DE69420310T2

DE69420310T2 - Substituierte Pyrrole

Info

Publication number: DE69420310T2
Application number: DE69420310T
Authority: DE
Inventors: William Harris; Christopher Huw Hill; Geoffrey Lawton
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1993-05-10
Filing date: 1994-05-02
Publication date: 2000-04-13
Anticipated expiration: 2014-05-03
Also published as: NO941682L; HUT71492A; EP0624586B1; CN1048014C; IS4162A; BG98761A; HRP940287A2; FI106961B; AU6055594A; SI0624586T1; NZ260475A; FI942158A0; HU215954B; JP2668818B2; NO301230B1; AU678435B2; LV11173A; HU9401298D0; CZ112894A3; IL109547A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrrole. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der R¹ einen Niederalkyl-, Niedercycloalkyl-, Aryl- oder Niederaralkylrest wiedergibt, R² ein Wasserstoffatom, einen Aryl- oder einen Niederalkylrest wiedergibt, der gegebenenfalls mit einer Hydroxy-, Acyloxy-, Amino-, Mono-(Niederalkyl)amino-, Di- (Niederalkyl)amino-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituiert ist, und m und n die Bedeutung 1 oder 2 haben,
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze saurer Verbindungen der Formel I mit Basen und basischer Verbindungen der Formel I mit Säuren.
Aufgaben der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre vorstehend genannten Salze als solche und als therapeutisch wirksame Substanzen; ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und Salze und neuer Zwischenprodukte, die sich für das Verfahren eignen; Medikamente, die die Verbindungen und Salze enthalten und die Herstellung dieser Medikamente sowie die Verwendung der Verbindungen und Salze zur Bekämpfung oder Vorbeugung von Erkrankungen, insbesondere zur Bekämpfung oder Vorbeugung von entzündlichen, immunologischen, onkologischen, bronchopulmonalen, dermatologischen oder kardiovaskulären Erkrankungen, zur Behandlung von Asthma, AIDS oder Diabeteskomplikationen oder zur Stimulation des Haarwuchses oder zur Herstellung eines Medikamentes gegen entzündliche, immunologische, onkologische, bronchopulmonale, dermatologische oder kardiovaskuläre Erkrankungen oder gegen Asthma, AIDS oder Diabeteskomplikationen oder zur Stimulation des Haarwuchses.
EP-A-0 384 349 offenbart verschiedene Bisindolylmaleinimide, die im Prinzip eine zusätzliche Tetrahydropyrido-, Tetrahydroazepino- oder Tetrahydropyrazino-Einheit, die an einer Position der Einheit substituiert sein kann, enthalten.
Bit et al., J. Med. Chem. 36 (1993) 21-29, beschreiben die chemische Synthese von Bisindolylmaleinimiden mit einem zusätzlichen Tetrahydropyrrolo-, Tetrahydroazepino- oder Tetrahydropyridoring, der mit einem Aminoalkylrest substituiert ist.
EP-A-0 470 490 offenbart Bisindolylmaleinimide mit einem zusätzlichen Cycloalkylring, der zudem mit einem Cycloalkyl- oder Azacycloalkylrest substituiert ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von Verbindungen des Standes der Technik dadurch, dass sie mindestens einen unterschiedlichen Substituenten an den Tetrahydropyrrolo-, -pyrido- oder -azepinoring gebunden haben.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Niederalkylrest", allein oder in Kombination, einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentylgruppe und dgl.. Der Begriff "Niederalkoxyrest" bedeutet, allein oder in Kombination, einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist, wobei Beispiele für Alkoxyreste eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, tert.-Butoxygruppe und dgl. sind. Der Begriff "Niedercycloalkylrest" bedeutet einen Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen, d. h. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe. Der Begriff "Arylrest" bedeutet eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Niederalkyl- und Niederalkoxyresten, trägt, wie eine p-Chlorphenyl-, p-Tolyl- und p-Methoxyphenylgruppe. Der Begriff "Niederaralkylrest" bedeutet einen Niederalkylrest, wie vorstehend definiert, bei dem ein Wasserstoffatom durch einen Arylrest, wie vorstehend definiert, ersetzt ist, zum Beispiel eine Benzyl-, 2-Phenylethyl-, p-Chlorbenzyl-, p-Methyl-benzyl- und p-Methoxybenzylgruppe. Der Begriff "Acyloxyrest" bedeutet einen Acyloxyrest, der von einer Alkansäure mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, z. B. eine Acetoxy-, Propionyloxy- oder Butyryloxygruppe, oder von einer aromatischen Carbonsäure abgeleitet ist, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einem Niederalkyl- und/oder Niederalkoxyrest, substituiert sein kann, z. B. eine Benzoyloxy-, p-Chlorbenzoyloxy-, p-Toluoyloxy- und p- Methoxybenzoyloxygruppe. Der Begriff "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
Die Verbindungen der Formel I enthalten zwei chirale Kohlenstoffatome und können daher in racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst in ihrem Umfang nicht nur die racemischen Verbindungen, sondern auch die optisch aktiven Isomere.
In den Verbindungen der Formel I bedeutet R¹ vorzugsweise einen Niederalkylrest, insbesondere einen Niederalkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen. R² bedeutet vorzugsweise einen Niederalkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe. Vorzugsweise steht m für 1 und n für 2.
Besonders bevorzugte Verbindungen vorstehenden der Formel I sind:
3-[8(S)-[1(R oder S)-Aminopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1- methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion und
3-[8(S)-[1(S)-Amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4- (1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion.
Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
3-[8(R oder S)-1(R oder S)-Aminoethyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]- 4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion,
3-[8(R oder S)-1(R oder S)-Aminopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10- yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion,
3-[8(R oder S)-1(R oder S)-Aminobutyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]- 4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion und
3-[8(R oder S)-1(R oder S)-Amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2- a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion.
Die nachstehenden sind ebenfalls bevorzugte Verbindungen im Umfang von Formel I:
3-[8(S)-1(R)-Amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4- (1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion,
3-[8(R oder S)-[alpha (R oder S)-Aminobenzyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol- 10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion,
3-[8(S)-[(R oder S)-(Amino)(cyclopentyl)methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2- a]indol-10-yl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion,
3-[2(R oder S)-[1(R oder S)-Amino-2-methylpropyl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2- a]indol-9-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion,
3-[8(RS)-[1(RS)-Amino-2-methylpropyl]-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino [1,2- a]indol-11-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion,
3-[7(RS)-[1(RS)-Amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-9-yl]- 4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion und
3-[8(S)-[1(S)-Amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4- (1-phenyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der Formel I sowie pharmazeutisch verträgliche Salze saurer Verbindungen der Formel I mit Basen und basischer Verbindungen der Formel I mit Säuren hergestellt, indem die durch R³ wiedergegebene Schutzgruppe von einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹, R², m und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R³ eine Urethanschutzgruppe wiedergibt, abgespalten wird
und, wenn erwünscht, ein reaktiver Substituent, der sich im Rest R² einer erhaltenen Verbindung der Formel I befindet, funktionell modifiziert wird und, ebenfalls wenn erwünscht, eine saure Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz mit einer Base umgewandelt wird oder eine basische Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz mit einer Säure umgewandelt wird.
Die durch R³ in der Formel II wiedergegebene Urethanschutzgruppe ist vorzugsweise ein Niederalkoxycarbonylrest, insbesondere eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, oder ein Niederaralkoxycarbonylrest, insbesondere eine Benzyloxycarbonylgruppe.
Die Abspaltung der durch R³ wiedergegebenen Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel II kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Wenn R³ einen Niederalkoxycarbonylrest wiedergibt, kann beispielsweise die Abspaltung unter Verwendung einer Mineralsäure, wie Salzsäure, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem cyclischen Ether, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Alkanol, z. B. Methanol oder Ethanol, Estern, wie Ethylacetat, oder einem halogenierten, insbesondere chlorierten, Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, oder unter Verwendung von Trifluoressigsäure durchgeführt werden. Wenn R³ einen Aralkoxycarbonylrest wiedergibt, wird die Abspaltung mittels Hydrogenolyse auf an sich bekannte Weise, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Palladium/Kohle, durchgeführt.
Die funktionelle Modifikation des reaktiven Substituenten, der im Rest R² einer erhaltenen Verbindung der Formel I vorliegt, kann die Veresterung einer Carboxygruppe mit einem Niederalkoxcarbonylrest, die Hydrolyse eines Acyloxyrestes zu einer Hydroxygruppe oder die Umwandlung eines Niederalkoxycarbonylrestes in eine Carboxygruppe umfassen. Diese sämtlichen Modifikationen können gemäß Verfahren durchgeführt werden, die an sich bekannt sind.
Die Umwandlung einer sauren Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz kann durch Behandlung mit einer geeigneten Base auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Geeignete Salze sind solche, die nicht nur von anorganischen Basen stammen, beispielsweise Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze und dgl., sondern auch von organischen Basen, beispielsweise Ethylendiamin, Monoethanolamin, Diethanolamin und ähnliche Salze. Die Umwandlung einer basischen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz kann durch Behandlung mit einer geeigneten Säure auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Geeignete Salze sind solche, die nicht nur von anorganischen Säuren stammen, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate und dgl., sondern auch von organischen Säuren, beispielsweise Acetate, Citrate, Fumarate, Tartrate, Maleate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und dgl.
Die Ausgangsmaterialien der vorstehenden Formel II sind neu und stellen ebenfalls eine Aufgabe der Erfindung dar. Sie lassen sich beispielsweise herstellen durch:
(a) das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹, R³, m und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Oxalylchlorid, das Kondensieren des erhaltenen aktivierten Glyoxylates der allgemeinen Formel
in der R¹, R³, m und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Imidat der allgemeinen Formel
in der R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R&sup4; einen Niederalkylrest bedeutet, in Anwesenheit einer starken Base und das Hydrolysieren und Dehydratisieren des erhaltenen Hydroxypyrrolinons der allgemeinen Formel
in der R¹, R², R³, R&sup4;, m und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben oder
(b) das Umsetzen eines aktivierten Glyoxylats der vorstehenden Formel IV mit einer Indolylessigsäure der allgemeinen Formel
in der R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit einer starken Base und das Umwandeln des erhaltenen substituierten Furandions der allgemeinen Formel
in der R¹, R², R³, m und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in das entsprechende Imid-Ausgangsmaterial der Formel II.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit Oxalylchlorid wird zweckmäßigerweise in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, geeigneterweise eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Dichlormethan, durchgeführt. Es ist ebenfalls üblich, diese Umsetzung bei etwa 0ºC durchzuführen. Die Kondensation eines aktivierten Glyoxylats der Formel IV mit einem Imidat der Formel V, das eine bekannte Verbindung oder ein Analogon einer bekannten Verbindung ist, wird zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Geeignete Basen sind beispielsweise tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Ethylmorpholin und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan sowie Pyridin. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan und Chloroform, gegebenenfalls halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Chlorbenzol, offenkettige und cyclische Ether, wie Dimethoxyethan, tert.-Butylmethylether und Tetrahydrofuran, Formamide, wie Dimethylformamid, Ester, wie Ethylacetat, und Nitrile, wie Acetonitril. Die Kondensation wird vorzugsweise bei etwa 0ºC bis 40ºC, insbesondere bei Raumtemperatur, durchgeführt. Es ist ferner bevorzugt, diese Kondensation in situ durchzuführen.
Die Hydrolyse und Dehydratation eines Hydroxypyrrolinons der Formel VI, um eine Verbindung der Formel II zu erhalten, wird zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder mittels Behandlung mit einem Acylierungsmittel, wie Trifluoressigsäureanhydrid, und einer geeigneten Base, wie Pyridin, geeigneterweise bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. Das Hydroxypyrrolinon der Formel VI wird vorzugsweise in situ hydrolysiert und dehydratisiert.
Die Umsetzung eines aktivierten Glyoxylats der Formel IV mit einer Indolylessigsäure der Formel VII, die eine bekannte Verbindung oder ein Analogon einer bekannten Verbindung ist, wird geeigneterweise auf analoge Weise durchgeführt, wie vorstehend in Zusammenhang mit der Kondensation eines aktivierten Glyoxylats der Formel IV mit einem Imidat der Formel V beschrieben.
Die Umwandlung eines substituierten Furandions der Formel VIII in ein gewünschtes Imid-Ausgangsmaterial der Formel II kann geeigneterweise mittels Behandlung mit Hexamethyldisilazan in Anwesenheit eines Alkohols, wie Methanol, in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan und Chloroform, gegebenenfalls halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Chlorbenzol, offenkettige und cyclische Ether, wie Dimethoxyethan, tert.-Butylmethylether und Tetrahydrofuran, oder Formamide, wie Dimethylformamid. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur bis 100ºC, insbesondere bei etwa 50ºC, durchgeführt.
Die vorstehenden Verbindungen der Formel III können beispielsweise hergestellt werden, wie im nachstehenden Reaktionsschema I veranschaulicht, in dem R¹, m und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Reaktionsschema I
Aus Reaktionsschema I ist ersichtlich, dass seine sämtlichen Einzelschritte gemäß herkömmlicher Verfahren durchführbar sind. Im ersten Schritt wird ein Ethylester der Formel IX, der eine bekannte Verbindung oder ein Analogon einer bekannten Verbindung ist, zur entsprechenden Säure der Formel X unter Verwendung von z. B. Natriumhydroxidlösung verseift. Die erhaltene Säure wird dann z. B. durch Umsetzung mit einem Ethylchlorformiat in Anwesenheit von Triethylamin, gefolgt von Behandlung mit Ammoniak, amidiert, und das erhaltene Amid der Formel XI wird unter Verwendung von z. B. Trifluoressigsäureanhydrid in das Nitril der Formel XII umgewandelt. Dann wird das Nitril der Formel XII mit einem Grignard-Reagenz der Formel R¹-Mg-X, wobei R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet, umgesetzt, und das erhaltene Imin der Formel XIII wird unter Verwendung eines Komplexmetallhydrids, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, zu einem primären Amin der Formel XIV reduziert. Diese Reduktion erfolgt vorzugsweise in situ. Das primäre Amin der Formel XIV wird dann beispielsweise durch Umsetzung mit einem Chlorformiat der Formel R³Cl oder einem Anhydrid der Formel R³OR³, wobei R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin, in eine Verbindung der Formel III umgewandelt.
Homochirale Verbindungen der Formel III, die nachstehend als IIIA bezeichnet werden, können zum Beispiel hergestellt werden, wie im nachstehenden Reaktionsschema II, in dem R¹, m und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R&sup5; einen Niederalkylrest bedeutet, veranschaulicht. Reaktionsschema II
Die im Reaktionsschema II veranschaulichten Einzelschritte der Synthese können sämtlich gemäß an sich bekannter Verfahren durchgeführt werden. Im ersten Schritt wird ein Menthylester der Formel XV, der eine bekannte Verbindung oder ein Analogon einer bekannten Verbindung ist, mit einer starken Säure, z. B. konzentrierter Schwefelsäure, in die entsprechende Carbonsäure der Formel XVI umgewandelt. Diese Säure wird dann mit N,O- Dimethylhydroxylamin kondensiert, und das erhaltene N-Methoxy-N-methylcarboxamid der Formel XVII wird mit einem Grignard-Reagenz der Formel R¹-Mg-X, wobei R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet, umgesetzt, so dass ein Keton der Formel XVIII erhalten wird. Die Umsetzung dieses Ketons mit einem Hydroxylamin der Formel H&sub2; N-OR&sup5;, wobei R&sup5; die vorstehend angegebene Bedeutung hat; ergibt ein Oxim der Formel XIX, das mit einem Komplexmetallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, zu einem primären Amin der Formel XX reduziert wird. Letzteres wird anschließend durch Acylierung auf analoge Weise, wie im Reaktionsschema I für die Umwandlung einer Verbindung der Formel XIV in eine Verbindung der Formel III beschrieben, in eine homochirales Ausgangsmaterial der Formel IIIA umgewandelt.
Das nachstehende Reaktionsschema III veranschaulicht einen alternativen Weg zu dem homochiralen Ausgangsmaterial der Formel IIIA. In diesem Reaktionsschema haben R¹, m und n die vorstehend angegebene Bedeutung und Ms bedeutet eine Methansulfonylgruppe. Reaktionsschema III
Bezüglich Reaktionsschema III können sämtliche seiner Einzelschritte auf herkömmliche Weise durchgeführt werden. Zuerst wird ein Alkohol der Formel XXI, z. B. mit Methansulfonsäureanhydrid, sulfoniert, und das erhaltene Methansulfonat der Formel XXII wird mit Natriumcyanid in das Nitril der Formel XXIII umgewandelt. Letzteres wird, z. B. unter Verwendung von Natriumhydroxidlösung, zur entsprechenden Carbonsäure der Formel XXIV hydrolysiert, die, z. B. unter Verwendung von Methanol in Anwesenheit von konzentrierter Schwefelsäure, zum Methylester der Formel XXV methyliert wird. Die Umsetzung des letzteren mit einem Halogenid der Formel R¹-X, wobei R¹ und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid, gefolgt von Behandlung mit Natriumhydroxidlösung, ergibt die Carbonsäure der Formel XXVI. Letztere wird mit Diphenylphosphorylazid umgesetzt, so dass das Isocyanat der Formel XXVII erhalten wird, das mittels Behandlung mit Salzsäure in ein primäres Amin der Formel XX umgewandelt wird. Die Umwandlung eines primären Amins der Formel XX in eine homochirale Verbindung der Formel IIIA wird mittels Acylierung auf analoge Weise, wie in Zusammenhang mit Reaktionsschema I beschrieben, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind Proteinkinaseinhibitoren; sie hemmen zelluläre Prozesse, beispielsweise die Zellproliferation und Sekretion, und können zur Bekämpfung oder Verhinderung von Erkrankungen, beispielsweise zur Bekämpfung oder Verhinderung von entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis, Immunerkrankungen, Psoriasis, Kontaktdermatitis, in Verbindung mit Organtransplantaten und auch in der Onkologie eingesetzt werden. Sie hemmen die Infektion von Zellen mit dem menschlichen Immunschwächevirus oder Epstein-Barr-Virus und eignen sich zur Behandlung von AIDS und infektiöser Mononukleose. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Salze können daher gegen kardiovaskuläre und bronchopulmonale Erkrankungen verwendet werden. Ferner eignen sie sich auch zur Asthmatherapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Salze hemmen auch die Plättchenaggregation und können zur Bekämpfung oder Verhinderung von Thrombose eingesetzt werden. Ferner hemmen sie die Freisetzung von Mediatoren aus aktivierten Neutrophilen und können daher zur Bekämpfung ischämischer Schäden, z. B. im Herz oder Gehirn, verwendet werden. Ferner hemmen sie die durch erhöhte Glucosespiegel induzierte Neurotoxizität und eignen sich so zur Behandlung von Diabeteskomplikationen. Schließlich stimulieren die erfindungsgemäßen Verbindungen und Salze das Haarwachstum und können daher zur Verhinderung oder Unterdrückung von Kahlköpfigkeit eingesetzt werden.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung der Proteinkinase C kann mittels des nachstehend beschriebenen in vitro-Testverfahrens demonstriert werden.
Das von Takai et al., BBRC 19 (1979) 1218, beschrieben Testsystem wird verwendet. Die Reaktionsgemische (100 ul) enthalten 10 uM [γ-³²P]ATP, 0,2 mg/ml (etwa 15 uM) lysinreiches Histon, 0,5 mM CaCl&sub2; und 40 ug/ml Phosphatidylserin in einem Puffer mit 25 mM Tris-HCl, 5 mM MgNO&sub3; (pH 7,5). Das Enzym Proteinkinase C wird aus Rattengehirnen gemäß dem Verfahren von Kikkawa et al., J. Biol. Chem. 257 (1982) 13341 isoliert.
Die Umsetzung wird durch Zugabe des Enzyms gestartet, bei 30ºC für 10 Minuten durchgeführt und dann unter Verwendung von 1 ml eiskalter 10%iger Trichloressigsäure gestoppt. Das säurefällbare Protein wird mittels Filtration auf Glasfaserplättchen gesammelt. Diese Plättchen werden mit 5%iger Trichloressigsäure, die 20 mM Natriumpyrophosphat enthält (um nicht umgesetztes ATP zu entfernen), gefolgt von Ethanol, gewaschen. Die Plättchen werden getrocknet und gezählt. Die mit jedem Plättchen einhergehenden Zählimpulse werden als Maß für den Einbau von ³²P aus [γ-³²P]ATP in Histon verwendet. Der Grad der Enzymblockade bei jeder Konzentration der Testverbindung wird berechnet aus
eingebaute Cpm + Testverbindung + Enzym/eingebaute Cpm - Testverbindung + Enzym · 100%
Der IC&sub5;&sub0;-Wert ist die Konzentration der Testverbindung, die den proteinkinaseinduzierten Einbau von ³²P unter den vorstehend beschriebenen Testbedingungen um 50% verringert.
Die im vorstehenden Test mit beispielhaften Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.

Tabelle

Produkt von Beispiel Nr. IC50 (nM)

10 3,3
11 5,5
Die Verbindungen der Formel I und ihre vorstehend genannten Salze können als Medikamente, zum Beispiel in Form von Arzneimitteln, verwendet werden. Die Arzneimittel können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Sie können aber auch rektal (z. B. in Form von Suppositorien) oder parenteral (z. B. in Form von Injektionslösungen) verabreicht werden.
Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Verbindungen der Formel I und ihre vorstehend genannten Salze mit therapeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern formuliert werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze und dgl. können beispielsweise als Träger für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dgl.. In Abhängigkeit von der Natur des Wirkstoffs sind jedoch im Fall von Weichgelatinekapseln gewöhnlich keine Träger erforderlich. Geeignete Träger zur Herstellung von Lösungen und Sirupen sind beispielsweise Wasser, Polyöle, Saccharose, Invertzucker, Glucose und dgl. Geeignete Träger für Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle und dgl.. Geeignete Träger für Suppositorien sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste Polyole und dgl.
Die Arzneimittel können auch Konservierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch, noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein Salze davon, wie vorstehend definiert, und einen therapeutisch inerten Träger enthalten, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Medikamente sind ebenfalls Aufgaben der vorliegenden Erfindung. Dieses Verfahren umfasst das Zusammenbringen einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon, wie vorstehend definiert, in einer galenischen Verabreichungsform mit einem therapeutisch inerten Trägermaterial und, falls gewünscht, einem oder mehreren Wirkstoffen.
Wie vorstehend erwähnt, können die Verbindungen der Formel I und ihre vorstehend genannten Salze zur Bekämpfung oder Verhinderung von Erkrankungen, insbesondere zur Bekämpfung oder Verhinderung entzündlicher, immunologischer, bronchopulmonaler, dermatologischer und kardiovaskulärer Erkrankungen, zur Behandlung von Asthma, AIDS oder Diabeteskomplikationen oder zur Stimulation des Haarwuchses eingesetzt werden. Die Dosierung kann in weiten Grenzen variieren und wird natürlich auf die individuellen Anforderungen in jedem besonderen Fall eingestellt. Gewöhnlich sollte bei der oralen Verabreichung an Erwachsene eine tägliche Dosierung von etwa 5 mg bis etwa 500 mg geeignet sein, obwohl die obere Grenze überschritten werden kann, wenn dies als zweckmäßig angesehen wird. Die tägliche Dosierung kann in einer Einzeldosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung:

Beispiel 1

Eine Lösung von 1,25 g (2,32 mmol) 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-tert.-Butoxyformamido ethyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H- pyrrol-2,5-dion (Diastereomer A) in 10 ml Ethylacetat wurde mit 30 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat behandelt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 1,0 g 3-[8(R oder S)- [1(R oder S)-Aminoethyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid (Diastereomer A) als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 324-325ºC erhalten wurde.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-tert.-Butoxyformamidoethyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol- 2,5-dion (Diastereomer A) wurde wie folgt hergestellt:
(i) Eine gerührte Suspension von 27 g (126 mmol) 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2- a]indol-8-carbonsäure in 30 ml Wasser und 450 ml Aceton wurde auf 0ºC abgekühlt und nacheinander mit 14,7 g (145 mmol) Triethylamin und 17,3 g (159 mmol) Ethylchlorformiat behandelt. Nach 0,5 Stunden wurden 6,3 ml 0,880 Ammoniak zugegeben, und das Rühren wurde 1 Stunde fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit wässrigem Ethanol verrieben. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, so dass 13 g 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-carboxamid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 165-168ºC erhalten wurden.
(ii) 25,7 g (126 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid wurden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 26,5 g (123 mmol) 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8- carboxamid und 23,4 g (300 mmol) Pyridin in 500 ml wasserfreiem Dioxan bei 10ºC gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wobei 13 g 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(RS)-carbonitril als hellbräunlicher Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 106-109ºC erhalten wurden.
(iii) Eine Lösung von 1,4 g (7,2 mmol) 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(RS)- carbonitril in 400 ml wasserfreiem Toluol wurde mit 7 ml (21 mmol) einer 3 M Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran behandelt, und die erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff 0,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde dann zu 17 ml (17 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 15 Minuten auf Rückfluss erhitzt und tropfenweise mit etwa 20 ml Wasser behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 100 ml Ethylacetat gewaschen, und das vereinigte Filtrat und die Wäschen wurden unter verringertem Druck eingedampft, wobei 1,55 g eines hellbraunen Öls erhalten wurden.
Das Öl wurde in 70 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und mit 1,5 g (15 mmol) Triethylamin, gefolgt von 1,8 g (7,4 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat bei 0ºC unter Stickstoff behandelt. Man ließ die gerührte Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen, und das Rühren wurde 1 Stunde fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und das Produkt wurde mittels Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/Petrolether (1 : 2) zur Elution gereinigt, wobei 925 mg tert.- Butyl-[1(R oder S)-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(R oder S)-yl)-ethyl]-carbamat als Gemisch der Diastereomere in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 114-117ºC erhalten wurde.
(iv) Eine gerührte Lösung von 3,0 g (9,57 mmol) tert.-Butyl-[1(R oder S)-(6,7,8,9- tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(R oder S)-yl)-ethyl]-carbamat in 150 ml Dichlormethan wurde tropfenweise bei 0ºC mit 1,28 g (10,3 mmol) Oxalylchlorid behandelt. Nach S Minuten wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in 150 ml Dichlormethan gelöst und mit 2,94 g (11 mmol) Isopropyl-1-methyl-3- indolacetimidathydrochlorid und 4,38 g (43 mmol) Triethylamin bei 0ºC unter Stickstoff behandelt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Lösung 24 Stunden gerührt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wurde in 30 ml Pyridin gelöst. Diese gerührte Lösung wurde auf Eisbadtemperatur abgekühlt und tropfenweise mit 1,5 ml (10,8 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid behandelt. Nach 15 Minuten wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen 200 ml Ethylacetat und 200 ml 0,2 M Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit 50 ml Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Petrolether (1 : 2) zur Elution gereinigt, wobei 1,35 g 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-tert.-Butoxyformamidoethyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10- yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer A) in Form eines roten Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 255-7ºC erhalten wurde. Die weitere Elution ergab 1,38 g des Diastereomers B als roten Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 230-233ºC.

Beispiel 2

Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 1,38 g 3-[8(R oder S)-[1(R oder 5)-tert.-Butoxyformamidoethyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer B), hergestellt wie im Beispiel 1 (iv), 930 mg 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-Aminoethyl]-6,7,8,9- tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid (Diastereomer B) als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 254-258ºC erhalten.

Beispiel 3

Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 180 mg 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-tert.-Butoxyformamidopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2, 5-dion (Diastereomer A) 115 mg 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-Aminopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1- methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid (Diastereomer A) als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 321-323ºC erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-tert.- Butoxyformamidopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer A) wurde wie folgt hergestellt:
(i) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 1 (iii) beschrieben, wurden aus 500 mg (2,5 mmol) 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(RS)-carbonitril und 2,5 ml (5 mmol) einer 2 M Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran 480 mg tert.-Butyl-[1(R oder S)- (6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(R oder S)-yl)-propyl]-carbamat als Gemisch der Diastereomere in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 153-156ºC erhalten.
(ii) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 1 (iv) beschrieben, wurden aus 440 mg (1,34 mmol) tert.-Butyl-[1(R oder S)-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(R oder S)-yl)-propyl]-carbamat 180 mg 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-tert.-Butoxyformamidopropyl]-6,7,8,9- tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereo mer A) als rotes Gummi erhalten. Die weitere Elution ergab 130 mg des Diastereomers B als rotes Gummi.

Beispiel 4

Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 130 mg 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-tert.-Butoxyformamidopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion [Diastereomer B, hergestellt wie im Beispiel 3 (ii)] 65 mg 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-Aminopropyl]-6,7,8,9- tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid (Diastereomer B) als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 245-249ºC erhalten.

Beispiel 5

Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 400 mg 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-tert.-Butoxyformamidobutyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer A) 310 mg 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-Aminobutyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1- methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid (Diastereomer A) als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 237-241ºC erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-tert.- Butoxyformamidobutyl]-6,7,8,9-tetrahydrdpyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)- 1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer A) wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise, wie im Beispiel 1 (iii) und (iv) beschrieben, wurden aus 1,0 g (5 mmol) 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(RS)-carbonitril und 5,0 ml (10 mmol) einer 2 M Lösung von n-Propylmagnesiumchlorid in Diethylether 470 mg 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-tert.-Butoxyformamidobutyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3- indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer A) als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 227-9ºC erhalten. Die weitere Elution ergab 285 mg des Diastereomers B als roten Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 169-172ºC.

Beispiel 6

Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 270 mg (0,48 mmol) 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-tert.-Butoxyformamidobutyl]-6,7,8,9- tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer B), hergestellt wie im zweiten Absatz des Beispiels 5, 210 mg 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-Aminobutyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H- pyrrol-2,5-dionhydrochlorid (Diastereomer B) als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 235-238ºC erhalten.

Beispiel 7

Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 400 mg (0,7 mmol) 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-tert.-Butoxyformamido-2-methylpropyl]- 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer A) 300 mg 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-Amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9- tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-rriethyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid (Diastereomer A) als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 254-256ºC erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-tert.- B utoxyformamido-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a]indo-10-yl]-4-(1-methyl- 3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer A) wurde wie folgt hergestellt:
(i) Eine Lösung von 2,0 g (10 mmol) 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8- carbonitril in 150 ml wasserfreiem Toluol wurde mit 10 ml (20 mmol) einer 2 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran behandelt, und die erhaltene Lösung wurde 20 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und tropfenweise mit 24 ml (24 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt und tropfenweise mit etwa 20 ml Wasser behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 100 ml Dichlormethan gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden unter verringertem Druck eingedampft, wobei 7,2 g eines hellbraunen Öls erhalten wurden. Das Öl wurde in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und mit 2,34 g (23,4 mmol) Triethylamin, gefolgt von 2,8 g (11,6 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat bei 0ºC unter Stickstoff behandelt. Man ließ die gerührte Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen, und das Rühren wurde 70 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und die Produkte wurden mittels Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/Petrolether (1 : 2) zur Elution gereinigt, wobei 800 mg tert.-Butyl-[1(R oder S)- [6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(R oder S)-yl)-methylpropyl]-carbamat (Diastereomer A) als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 118-9ºC erhalten wurde. Die weitere Elution ergab 420 mg des Diastereomers B als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 128-129ºC.
(ii) Eine gerührte Lösung von 770 mg (2,25 mmol) tert.-Butyl-[1(R oder S)-[6,7,8,9- tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(R oder S)-yl)-2-methylpropyl]-carbamat (Diastereomer A) in 30 ml Dichlormethan wurde bei 0ºC tropfenweise mit 287 mg (2,4 mmol) Oxalylchlorid behandelt. Nach 5 Minuten wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst und mit 686 mg (2,57 mmol) Isopropyl-1- methyl-3-indolacetimidathydrochlorid und 1,02 g (10 mmol) Triethylamin bei 0ºC unter Stickstoff behandelt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Lösung 18 Stunden gerührt, mit 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wurde in 10 ml Pyridin gelöst. Die gerührte Lösung wurde auf Eisbadtemperatur abgekühlt und tropfenweise mit 664 ul (4,8 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid behandelt. Nach 15 Minuten wurden 50 ml Ethylacetat zugegeben und die organische Phase wurde mit Wasser und 2 M Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Petrolether (1 : 2) zur Elution gereinigt, wobei 460 mg 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-tert.-Butoxyformamido-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4- (1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer A) als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 223-224ºC erhalten wurde.

Beispiel 8

Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 270 mg (0,48 mmol) 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-tert.-Butoxyformamido-2-methylpropyl]- 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer B) 180 mg 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-Amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9- tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-9-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid (Diastereomer B) als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 248-250ºC erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-[8(R oder S)-[1(R oder 5)-tert.- B utoxyformamido-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl- 3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer B) wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise, wie im Beispiel 7 (ii) beschrieben, wurden aus 385 mg tert.- Butyl-[1(R oder S)-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(R oder S)-yl]-2-methylpropyl]- carbamat (Diastereomer B), hergestellt wie im Beispiel 7 (i) beschrieben, 270 mg 3-[8(R oder S)-[1(R oder S)-tert.-Butoxyformamido-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2- a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer B) als rotes Gummi erhalten.

Beispiel 9

Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 1,2 g (2,17 mmol) 3-[8(S)-[1(R oder S)-tert.-Butoxyformamidopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer A) 850 mg 3-[8(5)-[1(R oder S)-Aminopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl- 3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid (Diastereomer A) als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 304-308ºC erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-[8(S)-[1 (R oder S)-tert.-Butoxyformamidopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3 -indolyl)-1H-pyrrol- 2,5-dion (Diastereomer A) wurde wie folgt hergestellt:
(i) Eine einsgekühlte Lösung von 50,0 g (248 mmol) 8(S)-Hydroxymethyl-6,7,8,9- tetrahydropyrido[1,2-a]indol in 500 ml Dichlormethan wurde mit 50 ml (358 mmol) Triethylamin und 52,0 g (298 mmol) Methansulfonsäureanhydrid über einen Zeitraum von 20 Minuten behandelt. Nach 2 Stunden wurden 250 ml Wasser zugegeben, und die organische Phase wurde nacheinander mit zwei 250 ml-Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 200 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Ether verrieben, abfiltriert und im Vakuum getrocknet, so dass 65,4 g [6,7,8,9- Tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-yl]-methylmethansulfonat als hellrosa Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 114-5ºC erhalten wurden.
[α]²&sup0;D = -39,7º (c = 1%, CH&sub2;Cl&sub2;).
(ii) 18,0 g (367 mmol) Natriumcyanid wurden zu einer Lösung von 65,0 g (233 mmol) (6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-yl)-methylmethansulfonat in 500 ml Diemthylformamid gegeben, und das Gemisch wurde 24 Stunden bei 70ºC erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen 1000 ml Wasser und 600 ml Ethylacetat verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit jeweils 700 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit jeweils 500 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene braune Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde durch ein Silicagelkissen filtriert. Däs Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wobei 25,8 g 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2- a]indol-8(S)-acetonitril als hellbrauner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 100-101ºC erhalten wurden.
[α]²&sup0;D = -40,6º (c = 0,84%, CH&sub2;Cl&sub2;).
(iii) Eine Lösung von 27,0 g (129 mmol) 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)- acetonitril und 120 ml Natriumhydroxid in 400 ml 1,2-Ethandiol wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. 400 ml Ethylacetat wurden zugegeben, und die organische Phase wurde nacheinander mit 500 ml Wasser, 150 ml 2 M Salzsäure und drei 500 ml-Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 29 g [8(S)-(6,7,8,9- Tetrahydropyrido[1,2-a]indolyl]-essigsäure als hellrosa Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 118-120ºC erhalten wurden.
(iv) eine Lösung von 29 g (127 mmol) 8(S)-(6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indolyl)- essigsäure und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 500 ml Methanol wurde 1 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, und das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 28,4 g [8(S)-(6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2- a]indolyl]-acetat als hellrosa Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 84-87ºC erhalten wurde.
(v) 10 g (100 mmol) Diisopropylamin in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei 0ºC unter Stickstoff mit 63 ml (100 mmol) einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan behandelt und 15 Minuten gerührt. Die erhaltene Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt, und eine Lösung von 14,9 g (61,3 mmol) Methyl-[8(S)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2- a]indolyl]-acetat in 60 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten wurden 15,6 g (100 mmol) Ethyliodid zugegeben, und das Gemisch wurde 0,5 Stunden gerührt. Weitere 8 g Ethyliodid wurden dann zugegeben, und man ließ das Gemisch etwa 1 Stunden lang sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde zwischen 300 ml Diethylether und 20 ml 2 M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde dreimal mit jeweils 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 17 g eines hellorangefarbenen Öls erhalten wurden. Eine Probe wurde aus Methanol unkristallisiert, wobei Methyl-alpha-(R oder S)-ethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol- 8(S)-acetat (Diastereomere A + B) als hellrosa Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 87- 90ºC erhalten wurde.
(vi) Eine Lösung von 17 g (63 mmol) Methyl-alpha-(R oder S)-ethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-acetat (Diastereomere A + B) in 150 ml Methanol wurde mit 130 ml 2 M Natriumhydroxid behandelt und 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde zu 150 ml 4 M Salzsäure gegeben, und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und zwischen 200 ml Dichlormethan und 100 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und eingedampft, wobei 15 g alpha-(R oder S)-6,7,8,9- Tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-essigsäure (Diastereomere A + B) als hellrosa Feststoff erhalten wurden.
(vii) Eine gerührte Lösung von 15 g alpha-(R oder S)-6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2- a]indol-8(S)-essigsäure (Diastereomere A + B) in 450 ml Toluol wurde mit 6,5 g (65 mmol) Triethylamin und 18,6 g (67,5 mmol) Diphenylphosphonylazid bei Raumtemperatur unter Stickstoff behandelt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Gemisch 0,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt, abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/Petrolether (1 : 3) zur Elution gereinigt, wobei 14 g des Isocyanats als farbloses Öl erhalten wurden. Das Öl wurde in 400 ml Dioxan und 150 ml 2 M Salzsäure gelöst, und die erhaltene Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und zwischen 300 ml Ethylacetat und 2 M Natriumhydroxidlösung verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 100 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen wurden zweimal mit jeweils 400 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne verdampft, wobei 7,7 g eines cremefarbenen Schaums erhalten wurden.
Dieser Schaum in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde mit 7,6 g (75 mmol) Triethylamin und 10,9 g (50 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat behandelt, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/Petrolether (1 : 2) zur Elution unterworfen, wobei 4,5 g tert.- Butyl-[1(R oder S)-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-yl)-propyl]-carbamat (Diastereomere A + B) als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 152-158ºC erhalten wurden.
(viii) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 1 (iv) beschrieben, wurden aus 4,3 g (13,1 mmol) tert.-Butyl-[1(R oder S)-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-yl]-propyl]- carbamat (Diastereomere A + B) 1,2 g 3-[8(S)-[1(R oder S)-tert.-Butoxyformamidopropyl]- 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer A) und 2,0 g des Diastereomers B, jeweils als roter Feststoff, erhalten.

Beispiel 10

Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 2,0 g (3,62 mmol) 3-[8(S)-[1(R oder S)-tert.-Butoxyformamidopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer B), hergestellt wie im Beispiel 9 beschrieben, 1,28 g 3-[8(S)-[1(R oder S)-Aminopropyl]-6,7,8,9- tetrahydropyrido [1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid (Diastereomer B) als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 247-253ºC erhalten.

Beispiel 11

Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 1,46 g 3-[8(S)-[1(S)-tert.-Butoxyformamido-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2- a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer B), hergestellt wie im Beispiel 9 beschrieben, 1,29 g 3-[8(S)-[1(S)-Amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-iridolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid (Diastereomer B) als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 253-256ºC erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-[8(S)-[1(S)-tert.-Butoxyformamido-2- methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H- pyrrol-2,5-dion wurde wie folgt hergestellt:
(i) Zu 40 g (114 mmol) 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-carbonsäure-1- menthylester wurden 50 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde gerührt, bis sich das gesamte Ausgangsmaterial gelöst hatte (etwa 20 Minuten). Die Lösung wurde vorsichtig in 1500 ml Eiswasser gegossen, und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Petrolether/Toluol (3 : 1) gewaschen und getrocknet, wobei 24,2 g 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-carbonsäure als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 251-253ºC erhalten wurden.
(ii) Eine gerührte Suspension von 24,0 g (111 mmol) 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2- a]indol-8(S)-carbonsäure in 500 ml Dichlormethan wurde nacheinander bei 0ºC mit 24 ml (138 mmol) Diisopropylethylamin, 13,24 g (136 mmol) N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid, 10 mg Dimethylaminopyridin und 23,4 g (112 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und flitriert, und der Feststoff wurde zweimal mit jeweils 100 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Petrolether (1 : 3) zur Elution gereinigt, wobei 22,6 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden. Eine Probe wurde mit Ether/Petrolether verrieben, wobei 6,7,8,9- Tetrahydro-N-methoxy-N-methylpyrido[1,2-a]indol-8(S)-carboxamid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 78-80ºC erhalten wurde.
(iii) Eine gerührte Lösung von 10,0 g (38,7 mmol) 6,7,8,9-Tetrahydro-N-methoxy-N- methylpyrido[1,2-a]indol-8(S)-carboxamid in 250 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise bei 0ºC mit 60 ml (120 mmol) einer 2 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und in 250 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde viermal mit jeweils 100 ml Diethylether gewaschen, und die vereinigten etherischen Extrakte wurden mit 200 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne verdampft. Das Produkt wurde mittels Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Petrolether (1 : 3) zur Elution gereinigt, wobei 4,4 g Isopropyl- 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-ylketon als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 78-79ºC erhalten wurde.
(iv) Eine Suspension von 4,0 g (16,6 mmol) Isopropyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2- a]indol-8(S)-ylketon in 120 ml Ethanol wurde mit einer Lösung von 2,30 g (33 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und 1,0 g (25 mmol) Natriumhydroxid in 20 ml Wasser behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde getrocknet, wobei 3,54 g des Oxims als weißer Feststoff erhalten wurden.
Das Oxim wurde in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 12,5 ml (12,5 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 3 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und vorsichtig mit 150 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wurde mit 200 ml Ethylacetat und dann mit zwei 150 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 150 ml Dichlormethan gelöst, und die erhaltene Lösung wurde mit 3 ml (21,5 mmol) Triethylamin und 3,4 g (15,6 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat behandelt und 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 150 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Die Reinigung mittels Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/Petrolether (1 : 3) zur Elution ergab 1,4 g tert.-Butyl-[1(R)-(6,7,8,9- tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-yl)-2-methylpropyl]-carbamat als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 122-124ºC. Die weitere Elution ergab tert.-Butyl-[1(S)-[6,7,8,9- tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-yl)-2-methylpropyl]-carbamat als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 154-155ºC.
(v) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 1 (iv) beschrieben, wurden aus 1,1 g tert.- Butyl-[1(S)-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-yl]-2-methylpropyl]-carbamat 1,46 g 3-[8(S)-[1 (S)-tert.-Butoxyformamido-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a]indol- 10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-25-dion als roter Schaum erhalten.

Beispiel 12

Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 0,5 g (0,88 mmol) 3-[8(S)-[1(R)-tert.-Butoxyformamido-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion 0,41 g 3-[8(S)-[1(R)-Amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H- pyrrol-2,5-dionhydrochlorid als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 235-242ºC erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-[8(S)-[1(R)-tert.-Butoxyformamido-2- methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H- pyrrol-2,5-dion wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise, wie im Beispiel 1 (iv) beschrieben, wurden aus 0,94 g tert.- Butyl-[1(R)-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-yl]-2-methylpropyl]-carbamat, hergestellt wie im Beispiel 11 (i)-(iv) beschrieben, 1,05 g 3-[8(S)-[1(R)-tert.-Butoxyformamido- 2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H- pyrrol-2,5-dion als roter Schaum erhalten.

Beisispiel 13

Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 100 mg 3-[8(R oder S)-[αlpha(R oder S)-tert.-Butoxyformamidobenzyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2, 5-dion (Diastereomer A) 50 mg 3-[8(R oder S)-[alpha(R oder S)-Aminobenzyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10- yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid (Diasteroemer A) als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 234-237ºC erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-[8(R oder S)-[alpha(R oder S)-tert.- Butoxyformamidobenzyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer A) wurde wie folgt hergestellt:
(i) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 1 (iii) beschrieben, wurden aus 1,0 g (5,1 mmol) 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(RS)-carbonitril und 3,7 ml (11 mmol) einer 3 M Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran 0,9 g tert.-Butyl-[alpha(R oder S)-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(R oder S)-yl)-benzyl]-carbamat als Gemisch der Diastereomeren in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 160-165ºC erhalten.
(ii) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 1 (iv) beschrieben, wurden aus 800 mg (2,1 mmol) tert.-Butyl-[αlpha(R oder S)-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(R oder S)-yl)- benzyl]-carbamat 330 mg 3-[8(R oder S)-[alpha(R oder S)-tert.-Butoxyformamidobenzyl]- 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer A) als rotes Gummi erhalten. Die weitere Elution ergab 280 mg des Diastereomers B als rotes Gummi.

Beispiel 14

Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 200 mg 3-[8(R oder S)-[alpha(R oder S)-tert.-Butoxyformamidobenzyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer B), hergestellt wie im Beispiel 13 (ii) beschrieben, 70 mg 3-[8(R oder S)-[alpha(R oder 5)- Aminobenzyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H- pyrrol-2,5-dionhydrochlorid (Diastereomer B) als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 226-233ºC erhalten.

Beispiel 15

Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 200 mg 3-[8(S)-[(R oder S)-(tert.-Butoxyformamido)(cyclopentyl)methyl]-6,7,8,9- tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer A) 150 mg 3-[8(S)-[(R oder S)-(Amino)(cyclopentyl)methyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid (Diastereomer A) als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 236-241ºC erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-[8(S)-[(R oder S)-(tert.-Butoxyformamido)(cyclopentyl)methyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion wurde wie folgt hergestellt:
(i) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 11 (iii) beschrieben, wurden aus 2,0 g (7,75 mmol) 6,7,8,9-Tetrahydro-N-methoxy-N-methylpyrido[1,2-a]indol-8(S)-carboxamid und 15 ml (30 mmol) einer 2 M Lösung von Cyclopentylmagnesiumbromid in Diethylether 1,1 g Cyclopentyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-ylketon als hellgelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 69ºC erhalten.
(ii) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 11 (iv) beschrieben, wurden aus 1,05 g (3,9 mmol) Cyclopentyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-ylketon 330 mg 8(S)-[(R oder S)-(tert.-Butoxyformamido)(cyclopentyl)methyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol (Diastereomer A) als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 140-143ºC erhalten. Die weitere Elution ergab 430 mg des Diastereomers B als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 58-63ºC.
(iii) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 1 (iv) beschrieben, wurden aus 300 mg 8(5)- [(R oder S)-(tert.-Butoxyformamido)(cyclopentyl)methyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2- a]indol (Diastereomer A) 200 mg 3-[8(S)-[(R oder S)-tert.-Butoxyformamido)(cyclopentyl)methyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H- pyrrol-2,5-dion als rotes Gummi erhalten.

Beispiel 16

Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 250 mg 3-[8(S)-[(R oder S)-(tert.-Butoxyformamido)(cyclopentyl)methyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer B) 160 mg 3-[8(S)-[(R oder S)-(Amino)(cyclopentyl)methyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2- a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid (Diastereomer B) als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 241-245ºC erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-[8(S)-[(R oder S)-(tert.-Butoxyformamido) (cyclop entyl)methyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)- 1H-pyrrol-2,5-dion wurde wie folgt hergestellt:
Auf analoge Weise, wie im Beispiel 1 (iv) beschrieben, wurden aus 400 mg 8(S)-[(R oder S)-(tert.-Butoxyformamido)(cyclopentyl)methyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol (Diastereomer B), hergestellt wie im Beispiel 15 (i) - (ii) beschrieben, 250 mg 3-[8(S)-[(R oder S)-tert.-Butoxyformamido)(cyclopentyl)methyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol- 10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion als rotes Gummi erhalten.

Beispiel 17

Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 40 mg 3-[2(R oder S)-[1(R oder S)-tert.-Butoxyformamido-2-methylpropyl]-2,3-dihydro-1H- pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer A) 20 mg 3-[2(R oder S)-[1(R oder S)-Amino-2-methylpropyl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2- a]indol-9-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid (Diastereomer A) als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 224-230ºC erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-[2(R oder S)-[1(R oder S)-tert.- Butoxyformamido-2-methylpropyl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl]-4-(1-methyl- 3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion wurde wie folgt hergestellt:
(i) Eine Lösung von 8,0 g (35 mmol) Ethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol- 2(RS)-carboxylat in 100 ml Ethanol und 100 ml Wasser wurde mit 3,0 g (75 mmol) Natriumhydroxid behandelt. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit 60 ml (120 mmol) 2 M Salzsäure angesäuert. Die Suspension wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit 50 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 5,9 g 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-2(RS)-carbonsäure als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 171-173ºC erhalten wurden.
(ii) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 11 (ii) beschrieben wurden aus 4,0 g (20 mmol) 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-2(RS)-carbonsäure 2,35 g 2,3-Dihydro-N-methoxy-N-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-2(RS)-carboxamid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 87-88ºC erhalten.
(iii) Eine Suspension von 840 mg (35 mg Atom) Magnesiumspänen in 60 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise mit einer Lösung von 4,4 g (37 mmol) 2-Brompropen in 10 ml Tetrahydrofuran behandelt. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann auf 0ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur zu einer Lösung von 2,3 g (9,4 mmol) 2,3-Dihydro-N-methoxy-N-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-2(RS)- carboxamid in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach Rühren bei 0ºC für 30 Minuten wurden das Gemisch in 200 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gegossen. Die Lösung wurde mit 200 ml Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Die Zugabe von Petrolether (Sdp. 40-60ºC) ergab einen Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde, wobei 1,6 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden. Der Feststoff wurde in 100 ml Ethanol gelöst und über 200 mg 10% Palladium auf Kohle bei Atmosphärendruck 1 Stunde hydriert. Das Katalysator wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, bis die Kristallisation begann. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 1,55 g Isopropyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-2(RS)-ylketon als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 104-105ºC erhalten wurden.
(iv) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 11 (iv) beschrieben, wurden aus 1,5 g Isopropyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-2(RS)-ylketon 830 mg tert.-Butyl-[1(R oder S)-[2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-2(R oder S)-yl]-2-methylpropyl]-carbamat als Gemisch der Diastereomere erhalten. Das Gemisch wurde in 20 ml Ethylacetat, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, 2 Stunden gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mittels Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Methanol/- Dichlormethan (1 : 10) zur Elution gereinigt, wobei 150 mg 2(R oder S)-[1(R oder S)-Amino- 2-methylpropyl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indolhydrochlorid (Diastereomer A) in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden. Die weitere Elution ergab 150 mg des Diastereomers B als weißen Feststoff.
(v) Eine Lösung von 100 mg (0,38 mmol) 2(R oder S)-[1(R oder S)-Amino-2- methylpropyl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indolhydrochlorid (Diastereomer A) in 30 ml Dichlormethan wurde mit 110 mg (0,5 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat und 100 mg (1 mmol) Triethylamin behandelt und 72 Stunden gerührt. Die Lösung wurde nacheinander mit 30 ml 1 M Salzsäure und 30 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration, Einengen des Filtrats unter verringertem Druck und Reinigung des Rückstands mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Diethylether/Petrolether (Sdp. 40-60ºC) (1 : 2) zur Elution ergaben 100 mg tert.-Butyl-[1(R oder S)-[2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-2-(R oder S)-yl]-2-methylpropyl]-carbamat (Diastereomer A) in Form eines Öls.
(vi) Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 55 mg tert.-Butyl-[1(R oder S)-[2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-2-(R oder S)-yl]-2- methylpropyl]-carbamat (Diastereomer A) 40 mg 3-[2(R oder S)-[1(R oder S)-tert.- Butoxyformamido-2-methylpropyl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl]-4-(1-methyl- 3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion als rotes Öl erhalten.

Beispiel 18

Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 80 mg 3-[2(R oder S)-[1(R oder S)-tert.-Butoxyformamido-2-methylpropyl]-2,3-dihydro-1H- pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Diastereomer B) 40 mg 3-[2(R oder S)-Amino-2-methylpropyl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl]-4-(1- methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid (Diastereomer B) als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 220-225ºC erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-[2(R oder S)-[1(R oder S)-tert.- Butoxyformamido-2-methylpropyl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl]-4-(1-methyl- 3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion wurde wie folgt hergestellt:
(i) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 17 (v) beschrieben, wurden aus 90 mg (0,34 mmol) 2(R oder S)-[1(R oder S)-Amino-2-methylpropyl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2- a]indolhydrochlorid (Diastereomer B), hergestellt wie im Beispiel 17 (iv) beschrieben, 100 mg tert.-Butyl-[1(R oder S)-[2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-2-(R oder S)-yl]-2- methylpropyl]-carbamat (Diastereomer B) als Öl erhalten.
(ii) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 1 (iv) beschrieben, wurden aus 100 mg tert.- Butyl-[1(R oder S)-[2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-2-(R oder S)-yl]-2-methylpropyl]- carbamat 80 mg 3-[2(R oder S)-[1 (R oder S)-tert.-Butoxyformamido-2-methylpropyl]-2,3- dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion als rotes Öl erhalten.

Beispiel 19

Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 320 mg 3-[8(RS)-[1(RS)-tert.-Butoxyformamido-2-methylpropyl]-7,8,9,10-tetrahydro-6H- azepino[1,2-a]indol-11-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion 220 mg 3-[8(RS)- [1(RS)-Amino-2-methylpropyl]-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino [1,2-a]indol-11-yl]-4-(1- methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 248-256ºC erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-[8(RS)-[1(RS)-tert.-Butoxyformamido-2- methylpropyl]-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-11-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)- 1H-pyrrol-2,5-dion wurde wie folgt hergestellt:
(i) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 11 (ii) beschrieben, wurden aus 1,0 g (4,4 mmol) 7,8,9,10-Tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-8(RS)-carbonsäure 0,8 g 7,8,9,10-Tetrahydro-N-methoxy-N-methyl-6H-azepino[1,2-a]indol-8(RS)-carboxamid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 134-135ºC erhalten.
(ii) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 17 (iii) beschrieben, wurden aus 0,8 g (2,9 mmol) 7,8,9,10-Tetrahydro-N-methoxy-N-methyl-6H-azepino[1,2-a]indol-8(RS)-carboxamid 0,56 g Isopropyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-8(RS)-ylketon als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 79-80ºC erhalten.
(iii) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 11 (iv) beschrieben, wurden aus 0,56 g (2,2 mmol) Isopropyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-8(RS)-ylketon 330 mg tert.- Butyl-[1(RS)-[7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-8(RS)-yl]-2-methylpropyl]-carbamat als Gemisch der Diastereomere in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 152-153ºC erhalten.
(iv) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 1 (iv) beschrieben, wurden aus 300 mg tert.- Butyl-[1(RS)-[7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-8(RS)-yl]-2-methylpropyl]-carbamat 350 mg 3-[8(RS)-[1(RS)-tert.-Butoxyformamido-2-methylpropyl]-7,8,9,10-tetrahydro- 6H-azepino[1,2-a]indol-11-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion als rotes Öl erhalten.

Beispiel 20

Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 800 mg 3-[7(RS)-[1(RS)-tert.-Butoxyformamido-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion 480 mg 3-[7(RS)-[1(RS)- Amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)- 1H-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 238-244ºC erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-[7(RS)-[1(RS)-tert.-Butoxyformamido-2- methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H- pyrrol-2,5-dion wurde wie folgt hergestellt:
(i) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 11 (ii) beschrieben, wurden aus 2,0 g (9,3 mmol) 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indol-7(RS)-carbonsäure 1,6 g 6,7,8,9-Tetrahydro-N- methoxy-N-methylpyrido[1,2-a]indol-7(RS)-carboxamid als hellgelbes Öl erhalten.
(ii) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 17 (iii) beschrieben, wurden aus 1,6 g 6,7,8,9-Tetrahydro-N-methoxy-N-methylpyrido[1,2-a]indol-7(RS)-carboxamid 1,05 g Isopropyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-7(RS)-ylketon als bräunlicher Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 43-44ºC erhalten.
(iii) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 11 (iv) beschrieben, wurden aus 1,0 g Isopropyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-7(RS)-ylketon 800 mg tert.-Butyl-[1(RS)- [6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-7(RS)-yl]-2-methylpropyl]-carbamat als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 55-57ºC (als Gemisch der Diastereomere) erhalten.
(iv) Auf analoge Weise, wie im Beispiel 1 (iv) beschrieben, wurden aus 700 mg tert.- Butyl-[1(RS)-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-7(RS)-yl]-2-methylpropyl]-carbamat 800 mg 3-[7(RS)-[1(RS)-tert.-Butoxyformamido-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2- a)indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion als rotes Gummi erhalten.

Beispiel 21

Auf analoge Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 1,3 g 3-[8(S)-[1(S)-tert.-Butoxyformamido-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]in dol-10-yl]-4-(1-phenyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion 1,12 g 3-[8(S)-[1(S)-Amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-phenyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5- dionhydrochlorid als roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 235-245ºC erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-[8(S)-[1(S)-tert.-Butoxyformamido-2- methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-phenyl-3-indolyl)-1H- pyrrol-2,5-dion wurde wie folgt hergestellt:
(i) Eine eisgekühlte Lösung von 10 g (51,8 mmol) 1-Phenylindol in 100 ml wasserfreiem Diethylether wurde tropfenweise während 5 Minuten mit einer Lösung von 6 ml (68,8 mmol) Oxalylchlorid in 20 ml wasserfreiem Diethylether behandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt, wobei mit Eis gekühlt wurde, und dann mit 25 ml Ethanol in einer Portion behandelt. Nach Rühren für 10 Minuten wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, und der verbleibende Feststoff wurde aus 60 ml Ethanol kristallisiert, wobei 12,38 g Ethyl-1-phenylindol-3-glyoxylat als hellgelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 109-110ºC erhalten wurden.
(ii) Ein Gemisch von 10 g (34,1 mmol) Ethyl-1-phenylindol-3-glyoxylat und etwa 25 g Raney-Nickel in 350 ml Ethanol und 150 ml Wasser wurde 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde durch Glasfaser-Filterpapier filtriert, und der Feststoff wurde mit vier 50 ml-Portionen Ethylacetat gewaschen, wobei vorsichtig vorgegangen wurde, damit der Feststoff nicht trocknete. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1 : 2) zur Elution gereinigt. Es wurden 6,38 g Ethyl-1-phenylindol-3- acetat als gelbes Öl erhalten.
(iii) Eine Lösung von 6,3 g (22,6 mmol) Ethyl-1-phenylindol-3-acetat in 20 ml Ethanol wurde mit 20 ml (40 mmol) 2 M Natriumhydroxidlösung behandelt und 17 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Ethanol wurde unter verringertem Druck entfernt, und die wässrige Lösung wurde mit zwei 20 ml-Portionen Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und die erhaltene Suspension wurde 2 Stunden bei 0ºC aufbewahrt. Die Suspension wurde filtriert, und der Feststoff wurde aus Methanol/Wasser (2 : 1) kristallisiert, wobei 5,6 g 1-Phenylindol-3-essigsäure als blaugrauer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 131-135ºC erhalten wurden.
(iv) Eine eisgekühlte Lösung von 3 g (8,77 mmol) tert.-Butyl-[1(S)-[6,7,8,9- tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-yl]-2-methylpropyl]-carbamat, hergestellt wie im Beispiel 11 (iv) beschrieben, in 50 ml wasserfreiem Diethylether wurde tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre über einen Zeitraum von 5 Minuten mit einer Lösung von 0,85 ml (9,74 mmol) Oxalylchlorid in 5 ml wasserfreiem Diethylether behandelt. Nach weiteren 5 Minuten wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise bei 0ºC zu einem gerührten Gemisch von 2,2 g (8,77 mmol) 1-Phenylindol-3-essigsäure und 3,65 ml (26,3 mmol) Triethylamin in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde 17 Stunden gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Die Reinigung mittels Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1 : 2) zur Elution, gefolgt von Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab 1,6 g 3-[8(S)-[1(S)-tert.-Butoxyformamido-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2- a]indol-10-yl]-4-(1-phenyl-3-indolyl)-furan-2,5-dion als orangefarbenen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 148-150ºC.
(v) Eine Lösung von 1,6 g (2,54 mmol) 3-[8(S)-[1(S)-tert.-Butoxyformamido-2- methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-phenyl-3-indolyl)-furan-2,5- dion in 20 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde mit 5,35 ml (25,4 mmol) Hexamethyldisilazan und 0,41 g (12,8 mmol) Methanol behandelt. Die Lösung wurde 3 Stunden auf 50ºC erhitzt und dann mit weiteren 5,35 ml (24,8 mmol) Hexamethyldisilazan und 0,41 g (12,8 mmol) Methanol behandelt. Nach insgesamt 6 Stunden wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde erneut mit 20 ml Methanol eingedampft. Die Flashchromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1 : 2) zur Elution ergab 1,35 g 3-[8(S)-[1(S)-tert.- Butoxyformamido-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a] indol-10-yl]-4-(1-phenyl- 3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion als roten Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 165-168ºC.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen typische Arzneimittel, die Verbindungen enthalten, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden:

Beispiel A

Tabletten mit den nachstehenden Inhaltsstoffen können auf übliche Weise hergestellt werden:

Inhaltsstoff Pro Tablette

Verbindung der Formel I 5,0 mg
Lactose 125,0 mg
Maisstärke 75,0 mg
Talk 4,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
Tablettengewicht 210,0 mg

Beispiel B

Kapseln mit den nachstehenden Inhaltsstoffen können auf übliche Weise hergestellt werden:
Inhaltsstoff Pro Kapsel
Verbindung der Formel I 10,0 mg
Lactose 165,0 mg
Maisstärke 20,0 mg
Talk 5,0 mg
Kapselfüllgewicht 200,0 mg

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der R¹ einen Niederalkyl-, Niedercycloalkyl-, Aryl- oder Niederaralkylrest wiedergibt, R² ein Wasserstoffatom, einen Aryl- oder einen Niederalkylrest wiedergibt, der gegebenenfalls mit einer Hydroxy-, Acyloxy-, Amino-, Mono-(Niederalkyl)amino-, Di- (Niederalkyl)amino-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituiert ist, und m und n die Bedeutung 1 oder 2 haben,

sowie pharmazeutisch verträgliche Salze saurer Verbindungen der Formel I mit Basen und basischer Verbindungen der Formel I mit Säuren;

wobei "Niederalkylrest" einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, "Niedercycloalkylrest" einen Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, "Niederalkoxyrest" einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, bedeutet, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist, "Arylrest" eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, die einen oder mehrere Substituenten trägt, ausgewählt aus Halogenatomen, Niederalkyl- und Niederalkoxyresten, wie vorstehend definiert, "Niederaralkylrest" einen Niederalkylrest, wie vorstehend definiert, bedeutet, bei dem ein Wasserstoffatom durch einen Arylrest, wie vorstehend definiert, ersetzt ist, "Acyloxyrest" einen Acyloxyrest bedeutet, der von einer Alkansäure mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder von einer aromatischen Carbonsäure abstammt, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einen Niederalkyl- und/oder Niederalkoxyrest, wie vorstehend definiert, substituiert sein kann.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ einen Niederalkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen wiedergibt.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ einen Niederalkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen wiedergibt.

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3, wobei R² einen Niederalkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen wiedergibt.

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4, wobei m die Bedeutung 1 hat und n die Bedeutung 2 hat.

6. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:

3-[8(S)-[1(R oder S)-Aminopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4- (1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion.

7. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:

3-[8(S)-[1(S)-Amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4- (1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion.

8. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus den nachstehenden:

3-[8(R oder S)-1(R oder S)-Aminoethyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]- 4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion,

3-[8(R oder S)-1(R oder S)-Aminopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10- yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion,

3-[8(R oder S)-1(R oder S)-Aminobutyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]- 4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion und

3-[8(R oder S)-1(R oder S)-Amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2- a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion.

9. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus den nachstehenden:

3-[8(S)-1(R)-Amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4- (1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion,

3-[8(R oder S)-[alpha (R oder S)-Aminobenzyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol- 10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion,

3-[8(S)-[(R oder S)-(Amino)(cyclopentyl)methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2- a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion,

3-[2(R oder S)-[1(R oder S)-Amino-2-methylpropyl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2- a]indol-9-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion,

3-[8(RS)-[1(RS)-Amino-2-methylpropyl]-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2- a]indol-11-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion,

3-[7(RS)-[1(RS)-Amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-9-yl]- 4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion und

3-[8(S)-[1(S)-Amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4- (1-phenyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion.

10. Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R¹, R², m und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R³ eine Urethanschutzgruppe wiedergibt.

11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanzen; insbesondere zur Verwendung als entzündungshemmende, immunologisch, onkologisch, bronchopulmonal, dermatologisch und kardiovaskulär wirksame Substanzen; als wirksame Substanzen zur Behandlung von Asthma, AIDS oder Diabeteskomplikationen oder als wirksame Substanzen zur Stimulation des Haarwuchses.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Verfahren das Abspalten der durch R³ wiedergegebenen Schutzgruppe von einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R¹, R², m und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R³ eine Urethanschutzgruppe wiedergibt,

und, wenn erwünscht, das funktionelle Modifizieren eines reaktiven Substituenten, der sich im Rest R² einer erhaltenen Verbindung der Formel I befindet, und, ebenfalls wenn erwünscht, das Umwandeln einer sauren Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz mit einer Base oder das Umwandeln einer basischen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz mit einer Säure umfaßt.

13. Medikament, insbesondere ein entzündungshemmendes, immunologisches, onkologisches, bronchopulmonales, dermatologisches oder kardiovaskuläres Medikament oder ein Medikament zur Behandlung von Asthma, AIDS oder Diabeteskomplikationen oder zur Stimulation des Haarwuchses, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und ein therapeutisch inertes Trägermaterial enthält.

14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikamentes gegen entzündliche, immunologische, onkologische, bronchopulmonale, dermatologische oder kardiovaskuläre Erkrankungen oder gegen Asthma, AIDS oder Diabeteskomplikationen oder zur Stimulation des Haarwuchses.