2;O&sub3;:
  • Gefunden (%): C 75,60; H 5,75; N 6,81
  • Berechnet (%): C 75,71; H 5,86; N 6,79
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.59 (1H, d, J=5Hz), 8.48 (1H. s), 7.80 (1H, d, J=5Hz), 7.09-7.29 (9H, m), 5.86 (1H, t, J=7Hz), 5.49 (1H, d, J=15Hz). 5.08 (1H, d, J=15Hz). 2.15-2.38 (4H, m), 1.38-1.71 (4H, m)
  • MS (m/z): 412 (M&spplus;)
  • Verbindung (I-11Z):
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;.1.3H&sub2;O:
  • Gefunden (%): C 71,62; H 5,86; N 6,34
  • Berechnet (%): C 71,64; H 6,15; N 6,43
  • NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 8.60 (1H, bs), 8.50 (1H, bs), 7.74 (1H, d, 3-5Hz), 7.10-7.35 (4H, m), 5.92 (1H, t, J=7.5Hz), 5.66 (1H, d, J=15Hz), 4.98 (1H, d, J=15Hz), 1.98- 2.35 (4H, m), 1.40-1.72 (4H, s)
  • MS (m/z) : 412 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 32 (E)-11-(5-Carboxypentyliden)-6-methyl-5,11-dihydropyrido- [4,3-c][1]benzazepin-5(6H)-on [Verbindung (I-12E)] und (Z)-11-(5-Carboxypentyliden)-6-methyl-5,11-dihydro- pyrido[4,3-c][1]benzazepin-5(6H)-on [Verbindung (I-12Z)]
  • Die Titelverbindungen (I-12E) und (I-12Z) wurden auf die in Beispiel 30 beschriebene Weise in Form farbloser Kristalle aus der in Beispiel 9 synthetisierten Verbindung (II-8) und der Verbindung (VIIIa) erhalten.
  • Verbindung (I-12E):
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;03.0.6H&sub2;O:
  • Gefunden (%): C 69,00; H 6,22; N 7,81
  • Berechnet (%): C 69,19; H 6,15; N 8,07
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 9.07 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=5Hz), 7.12-7.34 (4H, m), 7.08 (1H, d, J=5Hz), 5.92 (1H, t, J=7Hz), 3.58 (3H, s), 2.15-2.40 (4H, m), 1.48- 1.75 (4H, m)
  • MS (m/z): 336 (M&spplus;)
  • Verbindung (I-12Z):
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;:
  • Gefunden (%): C 71,35; H 5,96; N 8,21
  • Berechnet (%): C 71,41; H 5,99; N 8,33
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 9.02 (1H, s), 8.60 (1H, d, J=5Hz), 7.10-7.37 (5H, m), 5.94 (1H, t, J=8Hz), 3.57 (3H, s), 2.20-2.38 (4H, m), 1.40-1.70 (4H, m)
  • MS (m/z): 336 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 33 (E)-11-(5-Carboxypentyliden)-6-methoxy-11H-pyrido- [4,3-c][2]benzazepin [Verbindung (I-13E)) und (Z)-11- (5-Carboxypentyliden)-6-methoxy-11H-pyrido(4,3-c]- [2]benzazepin [Verbindung (I-13Z)]
  • 11-(S-Isopropoxycarbonylpentyliden)-6,11-dihydropyrido(4,3-c)- [2]benzazepin-6(5H)-on wurde auf die in Beispiel 30 beschriebene Weise aus der in Beispiel 12 erhaltenen Verbindung (II-11) und der Verbindung (VIIIa) hergestellt.
  • Man löste 8 g (22 mmol) der resultierenden Verbindung in 800 ml Chloroform und gab 200 ml Pyridin sowie 25 ml Phosphoroxychlorid zu der Lösung. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand gab man 400 ml Ethanol und rührte anschließend 3 Stunden bei 50ºC. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und zu dem Rückstand gab man eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat im Überschuß. Das Gemisch wurde mit 2000 ml Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unterwarf man den Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (1:4, volumenbezogen) als Elutionsmittel, wobei man (E)- und (Z)-11-(5-Isopropoxycarbonylpentyliden)-6-methoxy-11H-pyrido[4,3-c][2]benzazepin erhielt.
  • Jedes der Produkte wurde auf die in Beispiel 29 beschriebene Weise hydrolysiert, wobei man die entsprechenden Verbindungen (I-13E) und (I-13Z) in Form farbloser Kristalle erhielt.
  • Verbindung (I-13E):
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;0.8H&sub2;O:
  • Gefunden (%): C 68,53; H 5,93; N 7,83
  • Berechnet (%): C 68,48; H 6,21; N 7,99
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.45 (1H, s), 8.37 (1H, d, J=5.5Hz), 7.73 (1H, dd, J=1 & 7.5Hz), 7.52 (1H, dt, J=1 & 7.5Hz), 7.37 (1H, dt, J=1 & 7.5Hz), 7.24 (1H, d, J=7.5Hz), 7.11 (1H, d, J=5.5Hz), 5.81 (1H, t, J=7.5Hz), 4.02 (3H, s), 2.10-2.40 (4H, m), 1.45-1.75 (4H, m)
  • MS (m/z): 336 (M&spplus;)
  • Verbindung (I-13Z):
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;.0.7H&sub2;O:
  • Gefunden (%): C 69,02; H 6,01; N 7,82
  • Berechnet (%): C 68,83; H 6,18; N 8,03
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.37 (2H, bs), 7.66 (1H, d, 3-7.5Hz), 7.50 (1H, t, 3-7.5Hz), 7.34 (1H, t, J=7.5Hz), 7.28 (1H, 15 d, 3-7.5Hz), 7.15 (1H, d, 3-5Hz), 5.84 (1H, t, 3-7.5Hz), 4.01 (3H, s), 2.12-2.40 (4H, m), 1.45-1.75 (4H, m)
  • MS (m/z): 336 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 34 (E)-11-(5-Carboxypentyliden)-6,11-dihydropyrido[4,3-c]- [2]benzazepin-6(5H)-on [Verbindung (I-14E)]
  • 30 Man löste 200 mg (0,6 mmol) der in Beispiel 33 erhaltenen Verbindung (I-13E) in 20 mg n-Propanol, gab 5 ml 4N Salzsäure zu und rührte anschließend 5 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Den Rückstand reinigte man durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol (98:2, volumenbezogen) als Elutionsmittel, wobei man 165 mg (86 %) der Titelverbindung (I-14E) in Form farbloser Kristalle erhielt.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H,&sub8;N&sub2;O&sub3;.1.3H&sub2;O:
  • Gefunden (%): C 66,00; H 5,73; N 7,85
  • Berechnet (%): C 66,00; H 6,01; N 8,16
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 8.31 (1H, s), 8.35 (1H, d, J=5Hz), 7.86 (1H, dd, J=1 & 7.5Hz), 7.62 (1H, dt, J=1 & 7.5Hz). 7.46 (1H, t, J=7.5Hz), 7.29 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=5Hz), 5.84 (1H, t, J=7Hz), 2.05- 2.35 (4H, m), 1.35-1.58 (4H, m)
  • MS (m/z): 322 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 35 (Z)-11-(5-Carboxypentyliden)-6,11-dihydropyrido[4,3-c]- [2]benzazepin-6(5H)-on [Verbindung (I-14Z)]
  • Die Titelverbindung (I-14Z) wurde auf die in Beispiel 34 beschriebene Weise in Form farbloser Kristalle aus der in Beispiel 33 erhaltenen Verbindung (I-13Z) erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H,&sub8;N&sub2;O&sub3;.0.3H&sub2;O:
  • Gefunden (%): C 69,75; H 5,78; N 8,22
  • Berechnet (%): C 69,62; H 5,72; N 8,55
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 8.38 (1H, d, J=5Hz), 8.32 (1H, s), 7.81 (1H, dd, J=1.5 & 8Hz), 7.61 (1H, dt, J=1.5 & 8Hz), 7.44 (1H, dt, J=1.5 & 8Hz), 7.34 (1H, d, J=8Hz), 7.15 (1H, d, J=5Hz), 5.94 (1H, t, J=7Hz), 2.00-2.31 (4H, m), 1.35-1.58 (4H, m)
  • MS (m/z): 322 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 36 11-(5-Carboxypentyliden)-11H-5,6-dihydropyrido[4,3-c)- [1]benzazepin [Verbindung (I-15)]
  • Man löste 0,55 g (1,6 mmol) der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung (I-6) in 50 ml Ethanol, gab 120 mg 10 %-iges Palladiumauf-Kohle zu und rührte anschließend 6 Stunden bei 60ºC im Wasserstoffstrom. Der Katalysator wurde abfutriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Den Rückstand reinigte man durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol (98:2, volumenbezogen) als Elutionsmittel, wobei man 350 mg (72,8 %) der Titelverbindung (I-15) als farbloses Öl erhielt.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;:
  • Gefunden (%): C 74,01; H 6,54; N 9,03
  • Berechnet (%): C 74,00; H 6,54; N 9,08
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.51 (1H, d, J=5Hz), 8.41 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J=1 & 7Hz), 7.19 (1H, d, J=5Hz), 7.02 (1H dt, J=1 & 7Hz), 6.73 (1H, t, J=7Hz), 6.44 (1H, d, J=7Hz), 6.02 (1H, t, J=7.5 Hz), 4.80 (1H, bs), 3.88 (1H, bs), 2.00-2.40 (4H, m), 1.45- 1.75 (4H, m)
  • MS (m/z): 308 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 37 11-Carboxymethylene-5-thiomethyl-11H-pyrido[4,3-c][1]- benzazepin [Verbindung (I-16)]
  • Die Titelverbindung (I-16) wurde auf die in den Beispielen 28 und 29 beschriebene Weise in Form farbloser Kristalle aus der in Beispiel 11 hergestellten Verbindung (I-10) und aus Triethylphosphonacetat (IXa) erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H,&sub2;N&sub2;O&sub2;S.0.4H&sub2;O:
  • Gefunden (%): C 63,32; H 3,94; N 8,93
  • Berechnet (%): C 63,32; H 4,25; N 9,23
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 8.68 & 8.76 (1H, d, J=5Hz), 8.60 & 8.67 (1H, s), 7.69 & 7.70 (1H, d, J=5Hz), 7.12-7.45 (4H, m), 6.15 & 6.20 (1H, s), 2.56 & 2.57 (3H, s)
  • MS (m/z): 296 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 38 5-Carboxymethylen-5,11-dihydropyrido[3,4-c]- [1]benzazepin-11(10H)-on [Verbindung (I-17)]
  • Die Titelverbindung (I-17) wurde auf die in Beispiel 37 beschriebene Weise in Form farbloser Kristalle aus der in Beispiel 14 erhaltenen Verbindung (II-13) und aus der Verbindung (VIIId) erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub3;:
  • Gefunden (%): C 67,53; H 3,78; N 10,39
  • Berechnet (%): C 67,66; H 3,79; N 10,52
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 8.84 & 8.87 (1H, s), 8.54 & 8.68 (1H, d, J=5Hz), 7.39 & 7.41 (1H, d, J=5Hz), 6.85-7.38 (4H, m), 6.15 & 6.26 (1H, s)
  • MS (m/z): 266 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 39 5-(5-Carboxypentyliden)-11-thiomethyl-5H-pyrido- [3,4-c][1]benzazepin [Verbindung (I-18)]
  • Die Titelverbindung (I-18) wurde auf die in Beispiel 21 beschriebene Weise als farbloses Öl aus der in Beispiel 16 erhaltenen Verbindung (II-15) und der Verbindung (VIIIa) erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;S.0.2H&sub2;O:
  • Gefunden (%): C 67,45; H 6,09; N 7,69
  • Berechnet (%): C 67,47; H 5,78; N 7,87
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.96 & 9.03 (1H, s), 8.64 & 8.66 (1H, d, J=5Hz), 7.06-7.32 (SH, m), 5.77-5.79 (1H, t, J=6.5Hz), 2.57 (3H, s), 2.15-2.38 (4H, m), 1.40-1.72 (4H, m)
  • MS(m/z): 352 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 40 (E)-5-(5-Carboxypentyliden)-5,11-dihydropyrido(3,4-c)- [1]benzazepin-11(10H)-on [Verbindung (I-19E)] und (Z)-5- (5-carboxypentyliden)-5,11-dihydropyrido[3,4-c][1]- benzazepin-11(10H)-on [Verbindung (I-19Z)
  • Die Titelverbindungen (I-19E) und (I-19Z) wurden auf die in Beispiel 30 beschriebene Weise in Form farbloser Kristalle aus der in Beispiel 14 hergestellten Verbindung (II-13) und der Verbindung (VIIIa) erhalten.
  • Verbindung (I-19E):
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;:
  • Gefunden (%): C 70,75; H 5,61; N 8,68
  • Berechnet (%): C 70,79; H 5,63; N 8,69
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 8.94 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=5Hz), 7.11-7.33 (5H, m), 5.88 (1H, t, J=7Hz), 2.02-2.38 (4H, m), 1.38-1.59 (4H, m)
  • MS (m/z): 322 (M&spplus;)
  • Verbindung (I-19Z):
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;:
  • Gefunden (%): C 70,53; H 5,59; N 8,57
  • Berechnet (%): C 70,79; H 5,63; N 8,69
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 8.87 (1H, s), 8.70 (1H, d, J=5Hz), 7.12-7.37 (5H, m), 5.98 (1H, t, J=8Hz), 2.02-2.34 (4H, m), 1.35-1.58 (4H, m)
  • MS (m/z): 322 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 41 (E)-5-(5-Carboxypentyliden)-10-methyl-5,11-dihydropyrido[3,4-c][1]benzazepin-11(10H)-on [Verbindung (I-20E)) und (Z)-5-(5-Carboxypentyliden)-10-methyl-5,11-dihydropyrido[3,4,-c][1]benzapein-11(10H)-on [Verbindung (I-20Z)]
  • Die Titelverbindungen (I-20E) und (I-20Z) wurden auf die in Beispiel 15 beschriebene Weise in Form farbloser Kristalle aus der in Beispiel 15 hergestellten Verbindung (II-14) und der Verbindung (VIIIa) erhalten.
  • Verbindung (I-20E):
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;0&sub3;.0.6H&sub2;O:
  • Gefunden (%): C 69,00; H 6,22; N 7,81
  • Berechnet (%): C 69,19; H 6,15; N 8,07
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 9.08 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=5Hz), 7.12-7.34 (4H, m), 7.08 (1H, d, J=5Hz), 5.92 (1H, t, J=7Hz), 3.58 (3H, s), 2.15-2.38 (4H, m), 1.48-1.75 (4H, m)
  • MS (m/z): 336 (M&spplus;)
  • Verbindung (I-20Z):
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;0&sub3;.0.28CHCl&sub3;:
  • Gefunden (%): C 65,97; H 5,59; N 7,56
  • Berechnet (%): C 65,86; H 5,53; N 7,57
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 9.02 (1H, s), 8.60 (1H, d, J=5Hz), 7.10-7.38 (5H, m), 5.94 (1H. t, J=8Hz), 3.57 (3H, s), 2.23-2.38 (4H, m), 1.45-1.70 (4H, m)
  • MS (m/z): 336 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 42 5-(5-Carboxypentyl)-5,11-dihydropyrido[3,4-c][1]benzazepin-11(10H)-on [Verbindung (I-21)]
  • Man löste 1 g (3,1 mmol) des in Beispiel 40 erhaltenen 5-(5- Carboxypentyliden)-5,11-dihydropyrido[3,4-c][l]benzazepin-11(10H)-on [Verbindung (I-19)] in 80 ml Ethanol und gab 1,5 g platinoxid zu. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Den resultierenden Rückstand unterwarf man einer Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol (98:2, gewichtsbezogen) als Elutionsmittel, wobei man 0,35 g (35 %) der Titelverbindung (I-21) als farbloses Öl erhielt.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;R&sub2;&sub2;N&sub2;0&sub3;.0.5H&sub2;O:
  • Gefunden (%): C 68,34; H 6,10; N 8,39
  • Berechnet (%): C 68,45; H 6,35; N 8,40
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm):
  • 8.86 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=5Hz), 7.41 (1H, d, J=5Hz), 7.05-7.38 (4H, m), 4.00 (1H, t, J=8Hz), 0.95-2.35 (10H, m)
  • MS (m/z): 324 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 43 5-(5-Carboxypentyliden)-11-thiomethyl-5H-10,11-dihydropyrido[3,4-c][1]benzazepin (Verbindung (I-22)] und 5-(5-Carboxypentyliden)-5H-10,11-dihydropyrido- [3,4-c][1]benzazepin [Verbindung (I-23)]
  • Man löste 300 mg (0,85 mmol) der in Beispiel 39 erhaltenen Verbindung (I-18) in 50 ml Ethanol und gab 6 g 10 %-iges Palladium-auf-Kohle zu. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Den resultierenden Rückstand reinigte man durch Silicagelsäulenchromatoqraphie unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol (98:2, volumenbezogen) als Elutionsmittel, wobei man 70 mg (23 %) der Titelverbindung (I-22) und 60 mg der Verbindung (I-23), jeweils als farbloses Öl, erhielt.
  • Verbindung (I-22):
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;S:
  • Gefunden (%): C 67,68; H 6,12; N 7,83
  • Berechnet (%): C 67,77; H 6,26; N 7,90
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.50 (1H, d, J=5Hz), 8.48 (1H, s), 7.05-7.35 (3H, m), 6.91 (1H, t, J=8Hz), 6.86 (1H, J=8Hz), 5.98 (1H, t, J=7.5Hz), 2.99 (3H, s), 2.05-2.38 (4H, m), 1.45-1.75 (4H, m)
  • MS (m/z): 354 (M&spplus;)
  • Verbindung (I-23):
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub2;0&sub2;:
  • Gefunden (%): C 73,73; H 6,46; N 8,98
  • Berechnet (%): C 74,00; H 6,54; N 9,08
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm):
  • 8.42 (1H, d, J=5Hz), 8.32 (1H, s), 7.05-7.35 (3H, m), 6.74 (1H, t, J=8Hz), 6.71 (1H, d, J=8Hz), 6.41 (2H, bs), 5.77 (1H, t, J=7.5Hz), 2.15-2.38 (4H, m), 1.45-1.75 (4H, m)
  • MS (m/z): 308 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 44
  • Tabletten mit folgender zusammensetzung wurden in üblicher Weise hergestellt:
  • Verbindung (I-12E) 200 mg
  • Lactose 60 mg
  • Kartoffelstärke 30 mg
  • Polyvinylalkohol 2 mg
  • Magnesiumstearat 1 mg
  • Teerpigment Spur
    • BEISPIEL 45
  • Pulver mit folgender Zusammensetzung wurden in üblicher Weise hergestellt:
  • Verbindung (I-13E) 200 mg
  • Lactose 270 mg
    • BEISPIEL 46
  • Ein Sirup mit folgender zusammensetzung wurde in üblicher Weise hergestellt:
  • Verbindung (I-6) 200 mg
  • gereinigter Zucker 40 g
  • Ethyl-p-hydroxybenzoat 40 mg
  • Propyl-p-hydroxybenzoat 10 mg
  • Erdbeergeschmack 0,1 cc
  • Wasser zu 100 cc
  • Obwohl die Erfindung detailliert und unter Bezugnahme auf spezifische Ausführungsformen beschrieben wurde, ist es für den Fachmann ersichtlich, daß verschiedene Änderungen und Modifikationen möglich sind, ohne vom Gedanken bzw. vom Schutzumfang der Erfindung abzuweichen.

Claims (11)

1. Pyridinderivat der Formel (I)
worin
für eine Einzel- oder Doppelbindung steht; R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe oder ein Halogenatom stehen oder zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; R³ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht; n für eine ganze Zahl von 1 bis 10 steht; X¹-X² für
stehen,
worin
R&sup4; für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Benzyl-, Phenethyloder Benzhydrylgruppe steht, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl, Trifluormethyl, Halogen und Methylendioxy; R&sup5; für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe steht; und R&sup6; und R&sup8;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;&sub4;- Alkenylgruppe stehen; R&sup7; für ein Wasserstoffatom steht; oder R&sup6; und R&sup7; zusainmen folgende Struktur bilden:
worin
R&sup9; für eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht; und m für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; und eine der Gruppen a, b und c für ein Stickstoffatom oder ein N-Oxid (NT0) steht und die beiden anderen jeweils für ein Kohlenstoffatom stehen,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Pyridinderivat nach Anspruch 1, worin entweder a oder b für N steht und X¹-X² für
stehen,
worin R&sup4; für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Benzyl-, Phenethyloder Benzhydrylgruppe steht; R&sup5; für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder
eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe steht; und R&sup6; und R&sup8;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&submin;&sub1;&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylgruppe stehen.
3. Pyridinderivat nach Anspruch 2, worin a für N steht und b und c beide für C stehen.
4. Pyridinderivat nach Anspruch 2, worin b für N steht und a und c beide für C stehen.
5. Pyridinderivat nach Anspruch 2, worin n für eine Zahl von 1 bis 7 steht.
6. Pyridinderivat nach Anspruch 1, worin einer der Reste R¹ und R² für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Halogen und der andere für Wasserstoff steht.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel II
worin X¹-X², R¹, R², a, b und c wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VIII oder IX
C&sub6;H&sub5;)&sub3; (CH&sub2;)nCOOR³ Hal (VIII)
(R³O)&sub2; (CH&sub2;nCOOR³
worin R³ wie oben definiert ist und Hal für Halogen steht, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base; und gegebenenfalls Reduktion des erhaltenen Produktes.
8. pharmazeutisches Mittel, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
9. Pharmazeutisches Mittel, welches als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1, zusammen mit einem anderen pharmakologischen Wirkstoff und einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, umfaßt.
10. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 8 oder 9 in Dosiseinheitsform, enthaltend 0,01 bis 1000 mg der Verbindung gemäß Anspruch 1.
11. Verwendung wenigstens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Thromboxan A&sub2;-bedingten Störungen.
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